KR20220056675A - 풍선 카테터용 약물 전달체 - Google Patents

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한동근
강은영
이학일
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차의과학대학교 산학협력단
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Abstract

일 양상의 약물 전달체는 풍선 카테터에 사용되어, 안정적으로 약물을 봉입할 수 있음과 동시에, 원하는 국소 부위에 안정적이고 높은 효율로 약물을 전달할 수 있다. 또한, 상기 풍선 카테터는 상기 약물 전달체를 포함하고 있어, 약물 방출을 효과적으로 제어하고, 재협착을 효과적으로 방지할 수 있으며, 삽입 후 병변에 도착하기 전 혈류에 의한 약물 손실을 효과적으로 방지하고 풍선 카테터 시술의 효과를 극대화시킬 수 있다.

Description

풍선 카테터용 약물 전달체{Drug carrier for balloon catheter}
풍선 카테터용 약물 전달체, 이를 포함하는 풍선 카테터에 사용되어 약물을 전달하기 위한 조성물 및 이를 포함하는 풍선 카테터에 관한 것이다.
관상동맥 질환은 동맥관 내에 지방(콜레스테롤) 또는 플라크 등이 축적되어 혈관이 좁아지거나 또는 거의 폐쇄되어 심장근육(심근)에 필요한 산소가 원활히 공급되지 못하여 사망에까지 이르는 질병이다.
이들 질환에 대표적인 치료 방법인 경피적 관상동맥 중재술은 대퇴동맥이나 요골동맥을 통하여 유도도자를 관상동맥 입구에 삽입시키고 유도 철선을 이용하여 풍선, 절제, 레이저, 스텐트 등으로 협착 병변을 넓히는 시술 방법이 널리 이용되고 있다. 그러나 혈전증을 예방하기 위해, 환자는 아스피린 외에 항응고 약물 또는 항혈전 약물을 스텐트 시술 후 6개월 또는 그 이상 복용해야 한다. 이에 따라, 증식억제제 또는 면역억제제 등의 약물을 도포하여 약물이 장시간 지속적으로 방출되게 하는 약물 방출 스탠트가 개발된 바 있다.
약물방출 스탠트는 관상동맥 내 폐색부위에 효과적으로 약물을 전달할 수 있으며 지속적인 약물방출을 조절하기 위해 다양한 코팅방법들이 개발되었다. 하지만 체내에 장기간 남아 후기 혈전증을 유발하는 문제점이 남아있으며, 이를 해결하기 위해 약물방출 풍선 카테터 시술 후 혈관에 영구적으로 남지 않는 기술이 개발되고 있다.
이에 따라 혈관 내 이식되지 않고 치료부위에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 기술이 개발됨에 따라 약물을 풍선 카테터 표면에 코팅하여 전달하는 약물 방출 풍선 카테터가 개발되었다. 이는 지용성 약물을 친수성 환경에서 결정화되어 혈관 내벽으로 전달되면, 장기간 약물이 유지되어 신생내막형성을 억제할 수 있다고 보고되었다. 하지만 약물의 결정화로 인해 풍선 카테터 표면에 약물이 고르지 못하고, 약물 파편들이 생성되어 혈관 내 삽입 시 색전증을 유발할 수 있으며, 치료부위까지 혈관에 의한 약물 손실이 발생하게 되는 한계점을 갖고 있다.
이를 해결하고자 생체 적합성의 친수성 고분자를 사용하는 경우, 약물을 고르게 분산시키고 약물의 손실을 방지할 수 있다. 그러나, 친수성 고분자 만으로 약물이 혈관 내벽에 침투되는 효율이 낮고, 혈액 내에서 생체 적합성의 친수성 고분자가 빠르게 녹아 상대적으로 소수성인 약물의 결정화는 혈관 내 손상을 입힐 수 있어 이로 인해 혈관 내부가 막히는 등의 부작용이 일어날 수 있다.
리포좀은 생체막의 주요성분인 인지질로 구성되어 생체 친화적이며 수용성 또는 지용성 성분 모두를 리포좀의 지질 이중 층으로 구성된 내부로 포집할 수 있다는 장점을 갖고 있어 약물전달체의 구성으로 주목할 필요가 있다.
따라서, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 약물 방출을 효과적으로 제어하면서 국소 부위에 안정적이고 높은 효율로 약물을 전달할 수 있는 인지질층을 포함하는 약물전달 시스템을 개발하여 위와 같은 문제점을 해결하였다.
일 양상은 약물을 담지하는 리포좀 미세입자를 포함하는 인지질 층; 및 상기 인지질 층의 상-하면에 각각 적층된 친수성 고분자 층을 포함하는, 풍선 카테터용 약물 전달체를 제공한다.
다른 양상은 상기 전달체를 포함하는, 풍선 카테터에 사용되어 약물을 전달하기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 전달체를 포함하는 풍선 카테터를 제공한다.
일 양상은 약물을 담지하는 리포좀 미세입자를 포함하는 인지질 층; 및 상기 인지질 층의 상-하면에 각각 적층된 친수성 고분자 층을 포함하는, 풍선 카테터용 약물 전달체를 제공한다.
상기 약물은 인지질 층 또는 이에 포함되는 리포좀 미세입자의 내부 또는 인지질 사이 등에 담지될 수 있는 것일 수 있다. 상기 약물은 예를 들어, 에버롤리무스(Everolimus), 시롤리무스(Sirolimus), 독소루비신(Doxorubicin), 타크롤리무스(Tacrolimus), 파클리탁셀(Paclitaxel), 조타롤리무스(Zotarolimus), 퀘르세틴(Quercetin), 바이올리무스(Biolimus), 메시아도놀(Meciadonol), 루에톨린(Luetolin), 포스콜린(Forskolin), 나리게닌(Naringenin), 나린진(Naringin), 헤스페레틴(Hesperetin), 헤스페리딘(Hesperidin), 캠페롤(Kaempferol), 루틴(Rutin), 카테킨(Catechin), 몰식자산 에피갈로카테킨(Epigallocatechin Gallate), 탁시폴린(Taxifolin), 제니스테인(Genistein), 게니스틴(Genistin), 다이제인(Daidzein), 비오카닌(Biochanin), 그리시테인(Glycitein), 크리신(Chrysin), 지오스민(Geosmin), 아피게닌(Apigenin), 탄게리틴(Tangeritin), 노빌레틴(Nobiletin), 클로베타솔(Clobetasol), 덱사메타손(Dexamethasone), 헤파린(Heparin), β-에스트라디올(β-Estradiol), 라파마이신(Rapamycin), 에치르라파마이신(Everolimus), 도세탁셀(Docetaxel), 염산독소루비신(Doxorubicin hydrochloride), 미토마이신(Mitomycin), 소듐헤파린(Heparin sodium), 히루딘(Hirudin), 아르가트로반(Argatroban), 바피프로스트(Vapiprost), 프로스타시클린(Prostacyclin), 덱스트란(Dextran), D-phe-pro-arg-클로로메틸케톤(Tosyl phenylalanyl chloromethyl ketone), 디피리다몰(Dipyridamole), 당단백질 IIb/IIIa, 비발리루딘(Bivalirudin), 니페디핀(Nifedipine), 콜히친(Colchicine), 로바스타틴(Lovastatin), 니트로프루시드(Nitroprusside), 세라민(Seramin), 세로토닌 저해제(Serotonine inhibitor), 티올프로테아제 억제제(Thiol protease inhibitor), 트리아졸로피리미딘(Triazolo pyrimidine), 슈퍼옥시드 디스뮤타제(Superoxide dismutase), 에스트라디올(Estradiol), 아스피린(Aspirin), 안기오페프틴(Angiopoietin), 캡토프릴(Captopril), 실라자프릴(Cilazapril), 리시노프릴(Lisinopril), 페미로라스트카리움(Pemirolast potassium), α-인터페론(Interferon), RGD 펩티드 등인 것일 수 있다.
상기 약물은 상기 인지질 층 총 부피 대비 100 내지 1000 μg/mm2의 함량으로 담지될 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 상기 인지질 층 총 부피 대비 100 내지 900 μg/mm2, 100 내지 800 μg/mm2, 200 내지 1000 μg/mm2, 200 내지 900 μg/mm2, 200 내지 800 μg/mm2, 300 내지 1000 μg/mm2, 300 내지 900 μg/mm2, 300 내지 800 μg/mm2, 400 내지 1000 μg/mm2, 400 내지 900 μg/mm2, 400 내지 800 μg/mm2, 500 내지 1000 μg/mm2, 500 내지 900 μg/mm2, 500 내지 800 μg/mm2, 400 내지 1000 μg/mm2, 400 내지 900 μg/mm2, 400 내지 800 μg/mm2, 500 내지 1000 μg/mm2, 500 내지 900 μg/mm2, 500 내지 800 μg/mm2, 600 내지 1000 μg/mm2, 600 내지 900 μg/mm2 또는 600 내지 800 μg/mm2의 함량으로 담지될 수 있다. 이때, 담지되는 약물의 함량이 범위 미만인 경우, 약물의 유효량이 적절하게 전달되지 못하는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 인지질 층에 안정적으로 담지되지 않는 문제점이 있다.
상기 약물은 상기 전달체 총 중량에 대하여 1 내지 25 중량%의 함량으로 담지될 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 상기 전달체 총 중량 대에 1 내지 20 중량%, 1 내지 15 중량%, 2 내지 20 중량%, 2 내지 15 중량%, 3 내지 20 중량%, 3 내지 15 중량%, 4 내지 20 중량%, 4 내지 15 중량%, 5 내지 20 중량%, 5 내지 19 중량%, 5 내지 18 중량%, 5 내지 17 중량%, 5 내지 16 중량% 또는 5 내지 15 중량%의 함량으로 담지될 수 있다. 이때, 담지되는 약물의 함량이 상기 범위 미만인 경우, 약물의 유효량이 적절하게 전달되지 못하는 문제점이 있고, 상기 범위를 초과하는 경우, 인지질 층에 안정적으로 담지되지 않는다는 문제점이 있다.
상기 인지질 층은 리포좀을 형성하여 약물을 담지할 수 있는 미세입자를 형성할 수 있는 인지질을 포함하고 있는 층상 구조를 의미할 수 있다.
상기 인지질 층은 중성 인지질, 음이온성 인지질 및 양이온성 인지질 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 인지질 층은 예를 들어, 인지질(Phospholipid), 콜레스테롤(Cholesterol) 및 DSPE-PEG-아민(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-polyethylene glycol-amine)을 포함하여 형성된 약물을 안정적으로 담지할 수 있는 리포좀 미세입자를 포함하고 있는 인지질 층일 수 있다.
상기 중성지질은 예를 들어, L-a-포스파티딜콜린 (L-a-phosphatidylcholine, PC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phophocholine, DSPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phophocholine, DPPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-Glycero-3-Phosphocholine, DMPC) 등인 것일 수 있다. 또한, 상기 PC는 콩, 계란, 수소화된 콩 또는 계란으로부터 유래된 PC일 수 있다.
상기 음이온성 지질은 예를 들어, L-α-포스파티딕산(L-α-phosphatidic acid), L-α-포스파티딜-DL-글리세롤(L-α-phosphatidyl-DL-glycerol), 카디오리핀(cardiolipin), L-a-포스파티딜이노시톨(L-aphosphatidylinositol), L-α-포스파티딜세린(L-α-phosphatidylserine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] (1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DLPG), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린] (1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DLPS), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스페이트 (1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphate, DLPA), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DMPG), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린] (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DMPS), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트 (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate, DMPA), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DOPG), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린] (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DOPS), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스페이트 (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate, DOPA), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린] (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트 (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, DPPA), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DSPG), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DSPS), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스페이트(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, DSPA),1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[카복시(폴리에틸렌글리콜2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[carboxy(polyethylene glycol)2000]), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[말레이미드(폴리에틸렌글리콜)2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine -N-[maleimide(polyethylene glycol)2000]), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[PDP(폴리에틸렌글리콜)2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[PDP(polyethylene glycol)2000]), 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] (1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], POPG), 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린](1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], POPS), 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스페이트(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphate, POPA), 올레산(oleic acid) 등인 것일 수 있다.
상기 양이온성 지질은 예를 들어, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-에틸포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine, EDOPC), 1,2-디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판 (1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane, DOTAP), 디올레오일 글루타마이드 (dioleoyl glutamide), 디스테아로일 글루타마이드 (distearoyl glutamide), 디팔미토일 글루타마이드 (dipalmitoyl glutamide), 디올레오일 아스파르타마이드 (dioleoyl aspartamide), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 (1,2-dioleoyl-3-dimethylammonium-propane, DODAP), β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄-카바모일], (3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl], DC-Chol), 및 메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 (dimethyldiochtadecylammonium bromide, DDAB) 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholine (EDOPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, DOPE), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phophoethanolamine, DSPE), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phophoethanolamine, DPPE) 등인 것일 수 있다.
상기 인지질 층은 예를 들어, HSPC(Hydrogenated soybean　phosphatidylcholine), DSPC(Distearoyl phosphatidylcholine), EPC(Egg phosphatidylcholine), DPPC(Dipalmitoyl phosphatidylcholine), DMPC(Dimirystoylphosphatidylcholine), DSPG(Distearoylphosphatidylglycerol), DOTAP(1,2-Dioleoyl-3-trimethylammonium-propane), DOTMA(1,2-Dioleyloxy-3-trimethylammonium propane chloride), DODMA(1,2-dioleyloxy-3-dimethylaminopropane) 등인 것일 수 있다.
상기 인지질 층은 인지질, 콜레스테롤 및 DSPE-PEG-아민을 1: 0.1 내지 1: 0.01 내지 1의 몰비로 포함할 수 있다. 예를 들어, 인지질, 콜레스테롤 및 DSPE-PEG-아민을 1: 0.1 내지 1: 0.01 내지 1, 1: 0.1 내지 1: 0.02 내지 0.9, 1: 0.1 내지 1: 0.03 내지 0.8, 1: 0.1 내지 1: 0.04 지 0.7 또는 1: 0.1 내지 1: 0.05 내지 1의 몰비로 포함할 수 있다. 이때, 콜레스테롤과 DSPE-PEG-아민의 몰비가 상기 범위 미만이거나 상기 범위를 초과하는 경우, 인지질의 리포좀 미세입자 형성시 수득율이 낮아지는 문제점이 있다.
상기 인지질 층의 두께는 0.1 내지 10 ㎛일 수 있다. 예를 들어, 상기 인지질 층의 두께는 0.1 내지 9 ㎛, 0.1 내지 9.5 ㎛, 0.1 내지 8 ㎛, 0.1 내지 7.5 ㎛, 0.1 내지 7 ㎛, 0.1 내지 6.5 ㎛, 0.1 내지 5 ㎛, 0.5 내지 10 ㎛, 0.5 내지 9 ㎛, 0.5 내지 9.5 ㎛, 0.5 내지 8 ㎛, 0.5 내지 7.5 ㎛, 0.5 내지 7 ㎛, 0.5 내지 6.5 ㎛, 0.5 내지 5 ㎛, 1 내지 10 ㎛, 1 내지 9 ㎛, 1 내지 9.5 ㎛, 1 내지 8 ㎛, 1 내지 7.5 ㎛, 1.5 내지 10 ㎛, 1.5 내지 9 ㎛, 1.5 내지 9.5 ㎛, 1.5 내지 8 ㎛, 1.5 내지 7.5 ㎛, 2 내지 10 ㎛, 2 내지 9 ㎛, 2 내지 9.5 ㎛, 2 내지 8 ㎛, 또는 2 내지 7.5 ㎛일 수 있다. 이때, 인지질 층의 두께가 상기 범위 미만인 경우, 약물 봉입의 효율성이 떨어지는 문제점이 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우, 인지질 층의 안정성이 떨어진다는 문제점이 있다.
상기 인지질 층은 상기 친수성 고분자 층에 포함된 친수성 고분자를 더 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 인지질 층은 상-하면 친수성 고분자 층 각각에 포함된 친수성 고분자 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 이러한 경우, 친수성 고분자의 함량을 조절하여 인지질 층의 친유성/친수성 정도를 조절함에 따라 약물의 방출 시간을 제어할 수 있다.
상기 친수성 고분자의 인지질 층 내 함량은 리포좀 미세입자의 농도를 초과하지 않는 것일 수 있으나, 제어하고자 하는 약물의 방출시간, 인지질 층의 약물 담지 효율과 리포좀 미세입자의 안정성 측면에서 적절히 설정될 수 있다.
상기 인지질 층 내 포함되는 리포좀 미세입자는 10 내지 1000 nm, 20 내지 900 nm, 50 내지 800 nm, 100 내지 700 nm, 100 내지 600 nm, 100 내지 500 nm 또는 10 내지 500 nm의 직경을 갖는 것일 수 있다.
상기 인지질 층 내 포함되는 리포좀 미세입자는 전달체 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량%, 0.05 내지 5 중량%, 0.1 내지 1 중량%, 또는 0.05 내지 0.5 중량%로 포함될 수 있다.
상기 친수성 고분자 층은 분자 자체가 친수성을 나타내어 약물을 담지하는 인지질 층을 주변환경으로부터 안정적으로 보호할 수 있는 것일 수 있다.
상기 친수성 고분자 층은 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 플루로닉(Pluronic), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(Polyhydroxyethylmetacrylate), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴산(Polymethacrylic acid). 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol) 등인 것일 수 있다.
상기 친수성 고분자 층의 두께는 0.1 내지 10 ㎛인 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 친수성 고분자 층의 두께는 0.1 내지 10 ㎛, 0.5 내지 8 ㎛, 또는 1 내지 5 ㎛인 것일 수 있다. 이때, 친수성 고분자 층의 두께가 상기 범위 미만 또는 초과인 경우, 혈류 내 주입시 도달하고자 하는 병변 부위에 맞추어 약물 봉입의 안정성을 높이기 어렵거나, 손실율이 높아지는 문제점이 있다. 따라서, 일 양상에 따른 약물전달체는 담지하고자 하는 약물의 함량과, 이를 담지하는 리포좀 미세입자를 포함하는 인지질 층의 두께를 적절히 조절함으로써 혈류 내 주입시 도달하고자 하는 병변 부위에 맞추어 약물 봉입의 안정성을 높일 수 있는 효과가 있다.
상기 전달체는 제1 친수성 고분자 층, 약물을 담지하고 있는 리포좀 미세입자를 포함하는 인지질 층 및 제2 친수성 고분자 층이 순차적으로 적층된 구조일 수 있다. 상기 적층 구조는 약물을 담지하고 있는 리포좀 미세입자를 포함하는 인지질 층이 외부환경의 영향으로 인해 약물이 손실되는 것을 방지할 수 있다.
상기 인지질 층은 친수성 고분자 층에 의하여 상-하면이 코팅된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 적층 구조는 약물을 전달하고자 하는 병변부위까지 안정적으로 약물을 봉입하여 전달할 수 있도록 친수성 고분자 층이 에워싸 보호하는 형태일 수 있다. 상기 전달체는 상기 친수성 고분자 층이 상기 인지질 층 전체를 코팅하는 형태로 적층된 구조일 수 있다.
상기 제1 친수성 고분자 층의 두께는, 0.1 내지 8 ㎛인 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 제1 친수성 고분자 층의 두께는 0.1 내지 7.5 ㎛, 0.1 내지 7 ㎛, 0.1 내지 6.5 ㎛, 0.1 내지 6 ㎛, 0.1 내지 5.5 ㎛, 0.1 내지 5 ㎛, 0.1 내지 4.5 ㎛, 0.1 내지 4 ㎛, 0.1 내지 3.5 ㎛, 0.1 내지 3 ㎛, 0.5 내지 8 ㎛, 0.5 내지 7.5 ㎛, 0.5 내지 7 ㎛, 0.5 내지 6.5 ㎛, 0.5 내지 6 ㎛, 0.5 내지 5.5 ㎛, 0.5 내지 5 ㎛, 0.5 내지 4.5 ㎛, 0.5 내지 4 ㎛, 0.5 내지 3.5 ㎛, 0.5 내지 3 ㎛ 일 수 있다. 이때, 제1 친수성 고분자 층의두께가 상기 범위 미만인 경우, 인지질 층의 보호가 충분하지 않다는 문제점이 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우, 약물의 방출이 용이하지 않다는 문제점이 있다.
상기 제2 친수성 고분자 층의 두께는, 0.1 내지 8 ㎛인 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 제2 친수성 고분자 층의 두께는 0.1 내지 7.5 ㎛, 0.1 내지 7 ㎛, 0.1 내지 6.5 ㎛, 0.1 내지 6 ㎛, 0.1 내지 5.5 ㎛, 0.1 내지 5 ㎛, 0.1 내지 4.5 ㎛, 0.1 내지 4 ㎛, 0.1 내지 3.5 ㎛, 0.1 내지 3 ㎛, 0.1 내지 2.5 ㎛, 0.1 내지 2 ㎛, 0.3 내지 8 ㎛, 0.3 내지 7.5 ㎛, 0.3 내지 7 ㎛, 0.3 내지 6.5 ㎛, 0.3 내지 6 ㎛, 0.3 내지 5.5 ㎛, 0.3 내지 5 ㎛, 0.3 내지 4.5 ㎛, 0.3 내지 4 ㎛, 0.3 내지 3.5 ㎛, 0.3 내지 3 ㎛, 0.3 내지 2.5 ㎛ 또는 0.3 내지 2 ㎛ 일 수 있다.
다른 양상은 상기 전달체를 포함하는, 풍선 카테터에 사용되어 약물을 전달하기 위한 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 전달체를 포함하는 풍선 카테터를 제공한다. 상기 전달체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 풍선 카테터는 당업계에 주지된 용도에 따라, 관상동맥 질환 또는 협착성 질환 등의 시술용 기구로 사용될 수 있으며, 혈관 내에서 시술부위까지 이동하는 동안 약물 손실을 최소화하면서, 시술부위에 도달 후 풍선 카테터를 팽창시킴으로써 부위 특이적(site-specific)으로 약물을 효율적으로 방출할 수 있다.
상기 조성물은 카테터 시술에 있어 도움이 될 수 있는 것으로 당업계에 주지된 물질이라면 보조적으로 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 첨가제를 더 포함할 수 있다.
일 양상의 약물 전달체는 풍선 카테터에 사용되어, 안정적으로 약물을 봉입할 수 있음과 동시에, 원하는 국소 부위에 안정적이고 높은 효율로 약물을 전달할 수 있다. 또한, 상기 풍선 카테터는 상기 약물 전달체를 포함하고 있어, 약물 방출을 효과적으로 제어하고, 재협착을 효과적으로 방지할 수 있으며, 삽입 후 병변에 도착하기 전 혈류에 의한 약물 손실을 효과적으로 방지하고 풍선 카테터 시술의 효과를 극대화시킬 수 있다.
도 1은 일 양상의 풍선 카테터의 구조를 나타낸 모식도이다.
이하, 보다 구체적인 설명을 위해 실시예를 들어 상세히 설명한다. 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 풍선 카테터의 제조
폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제1층, 인지질층 및 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5.5:4:0.5인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 수소 첨가된 소이 포스파티딜콜린(HSPC; Hydrogenated soybean　phosphatidylcholine), 콜레스테롤(Chol; Cholesterol) 및 디스테아로일글리세로 포스포에탄올아민(DSPE-PEG-Amine; 1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-polyethylene glycol-amine)을 5.5: 4: 0.5 몰비로 클로로포름(Chloroform)에 용해시킨 뒤, 클로로포름 중 에베롤리무스(Everolimus) 0.1 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)와 혼합하였다. 이어, 진공 회전증발 농축기를 이용하여 60℃에서 10분간 용매를 제거하였다. 다음으로, 생성된 얇은 지질 막에 3차 증류수에서 가벼운 교반에 의해 재수화시켜 약물이 담지된 미세입자를 수득하였다. 이후, 팁 초음파 처리기기와 배스 타입 초음파기기에 의해 약 100 내지 300 nm의 직경을 갖는 단층 소포(SUV)를 제조하였다.
풍선 카테터에 0.5 내지 1.0 bar에 압력을 주어 팽창된 상태에서 코팅을 진행하였다. 제1층 코팅면에는 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone)을 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 중 0.1 중량% 농도로 제작하되, 두께가 3μm 이하가 되도록 코팅하였다. 제2층 코팅면에는 상기 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.1 중량% 농도로 분산시킨 뒤, 총 약물 함량이 600 내지 800 μg/mm2가 되도록 두께가 5 μm 이하가 되도록 코팅하였다. 제3층 코팅면에는 폴리비닐피롤리돈을 수용액 중 0.1 중량% 농도가 되도록 제작하여 두께 2 μm 이하로 코팅하였다.
실시예 2. 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올을 포함하는 풍선 카테터의 제조
폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제1층, 인지질층 및 폴리비닐알코올을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5.5:4:0.5인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 에베롤리무스 대신 시롤리무스(Sirolimus)를, 클로로포름 대신 메틸렌클로라이드(Methylenechloride)를 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 제1층 코팅면에 폴리비닐피롤리돈을 아세톤 중 0.2 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 폴리비닐피롤리돈(수용액 중 0.1 중량%)과 혼합하여, 수용액 중 0.2 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)을 수용액 중 0.2 중량% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 3. 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 풍선카테터의 제조
폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제1층, 인지질층 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5:2:3인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 수소 첨가된 소이 1,2-디오레오일옥시-3-트리메틸암모늄 프로판 염화물(DOTMA; 1,2-Dioleyloxy-3-trimethylammonium propane chloride), 콜레스테롤 및 디스테아로일글리세로포스포에탄올아민의 몰비를 5:2:3으로 하여 에탄올에 용해시켰으며, 이외에는 에탄올 중 에베롤리무스(Everolimus) 0.3 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)를 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 제1층 코팅면에 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol)을 에탄올 중 0.1 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.2 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리비닐피롤리돈을 수용액 중 0.1 중량% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 4. 플루로닉 및 비닐알코올을 포함하는 풍선카테터의 제조
플루로닉을 포함하는 제1층, 인지질층 및 비닐알코올을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5:2:3인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 난 포스파티딜콜린(EPC; Egg phosphatidylcholine), 콜레스테롤 및 디스테아로일글리세로 포스포에탄올아민의 몰비를 5:2:3으여 아세톤에 용해시키고, 아세톤 중 타크롤리무스(Tacrolimus) 0.1 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%) 를 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 제1층 코팅면에 플루로닉(Pluronic)을 에탄올 중 0.2 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.1 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리비닐알코올을 수용액 중 0.3 중량% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 5. 폴리비닐알코올 및 플루로닉을 포함하는 풍선카테터의 제조
폴리비닐알코올을 포함하는 제1층, 인지질층 및 플루토닉을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5:2:3인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 상기 난 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일글리세로포스포에탄올아민의 몰비를 5:2:3을 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 중 파크리탁셀(Paclitaxel) 0.1 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)와 혼합하여 제조한 것 외 동일한 방법으로 약물이 담지된 미세입자를 제조하였다.
또한, 상기 실시예 1의 제1층 코팅면에 폴리비닐알코올을 에탄올 중 0.1 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.2 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 플루로닉을 수용액 중 0.5%를 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 6. 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트 및 폴리아크릴산을 포함하는 풍선카테터의 제조
폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트를 포함하는 제1층, 인지질층 및 폴리아크릴산을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5.5:4:0.5인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 난 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 디스테아로일글리세로포스포에탄올아민의 몰비를 5.5:4:0.5로 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 메틸렌클로라이드 중 조타롤리무스(Zotarolimus) 0.2 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)를 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 상기 제1층 코팅면에 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트(Polyhydroxyethylmetacrylate)를 다이옥산(Dioxane) 중 0.4 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.3 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리아크릴산(Polyacrylic acid)을 수용액 중 0.5% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 7. 폴리아크릴산 및 폴리메타크릴산을 포함하는 풍선카테터의 제조
폴리하이드록산을 포함하는 제1층, 인지질층 및 폴리메타크릴산을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5:4:0.5인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 디스테아로일포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일글리세로포스포에탄올아민의 몰비를 5.5:4:0.5로 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 메틸렌클로라이드 중 조타롤리무스(ABT-578) 0.1 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)를 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 상기 제1층 코팅면에 폴리아크릴산을 메틸렌클로라이드 중 0.1 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.1 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리메타크릴산(Polymethacrylic acid)을 수용액 중 0.1 중량% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 8. 폴리메타크릴산 및 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트를 포함하는 풍선카테터의 제조
폴리메타크릴산을 포함하는 제1층, 인지질층 및 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트를 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5:3.5:1.5인 풍선 카테터를 제조하였다.
구체적으로, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC; Dipalmitoyl phosphatidylcholine), 콜레스테롤 및 디스테아로일글리세로포스포에탄올아민의 몰비를 5:3.5:1.5로 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 퀘르세틴(Quercetin) 0.3 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)를 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 상기 제1층 코팅면에 폴리메타크릴산을 테트라하이드로퓨란 중 0.2 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.3 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트를 수용액 중 0.4 중량% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 9. 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 풍선카테터의 제조
폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제1층, 인지질층 및 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5:3.5:1.5인 풍선카테터를 제조하였다.
구체적으로, 디팔미토일포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일글리세로포스포에탄올아민의 몰비를 5:3.5:1.5로 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 중 바이올리무스(Biolimus) 0.1 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)을 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 상기 제1층 코팅면에 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌글리콜을 메탄올 중 0.3 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.3 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌글리콜을 수용액 중 0.1 중량% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
실시예 10. 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올을 포함하는 풍선카테터의 제조
폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코을 포함하는 제1층, 인지질층 및 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 제3층을 포함하고, 상기 인지질층의 미세입자 제조시 각 재료의 몰비율은 5.5:4:0.5인 풍선카테터를 제조하였다.
디팔미토일포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일글리세로포스포에탄올아민의 몰비를 5.5:4:0.5로 아세톤에 용해시키고, 아세톤 중 시롤리무스 0.3 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)을 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
또한, 상기 제1층 코팅면에 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐알코올을 클로로포름 중 0.1 중량% 농도로, 제2층 코팅면에 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 수용액 중 0.2 중량% 농도로, 제3층 코팅면에 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐알코올을 수용액 중 0.1 중량% 농도로 사용하였다는 것 이외에는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 미세입자를 제조하였다.
[비교예]
비교예 1. 코팅층이 없는 풍선카테터의 제조
수용액 중 약물이 담지된 리포좀 미세입자를 포함하는 층으로 단독 코팅한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 풍선 카테터를 제조하였다.
비교예 2. 인지질층이 없는 풍선카테터의 제조
인지질층에 계면활성제인 Tween-80 0.01 중량%를 단독으로 사용하여 에베롤리무스 0.1 중량%(카테터 총 중량 대비 약 10 중량%)로 하여 제2층 코팅면을 형성한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 풍선 카테터를 제조하였다.
비교예 3. 제3층이 없는 풍선카테터의 제조
미세입자 제조시 계면활성제인 Tween-80 0.01 중량%를 함께 사용하여 제조하여 제2층 코팅면을 형성하고, 제3층 친수성 고분자 층으로 코팅하지 않은 것을 제외하고 동일한 방법으로 풍선 카테터를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. 약물 담지의 안정성 확인
혈관 내벽에 효율적인 약물침투를 위해 사용된 리포좀 미세입자는 인지질 종류 및 조성에 따라 약물 봉입률에 차이를 갖고 있다. 실시예 1 내지 10, 비교예 1 내지 3에서 형성된 리포좀 미세입자의 약물 봉입률(Encapsulation Efficiency; EE)은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석을 하였으며 아래의 수학식으로 산출하였다:
[수학식 1]
봉입률(%) = 측정된 약물의 양(μg) / 초기 첨가한 약물의 양(μg) X 100.
그 결과, 하기 표 1에 확인할 수 있듯, 실시예 1 내지 10의 경우 약물 봉입률이 70% 이상으로 종래기술상 알려진 봉입률 대비 현저히 우수한 것으로 나타났으며, 비교예 2, 3에서 확인할 수 있듯, 계면활성제 사용시에는 상대적으로 낮은 봉입률을 나타내었다.
실험예 2. 담지된 약물의 안정적 전달 가능성 확인
혈관 내 삽입 과정에서 발생할 수 있는 약물의 안정성을 측정하기 위해 제조한 풍선 카테터를 37℃, PBS 용액에 침지시키고 200 rpm으로 교반한 후, 60초 후에 코팅된 면에 남아있는 약물을 HPLC로 분석하였으며 아래 수학식으로 산출하였다:
[수학식 2]
안정성(%) = 측정된 약물의 양(μg) / 초기 담지된 약물의 양(μg) X 100.
Figure pat00001
그 결과, 상기 표 1에서 나타낸 것과 같이, 비교예 1에서는 약물이 단시간 내에 모두 손실되었고, 비교에 3에서는 높은 봉입률에 비해 표면이 코팅되지 않아 약물 손실이 빠르게 일어났음을 알 수 있다. 이는, 약물 손실을 방지하기 위한 풍선 카테터 분리 및 리포좀 미세입자의 코팅 후 제3층 코팅의 존재에 대한 중요성을 의미한다.

Claims (18)

  1. 약물을 담지하는 리포좀 미세입자를 포함하는 인지질 층; 및 상기 인지질 층의 상-하면에 각각 적층된 친수성 고분자 층을 포함하는, 풍선 카테터용 약물 전달체.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약물은 에버롤리무스(Everolimus), 시롤리무스(Sirolimus), 독소루비신(Doxorubicin), 타크롤리무스(Tacrolimus), 파클리탁셀(Paclitaxel), 조타롤리무스(Zotarolimus), 퀘르세틴(Quercetin), 바이올리무스(Biolimus), 메시아도놀(Meciadonol), 루에톨린(Luetolin), 포스콜린(Forskolin), 나리게닌(Naringenin), 나린진(Naringin), 헤스페레틴(Hesperetin), 헤스페리딘(Hesperidin), 캠페롤(Kaempferol), 루틴(Rutin), 카테킨(Catechin), 몰식자산 에피갈로카테킨(Epigallocatechin Gallate), 탁시폴린(Taxifolin), 제니스테인(Genistein), 게니스틴(Genistin), 다이제인(Daidzein), 비오카닌(Biochanin), 그리시테인(Glycitein), 크리신(Chrysin), 지오스민(Geosmin), 아피게닌(Apigenin), 탄게리틴(Tangeritin), 노빌레틴(Nobiletin), 클로베타솔(Clobetasol), 덱사메타손(Dexamethasone), 헤파린(Heparin), β-에스트라디올(β-Estradiol), 라파마이신(Rapamycin), 에치르라파마이신(Everolimus), 도세탁셀(Docetaxel), 염산독소루비신(Doxorubicin hydrochloride), 미토마이신(Mitomycin), 소듐헤파린(Heparin sodium), 히루딘(Hirudin), 아르가트로반(Argatroban), 바피프로스트(Vapiprost), 프로스타시클린(Prostacyclin), 덱스트란(Dextran), D-phe-pro-arg-클로로메틸케톤(Tosyl phenylalanyl chloromethyl ketone), 디피리다몰(Dipyridamole), 당단백질 IIb/IIIa, 비발리루딘(Bivalirudin), 니페디핀(Nifedipine), 콜히친(Colchicine), 로바스타틴(Lovastatin), 니트로프루시드(Nitroprusside), 세라민(Seramin), 트리아졸로피리미딘(Triazolo pyrimidine), 슈퍼옥시드 디스뮤타제(Superoxide dismutase), 에스트라디올(Estradiol), 아스피린(Aspirin), 안기오페프틴(Angiopoietin), 캡토프릴(Captopril), 실라자프릴(Cilazapril), 리시노프릴(Lisinopril), 페미로라스트카리움(Pemirolast potassium), α-인터페론(Interferon) 및 RGD 펩티드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 전달체.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약물은 상기 인지질 층 총 부피에 대하여 10 내지 2,000 μg/mm2의 함량으로 담지되는 것인 전달체.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 약물은 상기 전달체 총 중량에 대하여 1 내지 25 중량%의 함량으로 담지되는 것인 전달체.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 인지질 층은 인지질(Phospholipid), 콜레스테롤(Cholesterol) 및 DSPE-PEG-아민(1,2-Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-polyethylene glycol-amine)을 포함하는 것인 전달체.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 인지질은 HSPC(Hydrogenated soybean　phosphatidylcholine), DSPC(Distearoyl phosphatidylcholine), EPC(Egg phosphatidylcholine), DPPC(Dipalmitoyl phosphatidylcholine), DMPC(Dimirystoylphosphatidylcholine), DSPG(Distearoylphosphatidylglycerol), DOTAP(1,2-Dioleoyl-3-trimethylammonium-propane), DOTMA(1,2-Dioleyloxy-3-trimethylammonium propane chloride) 및 DODMA(1,2-dioleyloxy-3-dimethylaminopropane)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 전달체.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 인지질 층은 인지질, 콜레스테롤 및 DSPE-PEG-아민을 1: 0.1 내지 1: 0.05 내지 1의 몰비로 포함하는 것인 전달체.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 인지질 층의 두께는 0.1 내지 10 μm인 것인 전달체.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 인지질 층은 상기 친수성 친수성 고분자를 더 포함하는 것인 전달체.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀 미세입자의 직경은 10 내지 500 nm인 것인 전달체.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀 미세입자는 전달체 총 중량에 대하여 0.01 내지 10 중량%로 포함된 것인 전달체.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 친수성 고분자 층은 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 플루로닉(Pluronic), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(Polyhydroxyethylmetacrylate), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴산(Polymethacrylic acid) 및 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 전달체.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 각 친수성 고분자 층은 전달체 총 중량에 대하여 0.01 내지 10 중량%로 포함된 것인 전달체.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 각 친수성 고분자 층의 두께는 0.1 내지 10 μm 인 것인 전달체.
  15. 청구항 1에 있어서, 제1 친수성 고분자 층, 약물을 담지하고 있는 리포좀 미세입자를 포함하는 인지질 층 및 제2 친수성 고분자 층이 순차적으로 적층된 전달체.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 인지질 층은 친수성 고분자 층에 의하여 상-하면이 코팅된 것인 전달체.
  17. 청구항 1의 전달체를 포함하는, 풍선 카테터에 사용되어 약물을 전달하기 위한 조성물.
  18. 청구항 1의 전달체를 포함하는 풍선 카테터.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114949552A (zh) * 2022-05-13 2022-08-30 上海畅德医疗科技有限公司 一种具有功能化药物涂层的药囊导管及其制备方法和应用
WO2024099433A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 凯诺威医疗科技(武汉)有限公司 一种药涂球囊涂覆液、涂层材料、药涂球囊、制备方法及应用

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