KR20220045205A - 현탁액 성분의 효능 및 안정성을 향상시키는 방법 - Google Patents

현탁액 성분의 효능 및 안정성을 향상시키는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220045205A
KR20220045205A KR1020227007909A KR20227007909A KR20220045205A KR 20220045205 A KR20220045205 A KR 20220045205A KR 1020227007909 A KR1020227007909 A KR 1020227007909A KR 20227007909 A KR20227007909 A KR 20227007909A KR 20220045205 A KR20220045205 A KR 20220045205A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
allantoin
particle size
suspension
component
Prior art date
Application number
KR1020227007909A
Other languages
English (en)
Inventor
해리 더블유. 사르카스
Original Assignee
나노페이스 테크놀로지스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나노페이스 테크놀로지스 코포레이션 filed Critical 나노페이스 테크놀로지스 코포레이션
Publication of KR20220045205A publication Critical patent/KR20220045205A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/044—Suspensions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
    • A61Q1/02—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
    • A61Q1/10—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments for eyes, e.g. eyeliner, mascara
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q13/00—Formulations or additives for perfume preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/005—Preparations for sensitive skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q3/00—Manicure or pedicure preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q9/00—Preparations for removing hair or for aiding hair removal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

조성물은 용매 중 분산된 최대 10㎛의 입자 크기를 갖는 저용해성 성분을 포함한다. 상기 성분은 상기 용매에서의 상기 성분의 포화 한계보다 많은 양으로 존재한다. 상기 조성물은 동결-해동 사이클링 시험을 통과한다.

Description

현탁액 성분의 효능 및 안정성을 향상시키는 방법
미 연방 식품, 의약품, 화장품 법(the U.S. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)의 규제를 받는 제품과 같은 인간 또는 동물용 제품들은 흔히 미국 식품 의약품청(FDA)에 의해 모노그래프가 기재된 약물(monographed drug)로 분류된 성분들(활성 성분들 또는 "약물 활성 성분(drug actives)"으로도 알려짐) 및 유익한 효과를 제공하지만 FDA에 의해 모노그래프가 기재된 약물로 분류되지 않은 성분들(비활성 성분 또는 "클레임 활성 성분(claims actives)"으로도 알려짐)의 조합을 포함한다. 이 제품들은 통상적으로 표적 위치에 유효량의 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분을 전달하기 위해 용액으로 제형화된다.
다수의 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은, 주위 온도 및 인간에서의 국소 사용 온도(ambient and human topical use temperature) 하에서 액체 전달 비히클에 대해 낮거나 제한된 용해도 가지기 때문에, 용액으로 제형화하는 것은 제조 공정을 상당히 복잡하게 할 수 있다. 또한, 일부 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은 인간에서의 국소 사용에 적합하지 않은 용매에서만 용해된다. 예를 들면, 항산화제, 피부 진정제, 피부 미백제(skin brightening agents) 및 비타민과 같은 피부 케어 성분(skin care ingredients)은 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸 설폭사이드 및 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서만 의미 있는 수준으로 용해된다.
제조업체는 완전한 용해를 보장하기 위해 상승된 온도에서 용해시킴으로써 용매에서 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 용해도를 개선할 수 있다. 상승된 온도에서 용액을 제조하기 위해 제조업체는 용액에서의 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 농도 한계(concentration limit)를 고려해야 한다. 예를 들면, 클레임 활성 성분을 주위 온도에서 이의 농도 한계보다 낮은 양으로 상승된 온도의 용액에 첨가하는 것은 효능에 필요한 수준보다 낮은 농도 한계를 부과하여, 클레임 활성 성분이 완제품에서 원하는 효과를 제공하는 것을 방지할 수 있다. 또한, 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은 주위 농도 한계(ambient concentration limit)보다 높은 최소 유효 농도를 갖는 것이 일반적이다. 이러한 상황에서 유효량의 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분을 전달하기 위해 제조업체는 과포화 용액을 제형화해야 한다.
과포화 용액은 불안정하고 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 제어되지 않는 침전이 일어날 수 있기 때문에 문제가 된다. 성분들의 침전은 흔히 크고 거시적인 결정의 형성을 초래한다. 눈에 보이는 결정들을 포함하는 제품은 심미적으로 소비자에게 허용되지 않으며 완제품의 판매량을 감소시킨다. 더 큰 결정은 도포하는(application) 동안 소비자가 느낄 수 있기 때문에 심각한 문제이다. 10 μm보다 큰 결정은 소비자에게 그릿(grit)으로 인식되는 반면 100 μm보다 큰 결정은 "유리 파편(glass shards)"으로 인식되어 도포할 때 매우 자극적일 수 있다.
약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 침전은 또한 완제품의 효능을 감소시키기 때문에 문제가 된다. 더 큰 결정은 제형의 성분들이 표적 위치로 전달되는 것을 물리적으로 방지할 수 있다. 예를 들면, 자외선 차단제와 같은 자외선(UV) 광 보호 제형에서, 용액에서 침전된 결정은 UV 보호를 제공하는 약물 활성 성분이 피부에 분포되는 것을 물리적으로 방지할 것이다. 이로 인해 "브레이크쓰루 번(break through burn)"으로 알려진 현상이 나타나며, 적절한 UV 보호 없이 피부 부위에 홍반 또는 일광 화상을 유발할 수 있다.
기타 여러 조건들은 제형 성분들의 침전을 초래한다. 제형의 수상(aqueous-borne) 성분이 생리학적 pH 범위에서는 용해도가 낮지만 생리학적 pH 범위 밖에서는 용해도가 향상될 때, 성분들의 침전이 발생할 수 있다. 또한, 동결-해동 조건(freeze- thaw condition)과 같은, 저장 및 운송 동안의 온도 변동은 제형의 성분들을 침전시키고 더 큰 결정을 형성시킬 수 있다.
특정한 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은, 이들의 용해도로 인해 제조업체가 이들을 제조하는 동안 과포화 용액을 형성하기 때문에 제형에서 침전되기 쉽다. 제형에서 침전되기 쉬운 성분으로 잘 알려진 예는 알란토인((2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐) 우레아, 5-우레이도히단토인 또는 글리옥시디우레이드로도 알려짐)이며, 이는 피부 컨디셔닝, 보습, 피부 진정(soothing), 상처 치유, 각질 용해, 피부 소프트닝/스무딩(softening/smoothing), 항-염증성 및 항-자극 특성을 위한 다양한 제품에 사용된다(Igile, G. O. et al., "Rapid method for the identification and quantification of allantoin in body creams and lotions for regulatory activities", International Journal of Current Microbiology and Applied Sciences, Vol. 3, No. 7, pp. 552-557 (2014)). FDA는 알란토인(allantoin)이 제형에 0.5 내지 2%의 양으로 존재할 때 피부 보호제로 사용되는 것을 승인했다(21 CFR 347.10(a)). 하지만, 알란토인은 25ºC에서 물 중 0.5%의 용해도 한계(solubility limit)를 가지며, 이는 제조업체가 FDA 모노그래프에 명시된 전체 농도 범위에 걸쳐 알란토인을 포함한 제형을 피부 보호제로서 제조하는 것을 방지한다. 알란토인의 제한된 용해도는 제조업체로 하여금 FDA에 의해 허용한 것보다 적은 양의 알란토인을 사용하는 것 또는 효능을 손상시킬 수 있는 안정성 문제가 발생하기 쉬운 제품을 만드는 것 사이에서 선택하게 한다.
침전 문제를 일으키는 것으로 알려진 다른 성분들은 케르세틴(quercetin), 케르세틴 이수화물, 루틴(rutin), 다기능성 커큐미노이드 첨가제(multifunctional curcuminoid additive) 및 이의 유도체(커큐민(curcumin), 데메톡시커큐민(demethoxycurcumin), 비스데메톡시커큐민(bisdemethoxycurcumin) 및 테트라하이드로디페룰로일-메탄(tetrahydrodiferuloyl-methane)을 포함함), 페놀 항산화제(탄닌산(tannic acid), 엘라그산(ellagic acid) 및 라즈베리 엘라기탄닌(raspberry ellagitannin)과 같은 폴리페놀을 포함함), 플라보노이드(flavonoid), 글라브리딘(galbridin)과 같은 이소플라보노이드, 플라바놀(에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate; EGCG)과 같은 카테킨 포함), 디메틸메톡시 크로마놀(dimethylmethoxy chromanol) 및 카로티노이드(carotenoid) (크산토필(xanthopyll), 아스타잔틴(astaxanthin), 제아잔틴(zeaxanthin) 및 루테인(lutein)을 포함함)을 포함한다.
제1 양태에서, 본 발명은 용매 중 분산된 최대 10 ㎛의 입자 크기를 갖는 저용해성 성분을 포함하는 조성물이다. 상기 성분은 상기 용매에서의 상기 성분의 포화 한계(saturation limit)보다 많은 양으로 존재한다. 상기 조성물은 동결-해동 사이클링 시험(freeze-thaw cycling test)를 통과한다.
제2 양태에서, 본 발명은 저용해성 성분의 입자 크기를 최대 10㎛로 감소시키는 단계, 및 상기 성분을 용매에 첨가하는 단계를 포함하는, 현탁액의 제조 방법이다. 상기 성분은 상기 용매에서의 상기 성분의 포화 한계보다 많은 양으로 존재한다. 상기 현탁액은 동결-해동 사이클링 시험을 통과한다.
제3 양태에서, 본 발명은 최대 10 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 알란토인이다.
정의
용어 "입자 크기(particle size)"는 달리 명시되지 않는 한 광학 현미경, 전자 현미경에 의해 관찰되거나 정적 광 산란(static light scattering)에 의해 측정된 입자의 평균 직경을 의미한다. 입자 크기는 수(number) 기준 또는 부피(volume) 기준으로 표현되거나, 수 가중 또는 부피 가중 분포로 표현될 수 있다.
용어 "저용해성(low-solubility)"은 25℃에서, 소정의 용매에서 최대 2.0%의 용해도 한계를 갖는 성분을 의미한다.
용어 "현탁액(suspension)"은 용해되지 않은 입자를 포함하는 조성물을 의미한다.
"동결-해동 사이클링 시험(freeze-thaw cycling)"은 용매 중 분산된 하나 이상의 성분의 안정성에 대한 시험이다. 먼저, 시험 조성물(test composition)은 용매에 하나 이상의 성분을 첨가함으로써 제조된다. 다음으로, 시험 조성물은 -20℃의 냉동고(freezer)에 배치된다. 6시간 후 시험 조성물은 냉동고에서 꺼내지고 실온(25℃)으로 복귀한다. 이어서, 육안으로 관찰하고 40x-200x 배율에서 광학 현미경을 사용하여 시험 조성물의 샘플을 관찰함으로써 시험 조성물은 시각적으로 분석된다. 육안으로 식별할 수 있는 결정이 없고 광학 현미경으로 관찰할 때 시험 조성물이 종횡(aspect) 중 적어도 하나가 10 미크론(10μm)보다 큰 입자를 함유하지 않는 경우, 시험 조성물이 동결-해동 사이클링 시험을 통과한 것으로 간주된다.
"연장된 동결-해동 사이클링 시험(extended freeze-thaw cycling test)"은 용매 중 분산된 하나 이상의 성분의 안정성에 대한 시험이다. 먼저, 시험 조성물은 용매에 하나 이상의 성분을 첨가함으로써 제조된다. 다음으로, 시험 조성물은 -20℃의 냉동고(freezer)에 배치된다. 6시간 후 시험 조성물은 냉동고에서 꺼내지고 실온(25ºC)으로 복귀된다. 9회 추가로, 시험 조성물은 6시간 동안 -20℃의 냉동고에 배치되고 실온으로 복귀된다. 이어서, 육안으로 관찰하고 40x-200x 배율에서 광학 현미경을 사용하여 시험 조성물의 샘플을 관찰함으로써 시험 조성물은 시각적으로 분석된다. 육안으로 식별할 수 있는 결정이 없고 광학 현미경으로 관찰할 때 시험 조성물이 종횡 중 적어도 하나가 10 미크론(10μm)보다 큰 입자를 함유하지 않는 경우, 연장된 동결-해동 사이클링 시험을 통과한 것으로 간주된다.
"저장 안정성 시험(shelf stability test)"은 용매 중 분산된 하나 이상의 성분을 함유하는 조성물에 대한 장기간 안정성 시험이다. 먼저, 시험 조성물은 용매에 하나 이상의 성분을 첨가함으로써 제조된다. 다음으로, 시험 조성물은 25℃의 제어된 환경에 배치된다. 18개월 후 시험 조성물은 제어된 환경에서 꺼내진다. 이어서, 육안으로 관찰하고 40x-200x 배율에서 광학 현미경을 사용하여 조성물의 샘플을 관찰함으로써 시험 조성물은 시각적으로 분석된다. 육안으로 식별할 수 있는 결정이 없고 광학 현미경으로 관찰할 때 시험 조성물이 종횡 중 적어도 하나가 10 미크론(10 μm)보다 큰 입자를 함유하지 않는 경우 저장 안정성 시험을 통과한 것으로 간주된다.
"피부 촉감 시험(skin feel test)"는 용매 중 분산된 하나 이상의 성분을 함유하는 조성물의 국소 사용에 대한 적합성에 대한 시험이다. 먼저, 시험 조성물은 용매에 하나 이상의 성분을 첨가함으로써 제조된다. 다음으로, 시험 조성물은 인간 시험자의 피부에 도포된다. 시험자의 피부에 도포된 후 시험자가 고체 또는 그릿을 인지하지 못하는 경우 시험 조성물은 피부 촉감 시험을 통과한 것으로 간주된다.
모든 백분율(%)은 달리 명시되지 않는 한 중량/중량 백분율이다.
본 발명은 하기 도면 및 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 알란토인 입자 크기를 감소시켜 제조한 10.0 wt% 알란토인 현탁액 및 알란토인 입자 크기를 감소시키지 않고 제조한 10.0 wt% 알란토인 용액의 사진이다.
도 2는 알란토인 입자 크기를 감소시켜 제조한 1.52 wt% 알란토인 현탁액 및 알란토인 입자 크기를 감소시키지 않고 제조한 1.52 wt% 알란토인 용액의 사진이다.
도 3은 1회의 동결-해동 사이클 후, 알란토인 입자 크기를 감소시켜 제조한 10.0 wt% 알란토인 현탁액 및 알란토인 입자 크기를 감소시키지 않고 제조한 10.0 wt% 알란토인 용액의 사진이다.
도 4는 1회의 동결-해동 사이클 후, 알란토인 입자 크기를 감소시켜 제조한 1.52 wt% 알란토인 현탁액 및 알란토인 입자 크기를 감소시키지 않고 제조한 1.52 wt% 알란토인 용액의 사진이다.
도 5는 1회의 동결-해동 사이클 후, 알란토인의 입자 크기를 감소시키지 않고 제조한 1.52 wt% 알란토인 용액을 40x 확대한 광학 현미경 이미지이다.
도 6은 1회 동결-해동 사이클 후, 알란토인의 입자 크기를 감소시키지 않고 제조한 1.52 wt% 알란토인 용액을 200x 확대한 광학 현미경 이미지이다.
도 7은 1회 동결-해동 사이클 후, 알란토인의 입자 크기를 감소시켜 제조한 1.52 wt% 알란토인 현탁액을 40x 확대한 광학 현미경 이미지이다.
도 8은 1회 동결-해동 사이클 후, 알란토인의 입자 크기를 감소시켜 제조한 1.52 wt% 알란토인 현탁액을 200x 확대한 광학 현미경 이미지이다.
도 9는 0.3 mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아(yttria-stabilized zirconia) 매질를 사용하여 3000 RPM으로 0.25 L 매질 밀(media mill)에서 알란토인의 입자 크기를 감소시켜 제조한 탈이온수 중 20.0 wt% 알란토인 현탁액의 수 가중 입자 크기 분포를 도시한다.
도 10은 0.3 mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 사용하여 3000 RPM으로 0.25 L 매질 밀에서 알란토인의 입자 크기를 감소시켜 제조한 탈이온수 중 20.0 wt% 알란토인 현탁액의 부피 가중 입자 크기 분포를 도시한다.
도 11은 0.3 mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 사용하여 3000 RPM으로 0.25 L 매질 밀에서 알란토인의 입자 크기를 감소시켜 제조한 C12-C15 알킬 벤조에이트 중 20.0 wt% 알란토인 현탁액의 수 가중 입자 크기 분포를 도시한다.
도 12는 0.3mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 사용하여 3000 RPM으로 0.25L 매질 밀에서 알란토인의 입자 크기를 감소시켜 제조한 C12-C15 알킬 벤조에이트 중 20.0 wt% 알란토인 현탁액의 부피 가중 입자 크기 분포를 도시한다.
제조업체는 제형에서 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 침전을 감소시키거나 방지하기 위해 기존 제조 공정에 다양한 변화를 시도했다. 전달 시스템에 대한 변형은 다공성 전달 시스템(porous delivery systems) 및 리포솜 전달 시스템(liposomal delivery systems)의 사용을 포함한다. 이 변형들은 통상적으로 비용이 많이 들고 매우 복잡하다. 또한, 상이한 전달 시스템의 사용은 여전히 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분이 농도 제한적인(concentration limited) 제형을 흔히 생성한다.
제조업체는 또한 안정성을 개선하기 위해 제형 성분을 화학적으로 변형(chemically modify)하는 것을 시도했다. 약물 활성 성분 또는 클레임 활성 성분에 대한 화학적 변형은 이 성분들의 화학적 유도체를 형성하는 것을 포함한다. 하지만, 유도체화는 흔히 효능을 손상시킨다. 예를 들면, 항산화제의 유도체화에 사용 가능한 작용기는 통상적으로 효능을 부여하는 작용기와 동일하고, 다중 유도체의 형성은 항산화력을 크게 감소시키거나 심지어 제거하는 것으로 나타났다.
현탁액 중 저용해성 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은 Ostwald 숙성(Ostwald ripening)을 통해 결정 성장을 나타내는 것으로 인식되었다. Ostwald 숙성은 용액 중 작은 입자가 용해되어 더 큰 입자 상에 다시 침착되는, 느리고 열역학적으로-구동되는 자연적인 과정이다. Ostwald 숙성은, 입자의 내부 압력이 반지름에 반비례하기 때문에 큰 입자가 작은 입자보다 열역학적으로 더 안정적이므로 자발적으로 일어난다. 이 내부 압력 차이는 입자 표면 상의 분자가 입자 내부의 잘-정렬된(well-ordered) 입자보다 덜 안정적이기 때문에 발생한다. 또한, 큰 입자는 작은 입자보다 더 작은 표면-대-부피 비를 가져, 소정의 분포에서 작은 입자보다 더 작고, 안정적인 에너지를 생성한다. 이 특성들은 더 작은 입자가 더 큰 입자보다 더 빠르게 용해되고, 분자들이 용액으로부터 더 큰 입자 상으로 침착되도록 한다. 시간이 지남에 따라, 용액에서 작은 입자의 비는 감소하는 반면에, 용액에서 큰 입자의 비는 증가한다. Ostwald 숙성은 잘 알려진 과정이고, 현탁액의 충분한 변수들이 알려진 경우 Ostwald 숙성에 의한 입자 성장(particle growth)은 계산될 수 있다(예를 들면, van Westen, T. et al., "Effect of temperature cycling on Ostwald ripening", Crystal Growth & Design, Vol. 18, pp. 4952-4962 (2018) 참고).
본 발명은 성분들을 물리적으로 변형시켜 입자 크기를 최대 10㎛로 감소시킴으로써 용매 중 분산된 저용해성 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 안정성을 개선한다. 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 입자 크기는, 일반적인 분쇄 방법을 사용하여 중간 입자 크기를 최대 10μm까지 감소시킬 수 있다. 이러한 입자 크기의 감소는 성분들이 인간 피부에서 감지될 수 있는 임계값 미만의 크기를 갖도록 한다. 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 입자 크기를 감소시키는 것은 이 성분들이 용액을 포화시키는데 필요한 양보다 많은 양으로 용액에 첨가되도록 한다. 개선된 안정성은 계면활성제 또는 유화제와 같은 추가적인 안정화 성분들의 사용 없이 달성될 수 있다.
현탁액에서 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 입자 크기를 감소시키는 것은 큰 입자 성장을 막음(discouraging)으로써 안정성을 향상시킨다. 매우 작은 입자 크기를 가진 성분들은, 성분들을 함유하는 현탁액 내에서 결정화를 위한 수많은 핵 생성 위치들(nucleation sites) 또는 시드들(seeds)을 제공한다. 수많은 핵 생성 위치는 적은 수의 입자들이 더 많은 양으로 성장하여 더 큰 결정들로 발전되기보다는 수많은 입자들이 소량으로 성장되도록 한다. 성분들은 Ostwald 숙성을 통해 입자 성장을 나타낼 수 있지만, Ostwald 숙성을 통해 10 μm보다 큰 중간 입자 크기를 갖는 입자들의 형성 속도(rate of formation)는, 현탁액 중 성분들을 함유한 대부분의 소비자 제품의 통상적인 유통 기한(shelf life)보다 훨씬 더 큰 것으로 확인되었다.
현탁액에서 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 입자 크기를 감소시키는 것은 또한 생체 이용률(bioavailability)을 개선한다. 통상적으로, 고체 상(solid phase)의 성분은 생체 이용가능한 것으로 간주되지 않는다. 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 입자 크기를 10μm 미만으로 감소시키는 것은 이 성분들의 표면적을 상당히 증가시킨다. 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 증가된 표면적은 이 성분들이 고체 상으로 존재하는 경우에도 생체 이용가능하도록 한다.
약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 입자 크기를 감소시키는 것은 또한 이 성분들이 제형에 첨가될 수 있는 방법에 대한 제한을 제거한다. 입자 크기가 감소된 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은 용액 중 현탁된 미세 입자들로 존재하고, 이들은 고체 상으로 도입될 수 있다. 고체 상의 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분의 존재는, 이 성분들이 통상적으로 제한된 용해도를 갖는 제형 상(formulation phases)에 이들을 첨가할 수 있게 한다. 예를 들면, 친유성 제제(lipophilic preparation) 및 무수 제제(anhydrous preparation)뿐만 아니라 오일 상(oli phase)의 에멀젼에 물-상용성(water-compatible) 성분이 첨가될 수 있다. 따라서, 용액에서 성분의 안정성을 개선하는 방법은 임의의 유형의 제형에 적용될 수 있다.
현탁액을 제조하는 방법은 저용해성 성분의 입자 크기를 최대 10㎛로 감소시키는 단계, 및 용매에서의 성분의 포화 한계보다 많은 양으로 성분을 용매에 첨가하는 단계를 포함한다. 성분을 용매에 첨가한 후에 성분의 입자 크기를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 성분을 용매에 첨가하기 전에 성분의 입자 크기를 감소시킬 수 있다.
현탁액은 16℃, 17℃, 18℃, 19℃, 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃, 28℃ 및 29℃를 포함하여, 15-30℃의 주위 온도에서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 현탁액은 25℃에서 제조된다.
저용해성 성분은 약물 활성 성분, 클레임 활성 성분, 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직한 성분은 25℃에서, 용매에서 최대 1.0%의 용해도를 갖는 성분을 포함한다. 더 바람직한 성분은 25℃에서, 용매에서 최대 0.5%의 용해도를 갖는 성분을 포함한다. 저용해성 성분의 예시는 알란토인(25℃에서, 물에서 0.5%의 용해도 한계), 케르세틴(중성 물(neutral water)에서 매우 낮은 용해도), 케르세틴 이수화물(중성 물에서 매우 낮은 용해도), 루틴(25℃에서, 물에서 0.013%의 용해도 한계), 다기능성 커큐미노이드 첨가제 및 이의 유도체(커큐민, 데메톡시커큐민, 비스데메톡시쿼큐민 및 테트라하이드로디페룰로일-메탄을 포함함), 페놀 항산화제(탄닌산, 엘라그산 및 라즈베리 엘라기탄닌과 같은 폴리페놀을 포함함), 플라보노이드, 글라브리딘과 같은 이소플라보노이드, 플라바놀(에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)와 같은 카테킨을 포함), 디메틸메톡시 크로마놀, 카로티노이드(크산토필, 아스타잔틴, 제아잔틴 및 루테인을 포함) 및 레스베라트롤(resveratrol) (물에서 0.03g/L의 용해도)을 포함한다.
성분의 입자 크기는 입자 크기를 10㎛ 미만으로 감소시킬 수 있는 임의의 분쇄 방법을 사용하여 감소될 수 있다. 바람직하게는, 분쇄 방법은 입자 크기를 5㎛ 미만으로 감소시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, 분쇄 방법은 입자 크기를 3㎛ 미만으로 감소시킬 수 있다. 가장 바람직하게는, 분쇄 방법은 입자 크기를 1㎛ 미만으로 감소시킬 수 있다. 바람직한 분쇄 방법은 밀링(milling)이다. 적합한 밀링 장치의 예시는 진동 밀(vibratory mill), 매질 밀(media mill), 제트 밀(jet mill) 및 해머 밀(hammer mill)을 포함한다
분쇄는 바람직하게는 인간 국소 적용에 사용하기에 적합한 액체 담체에서 수행된다. 액체 담체는 임의적으로 용매일 수 있다. 적합한 액체 담체의 예시는 물, 글리세린, 프로판디올 및 카프릴릴 글리콜과 같은 습윤제; 스쿠알렌(squalene), 이소데칸 및 폴리이소부탄과 같은 탄화수소; 에탄올과 같은 알코올; 트리글리세라이드 및 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드와 같은 글리세라이드; 선형 알킬 벤조에이트, C12-C15 알킬 벤조에이트, 에틸헥실 벤조에이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 호호바 에스테르(jojoba ester), 이소아밀 라우레이트(isoamyl laurate), 옥틸도데실 네오펜타노에이트, 부틸옥틸 살리실레이트, 트리데실 살리실레이트 및 시어 버터 에틸 에스테르(shea butter ethyl ester)와 같은 화장품용 액체(cosmetic fluid), 식물성 오일 및 실리콘을 포함한다. 바람직한 수성 담체는 탈이온수(deionized water)이다. 바람직한 비수성 액체 담체는 C12-C15 알킬 벤조에이트이다.
분쇄 매개변수는 원하는 최종 입자 크기를 생산하도록 변경될 수 있다. 변경될 수 있는 분쇄 매개변수는 분쇄 방법의 선택, 분쇄 지속 시간(duration of comminution), 가속도(진동 밀의 경우), 분당 회전수(매질 밀의 경우), 매질의 유형, 매질의 크기 및 매질의 부피 퍼센트를 포함한다. 바람직한 매질은 0.3mm 및 0.5mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 포함한다.
성분의 입자 크기는 0.2 μm, 0.3 μm, 0.4 μm, 0.5 μm, 0.6 μm, 0.7 μm, 0.8 μm, 0.9 μm, 1.0 μm, 1.1 μm, 1.2 μm, 1.3 μm, 1.4 μm, 1.5 μm, 1.6 μm, 1.7 μm, 1.8 μm, 1.9 μm, 2.0 μm, 2.1 μm, 2.2 μm, 2.3 μm, 2.4 μm, 2.5 μm, 2.6 μm, 2.7 μm, 2.8 μm, 2.9 μm, 3.0 μm, 3.1 μm, 3.2 μm, 3.3 μm, 3.4 μm, 3.5 μm, 3.6 μm, 3.7 μm, 3.8 μm, 3.9 μm, 4.0 μm, 4.1 μm, 4.2 μm, 4.3 μm, 4.4 μm, 4.5 μm, 4.6 μm, 4.7 μm, 4.8 μm, 4.9 μm, 5.0 μm, 5.5 μm, 6.0 μm, 6.5 μm, 7.0 μm, 7.5 μm, 8.0 μm, 8.5 μm, 9.0 μm, 9.5 μm, 9.6 μm, 9.7 μm 및 9.8 μm를 포함하여, 0.1 - 9.9 μm로 감소될 수 있다. 바람직하게는, 입자 크기는 최대 5㎛로 감소되고, 보다 바람직하게는 입자 크기는 최대 3㎛로 감소되고, 가장 바람직하게는 입자 크기는 최대 1㎛로 감소된다.
감소된 입자 크기를 갖는 바람직한 성분은 최대 10 μm의 평균 입자 크기를 갖는 알란토인이다. 알란토인은 0.1 - 5 μm, 0.1 - 3 μm 및 0.5 - 3 μm를 포함하여, 0.1 - 9.9 μm의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 알란토인은 최대 5㎛, 최대 3㎛, 최대 1㎛ 또는 최대 0.5㎛의 입자 크기를 갖는다. 현탁액은 최대 10㎛의 평균 입자 크기를 갖는 알란토인을 용매에 첨가함으로써 형성될 수 있다.
입자의 크기는 임의의 적합한 입자 크기 측정 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 적합한 입자 크기 측정의 예시는 정적 광 산란, 광학 현미경 및 전자 현미경을 포함한다. 정적 광산란은 수 가중 및 부피 가중 입자 크기 분포를 측정하는데 사용될 수 있다. 광학현미경은 부피 기준 또는 수 기준으로 입자 크기를 추정하는데 사용될 수 있다.
감소된 입자 크기를 갖는 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은 이 성분들을 함유하는 용액을 포화시키는데 필요한 양보다 많은 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 이는 소정의 용매에서의 성분의 용해도 한계를 참조하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 약물 활성 성분 및 클레임 활성 성분은 이들의 용해도 한계의 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 또는 900배를 포함하여, 이들의 용해도 한계의 2-1000배로 조성물에 존재할 수 있다.
약물 활성 성분 및/또는 클레임 활성 성분의 현탁액을 하나 이상의 혼합물에 첨가하여 제형을 생성할 수 있다. 상기 혼합물은 용액, 현탁액 또는 콜로이드, 예를 들면 에멀젼, 폼 또는 겔일 수 있다. 현탁액 중 성분들의 감소된 입자 크기는, 인간 또는 동물에서의 국소 사용에 적합한 임의의 혼합물에 용액이 첨가되도록 한다. 예를 들면, 현탁액은 수중유형 에멀젼(oil-in-water emulsion)의 연속상, 유중수형 에멀젼(water-in-oil emulsion)의 연속상, 친유성 제제 또는 무수 제제에 첨가될 수 있다.
조성물은 용매 중 분산된 최대 10㎛의 입자 크기를 갖는 저용해성 성분을 함유할 수 있다. 성분은 용매에서의 성분의 포화 한계보다 많은 양으로 존재할 수 있다. 용매는 인간 또는 동물에서의 국소 사용에 적합한 임의의 물질일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 약제학적으로 허용 가능한 용매이다. 성분은 약물 활성 성분, 클레임 활성 성분 또는 이들의 조합일 수 있다.
조성물의 안정성은 조성물을 조성물의 장기간 안정성을 모델링하는 하나 이상의 시험에 적용함으로써 평가될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 동결-해동 사이클링 시험을 통과한다. 보다 바람직하게는, 조성물은 연장된 동결-해동 사이클링 시험을 통과한다. 바람직하게는, 조성물은 저장 안정성 시험을 통과한다. 조성물의 안정성은 또한 조성물을 ICH(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Human Use)와 같은 독립 조직에 의해 개발된 하나 이상의 시험에 적용함으로써 평가될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 ICH 가속 안정성 조건(ICH accelerated stability condition) 하에서 안정적이다.
조성물은 바람직하게는 인간 또는 동물에서의 국소 사용에 적합하다. 조성물은 인간 시험자의 피부에 도포함으로써 국소 사용에 대한 적합성을 결정하기 위해 평가될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 피부 촉감 시험을 통과한다.
조성물은 다양한 상이한 응용(application)에서 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 적합한 제형의 예시는 약제(약품 및 의약품 또는 약물), 유아용 제품(로션, 오일, 파우더 및 크림), 목욕 제품(오일, 정제, 염, 비누, 세정제 및 거품 목욕제), 아이 메이크업(아이브로우 펜슬, 아이라이너, 아이섀도우, 아이 로션, 아이 메이크업 리무버 및 마스카라), 향수 제품, 헤어 케어 제품(컨디셔너, 헤어 스프레이/고정제, 스트레이트너(straightener), 퍼머넌트 웨이브(permanent wave), 린스, 샴푸 및 토닉), 메이크업/화장품(블러쉬(blush), 페이스 파우더, 파운데이션, 립스틱, 메이크업 베이스 및 루즈(rouge)), 네일 케어 제품(큐티클 소프트너, 크림 및 로션), 구강 위생 제품(치분/치약, 구강 세정제 및 호흡 청량제(breath freshener)), 개인 위생 제품(데오도란트 및 질 세정제(douche)), 면도 제품(애프터셰이브(aftershave) 및 면도 크림), 피부 케어 제품(피부 클렌징 크림, 로션, 액체 및 패드; 얼굴 및 목 크림, 로션, 파우더 및 스프레이; 바디 및 핸드 크림, 로션, 파우더 및 스프레이; 풋(foot) 파우더 및 스프레이, 보습제(moisturizer); 나이트 크림, 로션, 파우더 및 스프레이; 페이스트 마스크/머드 팩; 및 피부 청정제(skin freshener)), 일광 노출 제품(자외선 차단제, 선탠 겔(suntan gel), 크림, 액체 및 스프레이, 실내 태닝제(indoor tanning preparation)) 및 영양 보충제(비타민, 미네랄, 단백질, 아미노산, 보디빌딩 보충제, 필수 지방산, 천연 제품 또는 프로바이오틱스를 함유하는 오일, 현탁액 및 기타 액체; 영양 음료(nutritional beverage); 영양 오일 보충제(nutritional oil supplement)). 바람직한 제형은 자외선 차단제, 피부 케어 제품 및 영양/식이 보충제(nutritional/dietary supplement)를 포함한다.
조성물은 의도된 투여 경로에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 국소 적용을 위한 조성물은 국소 현탁액, 로션, 크림, 연고, 겔, 하이드로겔, 폼, 페이스트, 팅크제(tincture), 린니먼트(liniment), 분무 가능한 액체 또는 에어로졸로 제공될 수 있다.
조성물은 인간 또는 동물 섭취(consumption)용으로 제형화될 수 있다. 섭취가능한 조성물(consumable composition)은 용매 중 분산된 최대 10㎛의 입자 크기를 갖는 영양 보충제 또는 식품 첨가제와 같은 성분들을 함유할 수 있다.
실시예
실시예 1 - 분쇄된 알란토인 현탁액 및 수성 알란토인 용액 사이의 비교 시험
10.0 wt% 알란토인(DSM, (2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)우레아, CAS No. 97-59-6) 현탁액을 탈이온수 중 제조했다. 현탁액을 50 부피 퍼센트의 0.5 mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 사용하여 100G의 가속도로 진동 밀에서 3분 동안 밀링(milling)하였다. 현탁액을 광학 현미경으로 검사(examined)하였고, 1차 입자 크기는 부피 기준(by volume) 대략 3 미크론(3μm) 및 수 기준(by number) 1 미크론(1μm)으로 추정되었다.
1.52 wt% 알란토인(DSM, (2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)우레아, CAS No. 97-59-6) 현탁액을 탈이온수 중 제조했다. 현탁액을 50 부피 퍼센트의 0.5 mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 사용하여 100G의 가속도로 진동 밀에서 3분 동안 밀링(milling)하였다. 현탁액을 광학 현미경으로 검사하였고, 1차 입자 크기는 부피 기준 대략 3 미크론(3μm) 및 수 기준 1 미크론(1μm)으로 추정되었다.
비교 용액을 탈이온수 중 10.0wt% 및 1.52wt% 알란토인으로 제조하였다. 비교 용액을 대략 15분 동안 가볍게 혼합(light mixing)하면서 80℃로 가열하였다. 제조업체의 기술적 데이터 시트(data sheet)는 이 온도에서 분해 없이 안정적인 용액을 제조할 수 있는 것을 나타냈다. 1.52 wt% 용액은 완전한 용해를 달성한 반면, 10.0 wt% 용액은 거의 완전한 용해를 달성하였다.
시각적 분석
샘플 사진을 촬영하였다. 도 1은 10.0 wt% 알란토인 현탁액 및 용액의 사진이다. 도 2는 1.52 wt% 알란토인 현탁액 및 용액의 사진이다. 도 1 및 2에서 볼 수 있듯이. 밀링된 현탁액은 불투명하게 보였고 용액은 투명하게 보였다.
동결-해동 사이클링 시험
동결-해동 안정성 및 거동(behavior)에 대해 샘플들을 시험하였다. 현탁액과 용액을 6시간 동안 -20ºC의 냉동고에 배치하였고, 이어서, 실온으로 복귀시켰다. 샘플 사진을 촬영하였다. 도 3은 1회 동결-해동 사이클 후 10.0 wt% 알란토인 현탁액 및 용액의 사진이다. 도 4는 1회 동결-해동 후 1.52 wt% 알란토인 현탁액 및 용액의 사진이다.
알란토인 현탁액은 1회의 동결-해동 사이클 후에도 균질하였고 눈에 보이는 침전물의 증거를 보이지 않았다. 대조적으로, 알란토인 용액은 많은 부분이 침전되는 것을 보여주었고, 용액에서 침전된(settled) 상당히 큰 결정을 포함하였다. 결정은 눈으로 식별가능하고, 이는 결정이 30미크론(30μm)보다 클 수 있음을 나타낸다. 상기 결과는 현탁액 및 용액에 대한 2개의 농도 모두에서 나타났다.
이어서, 1.52 wt% 알란토인 샘플을 광학 현미경을 사용하여 검사했다. 도 5는 1회 동결-해동 사이클 후 1.52 wt% 알란토인 용액을 40x 확대한 광학 현미경 이미지이다. 도 6은 1회 동결-해동 사이클 후 1.52 wt% 알란토인 용액을 200x 확대한 광학 현미경 이미지이다. 도 5 및 도 6 둘 모두 큰 결정을 보여준다. 침전된 결정의 대부분은 종횡 중 적어도 하나에서 10 미크론(10 μm)보다 컸다. 상당한 수의 결정은 종횡 중 적어도 하나에서 30 미크론(30μm)보다 컸다. 일부 입자는 일부 배율에서 필드 크기(field size)를 초과했는데, 이는 이 결정들이 종횡 중 적어도 하나에서 100 미크론(100μm)보다 큰 것을 나타냈다.
도 7은 1회의 동결-해동 사이클 후 1.52 wt% 알란토인 현탁액의 40x 확대한 광학 현미경 이미지를 도시한다. 도 8은 1회의 동결-해동 사이클 후 1.52 wt% 알란토인 현탁액의 200x 확대한 광학 현미경 이미지를 도시한다. 도 7 및 도 8은 동결-해동 사이클의 결과로서 큰 입자가 형성되지 않았음을 보여준다. 또한, 어떤 배율에서도 식별 가능한 입자 성장이 관찰되지 않았다. 입자 성장의 결여(lack)는 1차 입자 크기가 부피 기준 대략 3 미크론(3μm)이고 수 기준 1 미크론(1μm) 미만인 것을 나타냈다. 현탁액을 헤그만 그라인드 게이지(Hegman grind gauge)로 잡아당김(draw down)으로써 부피 기준으로 입자 크기의 상한이 4 마이크론(4 μm) 미만임을 확인하였다.
피부 촉감 시험
알란토인 현탁액을 피부 촉감에 대해 시험했다. 1.52 wt% 현탁액 및 10.0 wt% 현탁액을 1회의 동결-해동 사이클 후에 피부에 도포했다. 어느 현탁액도 피부 촉감 시험에서 식별하기에 충분한 크기의 결정을 발달시키지 않았다. 상기 결과는 광학 현미경으로 측정한 입자 크기와 일치했다. 피부 촉감 시험은 상기 알란토인 현탁액들 둘 모두가 화장품 제제에 적합함을 나타냈다.
건조 손실(loss on drying) 시험
2개의 1.52 wt% 알란토인 용액들을 1회의 동결-해동 사이클 후 25℃로 복귀시킨 다음, 105℃에서 건조 손실(LOD)에 대해 시험했다. 투명한(clear) 상층액의 LOD는 0.25-0.35%의 알란토인 농도를 나타냈다. 이 농도 범위는 해동 사이클의 초기 용해도와 일치했다. 농도는 시간이 지남에 따라 25℃에서의 농도 한계인 0.5%로 복귀할 것으로 예측되었다. 하지만, 침전 부분(precipitation fraction)은 낮은 표면적의 큰 결정을 포함하기 때문에 용해 속도가 저하될 것으로 예측되었다.
실시예 2 - 분쇄된 알란토인 현탁액에 대한 반복된 동결-해동 사이클링 시험
실시예 1에 기재된 1.52 wt% 알란토인 분쇄 현탁액에 9회의 추가 동결-해동 사이클(총 10회의 동결-해동 사이클)을 수행했다. 이어서, 현탁액을 광학 현미경을 사용하여 검사했다. 식별 가능한 입자 크기 성장은 관찰되지 않았다.
상기 결과는 감소된 입자 크기를 가지며 용매에서의 용해도 한계를 초과하는 수준으로 존재하는 성분을 함유하는 용액은 매우 안정적이고, 이 높은 안정성은 안정화 성분(stabilizing ingredient)을 사용하지 않고 달성될 수 있음을 나타낸다.
실시예 3 - 20% 수성 알란토인 농축 현탁액의 제조
20.0 wt% 알란토인(DSM, (2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)우레아, CAS NO. 97-59-6) 현탁액을 탈이온수 중 제조했다. 현탁액을 0.3mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 사용하여 3000RPM으로 0.25L 매질 밀에서 밀링하였다. 생성된 현탁액의 입자 크기 분포는 HORIBA® LA-960 레이저 입자 크기 분석기를 사용한 정적 광 산란으로 측정시, 0.167 미크론(0.167 μm)의 수 가중 평균 입자 크기 및 3.9 미크론(3.9 마이크론)의 부피 가중 평균 입자 크기를 나타냈다. 도 9는 수 가중 입자 크기 분포를 도시한다. 도 10은 부피 가중 입자 크기 분포를 도시한다. 현탁액의 광학 현미경 분석은 실시예 1에 기재된 분쇄된 알란토인 현탁액과 일치하는 입자 크기를 나타냈다.
20.0 wt% 알란토인 현탁액을 수상 중 0.7% 농도로 수중유형 자외선 차단 에멀젼(oil-in-water sunscreen emulsion)의 연속상에 첨가하였다. 생성된 제형은 ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) 가속 안정성 조건 하에서 안정적인 것으로 나타났다.
상기 결과는 알란토인의 입자 크기가 10μm 미만으로 감소되었을 때 수성 현탁액은 용해도 한계를 훨씬 초과하는 농도로 알란토인을 함유할 수 있음을 나타낸다. 또한, 고농도 현탁액은 용액 중 높은 안정성을 나타낸다.
실시예 4 - 20% 비수성 알란토인 농축 현탁액의 제조
20.0 wt% 알란토인(DSM, (2,5-디옥소-4-이미다졸리디닐)우레아, CAS No. 97-59-6) 현탁액을 C12-C15 알킬 벤조에이트(FINSOLV® TN, Innospec) 중 제조했다. 현탁액을 0.3mm 직경의 이트리아 안정화 지르코니아 매질을 사용하여 3000RPM으로 0.25L 매질 밀에서 밀링하였다. 생성된 현탁액의 입자 크기 분포는 HORIBA® LA-960 레이저 입자 크기 분석기를 사용한 정적 광 산란에 의해 측정시, 0.195 미크론(0.195μm)의 수 가중 평균 입자 크기 및 3.0 미크론(3.0μm)의 부피 가중 평균 입자 크기를 나타냈다. 도 11은 수 가중 입자 크기 분포를 도시한다. 도 12는 부피 가중 입자 크기 분포를 도시한다. 현탁액의 광학 현미경 분석은 실시예 1에 기재된 분쇄된 알란토인 현탁액과 일치하는 입자 크기를 나타냈다.
20.0 wt% 알란토인 현탁액을 수상 중 0.7% 농도로 유중수형 선스크린 에멀젼(water-in-oil sunscreen emulsion)의 연속상에 첨가하였다. 생성된 제형은 ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) 가속 안정성 조건 하에서 안정적인 것으로 나타났다.
상기 결과는 알란토인의 입자 크기가 10μm 미만으로 감소되었을 때 비수성 현탁액은 용해도 한계를 훨씬 초과하는 농도로 알란토인을 함유할 수 있음을 나타낸다. 또한, 고농도 현탁액은 용액 중 높은 안정성을 나타낸다.
실시예 5 - 생체 이용률 연구
탈이온수 중 알란토인의 분쇄된 현탁액 및 탈이온수 중 알란토인의 비교 용액(분쇄되지 않음)을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 이어서, 분쇄된 알란토인 현탁액 및 산화 아연을 함유하는 자외선 차단제, 및 알란토인 용액 및 산화 아연을 함유하는 자외선 차단제를 제조하였다.
인간 대상체는 각각의 자외선 차단제를 피부의 개별 부위에 도포했다. 이어서, 이들의 피부를 자외선에 노출시켰다. 분쇄된 알란토인 현탁액을 갖는 자외선 차단제를 도포한 피부 부위는 알란토인 용액을 함유한 자외선 차단제를 도포한 피부 부위보다 홍반(붉어짐)이 덜 나타났다. 상기 결과는 분쇄에 의해 알란토인의 입자 크기를 감소시키는 것이 알란토인의 생체 이용률을 증가시킴을 나타낸다.
참고 문헌
Figure pct00001

Claims (20)

  1. 최대 10μm의 평균 입자 크기를 갖는 알란토인.
  2. 조성물로서, 용매 중 분산된 최대 10 ㎛의 입자 크기를 갖는 저용해성 성분을 포함하되,
    상기 성분은 상기 용매에서의 상기 성분의 포화 한계(saturation limit)보다 많은 양으로 존재하고,
    상기 조성물은 동결-해동 사이클링 시험(freeze-thaw cycling test)를 통과하는, 조성물.
  3. 현탁액의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은:
    저용해성 성분의 입자 크기를 최대 10㎛로 감소시키는 단계; 및
    상기 성분을 용매에 첨가하는 단계;를 포함하고,
    상기 성분은 상기 용매에서의 상기 성분의 포화 한계(saturation limit)보다 많은 양으로 존재하고,
    상기 현탁액은 동결-해동 사이클링 시험을 통과하는 것인, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 성분은 약물 활성 성분(drug actives), 클레임 활성 성분(claims actives) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물 또는 방법.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 성분은 하기 입자 크기를 갖는 것인, 조성물:
    a) 최대 5μm
    b) 최대 3μm; 또는
    c) 최대 1μm.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 케르세틴(quercetin), 케르세틴 이수화물, 루틴(rutin), 다기능성 커큐미노이드 첨가제(multifunctional curcuminoid additive) 및 이의 유도체, 커큐민(curcumin), 데메톡시커큐민(demethoxycurcumin), 비스데메톡시커큐민(bisdemethoxycurcumin), 테트라하이드로디페룰로일-메탄(tetrahydrodiferuloyl-methane), 페놀 항산화제, 탄닌산(tannic acid), 엘라그산(ellagic acid), 라즈베리 엘라기탄닌(raspberry ellagitannin), 플라보노이드(flavonoid), 이소플라보노이드, 글라브리딘(galbridin), 플라바놀, 카테킨(cathechin), 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate; EGCG), 디메틸메톡시 크로마놀(dimethylmethoxy chromanol), 카로티노이드(carotenoid), 크산토필(xanthopyll), 아스타잔틴(astaxanthin), 제아잔틴(zeaxanthin) 및 루테인(lutein), 및 레스베라트롤(resveratrol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 것인, 조성물 또는 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 인간 또는 동물에 대한 국소 적용(topical application)에 적합한 액체를 포함하는 것인, 조성물 또는 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 물, 습윤제, 탄화수소, 알코올, 글리세라이드, 트리글리세라이드, 화장품용 액체(cosmetic fluid), 식물성 오일, 선형 알킬 벤조에이트, 실리콘, 및 실리콘 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물 또는 방법.
  9. 제2항, 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 국소 용액(topical solution), 로션, 크림, 연고, 겔, 하이드로겔, 폼(foam), 페이스트(paste), 팅크제(tincture), 린니먼트(liniment), 분무 가능한 액체(sprayable liquid) 또는 에어로졸로서 제형화되는, 조성물.
  10. 제2항, 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약제(medication), 유아용 제품, 목욕 제품, 아이 메이크업(eye makeup), 향수 제품, 헤어 케어 제품(hair care product), 메이크업/화장품, 네일 케어 제품(nail care product), 구강 위생 제품(oral hygiene product), 개인 위생 제품(personal hygiene product), 면도 제품(shaving product), 피부 케어 제품(skin care product), 일광 노출 제품(sun exposure product) 및 영양 보충제(nutritional supplement)로 이루어진 군으로부터 선택된 제형을 포함하는, 조성물.
  11. 제3항, 제4항, 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액은 15 내지 30℃에서 제조되는 것인, 방법.
  12. 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소시키는 단계는 성분의 입자 크기를 하기로 감소시키는 것을 포함하는, 방법:
    a) 최대 5μm
    b) 최대 3μm; 또는
    c) 최대 1μm.
  13. 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항, 제11항, 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소시키는 단계는 밀링(milling)하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  14. 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항, 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액은 과포화되지 않은 것인, 방법.
  15. 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항, 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소시키는 단계는 상기 첨가하는 단계 후에 일어나는 것인, 방법.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 알란토인을 포함하고,
    상기 용매는 물을 포함하며,
    상기 알란토인은 적어도 10.0 wt%의 양으로 존재하는 것인, 조성물 또는 방법.
  17. 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항, 및 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액은 연장된 동결-해동 사이클링 시험(extended freeze-thaw cycling test), 피부 촉감 시험(skin feel test), 및 저장 안정성 시험(shelf stability test) 중 적어도 하나를 통과하는 것인, 방법.
  18. 제2항, 제4항 내지 제10항, 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 연장된 동결-해동 사이클링 시험, 피부 촉감 시험, 및 저장 안정성 시험 중 적어도 하나를 통과하는, 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 알란토인은 하기의 평균 입자 크기를 갖는, 알란토인:
    a) 최대 5μm
    b) 최대 3μm;
    c) 최대 1μm; 또는
    d) 최대 0.5μm.
  20. 용매 중 분산된 제1항 또는 제19항의 알란토인을 포함하는, 현탁액.

KR1020227007909A 2019-08-09 2020-08-07 현탁액 성분의 효능 및 안정성을 향상시키는 방법 KR20220045205A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/537,337 2019-08-09
US16/537,337 US11154501B2 (en) 2019-08-09 2019-08-09 Method of enhancing the efficacy and stability of ingredients in suspensions
PCT/US2020/045479 WO2021030212A1 (en) 2019-08-09 2020-08-07 Method of enhancing the efficacy and stability of ingredients in suspensions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220045205A true KR20220045205A (ko) 2022-04-12

Family

ID=72148249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227007909A KR20220045205A (ko) 2019-08-09 2020-08-07 현탁액 성분의 효능 및 안정성을 향상시키는 방법

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11154501B2 (ko)
EP (1) EP4009945A1 (ko)
JP (1) JP2022543481A (ko)
KR (1) KR20220045205A (ko)
CN (1) CN114423424A (ko)
AU (1) AU2020327940A1 (ko)
CA (1) CA3147202C (ko)
IL (1) IL290430A (ko)
MX (1) MX2022001643A (ko)
WO (1) WO2021030212A1 (ko)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3043745A (en) * 1959-12-11 1962-07-10 Reed & Carnick Allantoin and coal tar extract composition and treatment of psoriasis
NL8900165A (nl) * 1989-01-24 1990-08-16 Matthijs Cornelis Evers Wondpoeder.
EP1346649A3 (en) * 1996-01-22 2003-12-10 Chr. Hansen A/S Water dispersible compositions containing natural hydrophobic pigment, method of preparing same and their use
US20120129698A1 (en) 2009-06-12 2012-05-24 Brasher Laura L Suspension Composition And Method Of Preparing The Same
US20140135372A1 (en) * 2010-02-02 2014-05-15 Elliott Farber Compositions and methods of treatment of inflammatory skin conditions using allantoin
WO2012053009A2 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions comprising skin whitening agents
KR101894521B1 (ko) 2017-03-31 2018-09-04 동아제약 주식회사 흉터치료를 위한 국소용 약학적 조성물
JP7250899B2 (ja) * 2019-02-28 2023-04-03 株式会社日本触媒 化粧料用水性分散体、化粧料組成物、及び化粧料の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4009945A1 (en) 2022-06-15
JP2022543481A (ja) 2022-10-12
IL290430A (en) 2022-04-01
US11154501B2 (en) 2021-10-26
US20220125721A1 (en) 2022-04-28
CA3147202C (en) 2024-01-30
WO2021030212A1 (en) 2021-02-18
CA3147202A1 (en) 2021-02-18
MX2022001643A (es) 2022-03-11
US20210038516A1 (en) 2021-02-11
AU2020327940A1 (en) 2022-03-03
CN114423424A (zh) 2022-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hougeir et al. A review of delivery systems in cosmetics
Kamel et al. Rutin nanostructured lipid cosmeceutical preparation with sun protective potential
TWI771377B (zh) 用於藍光過濾與紫外光阻隔的化妝品組合物
Niculae et al. Rice bran and raspberry seed oil-based nanocarriers with self-antioxidative properties as safe photoprotective formulations
Rigano et al. Nanobiomaterials in galenic formulations and cosmetics
ES2230497T3 (es) Ppreparacion cosmetica que contiene vitamina a.
US20090258072A1 (en) Large ultraviolet attenuating pigments
BR112017023391B1 (pt) Composição e uso de uma composição
CN104784057A (zh) 防晒剂组合物
Lohani et al. Topical delivery of geranium/calendula essential oil-entrapped ethanolic lipid vesicular cream to combat skin aging
Otlatıcı et al. Overview on nanotechnology based cosmeceuticals to prevent skin aging
Das et al. Production and physicochemical characterization of nanocosmeceuticals
CN116261553A (zh) 氧化锌颗粒、光稳定性uv滤光剂及其使用方法
Chen et al. An investigation of optimum NLC-sunscreen formulation using taguchi analysis
Duangjit et al. Development, characterization and skin interaction of capsaicin-loaded microemulsion-based nonionic surfactant
Deshmukh et al. Formulation and evaluation of solid–lipid nanoparticle based 0.1% Soy isoflavone dermal gels
US11154501B2 (en) Method of enhancing the efficacy and stability of ingredients in suspensions
Rohilla et al. Global Trends of Cosmeceutical in Nanotechnology: A Review
Fangueiro et al. Thermodynamic behavior of lipid nanoparticles upon delivery of Vitamin E derivatives into the skin: in vitro studies
AU2020405222B2 (en) Personal care compositions and methods for the same
Manescu et al. Incorporation of new benzimidazole compounds into lipid nanostructures in order to obtain photoprotective formulations
CN101679065A (zh) 制备用于化妆品制剂中的氧化锌分散体的方法
Virmani et al. Consumer nanoproducts for cosmetics
Ferraris et al. Nanosystems in Cosmetic Products: A Brief Overview of Functional, Market, Regulatory and Safety Concerns. Pharmaceutics 2021, 13, 1408
KR101346844B1 (ko) 다중 에멀션에 의한 수용성 활성물질과 지용성 활성물질이 함께 함유된 마이크로스피어 및 이를 함유하는 화장료 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application