KR20220045155A - 키메라 항원 수용체 및 키메라 자극 수용체를 발현하는 세포 및 이의 용도 - Google Patents

키메라 항원 수용체 및 키메라 자극 수용체를 발현하는 세포 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220045155A
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홍루오 윤
준 추이
펑보 장
이양 쉬
루카스 호란
사오화 쉬
광옌 시옹
샨 리
이샹 쉬
브래들리 오스틴 헬러
홍빙 장
홍 류
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유레카 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에서는 (i) 항체 모이어티를 포함하는 세포외 표적-결합 도메인; (ii) 막관통 도메인; 및 (iii) 일차 시그널링 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR), 및 (i) 표적 리간드와 결합하거나 상호작용할 수 있는 리간드-결합 모듈; (ii) 막관통 도메인; 및 (iii) CD30 공동자극 도메인을 포함하는 키메라 자극 수용체(CSR)를 포함하는 면역 세포로서, 면역 세포 내 CSR은 기능적 일차 시그널링 도메인이 결여되어 있는 면역 세포가 기재된다. 또한, 암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)의 치료적 치료를 위한 상기 동일 또는 이의 조성물을 이용하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.

Description

키메라 항원 수용체 및 키메라 자극 수용체를 발현하는 세포 및 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 7월 24일자로 출원된 미국 임시출원 제62/878,271호, 2019년 7월 29일자로 출원된 미국 임시출원 제62/879,629호, 및 2019년 12월 26일자로 출원된 미국 임시출원 제62/953,758호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함된다.
환자 자신의 T 림프구가 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor)를 발현하도록 조작된 입양 T 세포 면역요법은 혈액 악성종양을 치료하는 데 큰 가능성을 보여주지만, 고형 종양에서는 그다지 그렇지 않다. 게다가, CAR 그 자체는 CD28 또는 4-1BB와 같은 통상 사용되는 공동자극 단편으로라도, 시스 또는 트랜스로 발현되는지에 상관 없이 특히 고형 종양에 대해서 일반적으로 충분히 효과적이지 않다. 따라서, 보다 효과적이고 오래 지속되는 T 세포 면역요법이 요구된다.
CD30은 수용체 단백질의 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 멤버이다. 대부분의 TNF 수용체 패밀리 멤버 간 상동성은 세포외 도메인에서 발생하며, 세포질 도메인에서는 상동성이 거의 없다. 이는 TNF 수용체 패밀리의 상이한 멤버가 별개의 시그널링 경로를 활용할 수 있음을 시사하였다. 상기 가설과 일치하게, TNF 수용체 유형 1 및 Fas는 사멸 도메인으로 명명된 65-아미노산 도메인을 통해 일련의 세포내 시그널링 분자와 상호작용하는 것으로 나타난 반면, TNF 수용체 유형 2 및 CD40은 시그널 변환 분자의 종양 괴사 인자 수용체-연관 인자(TRAF) 패밀리의 멤버와 관련 있는 것으로 밝혀졌다.
막 결합 형태의 CD30은 188-아미노산 세포질 도메인이 있는 120-kDa, 595-아미노산 당단백질이다. CD30과 항체 또는 CD30 리간드와의 가교 결합은 T 세포 수용체 결합 및 NF-kB 전사 인자의 유도 후 일차 T 세포의 증식을 증가시키는 것을 비롯해 다양한 효과를 세포에서 일으킨다. CD30은 호지킨의 림프종 세포의 표면에서 발현된 항원으로서 원래 동정되었다. 후속해서, CD30은 활성화된 표현형을 갖는 림프구, 배 중심의 주변 상 세포 및 CD45RO1 (기억) T 세포에 의해 발현된 것으로 나타났다. CD30은 또한 T 헬퍼 2 유형 세포의 발달에서 역할을 할 수 있다. TNF 수용체 패밀리 멤버 4-1BB의 T 세포 활성화 특성은 티로신 키나아제 p56lck와 회합하는 이것의 세포질 도메인의 특이적 능력을 포함하는 것으로 나타났다. CD30의 세포질 도메인의 서열은 이들 수용체 중 임의의 것과 거의 서열 유사성을 보이지 않는다. CD30은 명백한 사멸 도메인 또는 p56lck-결합 부위가 결여되어 있다.
본 발명은 무엇보다도 CD30으로부터의 공동자극 도메인 (또한, 본 명세서에서 CD30 공동자극 도메인으로 지칭됨)을 이용하는 키메라 자극 수용체(CSR: chimeric stimulating receptor)를 제공한다. 본 명세서에 상세히 기재된 바와 같이, CD30으로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR을 가진 T 세포는 예를 들어 CD28 또는 4-1BB로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR을 가진 T 세포보다 T 세포 활성화 저해제인 PD-1을 훨씬 덜 발현하고, 동시에 동등한 세포독성 잠재성을 보인다. 일부 실시형태에서, CD30으로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR을 가진 T 세포는 Dap10으로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR을 가진 T 세포보다 PD-1을 훨씬 덜 발현한다. 그 예는, CD30으로부터의 공동자극 도메인이 T 세포 탈진(exhaustion)을 유발하는 기능적 무반응(또한 아네르기로도 불림)을 개선하고, 후속해서 CD28과 같은 통상 사용되는 공동자극 도메인과 비교할 때 증가된 종양 침윤 및 종양 세포 사멸의 우수한 지속성을 제공한다는 것을 시사한다. 이는 CD30에 CSR 공동자극에 중요한 것으로 여겨지는 p56lck-결합 부위가 결여되어 있기 때문에 예상치 못한 일이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 면역 세포로서: (a) 키메라 항원 수용체(CAR) - 상기 키메라 항원 수용체는 (i) 항체 모이어티(CAR 항체 모이어티)를 포함하는 세포외 표적-결합 도메인; (ii) 막관통 도메인(CAR 막관통 도메인); 및 (iii) 일차(primary) 시그널링 도메인을 포함함 -, 및 (b) 키메라 자극 수용체(CSR) - 상기 키메라 자극 수용체는 (i) 표적 리간드에 결합할 수 있거나 이와 상호작용할 수 있는 리간드-결합 모듈; (ii) 막관통 도메인(CSR 막관통 도메인); 및 (iii) CD30 공동자극 도메인을 포함하며, 상기 CSR은 기능적 일차 시그널링 도메인이 결여됨 - 를 포함하는, 면역 세포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, CD30 공동자극 도메인은 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열은 SEQ ID NO:65의 서열을 가진 전장 CD30의 잔기 561-573 또는 578-586에 상응한다. 일부 실시형태에서, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:65의 잔기 561-573 또는 578-586과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO: 75의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 서열을 포함한다.
상기 양태의 일부 실시형태에서, CSR은 하나 초과의 CD30 공동자극 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CSR은 CD30과 상이한 공동자극 분자의 세포내 서열을 포함하는 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함한다. CD30과 상이한 공동자극 분자는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 및 Dap10으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, CAR은 추가로 공동자극 도메인(CAR 공동자극 도메인)을 포함한다. CAR 공동자극 도메인은 공동자극 수용체의 세포내 도메인으로부터 유래될 수 있다. 공동자극 수용체는 CD30, CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드 및 Dap10으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, CSR의 리간드-결합 모듈은 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, CSR의 리간드-결합 모듈은 항체 모이어티(CSR 항체 모이어티)를 포함한다. CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 항체 단편일 수 있다. CAR 항체 모이어티는 단일 사슬 항체 단편일 수 있다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 Fab, 단일 사슬 Fab', 단일 도메인 항체 단편, 단일 도메인 다중특이성 항체, 인트라바디, 나노바디 또는 단일 사슬 면역카인이다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 도메인 다중특이성 항체이다. 일부 실시형태에서, 단일 도메인 다중특이성 항체는 단일 도메인 이중특이성 항체이다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 Fv (scFv)이다. 일부 실시형태에서, scFv는 탠덤(tandem) scFv이다.
일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 질병-관련 항원에 특이적으로 결합한다. 질병-관련 항원은 암-관련 항원이다. 질병-관련 항원은 바이러스-관련 항원이다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 세표 표면 항원에 특이적으로 결합한다. 세포 표면 항원은 단백질, 탄수화물, 및 지질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 세표 표면 항원은 CD19, CD20, CD22, CD47, CD158e, GPC3, ROR1, ROR2, BCMA, GPRC5D, FcRL5, MUC16, MCT4, PSMA 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체일 수 있다.
일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및 CSR 항체 모이어티는 동일한 항원에 특이적으로 결합한다. 특정 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및 CSR 항체 모이어티는 동일한 항원 상 상이한 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 MHC-제한 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, MHC-제한 항원은 펩티드 및 MHC 단백질을 포함하는 복합체이고, 상기 펩티드는 WT-1, AFP, HPV16-E7, NY-ESO-1, PRAME, EBV-LMP2A, HIV-1, KRAS, FoxP3, 히스톤 H3.3, PSA, 및 이들의 변이체 또는 돌연변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래된다.
상기 양태의 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD22 양자 모두에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD20 양자 모두에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20 및 CD22 양자 모두에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19, CD20, 및 CD22에 결합한다.
상기 양태의 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 알파-태아단백질(AFP: alpha-fetoprotein) 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, CSR의 리간드-결합 모듈은 글리피칸 3 (GPC3)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 AFP 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3에 결합한다.
일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및 CSR의 리간드-결합 모듈 양자 모두는 GPC3에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및 CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3 상 상이한 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, CAR 막관통 도메인은 CD30의 막관통 도메인이다. 일부 실시형태에서, CAR 막관통 도메인은 CD8의 막관통 도메인이다. 일부 실시형태에서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 TCR 공동-수용체 또는 T 세포 공동자극 분자의 막관통 도메인으로부터 유래된다. TCR 공동수용체 또는 T 세포 공동자극 분자는 CD8, 4-1BB, CD27, CD28, CD30, OX40, CD3ε, CD3ζ, CD45, CD4, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 및 Dap10으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, TCR 공동수용체 또는 T 세포 공동자극 분자는 CD30 또는 CD8이다. 일부 실시형태에서, T 세포 공동자극 분자는 CD30일 수 있다. 일부 실시형태에서, TCR 공동수용체는 CD8이다.
일부 실시형태에서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD8, 4-1BB, CD27, CD28, CD30, OX40, CD3ε, CD3ζ, CD45, CD4, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 또는 Dap10의 막관통 도메인이다. 특정 실시형태에서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD30 또는 CD8의 막관통 도메인이다. 특정 실시형태에서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD30의 막관통 도메인이다. 특정 실시형태에서, CSR 막관통 도메인은 CD30의 막관통 도메인이다. 특정 실시형태에서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD8의 막관통 도메인이다. 특정 실시형태에서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 SEQ ID NO:66-71로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
상기 양태의 일부 실시형태에서, 일차 시그널링 도메인은 CD3ζ, TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 세포내 시그널링 서열로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 일차 시그널링 도메인은 CD3ζ의 세포내 시그널링 서열로부터 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 일차 시그널링 도메인은 CD3ζ의 세포내 시그널링 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 일차 시그널링 도메인은 SEQ ID NO:77의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 서열을 포함한다.
상기 양태의 일부 실시형태에서, 면역 세포 내 CAR은 CAR의 세포외 표적-결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포 내 CAR은 CAR의 막관통 도메인과 공동자극 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포 내 CAR은 CAR의 공동자극 도메인과 일차 시그널링 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포 내 CSR은 리간드-결합 모듈과 막관통 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포 내 CSR은 CSR의 CD30 공동자극 도메인과 막관통 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함한다.
상기 양태의 일부 실시형태에서, CSR의 발현은 유도가능하다. 일부 실시형태에서, CSR의 발현은 면역 세포의 활성화 시에 유도가능하다. 일부 실시형태에서, 면역세포는 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 면역 세포에 의해 포함된 CAR 및 CSR을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 특징으로 하며, 상기 CAR 및 CSR 각각은 상기 하나 이상의 핵산에 의해 인코딩된 하나 이상의 폴리펩티드 사슬로 이루어진다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 기재된 하나 이상의 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 본 명세서에서 개시된 면역 세포, 본 명세서에서 개시된 핵산(들), 또는 본 명세서에서 개시된 벡터(들), 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 표적 세포의 사멸 방법을 특징으로 한다: 하나 이상의 표적 세포를 본 명세서에서 기재된 면역 세포와, 면역 세포가 표적 세포의 사멸을 매개하기에 충분한 조건 및 시간 동안 접촉시키는 단계로서, 상기 표적 세포는 면역 세포에 특이적인 항원을 발현하고, 상기 면역 세포는 표적 세포와의 접촉 시 낮은 세포 탈진 수준으로 발현하는 단계. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의, PD-1, TIM-3, TIGIT, 및 LAG-3로 이루어진 군으로부터 선택된 탈진 마커를 발현한다. 특정 실시형태에서, 면역세포는 T 세포이다. 특정 실시형태에서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 PD-1을 발현한다. 일부 실시형태에서, 제1 세대 CAR(예, αAFP-CD8T-z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포)로부터의 PD-1 대 제1 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포로부터의 PD-1의 비율은 0.05 내지 0.5(예를 들면, 0.05 내지 0.45, 0.05 내지 0.4, 0.05 내지 0.35, 0.05 내지 0.3, 0.05 내지 0.25, 0.05 내지 0.2, 0.05 내지 0.15, 0.05 내지 0.1, 0.1 내지 0.45, 0.15 내지 0.45, 0.2 내지 0.45, 0.25 내지 0.45, 0.3 내지 0.45, 0.35 내지 0.45, 또는 0.4 내지 0.45)이다. 일부 실시형태에서, 제2 세대 CAR(예, αAFP-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포)로부터의 PD-1 대 제2 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포로부터의 PD-1의 비율은 0.05 내지 0.5(예를 들면, 0.05 내지 0.45, 0.05 내지 0.4, 0.05 내지 0.35, 0.05 내지 0.3, 0.05 내지 0.25, 0.05 내지 0.2, 0.05 내지 0.15, 0.05 내지 0.1, 0.1 내지 0.45, 0.15 내지 0.45, 0.2 내지 0.45, 0.25 내지 0.45, 0.3 내지 0.45, 0.35 내지 0.45, 또는 0.4 내지 0.45)이다. 특정 실시형태에서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 TIM-3을 발현한다. 특정 실시형태에서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 TIGIT를 발현한다. 특정 실시형태에서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 LAG-3을 발현한다. 일부 실시형태에서, 제2 세대 CAR(예, αAFP-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포)로부터의 LAG-3 대 제2 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포로부터의 LAG-3의 비율은 0.1 내지 0.9(예를 들면, 0.1 내지 0.8, 0.1 내지 0.7, 0.1 내지 0.6, 0.1 내지 0.5, 0.1 내지 0.4, 0.1 내지 0.3, 0.1 내지 0.2, 0.2 내지 0.9, 0.3 내지 0.9, 0.4 내지 0.9, 0.5 내지 0.9, 0.6 내지 0.9, 0.7 내지 0.9, 또는 0.8 내지 0.9)이다.
일부 실시형태에서, 면역 세포는 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1, TIM-3, TIGIT, 또는 LAG-3을 발현한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 PD-1 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIM-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 TIM-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 LAG-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 LAG-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIGIT를 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 TIGIT 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다.
일부 실시형태에서, 면역 세포는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1, TIM-3, TIGIT, 또는 LAG-3을 발현한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 PD-1 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIM-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 TIM-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 LAG-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 LAG-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIGIT를 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 TIGIT 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다.
일부 실시형태에서, 면역 세포는 Dap10 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1, TIM-3, TIGIT, 또는 LAG-3을 발현한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포에 대한 PD-1 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIM-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포에 대한 TIM-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 LAG-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포에 대한 LAG-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIGIT를 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 Dap10 CSR 면역 세포에 대한 TIGIT 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하이다.
상기 양태의 일부 실시형태에서, 표적 세포는 암 세포이다. 암 세포는 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래될 수 있다. 암 세포는 혈액암 세포일 수 있다. 암 세포는 고형 종양 세포일 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적 세포는 바이러스-감염 세포이다. 바이러스-감염 세포는 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), B형 간염 바이러스(HBV), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 전염성 연속종 바이러스(MCV), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1(HTLV-1), HIV(인간 면역결핍 바이러스), 및 C형 간염 바이러스(HCV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된 바이러스 감염으로부터 유래될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 질병을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 대상체에 본 명세서에 기재된 면역 세포, 본 명세서에 기재된 핵산(들), 또는 본 명세서에 기재된 벡터(들) 또는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 질병은 바이러스 감염이다. 일부 실시형태에서, 질병은 암이다. 암은 혈액암일 수 있다. 암은 고형 종양 암일 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 대상체 신체의 나머지 부분보다 고형 종양 암에서 본 명세서에서 기재된 면역 세포의 밀도가 더 높다.
일부 실시형태에서, 암은, 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에 본 명세서에 기재된 핵산(들), 본 명세서에 기재된 벡터(들), 또는 핵산(들) 또는 벡터(들)를 포함하는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 T 세포 탈진을 예방 및/또는 역전시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 방법은 T 세포 내 탈진 마커의 발현을 감소시킨다. 탈진 마커는 PD-1, TIM-3, TIGIT, 및 LAG-3으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 증가된 종양 침윤 또는 면역 세포 확장을 갖는 대상체에서 고형 종양 암을, CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여, 치료하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 상응하는 면역 세포는 본 명세서에 기재된 면역 세포를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 증가된 종양 침윤 또는 면역 세포 확장을 갖는 대상체에서 고형 종양 암을, Dap10 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여, 치료하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하는 것을 포함하고, 상기 상응하는 면역 세포는 본 명세서에 기재된 면역 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실험은 동물, 예를 들어 마우스에서 수행되어, CD30 공동자극 도메인을 가진 CSR 및 CAR을 포함하는 면역 세포의 한 그룹, 및 동일 CAR 및 비-CD30 공동자극 도메인, 예를 들어, 4-1BB 공동자극 도메인, CD28 공동자극 도메인 또는 Dap10 공동자극 도메인을 가진 상응하는 CSR을 포함하는 면역 세포의 또 다른 그룹을 이용함으로써, 고형 종양 암을 치료하는데 있어서 면역 세포의 효과가 비교될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 제2 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD28z-CAR, αGPC3-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포에 의해 침윤된 종양 세포의 개수 대 제2 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포에 의해 침윤된 종양 세포의 개수의 비율은 1 내지 20(예를 들어, 1 내지 18, 1 내지 16, 1 내지 14, 1 내지 12, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 2, 2 내지 20, 4 내지 20, 6 내지 20, 8 내지 20, 10 내지 20, 12 내지 20, 14 내지 20, 16 내지 20, 또는 18 내지 20)이다.
본 명세서에서 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 제2 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD28z-CAR, αGPC3-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포의 혈액 농도 대 제2 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포의 혈액 농도의 비율은 1 내지 5(예를 들어, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 4 내지 5)이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 증가된 종양 퇴행을 갖는 대상체에서 고형 종양 암을, CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여 치료하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하는 것을 포함하고, 상기 상응하는 면역 세포는 본 명세서에 기재된 면역 세포를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 증가된 종양 퇴행을 갖는 대상체에서 고형 종양 암을, Dap10 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여, 치료하는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하는 것을 포함하고, 상기 상응하는 면역 세포는 본 명세서에 기재된 면역 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실험은 동물, 예를 들어 마우스에서 수행되어, CD30 공동자극 도메인을 가진 CSR 및 CAR을 포함하는 면역 세포의 한 그룹, 및 동일 CAR 및 비-CD30 공동자극 도메인, 예를 들어 4-1BB 공동자극 도메인, CD28 공동자극 도메인 또는 Dap10 공동자극 도메인을 가진 상응하는 CSR을 포함하는 면역 세포의 또 다른 그룹을 이용함으로써, 종양 퇴행에 대한 면역 세포의 효과가 비교될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에 본 명세서에 기재된 핵산(들), 본 명세서에 기재된 벡터(들), 또는 핵산(들) 또는 벡터(들)를 포함하는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 중심 기억 T 세포를 생성하는 방법을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서 모든 T 세포 중 중심 기억 T 세포의 백분율 및/또는 중심 기억 T 세포의 개수를 증가시킨다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 시험관 내 중심 기억 T 세포를 생성하는 방법을 제공한다: 면역 세포가 중심 기억 T 세포로 발달하기에 충분한 조건 및 시간 동안 본 명세서에 기재된 면역 세포로 하나 이상의 표적 세포를 접촉시키는 단계로서 상기 표적 세포는 면역 세포에 특이적인 항원을 발현하는 단계.
일부 실시형태에서, 방법은 면역 세포로부터 유래된 모든 T 세포 중에서 중심 기억 T 세포의 백분율 및/또는 중심 기억 T 세포의 개수를 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 방법은 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 높은 백분율의 중심 기억 T 세포 및/또는 더 높은 개수의 중심 기억 T 세포를 생성한다.
일부 실시형태에서, 방법은 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 또는 500% 더 높은 개수 및/또는 백분율의 중심 기억 T 세포를 생성한다.
본 명세서에서 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 제1 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD8T-z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)는 제1 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)보다 더 많은 중심 기억 T 세포를 생성한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제1 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD8T-z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수 대 제1 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수의 비율은 5 내지 1000(예를 들어, 5 내지 900, 5 내지 800, 5 내지 700, 5 내지 600, 5 내지 500, 5 내지 400, 5 내지 300, 5 내지 200, 5 내지 100, 5 내지 50, 5 내지 10, 10 내지 1000, 50 내지 1000, 100 내지 1000, 200 내지 1000, 300 내지 1000, 400 내지 1000, 500 내지 1000, 600 내지 1000, 700 내지 1000, 800 내지 1000, 또는 900 내지 1000)이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제1 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD8T-z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수 대 제1 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수의 비율은 1.5 내지 8000(예를 들어, 1.5 내지 7000, 1.5 내지 6000, 1.5 내지 5000, 1.5 내지 4000, 1.5 내지 3000, 1.5 내지 2000, 1.5 내지 1000, 1.5 내지 500, 1.5 내지 100, 10 내지 8000, 500 내지 8000, 1000 내지 8000, 2000 내지 8000, 3000 내지 8000, 4000 내지 8000, 5000 내지 8000, 6000 내지 8000, 또는 7000 내지 8000)이다.
본 명세서에서 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 제2 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)는 제2 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)보다 더 많은 중심 기억 T 세포를 생성한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제2 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수 대 제2 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수의 비율은 0.5 내지 3500(예를 들어, 0.5 내지 3000, 0.5 내지 2500, 0.5 내지 2000, 0.5 내지 1500, 0.5 내지 1000, 0.5 내지 500, 0.5 내지 100, 0.5 내지 50, 50 내지 3500, 100 내지 3500, 500 내지 3500, 1000 내지 3500, 1500 내지 3500, 2000 내지 3500, 2500 내지 3500, 또는 3000 내지 3500)이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제2 세대 CAR(예를 들어, αAFP-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수 대 제2 세대 CAR 단독을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포)에 의해 생성된 중심 기억 T 세포의 개수의 비율은 1.5 내지 20,000(예를 들어, 1.5 내지 18,000, 1.5 내지 16,000, 1.5 내지 14,000, 1.5 내지 12,000, 1.5 내지 10,000, 1.5 내지 8,000, 1.5 내지 6,000, 1.5 내지 4,000, 1.5 내지 2,000, 1.5 내지 1,800, 1.5 내지 1,600, 1.5 내지 1,400, 1.5 내지 1,200, 1.5 내지 1,000, 1.5 내지 800, 1.5 내지 600, 1.5 내지 400, 1.5 내지 200, 1.5 내지 100, 100 내지 20,000, 200 내지 20,000, 400 내지 20,000, 600 내지 20,000, 800 내지 20,000, 1000 내지 20,000, 1,200 내지 20,000, 1,400 내지 20,000, 1,600 내지 20,000, 1,800 내지 20,000, 2,000 내지 20,000, 4,000 내지 20,000, 6,000 내지 20,000, 8,000 내지 20,000, 10,000 내지 20,000, 12,000 내지 20,000, 14,000 내지 20,000, 16,000 내지 20,000, 또는 18,000 내지 20,000)이다.
일부 실시형태에서, 중심 기억 T 세포는 높은 수준의 CCR7 및 낮은 수준의 CD45RA를 발현한다.
일부 실시형태에서, 중심 기억 T 세포는 CD8+ T 세포이다.
정의
본 발명의 범위는 본 명세서에 첨부된 청구범위에 의해 한정되며, 본 명세서에 기술된 특정 실시형태에 의해 제한되지 않으며; 본 개시 내용을 이해하는 당업자는 이러한 기술된 실시형태와 동등할 수 있는 다양한 변형, 또는 달리 청구범위의 범주 내에 있을 수 있는 다양한 변형을 인식할 것이다.
일반적으로, 본 명세서에 사용되는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 당업계에서 이해되는 의미에 따른다. 특정 용어의 명시적인 정의가 하기에 제공되며; 본 명세서 전반에 걸쳐 특정 경우에 이들 및 다른 용어의 의미는 문맥으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명이 더욱 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 하기에 정의된다. 이하의 용어 및 다른 용어에 대한 추가적인 정의가 본 명세서 전반에 걸쳐 설명된다.
투여: 본 명세서에 사용되는 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템(예를 들어, 세포, 기관, 조직, 유기체, 또는 관련 성분 또는 그의 성분 세트)에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 당업자는 투여 경로가 예를 들어 조성물이 투여되는 대상체 또는 시스템, 조성물의 성질, 투여 목적 등에 따라 가변적일 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 동물 대상체(예를 들어, 인간)에 대한 투여는 기관지(기관지 점적에 의한 것 포함), 협측, 장내, 피내, 동맥내, 진피내, 위내, 간내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 종양내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관(기관내 점적에 의한 것 포함), 경피, 질 및/또는 유리체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 간헐적 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 지속 투여(예를 들어, 관류)를 포함할 수 있다.
친화성: 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, "친화성"은 특정 리간드가 이의 파트너에 결합하는 견고성의 척도이다. 친화성은 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 친화성은 정량적 분석에 의해 측정된다. 이러한 일부 실시형태에서, 결합 파트너 농도는 생리학적 조건을 모방하기 위해 리간드 농도를 초과하도록 고정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 결합 파트너 농도 및/또는 리간드 농도는 달라질 수 있다. 이러한 일부 실시형태에서, 친화성은 유사한 조건(예를 들어, 농도) 하에서 기준과 비교될 수 있다.
친화성 성숙(또는 친화성 성숙 항체): 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 CDR(또는 일부 실시형태에서, 프레임워크 영역)에 하나 이상의 변경을 가짐으로써, 이러한 변경(들)을 갖지 않는 모 항체와 비교하여, 항원에 대한 항체의 친화성을 개선시킨 항체를 말한다. 일부 실시형태에서, 친화성 성숙 항체는 표적 항원에 대한 나노몰 또는 심지어는 피코몰 친화성을 가질 것이다. 친화성 성숙 항체는 당업계에 공지된 임의의 다양한 절차에 의해 생성될 수 있다. 문헌[Marks et al., 1992, BioTechnology 10:779-783]에는 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화성 성숙이 기술되어 있다. CDR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은 문헌[Barbas et al., 1994, Proc. Nat. Acad. Sci., U.S.A. 91:3809-3813]; 문헌[Schier et al., 1995, Gene 169: 147-155; Yelton et al., 1995. J. Immunol. 155:1994-2004]; 문헌[Jackson et al., 1995, J. Immunol. 154(7):3310-9]; 및 문헌[Hawkins et al., 1992, J. Mol. Biol. 226:889-896]에 기재되어 있다. 결합 특성이 개선된 결합제의 선택은 문헌[Thie et al., 2009, Methods Mol. Bio. 525:309-22]에 기술되어 있다.
제제(agent): 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 예를 들어 폴리펩티드, 핵산, 당류, 지질, 소분자, 금속 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 화학적 부류의 화합물 또는 엔티티(entity)를 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제는 자연에서 발견되고/되거나 자연으로부터 얻어지는 천연산물이거나 천연산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제제는 사람의 손의 작용을 통해 설계, 조작 및/또는 생산되고/되거나 자연에서 발견되지 않는다는 점에서 인공적인 하나 이상의 엔티티이거나 엔티티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제제는 단리 또는 순수 형태로 이용될 수 있고; 일부 실시형태에서, 제제는 미정제 형태로 이용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 잠재적인 제제는 예를 들어, 그 안의 활성제를 확인하거나 특성화하기 위해 스크리닝될 수 있는 컬렉션(collection) 또는 라이브러리(library)로서 제공된다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 제제의 일부 특정 실시형태는 소분자, 항체, 앱타머, 핵산(예를 들어, siRNA, shRNA, DNA/RNA 하이브리드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임), 펩티드, 펩티드 모방체 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제제는 중합체이거나 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제제는 중합체가 아니고/아니거나 중합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제제는 적어도 하나의 중합체 부분을 함유한다. 일부 실시형태에서, 제제에는 중합체 부분이 없거나 중합체 부분을 실질적으로 함유하지 않는다.
아미노산: 본 명세서에 사용되는 용어 "아미노산"은 가장 넓은 의미에서 폴리펩티드 사슬에 통합될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 천연에 존재하는 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 실시형태에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 실시형태에서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산"은 천연에 존재하는 펩티드에서 일반적으로 발견되는 20개의 표준 L-아미노산 중 어느 하나를 지칭한다. "비표준 아미노산"은 합성에 의해 제조되는지 또는 천연 공급원으로부터 얻어지는지에 관계없이, 표준 아미노산 이외의 모든 아미노산을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 "합성 아미노산"은 염, 아미노산 유도체(예컨대, 아미드) 및/또는 치환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다. 펩티드의 카르복시- 및/또는 아미노 말단 아미노산을 포함한 아미노산은 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 보호기 및/또는 펩티드의 활성에 악영향을 주지 않으면서 펩티드의 순환 반감기를 변화시킬 수 있는 다른 화학기로의 치환에 의해 변형될 수 있다. 아미노산은 디설파이드 결합에 관여할 수 있다. 아미노산은 하나 이상의 화학적 엔티티(예를 들어, 메틸기, 아세테이트기, 아세틸기, 포스페이트기, 포르밀 부분, 이소프레노이드기, 설페이트기, 폴리에틸렌 글리콜 부분, 지질 부분, 탄수화물 부분, 비오틴 부분 등)와의 결합과 같은 하나 또는 번역 후 변형을 포함할 수 있다. 용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호 교환 가능하게 사용되며, 유리 아미노산 및/또는 펩티드의 아미노산 잔기를 지칭할 수 있다. 이 용어가 유리 아미노산을 지칭하는지 또는 펩티드의 잔기를 지칭하는지는 이 용어가 사용되는 문맥으로부터 분명해질 것이다.
동물: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 동물계의 모든 구성원을 지칭한다. 일부 실시형태에서, "동물"은 모든 발달 단계의 남녀 인간을 지칭한다. 일부 실시형태에서, "동물"은 모든 발달 단계의 비인간 동물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 비인간 동물은 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 소, 사슴, 양, 염소, 고양이, 개 또는 원숭이)이다. 일부 실시형태에서, 동물은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충 및/또는 벌레를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 동물은 트랜스제닉 동물, 유전자 변형 동물 및/또는 클론일 수 있다.
항체 모이어티: 본 명세서에 사용되는 이러한 용어는 전장 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 전장 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원 결합에 관여한다. 두 사슬의 가변 영역은 일반적으로 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)(LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3를 포함하는 경쇄(LC) CDR, HC-CDR1, HC-CDR2 및 HC-CDR3를 포함하는 중쇄(HC) CDR)이라고 하는 3개의 고도의 가변 루프를 포함한다. 본 명세서에 개시된 항체 및 항원 결합 단편에 대한 CDR 경계는 카밧(Kabat), 초티아(Chothia) 또는 알-라지카니(Al-Lazikani) (Al-Lazikani 1997; Chothia 1985; Chothia 1987; Chothia 1989; Kabat 1987; Kabat 1991)의 규약에 의해 정의되거나 식별될 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 3개의 CDR은 프레임워크 영역(FR: framework region)으로 알려진 플랭킹 스트레치(flanking stretch)들 사이에 개재되며, 이는 CDR보다 훨씬 더 보존되어, 초가변 루프를 지지하기 위한 스캐폴드를 형성한다. 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 항원 결합에 관여하지 않지만, 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 항체는 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에 기초하여 클래스에 할당된다. 항체의 5개의 주요 클래스 또는 아이소타입은 각각, α, δ, ε, γ 및 μ 중쇄의 존재를 특징으로 하는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이다. 몇몇 주요 항체 클래스는 lgG1(γ1 중쇄), IgG2(γ2 중쇄), lgG3(γ3 중쇄), lgG4(γ4 중쇄), lgA1(α1 중쇄) 또는 lgA2(α2 중쇄)와 같은 서브클래스로 분류된다.
항원 결합 단편 또는 항원 결합 부분: 본 명세서에 사용되는 용어 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"은 예를 들어, 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디설파이드 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이성 dsFv(dsFV-dsFv'), 디설파이드 안정화된 디아바디(ds diabody), 단일 사슬 Fv(scFv), scFv 이량체(2가 디아바디), 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 다중특이성 항체, 낙타화된 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하지만 완전 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 포함한 항체 단편을 지칭한다. 항원 결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편(예를 들어, 모 scFv)이 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 상이한 인간 항체 유래의 프레임워크 영역에 그래프팅된 특정 인간 항체 유래의 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다.
생물학적 활성: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 관심 제제 또는 엔티티에 의해 달성되는 관찰가능한 생물학적 효과 또는 결과를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 특이적 결합 상호작용은 생물학적 활성이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 경로 또는 이벤트의 조절(예를 들어, 유도, 향상 또는 억제)은 생물학적 활성이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 활성의 존재 또는 정도는 관심 생물학적 경로 또는 이벤트에 의해 생성되는 직접적 또는 간접적 산물의 검출을 통해 평가된다.
이중특이성 항체: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결합 모이어티들 중 적어도 하나, 및 전형적으로 둘 다가 항체 모이어티이거나 이를 포함하는 이중특이성 결합제를 지칭한다. 다양한 상이한 이중특이성 항체 구조가 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티이거나 이를 포함하는 이중특이성 항체의 각 결합 모이어티는 VH 및/또는 VL 영역을 포함하며; 이러한 일부 실시형태에서, VH 및/또는 VL 영역은 특정 단일클론 항체에서 발견되는 것들이다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 항체가 2개의 항체 모이어티를 포함하는 경우, 각각은 상이한 단일클론 항체로부터의 VH 및/또는 VL 영역들을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "이중특이성 항체"는 또한 각각 별개의 표적에 결합하는 2개의 별개의 결합 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 결합 항체는 단일 폴리펩티드이고; 일부 실시형태에서, 이중특이성 결합 항체는 이러한 일부 실시형태에서, 예를 들어 가교결합에 의해 서로 공유결합될 수 있는 복수의 펩티드이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 결합 항체의 2개의 결합 모이어티는 동일한 표적(예를 들어, 항원)의 상이한 부위(예를 들어, 에피토프)를 인식하고; 일부 실시형태에서, 이들은 상이한 표적을 인식한다. 일부 실시형태에서, 이중특이성 결합 항체는 상이한 구조를 갖는 2개의 표적에 동시에 결합할 수 있다.
담체: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 일부 예시적인 실시형태에서, 담체는 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하여, 오일 및 물과 같은 멸균액을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 담체는 하나 이상의 고체 성분이거나 이를 포함한다.
CDR: 본 명세서에 사용되는 용어 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 비인접 항원 결합 부위를 의미하고자 하는 것이다. 중쇄 및 경쇄의 각각의 가변 영역에는 3개의 CDR이 존재하며, 이는 각각의 가변 영역에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3로 지정된다. "CDR의 세트" 또는 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역에서 발생하는 3개 또는 6개의 CDR의 그룹, 또는 항원에 결합할 수 있는 동종 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 CDR들을 지칭한다. 이들 특정 영역은 문헌[Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)]; 문헌[Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of proteins of immunological interest" (1991)]; 문헌[Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]; 문헌[Al-Lazikani B. et al., J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997)]; 문헌[MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)]; 문헌[Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)]; 문헌[ Lefranc M.P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003)]; 및 문헌[Honegger and
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, J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)]에 기재되어 있으며, 여기서 정의는 서로에 대해 비교할 때 아미노산 잔기의 중복 또는 서브세트를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 그래프팅된 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 지칭하는 어느 하나의 정의의 적용은 본 명세서에서 정의되고 사용되는 용어의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 상기 인용된 참고 문헌 각각에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산 잔기는 비교로서 하기 표 1에 기재되어 있다. CDR 예측 알고리즘 및 인터페이스는 예를 들어 문헌[Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008); Ehrenmann F. et al., Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010)]; 및 문헌[Adolf-Bryfogle J. et al., Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015)]을 포함해 당업계에 공지되어 있다. 본 단락에 인용된 참고 문헌의 내용은 본 발명에 사용하고 본 명세서의 하나 이상의 청구항에 포함될 수 있도록 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함된다.
[표 1]
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키메라 항원 수용체(CAR): 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이는 일차 면역 세포 시그널링 도메인(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포 활성화에 포함된 것)을 포함하는 세포내 시그널링 도메인(ISD: intracellular signaling domain)에 직간접적으로 연결된 막관통 도메인("TM 도메인", 예를 들어 공동자극 분자의 막관통 도메인)에 직접 또는 간접적으로 연결된 세포외 표적-결합(예를 들어, 항원-결합) 도메인을 함유하는 인공적으로 구축된 하이브리드 단일-사슬 단백질 또는 단일-사슬 폴리펩티드를 의미한다. 세포외 표적-결합 도메인은 항체로부터 유래된 단일-사슬 가변 단편(scFv)일 수 있다. scFv에 더하여, 다른 단일 사슬 항원 결합 도메인, 예를 들어 탠덤 scFv, 단일-도메인 항체 단편(VHH 또는 sdAb), 단일 도메인 이중특이성 항체(BsAb), 인트라바디, 나노바디, 이뮤노카인의 단일 사슬 형태, 및 Fab, Fab', 또는 (Fab')2의 단일 사슬 형태가 CAR에 이용될 수 있다. 세포외 표적-결합 도메인은 가요성 힌지/스페이서 영역을 통해 TM 도메인에 결합될 수 있다. 세포내 시그널링 도메인(ISD)은 항원-의존성, TCR-연관 T 세포 활성화 분자, 예를 들어 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 또는 CD66d의 세포내 도메인의 부분일 수 있는 일차 시그널링 서열 또는 일차 면역 세포 시그널링 서열을 포함한다. ISD는 공동자극 시그널링 서열; 예를 들어, CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, Dap10 등과 같은 항원-독립적 공동자극 분자의 세포내 도메인의 일부분을 추가로 포함할 수 있다. CAR의 특성은 단일클론 항체의 항원 결합 특성을 이용하여, MHC 제한(TCR 모방 항체의 경우) 또는 비MHC 제한(세포 표면 단백질에 대한 항체의 경우) 방식 중 어느 하나에서 선택된 표적에 대하여 면역세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포) 특이성과 반응성을 방향전환시키는 능력을 포함한다. 비MHC 제한 항원 인식은 CAR을 발현하는 면역세포(예를 들어, T 세포 또는 NK 세포)에 항원 처리와 무관하게 항원을 인식하는 능력을 부여하며, 따라서 종양 회피의 주요 메커니즘을 고려하지 않게 된다.
현재 3세대의 CAR이 있다. "제1 세대" CAR은 전형적으로, 내인성 TCR로부터의 시그널의 기본 트랜스미터인 CD3ζ 사슬로부터의 세포내 도메인과 같은 일차 면역 세포 시그널링 서열을 포함하는, 세포질/세포내 도메인에 융합된 막관통 도메인에 융합된 항원-결합 도메인으로서 scFv로 구성된 단일-사슬 폴리펩티드이다. "제1 세대" CAR은 데노보(de novo) 항원 인식을 제공하고, HLA 매개 항원 제시와는 관계없이, 단일 융합 분자에서 이의 CD3ζ 사슬 시그널링 도메인을 통해 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다의 활성화를 일으킬 수 있다. "제2 세대" CAR은 다양한 공동자극 분자(예를 들어, CD28, 4-1BB, ICOS, OX40)로부터의 세포내 도메인을 CAR의 일차 면역 세포 시그널링 서열에 첨가하여, T 세포에 추가의 시그널을 제공한다. 따라서,"제2 세대" CAR은 공동자극(예를 들어, CD28 또는 4-IBB) 및 활성화(예를 들어, CD3ζ)를 제공하는 단편을 포함한다. 전임상 연구는 "제2 세대" CAR이 T 세포의 항종양 활성을 개선할 수 있음을 나타내었다. 예를 들어, "제2 세대" CAR 변형된 T 세포의 강력한 효능은 만성 림프아구성 백혈병(CLL) 및 급성 림프아구성 백혈병(ALL) 환자의 CD19 분자를 표적화하는 임상 시험에서 입증되었다. "제3 세대" CAR은 다수의 공동자극(예를 들어, CD28 또는 4-1BB) 및 활성화(예를 들어, CD3ζ)를 제공하는 것들을 포함한다. CAR T 요법의 예는 예를 들어 항-CD19 세포외 표적-결합 도메인, CD8로부터의 막관통 도메인, 4-1BB로부터의 공동자극 도메인, 및 CD3ζ로부터의 일차 시그널링 도메인을 가진 CAR CTL019를 기술하는 미국 특허 제10,221,245호뿐 아니라, 항-CD19 세포외 표적-결합 도메인, CD28로부터의 공동자극 도메인 및 CD3ζ로부터의 일차 시그널링 도메인을 가진 CAR을 기술하는 미국 특허 제9,855,298호에 기재되어 있다.
양자 세포 요법(adoptive cell therapy): 양자 세포 요법은 전형적으로 면역세포(예를 들어, NK 세포 또는 T 세포)의 단리 및 생체외 증식 및/또는 조작과, 예를 들어 암 치료를 위한 환자에 대한 이들 세포의 후속 투여를 포함하는 치료적 접근법이다. 투여된 세포는 자기조직 또는 동종이계일 수 있다. 세포는 예를 들어, RNA 및 DNA 트랜스펙션, 바이러스 형질도입, 전기천공을 사용하는 것을 비롯하여 알려진 방법 중 어느 하나로, 조작된 수용체(CAR 및 CSR을 포함함)를 발현하도록 조작될 수 있으며, 이들 모두는 당업계에 공지된 기술이다.
용어 "양자 세포 치료 조성물"은 양자 세포 이식에 적합한 세포를 포함하는 임의의 조성물을 말한다. 예시적인 실시형태에서, 양자 세포 치료 조성물은 종양 침윤 림프구(TIL) 및 CAR 및/또는 CSR 변형된 림프구로 이루어진 군으로부터 선택된 세포 유형을 포함한다. 다른 실시형태에서, 양자 세포 치료 조성물은 T 세포, CD8+ 세포, CD4+ 세포, NK 세포, 델타-감마 T 세포, 조절 T 세포, 및 말초혈액 단핵세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포형을 포함한다. 다른 실시형태에서, TIL, T 세포, CD8+ 세포, CD4+ 세포, NK 세포, 델타-감마 T 세포, 조절 T 세포, 또는 말초혈액 단핵세포가 양자 세포 치료 조성물을 형성한다. 일 실시형태에서, 양자 세포 치료 조성물은 T 세포를 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포에서 발현된 CAR은 상술한 바와 같이 "제1 세대", "제2 세대" 또는 "제3 세대" CAR이다. 현재 개시된 주제에 따라, 본 명세서에 제공된 조작된 면역세포의 CAR은 세포외 항원 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 도메인을 포함한다. 국제공개 WO 2019/032699호는 CAR 및 유도성 이중특이성 항체를 공동-발현하는 T 세포를 기술한다.
비교가능한: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 서로 동일하지 않을 수 있지만 이들 사이의 비교를 허용하기에 충분히 유사하여, 관찰된 차이 또는 유사성에 기초하여 합리적으로 결론이 도출될 수 있는 둘 이상의 제제, 엔티티, 상황, 조건 세트 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 조건, 상황, 개체 또는 집단의 비교가능한 세트는 실질적으로 동일한 다수의 특징부와, 하나 또는 소수의 다양한 특징부에 의해 특징지어진다. 당업자는 비교가능한 것으로 간주되는 둘 이상의 이러한 제제, 엔티티, 상황, 조건 세트 등에 대해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 요구되는지를 문맥에서 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 다양한 상황, 개체 또는 집단의 세트 하에서 또는 이를 이용하여 얻어진 결과 또는 관찰된 현상의 차이가 다양한 특징부의 변화로 인해 발생하거나 이를 나타낸다는 타당한 결론을 지지하기에 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특징부를 특징으로 할 때에 상황, 개체 또는 집단의 세트가 서로 비교될 수 있음을 인식할 것이다.
대조군: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결과를 비교하는 기준이 되는 "대조군"으로 당업계에서 이해되는 의미를 지칭한다. 전형적으로, 변수에 대한 결론을 내리기 위해 이러한 변수를 분리하여 실험의 공정성을 높이는데 대조군이 사용된다. 일부 실시형태에서, 대조군은 비교 기준을 제공하기 위해 테스트 반응 또는 분석과 동시에 수행되는 반응 또는 분석이다. 본 명세서에 사용되는 "대조군"은 "대조 항체"를 지칭할 수 있다. "대조 항체"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 인간, 키메라, 인간화, CDR 그래프팅된, 다중특이성 또는 이중특이성 항체, 본 명세서에 기재된 바와 상이한 항체, 또는 모 항체일 수 있다. 하나의 실험에서, "테스트"(즉, 테스트 중인 변수)가 적용된다. 또 하나의 실험에서는, 테스트 중인 변수인 "대조군"은 적용되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대조군은 이력 대조군(즉, 이전에 수행된 테스트 또는 분석, 또는 이전에 알려진 양 또는 결과)이다. 일부 실시형태에서, 대조군은 인쇄되거나 이와 달리 저장된 기록이거나 이를 포함한다. 대조군은 양성 대조군 또는 음성 대조군일 수 있다.
~에 상응하는: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 관심 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 위치/동일성을 지정한다. 당업자라면 간략화를 위해, 폴리펩티드 내의 잔기가 종종 기준 관련 폴리펩티드에 기초한 표준 넘버링 시스템을 사용하여 지정되므로, 위치 190에서의 잔기"에 상응하는" 아미노산이 예를 들어, 실제로 특정 아미노산 사슬의 190번째 아미노산일 필요는 없지만, 오히려 참조 폴리펩티드의 위치 190에서 발견되는 잔기에 상응한다는 것을 이해할 것이며; 당업자라면 "상응하는" 아미노산을 확인하는 방법을 쉽게 이해한다.
검출 엔티티/제제: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 검출가능한 임의의 요소, 분자, 작용기, 화합물, 단편 또는 부분을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 검출 엔티티가 단독으로 제공되거나 이용된다. 일부 실시형태에서, 검출 엔티티가 다른 제제와 결합하여(예를 들어, 연결되어) 제공되고/되거나 이용된다. 검출 엔티티의 예는 다양한 리간드, 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 18F, 19F, 32P, 35S, 135I, 125I, 123I, 64Cu, 187Re, 111In, 90Y, 99mTc, 177Lu, 89Zr 등), 형광 염료(특정한 예시적인 형광 염료의 경우, 하기 참조), 화학발광제(예를 들어, 아크리디늄 에스테르, 안정화 디옥세탄 등), 생물발광제, 스펙트럼적으로 분해가능한 무기 형광 반도체 나노결정(즉, 양자점), 금속 나노입자(예를 들어, 금, 은, 구리, 백금 등) 나노클러스터, 상자성 금속 이온, 효소(효소의 구체적인 예의 경우, 하기 참조), 비색 표지(colorimetric label)(예를 들어, 염료, 콜로이드 금 등), 비오틴, 디곡시제닌, 합텐, 및 항혈청 또는 단일클론 항체가 이용가능한 단백질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
이펙터 기능: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용으로부터 생기는 생화학적 이벤트를 지칭한다. 이펙터 기능은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), 항체 의존성 세포 매개 식세포작용(ADCP: antibody-dependent cell-mediated phagocytosis) 및 보체 매개 세포독성(CMC: complement-mediated cytotoxicity)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 이펙터 기능은 항원의 결합 후에 작동하는 기능, 항원 결합과 무관하게 작동하는 기능, 또는 둘 다 작동하는 기능이다.
이펙터 세포: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 이펙터 기능을 매개하는 면역계의 세포를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포는 단핵구, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 호산구, 비만 세포, 혈소판, 대형 과립 림프구, 랑게르한스 세포, 자연 살해(NK) 세포, T 림프구, B 림프구를 하나 이상 포함하지만 이에 한정되지 않을 수도 있으며, 인간, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다.
조작된: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 일반적으로 사람의 손에 의해 조작된 측면을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드는 자연계에서 그 순서로 함께 연결되지 않은 2개 이상의 서열이 조작된 폴리뉴클레오티드에서 서로 직접 연결되도록 사람의 손에 의해 조작될 때 "조작된" 것으로 간주될 수 있다. 이러한 일부 특정 실시형태에서, 조작된 폴리뉴클레오티드는 제1 코딩 서열과 작동가능하게 결합되지만 제2 코딩 서열과 작동가능하게 결합되지 않는 것으로 자연계에서 발견되는 조절 서열을 포함할 수 있으며, 이는 사람의 손에 의해 연결되어 제2 코딩 서열과 작동가능하게 결합된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 자연계에서 서로 연결되지 않은 폴리펩티드 요소 또는 도메인을 각각 인코딩하는 제1 및 제2 핵산 서열은 단일의 조작된 폴리뉴클레오티드에서 서로 연결될 수 있다. 동등하게, 일부 실시형태에서, 세포 또는 유기체는 그 유전 정보가 변경되도록 조작된 경우(예를 들어, 이전에 존재하지 않은 새로운 유전 물질이 도입되었거나 이전에 존재하는 유전 물질이 변경 또는 제거된 경우), "조작된" 것으로 간주될 수 있다. 일반적인 관행이고 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 조작된 폴리뉴클레오티드 또는 세포의 자손은 실제 조작이 이전의 엔티티에서 수행되었더라도 전형적으로 여전히 "조작된"으로 지칭된다. 또한, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 "조작(engineering)"이 달성될 수 있는 다양한 방법이 이용가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, "조작"은 분석 또는 비교를 수행하거나, 서열, 변경 등을 분석, 추천 및/또는 선택하도록 프로그래밍된 컴퓨터 시스템을 사용하여 (예를 들어, 핵산 서열, 폴리펩티드 서열, 세포, 조직 및/또는 유기체의) 선택 또는 설계를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, "조작"은 시험관내 화학 합성 방법 및/또는 재조합 핵산 기술, 예를 들어 (예를 들어, 중합효소 연쇄반응을 통한) 핵산 증폭, 하이브리드화(hybridization), 돌연변이, 형질전환, 트랜스펙션 등, 및/또는 다양한 제어된 교배 방법 중 어느 하나의 사용을 포함할 수 있다. 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 다양한 확립된 이러한 기술(예를 들어, 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션 등))이 당업계에 주지되어 있으며, 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고/되거나 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989)]을 참조한다.
에피토프: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 면역글로불린(예를 들어, 항체 또는 수용체) 결합 성분에 의해 특이적으로 인식되는 임의의 부분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 에피토프는 항원 상의 복수의 화학 원자 또는 기로 구성된다. 일부 실시형태에서, 이러한 화학 원자 또는 기는 항원이 관련 3차원 구조를 취할 때 표면 노출된다. 일부 실시형태에서, 이러한 화학 원자 또는 기는 항원이 이러한 구조를 취할 때 공간에서 물리적으로 서로 가깝다. 일부 실시형태에서, 이러한 화학 원자 또는 기 중 적어도 일부는 항원이 대체 구조를 취할 때(예를 들어, 선형화될 때) 서로 물리적으로 분리된다. 본 명세서에 기재된 항체는 7 내지 50개의 아미노산(예를 들어, 7 내지 50개의 인접한 아미노산), 예를 들어 7 내지 45개, 7 내지 40개, 7 내지 35개, 7 내지 30개, 7 내지 25개, 7 내지 20개, 7 내지 15개, 7 내지 10개, 10 내지 50개, 15 내지 50개, 20 내지 50개, 25 내지 50개, 30 내지 50개, 35 내지 50개, 40 내지 50개, 45 내지 50개, 10 내지 45개, 15 내지 40개, 20 내지 35개, 또는 25 내지 30개의 아미노산을 포함하는 에피토프에 결합할 수 있다.
부형제: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 예를 들어 원하는 농도(consistency) 또는 안정화 효과를 제공하거나 그에 기여하기 위해 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 비치료제를 지칭한다. 적절한 약제학적 부형제는 예를 들어, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
발현 카세트: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 숙주 세포에 도입될 때, 각각 RNA 또는 폴리펩티드의 전사 및/또는 번역을 유도하는 핵산 구축물을 지칭한다.
이종: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 숙주 세포 또는 숙주 유기체에서 자연적으로 발생하지 않는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 이종 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 잘 알려진 재조합 방법을 사용하여, 예를 들어, 프로모터에 임의로 연결된 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 카세트를 사용하여, 숙주 세포 또는 숙주 유기체에 도입될 수 있다.
프레임워크 또는 프레임워크 영역: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, CDR을 제외한 가변 영역의 서열을 지칭한다. CDR 서열은 다양한 시스템에 의해 결정될 수 있기 때문에, 마찬가지로 프레임워크 서열은 이에 상응하게 다양한 해석이 행해진다. 6개의 CDR은 중쇄 및 경쇄 상의 프레임워크 영역을 각 사슬 상의 4개의 하위 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)으로 분할하는데, CDR1은 FR1과 FR2 사이에, CDR2는 FR2와 FR3 사이에, CDR3는 FR3와 FR4 사이에 위치한다. 특정 하위 영역을 FR1, FR2, FR3 또는 FR4로 지정하지 않고, 다른 것으로 지칭되는 프레임워크 영역은 단일의 자연 발생 면역글로불린 사슬의 가변 영역 내의 조합된 FR을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, FR은 4개의 하위 영역 중 하나를 나타내고, 예를 들어 FR1은 가변 영역의 아미노 말단에 가장 가까운 첫 번째 프레임워크 영역을 나타내고 CDR1에 대해 5'를 나타내며, FR은 프레임워크 영역을 구성하는 2개 이상의 하위 영역을 나타낸다.
숙주 세포: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 외인성 DNA(재조합 또는 다른 것)가 도입된 세포를 지칭한다. 본 개시 내용을 읽은 당업자라면, 이러한 용어가 특정 대상체 세포뿐만 아니라, 이러한 세포의 자손을 지칭한다는 것을 이해할 것이다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세대에서 특정 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로 모세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본 명세서에 사용되는 용어 "숙주 세포"의 범위 내에 포함된다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 외인성 DNA(예를 들어, 재조합 핵산 서열)를 발현하기에 적합한 생명계 중 어느 하나로부터 선택된 원핵세포 및 진핵세포를 포함한다. 예시적인 세포에는 원핵생물 및 진핵생물(단세포 또는 다세포), 박테리아 세포(예를 들어, 대장균(E.coli), 바실러스속(Bacillus spp.), 스트렙토마이세스속(Streptomyces spp.) 등의 균주), 마이코박테리아 세포, 진균 세포, 효모 세포(예를 들어, 사카로마이세스 세레비지애(S. cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베(S. pombe), 피키아 파스토리스(P. pastoris), 피키아 메타놀리카(P. methanolica) 등), 식물 세포, 곤충 세포(예를 들어, SF-9, SF-21, 바큘로바이러스 감염 곤충 세포, 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni) 등), 비인간 동물 세포, 인간 세포, 또는 예를 들어, 하이브리도마 또는 쿼드로마와 같은 세포 융합체가 포함된다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 인간, 원숭이, 유인원, 햄스터, 래트 또는 마우스 세포이다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵세포이며, 다음 세포로부터 선택된다: CHO(예를 들어, CHO Kl, DXB-1 1 CHO, Veggie-CHO), COS(예를 들어, COS-7), 망막 세포, Vero, CV1, 신장(예를 들어, HEK293, 293 EBNA, MSR 293, MDCK, HaK, BHK), HeLa, HepG2, WI38, MRC 5, Colo205, HB 8065, HL-60, (예를 들어, BHK21), 저캇(Jurkat), 다우디(Daudi), A431(표피), CV-1, U937, 3T3, L 세포, C127 세포, SP2/0, NS-0, MMT 060562, 세르톨리(Sertoli) 세포, BRL 3 A 세포, HT1080 세포, 골수종 세포, 종양 세포, 및 상술한 세포로부터 유래된 세포주. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 하나 이상의 바이러스 유전자, 예를 들어, 바이러스 유전자를 발현하는 망막 세포(예를 들어, PER.C6™ 세포)를 포함한다.
인간 항체: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 인간 면역글로불린 서열로부터 생성된(또는 조립된) 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하고자 한다. 일부 실시형태에서, 항체(또는 항체 부분)는 이의 아미노산 서열이 예를 들어, 하나 이상의 CDR, 특히 CDR3에서 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 잔기 또는 요소를 포함하더라도(예를 들어, (원래) 시험관내에서의 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이 유발 또는 생체내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입될 수 있는 서열 변이를 포함함), "인간"인 것으로 간주될 수 있다. 인간 항체, 인간 항체 부분 및 이들의 단편은 인간 면역세포로부터 단리되거나, 재조합 기술 또는 반합성을 포함한 합성에 의해 생성될 수 있다.
인간화: 당업계에 공지된 바와 같이, 용어 "인간화"는 아미노산 서열이 비인간 종(예를 들어, 마우스)에서 자란 참조 항체의 VH 및 VL 영역 서열을 포함하지만, 더욱 "인간 유사", 즉, 인간 생식세포계열 가변 서열과 더욱 유사하게 만들기 위한 참조 항체에 대한 해당 서열의 변형도 포함하는 항체(또는 부분)를 지칭하는 데 통상적으로 사용된다. 일부 실시형태에서, "인간화" 항체(또는 항체 부분)는 관심 항원에 면역 특이적으로 결합하고, 실질적으로 인간 항체의 것과 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크(FR) 영역, 및 실질적으로 비인간 항체의 것과 동일한 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항체이다. 인간화 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역이 비인간 면역글로불린(즉, 공여자 면역글로불린)의 그것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역이 인간 면역글로불린 컨센서스 서열의 그것들인, 적어도 하나, 통상적으로 2개의 가변 도메인(Fab, Fab', F(ab')2, FabC, Fv) 중 실질적으로 전부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화 항체는 경쇄뿐만 아니라, 적어도 중쇄의 가변 도메인을 모두 포함한다. 항체는 또한 중쇄 불변 영역의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 임의로 CH4 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간화 항체는 인간화 VL 영역 만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간화 항체는 인간화 VH 영역 만을 함유한다. 일부 특정 실시형태에서, 인간화 항체는 인간화 VH 및 VL 영역을 포함한다.
친수성: 본 명세서에 사용되는 용어 "친수성" 및/또는 "극성"은 물과 혼합되거나 물에 쉽게 용해되는 경향을 지칭한다.
소수성: 본 명세서에 사용되는 용어 "소수성" 및/또는 "비극성"은 물에 반발하거나, 물과 배합되지 않거나, 물에 쉽게 용해되지 않는 경향을 지칭한다.
개선, 증가 또는 감소: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 또는 그 문법적 등가물은 본 명세서에 기재된 치료의 개시 전의 동일한 개체에서의 측정, 또는 본 명세서에 기재된 치료의 부재 하에서의 대조 개체(또는 다수의 대조 개체)에서의 측정과 같은, 기준 측정값에 대해 상대적인 값을 나타낸다. "대조 개체"는 치료되는 개체와 동일한 형태의 질환 또는 상해를 앓고 있는 개체이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 면역 세포를 이용한 암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)을 치료하는 방법은, 치료를 받기 전의 개체 또는 대조 개체와 비교하여, 개체에서 세포 아폽토시스를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%로 증가시킬 수 있다(예를 들어, 종양 세포 아폽토시스를 증가시킴). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 면역 세포를 사용하여 암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)을 치료하는 방법은, 치료를 받기 전의 개체 또는 대조 개체와 비교하여, 개체에서 종양 크기를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90%로 감소시킬 수 있다(예를 들어, 종양 크기를 감소시킴).
시험관내: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다세포 유기체 내에서보다는, 인공 환경, 예를 들어 시험관 또는 반응 용기 내에서, 세포 배양 등에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.
생체내: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 인간 및 비인간 동물과 같은 다세포 유기체 내에서 발생하는 이벤트를 지칭한다. 세포 기반 시스템과 관련하여, 이 용어는 (예를 들어, 시험관내 시스템과는 대조적으로) 살아있는 세포 내에서 발생하는 이벤트를 지칭하는 데 사용될 수 있다.
단리된: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, (1) 초기에 생산 시에 (자연계에서 및/또는 실험적 설정에서든지) 그것이 결합된 성분 중 적어도 일부로부터 분리되고/되거나, (2) 사람의 손에 의해 설계, 생산, 준비 및/또는 제조된 물질 및/또는 엔티티를 지칭한다. 단리된 물질 및/또는 엔티티는 그것들이 초기에 결합된 다른 성분들의 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99% 초과로부터 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단리된 제제는 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과의 순도를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 물질은 다른 성분을 실질적으로 함유하지 않는 경우에 "순수"하다. 일부 실시형태에서, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 물질은 예를 들어, 하나 이상의 담체 또는 부형제(예를 들어, 완충제, 용매, 물 등)와 같은 소정의 다른 성분과 조합된 후에도, 여전히 "단리된" 또는 심지어 "순수한" 것으로 간주될 수 있으며; 이러한 실시형태에서, 물질의 퍼센트 단리 또는 순도는 상기 담체 또는 부형제를 포함하지 않고 계산된다. 단지 하나의 예를 들면, 일부 실시형태에서, 자연에서 발생하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드와 같은 생체 고분자는, a) 그것의 기원 또는 파생원에 의해 자연에서 이의 천연 상태로 이를 수반하는 일부 또는 모든 성분과 결합되지 않으며; b) 자연에서 그것을 생산하는 종과 동일한 종의 다른 폴리펩티드 또는 핵산이 실질적으로 없으며; c) 자연에서 그것을 생산하는 종의 것이 아닌 세포 또는 다른 발현계로부터의 성분들에 의해 발현되거나 그렇지 않으면 이들과 결합되는 경우, "단리된" 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 화학적으로 합성되거나, 자연에서 그것을 생산하는 것과 다른 세포계에서 합성되는 폴리펩티드는 "단리된" 폴리펩티드인 것으로 간주된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 정제 기술을 거친 폴리펩티드는 a) 자연에서 그것이 결합되고/되거나; b) 초기에 생산되었을 때 그것이 결합되어 있는 다른 성분으로부터 분리된 정도로 "단리된" 폴리펩티드인 것으로 간주될 수 있다.
KD: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 파트너(예를 들어, 항체 제제 또는 이의 결합 성분이 결합하는 에피토프)와의 복합체로부터의 결합제(예를 들어, 항체 제제 또는 이의 결합 성분)의 해리 상수를 지칭한다.
koff: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 파트너(예를 들어, 항체 제제 또는 이의 결합 성분이 결합하는 에피토프)와의 복합체로부터의 결합제(예를 들어, 항체 제제 또는 이의 결합 성분)의 해리에 대한 오프 레이트 상수(off rate constant)를 지칭한다.
kon: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결합제(예를 들어, 항체 제제 또는 이의 결합 성분)와 이의 파트너(예를 들어, 항체 제제 또는 이의 결합 성분이 결합하는 에피토프)와의 결합에 대한 온 레이트 상수(on rate constant)를 지칭한다.
링커: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상이한 요소들을 서로 연결시키는 다중 요소 폴리펩티드의 해당 부분을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, 당업자는 2개 이상의 기능적 또는 조직적 도메인을 포함하는 구조를 갖는 폴리펩티드가 종종 이들을 서로 연결시키는 이러한 도메인들 사이의 아미노산의 스트레치(stretch)를 포함한다는 것을 인식한다. 일부 실시형태에서, 링커 요소를 포함하는 폴리펩티드는 일반 형태인 S1-L-S2의 전체 구조를 가지며, 여기서 S1 및 S2는 동일하거나 상이할 수 있고, 링커에 의해 서로 결합된 2개의 도메인을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 길이가 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 또는 그 이상의 아미노산으로 되어 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 3 내지 7개의 아미노산, 7 내지 15개의 아미노산, 또는 20 내지 30개(예를 들어, 20 내지 25개, 또는 25 내지 30개)의 아미노산을 갖는다. 일부 실시형태에서, 링커는 단단한 3차원 구조를 취하지 않는 경향이 있지만, 오히려 폴리펩티드에 유연성을 제공한다는 것을 특징으로 한다. 폴리펩티드(예를 들어, 융합 폴리펩티드)를 조작할 때 적절하게 사용될 수 있는 다양한 상이한 링커 요소가 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Holliger, P., et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448]; 문헌[Poljak, R. J. et al., 1994, Structure 2:1121-1123] 참조).
다가 결합 항체(또는 다중특이성 항체): 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 동일한 분자 상에 또는 상이한 분자 상에 있을 수 있는 둘 이상의 항원에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 다가 결합 항체는 일부 실시형태에서, 2개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 조작된 것이며, 전형적으로 자연 발생 단백질이 아니다. 본 명세서에 기재된 다가 결합 항체는 둘 이상의 관련 또는 비관련 표적에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 다가 결합 항체는 단일 항체 부분의 다수의 카피 또는 상이한 항체 부분의 다수의 카피로 구성될 수 있다. 이러한 항체는 2개 이상의 항원에 결합할 수 있으며, 4가 또는 다가일 수 있다. 다가 결합 항체는 예를 들어, 면역조절제, 독소 또는 RNase와 같은 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다가 결합 항체는 일부 실시형태에서, 상이한 구조를 갖는 적어도 2개의 표적, 예를 들어 2개의 상이한 항원, 동일한 항원 상의 2개의 상이한 에피토프, 또는 합텐 및/또는 항원 또는 에피토프에 동시에 결합할 수 있다. 본 발명의 다가 결합 항체는 단일특이성(하나의 항원에 결합할 수 있음) 또는 다중특이성(2개 이상의 항원에 결합할 수 있음)일 수 있으며, 2개의 중쇄 폴리펩티드 및 2개의 경쇄 폴리펩티드로 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위 당 항원 결합에 관여하는 총 6개의 CDR을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된다.
핵산: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 가장 넓은 의미에서 올리고뉴클레오티드 사슬에 혼입되거나 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 포스포디에스테르 결합을 통해 올리고뉴클레오티드 사슬에 혼입되거나 혼입될 수 있는 화합물 및/또는 물질이다. 문맥으로부터 명백해지는 바와 같이, 일부 실시형태에서, "핵산"은 개별 핵산 잔기(예를 들어, 뉴클레오티드 및/또는 뉴클레오시드)를 지칭하고; 일부 실시형태에서, "핵산"은 개별 핵산 잔기를 포함하는 올리고뉴클레오티드 사슬을 지칭한다. 일부 실시형태에서, "핵산"은 RNA이거나 이를 포함하고; 일부 실시형태에서, "핵산"은 DNA이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 하나 이상의 천연 핵산 잔기이거나, 이들을 포함하거나, 이들로 구성된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 하나 이상의 핵산 유사체이거나, 이를 포함하거나, 이것으로 구성된다. 일부 실시형태에서, 핵산 유사체는 이것이 포스포디에스테르 골격을 사용하지 않는다는 점에서 핵산과 상이하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 핵산은 당업계에 공지되어 있고, 골격에 포스포디에스테르 결합 대신에 펩티드 결합을 갖는 하나 이상의 "펩티드 핵산"이거나, 이를 포함하거나, 이것으로 구성되며, 이는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 핵산은 포스포디에스테르 결합보다는 하나 이상의 포스포로티오에이트 및/또는 5'-N-포스포르아미다이트 결합을 갖는다.
일부 실시형태에서, 핵산은 하나 이상의 천연 뉴클레오시드(예를 들어, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신 및 데옥시시티딘)이거나, 이를 포함하거나, 이것으로 구성된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 하나 이상의 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, 5-메틸시티딘, C-5 프로피닐-시티딘, C-5 프로피닐-우리딘, 2-아미노아데노신, C5-브로모우리딘, C5-플루오로우리딘, C5-요오도우리딘, C5-프로피닐-우리딘, C5-프로피닐-시티딘, C5-메틸시티딘, 2-아미노아데노신, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, 0(6)-메틸구아닌, 2-티오시티딘, 메틸화 염기, 개재 염기(intercalated base) 및 이들의 조합)이거나, 이를 포함하거나, 이것으로 구성된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 천연 핵산의 것과 비교하여, 하나 이상의 변형된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 리보스, 2'-데옥시리보스, 아라비노스 및 헥소스)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 RNA 또는 단백질과 같은 기능적 유전자 산물을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 핵산은 하나 이상의 인트론을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 천연 공급원으로부터의 단리, 상보적 주형에 기초한 중합에 의한 효소 합성(생체내 또는 시험관내), 재조합 세포 또는 시스템에서의 재생, 및 화학 합성 중 하나 이상에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 길이가 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 1 10, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 20, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000개 또는 그 이상의 잔기로 되어 있다. 일부 실시형태에서, 핵산은 단일 가닥이고; 일부 실시형태에서, 핵산은 이중 가닥이다. 일부 실시형태에서, 핵산은 폴리펩티드를 인코딩하는 적어도 하나의 요소를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖거나, 폴리펩티드를 인코딩하는 서열의 상보체이다. 일부 실시형태에서, 핵산은 효소 활성을 갖는다.
작동가능하게 연결된: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기재된 성분이 의도된 방식으로 기능할 수 있게 하는 관계에 있는 병치(juxtaposition)를 말한다. 코딩 서열에 "작동가능하게 연결된" 제어 서열은 코딩 서열의 발현이 제어 서열과 양립가능한 조건 하에서 달성되는 방식으로 라이게이션된다. "작동가능하게 연결된" 서열은 관심 유전자와 인접하는 발현 제어 서열 및 상기 관심 유전자를 제어하도록 트랜스에서 또는 거리를 두고 작용하는 발현 제어 서열 둘 다를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "발현 제어 서열"은 이들이 라이게이션되는 코딩 서열의 발현 및 처리를 수행하는 데 필요한 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 발현 제어 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐화 시그널과 같은 효율적인 RNA 프로세싱 시그널; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 원하는 경우, 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함한다. 이러한 제어 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 다르다. 예를 들어, 원핵생물에서, 이러한 제어 서열은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 전사 종결 서열을 포함하지만, 진핵생물에서는 전형적으로, 이러한 제어 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 용어 "제어 서열"은 그 존재가 발현 및 프로세싱에 필수적인 성분을 포함하는 것으로 의도되며, 또한 그 존재가 유리한 추가 성분, 예를 들어 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
생리학적 조건: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 세포 또는 유기체가 살아 있고/있거나 번식하는 조건을 참조하는 그 분야에서 이해되는 의미를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이 용어는 유기체 또는 세포계에 대해 자연에서 발생할 수 있는 외부 또는 내부 환경의 조건을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 생리학적 조건은 인간 또는 비인간 동물의 체내에 존재하는 조건, 특히 수술 부위 및/또는 수술 부위 내에 존재하는 조건이다. 생리학적 조건은 전형적으로, 예를 들어 20 내지 40℃의 온도 범위, 1의 기압, 6 내지 8의 pH, 1 내지 20 mM의 글루코스 농도, 대기 수준의 산소 농도 및 지구 상에서 접하는 중력을 포함한다. 일부 실시형태에서, 실험실의 조건은 생리학적 조건으로 조작되고/되거나 유지된다. 일부 실시형태에서, 생리학적 조건은 유기체에서 접하게 된다.
폴리펩티드: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아미노산의 임의의 중합체 사슬을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아미노산은 펩티드 결합 또는 변형된 펩티드 결합에 의해 서로 연결된다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 자연에서 발생하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 자연에서 발생하지 않는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 합성적으로 설계되고/되거나 생산된다는 점에서 조작된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 천연 아미노산, 비천연 아미노산 또는 둘 다를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 천연 아미노산 만 또는 비천연 아미노산 만을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 D-아미노산, L-아미노산 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 D-아미노산 만을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 L-아미노산 만을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 예를 들어, 폴리펩티드의 N 말단에서, 폴리펩티드의 C 말단에서 또는 이들의 임의의 조합에서, 하나 이상의 아미노산 측쇄를 변형하거나 이에 부착되는, 하나 이상의 펜던트기 또는 기타 변형을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 펜던트기 또는 변형은 아세틸화, 아미드화, 지질화, 메틸화, 페길화 등(이들의 조합을 포함함)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 환형일 수 있고/있거나, 환형 부분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 환형이 아니고/아니거나, 어떠한 환형 부분도 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 선형이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 스테이플링된(stapled) 폴리펩티드이거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "폴리펩티드"는 참조 폴리펩티드, 활성 또는 구조의 이름에 첨부될 수 있고; 이러한 경우에, 관련 활성 또는 구조를 공유하는 폴리펩티드를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용되며, 따라서 동일한 클래스 또는 패밀리의 폴리펩티드의 구성원인 것으로 간주될 수 있다. 각각의 이러한 클래스에 대하여, 본 명세서는 아미노산 서열 및/또는 기능이 알려진 클래스 내의 예시적인 폴리펩티드를 제공하고/하거나 당업자가 인지할 것이며; 일부 실시형태에서, 이러한 예시 폴리펩티드는 폴리펩티드 클래스를 위한 참조 폴리펩티드이다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드 클래스 또는 패밀리의 구성원은 해당 클래스의 참조 폴리펩티드와; 일부 실시형태에서, 그 클래스 내의 모든 폴리펩티드와 유의한 서열 상동성 또는 동일성을 나타내며, 공통 서열 모티프(예를 들어, 특징적 서열 요소)를 공유하고/하거나, 공통 활성(일부 실시형태에서, 유사한 수준 또는 지정된 범위 내)을 공유한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 구성원 폴리펩티드는 적어도 약 30 내지 40%이고, 종종 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상보다 큰 참조 폴리펩티드와의 전체 서열 상동성 또는 동일성 정도를 나타내고/내거나, 종종 90%보다 크고, 심지어 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%보다 큰 매우 높은 서열 동일성을 나타내는 적어도 하나의 영역(즉, 일부 실시형태에서 특징적 서열 요소이거나 이를 포함할 수 있는 보존 영역)을 포함한다. 그러한 보존 영역은 통상 적어도 3 내지 4개, 종종 최대 20개 또는 그 이상의 아미노산을 포함하며; 일부 실시형태에서, 보존 영역은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 또는 그 이상의 인접한 아미노산의 적어도 하나의 스트레치를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유용한 폴리펩티드는 모 폴리펩티드의 단편을 포함하거나 이것으로 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 유용한 폴리펩티드는 다수의 단편을 포함하거나 이것으로 구성될 수 있는데, 이들 각각은 관심 폴리펩티드에서 발견되는 것과는 서로에 대해 상이한 공간 배열로 동일한 모 폴리펩티드에서 발견되므로(예를 들어, 모체에서 직접 연결된 단편은 관심 폴리펩티드에서 공간적으로 분리될 수 있거나 또는 그 반대일 수 있고/있거나, 단편은 모체에서 보다는 관심 폴리펩티드에서 상이한 순서로 존재할 수 있음), 관심 폴리펩티드는 이의 모 폴리펩티드의 유도체이다.
예방하다 또는 예방: 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련하여 사용될 때, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 질환, 장애 및/또는 상태의 발병 위험을 감소시키고/시키거나, 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 특성 또는 증상의 발현을 지연시키는 것을 지칭한다. 예방은 질환, 장애 또는 상태의 발병이 소정 기간 동안 지연되었을 때 완전한 것으로 간주될 수 있다.
재조합체: 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이는 재조합 수단에 의해 설계, 조작, 제조, 발현, 생성 또는 단리된 폴리펩티드(예를 들어, 항체 또는 항체 모이어티), 예컨대 숙주 세포로 트랜스펙션된 재조합체 발현 벡터를 이용하여 발현된 폴리펩티드, 재조합체, 조합 인간 폴리펩티드 라이브러리에서 단리된 폴리펩티드 (문헌[Hoogenboom H.R., 1997, TIB Tech. 15:62-70]; 문헌[Azzazy H., and Highsmith W.E., 2002, Clin. Biochem. 35:425-45]; 문헌[Gavilondo J.V., and Larrick J.W., 2002, BioTechniques 29:128-45]; 문헌[Hoogenboom H., and Chames P., 2000, Immunol. Today 21:371-8]), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 트랜스제닉인 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor, L.D., et al., 1992, Nucl. Acids Res. 20:6287-95]; 문헌[Kellermann S-A., and Green L.L., 2002, Curr. Opin. Biotech. 13:593-7]; 문헌[Little, M. et al., 2000, Immunol. Today 21:364-70]; 문헌[Murphy, A.J. et al., 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111(14):5153-8] 참조) 또는 서로에 대해 선택된 서열 요소의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 폴리펩티드를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시형태에서, 이러한 선택된 서열 요소들 중 하나 이상은 자연에서 발견된다. 일부 실시형태에서, 이러한 선택된 서열 요소들 중 하나 이상은 컴퓨터 내에서(in silico) 설계된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 이러한 선택된 서열 요소는 공지된 서열 요소, 예를 들어 천연 또는 합성 공급원의 돌연변이 유발(예를 들어, 생체내 또는 시험관내)에서 유래한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 재조합 항체는 관심 공급원 유기체(예를 들어, 인간, 마우스 등)의 생식세포계열에서 발견되는 서열로 구성된다. 일부 실시형태에서, 재조합 항체는 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내, 예를 들어 트랜스제닉 동물에서) 돌연변이 유발에 의한 아미노산 서열을 가지므로, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 생식세포계열 VH 및 VL 서열로부터 유래하고 이와 관련되면서도, 생체내 생식세포계열 항체 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수도 있는 서열이다.
참조: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같이 비교가 이루어지는 표준, 대조군 또는 다른 적절한 참조를 기술한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 참조란 표준 또는 대조 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열, 단계 시리즈, 조건 세트, 또는 관심 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열, 단계 시리즈, 조건 세트 또는 값이 비교되는 값이다. 일부 실시형태에서, 관심 대상체의 검사 또는 결정과 실질적으로 동시에 참조가 검사되고/되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 참조는 임의로 유형적 표현 매체(tangible medium)로 구현된 이력 참조이다. 통상적으로, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 참조는 관심있는 평가에 이용되는 것과 비교할 만한 조건 하에서 결정되거나 특성화된다.
특이적 결합: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결합이 일어나는 환경에서 가능한 파트너를 구별하는 결합제의 능력을 지칭한다. 다른 잠재적 표적이 존재할 때 하나의 특정 표적과 상호작용하는 결합제는 그것이 상호작용하는 표적에 "특이적으로 결합한다"고 한다. 일부 실시형태에서, 특이적 결합은 결합제와 그 파트너 사이의 결합 정도를 검출하거나 측정함으로써 평가되며; 일부 실시형태에서, 특이적 결합은 결합제-파트너 복합체의 해리 정도를 검출하거나 측정함으로써 평가되며; 일부 실시형태에서, 특이적 결합은 그 파트너와 다른 엔티티 사이의 대안적인 상호작용과 경쟁하는 결합제의 능력을 검출하거나 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 특이적 결합은 다양한 농도 범위에서 이러한 검출 또는 측정을 수행함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 특이적 결합은 동족 표적과 비동족 표적 간의 결합 친화성의 차이를 측정함으로써 평가된다. 예를 들어, 결합제는 비동족 표적에 대한 결합 친화성보다 약 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 또는 그 이상인 동족 표적에 대한 결합 친화성을 가질 수 있다.
특이성: 당업계에 공지된 바와 같이, "특이성"은 특정 리간드가 이의 결합 파트너를 다른 잠재적 결합 파트너와 구별하는 능력의 척도이다.
대상체: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 인간을 포함한 모든 포유동물을 의미한다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 대상체는 성인, 청소년 또는 유아이다. 일부 실시형태에서, 용어 "개체" 또는 "환자"가 "대상체"와 상호교환 가능하도록 사용되며 의도된다. 또한, 본 발명에 의해 약제학적 조성물의 투여 및/또는 자궁내 치료 방법의 수행이 고려된다.
실질적으로: 본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로"는 관심있는 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 상태를 의미한다. 생물학적 기술 분야의 숙련자라면, 생물학적 및 화학적 현상이 완성되고/되거나 완전하게 진행되거나 절대적 결과를 달성하거나 회피한다는 것은 가령 있다고 해도, 거의 없다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 완전성의 잠재적인 결여를 포착하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
실질적인 서열 상동성: 본 명세서에 사용되는 어구 "실질적인 상동성"은 아미노산 또는 핵산 서열 간의 비교를 지칭한다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 2개의 서열은 이들이 상응하는 위치에 상동성 잔기를 포함하는 경우 일반적으로 "실질적으로 상동성"인 것으로 간주된다. 상동성 잔기는 동일한 잔기일 수 있다. 대안적으로, 상동성 잔기는 적절하게 유사한 구조적 및/또는 기능적 특성을 갖는 동일하지 않은 잔기일 수 있다. 예를 들어, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 특정 아미노산은 전형적으로 "소수성" 또는 "친수성" 아미노산으로 분류되고/되거나, "극성" 또는 "비극성" 측쇄를 갖는 것으로 분류된다. 하나의 아미노산을 동일한 타입의 다른 아미노산으로 치환하는 것은 종종 "상동" 치환으로 간주될 수 있다. 전형적인 아미노산 분류는 다음과 같이 요약된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
당업계에 잘 알려진 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 서열은 뉴클레오티드 서열의 경우 BLASTN 및 아미노산 서열의 경우 BLASTP, 갭된(gapped) BLAST 및 PSI-BLAST와 같은 상용 컴퓨터 프로그램에서 이용가능한 알고리즘을 포함하여 임의의 다양한 알고리즘을 사용하여 비교될 수 있다. 예시적인 이러한 프로그램은 문헌[Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol., 215(3):403-410]; 문헌[Altschul et al., 1996, Meth. Enzymology 266:460-480]; 문헌[Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]; 문헌[Baxevanis et al, Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Wiley, 1998]; 및 문헌[Misener, et al, (eds.), Bioinformatics Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology, Vol. 132), Humana Press, 1999]에 기재되어 있다. 상동성 서열을 확인하는 것 이외에도, 상술한 프로그램은 통상적으로 상동성의 정도의 지표를 제공한다. 일부 실시형태에서, 2개의 서열은 이들의 상응하는 잔기 중 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 그 이상이 잔기들 중 관련 스트레치에 대해 상동성인 경우 실질적으로 상동성인 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 관련 스트레치는 완전한 서열이다. 일부 실시형태에서, 상기 관련 스트레치는 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개, 적어도 55개, 적어도 60개, 적어도 65개, 적어도 70개, 적어도 75개, 적어도 80개, 적어도 85개, 적어도 90개, 적어도 95개, 적어도 100개, 적어도 125개, 적어도 150개, 적어도 175개, 적어도 200개, 적어도 225개, 적어도 250개, 적어도 275개, 적어도 300개, 적어도 325개, 적어도 350개, 적어도 375개, 적어도 400개, 적어도 425개, 적어도 450개, 적어도 475개, 적어도 500개 또는 그 이상의 잔기이다.
표면 플라즈몬 공명: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 예를 들어, 비아코어 시스템(BIAcore system)(스웨덴 웁살라 및 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 Pharmacia Biosensor AB)을 사용하는 것과 같이, 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도 변화의 검출을 통해, 실시간으로 특이적 결합 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 의미한다. 추가의 설명을 위해, 문헌[Jonsson, U. et al., 1993, Ann. Biol. Clin. 51:19-26]; 문헌[Jonsson, U. et al., 1991, Biotechniques 11:620-627]; 문헌[Johnsson, B. et al., 1995, J. Mol. Recognit. 8:125-131]; 및 문헌[Johnsson, B. et al., 1991, Anal. Biochem. 198:268-277]을 참조한다.
치료제: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 일반적으로 유기체에 투여될 때 원하는 약리학적 효과를 유도하는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 제제는 적절한 집단에 대하여 통계적으로 유의한 효과를 나타내는 경우에 치료제인 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 적절한 집단은 모델 유기체의 집단일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적절한 집단은 특정 연령 그룹, 성별, 유전적 배경, 기존의 임상 상태 등과 같은 다양한 기준에 의해 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발현을 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 지연시키고/시키거나, 그 중증도를 경감시키고/시키거나, 그 발생률을 저하시키는데 사용될 수 있는 물질이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 시판될 수 있기 전에 정부 기관의 승인을 받았거나 승인을 받아야 하는 제제이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 의학적 처방이 필요한 제제이다.
치료적 유효량: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 원하는 효과를 산출하기 위해 투여되는 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 치료적 투여 계획에 따라 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상의 발생률 및/또는 중증도를 저하시키고/시키거나, 그 발현을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적 유효량"이 실제로 특정 개체에서 성공적인 치료가 달성될 것을 요구하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직(예를 들어, 질환, 장애 또는 상태에 의해 영향을 받은 조직) 또는 체액(예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 언급일 수 있다. 당업자는 일부 실시형태에서, 특정 제제 또는 요법제의 치료적 유효량이 단일 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 치료적으로 유효한 제제는 예를 들어, 투여 계획의 일부로서, 복수의 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다.
치료: 본 명세서에 사용되는 용어 "치료"(또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 가장 넓은 의미에서, 특정 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상, 특징 및/또는 원인의 발현을 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 억제, 지연시키고/시키거나, 그 중증도를 경감시키고/시키거나, 그 발생률을 저하시키는 물질(예를 들어, 제공된 조성물)의 임의의 투여를 의미한다. 일부 실시형태에서, 이러한 치료는 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상체 및/또는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 기존의 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있는 것으로 진단된 대상체의 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 상태의 발병 위험 증가와 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체의 것일 수 있다.
변이체: 본 명세서에 사용되는 용어 "변이체"는 참조 엔티티와 유의한 구조적 동일성을 나타내지만, 참조 엔티티와 비교하여 하나 이상의 화학 부분의 존재 또는 수준에서 참조 엔티티와 구조적으로 다른 엔티티를 지칭한다. 다수의 실시형태에서, 변이체는 또한 이의 참조 엔티티와 기능적으로 상이하다. 일반적으로, 특정 엔티티가 참조 엔티티의 "변이체"인 것으로 적절하게 간주되는지의 여부는 이의 참조 엔티티와의 구조적 동일성의 정도에 의거한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 생물학적 또는 화학적 참조 엔티티는 특정한 특징적인 구조적 요소를 갖는다. 변이체는 정의상, 하나 이상의 이러한 특징적인 구조적 요소를 공유하는 별개의 화학 엔티티이다. 단지 몇 가지 예를 들면, 폴리펩티드는 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대해 지정된 위치를 갖고/갖거나 특정한 생물학적 기능에 기여하는 복수의 아미노산으로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있으며, 핵산은 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대해 지정된 위치를 갖는 복수의 뉴클레오티드 잔기로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있다. 예를 들어, 변이체 폴리펩티드는 아미노산 서열의 하나 이상의 차이 및/또는 폴리펩티드 골격에 공유결합된 화학 부분(예를 들어, 탄수화물, 지질 등)의 하나 이상의 차이의 결과로서 참조 폴리펩티드와 상이할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변이체 폴리펩티드는 참조 폴리펩티드와의 전체 서열 동일성이 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 99%를 나타낸다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 변이체 폴리펩티드는 참조 폴리펩티드와 적어도 하나의 특징적인 서열 요소를 공유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 참조 폴리펩티드는 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변이체 폴리펩티드는 참조 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 공유한다. 일부 실시형태에서, 변이체 폴리펩티드는 참조 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성이 결여되어 있다. 일부 실시형태에서, 변이체 폴리펩티드는 참조 폴리펩티드와 비교하여, 하나 이상의 생물학적 활성의 수준의 저하를 나타낸다. 다수의 실시형태에서, 관심 폴리펩티드는, 관심 폴리펩티드가 특정 위치에서의 소수의 서열 변이를 제외하고는, 모 폴리펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 경우에 모 폴리펩티드 또는 참조 폴리펩티드의 "변이체"인 것으로 간주된다. 전형적으로, 모체와 비교하여 변이체의 잔기 중 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만이 치환된다. 일부 실시형태에서, 변이체는 모체와 비교하여 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 치환된 잔기를 갖는다. 종종, 변이체는 매우 적은 수(예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 미만)의 치환된 작용성 잔기(즉, 특정한 생물학적 활성에 관여하는 잔기)를 갖는다. 또한, 변이체는 전형적으로 모체와 비교하여, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 삽입 또는 결실을 가지며, 종종 어떠한 삽입 또는 결실도 갖지 않는다. 또한, 임의의 첨가 또는 결실은 전형적으로 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 일반적으로 약 5, 약 4, 약 3, 또는 약 2개 미만의 잔기이다. 일부 실시형태에서, 모 또는 참조 폴리펩티드는 자연에서 발견되는 것이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 관심있는 특정 폴리펩티드의 복수의 변이체는 특히 관심있는 폴리펩티드가 감염원 폴리펩티드인 경우에, 자연에서 일반적으로 발견될 수 있다.
벡터: 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연결된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 한 유형의 벡터는 "플라스미드"이며, 추가의 DNA 단편이 연결될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 의미한다. 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 추가의 DNA 단편이 바이러스 게놈에 연결될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자기 복제를 할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유류 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포에 도입될 때에 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있으며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 또한, 특정 벡터는 이들이 작동가능하게 연결되는 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "발현 벡터"로 명명된다.
야생형: 본 명세서에 사용되는 용어 "야생형"은 "정상"(돌연변이, 변이, 병변, 변형 등과는 대조적으로) 상태 또는 맥락에서 자연에서 발견되는 구조 및/또는 활성을 갖는 엔티티를 지칭하는 그 분야에서 이해되는 의미를 갖는다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩티드가 종종 다수의 상이한 형태(예를 들어, 대립 유전자)로 존재함을 이해할 것이다.
도 1: (1) 항-AFP-CD28z-CAR; (2) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR; (3) 항-AFP-CD8T-z-CAR; 또는 (4) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포에 의한 T 세포-매개된 단기 표적 세포 사멸.
도 2a 및 도 2b: (1) 항-AFP-CD28z-CAR; (2) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR; (3) 항-AFP-CD8T-z-CAR; 또는 (4) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포는, CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 훨씬 더 높은 IFNγ(도 2a) 및 그랜자임 B(도 2b) (양자 모두 T 세포 활성/사멸 능력에 대한 지표자) 분비 수준을 가졌다.
도 3a 및 도 3b: 제1 세대 CAR 구축물: (1) 항-AFP-CD8T-z-CAR; (2) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR; 또는 (3) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포에 의해 매개된 표적 HepG2 (A2+/AFP+/GPC3+) 세포의 사멸 및 T 세포 생존 결과. 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR 또는 항-AFP-CD8-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포는 상응하는 CAR만을 발현하는 T 세포 및 모의(mock)-형질도입된 T 세포보다 훨씬 더 잘 생존하였다(도 3a). 나아가, 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR 또는 항-AFP-CD8-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR를 발현하는 T 세포는 상응하는 CAR만을 발현하는 T 세포보다 더 많은 표적 세포를 사멸하였다(도 3b).
도 3c 및 도 3d: 제2 세대 CAR 구축물: (1) 항-AFP-CD28z-CAR; (2) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR; 또는 (3) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포에 의해 매개된 표적 HepG2(A2+/AFP+/GPC3+) 세포의 사멸 및 T 세포 생존의 결과. 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR 또는 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포는 상응하는 CAR만을 발현하는 T 세포 및 모의-형질도입된 T 세포보다 훨씬 더 잘 생존하였다(도 3c). 나아가, 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR 또는 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR를 발현하는 T 세포는 상응하는 CAR만을 발현하는 T 세포보다 더 많은 표적 세포를 사멸하였다(도 3d).
도 4: (1) 모의-형질도입된 T 세포; (2) αAFP-CD28z-CAR를 발현하는 T 세포; (3) αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD28-CSR를 발현하는 T 세포; 또는 (4) αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR를 발현하는 T 세포를 투여한 마우스로부터 해부된 종양의 T 세포를 시각화하기 위해 항-CD3 항체로 염색된 종양 절편의 이미지. 청색 세포는 "모의" 이미지에서 모든 세포에 해당하는 종양 세포인 반면, 갈색 세포는 "αAFP-CD28z-CAR" 이미지에서 모든 세포 중 5% 미만, "αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD28-CSR" 이미지에서 모든 세포의 약 1/3, 및 "αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR" 이미지에서 모든 세포의 약 절반에 해당하는 T 세포이다.
도 5:(1) αAFP-CD28z-CAR; (2) αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD28-CSR; 또는 (3) αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포로 후에 치료된 HepG-이식 마우스로부터의 다수의 종양 절편에서 모든 세포(종양 세포 및 CD3+ 세포 포함) 중 CD3+ 세포(T 세포)의 백분율 정량화.
도 6: (1) 모의-형질도입된 T 세포; (2) αGPC3-CD28z-CAR을 발현하는 T 세포; 또는 (3) αGPC3-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포를 투여한 마우스에서 해부된 종양의 T 세포를 시각화하기 위한 항-CD3으로 염색된 종양 절편의 이미지. 청색 세포는 "모의" 이미지에서 모든 세포에 해당하는 종양 세포인 반면, 갈색 세포는 "αGPC3-CD28z-CAR" 이미지에서 모든 세포의 약 1/4이고, "αGPC3-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR" 이미지에서 모든 세포의 약 절반에 해당하는 T 세포이다.
도 7:(그룹 1) αGPC3-CD28z-CAR; (그룹 2) αGPC3-CD30T-CD28-CSR; 또는 (그룹 3) αGPC3-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포로 후에 치료된 HepG-이식 마우스로부터의 다수의 종양 절편에서 모든 세포(종양 세포 및 CD3+ 세포 포함) 중 CD3+ 세포(T 세포)의 백분율의 정량화.
도 8a 및 도 8b: 항-CD19-CD8T-41BBz-CAR + 항-CD19-CD28T-CD30-CSR 또는 항-CD19-CD8T-z-CAR + 항-CD19-CD30-CSR을 발현하는 T 세포는 항-CD19-CD8T-41BBz-CAR + 항-CD19-CD28T-41BB-CSR 또는 항-CD19-CD8T-z-CAR + 항-CD19-CD28-CSR를 발현하는 상응하는 T 세포보다 더 높은 IFNγ(T 세포 활성/사멸 능력에 대한 지표) 분비 수준을 가졌다.
도 9:항-ROR1-CD8T-41BBz-CAR + 항-ROR1-CD28T-CD30-CSR를 발현하는 T 세포("tCD30")는 모의-형질도입된 T 세포와 비교하여 6개의 테스트된 암세포주 모두에 대해 유의미한 ROR1-특이적 세포 사멸 능력(IFNγ 방출 수준에 의해 측정)을 가졌고, 이들의 세포 사멸 능력은 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 공동 발현하는 상응하는 CAR T 세포("t41BB")의 것과 유사하거나 더 우수하다.
도 10a 내지 도 10d: 암 세포주 MDA-MB-231, A549, H1975, 및 H1703 각각에 의한 다수의 챌린저에 걸친 αROR1-CD8T-41BBz-CAR + αROR1-CD28T-CD30-CSR T 세포("tCD30") 및 αROR1-CD8T-41BBz-CAR + αROR1-CD28T-41BB-CSR T 세포("t41BB")의 생존. 표시된 총 세포 #는 T 세포 개수이다.
환자 자신의 T 림프구가 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 입양 T 세포 면역요법은 혈액 악성종양을 치료하는 데 큰 가능성을 보여주지만, 고형 종양에서는 그다지 그렇지 않다. 게다가, CAR 그 자체는 통상 사용되는 공동자극 단편으로라도, 시스 또는 트랜스로 발현되는지에 상관 없이 특히 고형 종양에 대해서 일반적으로 충분히 효과적이지 않다. 따라서, 보다 효과적이고 오래 지속되는 T 세포 면역요법이 요구된다.
본 명세서에서 우리는 CAR 및 CSR, 특히 CD30 공동자극 단편을 포함하는 CSR의 공동-발현이 저밀도 항원을 표적으로 하는 임의의 CAR T 세포에 유용할 것이라는 점을 개시한다. 대부분이 MHC-제한 펩티드 항원 및 고형 종양 항원은 저밀도의 것이다. 그러나, 심지어 일부 혈액 암 관련 세포-표면 항원, 예를 들어 CD22도 저밀도의 것이다. 고형 종양을 치료하는데 사용될 때, CAR 및 CD30-CSR을 발현하는 T 세포는 종양 침윤을 증가시켰다.
본 발명은 CD30으로부터의 공동자극 도메인(또한, 본 명세서에서 CD30 공동자극 도메인으로 지칭)을 이용하는 CSR의 발견에 관한 것으로, 이들 CSR 및 CAR을 발현하는 T 세포는, 예를 들어 CD28 또는 4-1BB로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR 및 동일 CAR을 가진 T 세포보다 T 세포 활성화의 저해제인 PD-1의 발현이 훨씬 더 적다. 일부 실시형태에서, CD30으로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR을 가진 T 세포는 Dap10으로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR을 가진 T 세포보다 PD-1을 훨씬 덜 발현한다. CAR 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 가진 T 세포는 종양 세포 사멸의 우수한 지속성을 제공한다. 본 발명은 또한 암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)을 치료하기 위한 이러한 T 세포의 용도를 제공한다.
I. 키메라 항원 수용체(CAR)
본 개시내용은 하기를 포함하는 면역 세포를 제공한다: 키메라 항원 수용체(CAR) 및 키메라 자극 수용체(CSR). CAR은 (i) 항체 모이어티(CAR 항체 모이어티)를 포함하는 세포외 표적-결합 도메인; (ii) 막관통 도메인(CAR 막관통 도메인) 및 (iii) 일차 시그널링 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 추가로 공동자극 도메인(CAR 공동자극 도메인)을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR 공동자극 도메인은 공동자극 수용체, 예를 들어, CD30, CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, 및 Dap10으로 이루어진 군으로부터 선택된 공동자극 수용체의 세포내 도메인으로부터 유래된다. 본 명세서에서 기재된 CAR의 예시적 서열은 비공식 서열 목록표, 예를 들어 SEQ ID NO:1-12에서 찾을 수 있다. 일부 실시형태에서, myc-태그를 가진 CAR은 시험관 내 및 전임상 어세이에서 사용된다. 생체 내 사용, 즉 인간에서의 생체 내 사용의 경우, myc-태그가 없는 상응하는 CAR 구축물이 사용된다.
일부 실시형태에서, 스페이서 도메인은 CAR의 세포외 표적-결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서 도메인은 CAR의 막관통 도메인과 공동자극 도메인 사이에 존재하는 경우 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서 도메인은 CAR의 공동자극 도메인(존재하는 경우)과 일차 시그널링 도메인 사이에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서 도메인은 CAR의 막관통 도메인과 일차 시그널링 도메인 사이에 존재할 수 있다. 스페이서 도메인은 CAR의 두 부분을 연결하는 기능을 하는 임의의 올리고- 또는 폴리펩티드일 수 있다. 스페이서 도메인은 예를 들어, 약 10 내지 약 100개, 또는 약 25 내지 약 50개의 아미노산을 포함하여, 약 300개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다.
II. 키메라 자극 수용체(CSR)
본 개시내용은 하기를 포함하는, 본 발명자에 의해 키메라 시그널링 수용체로도 불리우는 키메라 자극 수용체(CSR)를 제공한다: (i) 표적 리간드와 결합하거나 상호작용할 수 있는 리간드-결합 모듈; (ii) 막관통 도메인(CSR 막관통 도메인); 및 (iii) CSR이 기능적 일차 시그널링 도메인이 결여된 경우 CD30 공동자극 도메인. 본 명세서에 기재된 CSR는 표적 리간드(예를 들어, 세포 표면 항원 또는 펩티드/MHC 복합체)에 특이적으로 결합하고, 표적 리간드 결합 시에 작용적으로 발현되는 표면 상의 면역세포를 자극할 수 있다. CSR은 리간드 결합 특이성을 제공하는 리간드 결합 모듈, 막관통 모듈, 및 면역세포를 자극할 수 있는 CD30 공동자극 면역세포 시그널링 모듈을 포함한다. CSR에는 기능적 일차 면역세포 시그널링 서열이 결여되어 있다. 일부 실시형태에서, CSR에는 임의의 일차 면역세포 시그널링 서열이 결여되어 있다. 일부 실시형태에서, CSR은 리간드 결합 모듈, 막관통 모듈 및 CD30 공동자극 시그널링 모듈을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 일부 실시형태에서, CSR은 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 함께 리간드 결합 모듈, 막관통 모듈 및 CD30 공동자극 시그널링 모듈을 형성한다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 별개의 폴리펩티드 사슬이고, CSR은 이량체와 같은 다량체이다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 예를 들어, 펩티드 결합에 의해, 또는 디설파이드 결합과 같은 다른 화학결합에 의해 공유결합된다. 일부 실시형태에서, 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 적어도 하나의 디설파이드 결합에 의해 연결된다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역세포에서의 CSR의 발현은 유도가능하다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역세포에서의 CSR의 발현은 CAR을 통한 시그널링 시에 유도가능하다. 본 명세서에서 기재된 CSR의 예시적 서열은 비공식 서열 목록표, 예를 들어 SEQ ID NO:13-42에서 찾을 수 있다. 일부 실시형태에서, myc-태그를 가진 CSR은 시험관 내 및 전임상 어세이에서 사용된다. 생체 내 사용, 즉 인간에서의 생체 내 사용의 경우, myc-태그가 없는 상응하는 CSR 구축물이 사용된다.
CSR의 CD30 공동자극 도메인은 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열은 SEQ ID NO:65의 서열을 가진 전장 CD30의 잔기 561-573 또는 578-586에 상응한다. 특정 실시형태에서, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:65의 잔기 561-573 또는 578-586와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO: 75의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%(예를 들어, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, CD30으로부터의 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 가진 면역 T 세포는, 동일 CAR 및 CD30 공동자극 도메인을 갖지 않는 상응하는 CSR, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 Dap10으로부터의 공동자극 도메인을 가진 T 세포보다 T 세포 활성화 저해제인 PD-1을 훨씬 덜 발현한다. CD30으로부터의 공동자극 도메인을 함유하는 CSR을 가진 T 세포는 세포독성 잠재력에서 지속성을 보여준다. CD30으로부터의 공동자극 도메인은 T 세포 탈진, 즉 아네르기로 이르는 작용적 무반응을 개선할 수 있다. CD30은 공동자극에 중요한 것으로 생각되는 p56lck-결합 부위가 결여되어 있기 때문에, 종양 세포 사멸의 우수한 지속력을 T 세포에 제공하는 CD30 공동자극 도메인의 능력은 예상치 못한 것이다.
CSR은 하나 초과의 CD30 공동자극 도메인을 포함할 수 있다. CD30 공동자극 도메인에 덧붙여서, 일부 실시형태에서, CSR은 CD30과 상이한 공동자극 분자의 세포내 서열을 포함하는 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, CD30과 상이한 공동자극 분자는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83와 특이적으로 결합하는 리간드 및 Dap10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 스페이서 도메인은 CSR의 리간드-결합 모듈과 막관통 도메인 사이에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스페이서 도메인은 CSR의 막관통 도메인과 CD30 공동자극 도메인 사이에 존재할 수 있다. 스페이서 도메인은 CAR의 두 부분을 연결하는 기능을 하는 임의의 올리고- 또는 폴리펩티드일 수 있다. 스페이서 도메인은 예를 들어, 약 10 내지 약 100개, 또는 약 25 내지 약 50개의 아미노산을 포함하여, 약 300개 이하의 아미노산을 포함할 수 있다.
표적 항원
일부 실시형태에서, CAR의 세포외 표적-결합 도메인 및 CSR의 리간드-결합 모듈은 동일 표적 항원을 표적으로 할 수 있다. 기타 실시형태에서, CAR의 세포외 표적-결합 도메인 및 CSR의 리간드-결합 모듈은 상이한 표적 항원을 표적으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, CSR의 리간드-결합 모듈은 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된다. CSR의 리간드-결합 분자는 항체 모이어티(CSR 항체 모이어티)를 포함할 수 있다. CSR 항체 모이어티 및/또는 CAR 항체 모이어티는 단일 사슬 항체 단편일 수 있다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 Fab, 단일 사슬 Fab', 단일 도메인 항체 단편, 단일 도메인 다중특이성 항체, 인트라바디, 나노바디 또는 단일 사슬 면역카인이다. 특정 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 도메인 다중특이성 항체, 예를 들어 단일 도메인 이중특이성 항체이다. 특정 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 Fv(scFv), 예를 들어 탠덤 scFv이다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 질병-관련 항원에 특이적으로 결합한다. 질환-관련 항원은 암-관련 항원 또는 바이러스-관련 항원일 수 있다.
CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 세표 표면 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 세포 표면 항원은 단백질, 탄수화물, 및 지질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 세표 표면 항원은 CD19, CD20, CD22, CD47, CD158e, GPC3, ROR1, ROR2, BCMA, GPRC5D, FcRL5, MUC16, MCT4, PSMA 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체이다. CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 MHC-제한 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. MHC-제한 항원은 펩티드 및 MHC 단백질을 포함하는 복합체일 수 있고, 상기 펩티드는 WT-1, AFP, HPV16-E7, NY-ESO-1, PRAME, EBV-LMP2A, HIV-1, KRAS, FoxP3, 히스톤 H3.3, PSA, 및 이들의 변이체 또는 돌연변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래될 수 있다.
일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD22 양자 모두에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD20 양자 모두에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20 및 CD22 양자 모두에 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19, CD20, 및 CD22에 결합한다.
일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 알파-태아단백질(AFP) 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, CSR의 리간드-결합 모듈은 글리피칸 3(GPC3)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, CAR 항체 모이어티는 AFP 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3에 결합한다.
일부 실시형태에서, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체 모이어티를 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 CAR 또는 CSR에 따르면, 항체 모이어티는 표적 항원에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD19에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2017/066136A2호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD19에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)(예를 들어, SEQ ID NO:102의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VH 도메인 및/또는 SEQ ID NO:103의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VL 도메인, 또는 이들 내에 함유된 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD20에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)(예를 들어, SEQ ID NO:104의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VH 도메인 및/또는 SEQ ID NO:105의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VL 도메인, 또는 이들 내에 함유된 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD22에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 2018년 3월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 USSN 62/650,955호 및 2019년 3월 29일자로 출원된 국제출원 PCT/US2019/025032호 참조, 이들 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함됨). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD22에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)(예를 들어, SEQ ID NO:98의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VH 도메인 및/또는 SEQ ID NO:99의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VL 도메인, 또는 이들 내에 함유된 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD22에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)(예를 들어, SEQ ID NO:100의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VH 도메인 및/또는 SEQ ID NO:101의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VL 도메인, 또는 이들 내에 함유된 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD47에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2018/200585A1호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 CD47에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)(예를 들어, SEQ ID NO:106의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VH 도메인 및/또는 SEQ ID NO:107의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VL 도메인, 또는 이들 내에 함유된 CDR)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 GPC3에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2018/200586A1호 참조, 이 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함됨). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 GPC3에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)(예를 들어, SEQ ID NO:108의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VH 도메인 및/또는 SEQ ID NO:109의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VL 도메인, 또는 이들 내에 함유된 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 GPC3에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)(예를 들어, SEQ ID NO:110의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VH 도메인 및/또는 SEQ ID NO:111의 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어진 VL 도메인, 또는 이들 내에 함유된 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 ROR1에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/187220호 및 WO2016/187216호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 ROR2에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/142768호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 BCMA에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/090327호 및 WO2016/090320호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 GPRC5D에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/090329호 및 WO2016/090312호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 FCRL5에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/090337호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 MUC16에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 2019년 5월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 USSN 62/845,065호, 및 2018년 11월 16일자로 출원된 미국 특허 출원 USSN 62/768,730호 참조, 이들 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함됨). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 MCT4에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 2019년 3월 21일자로 출원된 국제출원 PCT/US2019/023402호 참조, 이 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함됨). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 PSMA에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 2019년 6월17일자로 출원된 국제출원 PCT/US2019/037534호 참조, 이 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함됨). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 WT-1 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2012/135854호, WO2015/070078호, 및 WO2015/070061호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 AFP 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/161390호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 HPV16-E7 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/182957호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 NY-ESO-1 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/210365호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 PRAME 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/191246호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 EBV-LMP2A 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/201124호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 KRAS 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2016/154047호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 PSA 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2017/015634호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 FoxP3 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 2018년 2월14일자로 출원된 국제출원 PCT/US2019/018112호 참조, 이 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함됨). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 히스톤 H3.3 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2018/132597호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 HIV-1 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티의 CDR 또는 가변 도메인(VH 및/또는 VL 도메인)을 포함한다(예를 들어, 국제공개 WO2018057967호 참조). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 scFv(단일 사슬 가변 단편)이다. 일부 실시형태에서, scFv는 펩티드/MHC 복합체로서 공지된 펩티드 및 MHC 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈을 포함한다.
표 A는 단편 또는 펩티드가 CAR 및 CSR에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 단백질을 나열한다. 또한, 이러한 T 세포가 치료될 수 있는 가능한 질환, 특히 가능한 암(예, 고형 종양 암)이 나열된다.
[표 A]
Figure pct00005
세포외 표적-결합 도메인/리간드-결합 모듈
CAR의 세포외 표적-결합 도메인 및/또는 본 명세서에서 기재된 CSR의 리간드-결합 모듈은 항체 모이어티 또는 그의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포외 표적-결합 도메인은 항체로부터 유래된 단일-사슬 가변 단편(scFv), 탠덤 scFv, 단일-도메인 항체 단편 (VHH 또는 sdAb), 단일 도메인 이중특이성 항체(BsAb), 인트라바디, 나노바디, 이뮤노카인의 단일 사슬 형태, 및 Fab, Fab', 또는 (Fab')2의 단일 사슬 형태일 수 있다. 기타 실시형태에서, 세포외 표적-결합 도메인은 공유 결합된 가변 단편의 다중 사슬을 포함하는 항체 모이어티일 수 있다. 세포외 표적-결합 도메인은 가요성 힌지/스페이서 영역을 통해 TM 도메인에 결합될 수 있다.
scFv 및 탠덤 scFv
CAR의 세포외 표적-결합 도메인 및/또는 본 명세서에서 기재된 CSR의 리간드-결합 모듈은 단일 사슬 Fv(scFv) 항체인 항체 모이어티를 포함할 수 있다. scFv 항체는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있으며, 상기 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 재조합 방법을 사용하여 합성 링커에 의해 연결되어 단일 폴리펩티드 사슬을 만들 수 있다. 일부 실시형태에서, scFv는 중쇄 가변 영역이 링커에 의해 경쇄 가변 영역의 C 말단에 연결된 "(N 말단) 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역(C 말단)" 구조를 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, scFv는 경쇄 가변 영역이 링커에 의해 중쇄 가변 영역의 C 말단에 연결된 "(N 말단) 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역(C 말단)" 구조를 가질 수 있다. 링커는 2 내지 200개(예를 들어, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200개)의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드일 수 있다. 적절한 링커는 글리신 및 세린과 같은 가요성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
CAR의 세포외 표적-결합 도메인 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 제1 scFv 및 제2 scFv를 포함하는 탬덤 scFv인 항체 모이어티(또한 본 명세서에서, "탠덤 scFv 다중특이성 항체"로서 지칭됨)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탠덤 scFv 다중특이성 항체는 적어도 하나(예를 들어, 적어도 약 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상 중 어느 하나)의 추가의 scFv를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, a) 표적 리간드의 세포외 영역에 특이적으로 결합하는 제1 scFv 및 b) 제2 scFv를 포함하는 탠덤 scFv 다중특이성(예를 들어, 이중특이성) 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 표적 리간드는 CD22이고, 제1 scFv는 CD22의 세포외 영역에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에선, 표적 리간드는 CD19이고, 제1 scFv는 CD19의 세포외 영역에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적 리간드는 알파-태아단백질(AFP) 펩티드이고, 제1 scFv는 AFP 펩티드의 세포외 영역에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 제2 scFv는 다른 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 암 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 CD22를 발현하지 않는 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 CD19를 발현하지 않는 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 AFP 펩티드를 발현하지 않는 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 세포독성 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 T 세포, NK 세포, 호중구, 단핵구, 대식세포 또는 수지상 세포와 같은 림프구의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 세포독성 T 세포와 같은 이펙터 T 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 예를 들어, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD28, CD16a, CD56, CD68, GDS2D, OX40, GITR, CD137, CD27, CD40L 및 HVEM을 포함하여, 이펙터 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 제1 scFv는 인간, 인간화 또는 반합성이다. 일부 실시형태에서, 제2 scFv는 인간, 인간화 또는 반합성이다. 일부 실시형태에서, 제1 scFv 및 제2 scFv 둘 다는 인간, 인간화 또는 반합성이다. 일부 실시형태에서, 탠덤 scFv 다중특이성 항체는 적어도 하나(예를 들어, 적어도 약 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상 중 어느 하나)의 추가의 scFv를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, a) 표적 항원의 세포외 영역에 특이적으로 결합하는 제1 scFv 및 b) 제2 scFv를 포함하며, 탠덤 디-scFv 또는 탠덤 트리-scFv인 탠덤 scFv 다중특이성(예를 들어, 이중특이성) 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 탠덤 scFv 다중특이성 항체는 탠덤 디-scFv이다. 일부 실시형태에서, 탠덤 scFv 다중특이성 항체는 이중특이성 T-세포 인게이저(engager)이다.
일부 실시형태에서, 탠덤 디-scFv 이중특이성 항체는 표적 항원의 세포외 영역 또는 이의 일부에 약 0.1 pM 내지 약 500 nM(예를 들어, 약 0.1 pM, 1.0 pM, 10 pM, 50 pM, 100 pM, 500 pM, 1 nM, 10 nM, 50 nM, 100 nM 또는 500 nM 중 임의의 것, 이들 값 사이의 임의의 범위를 포함함)의 Kd로 결합한다. 일부 실시형태에서, 탠덤 디-scFv 이중특이성 항체는 표적 항원의 세포외 영역 또는 이의 일부에 약 1 nM 내지 약 500 nM(예를 들어, 약 1, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 nM 중 임의의 것, 이들 값 사이의 임의의 범위를 포함함)의 Kd로 결합한다.
다중특이성 항체를 설계, 구축 및/또는 생산하기 위한 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 전체 면역글로불린 프레임워크(예를 들어, IgG), 단일 사슬 가변 단편(scFv) 또는 이들의 조합을 이용하는 다중특이성 항체가 구축될 수 있다. 이중특이성 항체는 상술한 바와 같이 탠덤으로 2개의 scFv 단위로 구성될 수 있다. 항종양 면역요법의 경우, 2개의 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 탠덤으로 포함하는 이중특이성 항체는 종양 항원에 결합하는 scFv가 T 세포에 결합하는 scFv와 연결되도록, 즉, T 세포 상에 CD3를 결합함으로써 설계될 수 있다. 따라서, T 세포는 종양 세포의 사멸을 매개하기 위해 종양 부위에 동원된다. 이중특이성 항체는 예를 들어, 동일하거나 상이한 항원의 상이한 에피토프를 인식하는 중쇄 및/또는 경쇄를 결합함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 분자 기능에 의해, 이중특이성 결합제는 2개의 결합 아암 중 하나(하나의 VH/VL 쌍)에서 하나의 항원(또는 에피토프)에 결합하고, 제2 아암(다른 VH/VL 쌍)에서 다른 항원(또는 에피토프)에 결합한다. 이러한 정의에 의하면, 이중특이성 결합제는 (특이성 및 CDR 서열 둘 다에서) 2개의 별개의 항원 결합 아암을 가지며, 결합하는 각 항원에 대해 1가이다. 특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 이중특이성 결합제는 제1 및 제2 scFv를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 제1 scFv는 제2 scFv의 C 말단에 연결된다. 일부 특정 실시형태에서, 제2 scFv는 제1 scFv의 C 말단에 연결된다. 일부 특정 실시형태에서, scFv는 링커(예를 들어, SRGGGGSGGGGSGGGGSLEMA (SEQ ID NO:78))를 통해 서로 연결된다. 일부 특정 실시형태에서, scFv는 링커 없이 서로 연결된다.
링커는 2 내지 200개(예를 들어, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200개)의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드일 수 있다. 적절한 링커는 글리신 및 세린과 같은 가요성 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 GS, GGS, GGGGS(SEQ ID NO:79), GGSG(SEQ ID NO:80) 또는 SGGG(SEQ ID NO:81)의 모티프, 예를 들어 다중 또는 반복 모티프를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 서열 GSGS (SEQ ID NO:82), GSGSGS (SEQ ID NO:83), GSGSGSGS (SEQ ID NO:84), GSGSGSGSGS (SEQ ID NO:85), GGSGGS (SEQ ID NO:86), GGSGGSGGS (SEQ ID NO:87), GGSGGSGGSGGS (SEQ ID NO:88)을 가질 수 있다. GGSG (SEQ ID NO:89), GGSGGGSG (SEQ ID NO:90), 또는 GGSGGGSGGGSG (SEQ ID NO:91). 다른 실시형태에서, 링커는 또한 글리신 및 세린 이외의 아미노산, 예를 들어 SRGGGGSGGGGSGGGGSLEMA (SEQ ID NO:78)를 함유할 수 있다.
막관통 도메인(TM)
CAR 및/또는 CSR의 막관통 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래될 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 막결합 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 본 발명에서 특히 사용되는 막관통 영역은 T 세포 수용체의 α, β, δ, γ 또는 ζ 사슬, CD28, CD3ε, CD3ζ, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD30, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 또는 CD154로부터 유래될 수 있다(즉, 적어도 이들의 막관통 영역(들)을 포함한다). 일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 예를 들어 막관통 도메인에 의해 유도된 사이토카인 또는 막관통 도메인에 결합하는 다양한 다른 단백질 또는 트랜스-요소의 성질을 기반으로 선택될 수 있다. 예를 들어, CD30으로부터 유래된 막관통 도메인은 TNF 수용체 패밀리에서 공통 모티프인 p56lck 키나아제에 대한 결합 부위가 결여되어 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에서의 특정 용도의 막관통 영역은 CD8, 예를 들어, SEQ ID NO:66의 서열에 대한 적어도 80%(예를 들어, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 상동성을 가진 서열을 포함하는 막관통 영역으로부터 유래될 수 있다(즉, 이의 적어도 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다). 일부 실시형태에서, 본 명세서에서의 특정 용도의 막관통 영역은 CD30, 예를 들어, SEQ ID NO:70의 서열에 대한 적어도 80%(예를 들어, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 상동성을 가진 서열을 포함하는 막관통 영역으로부터 유래될 수 있다(즉, 이의 적어도 막관통 영역(들)을 포함할 수 있다).
특정 실시형태에서, 막관통 도메인은 표적 항원을 기반으로 선택될 수 있다. 예를 들어, AFP 펩티드/MHC 복합체에 특이적인 항체 모이어티 및 CD8로부터 유래된 막관통 도메인을 함유하는 CAR는 CD30으로부터 유래된 막관통 도메인을 함유하는 상응하는 CAR보다 더 나은 시험관 내 사멸 특성을 갖는 것으로 보였다. 이 결과는 CD19에 특이적인 항원 모이어티를 함유하는 CAR에서 관찰되지 않았다.
일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 합성일 수 있으며, 이 경우 주로, 류신 및 발린과 같은 소수성 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 트리플릿(triplet)이 합성 막관통 도메인의 각 말단에서 발견될 수 있다. 일부 실시형태에서, 길이가 예를 들어, 약 2 내지 약 10개(예를 들어, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 중 어느 하나)의 아미노산으로 된 길이를 갖는 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커는 본 명세서에 기재된 CAR 또는 CSR의 막관통 도메인과 세포내 시그널링 도메인 사이의 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 글리신-세린 더블릿(doublet)이다. 일부 실시형태에서, CAR의 세포외 표적 결합 도메인 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈과 막관통 도메인 사이의 링커는 막관통 도메인의 원 분자와 동일하거나 상이한 분자와 같은 분자의 부분적인 세포외 도메인(ECD: extracellular domain)을 포함한다. 예를 들어, CD8 또는 CD30으로부터 유래되거나 이를 포함하는 막관통 도메인을 연결하는 링커는 각각 또는 대안적으로 CD8 또는 CD30의 ECD를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, CAR 또는 CSR의 세포내 시그널링 도메인 내 서열들 중 하나와 자연적으로 연관된 막관통 도메인이 이용된다. 일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호작용을 최소화하기 위해 동일하거나 상이한 표면 막단백질의 막관통 도메인에 대한 이러한 도메인의 결합을 피하기 위해 아미노산 치환에 의해 선택되거나 변형될 수 있다.
세포내 시그널링 도메인
CAR 및/또는 CSR의 세포내 시그널링 도메인은 CAR 및 CSR이 위치하는 면역 세포의 정상적인 이펙터 기능 중 적어도 하나의 활성화를 담당한다. T 세포의 이펙터 기능은 예를 들어 사이토카인의 분비를 포함하는 헬퍼 활성 또는 세포용해 활성일 수 있다. 따라서, 용어 "세포내 시그널링 도메인"은 이펙터 기능 시그널을 변환하고 세포를 특수화된 기능을 수행하도록 유도하는 단백질의 부분을 지칭한다. 일반적으로 전체 세포내 시그널링 도메인이 사용될 수 있지만, 대부분의 경우에 전체 사슬을 사용할 필요가 없다. 세포내 시그널링 도메인의 절단된 부분이 사용되는 경우에, 이러한 절단된 부분은 이펙터 기능 시그널을 전달하기만 한다면 온전한 사슬 대신에 사용될 수 있다. 따라서, 용어 "세포내 시그널링 서열"은 이펙터 기능 시그널을 전달하기에 충분한 세포내 시그널링 도메인의 임의의 절단된 부분을 포함하는 것을 의미한다.
사용하기 위한 세포내 시그널링 도메인의 예는 T 세포 수용체(TCR: T cell receptor) 및 항원 수용체 결합 후 신호변환을 개시하기 위해 협조하여 기능하는 공동수용체(coreceptor)의 세포질 서열뿐만 아니라, 이들 서열 및 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열의 임의의 유도체 또는 변이체를 포함한다.
TCR 단독을 통해 발생된 시그널은 T 세포의 완전 활성화에 불충분하고, 이차 또는 공동자극 시그널도 요구된다는 것이 알려져 있다. 따라서, T 세포 활성화는 두 가지 별개의 부류의 세포내 시그널링 서열에 의해 매개된다고 할 수 있다: TCR을 통한 항원 의존성 일차 활성화를 개시하는 것(일차 시그널링 서열) 및 항원 비의존적으로 작용하여 이차 또는 공동자극 시그널을 제공하는 것(공동자극 시그널링 서열).
일차 시그널링 서열은 자극 방식 또는 억제 방식으로 TCR 복합체의 일차 활성화를 조절한다. 자극 방식으로 작용하는 일차 시그널링 서열은 면역수용체 티로신계 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 시그널링 모티프를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 CAR은 하나 이상의 ITAM을 포함한다.
본 발명에서 특히 사용되는 ITAM 함유 일차 시그널링 서열의 예에는 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d로부터 유래된 것들이 포함된다. 일부 실시형태에서, ITAM 함유 일차 시그널링 서열은 CD3ζ로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, CAR은 CD3ζ로부터 유래된 일차 시그널링 서열을 포함한다. 예를 들어, CAR의 세포내 시그널링 도메인은 단독으로 또는 본 발명의 CAR과 관련하여 유용한 임의의 다른 원하는 세포내 시그널링 서열(들)과 조합된 CD3ζ 세포내 시그널링 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, CAR의 세포내 시그널링 도메인은 CD3ζ 일차 세포내 시그널링 서열 및 공동자극성 시그널링 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 세포내 시그널링 도메인은 면역세포를 활성화시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포내 시그널링 도메인은 일차 시그널링 서열 및 공동자극 시그널링 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 일차 시그널링 서열은 CD3ζ 세포내 시그널링 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공동자극 시그널링 서열은 CD30 세포내 시그널링 서열을 포함한다.
III. 다중특이성 항체
CAR의 세포외 표적-결합 도메인 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 다중특이성 항체인 항체 모이어티를 포함할 수 있다. 다중특이성 항체는 제1 결합 모이어티 및 제2 결합 모이어티(예컨대, 제2 항원 결합 모이어티)를 포함할 수 있다. 다중특이성 항체는 적어도 2개의 상이한 항원 또는 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 항체이다(예를 들어, 이중특이성 항체는 2개의 항원 또는 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는다). 2개 이상의 특이성을 갖는 다중특이성 항체가 또한 고려된다. 예를 들어, 삼중특이성 항체가 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)] 참조). 당업자는 본 명세서에 기재된 개별 다중특이성 항체의 적절한 특징을 선택하여 서로 조합하여 본 발명의 다중특이성 항체를 형성할 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 예를 들어, 일부 실시형태에서, a) 제1 표적 항원의 세포외 영역에 특이적으로 결합하는 제1 결합 모이어티 및 b) 제2 결합 모이어티(예를 들어, 항원 결합 모이어티)를 포함하는 다중특이성(예를 들어, 이중특이성) 항체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 제2 결합 모이어티는 다른 표적 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 결합 모이어티는 세포독성 세포와 같은 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 결합 부분은 T 세포, NK 세포, 호중구, 단핵구, 대식세포 또는 수지상 세포와 같은 림프구의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 결합 모이어티는 세포독성 T 세포(세포독성 T 림프구(CTL) 또는 T 킬러 세포로도 알려짐)와 같은 이펙터 T 세포에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 제2 결합 모이어티는 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 종양 항원의 예는 알파 태아단백질(AFP), CA15-3, CA27-29, CA19-9, CA-125, 칼레티닌, 암태아성 항원, CD34, CD99, CD117, 크로모그라닌, 사이토케라틴, 데스민, 상피막 단백질(EMA), 항혈우병 인자(Factor VIII), CD31 FL1, 글리아세포 섬유성 산성 단백질(GFAP: glial fibrillary acidic protein), 총 낭포성 질환 유체 단백질(GCDFP-15), HMB-45, 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(hCG), 인히빈, 케라틴, CD45, 림프구 마커, MART-1(멜란(Melan)-A), Myo Dl, 근육 특이적 액틴(MSA), 신경필라멘트, 뉴런 특이적 에놀라아제(NSE: neuron-specific enolase), 태반 알칼리성 포스파타아제(PLAP), 전립선 특이항원, S100 단백질, 평활근 액틴(SMA), 시냅토피신, 티로글로불린, 갑상선 전사 인자-1, 종양 M2-PK 및 비멘틴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 이중특이성 항체의 제2 항원 결합 모이어티는 CD3에 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 CD3ε에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 CD3ε의 작용성 에피토프(agonistic epitope)에 특이적으로 결합한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "작용성 에피토프"는 (a) 다중특이성 항체의 결합 시에, 임의로 동일한 세포 상의 몇몇 다중특이성 항체의 결합 시에, 상기 다중특이성 항체가 T 세포 수용체(TCR) 시그널링을 활성화시키고 T 세포 활성화를 유도할 수 있는 에피토프, 및/또는 (b) CD3의 엡실론 사슬의 아미노산 잔기로만 구성되고 T 세포(즉, TCR, CD3γ 사슬 등으로 둘러싸여 있음) 상에 자연스러운 맥락에서 제시될 때 다중특성 항체에 의해 결합하기 쉬운 에피토프, 및/또는 (c) 다중특이성 항체의 결합 시에, CD3γ에 대한 CD3ε의 공간적 위치의 안정화를 유도하지 않는 에피토프를 의미한다.
일부 실시형태에서, 제2 항원-결합 모이어티는 예를 들어, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, CD28, CD16a, CD56, CD68, GDS2D, OX40, GITR, CD137, CD27, CD40L 및 HVEM을 포함하여, 이펙터 세포의 표면 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 C1q와 같은 보체계의 성분에 결합한다. C1q는 혈청 보체계를 활성화시키는 C1 효소 복합체의 서브유닛이다. 다른 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 Fc 수용체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 Fcγ 수용체(FcγR)에 특이적으로 결합한다. FcγR은 자연 살해(NK) 세포의 표면에 존재하는 FcγRIII, 또는 대식세포, 단핵구, 호중구 및/또는 수지상 세포의 표면 상에 존재하는 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIBI, FcγRIIB2 및 FcγRIIIB 중 하나일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 Fc 영역 또는 이의 기능적 단편이다. 이와 관련하여 사용되는 "기능적 단편"은 FcγR 보유 이펙터 세포, 특히 대식세포, 단핵구, 호중구 및/또는 수지상 세포가 세포독성 용해 또는 식세포 작용에 의해 표적 세포를 사멸시킬 수 있게 충분한 특이성 및 친화성으로 FcR, 특히 FcγR에 여전히 결합할 수 있는 항체 Fc 영역의 단편을 지칭한다. 기능적 Fc 단편은 활성화 FcγRI와 같은 FcR에 대한 원래의 전장 Fc 부분의 결합을 경쟁적으로 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 기능적 Fc 단편은 활성화 FcγR에 대해 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%의 친화성을 보유한다. 일부 실시형태에서, Fc 영역 또는 이의 기능적 단편은 개선된 Fc 영역 또는 이의 기능적 단편이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "개선된 Fc 영역"은 Fc 수용체 매개 이펙터 기능, 특히 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 항체 매개 식세포작용을 향상시키도록 변형된 Fc 영역을 지칭한다. 이는 당업계에 공지된 바와 같이, 예를 들어 활성화 수용체(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포 상에서 발현되는 FcγRIIIA(CD16A))에 대한 친화성 증가 및/또는 억제성 수용체(예를 들어, FcγRIIB1/B2(CD32B))에 대한 결합 감소를 유도하는 방식으로 Fc 영역을 변경시킴으로써 달성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 다중특이성 항체는 항원-제시 표적 세포의 사멸을 가능하게 하고/하거나, 표적-제시 표적 세포를 용해시키기 위해 CTL을 효과적으로 방향전환시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이성(예를 들어, 이중특이성) 항체는 10 내지 500 ng/ml 범위의 시험관내 EC50를 나타내며, 약 1:1 내지 약 50:1(예를 들어, 약 1:1 내지 약 15:1 또는 약 2:1 내지 약 10:1)의 CTL 대 표적 세포의 비율로 CTL을 통해 표적 세포의 약 50%의 방향전환된 용해를 유도할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다중특이성(예를 들어, 이중특이성) 항체는 표적 세포가 용해되는 방식으로 자극 또는 비자극 CTL과 표적 세포를 가교결합시킬 수 있다. 이는 다중특이성 항체가 원하는 활성을 발휘하기 위해 표적 특이적 T 세포 클론의 생성 또는 수지상 세포에 의한 공통 항원 제시가 필요하지 않다는 이점을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는 다른 활성화 시그널의 부재 하에 표적 세포를 용해시키기 위해 CTL을 방향전환시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 항원 결합 모이어티는 CD3에 특이적으로 결합하고(예를 들어, CD3ε에 특이적으로 결합함), CD28 및/또는 IL-2를 통한 시그널링은 표적 세포를 용해시키기 위해 CTL을 방향전환시키는데 필요하지 않다.
2개의 항원(예를 들어, 2개의 상이한 세포 상의 항원)에 동시에 결합하는 다중특이성 항체의 선호도를 측정하는 방법은 당업자의 통상적인 능력 내에 있다. 예를 들어, 제2 결합 모이어티가 제2 항원에 특이적으로 결합할 때, 다중특이성 항체는 제1 항원+/제2 항원- 및 제1 항원-/제2 항원+ 세포의 혼합물과 접촉될 수 있다. 이때, 다중특이성 항체 양성 단일 세포의 수 및 다중특이성 항체에 의해 가교결합된 세포의 수는 당업계에 공지된 바와 같이 현미경 또는 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 다중특이성 항체는 예를 들어, 디아바디(Db), 단일 사슬 디아바디(scDb), 탠덤 scDb(Tandab), 선형 이량체 scDb(LD-scDb), 원형 이량체 scDb(CD-scDb), 디-디아바디, 탠덤 scFv, 탠덤 디-scFv(예를 들어, 이중특이성 T 세포 인게이저), 탠덤 트리-scFv, 트리(아)바디, 이중특이성 Fab2, 디-미니안티바디(miniantibody), 테트라바디, scFv-Fc-scFv 융합체, 이중친화성 재표적화(DART) 항체, 이중 가변 도메인(DVD) 항체, IgG-scFab, scFab-ds-scFv, Fv2-Fc, IgG-scFv 융합체, 도크 앤 록(DNL) 항체, 노브-인투-홀(KiH) 항체(KiH 기술에 의해 제조된 이중특이성 IgG), 듀오바디(DuoBody)(듀오바디 기술에 의해 제조된 이중특이성 IgG), 단일-도메인 항체 단편 (VHH 또는 sdAb), 단일 도메인 이중특이성 항체 (BsAb), 인트라바디, 나노바디, 이뮤노카인의 단일 사슬 형태, 헤테로멀티머 항체 또는 헤테로컨쥬게이트 항체이다. 일부 실시형태에서, 다중특이성 항체는 단일 사슬 항체 단편이다. 일부 실시형태에서, 다중특이성 항체는 탠덤 scFv(예를 들어, 이중특이성 T 세포 인게이저와 같은 탠덤 디-scFv)이다.
IV. 항체 약물 접합체
일부 실시형태에서, 항체 모이어티 및 치료제를 포함하는 면역접합체(본 명세서에서 "항체-약물 접합체" 또는 "ADC"로도 지칭됨)가 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 독소로서, 이것은 세포독성이거나, 세포증식억제성이거나, 또는 달리 표적 세포가 분열되는 능력을 방지하거나 감소시킨다. 세포독성제 또는 세포증식억제제, 즉 암 치료에서 종양 세포를 사멸하거나 억제하는 약물의 국소 전달을 위한 ADC의 사용(문헌[Syrigos and Epenetos, Anticancer Research 19:605-614 (1999)]; 문헌[Niculescu-Duvaz and Springer, Adv. Drg. Del. Rev. 26:151-172 (1997)]; 미국 특허 제4,975,278호)은 표적 세포로의 약물 모이어티의 표적화된 전달 및 그 안에서의 세포내 축적을 허용하며, 여기서 이들 비접합된 치료제의 전신 투여는 제거하고자 하는 표적 세포뿐 아니라 정상 세포에 대한 허용할 수 없는 수준의 독성을 유발할 수 있다(문헌[Baldwin et al., Lancet (Mar. 15, 1986):603-605 (1986); Thorpe, (1985) "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review," in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, A. Pinchera et al. (eds.), pp. 475- 506]). 이로써, 최소한의 독성으로 최대 효능이 얻어진다.
면역접합체(예를 들어, ADC)에 사용되는 치료제는, 예를 들어 다우노마이신, 독소루비신, 메토트렉세이트 및 빈데신을 포함한다(문헌[Rowland et al., Cancer Immunol. Immunother. 21:183-187 (1986)]). 면역접합체에 사용된 독소는 박테리아 독소, 예컨대 디프테리아 독소, 식물 독소, 예컨대 리신, 소분자 독소, 예컨대 겔다나마이신(문헌[Mandler et al., J.Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581 (2000)]; 문헌[Mandler et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025- 1028 (2000)]; 문헌[Mandler et al., Bioconjugate Chem. 13:786-791 (2002)]), 메이탄시노이드(유럽 특허 EP 1391213호; 문헌[Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996)]), 및 칼리케마이신(문헌[Lode et al., Cancer Res. 58:2928 (1998)]; 문헌[Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993)])을 포함한다. 독소는 튜불린 결합, DNA 결합 또는 토포이소머라아제 억제를 포함한 메커니즘에 의해 이의 세포독성 및 세포증식 억제 작용을 발휘할 수 있다. 일부 세포독성 약물은 큰 항체 또는 단백질 수용체 리간드에 접합될 때 불활성이거나 활성이 낮은 경향이 있다.
사용될 수 있는 효소적으로 활성인 독소 및 이의 단편은 예를 들어, 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬(녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 유래), 리신 A 사슬, 아르빈(abrin) A 사슬, 모데신(modeccin) A 사슬, α-사르신, 유동(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴(dianthin) 단백질, 피톨라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신(curcin), 크로틴(crotin), 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌(gelonin), 미토젤린(mitogellin), 레스트릭토신(restrictocin), 페노마이신(phenomycin), 에노마이신(enomycin) 및 트리코테센(tricothecene)을 포함한다. 예를 들어, 1993년 10월 28일자로 공개된 국제공개 WO 93/21232호를 참조한다.
항체 모이어티의 면역접합체(예를 들어, ADC), 및 칼리케아마이신, 메이탄시노이드, 돌라스타틴(dolastatin), 오리스타틴(auristatin), 트리코테센 및 CC1065와 같은 하나 이상의 소분자 독소, 및 독소 활성을 갖는 이들 독소의 유도체도 본 명세서에서 고려된다.
일부 실시형태에서, 세포내 활성을 갖는 치료제를 포함하는 면역접합체(예를 들어, ADC)가 제공된다. 일부 실시형태에서, 면역접합체는 내재화되고, 치료제는 세포의 단백질 합성을 차단하여 세포사를 야기하는 세포독소이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 리보솜-불활성화 활성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 세포독소로서, 이에는, 예를 들어 겔로닌, 보가닌, 사포린, 리신, 리신 A 사슬, 브리오딘, 디프테리아 독소, 제한독소, 슈도모나스 외독소 A 및 이들의 변이체가 포함된다. 치료제가 리보좀-불활성화 활성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 세포독소인 일부 실시형태에서, 면역접합체는 단백질이 세포에 대해 세포독성이 되기 위하여, 표적 세포에 결합 시에 내재화되어야 한다.
일부 실시형태에서, DNA를 파괴하도록 작용하는 치료제를 포함하는 면역접합체(예를 들어, ADC)가 제공된다. 일부 실시형태에서, DNA를 파괴하도록 작용하는 치료제는, 예를 들어 엔다이인(예를 들어, 칼리케아미신 및 에스페라미신) 및 비-엔다이인 소분자 작용제(예를 들어, 블레오마이신, 메티디움프로필-EDTA-Fe(II))로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 항체 모이어티와 핵산 분해 활성을 갖는 화합물(예를 들어, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제, 예컨대 데옥시리보뉴클레아제; DNase) 사이에 형성된 면역접합체(예를 들어, ADC)를 추가로 고려한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체는 튜불린을 파괴하는 작용을 하는 제제를 포함한다. 이러한 제제는 예를 들어, 리족신(rhizoxin)/메이탄신(maytansine), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈크리스틴(vincristine) 및 빈블라스틴(vinblastine), 콜히친(colchicine), 오리스타틴 돌라스타틴 10 MMAE 및 펠로루사이드(peloruside) A를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역접합체(예를 들어, ADC)는 예를 들어, 아살레이(Asaley) NSC 167780, AZQ NSC 182986, BCNU NSC 409962, 부설판(Busulfan) NSC 750, 카르복시프탈라토플래티눔(carboxyphthalatoplatinum) NSC 271674, CBDCA NSC 241240, CCNU NSC 79037, CHIP NSC 256927, 클로람부실(chlorambucil) NSC 3088, 클로로조토신(chlorozotocin) NSC 178248, 시스-플라티넘 NSC 119875, 클로메손(clomesone) NSC 338947, 시아노모르폴리노독소루비신(cyanomorpholinodoxorubicin) NSC 357704, 사이클로디손(cyclodisone) NSC 348948, 디안하이드로갈락티톨(dianhydrogalactitol) NSC 132313, 플루오로도판(fluorodopan) NSC 73754, 헵설팜(hepsulfam) NSC 329680, 하이칸톤(hycanthone) NSC 142982, 멜팔란(melphalan) NSC 8806, 메틸 CCNU NSC 95441, 미토마이신(mitomycin) C NSC 26980, 미토졸라미드(mitozolamide) NSC 353451, 나이트로젠 머스터드(nitrogen mustard) NSC 762, PCNU NSC 95466, 피페라진 NSC 344007, 피페라진디온 NSC 135758, 피포브로만(pipobroman) NSC 25154, 포르피로마이신(porfiromycin) NSC 56410, 스피로히단토인 머스터드(spirohydantoin mustard) NSC 172112, 테록시론(teroxirone) NSC 296934, 테트라플라틴(tetraplatin) NSC 363812, 티오테파(thio-tepa) NSC 6396, 트리에틸렌멜라민 NSC 9706, 우라실 나이트로젠 머스터드(uracil nitrogen mustard) NSC 34462 및 요시(Yoshi)-864 NSC 102627을 포함한 알킬화제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체(예를 들어, ADC)는 고방사성 원자를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성 접합된 항체의 생산에 이용가능하다. 예로는 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 212Pb 및 Lu의 방사성 동위원소를 들 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 종양 예비표적화(tumor pre-targeting)에 사용하기 위해 "수용체"(예컨대, 스트렙타비딘(streptavidin))에 접합될 수 있으며, 여기서 항체 수용체 복합체를 환자에게 투여한 다음에, 세정제를 사용하여 순환으로부터 비결합 접합체를 제거한 후에, 세포독성제(예를 들어, 라디오뉴클레오티드)에 접합된 "리간드"(예를 들어, 아비딘(avidin))를 투여한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체(예를 들어, ADC)는 프로드럭 활성화 효소에 접합된 항체 모이어티를 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시형태에서, 프로드럭 활성화 효소는 프로드럭을 활성 약물, 예컨대 항바이러스약으로 전환시킨다. 이러한 면역접합체는 일부 실시형태에서, 항체 의존성 효소 매개 프로드럭 요법("ADEPT")에 유용하다. 항체에 접합될 수 있는 효소는 포스페이트 함유 프로드럭을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 알칼리 포스파타아제; 설페이트 함유 프로드럭을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 아릴설파타아제; 펩티드 함유 프로드럭을 유리 약물로 전환시키는데 유용한, 세라티아 프로테아제, 써모리신, 서브틸리신, 카르복시펩티다아제 및 카텝신(예컨대, 카텝신 B 및 L)과 같은 프로테아제; D-아미노산 치환기를 포함하는 프로드럭을 전환시키는데 유용한 D-알라닐카복시펩티다아제; 글리코실화 프로드럭을 유리 약물로 전환시키는데 유용한, β-갈락토시다아제 및 뉴라미니다아제와 같은 탄수화물 분해효소; β-락탐으로 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한 β-락타마아제; 및 각각, 페녹시아세틸기 또는 페닐아세틸기를 갖는 아민 질소에서 유도체화된 약물을 유리 약물로 전환시키는데 유용한, 페니실린 V 아미다아제 및 페니실린 G 아미다아제와 같은 페니실린 아미다아제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 효소는 당업계에 잘 알려진 유전자 재조합 기술(recombinant DNA technique)에 의해 항체 모이어티에 공유결합될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Neuberger et al., Nature 312:604-608 (1984)]을 참조한다.
일부 실시형태에서, 면역접합체(예를 들어, ADC)의 치료 부분은 핵산일 수 있다. 사용될 수 있는 핵산은 안티센스 RNA, 유전자, 또는 티오구아닌 및 티오푸린과 같은 핵산 유사체를 포함한 다른 폴리뉴클레오티드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 출원은 간접적으로 또는 직접적으로 검출가능한 시그널을 발생할 수 있는 표지인 이펙터 분자에 부착된 항체 모이어티를 포함하는 면역접합체(예를 들어, ADC)를 추가로 제공한다. 이러한 면역접합체는 암의 생체내 검출과 같은 연구 또는 진단 용도에 사용될 수 있다. 표지는 바람직하게는 직접적으로 또는 간접적으로 검출가능한 시그널을 발생할 수 있다. 예를 들어, 표지는 방사성 비투과성 또는 방사성동위원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 123I, 125I, 131I; 형광(형광단) 또는 화학발광 (발색단) 화합물, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민 또는 루시페린; 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 서양고추냉이 퍼옥시다제; 조영제; 또는 금속 이온일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표지는 신티그래프 검사를 위한 방사성 원자, 예를 들어, 99Tc 또는 123I, 또는 핵자기공명(NMR) 이미징(자기공명 이미징으로도 알려져 있음, MRI)을 위한 스핀 표지, 예컨대 지르코늄-89, 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철이다. 지르코늄-89는 예를 들어, PET 이미징을 위해 다양한 금속 킬레이트제와 착체를 형성하여, 항체에 접합될 수 있다(국제공개 WO 2011/056983호).
일부 실시형태에서, 면역접합체는 간접적으로 검출가능하다. 예를 들어, 면역접합체에 특이적이고 검출가능한 표지를 함유하는 이차 항체를 사용하여, 면역접합체를 검출할 수 있다.
V. 면역 세포
본 발명은 (i) 항체 모이어티를 포함하는 세포외 표적-결합 도메인; (ii) 막관통 도메인; 및 (iii) 일차 시그널링 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR), 및 (i) 표적 리간드와 결합하거나 상호작용할 수 있는 리간드-결합 모듈; (ii) 막관통 도메인; 및 (iii) CD30 공동자극 도메인을 포함하는 키메라 자극 수용체(CSR)를 포함하는 면역 세포로서, 면역 세포 내 CSR은 기능적 일차 시그널링 도메인이 결여되어 있는 면역 세포를 제공한다. 일부 실시형태에서, 면역세포는 CAR 및 CSR을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하며, 여기서 CAR 및 CSR은 핵산으로부터 발현되고 면역세포 표면에 국소화된다. 일부 실시형태에서, 면역세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역세포는 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역세포는 면역세포의 내인성 TCR 서브유닛 중 하나 이상의 발현을 차단하거나 감소시키도록 변형된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역세포는 TCR α 및/또는 β 사슬의 발현을 차단 또는 감소시키도록 변형된 αβ T 세포이거나, 면역세포는 TCR γ 및/또는 δ 사슬의 발현을 차단 또는 감소시키도록 변형된 γδ T 세포이다. 유전자 발현을 중단시키기 위한 세포의 변형은 예를 들어, RNA 간섭(예를 들어, siRNA, shRNA, miRNA), 유전자 편집(예를 들어, CRISPR- 또는 TALEN 기반 유전자 녹아웃) 등을 비롯한 당업계에 공지된 임의의 이러한 기술을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본 개시내용의 세포는 면역 세포 또는 면역계의 세포이다. 따라서, 세포는 B-림프구, T-림프구, 흉선세포, 수지상 세포, 자연살해(NK) 세포, 단핵구, 대식세포, 과립구, 호산구, 호염기구, 호중구, 골수단핵구, 거핵구, 말초혈 단핵 세포, 골수성 전구 세포, 또는 조혈 줄기 세포일 수 있다. 예시적인 양태에서, 세포는 T 림프구이다. 예시적인 양태에서, T 림프구는 CD8+, CD4+, CD8+/CD4+, 또는 T-조절 (T-reg) 세포이다. 예시적인 실시형태에서, T 림프구는 내인성 TCR의 발현을 침묵시키도록 유전적으로 조작된다. 예시적인 양태에서, 세포는 자연 살해(NK) 세포이다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 CAR 및 CSR에 따른 CAR 및 CSR을 인코딩하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 면역세포(예컨대, T 세포)를 제공하며, 상기 CAR 및 CSR은 핵산으로부터 발현되고 면역세포 표면에 국소화된다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 벡터 내에 함유된다. 벡터는 예를 들어, 포유류 발현 벡터 및 바이러스 벡터(예컨대, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 렌티바이러스로부터 유래된 것)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 벡터는 면역세포의 숙주 게놈에 통합된다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 프로모터의 제어 하에 있다. 일부 실시형태에서, 프로모터는 유도성이다. 일부 실시형태에서, 프로모터는 핵산 서열의 5' 말단에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, 면역세포는 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 CAR 및 CSR을 그 표면 상에 발현하는 면역 세포(예컨대, T 세포)가 제공되며, 여기서 면역 세포는 CAR의 CAR 폴리펩티드 사슬 및 CSR의 CSR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는데, 여기서 CAR 폴리펩티드 사슬 및 CSR 폴리펩티드 사슬은 단일 폴리펩티드 사슬로서 핵산 서열로부터 발현된다. 단일 폴리펩티드 사슬은 이때 CAR 폴리펩티드 사슬 및 CSR 폴리펩티드 사슬을 형성하도록 절단되고, CAR 폴리펩티드 사슬 및 CSR 폴리펩티드 사슬은 면역 세포의 표면에 국소화된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR 및 CSR을 표면 상에 발현하는 면역세포(예를 들어, T 세포)로서, CAR의 CAR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 CAR 핵산 서열, 및 CSR의 CSR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 CSR 핵산 서열을 포함하며, 상기 CAR 폴리펩티드 사슬은 CAR 핵산 서열로부터 발현되어 CAR을 형성하고, 상기 CSR 폴리펩티드 사슬은 CSR 핵산 서열로부터 발현되어 CSR을 형성하고, 상기 CAR 및 CSR은 면역 세포의 표면에 국소화되는 면역 세포가 제공된다.
VI. Fc 변이체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 CSR은 참조 Fc 영역(또는 모 Fc 영역 또는 야생형 Fc 영역)에 대하여 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함할 수 있는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있다. 아미노산 변형은 이펙터 기능을 변경시키고/시키거나 CAR 및/또는 CSR의 혈청 안정성을 증가시키기 위해 Fc 영역에서 이루어질 수 있다. 변이체 Fc 영역을 포함하는 CAR 및/또는 CSR은 Fc 수용체(예를 들어, FcγR)에 대한 친화성 변화를 보여줄 수 있으나, 단, 변이체 Fc 영역은 문헌[Sondermann et al., 2000, Nature, 406:267-273]에 개시된 것들과 같은 Fc-Fc 수용체 상호작용의 결정 및 구조 분석에 기초하여 Fc 수용체와 직접 접촉하는 위치에 치환을 갖지 않는다. FcγR과 같은 Fc 수용체와 직접 접촉하는 Fc 영역 내의 위치의 예는 아미노산 234 내지 239(힌지 영역), 아미노산 265 내지 269(B/C 루프), 아미노산 297 내지 299(C'/E 루프) 및 아미노산 327 내지 332(F/G) 루프이다. 일부 실시형태에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 CAR 및/또는 CSR은 구조 및 결정 분석에 기초하여 FcγR과 직접 접촉하는 적어도 하나의 잔기의 변형을 포함할 수 있다.
예를 들어, 활성화 및/또는 억제성 수용체에 대한 친화성을 변화시키고, 예를 들어 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)과 같은 이펙터 기능을 개선시키며, C1q에 대한 결합 친화성을 증가시키고, FcR 결합을 감소시키거나 제거하며, 반감기를 증가시키는 변이체 Fc 영역을 생성하기 위한 Fc 영역의 아미노산 변형은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제9,051,373호, 제9,040,041호, 제8,937,158호, 제8,883,973호, 제8,883,147호, 제8,858,937호, 제8,852,586호, 제8,809,503호, 제8,802,823호, 제8,802,820호, 제8,795,661호, 제8,753,629호, 제8,753,628호, 제8,735,547호, 제8,735,545호, 제8,734,791호, 제8,697,396호, 제8,546,543호, 제8,475,792호, 제8,399,618호, 제8,394,925호, 제8,388,955호, 제8,383,109호, 제8,367,805호, 제8,362,210호, 제8,338,574호, 제8,324,351호, 제8,318,907호, 제8,188,231호, 제8,124,731호, 제8,101,720호, 제8,093,359호, 제8,093,357호, 제8,088,376호, 제8,084,582호, 제8,039,592호, 제8,012,476호, 제7,799,900호, 제7,790,858호, 제7,785,791호, 제7,741,072호, 제7,704,497호, 제7,662,925호, 제7,416,727호, 제7,371,826호, 제7,364,731호, 제7,335,742호, 제7,332,581호, 제7,317,091호, 제7,297,775호, 제7,122,637호, 제7,083,784호, 제6,737,056호, 제6,538,124호, 제6,528,624호 및 제6,194,551호 참조).
일부 실시형태에서, 변이체 Fc 영역은 모 Fc 영역(예를 들어, 비글리코실화(aglycosylated))과 비교하여, 상이한 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상이한 글리코실화 패턴은 상이한 세포주, 예를 들어 조작된 세포주의 발현으로 인해 생길 수 있다.
본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 CSR은 하나 이상의 FcγR에 보다 큰 친화성으로 결합하는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있다. 이러한 CAR 및/또는 CSR은 바람직하게는 이하에 논의된 바와 같이 이펙터 기능을 더욱 효과적으로 매개한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 CSR은 하나 이상의 FcγR에 보다 약한 친화성으로 결합하는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있다. 이펙터 기능의 감소 또는 제거는 특정 경우에, 예를 들어 작용 메커니즘이 차단 또는 길항작용을 포함하지만 표적 항원을 보유하는 세포를 사멸시키지 않는 CAR 및/또는 CSR의 경우에 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이펙터 기능 증가는 종양 세포 및 외래 항원을 발현하는 세포에 유도될 수 있다.
VII. 핵산
본 명세서에 기재된 CAR 및 CSR을 인코딩하는 핵산 분자가 또한 고려된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 CAR 및 CSR에 따르면, CAR 및 CSR을 인코딩하는 핵산(또는 핵산 세트)이 제공된다.
본 발명은 또한 본 발명의 핵산이 삽입되는 벡터를 제공한다.
간략하게 요약하면, 본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 CSR을 인코딩하는 핵산에 의한 CAR 및/또는 CSR의 발현은, 핵산이, 예를 들어 프로모터(예를 들어, 림프구-특이적 프로모터) 및 3' 비번역 영역(UTR)을 포함한 5' 및 3' 조절성 요소에 작동가능하게 연결되도록, 핵산을 적절한 발현 벡터 내로 삽입함으로써 달성될 수 있다. 벡터는 진핵생물 숙주 세포에서의 복제 및 통합에 적합할 수 있다. 전형적인 클로닝 및 발현 벡터는 전사 및 번역 종결자, 개시 서열, 및 원하는 핵산 서열의 발현의 조절에 유용한 프로모터를 포함한다.
본 발명의 핵산은 또한 표준 유전자 전달 프로토콜을 사용하여 핵산 면역화 및 유전자 요법에 사용될 수 있다. 유전자 전달을 위한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,399,346호, 제5,580,859호, 제5,589,466호를 참조하며, 이들은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 유전자 요법 벡터를 제공한다.
핵산은 다수의 유형의 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 핵산은 플라스미드, 파지미드(phagemid), 파지 유도체, 동물 바이러스, 및 코스미드(cosmid)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 특히 관심이 있는 벡터는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터, 및 서열화 벡터를 포함한다.
또한, 발현 벡터는 바이러스 벡터의 형태로 세포에 제공될 수 있다. 바이러스 벡터 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)]에, 그리고 다른 바이러스학 및 분자 생물학 매뉴얼에 기재되어 있다. 벡터로서 유용한 바이러스는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 및 렌티바이러스를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일반적으로, 적합한 벡터는 적어도 하나의 유기체에서 기능성인 복제 기점, 프로모터 서열, 편리한 제한 엔도뉴클레아제 부위, 및 하나 이상의 선택가능한 마커를 함유한다(예를 들어, 국제공개 WO 01/96584호; 국제공개 WO 01/29058호; 및 미국 특허 제6,326,193호 참조).
다수의 바이러스 기반 시스템이 포유류 세포 내로의 유전자 전달을 위해 개발되어 왔다. 예를 들어, 레트로바이러스는 유전자 전달 시스템을 위한 편리한 플랫폼을 제공한다. 선택된 유전자는 벡터 내로 삽입되고, 당업계에 알려진 기법을 사용하여 레트로바이러스 입자 내에 패키징될 수 있다. 이어서, 재조합 바이러스가 단리되고, 생체내 또는 생체외에서 대상체의 세포에 전달될 수 있다. 다수의 레트로바이러스 시스템이 당업계에 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 아데노바이러스 벡터가 사용된다. 다수의 아데노바이러스 벡터가 당업계에 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 렌티바이러스 벡터가 사용된다. 레트로바이러스, 예컨대 렌티바이러스로부터 유래된 벡터가 장기간 유전자 전달을 달성하기에 적합한 도구인데, 그 이유는, 이들은 도입유전자의 장기간의 안정한 통합 및 딸 세포에서의 그의 증식을 가능하게 하기 때문이다. 렌티바이러스 벡터는, 이들이 비증식성 세포, 예컨대 간세포를 형질도입시킬 수 있다는 점에서, 발암-레트로바이러스, 예컨대 뮤린 백혈병 바이러스로부터 유래된 벡터에 비해 추가된 이점을 갖는다. 이들은 또한 낮은 면역원성이라는 추가된 이점을 갖는다.
추가의 프로모터 요소, 예를 들어 인핸서는 전사 개시의 빈도를 조절한다. 전형적으로, 이들은 출발 부위의 상류에 30 내지 110 bp의 영역 내에 위치되지만, 다수의 프로모터가 마찬가지로 출발 부위의 하류에 기능성 요소를 함유하는 것으로 최근에 밝혀졌다. 프로모터 요소간의 간격은 빈번하게 가요성이어서, 요소들이 서로에 대해 역전되거나 이동될 때 프로모터 기능이 보존된다. 티미딘 키나제(tk) 프로모터에서는, 활성의 감소가 시작되기 전에 프로모터 요소간의 간격이 증가되어 50 bp로 떨어질 수 있다.
적합한 프로모터의 한 예는 전초기 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 서열이다. 이러한 프로모터 서열은 강력한 구성적 프로모터 서열로서, 이것에 작동가능하게 연결된 임의의 폴리뉴클레오티드 서열의 고수준의 발현을 유도할 수 있다. 적합한 프로모터의 다른 예는 연장 성장 인자-1α(EF-1α)이다. 그러나, 다른 구성적 프로모터 서열이 또한 사용될 수 있으며, 이에는 유인원 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 마우스 유선 종양 바이러스(MMTV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 긴 말단 반복부(LTR) 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 전초기 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터뿐만 아니라, 인간 유전자 프로모터, 예컨대 제한 없이, 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 헤모글로빈 프로모터, 및 크레아틴 키나제 프로모터가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 구성적 프로모터의 사용으로 제한되어서는 안 된다. 유도성 프로모터가 또한 본 발명의 일부로서 고려된다. 유도성 프로모터의 사용은, 발현이 요구될 때에는 그것에 작동가능하게 연결된 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 켜거나, 또는 발현이 요구되지 않을 때에는 발현을 끌 수 있는 분자 스위치를 제공한다. 진핵 세포에 사용하기 위한 예시적인 유도성 프로모터 시스템은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 호르몬-조절 요소(예를 들어, 문헌[Mader, S. and White, J. H. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5603-5607] 참조), 합성 리간드-조절 요소 (예를 들어, 문헌[Spencer, D. M. et al 1993) Science 262: 1019-1024] 참조) 및 이온화 방사선 조절 요소 (예를 들어, 문헌[Manome, Y. et al. (1993) Biochemistry 32: 10607-10613]; 문헌[Datta, R. et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 1014- 10153] 참조)를 포함한다. 시험관내 또는 생체내 포유류 시스템에서 사용하기 위한 추가의 예시적인 유도성 프로모터 시스템이 문헌[Gingrich et al. (1998) Annual Rev. Neurosci 21:377-405]에 검토되어 있다.
본 발명에 사용하기 위한 예시적인 유도성 프로모터 시스템은 Tet 시스템이다. 그러한 시스템은 문헌[Gossen et al. (1993)]에 의해 기재된 Tet 시스템에 기초한다. 예시적인 실시형태에서, 관심 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 Tet 작동자(TetO) 부위를 포함하는 프로모터의 제어 하에 있다. 불활성 상태에서는, Tet 억제인자(TetR)가 TetO 부위에 결합하고 프로모터로부터의 전사를 억제할 것이다. 활성 상태에서, 예를 들어 유도제, 예컨대 테트라사이클린(Tc), 안하이드로테트라사이클린, 독시사이클린(Dox), 또는 이들의 활성 유사체의 존재 하에서, 유도제는 TetO로부터의 TetR의 방출을 야기하여, 전사가 일어날 수 있게 한다. 독시사이클린은 1-디메틸아미노-2,4a,5,7,12-펜타하이드록시-11-메틸-4,6-디옥소 -1,4a,11,11a,12,12a-헥사하이드로테트라센-3-카르복스아미드의 화학명을 갖는 테트라사이클린 패밀리의 항생제의 구성원이다.
일 실시형태에서, TetR은 포유류 세포, 예를 들어 뮤린 또는 인간 세포에서의 발현을 위해 코돈-최적화된다. 대부분의 아미노산은 유전자 코드의 축퇴로 인해 하나 초과의 코돈에 의해 인코딩되어, 핵산에 의해 인코딩된 아미노산 서열의 어떠한 변경 없이도 주어진 핵산의 뉴클레오티드 서열의 실질적인 변이를 가능하게 한다. 그러나, 많은 유기체는 코돈 사용빈도(codon usage)에 있어서 차이를 나타내는데, 이는 또한 "코돈 편향(codon bias)"(즉, 주어진 아미노산을 위한 특정 코돈(들)의 사용에 대한 편향)으로 알려져 있다. 코돈 편향은 종종 특정 코돈에 대한 tRNA의 우세한 종의 존재와 상관되며, 이는 다시 mRNA 번역의 효율을 증가시킨다. 따라서, 특정 유기체(예를 들어, 원핵생물)로부터 유래된 코딩 서열은 코돈 최적화를 통해 상이한 유기체(예를 들어, 진핵생물)에서 개선된 발현을 위해 조정될 수 있다.
Tet 시스템의 다른 구체적인 변형은 하기의 "Tet-Off" 및 "Tet-On" 시스템을 포함한다. Tet-Off 시스템에서는, 전사가 Tc 또는 Dox의 존재 하에서 불활성이다. 그러한 시스템에서는, 테트라사이클린-제어된 전사활성화 단백질(tTA) - 이는 단순 헤르페스 바이러스로부터의 VP16의 강력한 전사활성화 도메인에 융합된 TetR로 구성됨 - 이 테트라사이클린-반응성 프로모터 요소(TRE)의 전사 제어 하에 있는 표적 핵산의 발현을 조절한다. TRE는 프로모터(통상, 인간 사이토메갈로바이러스(hCMV) 전초기 프로모터로부터 유래된 최소 프로모터 서열)에 융합된 TetO 서열 연쇄체로 구성된다. Tc 또는 Dox의 부재 하에서, tTA는 TRE에 결합하고 표적 유전자의 전사를 활성화시킨다. Tc 또는 Dox의 존재 하에서, tTA는 TRE에 결합할 수 없고, 표적 유전자로부터의 발현은 불활성으로 유지된다.
역으로, Tet-On 시스템에서는, 전사가 Tc 또는 Dox의 존재 하에서 활성이다. Tet-On 시스템은 역 테트라사이클린-제어된 전사활성화인자, rtTA에 기초한다. tTA와 마찬가지로, rtTA는 TetR 억제인자 및 VP16 전사활성화 도메인으로 구성된 융합 단백질이다. 그러나, TetR DNA 결합 모이어티에서의 4개의 아미노산 변화는 rtTA의 결합 특성을 변경시켜, 그것이 단지 Dox의 존재 하에서만 표적 도입유전자의 TRE 내의 tetO 서열을 인식할 수 있도록 한다. 따라서, Tet-On 시스템에서는, TRE-조절된 표적 유전자의 전사가 Dox의 존재 하에서만 rtTA에 의해 자극된다.
또 다른 유도성 프로모터 시스템은 대장균의 lac 억제인자 시스템이다(문헌[Brown et al., Cell 49:603-612 (1987)] 참조). lac 억제인자 시스템은 lac 작동자(lacO)를 포함하는 프로모터에 작동가능하게 연결된 관심 폴리뉴클레오티드의 전사를 조절함으로써 기능한다. lac 억제인자(lacR)는 LacO에 결합하고, 이에 따라 관심 폴리뉴클레오티드의 전사를 방지한다. 관심 폴리뉴클레오티드의 발현은 적합한 유도제, 예를 들어 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)에 의해 유도된다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 예시적인 유도성 프로모터 시스템은 활성화된 T-세포의 핵-인자(NFAT) 시스템이다. 전사 인자의 NFAT 패밀리는 T 세포 활성화의 중요한 조절인자이다. NFAT 반응 요소는 예를 들어 IL-2 프로모터에서 발견된다(예를 들어, 문헌[Durand, D. et. al., Molec. Cell. Biol. 8, 1715-1724 (1988)]; 문헌[Clipstone, NA, Crabtree, GR. Nature. 1992 357(6380): 695-7]; 문헌[Chmielewski, M., et al. Cancer research 71.17 (2011): 5697-5706]; 및 문헌[Zhang, L., et al. Molecular therapy 19.4 (2011): 751-759] 참조). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 유도성 프로모터는 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 이상의) NFAT 반응 요소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도성 프로모터는 6개의 NFAT 반응 요소를 포함하며, 이때 NFAT 반응 요소는, 예를 들어 SEQ ID NO:112의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 유도성 프로모터는 최소 프로모터, 예컨대 최소 TA 프로모터에 연결된 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 이상의) NFAT 반응 요소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 최소 TA 프로모터는 SEQ ID NO:113의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유도성 프로모터는 SEQ ID NO:114의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
폴리펩티드 또는 이의 일부분의 발현을 평가하기 위하여, 세포 내로 도입되는 발현 벡터는 또한 선택가능한 마커 유전자 또는 리포터 유전자 또는 둘 모두를 함유하여, 바이러스 벡터를 통해 트랜스펙션시키거나 감염시키고자 하는 세포 집단으로부터의 발현 세포의 확인 및 선택을 용이하게 할 수 있다. 다른 양태에서, 선택가능한 마커는 별개의 DNA 조각 상에서 운반되어 공동-트랜스펙션 절차에 사용될 수 있다. 선택가능한 마커 및 리포터 유전자 둘 모두에는 숙주 세포에서의 발현을 가능하게 하기에 적절한 조절성 서열이 플랭킹될 수 있다. 유용한 선택가능한 마커는, 예를 들어 항생제-저항성 유전자, 예를 들어 neo 등을 포함한다.
리포터 유전자는 잠재적으로 트랜스펙션된 세포를 확인하는 데 그리고 조절성 서열의 기능성을 평가하는 데 사용된다. 일반적으로, 리포터 유전자는, 수용자 유기체 또는 조직에 존재하지 않거나 그에 의해 발현되지 않고 어떠한 용이하게 검출가능한 특성, 예를 들어 효소 활성에 의해 발현이 나타나는 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자이다. 리포터 유전자의 발현은 DNA가 수용자 세포 내로 도입된 후 적합한 시간에 검정된다. 적합한 리포터 유전자는 루시페라제, β-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스페라제, 분비 알칼리성 포스파타제, 또는 녹색 형광 단백질 유전자를 인코딩하는 유전자를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Ui-Tel et al., 2000 FEBS Letters 479: 79-82]). 적합한 발현 시스템은 잘 알려져 있으며, 알려진 기법을 사용하여 제조되거나 상업적으로 입수될 수 있다. 일반적으로, 최고 수준의 리포터 유전자 발현을 나타내는 최소 5' 플랭킹 영역을 갖는 작제물이 프로모터로서 확인된다. 그러한 프로모터 영역은 리포터 유전자에 연결되어, 프로모터-구동 전사를 조절하는 능력에 대하여 작용제를 평가하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 CAR 및 CSR에 따른 CAR 및/또는 CSR을 인코딩하는 핵산이 제공된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CAR의 모든 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CSR의 모든 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 CAR 및 CSR의 모든 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 핵산 서열 각각은 별개의 벡터 내에 함유된다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열들 중 적어도 일부는 동일한 벡터 내에 함유된다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열들 전부는 동일한 벡터 내에 함유된다. 벡터는 예를 들어, 포유류 발현 벡터 및 바이러스 벡터(예컨대, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 렌티바이러스로부터 유래된 것)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, CAR은 단일 CAR 폴리펩티드 사슬을 포함하는 단량체이고, CSR은 단일 CSR 폴리펩티드 사슬을 포함하는 단량체이고, 핵산은 CAR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제1 핵산 서열 및 CSR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제2 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산 서열은 제1 벡터 내에 함유되고, 제2 핵산 서열은 제2 벡터 내에 함유된다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산 서열과 제2 핵산 서열은 동일한 벡터 내에 함유된다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산 서열은 제1 프로모터의 제어 하에 있고, 제2 핵산 서열은 제2 프로모터의 제어 하에 있다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 프로모터는 동일한 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 멀티시스트론(multicistronic) 벡터에서 단일 프로모터의 제어 하에서 단일 전사체로서 발현된다. 예를 들어, 문헌[Kim, JH, et al., PLoS One 6(4):e18556, 2011]을 참조한다. 일부 실시형태에서, 프로모터들 중 하나 이상은 유도성이다. 일부 실시형태에서, CSR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산 서열은 유도성 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, 유도성 프로모터는 면역 세포 활성화에 반응하는 하나 이상의 요소, 예컨대 NFAT 반응 요소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 핵산 서열은 숙주 세포(예컨대, T 세포)에서 유사한(예컨대, 실질적으로 또는 대략 동일한) 발현 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 핵산 서열은 세포(예컨대, T 세포)에서의 발현 수준이 적어도 약 2배(예컨대, 적어도 약 2, 3, 4, 5배 또는 그 이상 중 어느 하나)만큼 상이하다. 발현은 mRNA 또는 단백질 수준에서 결정될 수 있다. mRNA 발현 수준은 노던 블롯팅, 정량적 RT-PCR, 마이크로어레이 분석 등을 포함한 다양한 잘 알려진 방법을 사용하여 핵산으로부터 전사된 mRNA의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 단백질 발현의 수준은 면역 세포화학적 염색, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay), 웨스턴 블롯 분석, 발광 검정, 질량 분석, 고성능 액체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석 등을 포함한 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, a) 본 명세서에서 기재된 CAR 중 임의의 것에 따른 CAR 폴리펩티드 사슬; 및 b) 본 명세서에서 기재된 CSR 중 임의의 것에 따른 CSR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산이 제공된다. 일부 실시형태에서, 핵산 서열은 벡터(예컨대, 렌티바이러스 벡터) 내에 함유된다. 일부 실시형태에서, CAR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산의 일부는 제1 프로모터의 제어 하에 있고, CSR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산의 일부는 제2 프로모터의 제어 하에 있다. 일부 실시형태에서, 제1 프로모터는 CAR 핵산 서열의 5' 말단에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, 제2 프로모터는 CSR 핵산 서열의 5' 말단에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시형태에서, 오직 하나의 프로모터가 이용된다. 일부 실시형태에서, 내부 리보솜 진입 부위(IRES: internal ribosomal entry site) 및 CAR 핵산 서열의 3' 말단을 CSR 핵산 서열의 5' 말단 또는 (CAR에 특이적인 프로모터가 존재하는 경우) CSR에 연결된 프로모터의 5' 말단을 연결하는 자가-절단 2A 펩티드(예컨대, P2A, T2A, E2A, 또는 F2A)를 인코딩하는 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 링커가 존재한다. 일부 실시형태에서, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 및 CSR 핵산 서열의 3' 말단을 CAR 핵산 서열의 5' 말단 또는 (CAR에 특이적인 프로모터가 존재하는 경우) CAR에 연결된 프로모터의 5' 말단을 연결하는 자가-절단 2A 펩티드(예컨대, P2A, T2A, E2A, 또는 F2A)를 인코딩하는 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 링커가 존재한다. 일부 실시형태에서, CAR 핵산 서열 및 CSR 핵산 서열은 하나의 프로모터의 제어 하 단일의 RNA로서 전사된다.
따라서, 일부 실시형태에서, 2개의 핵산이 제공되며, 여기서 제1 핵산은 본 명세서에서 기재된 CAR 중 임의의 것에 따른 CAR 폴리펩티드 사슬을 인코딩하고; 제2 핵산은 본 명세서에서 기재된 CSR 중 임의의 것에 따른 CSR 폴리펩티드 사슬을 인코딩한다. 일부 실시형태에서, 2개의 핵산은 2개의 벡터(예컨대, 렌티바이러스 벡터) 내에 함유된다.
일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 프로모터는 유도성이다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 벡터는 바이러스 벡터(예컨대, 렌티바이러스 벡터)이다. 예를 들어, CAR 핵산 서열이 CSR 핵산 서열과 교환되는 경우와 같이, 임의의 핵산 서열이 교환되는 실시형태도 고려된다는 것이 이해되어야 한다.
VIII. CAR 및 CSR 생산
제공된 CAR 및/또는 CSR 또는 이의 일부, 또는 이를 인코딩하는 핵산은 임의의 이용가능한 수단에 의해 생산될 수 있다. 생산 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 항체(예를 들어, scFv 항체, 단일클론 항체 및/또는 다중클론 항체)의 생산 기술이 당업계에서 이용가능하다. 다양한 동물종, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 소, 사슴, 양, 염소, 고양이, 개, 원숭이 및 닭이 항혈청의 생산에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 동물의 선택은 당업자에게 공지된 바와 같이 조작의 용이성, 비용 또는 원하는 혈청 양에 따라 결정될 수 있다. 항체는 또한 관심 대상의 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 서열의 트랜스제닉 포유동물 또는 식물(예를 들어, 인간 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자도입 트랜스제닉 설치류)의 발생을 통해 유전자 도입으로 생산될 수 있음이 이해될 것이다. 포유동물에서의 트랜스제닉 생성과 관련하여, 항체는 염소, 소 또는 다른 포유동물의 젖에서 생산되고 이로부터 회수될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,827,690호, 제5,756,687호, 제5,750,172호 및 제5,741,957호를 참조하며, 이들은 그 전체가 본 명세서에 원용되어 포함됨). 대안적으로, 항체를 닭에서 생산하여, IgY 분자를 생성할 수 있다(문헌[Schade et al., 1996, ALTEX 13(5):80-85]).
인간 CDR 서열을 포함하는 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 갖는 인간 항체를 함유하는 CAR 및/또는 CSR을 사용하는 실시형태가 본 명세서에서 광범위하게 논의되지만, 본 발명은 또한 비인간 항체를 함유하는 CAR 및/또는 CSR을 제공한다. 일부 실시형태에서, 비인간 항체는 본 명세서에 기재된 항체로부터의 인간 CDR 서열 및 비인간 프레임워크 서열을 포함한다. 비인간 프레임워크 서열은 일부 실시형태에서 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 소, 사슴, 양, 염소, 고양이, 개, 원숭이, 닭 등으로부터 생성된 서열을 비롯해, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 인간 CDR 서열을 이용한 합성 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 생성하는데 이용될 수 있는 임의의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 CAR 또는 CSR은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 인간 CDR 서열을 비인간 프레임워크 서열(예를 들어, 마우스 또는 닭 프레임워크 서열) 상에 이식함으로써 생성된 항체를 포함한다. 다수의 실시형태에서, 제공된 CAR 또는 CSR은 인간 항체(예를 들어, 인간 단일클론 항체 또는 이의 단편, 인간 항원 결합 단백질 또는 폴리펩티드, 인간 다중특이성 항체(예를 들어, 인간 이중특이성 항체), 인간 면역글로불린 폴리펩티드의 하나 이상의 구조 성분을 갖는 인간 폴리펩티드)이거나 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 적합한 항체는 인간에 가까운 영장류 항체이다. 예를 들어, 개코원숭이에서 치료적으로 유용한 항체를 생성시키기 위한 일반적인 기술은 예를 들어, 국제 특허출원 공개 제1991/11465호 및 문헌[Losman et al., 1990, Int. J. Cancer 46:310]에서 찾을 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 단일클론 항체)는 하이브리도마 방법을 사용하여 제조될 수 있다(문헌[Milstein and Cuello, 1983, Nature 305(5934):537-40]). 일부 실시형태에서, 항체(예를 들어, 단일클론 항체)는 또한 재조합 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,166,452호 참조).
B 세포 불멸화에 의한 항체 생성과 관련된 많은 어려움은 파지 디스플레이를 사용하여 대장균 또는 효모에서 CAR 또는 CSR 성분을 조작 및 발현함으로써 극복될 수 있다. 고친화성 항체의 회수를 보장하기 위해, 조합 면역글로불린 라이브러리는 일반적으로 큰 레퍼토리 크기를 포함해야 한다. 전형적인 전략은 역전사 효소를 사용하여 cDNA를 합성하기 위해 면역화 마우스의 림프구 또는 비장 세포에서 얻은 mRNA를 사용한다. 중쇄 및 경쇄 유전자는 PCR에 의해 개별적으로 증폭되고 파지 클로닝 벡터에 라이게이션된다. 2개의 상이한 라이브러리가 생성될 수 있는데, 하나는 중쇄 유전자를 포함하고, 다른 하나는 경쇄 유전자를 포함한다. 라이브러리는 나이브(
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)일 수 있거나, 반합성일 수 있는데, 즉, 모든 아미노산(시스테인 제외)이 CDR의 임의의 주어진 위치에 존재할 가능성이 동등하다. 파지 DNA는 각 라이브러리로부터 분리되고, 중쇄 및 경쇄 서열은 함께 라이게이션되고 패키징되어 조합 라이브러리를 형성한다. 각 파지는 중쇄 및 경쇄 cDNA의 무작위 쌍을 포함하고, 대장균의 감염 시에 감염 세포에 CAR 또는 CSR에서 폴리펩티드의 발현을 유도한다. 관심 항원을 인식하는 CAR 또는 CSR을 동정하기 위해, 파지 라이브러리를 플레이팅하고, 플라크에 존재하는 CAR 또는 CSR 분자를 필터에 옮긴다. 필터를 방사성 표지된 항원과 함께 인큐베이션하고, 이어서 세척하여 과량의 비결합 리간드를 제거한다. 오토라디오그램(autoradiogram)의 방사능 스팟은 항원에 결합하는 CAR 또는 CSR을 포함하는 플라크를 식별한다. 대안적으로, 관심 항원을 인식하는 CAR 또는 CSR의 동정은 고체 지지체, 예를 들어 비드 또는 포유류 세포에 결합된 항원에 대한 파지의 반복적 결합에 의해, 이어서 비결합 파지를 제거하고 특이적으로 결합된 파지의 용출에 의해 달성될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 항원은 먼저 예를 들어, 스트렙타비딘 접합된 디나비드(Dynabead) M-280에 고정화를 위해 비오틴화된다. 파지 라이브러리는 세포, 비드 또는 다른 고체 지지체와 함께 인큐베이션되고, 비결합 파지는 세척에 의해 제거된다. 관심 항원에 결합하는 CAR 또는 CSR 파지 클론을 선택하여, 추가의 특성화를 위해 시험한다.
일단 선택되면, 양성 클론을 유세포 분석에 의해 살아있는 세포의 표면에 발현된 관심 항원에 대한 이의 결합에 대해 시험할 수 있다. 간략하게 말하면, 파지 클론은 항원을 발현하거나 발현하지 않는 세포(예를 들어, 관심 항원을 발현하도록 조작된 것 또는 항원을 자연적으로 발현하는 세포)와 함께 인큐베이션될 수 있다. 세포를 세척하고, 이어서 마우스 항 M13 코트 단백질 단일클론 항체로 표지할 수 있다. 세포를 다시 세척하고, 유세포 분석하기 전에 형광 접합된 이차 항체(예를 들어, FITC-염소 (Fab)2 항 마우스 IgG)로 표지할 수 있다. 인간 면역글로불린 파지 라이브러리를 제조하는데 유용한 클로닝 및 발현 벡터는 예를 들어, Stratagene Cloning Systems(미국 캘리포니아주 라호야 소재)로부터 얻을 수 있다.
유사한 전략을 이용하여, 고친화성 scFv 클론을 얻을 수 있다. 큰 레퍼토리를 갖는 라이브러리는 알려진 모든 VH, Vκ 및 Vλ 유전자 패밀리에 상응하는 PCR 프라이머를 사용하여 비면역화된 인간 공여자로부터 V-유전자를 단리하여 구축될 수 있다. 증폭 후에, Vκ 및 Vλ 풀(pool)이 결합되어, 하나의 풀을 형성할 수 있다. 이들 단편은 파지미드 벡터에 라이게이션될 수 있다. scFv 링커(예를 들어, (G4S)n)는 VL 단편의 상류(또는 원하는 경우 VH 단편의 상류)의 파지미드에 라이게이션될 수 있다. VH 및 링커-VL 단편(또는 VL 및 링커-VH 단편)은 JH 영역 상에서 증폭되고 조립될 수 있다. 얻어진 VH-링커-VL (또는 VL-링커-VH) 단편은 파지미드 벡터에 라이게이션될 수 있다. 파지미드 라이브러리는 상술한 바와 같이, 필터를 사용하거나 이뮤노튜브(immunotube)(눈크(Nunc); 맥시소르프(Maxisorp))를 사용하여 패닝(panning)될 수 있다. 유사한 결과는 면역화된 토끼의 림프구 또는 비장 세포로부터 조합 면역글로불린 라이브러리를 구축하고, 피키아 파스토리스(P. pastoris)에서 scFv을 발현함으로써 달성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Ridder et al., 1995, Biotechnology, 13:255-260] 참조). 또한, 적절한 scFv 항체의 단리 후에, 돌연변이 유발 및 사슬-셔플링(chain-shuffling)과 같은 친화성 성숙 과정을 통해 보다 높은 결합 친화성 및 보다 느린 해리속도를 얻을 수 있다(예를 들어, 문헌[Jackson et al., 1998, Br. J. Cancer, 78:181-188]; 문헌[Osbourn et al., 1996, Immunotechnology, 2:181-196] 참조).
인간 항체는 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있는데, 즉, 내인성 Ig 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화된 트랜스제닉 동물에 인간 Ig 유전자를 도입하는 것을 이용하여 인간 항체를 합성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간 항체는 인간 항원에 의한 항원 챌린지(antigen challenge)에 반응하여 인간 항체를 제조하도록 조작된 비인간 동물의 면역화에 의해 제조될 수 있다.
제공된 CAR 및 CSR은 또한 예를 들어, CAR- 또는 CSR-인코딩 핵산을 발현하도록 조작된 숙주 세포계를 이용하여 생산될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제공된 CAR은 화학 합성에 의해(예를 들어, CAR- 또는 CSR-인코딩 핵산의 자동 펩티드 신시사이저 또는 유전자 합성을 사용하여) 부분적으로 또는 완전히 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 CSR은 임의의 적절한 벡터 또는 발현 카세트를 사용하여 발현될 수 있다. 다양한 벡터(예를 들어, 바이러스 벡터) 및 발현 카세트는 당업계에 공지되어 있으며, 이러한 벡터 또는 발현 카세트가 도입될 수 있는 세포는 당업계에 공지된 바와 같이(예를 들어, 연속 또는 유가식 배양 시스템(fed-batch culture system)을 사용하여) 배양될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 유전자 조작될 수 있으며; 유전자 조작된 폴리펩티드를 발현하도록 세포를 유전자 조작하기 위한 기술은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Ausabel et al., eds., 1990, Current Protocols in Molecular Biology (Wiley, New York)] 참조).
본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 CSR은 즉, 여과, 원심분리, 및/또는 HPLC 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 다양한 크로마토그래프 기술을 사용하여 정제될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 CAR 및/또는 CSR의 단편은 펩신 또는 파파인과 같은 효소에 의한 소화를 포함하는 방법 및/또는 화학적 환원에 의한 디설파이드 결합의 절단에 의해 얻어진다.
제공된 CAR 및/또는 CSR이 CAR 및/또는 CSR의 특성 및/또는 활성을 개선하기 위한 방식으로 조작, 생산 및/또는 정제될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 개선된 특성은 특히, 증가된 안정성, 개선된 결합 친화성 및/또는 결합력(avidity), 증가된 결합 특이성, 증가된 생산, 감소된 응집, 감소된 비특이적 결합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 CAR 및/또는 CSR은 단백질 안정성, 항원 결합, 발현 수준을 개선시키거나 치료제, 진단제 또는 검출제의 접합을 위한 부위 또는 위치를 제공하는 하나 이상의 아미노산 치환을 (예를 들어, 면역글로불린 또는 이의 단편(예를 들어, scFv 항체)과 관련된 프레임워크 영역에서) 포함할 수 있다.
정제 태그
일부 실시형태에서, 정제 태그는 본 명세서에서 기재된 CAR 및/또는 CSR에 연결될 수 있다. 정제 태그는 폴리펩티드의 정제, 단리 또는 동정에 사용될 수 있는 임의의 길이의 펩티드를 지칭한다. 정제 태그는 폴리펩티드(예를 들어, 폴리펩티드의 N- 또는 C 말단)에 연결되어, 폴리펩티드를 정제하고/하거나, 예를 들어 세포 용해물 혼합물로부터 폴리펩티드를 단리하는 것을 도울 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제 태그는 정제 태그에 대해 특이 친화성을 갖는 다른 부분에 결합한다. 일부 실시형태에서, 정제 태그에 특이적으로 결합하는 이러한 부분은 매트릭스, 수지 또는 아가로스 비드와 같은 고체 지지체에 부착된다. CAR 또는 CSR에 연결될 수 있는 정제 태그의 예는 헥사-히스티딘 펩티드, 헤마글루티닌(HA) 펩티드, FLAG 펩티드 및 myc 펩티드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 정제 태그, 예를 들어 헥사-히스티딘 펩티드 및 HA 펩티드가 CAR 또는 CSR에 연결될 수 있다. 헥사-히스티딘 펩티드(HHHHHH(SEQ ID NO:93))는 마이크로몰 친화성으로 니켈 기능화된 아가로스 친화성 컬럼에 결합한다. 일부 실시형태에서, HA 펩티드는 YPYDVPDYA (SEQ ID NO:94) 또는 YPYDVPDYAS (SEQ ID NO:95)를 포함한다. 일부 실시형태에서, HA 펩티드는 탠덤 시리즈로, 서열 YPYDVPDYA (SEQ ID NO:94) 또는 YPYDVPDYAS (SEQ ID NO:95)의 정수배, 예를 들어 3xYPYDVPDYA 또는 3xYPYDVPDYAS를 포함한다. 일부 실시형태에서, FLAG 펩티드는 서열 DYKDDDDK (SEQ ID NO:96)를 포함한다. 일부 실시형태에서, FLAG 펩티드는 탠덤 시리즈로, 서열 DYKDDDDK (SEQ ID NO:96)의 정수배, 예를 들어 3xDYKDDDDK를 포함한다. 일부 실시형태에서, myc 펩티드는 서열 EQKLISEEDL (SEQ ID NO:97)을 포함한다. 일부 실시형태에서, myc 펩티드는 탠덤 시리즈로, 서열 EQKLISEEDL의 정수배, 예를 들어 3xEQKLISEEDL를 포함한다.
IX. 치료제 및 검출제
치료제 또는 검출제가 본 명세서에 기재된 CAR 또는 CSR에 부착될 수 있다. 치료제는 예를 들어 단백질, 탄수화물, 지질, 핵산, 소 유기 분자, 비생물학적 중합체, 금속, 이온, 방사성 동위원소 등을 포함하나 이로 한정되는 것은 아닌 임의의 부류의 화학적 엔티티일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 치료제는 암의 하나 이상의 증상 또는 원인의 치료와 관련된 생물학적 활성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 치료제는 면역계의 조절 및/또는 T 세포 매개 세포독성의 향상과 관련된 생물학적 활성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 치료제는 하나 이상의 다른 활성을 갖는다.
검출제는 예를 들어, 이의 특정 기능적 특성 및/또는 화학적 특성으로 인해 분석을 사용하여 검출될 수 있는 임의의 부분을 포함할 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예는 효소, 방사성 표지, 합텐, 형광 표지, 인광 분자, 화학발광 분자, 발색단, 발광성 분자, 광친화성 분자, 착색 입자 또는 리간드, 예컨대 비오틴을 포함한다.
단백질 및 펩티드에 부착하기 위한 시스템과 마찬가지로, 많은 검출제가 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,021,236호; 제4,938,948호; 및 제4,472,509호 참조). 이러한 검출제의 예에는 특히, 상자성 이온, 방사성 동위원소, 형광색소, NMR 검출가능 물질, X선 조영제가 포함된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상자성 이온은 크롬(III), 망간(II), 철(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 이테르븀(III), 가돌리늄(III), 바나듐(II), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 에르븀(III), 란탄(III), 금(III), 납(II) 및/또는 비스무트(III) 중 하나 이상이다.
방사성 동위원소는 악티늄-225, 아스타틴-211, 비스무트-212, 탄소-14, 크롬-51, 염소-36, 코발트-57, 코발트-58, 구리-67, 유로퓸-152, 갈륨-67, 수소-3, 요오드-123, 요오드-124, 요오드-125, 요오드-131, 인듐-111, 철-59, 납-212, 루테튬-177, 인-32, 라듐-223, 라듐-224, 레늄-186, 레늄-188, 셀레늄-75, 황-35, 테크네튬-99m, 토륨-227, 이트륨-90 및 지르코늄-89 중 하나 이상일 수 있다. 방사성 표지된 CAR 또는 CSR은 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
형광 표지는 특히, 알렉사(Alexa) 350, 알렉사 430, AMCA, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665, BODIPY-FL, BODIPY-R6G, BODIPY-TMR, BODIPY-TRX, 캐스케이드 블루(Cascade Blue), Cy3, Cy5,6-FAM, 플루오레세인 아이소티오시아네이트, HEX, 6-JOE, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), REG, 로다민 그린(Rhodamine Green), 로다민 레드(Rhodamine Red), 레노그라핀(Renographin), ROX, TAMRA, TET, 테트라메틸로다민 및/또는 텍사스 레드(Texas Red) 중 하나 이상일 수 있거나, 이들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
X. 치료 방법
본 발명의 조성물은 바이러스 감염 및 암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)을 포함한 질병을 치료하도록 개체(예를 들어, 포유류, 예컨대 인간)에게 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암은 혈관화되지 않거나 아직 실질적으로 혈관화되지 않은 종양뿐만 아니라, 혈관화된 종양도 포함한다. 암은 비고형 종양(예를 들어, 혈액학적 종양, 예를 들어 백혈병 및 림프종)을 포함할 수 있거나, 고형 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암의 종류는 상피성 악성 종양, 아세포종, 육종, 흑색종, 신경내분비 종양 및 신경교종, 및 특정 백혈병 또는 림프성 악성 종양, 양성 및 악성 종양, 및 악성 종양, 예를 들어 육종, 상피성 악성 종양, 흑색종 및 신경교종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 성인 종양/암 및 소아 종양/암도 포함된다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의한 치료를 위해 고려되는 고형 종양은 신경교종(예를 들어, 뇌간 신경교종 및 혼합성 신경교종), 교모세포종(다형성 교모세포종으로도 알려짐), 성상 세포종(예컨대, 고악성도(high-grade) 성상 세포종), 소아 신경교종 또는 교모세포종(예컨대, 소아 고악성도 신경교종(HGG) 및 미만성 내재성 뇌교 교종(DIPG: diffuse intrinsic pontine glioma)), CNS 림프종, 배세포종, 수모세포종, 신경초종(Schwannoma), 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍돌기 교종, 수막종, 신경아세포종, 망막아세포종 및 뇌전이와 같은 CNS 종양을 포함한다.
일부 실시형태에서, 관련 암은 소아 신경교종이다. 일부 실시형태에서, 소아 신경교종은 저악성도 신경교종이다. 일부 실시형태에서, 소아 신경교종은 고악성도 신경교종(HGG)이다. 일부 실시형태에서, 소아 신경교종은 다형성 교모세포종이다. 일부 실시형태에서, 소아 신경교종은 미만성 내재성 뇌교 교종(DIPG)이다. 일부 실시형태에서, DIPG는 악성도 II이다. 일부 실시형태에서, DIPG는 악성도 III이다. 일부 실시형태에서, DIPG는 악성도 IV이다.
치료를 위해 고려되는 추가의 고형 종양은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종(예를 들어, 투명 세포 연골육종), 연골아세포종, 골육종, 및 다른 육종, 활액육종, 중피종, 유잉종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 림프성 악성 종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간세포암, 편평상피세포암, 기저세포암, 선암, 땀샘암, 갑상선 수질암, 갑상선 유두암, 갈색세포종, 피지선암, 유두암, 유두선암, 수질암, 기관지암, 신세포암, 간암, 담관암, 융모암, 윌름스 종양(Wilms' tumor), 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부암 및 전암자궁경부이형성(pre-invasive cervical dysplasia)), 항문암, 항문관암 또는 항문직장암, 질암, 외음암(예를 들어, 편평상피세포암, 상피내암, 선암 및 섬유육종), 음경암, 구강인두암, 두부암(예를 들어, 편평상피세포암), 경부암(예를 들어, 편평상피세포암), 고환암(예를 들어, 정상피종, 기형종, 태생기암, 기형암종, 융모암, 육종, 라이디히 세포종(Leydig cell tumor), 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양(adenomatoid tumor) 및 지방종), 방광암, 흑색종, 자궁암(예를 들어, 자궁내막암) 및 요로상피암(예를 들어, 편평상피세포암, 이행세포암, 선암, 요관암 및 방광암)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의한 치료를 위해 고려되는 혈액암은 급성 백혈병(예컨대, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 골수아구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성 및 적백혈병), 만성 백혈병(예를 들어, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병), 진성 적혈구 증가증, 림프종, 호지킨병, 비호지킨 림프종(무통성 및 중증형), 다발성 골수종, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄병(heavy chain disease), 골수이형성 증후군, 모발상 세포 백혈병 및 골수이형성증을 포함한 백혈병을 포함한다.
암의 예는 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 전림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 공통 급성 림프구성 백혈병 및 눌-급성 림프아구성 백혈병을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
암 치료는 예를 들어, 종양 퇴행, 종양 중량 또는 크기 감소, 종양 진행까지의 기간(time to progression), 생존 기간, 무진행 생존, 객관적 반응률(overall response rate), 반응 지속기간, 생활의 질, 단백질 발현 및/또는 활성에 의해 평가될 수 있다. 요법의 효능을 결정하기 위한 접근법이 사용될 수 있으며, 이에는, 예를 들어 방사선 영상화를 통한 반응의 측정이 포함된다.
암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)을 치료하는 임의의 방법의 일부 실시형태에서, CAR 및 CSR은 개체에게 투여되기 전에 세포(예컨대, 면역세포, 예를 들어 T 세포)에 접합된다. 따라서, 예를 들어, a) 본 명세서에 기재된 CAR 및 CSR 또는 이의 항체 모이어티를 세포(예컨대, 면역세포, 예를 들어 T 세포)에 접합하여 CAR+CSR/세포 접합체를 형성하는 단계 및 b) CAR+CSR/세포 접합체를 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 암(예를 들어 혈액암 또는 고형 종양암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포는 개체로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 세포는 개체로부터 유래되지 않는다. 일부 실시형태에서, CAR 및 CSR은 세포 표면 상의 분자에 대한 공유결합에 의해 세포에 접합된다. 일부 실시형태에서, CAR 및 CSR은 세포 표면 상의 분자에 대한 비공유결합에 의해 세포에 접합된다. 일부 실시형태에서, CAR 및 CSR은 CAR의 일부 및 CSR의 일부를 세포 외막에 삽입함으로써 세포에 접합된다.
치료는 예를 들어, 종양 퇴행, 종양 중량 또는 크기 감소, 종양 진행까지의 기간, 생존 기간, 무진행 생존, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 생활의 질, 단백질 발현 및/또는 활성에 의해 평가될 수 있다. 요법의 효능을 결정하기 위한 접근법이 사용될 수 있으며, 이에는, 예를 들어 방사선 영상화를 통한 반응의 측정이 포함된다.
일부 실시형태에서, 치료 효능은 종양 성장 억제 백분율(% TGI)로서 측정될 수 있으며, 이는 식 100-(T/C x 100)을 사용하여 계산될 수 있고, 여기서 T는 치료 종양의 평균 상대 종양 체적이고, C는 미치료 종양의 평균 상대 종양 체적이다. 일부 실시형태에서, %TGI는 약 2%, 약 4%, 약 6%, 약 8%, 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95% 또는 95% 초과이다.
XI. CAR + CSR 면역 세포의 제조
일 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 CAR 및 CSR을 발현하는 면역 세포(예컨대, 림프구, 예를 들어 T 세포)를 제공한다. CAR 및 CSR을 발현하는 면역 세포(예컨대, T 세포)(CAR + CSR 면역 세포, 예컨대 CAR + CSR T 세포)를 제조하는 예시적인 방법이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 표적 항원(예컨대, 질병-관련 항원)에 특이적으로 결합하는 CAR(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 CAR) 및 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 CSR)을 인코딩하는 하나 이상의 핵산(예를 들어, 렌티바이러스 벡터를 포함함)을 면역 세포 내로 도입함으로써 CAR + CSR 면역 세포(예컨대 CAR + CSR T 세포)가 생성될 수 있다. 면역 세포 내로의 하나 이상의 핵산의 도입은 당업계에 알려진 기법, 예컨대 본 명세서에서 핵산에 대해 기재된 것들을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 CAR + CSR 면역 세포(예컨대, CAR + CSR T 세포)는 생체내에서 복제되어, 표적 항원(예컨대, 암 또는 바이러스성 감염)의 발현과 관련된 질병의 지속적인 제어로 이어질 수 있는 장기간 지속성을 가져올 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 CAR에 따른 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 및 본 명세서에 기재된 임의의 CSR에 따른 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현하는 유전자 변형된 T 세포를, 예를 들어 암 또는 바이러스성 감염을 포함한, 표적 항원의 발현과 관련된 질병 및/또는 장애(본 명세서에서 "표적 항원-양성" 또는 "TA-양성" 질병 또는 장애로도 지칭됨)를 갖거나 이들이 발생될 위험이 있는 환자의 치료를 위하여, 림프구 주입을 사용하여 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 자가 림프구 주입이 치료에 사용된다. 치료를 필요로 하는 환자로부터 자가 PBMC를 수집하고, 본 명세서에 기재되고 당업계에 공지된 방법을 사용하여 T 세포를 활성화 및 확장시키고, 이어서 환자에게 다시 주입한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 CAR에 따른 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 및 본 명세서에 기재된 임의의 CSR에 따른 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현하는 T 세포(본 명세서에서 "CAR + CSR T 세포"로도 지칭됨)가 제공된다. 본 발명의 CAR + CSR T 세포는 강력한 생체내 T 세포 확장을 거칠 수 있고, 혈액 및 골수 중에서 연장된 시간 동안 고수준으로 지속되는 표적 항원-특이적 기억 세포를 확립할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자에게 주입된 본 발명의 CAR + CSR T 세포는 표적 항원-관련 질병을 가진 환자에서 생체내에서, 표적 항원-제시 세포, 예컨대 표적 항원-제시 암 또는 바이러스-감염된 세포를 제거할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자에게 주입된 본 발명의 CAR + CSR T 세포는 적어도 하나의 통상적인 치료에 불응성인 표적 항원-관련 질병을 가진 환자에서 생체내에서, 표적 항원-제시 세포, 예컨대 표적 항원-제시 암 또는 바이러스-감염된 세포를 제거할 수 있다.
T 세포의 확장 및 유전자 변형 전에, T 세포의 공급원을 대상체로부터 획득한다. T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출물, 비장 조직, 및 종양을 포함한 다수의 공급원으로부터 획득될 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 당업계에서 이용가능한 다수의 T 세포주가 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, T 세포는 당업자에게 알려진 다수의 기법, 예컨대 FICOLL™ 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 획득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포가 성분채집술에 의해 획득된다. 성분채집술 생성물은 전형적으로, T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판을 포함한 림프구를 함유한다. 일부 실시형태에서, 성분채집술에 의해 수집된 세포는 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 처리 단계를 위하여 적절한 완충액 또는 배지 중에 세포를 넣을 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척된다. 일부 실시형태에서, 세척 용액에는 칼슘이 부재하고, 마그네슘이 부재할 수 있거나 전부는 아니지만 다수의 2가 양이온이 부재할 수 있다. 당업자는 세척 단계가 당업자에게 알려진 방법에 의해, 예컨대 제조자의 사용설명서에 따라 반자동화 "관류형" 원심분리기(예를 들어, Cobe 2991 세포 처리기, Baxter CytoMate, 또는 Haemonetics Cell Saver 5)를 사용함으로써 달성될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 세척 후에, 세포는 다양한 생체적합성 완충액, 예컨대 Ca2+-무함유, Mg2+-무함유 PBS, PlasmaLyte A, 또는 완충제를 함유하거나 함유하지 않는 다른 식염수 용액 중에 재현탁될 수 있다. 대안적으로, 성분채집술 샘플의 바람직하지 않은 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지 중에 직접 재현탁시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, T 세포는, 예를 들어 PERCOLL™ 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심분리 세정(counterflow centrifugal elutriation)에 의해, 적혈구를 용해시키고 단핵구를 고갈시킴으로써 말초 혈액 림프구로부터 단리된다. T 세포의 특정 하위집단, 예컨대 CD3+, CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+, 및 CD45RO+ T 세포가 양성 또는 음성 선택 기법에 의해 추가로 단리될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, T 세포는 원하는 T 세포의 양성 선택에 충분한 기간 동안 항-CD3/항-CD28(즉, 3x28)-접합된 비드, 예컨대 DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T와의 인큐베이션에 의해 단리된다. 일부 실시형태에서, 기간은 약 30분이다. 일부 실시형태에서, 기간은 30분 내지 36시간 또는 그 이상(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 일부 실시형태에서, 기간은 10 내지 24시간이다. 일부 실시형태에서, 인큐베이션 기간은 24시간이다. 백혈병을 가진 환자로부터의 T 세포의 단리를 위하여, 더 긴 인큐베이션 시간, 예컨대 24시간의 사용은 세포 수율을 증가시킬 수 있다. 다른 세포 유형에 비하여 T 세포가 적게 존재하는 어떠한 상황에서 T 세포를 단리하는 데 더 긴 인큐베이션 시간이 사용될 수 있으며, 이는, 예를 들어 종양 조직으로부터 또는 면역-손상된 개체로부터 종양 침윤 림프구(TIL)를 단리하는 경우이다. 또한, 더 긴 인큐베이션 시간의 사용은 CD8+ T 세포의 포획 효율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 간단히 시간을 단축 또는 연장함으로써 T 세포가 CD3/CD28 비드에 결합할 수 있게 하고/하거나, 비드 대 T 세포의 비를 증가 또는 감소시킴으로써, T 세포의 하위집단이 배양 개시 시점에서 또는 프로세스 동안의 다른 시점에서 우선적으로 선택되거나 선택에서 제외될 수 있다. 추가적으로, 비드 또는 다른 표면 상의 항-CD3 및/또는 항-CD28 항체의 비를 증가 또는 감소시킴으로써, T 세포의 하위집단이 배양 개시 시점에서 또는 다른 원하는 시점에서 우선적으로 선택되거나 선택에서 제외될 수 있다. 당업자는 다회의 선택 라운드가 또한 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 선택 절차를 수행하고, 활성화 및 확장 프로세스에서 "선택되지 않은" 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. "선택되지 않은" 세포는 또한 추가의 선택 라운드를 거칠 수 있다.
음성 선택에 의한 T 세포 집단의 풍부화는 음성 선택된 세포에 고유한 표면 마커에 대해 유도된 항체들의 조합으로 달성될 수 있다. 한 가지 방법은 음성 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 유도된 단일클론 항체들의 칵테일을 사용하는 음성 자성 면역부착 또는 유세포측정을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 풍부화하기 위하여, 단일클론 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 전형적으로 CD4+, CD25+, CD62Lhi, GITR+, 및 FoxP3+를 발현하는 조절성 T 세포를 풍부화하거나 양성 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, T 조절성 세포는 항-CD25 접합된 비드 또는 다른 유사한 선택 방법에 의해 고갈된다.
양성 또는 음성 선택에 의해 원하는 세포 집단의 단리를 위하여, 세포 및 표면(예를 들어, 비드와 같은 입자)의 농도가 변동될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포와 비드의 최대 접촉을 보장하기 위하여, 비드와 세포가 함께 혼합된 부피를 유의하게 감소시키는(즉, 세포 농도를 유의하게 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약 20억 개의 세포/ml의 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 10억 개의 세포/ml의 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1억 개의 세포/ml 초과가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1000만, 1500만, 2000만, 2500만, 3000만, 3500만, 4000만, 4500만, 또는 5000만 개의 세포/ml 중 어느 하나의 세포 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 7500만, 8000만, 8500만, 9000만, 9500만, 또는 1억 개의 세포/ml 중 어느 하나의 세포 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1억2500만 또는 약 1억5000만 개의 세포/ml의 농도가 사용된다. 높은 농도를 사용하면, 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 확장이 증가될 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 관심 표적 항원, 예컨대 CD28-음성 T 세포를 약하게 발현할 수 있는 세포, 또는 많은 종양 세포가 존재하는 샘플(즉, 백혈병 혈액, 종양 조직 등)로부터의 세포의 더 효율적인 포획을 가능하게 한다. 그러한 세포 집단은 치료적 가치를 가질 수 있고, 획득하기에 바람직할 것이다. 예를 들어, 높은 세포 농도의 사용은, 통상적으로 더 약한 CD28 발현을 갖는 CD8+ T 세포의 더욱 효율적인 선택을 가능하게 한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, T 세포는 치료 직후에 환자로부터 획득된다. 이와 관련하여, 소정의 암 치료, 특히 면역 시스템을 손상시키는 약물에 의한 치료 후에, 치료 직후 환자가 통상적으로 치료로부터 회복 중일 기간 동안에, 획득된 T 세포의 품질은 생체외에서 확장되는 그들의 능력에 대해 최적이거나 개선될 수 있는 것으로 관찰되었다. 마찬가지로, 본 명세서에 기재된 방법을 사용한 생체외 조작 후에, 이들 세포는 향상된 생착 및 생체내 확장을 위한 바람직한 상태에 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 맥락 내에서, 이러한 회복 단계 동안에 T 세포, 수지상 세포, 또는 조혈 계통의 다른 세포를 포함한 혈액 세포를 수집하는 것이 고려된다. 또한, 일부 실시형태에서, 동원(예를 들어, GM-CSF에 의한 동원) 및 컨디셔닝 요법이, 특히 치료 후 규정된 시간 범위 동안, 특정 세포 유형의 재분포, 재순환, 재생, 및/또는 확장이 유리한 대상체에서 조건을 생성하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 세포 유형에는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 면역 시스템의 다른 세포가 포함된다.
바람직한 CAR, CSR 및 선택적으로 SSE를 발현하기 위한 T 세포의 유전적 변형 이전 또는 이후이건 간에, T 세포는 예를 들어 문헌[미국 특허 제6,352,694호; 제6,534,055호; 제6,905,680호; 제6,692,964호; 제5,858,358호; 제6,887,466호; 제6,905,681호; 제7,144,575호; 제7,067,318호; 제7,172,869호; 제7,232,566호; 제7,175,843호; 제5,883,223호; 제6,905,874호; 제6,797,514호; 제6,867,041호; 및 미국 특허 출원 공개 번호 제20060121005호]에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 일반적으로 활성화 및 확장될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 T 세포는 CD3/TCR 복합체 관련 시그널을 자극하는 작용제 및 T 세포의 표면 상에서 공동자극성 분자를 자극하는 리간드가 부착된 표면과의 접촉에 의해 확장된다. 특히, T 세포 집단은, 예를 들어 표면 상에 고정된 항-CD3 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 항-CD2 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이오노포어(ionophore)와 함께 단백질 키나제 C 활성화제(예를 들어, 브리오스타틴)와의 접촉에 의해 자극될 수 있다. T 세포의 표면 상의 보조 분자의 공동자극을 위해, 보조 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포 집단이, T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에서, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포 중 어느 하나의 증식을 자극하기 위하여, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체. 항-CD28 항체의 예는 9.3, B-T3, XR-CD28(프랑스 브장송 소재의 Diaclone)을 포함하며, 당업계에 통상 공지된 다른 방법이 사용될 수 있다(문헌[Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998]; 문헌[Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9):13191328, 1999]; 문헌[Garland et al., J. Immunol. Meth. 227(1-2):53-63, 1999]).
XII. 유전자 변형
일부 실시형태에서, 본 발명의 CAR + CSR 면역 세포(예컨대 CAR + CSR T 세포)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 CAR 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 CSR을 인코딩하는 하나 이상의 바이러스 벡터에 의해 면역 세포(예컨대, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 T 세포)를 형질도입시킴으로써 생성된다. 바이러스 벡터 전달 시스템은 DNA 및 RNA 바이러스를 포함하며, 이들은 면역 세포로의 전달 후에 에피솜 게놈 또는 통합된 게놈을 갖는다. 유전자 요법 절차의 검토를 위해, 문헌[Anderson, Science 256:808-813 (1992)]; 문헌[Nabel & Feigner, TIBTECH 11 :211 - 217 (1993)]; 문헌[Mitani & Caskey, TIBTECH 11 :162-166 (1993)]; 문헌[Dillon, TIBTECH 11 : 167-175 (1993)]; 문헌[Miller, Nature 357:455-460 (1992)]; 문헌[Van Brunt, Biotechnology 6(10): 1149-1 154 (1988)]; 문헌[Vigne, Restorative Neurology and Neuroscience 8:35-36 (1995)]; 문헌[Kremer & Perricaudet, British Medical Bulletin 51(l):31-44 (1995)]; 및 문헌[Yu et al., Gene Therapy 1 :13-26 (1994)]을 참조한다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 CAR + CSR 면역 세포 게놈 내로 통합된 하나 이상의 벡터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 게놈 내로 통합된 렌티바이러스 벡터를 포함하는 CAR + CSR T 세포이다.
일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 내인성 TCR 사슬들 중 하나 또는 둘 모두의 발현을 차단하거나 감소시키도록 변형된 T 세포이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 TCR α 및/또는 β 사슬의 발현을 차단하거나 감소시키도록 변형된 αβ T 세포이거나, CAR + CSR 면역 세포는 TCR γ 및/또는 δ 사슬의 발현을 차단하거나 감소시키도록 변형된 γδ T 세포이다. 유전자 발현을 중단시키기 위한 세포의 변형은 예를 들어, RNA 간섭(예를 들어, siRNA, shRNA, miRNA), 유전자 편집(예를 들어, CRISPR- 또는 TALEN 기반 유전자 녹아웃) 등을 비롯한 당업계에 공지된 임의의 이러한 기술을 포함한다.
일부 실시형태에서, T 세포의 내인성 TCR 사슬들 중 하나 또는 둘 모두의 발현이 감소된 CAR + CSR T 세포가 CRISPR/Cas 시스템을 사용하여 생성된다. 유전자 편집의 CRISPR/Cas 시스템의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Jian W & Marraffini LA, Annu. Rev. Microbiol. 69, 2015]; 문헌[Hsu PD et al., Cell, 157(6):1262-1278, 2014]; 및 문헌[O'Connell MR et al., Nature 516: 263-266, 2014]을 참조한다. 일부 실시형태에서, T 세포의 내인성 TCR 사슬들 중 하나 또는 둘 모두의 발현이 감소된 CAR + CSR T 세포가 TALEN-기반 게놈 편집을 사용하여 생성된다.
XIII. 풍부화(enrichment)
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 CAR + CSR 면역 세포에 따른 CAR + CSR 면역 세포에 대한 이종 세포 집단을 풍부화하는 방법이 제공된다.
표적 항원 및 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CAR + CSR 면역 세포(예컨대, CAR + CSR T 세포)의 특정 하위집단이 양성 선택 기법에 의해 풍부화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포(예컨대, CAR + CSR T 세포)는 원하는 CAR + CSR 면역 세포의 양성 선택에 충분한 기간 동안 표적 항원-접합된 비드 및/또는 표적 리간드-접합된 비드와 함께 인큐베이션함으로써 풍부화된다. 일부 실시형태에서, 기간은 약 30분이다. 일부 실시형태에서, 기간은 30분 내지 36시간 또는 그 이상(이들 값 사이의 모든 범위를 포함함)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 기간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6시간이다. 일부 실시형태에서, 기간은 10 내지 24시간이다. 일부 실시형태에서, 인큐베이션 기간은 24시간이다. 이종 세포 집단 내에 낮은 수준으로 존재하는 CAR + CSR 면역 세포의 단리를 위하여, 더 긴 인큐베이션 시간, 예컨대 24시간의 사용은 세포 수율을 증가시킬 수 있다. 다른 세포 유형에 비하여 CAR + CSR 면역 세포가 적게 존재하는 어떠한 상황에서 CAR + CSR 면역 세포를 단리하는 데 더 긴 인큐베이션 시간이 사용될 수 있다. 당업자는 다회의 선택 라운드가 또한 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
양성 선택에 의해 원하는 CAR + CSR 면역 세포 집단의 단리를 위하여, 세포 및 표면(예를 들어, 비드와 같은 입자)의 농도가 변동될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포와 비드의 최대 접촉을 보장하기 위하여, 비드와 세포가 함께 혼합된 부피를 유의하게 감소시키는(즉, 세포 농도를 유의하게 증가시키는) 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약 20억 개의 세포/ml의 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 10억 개의 세포/ml의 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1억 개의 세포/ml 초과가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1000만, 1500만, 2000만, 2500만, 3000만, 3500만, 4000만, 4500만, 또는 5000만 개의 세포/ml 중 어느 하나의 세포 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 7500만, 8000만, 8500만, 9000만, 9500만, 또는 1억 개의 세포/ml 중 어느 하나의 세포 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약 1억2500만 또는 약 1억5000만 개의 세포/ml의 농도가 사용된다. 높은 농도를 사용하면, 세포 수율, 세포 활성화, 및 세포 확장이 증가될 수 있다. 또한, 높은 세포 농도의 사용은 CAR 및/또는 CSR을 약하게 발현할 수 있는 CAR + CSR 면역 세포의 더 효율적인 포획을 가능하게 한다.
본 명세서에 기재된 임의의 그러한 실시형태들 중 일부에서, 풍부화는 CAR + CSR 면역 세포의 탈진을 최소화하거나 실질적으로 전혀 야기하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 풍부화는 탈진되는 CAR + CSR 면역 세포가 약 50% 미만(예컨대, 약 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 또는 5% 미만 중 어느 하나)이 되게 한다. 면역 세포 탈진은 본 명세서에 기재된 임의의 수단을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 그러한 실시형태들 중 일부에서, 풍부화는 CAR + CSR 면역 세포의 최종 분화를 최소화하거나 실질적으로 전혀 야기하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 풍부화는 최종 분화되는 CAR + CSR 면역 세포가 약 50% 미만(예컨대, 약 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 또는 5% 미만 중 어느 하나)이 되게 한다. 면역 세포 분화는 본 명세서에 기재된 임의의 수단을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 그러한 실시형태들 중 일부에서, 풍부화는 CAR + CSR 면역 세포 상의 CAR 및/또는 CSR의 내재화를 최소화하거나 실질적으로 전혀 야기하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 풍부화는 내재화되는 CAR + CSR 면역 세포 상의 CAR 및/또는 CSR이 약 50% 미만(예컨대, 약 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 또는 5% 미만 중 어느 하나)이 되게 한다. CAR + CSR 면역 세포 상의 CAR 및/또는 CSR의 내재화는 본 명세서에 기재된 임의의 수단을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 그러한 실시형태들 중 일부에서, 풍부화는 CAR + CSR 면역 세포의 증가된 증식을 가져온다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 풍부화는 풍부화 후의 CAR + CSR 면역 세포의 수에 있어서 적어도 약 10%(예컨대, 적어도 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000% 또는 그 이상 중 어느 하나)의 증가를 가져온다.
따라서, 일부 실시형태에서, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR 및 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현하는 CAR + CSR 면역 세포에 대한 이종 세포 집단을 풍부화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 a) 이종 세포 집단을 표적 항원 또는 그 안에 함유된 하나 이상의 에피토프를 포함하는 제1 분자 및/또는 표적 리간드 또는 그 안에 함유된 하나 이상의 에피토프를 포함하는 제2 분자와 접촉시켜 제1 분자에 결합된 CAR + CSR 면역 세포를 포함하는 복합체 및/또는 제2 분자에 결합된 CAR + CSR 면역 세포를 포함하는 복합체를 형성하는 단계; b) 복합체를 이종 세포 집단으로부터 분리하여, CAR + CSR 면역 세포가 풍부화된 세포 집단을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 분자는 개별적으로 고체 지지체에 고정화된다. 일부 실시형태에서, 고체 지지체는 미립자(예컨대, 비드)이다. 일부 실시형태에서, 고체 지지체는 표면(예컨대, 웰의 하부)이다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 분자는 개별적으로 태그로 표지된다. 일부 실시형태에서, 태그는 형광 분자, 친화성 태그, 또는 자성 태그이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 및/또는 제2 분자로부터 CAR + CSR 면역 세포를 용리하는 단계 및 용리액을 회수하는 단계를 추가로 포함한다.
XIV. 이펙터 세포 요법
본 출원은 또한 이펙터 세포(예컨대, 일차 T 세포)의 특이성을 암 세포로 전용하기 위해 본 명세서에서 기재된 바와 같은 면역 세포를 이용하는 방법이 또한 제공된다. 따라서, 본 발명은 또한 포유동물에서 암 세포를 포함하는 표적 세포 집단 또는 조직에 대해 이펙터 세포-매개 반응(예컨대, T 세포-매개 면역 반응)을 자극하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CAR 및 CSR을 발현하는 이펙터 세포(예컨대, T 세포)를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역세포를 "자극하는 것"은 면역세포를 활성화하는 것과는 다른 이펙터 세포 매개 반응(예컨대, T 세포 매개 면역반응)을 유도하는 것을 말한다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 CAR 및 CSR을 발현하는 이펙터 세포(예컨대, T 세포)는 이를 필요로 하는 수용자에게 주입될 수 있다. 주입된 세포는 수용자의 암 세포를 사멸시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 요법과 달리, 이펙터 세포(예컨대, T 세포)는 생체내에서 복제될 수 있어서, 지속적인 종양 제어로 이어질 수 있는 장기 지속성을 가져온다.
일부 실시형태에서, 이펙터 세포는, 강력한 생체내 T 세포 확장을 거칠 수 있고 연장된 시간 동안 지속될 수 있는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 T 세포는 임의의 추가의 종양 형성 또는 성장을 억제하도록 재활성화될 수 있는 특정 기억 T 세포로 발달된다.
본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포)는 또한 포유동물에서 생체외 면역화 및/또는 생체내 요법을 위한 백신 유형으로서의 역할을 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
생체외 면역화와 관련하여, 다음 중 적어도 하나는 세포를 포유동물에게 투여하기 전에 시험관내에서 일어난다: i) 세포의 증식, ii) CAR 및 CSR을 인코딩하는 핵산(들)을 세포에 도입함 및/또는 iii) 세포의 동결보존. 생체외 절차는 당업계에 잘 알려져 있다. 간략하게 말하면, 세포는 포유동물(바람직하게는 인간)로부터 단리되고, 본 명세서에 개시된 CAR 및 CSR을 발현하는 벡터(들)로 유전자 조작(즉, 시험관내에서 형질도입 또는 트랜스펙션)된다. 세포는 치료적 효과를 제공하기 위해 포유류 수용자에게 투여될 수 있다. 포유류 수용자는 인간일 수 있고, 세포는 수용자에 대해 자가조직성(autologus)일 수 있다. 대안적으로, 세포는 수용자에 대하여 동종이계, 동계 또는 이종 세포일 수 있다. 조혈 줄기 및 전구 세포의 생체외 확장을 위한 절차가 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제5,199,942호에 기재되어 있으며, 본 발명의 세포에 적용될 수 있다. 다른 적합한 방법이 당업계에 알려져 있으며; 이에 따라 본 발명은 세포의 생체외 확장의 임의의 특정 방법으로 한정되지 않는다. 간략하게 말하면, T 세포의 생체외 배양 및 증식은 (1) T 세포를 말초혈액 단핵세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell)로부터 수집하는 것; 및 (2) 이러한 세포를 생체외에서 증식시키는 것을 포함한다. 미국 특허 제5,199,942호에 기재된 세포증식인자 이외에도, flt3-L, IL-1, IL-3 및 c-kit 리간드와 같은 다른 인자들이 세포의 배양 및 증식에 사용될 수 있다.
생체외 면역화의 관점에서 세포-기반 백신을 사용하는 것에 더하여, 본 발명은 또한 환자에서 항원에 대해 유도된 면역 반응을 이끌어내기 위하여 생체내 면역화를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포)는 단독으로 투여되거나, 희석제 및/또는 다른 성분, 예를 들어 IL-2 또는 다른 사이토카인 또는 세포 집단과 조합하여 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 간략하게, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 이펙터 세포(예컨대, T 세포)를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등과 같은 완충액; 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 만노오스, 수크로오스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 항산화제; 킬레이트제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 보조제 (예를 들어, 알루미늄 하이드록시드); 및 보존제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 정맥내, 척수강내, 두개내, 뇌내 또는 뇌실내 경로에 의한 투여용으로 제형화된다.
투여되는 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, CAR T 세포) 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 환자(대상체)의 상태의 개체차를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이펙터 세포(예컨대, T 세포)를 포함하는 약제학적 조성물은 약 104 내지 약 109개의 세포/㎏ 체중, 예를 들어 약 104 내지 약 105, 약 105 내지 약 106, 약 106 내지 약 107, 약 107 내지 약 108, 또는 약 108 내지 약 109개의 세포/㎏ 체중(이들 범위 내의 모든 정수값 포함)의 투여량으로 투여된다. 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 또한 이들 투여량으로 다수회 투여될 수 있다. 세포는 면역요법에서 일반적으로 알려진 주입 기술을 사용하여 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988] 참조). 특정 환자에 대한 최적의 투여량 및 치료 계획은 질환의 징후에 대해 환자를 모니터링하고, 이에 따라 치료를 조정함으로써 의학 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 활성화된 이펙터 세포(예컨대 T 세포)를 대상체에게 투여하고, 이어서 후속으로 혈액을 재채혈하고(또는 성분채집술이 수행되고), 본 발명에 따른 그로부터의 T 세포를 활성화시키고, 이들 활성화되고 확장된 T 세포를 환자에게 재주입하는 것이 요구될 수 있다. 이러한 과정은 몇 주마다 다수회 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, T 세포는 10 cc 내지 400 cc의 채혈로부터 활성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, T 세포는 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc 또는 100 cc의 채혈로부터 활성화된다.
이펙터 세포(예컨대, T 세포)의 투여는 주사, 섭취, 수혈, 착상 또는 이식을 비롯한 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은 환자에게 피하, 피내, 종양내, 결절내(intranodally), 골수내, 근육내, 척수강내, 두개내, 뇌내, 뇌실내, 정맥내(i.v.) 주사 또는 복강내로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 피내 또는 피하 주사에 의해 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 척수강내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 두개내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 뇌내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 이펙터 세포(예컨대, T 세포) 조성물은 뇌실내 주사에 의해 투여된다. 이펙터 세포(예컨대, T 세포)의 조성물은 종양, 림프절 또는 감염 부위에 직접 주입될 수 있다.
XV. CAR 및 CSR을 사용한 진단 및 이미징 방법
표지된 CAR 및 CSR은 진단 목적으로 암을 검출, 진단 또는 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 CAR 및 CSR은 원위치, 생체내, 생체외 및 시험관내 진단 분석 또는 이미징 분석에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 개체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)을 진단하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 개체에서 항원-제시 세포를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)의 암(예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양 암)을 진단하는 방법으로서, (a) 상술한 임의의 실시형태에 따른 표지된 항체 모이어티의 유효량을 개체에게 투여하는 단계; 및 (b) 역치 수준을 초과하는 표지 수준은 개체가 암을 앓고 있음을 나타내도록 하는, 개체의 표지 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 역치 수준은 예를 들어, 암을 앓고 있는 제1 세트의 개체 및 암을 앓고 있지 않는 제2 세트의 개체에서 상술한 진단 방법에 따라 표지를 검출하고, 역치를 제1 세트와 제2 세트를 식별할 수 있는 수준로 설정하는 것을 포함하여, 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 역치 수준은 0이고, 상기 방법은 개체 내의 표지의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 표지된 항체 모이어티가 우선적으로 항체가 발현되는 개체의 부위에 농축될 수 있도록 (그리고 결합되지 않은 표지된 항체 모이어티는 제거되도록), 단계 (a)의 투여 후에 일정 기간 동안 기다리는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 표지의 백그라운드 수준을 감산하는 것을 추가로 포함한다. 백그라운드 수준은 예를 들어, 표지된 항체 모이어티의 투여 전에 개체에서 표지를 검출하거나, 암을 앓고 있지 않는 개체에서 상술한 진단 방법에 따라 표지를 검출하는 것을 포함하여, 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 항체 모이어티는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 생체 샘플 중의 항원-제시 세포의 수준을 분석하는데 사용될 수 있다. 적합한 항체 표지는 당업계에 알려져 있으며, 효소 표지, 예컨대 글루코오스 옥시다아제; 방사성 동위원소, 예컨대 요오드(131I, 125I, 123I, 121I), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(115mIn, 113mIn, 112In, 111In), 테크네튬(99Tc, 99mTc), 탈륨(201Tl), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(133Xe), 불소(18F), 사마륨(153Sm), 루테튬(177Lu), 가돌리늄(159Gd), 프로메튬(149Pm), 란탄(140La), 이테르븀(175Yb), 홀뮴(166Ho), 이트륨(90Y), 스칸듐(47Sc), 레늄(186Re, 188Re), 프라세오디뮴(142Pr), 로듐(105Rh) 및 루테늄(97Ru); 루미놀; 형광 표지, 예컨대 플루오레세인 및 로다민; 및 비오틴을 포함한다.
당업계에 공지된 기술은 본 발명의 표지된 항체 모이어티에 적용될 수 있다. 이러한 기술은 2관능성 접합제의 사용을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다(예를 들어, 미국 특허 제5,756,065호; 제5,714,631호; 제5,696,239호; 제5,652,361호; 제5,505,931호; 제5,489,425호; 제5,435,990호; 제5,428,139호; 제5,342,604호; 제5,274,119호; 제4,994,560호; 및 제5,808,003호 참조). 상기 분석 외에도, 다양한 생체내 및 생체외 분석이 숙련가에게 이용가능하다. 예를 들어, 대상체의 체내 세포를 검출가능한 표지, 예를 들어 방사성 동위원소로 임의로 표지된 항체 모이어티에 노출시킬 수 있고, 세포에 대한 항체 모이어티의 결합을 예를 들어, 방사능에 대한 외부 스캐닝에 의해 또는 이전에 항체 모이어티에 노출된 대상체로부터 유래된 샘플(예를 들어, 생검 또는 다른 생체 샘플)을 분석함으로써 평가할 수 있다.
XVI. 약제학적 조성물
CAR + CSR 면역 세포 조성물(예컨대, 약제학적 조성물, 이는 본 명세서에서 제형으로도 지칭됨)이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 CAR에 따른 CAR 및 본 명세서에 기재된 임의의 CSR에 따른 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포(예컨대, T 세포)를 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물은 약제학적 조성물이다.
조성물은 동일한 세포 유형의 CAR + CSR 면역 세포를 포함하고 동일한 CAR 및 CSR을 발현하는 동종 세포 집단, 또는 상이한 세포 유형의 CAR + CSR 면역 세포를 포함하고/하거나 상이한 CAR을 발현하고/하거나 상이한 CSR을 발현하는 복수의 CAR + CSR 면역 세포 집단을 포함하는 이종 세포 집단을 포함할 수 있다. 조성물은 CAR + CSR 면역 세포가 아닌 세포를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 동일한 세포 유형의 CAR + CSR 면역 세포(예컨대, CAR + CSR T 세포)의 동종 세포 집단을 포함하고 동일한 CAR 및 CSR을 발현하는 CAR + CSR 면역 세포 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물은 약제학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물이 제공되며, 상기 조성물은, 상이한 세포 유형의 CAR + CSR 면역 세포를 포함하고/하거나 상이한 CAR을 발현하고/하거나 상이한 CSR을 발현하는 복수의 CAR + CSR 면역 세포 집단을 포함하는 이종 세포 집단을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은, 서로 독립적으로, 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 유형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물 내의 모든 CAR + CSR 면역 세포는 동일한 세포 유형을 갖는다(예를 들어, 모든 CAR + CSR 면역 세포는 세포독성 T 세포이다). 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 세포 유형을 갖는다(예를 들어, 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 세포독성 T 세포로 이루어지고, 나머지 다른 CAR + CSR 면역 세포 집단들은 자연 살해 T 세포로 이루어진다). 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다(예를 들어, 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 pMHC 복합체에 특이적으로 결합하고, 나머지 다른 CAR + CSR 면역 세포 집단들은 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다). 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단이 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현하는 경우, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 질병 또는 장애와 관련된 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다(예를 들어, 각각의 표적 항원은 암, 예컨대 유방암과 관련되어 있다). 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다(예를 들어, 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 pMHC 복합체에 특이적으로 결합하고, 나머지 다른 CAR + CSR 면역 세포 집단들은 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다). 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단이 상이한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현하는 경우, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 질병 또는 장애와 관련된 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다(예를 들어, 각각의 표적 리간드는 암, 예컨대 유방암과 관련되어 있다). 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물은 약제학적 조성물이다.
따라서, 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 복수의 CAR + CSR 면역 세포 집단을 포함하며, 조성물 내의 모든 CAR + CSR 면역 세포는 동일한 세포 유형을 가지며(예를 들어, 모든 CAR + CSR 면역 세포는 세포독성 T 세포임), 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과 상이한 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다(예를 들어, 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 pMHC 복합체에 특이적으로 결합하고, 나머지 다른 CAR + CSR 면역 세포 집단들은 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다). 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단이 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현하는 경우, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 질병 또는 장애와 관련된 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다(예를 들어, 각각의 표적 항원은 암, 예컨대 유방암과 관련되어 있다). 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물은 약제학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 복수의 CAR + CSR 면역 세포 집단을 포함하며 내의 모든 CAR + CSR 면역 세포는 동일한 세포 유형을 가지며(예를 들어, 모든 CAR + CSR 면역 세포는 세포독성 T 세포임), 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과 상이한 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다(예를 들어, 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 pMHC 복합체에 특이적으로 결합하고, 나머지 다른 CAR + CSR 면역 세포 집단들은 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다). 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단이 상이한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현하는 경우, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 질병 또는 장애와 관련된 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다(예를 들어, 각각의 표적 리간드는 암, 예컨대 유방암과 관련되어 있다). 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물은 약제학적 조성물이다.
일부 실시형태에서, 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 따른 복수의 CAR + CSR 면역 세포 집단을 포함하며, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과 상이한 세포 유형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 모든 CAR + CSR 면역 세포 집단은 상이한 세포 유형을 갖는다. 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포는 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은, 서로 독립적으로, 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 유형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다(예를 들어, 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 pMHC 복합체에 특이적으로 결합하고, 나머지 다른 CAR + CSR 면역 세포 집단들은 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다). 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단이 상이한 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현하는 경우, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 질병 또는 장애와 관련된 표적 항원에 특이적으로 결합하는 CAR을 발현한다(예를 들어, 각각의 표적 항원은 암, 예컨대 유방암과 관련되어 있다). 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 나머지 다른 것들과는 상이한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다(예를 들어, 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 pMHC 복합체에 특이적으로 결합하고, 나머지 다른 CAR + CSR 면역 세포 집단들은 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다). 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 CAR + CSR 면역 세포 집단이 상이한 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현하는 경우, 각각의 CAR + CSR 면역 세포 집단은 동일한 질병 또는 장애와 관련된 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 CSR을 발현한다(예를 들어, 각각의 표적 리간드는 암, 예컨대 유방암과 관련되어 있다). 일부 실시형태에서, CAR + CSR 면역 세포 조성물은 약제학적 조성물이다.
조성물의 제조 동안 다양한 점에서, 세포를 동결보존하는 것이 필요하거나 유익할 수 있다. 용어 "동결된/동결시키는"과 "동결보존된/동결보존시키는"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 동결은 동결 건조를 포함한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 세포의 동결은 파괴적일 수 있지만(문헌[Mazur, P., 1977, Cryobiology 14:251 -272] 참조), 그러한 손상을 방지하기 위해 이용가능한 다수의 절차들이 존재한다. 예를 들어, 손상은 (a) 동결보존제의 사용, (b) 동결 속도의 제어, 및/또는 (c) 분해 반응을 최소화하기에 충분히 낮은 온도에서의 저장에 의해 피할 수 있다. 예시적인 동결보존제는 디메틸 설폭시드 (DMSO)(문헌[Lovelock and Bishop, 1959, Nature 183:1394- 1395]; 문헌[Ashwood-Smith, 1961, Nature 190:1204-1205]), 글리세롤, 폴리비닐피롤리딘(문헌[Rinfret, 1960, Ann. N.Y. Acad. Sci. 85:576]), 폴리에틸렌 글리콜(문헌[Sloviter and Ravdin, 1962, Nature 196:548]), 알부민, 덱스트란, 수크로오스, 에틸렌 글리콜, i-에리트리톨, D-리비톨, D-만니톨(문헌[Rowe et al., 1962, Fed. Proc. 21 :157]), D-소르비톨, i-이노시톨, D-락토오스, 콜린 클로라이드(문헌[Bender et al., 1960, J. Appl. Physiol. 15:520]), 아미노산(문헌[Phan The Tran and Bender, 1960, Exp. Cell Res. 20:651]), 메탄올, 아세트아미드, 글리세롤 모노아세테이트(문헌[Lovelock, 1954, Biochem. J. 56:265]), 및 무기염(문헌[Phan The Tran and Bender, 1960, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 104:388]; 문헌[Phan The Tran and Bender, 1961, in Radiobiology, Proceedings of the Third Australian Conference on Radiobiology, Ilbery ed., Butterworth, London, p. 59])을 포함한다. 특정 실시형태에서, DMSO가 사용될 수 있다. (예를 들어, 20 내지 25% 농도로의) 혈장의 첨가는 DMSO의 보호 효과를 증대시킬 수 있다. DMSO의 첨가 후, 세포는 동결될 때까지 0℃에서 유지될 수 있는데, 그 이유는 1%의 DMSO 농도가 4℃ 초과의 온도에서 독성일 수 있기 때문이다.
세포의 동결보존에서, 느린 제어 냉각 속도가 중요할 수 있고, 상이한 동결보존제(문헌[Rapatz et al., 1968, Cryobiology 5(1): 18-25]) 및 상이한 세포 유형은 최적의 냉각 속도가 상이하다(예를 들어, 문헌[Rowe and Rinfret, 1962, Blood 20:636]; 문헌[Rowe, 1966, Cryobiology 3(1):12-18]; 문헌[Lewis, et al., 1967, Transfusion 7(1):17-32]; 및 문헌[Mazur, 1970, Science 168:939- 949]을, 줄기 세포의 생존 및 이들의 이식 가능성에 대한 냉각 속도의 영향에 대해 참조한다). 물이 얼음으로 변하는 융합 단계의 열은 최소한이어야 한다. 냉각 절차는, 예를 들어 프로그램가능 동결 장치 또는 메탄올조(methanol bath) 절차의 사용에 의해 수행될 수 있다. 프로그래밍가능 동결 장치는 최적의 냉각 속도의 결정을 가능하게 하고 재현가능한 표준 냉각을 용이하게 한다.
특정 실시형태에서, DMSO-처리된 세포는 얼음 상에서 예비냉각되고, 냉각된 메탄올이 담긴 트레이로 옮겨질 수 있으며, 이어서 이것은 -80℃의 기계식 냉장고(예를 들어, Harris 또는 Revco)에 넣어진다. 메탄올조 및 샘플의 열전쌍 측정은 1 내지 3℃/min의 냉각 속도가 바람직할 수 있다는 것을 지시한다. 적어도 2시간 후에, 시편은 -80℃의 온도에 도달하였을 수 있고 액체 질소(-196℃) 중으로 직접 넣어질 수 있다.
완전히 동결시킨 후, 세포는 장기간형 극저온 저장 용기로 신속하게 옮겨질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 샘플은 액체 질소(-196℃) 또는 증기(-1℃) 중에서 극저온 저장될 수 있다. 그러한 저장은 고효율 액체 질소 냉장고의 이용가능성에 의해 용이해진다.
세포의 조작, 동결보존, 및 장기 보관에 대한 추가의 고려사항 및 절차는 하기의 예시적인 참고문헌에서 찾을 수 있다: 미국 특허 제4,199,022호; 제 3,753,357호; 및 제4,559,298호; 문헌[Gorin, 1986, Clinics In Haematology 15(1):19-48]; 문헌[Bone-Marrow Conservation, Culture and Transplantation, Proceedings of a Panel, Moscow, July 22-26, 1968, International Atomic Energy Agency, Vienna, pp. 107- 186]; 문헌[Livesey and Linner, 1987, Nature 327:255]; 문헌[Linner et al., 1986, J. Histochem. Cytochem. 34(9):1 123-1 135]; 문헌[Simione, 1992, J. Parenter. Sci. Technol. 46(6):226-32]).
동결보존 후에, 동결된 세포는 당업자에게 알려진 방법에 따라 사용하기 위해 해동될 수 있다. 동결된 세포는 바람직하게는 신속하게 해동되고, 해동 시에 즉시 냉각된다. 특정 실시형태에서, 동결된 세포를 함유하는 바이알은 온수조에서 그 목(neck)까지 침지될 수 있고; 부드러운 회전은 세포 현탁액이 해동될 때 이의 혼합을 보장하고, 온수에서 내부의 얼음 덩어리로 열 전달을 증가시킨다. 얼음이 완전히 녹자마자, 바이알은 얼음 상에 즉시 놓일 수 있다.
특정 실시형태에서, 해동 동안 세포 덩어리 형성을 방지하기 위해 방법들이 사용될 수 있다. 예시적인 방법은 하기를 포함한다: DNase(문헌[Spitzer et al., 1980, Cancer 45:3075-3085]), 저분자량 덱스트란 및 시트레이트, 하이드록시에틸 전분(문헌[Stiff et al., 1983, Cryobiology 20:17-24]) 등의 동결 전 및/또는 후 첨가. [0162] 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 인간에게 독성인 동결보존제가 이용되는 경우, 이것은 치료적 이용 전에 제거되어야 한다. DMSO는 심각한 독성을 갖지 않는다.
예시적인 담체 및 세포 투여 방식은 미국 특허 출원 공개 제2010/0183564호의 14 및 15 페이지에 기재되어 있다. 추가의 약제학적 담체는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, David B. Troy, ed., Lippicott Williams & Wilkins (2005)]에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 세포는 배양 배지로부터 수집되고, 세척되고 치료적 유효량으로 담체 내로 농축될 수 있다. 예시적인 담체는 식염수, 완충 식염수, 생리 식염수, 물, 행크 용액(Hanks' solution), 링거액, Nonnosol-R(Abbott Labs), Plasma-Lyte A(R)(미국 일리노이주 모턴 그로브 소재의 Baxter Laboratories, Inc.), 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 담체에는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 다른 인간 혈청 성분 또는 소태아 혈청이 보충될 수 있다. 특정 실시형태에서, 주입용 담체는 5% HAS 또는 덱스트로스를 함유하는 완충 식염수를 포함한다. 추가의 등장제는 다가 당 알코올을 포함하며, 이에는 3가 이상의 당 알코올, 예컨대 글리세린, 에리스리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 또는 만니톨이 포함된다.
담체는 완충제, 예컨대 시트르산염 완충제, 석신산염 완충제, 타르트산염 완충제, 푸마르산염 완충제, 글루콘산염 완충제, 옥살산염 완충제, 락트산염 완충제, 아세트산염 완충제, 인산염 완충제, 히스티딘 완충제, 및/또는 트리메틸아민 염을 포함할 수 있다.
안정제는 폭넓은 카테고리의 부형제를 지칭하며, 이는 기능상 벌킹제(bulking agent)에서 용기 벽에 대한 세포 접착을 방지하는 것을 돕는 첨가제에 이르기까지의 범위일 수 있다. 전형적인 안정제는 다가 당 알코올; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알라닌, 오르니틴, L-류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 및 트레오닌; 유기 당 또는 당 알코올, 예컨대 락토스, 트레할로스, 스타키오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 리비톨, 미오이니시톨, 갈락티톨, 글리세롤, 및 사이클리톨, 예컨대 이노시톨; PEG; 아미노산 중합체; 황-함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 소듐 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, 알파-모노티오글리세롤, 및 티오황산나트륨; 저분자량 폴리펩티드(즉, 10개 미만의 잔기); 단백질, 예컨대 HSA, 소혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 단당류, 예컨대 자일로스, 만노스, 프룩토스 및 글루코스; 이당류, 예컨대 락토스, 말토스 및 수크로스; 삼당류, 예컨대 라피노스; 및 다당류, 예컨대 덱스트란을 포함할 수 있다.
필요하거나 유익한 경우, 조성물은 주사 부위에서 통증을 덜기 위하여 국소 마취제, 예컨대 리도카인을 포함할 수 있다.
예시적인 방부제는 페놀, 벤질 알코올, 메타-크레졸, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 할라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 사이클로헥산올, 및 3-펜탄올을 포함한다.
조성물 내의 세포의 치료적 유효량은 102개 초과의 세포, 103개 초과의 세포, 104개 초과의 세포, 105개 초과의 세포, 106개 초과의 세포, 107개 초과의 세포, 108개 초과의 세포, 109개 초과의 세포, 1010개 초과의 세포, 또는 1011개 초과의 세포일 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 제형에서, 세포는 일반적으로 1 리터 이하, 500 ml 이하, 250 ml 이하 또는 100 ml 이하의 부피이다. 따라서, 투여된 세포의 밀도는 전형적으로 104개의 세포/ml 초과, 107개의 세포/ml 초과, 또는 108개의 세포/ml 초과이다.
본 명세서에 기재된 CAR 및/또는 CSR 및/또는 SSE를 인코딩하는 임의의 핵산을 포함하는 핵산 조성물(예컨대, 약제학적 조성물, 이는 본 명세서에서 제형으로도 지칭됨)이 또한 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 핵산 조성물은 약제학적 조성물이다. 일부 실시형태에서, 핵산 조성물은 등장화제, 부형제, 희석제, 증점제, 안정제, 완충제, 및/또는 방부제; 및/또는 수성 비히클, 예컨대 정제수, 수성 당 용액, 완충 용액, 생리 식염수, 수성 중합체 용액, 또는 RNase 무함유 물 중 임의의 것을 추가로 포함한다. 첨가되는 그러한 첨가제 및 수성 비히클의 양은 핵산 조성물의 사용 형태에 따라 적합하게 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 제형은, 예를 들어 주사, 주입, 관류, 또는 세척에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 조성물 및 제형은 골수, 정맥내, 진피내, 동맥내, 결절내, 림프내, 복막내, 병변내, 전립선내, 질내, 직장내, 국소, 경막내, 종양내, 근육내, 방광내, 및/또는 피하 주사를 위해 추가로 제형화될 수 있다.
생체내 투여에 사용되는 제형은 멸균성이어야 한다. 이는 예를 들어, 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
XVII. 투여량 및 투여
개체(예컨대, 인간)에게 투여되는 조성물의 용량은 특정 조성물, 투여 방법 및 치료되는 질환의 종류에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물의 양은 개체에서 완전 관해를 일으키기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 조성물의 양은 개체에서 부분 관해를 일으키기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 투여되는 조성물의 양(예를 들어, 단독으로 투여되는 경우)은 조성물로 치료된 개체 집단 중에서 약 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 64%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 중 어느 하나를 초과하는 전반적 반응률을 가져오기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법의 치료에 대한 개체의 반응은 예를 들어, 종양 성장 억제율(% TGI)에 기초하여 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물의 양은 개체의 전체 생존율을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 조성물의 양(예를 들어, 단독으로 투여되는 경우)은 조성물로 치료된 개체 집단 중에서 약 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70% 또는 77% 중 어느 하나를 초과하는 임상적 유익성을 가져오기에 충분하다.
일부 실시형태에서, 조성물의 양은 치료 전의 동일한 대상체의 상응하는 종양 크기, 암세포 수 또는 종양 성장 속도와 비교하거나 치료를 받지 않은 다른 대상체의 상응하는 활성과 비교하여, 적어도 약 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 어느 하나로 종양 크기를 감소시키거나, 암세포 수를 감소시키거나, 종양 성장 속도를 감소시키기에 충분한 양이다. 정제된 효소를 사용한 시험관내 분석, 세포 기반 분석, 동물 모델 또는 인간 테스팅과 같은 표준 방법을 사용하여, 이러한 효과의 크기를 측정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물 중의 양은 독성 효과(즉, 임상적으로 허용가능한 독성 수준 이상의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 조성물이 개체에게 투여되는 경우 잠재적인 부작용이 제어되거나 용인될 수 있는 수준이다. 일부 실시형태에서, 조성물의 양은 동일한 투여 계획에 따라 조성물의 최대 내약 용량(MTD: maximum tolerated dose)에 가깝다. 일부 실시형태에서, 조성물의 양은 MTD의 약 80%, 90%, 95% 또는 98% 중 어느 하나를 초과한다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 양은 약 0.001 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 범위로 포함된다. 임의의 상기 측면의 일부 실시형태에서, 조성물 중의 유효량은 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 100 mg/㎏(전체 체중)의 범위이다.
조성물은 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 비강, 흡입, 방광내, 근육내, 기관내, 피하, 안구내, 척수강내, 두개내, 뇌내, 뇌실내, 경점막 및 경피를 포함하여, 다양한 경로를 통해 개체(예컨대, 인간)에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물의 지속적인 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 동맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 복강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 척수강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 두개내 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 뇌내 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 뇌실내 투여된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 비강 투여된다.
XVIII. 제조
본 발명의 일부 실시형태에서, 표적 항원-양성 질병, 예컨대 암(예를 들어, 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 또는 갑상선암) 또는 바이러스성 감염(예를 들어, CMV, EBV, HBV, KSHV, HPV, MCV, HTLV-1, HIV-1, 또는 HCV에 의한 감염)의 치료에 유용한 물질들이 담긴 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기, 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 라벨 또는 첨부 문서(package insert)를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 각종 재료로부터 형성될 수 있다. 일반적으로, 용기는 본 명세서에 기재된 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 조성물을 보유하며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백, 또는 하피(hypodermic) 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물 내의 적어도 하나의 활성제는 본 발명의 CAR 및 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포이다. 라벨 또는 첨부 문서는 조성물이 특정 질환을 치료하는 데 사용됨을 나타낸다. 라벨 또는 첨부 문서는 환자에게 CAR + CSR 면역 세포 조성물을 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 것이다. 본 명세서에 기재된 병용 요법을 포함하는 제조 물품 및 키트가 또한 고려된다.
첨부 문서는 해당 치료적 제품의 사용에 관한 표시, 용법, 용량, 투여, 금기 및/또는 경고에 관한 정보가 들어 있는 치료적 제품의 시판용 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 첨부 문서는 조성물이 표적 항원-양성 암(예컨대, 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 또는 갑상선암)을 치료하는 데 사용됨을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 첨부 문서는 조성물이 표적 항원-양성 바이러스성 감염(예를 들어, CMV, EBV, HBV, KSHV, HPV, MCV, HTLV-1, HIV-1, 또는 HCV에 의한 감염)을 치료하는 데 사용됨을 나타낸다.
추가적으로, 제조 물품은 약제학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정균성 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 상업적 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 기타 재료를 추가로 포함할 수 있으며, 이에는 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 및 주사기가 포함된다.
또한, 다양한 목적에, 예를 들어 본 명세서에 기재된 표적 항원-양성 질병 또는 장애의 치료에 유용한 키트가, 선택적으로 제조 물품과 조합하여 제공된다. 본 발명의 키트는 CAR + CSR 면역 세포 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기(또는 단위 투여 형태 및/또는 제조 물품)를 포함하며, 일부 실시형태에서는 다른 작용제(예컨대, 본 명세서에 기재된 작용제) 및/또는 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체의 선택에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 공급되는 설명서는 전형적으로 라벨 또는 첨부 문서(예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트) 상에 쓰여진 설명서이지만, 기계-판독가능한 설명서(예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 담긴 설명서)가 또한 허용가능하다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 키트는 CAR 및 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포를 포함하는 조성물, 및 b) 유효량의 적어도 하나의 다른 작용제를 포함하며, 다른 작용제는 MHC 단백질의 발현을 증가시키고/시키거나 MHC 단백질(예를 들어, IFNγ, IFNβ, IFNα, 또는 Hsp90 억제제)에 의한 펩티드의 표면 제시를 향상시킨다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포를 포함하는 조성물, 및 b) 표적 항원-양성 질병(예컨대, 암 또는 바이러스성 감염)의 치료를 위하여 개체에게 CAR + CSR 면역 세포 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포를 포함하는 조성물, b) 유효량의 적어도 하나의 다른 작용제 - 다른 작용제는 MHC 단백질의 발현을 증가시키고/시키거나 MHC 단백질(예를 들어, IFNγ, IFNβ, IFNα, 또는 Hsp90 억제제)에 의한 펩티드의 표면 제시를 향상시킴 -, 및 c) 표적 항원-양성 질병(예컨대, 암 또는 바이러스성 감염)의 치료를 위하여 개체에게 CAR + CSR 면역 세포 조성물 및 다른 작용제(들)를 투여하기 위한 설명서를 포함한다. CAR + CSR 면역 세포 조성물과 다른 작용제(들)는 별개의 용기 내에 또는 단일 용기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 하나의 별개의 조성물을 포함하거나, 또는 2개 이상의 조성물을 포함할 수 있는데, 여기서 하나의 조성물은 CAR + CSR 면역 세포를 포함하고 다른 조성물은 다른 작용제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 포함하는 하나 이상의 조성물, 및 b) CAR 및 CSR을 면역 세포(예컨대, 개체로부터 유래된 면역 세포, 예를 들어 T 세포 또는 자연 살해 세포)와 배합하여 CAR 및 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포를 포함하는 조성물을 형성하는 것, 및 CAR + CSR 면역 세포 조성물을 표적 항원-양성 질병(예컨대, 암 또는 바이러스성 감염)의 치료를 위하여 개체에게 투여하는 것에 관한 설명서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 포함하는 하나 이상의 조성물, 및 b) 면역 세포(예컨대, 세포독성 세포)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 포함하는 하나 이상의 조성물, b) 면역 세포(예컨대, 세포독성 세포), 및 c) CAR 및 CSR을 면역 세포와 배합하여 CAR 및 CSR을 표면 상에 제시하는 면역 세포를 포함하는 조성물을 형성하는 것, 및 CAR + CSR 면역 세포 조성물을 표적 항원-양성 질병(예컨대, 암 또는 바이러스성 감염)의 치료를 위하여 개체에게 투여하는 것에 관한 설명서를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 CAR 및 CSR을 인코딩하는 핵산(또는 핵산 세트)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 인코딩하는 핵산(또는 핵산 세트), 및 b) 핵산(또는 핵산 세트)을 발현시키기 위한 숙주 세포(예컨대, 면역 세포)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 인코딩하는 핵산(또는 핵산 세트), 및 b) i) 숙주 세포(예컨대, 면역 세포, 예를 들어 T 세포) 내에서 CAR 및 CSR을 발현시키는 것, ii) CAR 및 CSR을 발현하는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 제조하는 것, 및 iii) CAR 및 CSR을 발현하는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 표적 항원-양성 질병(예컨대, 암 또는 바이러스성 감염)의 치료를 위하여 개체에게 투여하는 것에 관한 설명서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 개체로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 키트는 a) CAR 및 CSR을 인코딩하는 핵산(또는 핵산 세트), b) 핵산(또는 핵산 세트)을 발현시키기 위한 숙주 세포(예컨대, 면역 세포), 및 c) i) 숙주 세포 내에서 CAR 및 CSR을 발현시키는 것, ii) CAR 및 CSR을 발현하는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 제조하는 것, 및 iii) CAR 및 CSR을 발현하는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 표적 항원-양성 질병(예컨대, 암 또는 바이러스성 감염)의 치료를 위하여 개체에게 투여하는 것에 관한 설명서를 포함한다.
본 발명의 키트는 적합한 포장물 내에 존재한다. 적합한 포장물에는 바이알, 병, 자르(jar), 유연 포장물(예를 들어, 밀봉된 마일러(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 키트는 선택적으로 추가의 성분, 예컨대 완충액 및 해석을 제공하는 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 본 출원은 또한 바이알(예컨대, 밀봉된 바이알), 병, 자르, 유연 포장물 등을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
CAR + CSR 면역 세포 조성물의 사용에 관한 설명서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄, 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지(예를 들어, 다회-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간 동안, 예컨대 1주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 이상 동안 중 어느 하나에서 개체의 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 투여량으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 CAR + CSR 면역 세포 조성물이 담긴 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 약국, 예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장된 다회 단위 용량의 CAR 및 CSR, 및 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함할 수 있다.
당업자는 몇몇 실시형태가 본 발명의 범주 및 사상 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 이제, 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예를 참조하여 더 상세히 설명할 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
재료 및 방법
세포 샘플, 세포주, 및 항체
세포주 HepG2 (ATCC HB-8065; HLA-A2+, AFP+, GPC3+), SK-HEP-1 (ATCC HTB-52; HLA-A2+, AFP-), Raji (ATCC CCL-86; CD19+, CD22+), Nalm6 (ATCC CRL-1567; CD19+), Jurkat 세포 (ATCC TIB-152, CD20-, CD22-), RPMI-8226 (ATCC CRM-CCL-155, ROR1+), LNCaP (ATCC CRL-1740; PSMA+), 및 IM9 (ATCC CCL-159; HLA-A2+, NY-ESO-l+)을 ATCC(American Type Culture Collection)로부터 입수하였다.
HepG2는 AFP 및 GPC3을 발현하는 간세포 암종 세포주이다; SK-HEP1은 AFP를 발현하지 않는 간 선암종 세포주이다. SK-HEPl-AFP MG는 SK-HEP1 모 세포주에 AFP158 펩티드 발현 미니유전자 카세트를 형질도입하여 생성하였는데, 이는 SK-HEP1에서 AFP158/HLA-A*02:01 복합체의 높은 수준의 세포 표면 발현을 도모한다. SK-HEPl-AFP MG-GPC3는, SK-HEP1-AFP-MG 세포주에 GPC3 발현 카세트를 추가로 형질도입함으로써 생성하였는데, 이는 SK-HEP1에서 AFP158/HLA-A*02:01 복합체 및 GPC3의 높은 수준의 세포 표면 발현을 도모한다. Raji는 CD19 및 CD22를 발현하는 버킷 림프종 세포주이다. Nalm6는 CD19도 또한 발현하는 백혈병 세포주이다. Jurkat은 CD22를 발현하지 않는 급성 T 세포 림프종 세포주이다. RPMI-8226 세포는 ROR1을 발현하는 골수종 세포이다. LNCaP 전립선 종양 세포주는 PSMA를 발현한다. IM9는 NY-ESO-1을 발현하는 다발성 골수종 세포주이다. 모든 세포주를 37℃/5% CO2에서 10% FBS 및 2 mM 글루타민이 보충된 RPMI 1640 또는 DMEM 중에서 배양하였다.
인간 또는 마우스 CD3, CD4, CD8, CD28, CCR7, CD45RA 또는 myc 태그에 대한 항체는 Invitrogen에서 구입하였다; 항-CD22 및 CD20 항체는 Biolegend에서 구입하였다.
AFP158/HLA-A*02:01-특이적 항체, CD19-특이적 항체, CD20-특이적 및 CD22-특이적 항체, ROR1-특이적 항체, GPC3-특이적 항체, PSMA-특이적 항체 및 NY-ESO-1 항체는 Eureka Therapeutics에서 자체 개발 및 생산하였다. 유세포측정 데이터를 BD FACS Canto II를 사용하여 수집하고, FlowJo 소프트웨어 패키지를 사용하여 분석하였다.
모든 펩티드를 구매하고, Elim Biopharma에 의해 합성하였다. 펩티드는 90% 초과의 순도이다. 펩티드를 10 mg/mL로 식염수 중에 희석시키거나 DMSO 중에 용해시키고, -80℃에서 동결시켰다. 비오티닐화 단일쇄 AFP158/HLA-A*02:01 및 대조군 펩티드/HLA-A*02:01 복합체 단량체를, 재조합 HLA-A*02:01 및 베타-2 마이크로글로불린(β2M)으로 펩티드를 재폴딩함으로써 생성하였다. 단량체는 BirA 효소에 의해 HLA-A*02:01 세포외 도메인(ECD)의 C-종결 말단에 연결된 BSP 펩티드를 통해 비오티닐화하였다. 형광-표지된 스트렙타비딘을 비오티닐화 펩티드/HLA-A*02:01 복합체 단량체와 혼합하여 형광-표지된 펩티드/HLA-A*02:01 사량체를 형성하였다.
CAR를 함유하는 렌티바이러스를, 예를 들어 CAR을 인코딩하는 벡터로 293T 세포를 트랜스펙션함으로써 생산하였다. 1차 인간 T 세포를 100 U/ml의 인터류킨-2(IL-2)의 존재 하에서 CD3/CD28 비드(Dynabeads®, Invitrogen)로 1일 자극 후에 형질도입에 사용하였다. 농축된 렌티바이러스를 레트로넥틴(Takara)-코팅된 6웰 플레이트 내에서 96시간 동안 T 세포에 적용하였다. 항-AFP/MHC CAR (또는 "항-AFP CAR" 또는 "항-AFP-CAR") 및 항-AFP/MHC CAR + 항-GPC3 CSR (또는 "항-AFP-CAR+항-GPC3-CSR") 구축물의 형질도입 효율은 유세포측정에 의해 평가하였다. 항-AFP CAR의 경우, 항-myc 항체 또는 PE-접합된 스트렙타비딘을 가진 비오티닐화 AFP158/HLA-A*02:01 사량체 ("AFP158 사량체") 각각을 이용하였다. 항-GPC3 CSR의 경우, 항-myc 항체를 이용하였다. 일수 5에 그리고 그 후 매 3 내지 4일마다 반복 유세포측정 분석을 행하였다. 항-CD19 CAR의 경우, PE-접합된 항-CD19 항-이디오타입 항체를 이용하여 검정을 수행하였다.
세포주에, CAR, 또는 CAR와 CSR 모두를 인코딩하는 벡터, 또는 하나는 CAR를 인코딩하고 다른 하나는 CSR을 인코딩하는 두 개의 벡터로 형질도입한다. 형질도입 5일 후, 항-myc 항체를 이용하여 웨스턴 블롯을 위해 세포 용해물을 생성하였다.
종양 세포독성을 Cytox 96 비방사성 LDH 세포독성 검정(Promega)에 의해 검정하였다. CD3+ T 세포를, CD14, CD16, CD19, CD20, CD36, CD56, CD66b, CD123, 글리코포린 A 발현 세포를 음성 고갈시키는 EasySep 인간 T 세포 단리 키트(StemCell Technologies)를 이용하여 PBMC-풍부화된 전혈로부터 제조하였다. 예를 들어 제조자의 프로토콜에 따라 CD3/CD28 Dynabeads(Invitrogen)를 사용하여, 인간 T 세포를 활성화시키고 확장시켰다. 활성화된 T 세포(ATC: activated T cell)를 10% FBS + 100 U/ml IL-2를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 배양 및 유지하고 일수 7 내지 14에서 사용하였다. 활성화된 T 세포(면역 세포)와 표적 세포를 다양한 이펙터 대 표적 비(예를 들어, 2.5:1 또는 5:1)로 16시간 동안 공동배양하고 세포독성에 대해 검정하였다.
실시예 1A -단기 시험관 내 암 세포 사멸 검정
활성화된 CAR+CD30-CSR T 세포 (CAR 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 포함하는 T 세포) 및 표적 세포를 16시간 동안 αCD19 또는 αAFP 항체와 함께 5:1 비율로 공동-배양했다. LDH 활성을 배양 상청액에서 측정함으로써 특이적 사멸을 결정하였다. 종양 세포독성은 LDH 세포독성 검정(프로메가(Promega))으로써 검정하였다. AllCells로부터 구입한 인간 T 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 CD3/CD28 Dynabeads(Invitrogen)를 사용하여 활성화시키고 확장시켰다. 활성화된 T 세포(ATC)를 10% FBS + 100 U/ml IL-2를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 배양 및 유지하고 일수 7 내지 14에서 사용하였다. T 세포는 FACS 분석에 의해 >99% CD3+였다. 활성화된 T 세포 (이펙터 세포) 및 표적 세포, Nalm6 또는 HepG2 세포를 각각 상이한 농도의 αCD19 또는 αAFP 항체와 5:1 비율로 16시간 동안 공동배양했다. 이어서 세포독성을 배양 상청액 중의 LDH 활성을 측정하여 결정하였다.
CAR+CD30-CSR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 더 높은 사멸 효능을 갖고, CAR+CD28 (또는 다른 공동자극 도메인)-CSR T 세포와는 더 좋지 않다면 대략 동일한 사멸 효능을 갖는다.
실시예 1B -단기 시험관 내 암 세포 사멸 검정
다양한 CAR T 세포(제1 세대 및 제2 세대 CAR T 세포를 포함)의 단기 사멸 능력을 비교하는 검정을 수행하였다. 이 실시예에서 사용된 이펙터 세포는 하기를 포함한다:
1) CSR이 없는 CAR T 세포;
2) 적어도 세포내 CD30 공동자극 도메인(CD30 IC 도메인)을, CD30 막관통 도메인("CAR+CD30-CSR T 세포"로 지칭됨) 또는 상이한 공동자극 분자의 막관통 (TM) 도메인, 예를 들어 CD28 TM("CAR+CD28T-CD30-CSR T 세포"로 지칭됨)과 함께 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포;
3) 적어도 세포내 CD28 공동자극 도메인을, CD28 막관통 도메인("CAR+CD28-CSR T 세포"로 지칭됨) 또는 상이한 공동자극 분자의 막관통(TM) 도메인, 예를 들어 CD30 TM("CAR+CD30T-CD28-CSR T 세포"로 지칭됨)과 함께 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포;
4) 적어도 세포내 4-1BB 공동자극 도메인을, 4-1BB TM 도메인("CAR+41BB-CSR T 세포"로 지칭됨) 또는 상이한 공동자극 분자의 TM 도메인, 예를 들어 CD28 TM("CAR+CD28T-41BB-CSR T 세포"로 지칭됨)과 함께 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포; 및
5) 적어도 세포내 DAP10 공동자극 도메인을, DAP10 TM 도메인("CAR+DAP10-CSR T 세포"로 지칭됨) 또는 상이한 공동자극 분자의 TM 도메인, 예를 들어 CD28 TM("CAR+CD28T-DAP10-CSR T 세포"로 지칭됨)과 함께 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포.
사용될 수 있는 구축물/T 세포의 다른 구축물 또는 보다 상세한 설명은 본 명세서에서 예를 들면 실시예 9에서 개시한다.
활성화된 이펙터 세포 및 이들의 상응하는 표적 세포를 16 내지 24시간 동안 2:1 내지 5:1의 E:T 비로 공동배양하였다. LDH 활성을 배양 상청액에서 측정함으로써 특이적 사멸을 결정했다. 종양 세포독성은 LDH 세포독성 검정(프로메가)으로써 검정했다. AllCells로부터 구입한 인간 T 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 CD3/CD28 Dynabeads(Invitrogen)를 사용하여 활성화시키고 확장했다. 활성화된 T 세포(ATC)를 10% FBS + 100 U/ml IL-2를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 배양 및 유지하고 일수 7 내지 14에서 사용했다. T 세포는 FACS 분석에 의해 >99% CD3+였다. 활성화된 T 세포 (이펙터 세포) 및 표적 세포, 예를 들면, HepG2 세포를 2:1 내지 5:1 비율로 16 내지 24시간, 전형적으로는 16시간 공동 배양하였다. 이어서 세포독성을 배양 상청액 중의 LDH 활성을 측정하여 결정했다.
각종 CAR T 세포의 단기 사멸 능력은 또한 표적 세포와의 결합 시 T 세포로부터 방출된 사이토카인의 양/수준을 측정함으로써 결정하였다. 16시간 공동 배양 후 상청액에서 사이토카인 방출의 수준을 ELISA 또는 BioRad Bio-Plex 키트를 이용하여 Luminex Magpix 기술로 정량화하였다. 고 세포독성 효능을 지닌 T 세포는 TNFα, GM-CSF, IFNγ, 및 IL-2과 같은 T 세포 활성과 관련된 높은 수준의 사이토카인을 분비한다.
적어도 CD30 IC 도메인을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 더 높은 사멸 효능을 갖고, CD30 IC 도메인은 없으나 상이한 공동자극 분자의 IC 도메인, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 DAP10의 IC 도메인을 가진 CSR이 있는 상응하는 CAR T 세포보다는 더 높은 또는 거의 동일한 사멸 효능을 가졌다.
실시예 2 - 증식 가능성 및 지속성 검정
유전자적으로 변형된 T 세포의 증식 및 지속성은 암을 치료할 때 입양 T-세포 전달 요법의 성공에 있어서 중요하다. T-세포 증식 및 지속성에 대한 CSR의 효과를 검정하기 위하여, 본 발명자들은 T 세포를 세포내 염료 CFSE로 표지하고, 종양 세포로 자극될 때 T 세포가 분열됨에 따라 염료의 희석을 관찰하였다. 또한, 본 발명자들은 지정된 날에 남아 있는 CFSE-양성 세포의 수를 카운트함으로써 T 세포의 지속성을 측정할 수 있었다.
각각의 T 세포를 하룻밤 혈청 기아상태에 두고, CellTrace CFSE(Thermo Fisher C34554)를 사용하여 CFSE로 표지하였다.50,000 내지 100,000개의 T 세포를 2:1의 이펙터 세포 대 표적 세포 비(E:T 비)로 인큐베이션하고, 유세포측정을 사용하여, 지정된 날에 T-세포가 분열됨에 따라 CFSE 염료의 연속 희석을 관찰하였다. T 세포의 총수를 FAC를 사용하여 카운트하였다.
적어도 CD30 IC 도메인을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 더 많이 증식하고, CD30 IC 도메인은 없으나 상이한 공동자극 분자의 IC 도메인, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 DAP10의 IC 도메인을 가진 CSR이 있는 상응하는 CAR T 세포보다는 더 많이 또는 거의 동일하게 증식하였다.
실시예 3A - 수주 결합 후 시험관 내 T 세포 및 종양 세포 카운트
표적 세포를 카운트하기 위한 FACS 기반 검정을 이용하여 CAR+CSR T 세포의 장기 사멸 가능성을 비교하였다. CAR+CD30-CSR T 세포에 의한 장기 사멸은 또한 Raji 세포와의 공동 배양으로써 측정하였다. 모든 CAR+CD30-CSR T 세포는 표적 세포 결합 후 비슷한 생존을 보여주었다.
CAR+CD30-CSR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 종양 세포의 다중 결합 동안 더 오랜 기간 지속되고 더 많은 종양 세포를 사멸하고, CAR+CD28 (또는 다른 공동자극 도메인)-CSR T 세포와는 더 우수하지 않으면 거의 동일하였다.
실시예 3B - 수주 결합 후 장기간 시험관 내 T 세포 및 표적 세포 카운트
T 세포 및 표적 세포를 카운트하기 위한 FACS 기반 검정을 이용하여, CAR+CD30-CSR T 세포의 장기간 생존율 및 표적-세포 사멸 가능성을, CSR이 없는 CAR T 세포 또는 다른 공동자극 단편을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포와 비교하였다. 전형적으로, 50,000 내지 100,000개의 T 세포를 2:1의 이펙터 세포 대 표적 세포 비(E:T 비)로 표적 세포와 함께 인큐베이션하였다. 상기 세포를 각종 일에, 전형적으로는 첫 번째 결합 후 매 7일마다 표적 세포로 다시챌린지(rechallenge)하였다. 남아 있는 표적 세포 및 전체 T 세포의 개수를, 각각의 표적 세포 결합 후 각종 일에 FACS로 정량화하였다.
적어도 CD30 IC 도메인을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 종양 표적 세포의 다중 결합 동안 더 오랜 기간 동안 지속/생존하고, 더 많은 종양 세포를 사멸하고, CD30 IC 도메인은 없으나 상이한 공동자극 분자의 IC 도메인, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 DAP10의 IC 도메인을 가진 CSR이 있는 상응하는 CAR T 세포보다는 더 우수하게 또는 거의 동일하게 생존하고/하거나 종양 세포를 더 많이 또는 거의 동일하게 사멸한다.
실시예 4 - 생체 내 사이토카인 방출
생체내 사이토카인 방출 수준을 결정하기 위하여, NALM-6 종양-보유 마우스에 CAR+CD30-CSR T 세포를 투여한 후, 16, 24, 48, 및 72시간째에, 임상 사이토카인 방출 증후군과 관련된 것들을 포함한 주요 사이토카인을 분석하였다. 사이토카인 수준을 BioRad Bio-Plex 키트를 사용하여 Luminex Magpix 기술로 정량화하였다.
CAR+CD30-CSR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 TNFα, GM-CSF, IFNγ, 및 IL-2과 같은 T 세포 활성과 관련된 사이토카인을 더 높은 수준으로 분비한다. 예를 들어, CAR+CD30-CSR T 세포는 CAR+CD28(또는 기타 공동자극 도메인)-CSR T 세포보다 더 높은 수준의 T 세포 활성과 관련된 사이토카인, 예컨대 TNFα, GM-CSF, IFNγ, 및 IL-2을 분비한다.
실시예 5A - 시간 경과에 따른 T-세포 서브세트의 분화(CCR7/CD45RA)
CAR+CD30-CSR T 세포의 증식 및 생존은 2개의 독립적인 유세포분석 검정에서 표적 세포 결합 전후에 측정하였다. CAR+CD30-CSR T 세포의 FACS 분석은 표적 결합 이전의 CAR+CD28(또는 다른 공동자극 도메인)-CSR T 세포와 비교시 더 높은 수준의 T 세포 분화 마커 CCR7 및 CD45RA의 발현을 나타내었다.
CAR+CD30-CSR T 세포는 CAR+CD28(또는 다른 공동자극 도메인)-CSR T 세포와 비교시 증가된 백분율의 기억력 및 나이브 T 세포를 가졌다.
실시예 5B - 시간 경과에 따른 T-세포 서브세트의 분화(CCR7/CD45RA) 및 기억 T 세포 정량화
CAR+CD30-CSR T 세포는 중심 기억 및 이펙터 기억 T 세포를 포함해 표적 자극 후 높은 기억 T 세포 집단으로 발달하고 이를 유지한다. 기억 T 세포로 발달하고 유지하는 T 세포의 능력에 대한 CAR+CD30-CSR를 발현하는 것의 효과를, 상이한 공동자극 단편, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 DAP10의 IC 도메인을 포함하는 CSR과 공동 발현된 CAR, 또는 CAR만을 발현하는 것과 비교하여 결정하기 위해, 본 발명자들은 기억 T 세포 마커 CCR7 및 CD45RA의 세포 표면 발현을 측정하였다. 당 분야에서 알려진 바와 같이, 높은 CCR7 발현 수준 및 낮은 CD45RA 발현 수준을 가진 T 세포는 중심 기억 T 세포로 간주되고, 낮은 CCR7 및 낮은 CD45RA 발현 수준을 가진 T 세포는 이펙터 기억 T 세포이고, 낮은 CCR7 및 높은 CD45RA 발현 수준을 가진 T 세포는 이펙터 T 세포인 반면, 높은 CCR7 및 높은 CD45RA를 가진 T 세포는 표적/항원 챌린지/인식 이전의 T 세포의 초기 유형인 나이브 T 세포이다(문헌[Mahnke et al., Eur J Immunol. 43(11):2797-809, 2013]). 항원과의 조우에 대해 반응할 때, 나이브 T 세포는 증식하고 이펙터 세포로 분화하며, 이들 대부분은 표적을 파괴하는 작업을 수행한 후 죽는 반면, T 세포의 작은 풀이 궁극적으로 특정 표적에 대항하는 T 세포 면역을 저장할 수 있는 수명이 긴 기억 T 세포로 발달한다. 기억 T 세포 중에서, 중심 기억 T 세포는 이펙터 기억 T 세포보다 수명이 더 길고, 이펙터 기억 T 세포를 생성할 수 있지만 그 반대는 아니다. 따라서, 기억 T 세포, 특히 중심 기억 T 세포로 발달하고 유지하는 능력은 잠재적으로 성공적인 T 세포 요법을 위한 중요하고 원하는 특징이다.
오직 CAR 구축물을 발현하는 이펙터 세포를 7일 동안 2:1의 E:T 비(예를 들어, 96-웰 플레이트의 각 웰에서 100,000개의 수용체+ T 세포 및 50,000개의 표적 세포)로 표적 세포와 인큐베이션하였다. 이어서 상기 세포를 7일마다 웰 당 50,000 내지 100,000개의 표적 세포로 다시 챌린지하였다.
CAR+CD30-CSR 및 CAR+다른 CSR T 세포를 7일 동안 1:2의 E:T 비(예를 들어, 각 웰에서 25,000개의 수용체+ T 세포 및 50,000개의 표적 세포)로 표적 세포와 인큐베이션하였다. 이어서 상기 세포를 7일마다 웰 당 50,000 내지 100,000개의 표적 세포로 다시 챌린지하였다.
일부 실험에서, CAR+CSR T 세포 및 표적 세포 혼합물을, 상당한 T 세포 확장으로 인한 T 세포의 과잉 밀집을 피하도록, 네 번째 및 다섯 번째 표적 세포 결합(E4 및 E5) 이전에 1:6 희석하여, 이전에 남은 세포의 1/6만을 50,000 내지 100,000개의 표적 세포로 다시 챌린지하였다.
각 표적 세포 결합 후 선택된 날에, 각 샘플의 웰에서 전체 세포 혼합물을 CCR7 및 CD45RA에 대항하는 항체로 염색하고, 유세포분석으로 분석하였다. 수용체+ T 세포 개수를 카운트하고, 세포를 이들의 CCR7 및 CD45RA 발현 수준을 기반으로 하여 각종 T 세포 유형으로 분류하였다: 중심 기억 T 세포 (CD45RA- CCR7+), 이펙터 기억 T 세포 (CD45RA- CCR7-), 이펙터 T 세포 (CD45RA+ CCR7-), 및 나이브 T 세포 (CD45RA+ CCR7+). 수용체+ T 세포의 전체 개수 중 다양한 유형의 T 세포의 백분율을 계산하였다. 일부 실험에서, 세포를 또한 CD8 또는 CD4에 대항하는 항체로 염색해 카운트된 T 세포의 CD8-CD4 특성을 결정하였다.
CAR 또는 CAR+CSR T 세포의 증식 및 생존을 표적 세포 결합 전후에 측정하였다. 적어도 CD30 IC 도메인을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포는, CAR을 단독으로 발현하거나, CD30 IC 도메인을 갖지 않으나 CAR과 상이한 공동자극 분자의 IC 도메인, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 DAP10의 IC 도메인을 갖는 CSR을 CAR과 공동으로 발현하는 T세포보다 더 높게, 표적 세포와의 결합 시 높은 개수 및 높은 백분율의 중심 기억 T 세포로 발달되어 유지할 수 있다.
실시예 6 - 표적 세포와의 공동 배양 후 T 세포에서 T 세포 탈진 마커의 발현
PD-1, LAG3, TIM3, 및 TIGIT와 같은 분자는 T 세포가 기능을 상실함에 따라 T 세포에 축적되는 억제 수용체이다. 이러한 현상 때문에 이들 분자의 발현은 탈진된 T 세포의 마커로서 보인다. 항원 자극 시 CAR+CSR-형질도입된 세포 상 발현된 탈진 마커의 수준을 조사하기 위해, EasySep 인간 T 세포 단리 키트(StemCell Technologies)를 이용하여 PBMC-풍부한 전혈로부터 CD3+ T 세포를 준비하고, 상기와 같이 CD3/CD28 Dynabeads로 활성화하였다. 활성화 및 확장된 세포 집단은 유세포분석에 의해 >99% CD3+ 이다. 이들 세포를 이어서 CAR+CD30-CSR, 다른 CSR, 또는 CSR이 없는 것을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로, 7 내지 9일간 형질도입하였다. 형질도입된 T 세포(이펙터 세포)를 표적 세포와 16시간 동안 이펙터-대-표적 비의 범위를 1:1 내지 2.5:1로 하여 공동 배양하였다. 탈진 마커 PD-1, LAG3, TIGIT, 또는 TIM3에 대한 항체를 이용하여, 형질도입된 T 세포 상 탈진 마커의 수준, 예를 들어 MFI 수준을 유세포분석으로써 분석하였다. 일부 실험에서, 상기 세포를 더 오랜 시간 동안 인큐베이션하고, 표적 세포로 매 7일마다 다시 챌린지하고, 탈진 마커 수준을 각 표적 세포 결합 후 선택된 날에 측정하였다.
일련의 표적 세포 결합에 걸쳐, CAR+CD30-CSR T 세포가 CSR 없는 상응하는 CAR T 세포 및 다른 시험된 공동자극 도메인-CSR T 세포, 예를 들어 CAR+CD28(또는 다른 공동자극 도메인)-CSR T 세포보다 더 낮은 수준의 T 세포 탈진 마커를 가졌다. 적어도 CD30 IC 도메인을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포가, CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 더 낮은 수준의 T 세포 탈진 마커를 가졌고, CD30 IC 도메인은 없으나 상이한 공동자극 분자의 IC 도메인, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 DAP10의 IC 도메인을 가진 CSR이 있는 상응하는 CAR T 세포보다 더 낮은 수준의 T 세포 탈진 마커를 가졌다.
실시예 7 - 종양 세포 사멸
다양한 T 세포의 종양 세포 사멸 능력을 비교하는 검정을 수행하였다. 활성화 T 세포 및 표적 세포를 16시간 동안 5:1 비율로 공동 배양하였다. LDH 활성을 배양 상청액에서 측정함으로써 특이적 사멸을 결정하였다. 종양 세포독성은 LDH 세포독성 검정(프로메가)으로써 검정하였다. AllCells로부터 구입한 인간 T 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 CD3/CD28 Dynabeads(Invitrogen)를 사용하여 활성화시키고 확장시켰다. 활성화된 T 세포(ATC)를 10% FBS + 100 U/ml IL-2를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 배양 및 유지하고 일수 7 내지 14에서 사용하였다. T 세포는 FACS 분석에 의해 >99% CD3+였다. 활성화 T 세포(이펙터 세포) 및 표적 세포, Nalm6 또는 HepG2 세포를 16시간 동안 5:1 비율로 공동배양했다. 이어서 세포독성을 배양 상청액 중의 LDH 활성을 측정하여 결정하였다.
CAR+CD30-CSR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포 및 CAR+CD28(또는 다른 공동자극 도메인)-CSR T 세포보다 더 높은 생체 내 종양 세포 사멸 효능을 가졌다.
실시예 8A - T 세포에 의한 생체 내 종양 침윤/침투
약 107개의 HepG2 종양 세포를 NSG 마우스에 피하 이식하고, 고형 종양 종괴(mass) 150 ㎣를 형성하게 하였다. 5x106개의 CAR+ T 세포를 종양 보유 마우스에 i.v. 주사하였다. T-세포 투여 3주 후, 마우스를 희생시키고, 종양을 제거해, 슬라이드 상으로 고정 및 절편화하였다. 종양 절편을 CD3 항체로 염색하여 고형 종양 내 존재하는 T 세포를 시각화하였다. CD3+ 세포의 개수의 정량화를 이용하여 T 세포의 종양 침윤 능력을 점수화할 수 있다(T-세포/㎟).
CAR+CD30-CSR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포 또는 상응하는 CAR+CD28(또는 다른 공동자극 도메인)-CSR T 세포보다 더 높은 생체 내 종양 침윤/침투 비율/수준(즉, T 세포의 더 높은 개수/㎟)을 가졌다.
실시예 8B - T 세포에 의한 생체 내 종양 침윤
동물 모델에 사용된 약 107개의 종양 세포, 예를 들어, 간암 동물 모델용 HepG2 세포, Nalm6 또는 Raji 세포(CD19+ 림프종 동물 모델용), Jeko1(ROR1+ 림프종 동물 모델용), MDA-MB-231 세포(ROR1+ 유방암 동물 모델용), RPMI8226 세포(ROR1+ 다발성 골수종 동물 모델용), A549 세포, H1975 세포 또는 H1703 세포(ROR1+ 폐암 동물 모델용)를 NSG 마우스에 피하 이식하고, 고형 종양, 예를 들면 약 150 내지 250 ㎣의 종괴를 가진 고형 종양을 일정 기간 동안 형성하게 하였다. 약 5x106 내지 1x107개의 각종 CAR T 세포(예를 들어, CAR 단독, CAR+CD30 CSR, CAR+CD28-CSR, CAR+DAP10-CSR, CAR+4-1BB-CSR, 또는 CAR+다른 공동자극 도메인-CSR T 세포)를 종양 보유 마우스에 i.v. 주사하였다. T-세포 투여 10일 내지 3주 후, 마우스를 희생시키고, 종양을 제거하여, 슬라이드 상으로 고정 및 절편화하였다.
면역조직화학을 종양 절편 상에서 수행하여 T 세포 마커인 CD3에 대해 염색하여 고형 종양 내 존재하는 T 세포를 시각화하였으며, 이는 고형 종양에 침윤된 모든 T 세포(종양을 침투한 것 및 침투된 T 세포로부터 증식/확장된 것을 포함)를 나타낸다. CD3+ 세포(T 세포)인 모든 세포의 % 또는 종양 절편 ㎟ 당 T 세포의 개수로서 표시되는 T 세포에 의해 침윤된 종양 종괴의 분율을 결정하기 위해, 이들 절편에서 CD3-양성 및 CD3-음성 세포를 예를 들어 자동화 면역조직화학 이미저 및/또는 QuPath 소프트웨어를 이용하여 정량하였다. 모든 세포 중 T 세포의 더 높은 % 또는 더 높은 개수의 T 세포/㎟는 T 세포에 의한 더 높은/증가된 종양 침윤 비율/수준을 지시하며, 이는 T 세포의 종양 침투 및 세포 증식 능력의 조합을 반영한다.
적어도 CD30 IC 도메인을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포 또는 CD30 IC 도메인은 없으나 상이한 공동자극 분자의 IC 도메인, 예를 들어 CD28, 4-1BB, 또는 DAP10의 IC 도메인을 가진 CSR이 있는 상응하는 CAR T 세포보다는 더 높은 생체 내 종양 침윤 비율/수준/능력을 가졌다.
실시예 9 - 구축물
HCC를 포함한 간 암의 경우:
구축물: CD28 또는 CD30 공동자극 단편을 포함하는 항-GPC3 CSR과 공동-발현된 제1 세대 및 제2 세대 항-AFP CAR.
구축물: 제1 세대 αAFP-CD8T-z-CAR: 항-AFP/MHC EC, CD8 TM, 및 CD3제타 IC(공동-자극 없음)를 포함하는 제1 세대 CAR.
구축물: 제1 세대 αAFP-CD8T-z-CAR + αGPC3-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동-발현된 제1 세대 항-AFP-CD8T-z-CAR
구축물: 제1 세대 αAFP-CD8T-z-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-AFP-CD8T-z-CAR
구축물: 제1 세대 αAFP-CD8T-z-CAR + αGPC3-CD8T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-AFP-CD8T-z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR: 항-AFP/MHC EC, CD8 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD8T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD28z-CAR: 항-AFP/MHC EC, CD28 TM, CD28 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αAFP-CD28z-CAR + αGPC3-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD28z-CAR
구축물: αAFP-CD28z-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD28z-CAR
구축물: αAFP-CD28z-CAR + αGPC3-CD8T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD28z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-41BBz-CAR: 항-AFP/MHC EC, CD8 TM, 4-1BB IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αAFP-CD8T-41BBz-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-41BBz CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30-CSR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-41BB-CSR: 항-GPC3 EC, 4-1BB TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-OX40-CSR: 항-GPC3 EC, OX40 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD27-CSR: 항-GPC3 EC, CD27 TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30T-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30T-41BB-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30T-OX40-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30T-CD27-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD28T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD28T-41BB-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD28T-OX40-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD28T-CD27-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-41BBT-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, 4-1BB TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-41BB-CSR: 항-GPC3 EC, 4-1BB TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-41BBT-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, 4-1BB TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-41BBT-OX40-CSR: 항-GPC3 EC, 4-1BB TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-41BBT-CD27-CSR: 항-GPC3 EC, 4-1BB TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-OX40T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, OX40 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-OX40-CSR: 항-GPC3 EC, OX40 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-OX40T-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, OX40 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-OX40T-41BB-CSR: 항-GPC3 EC, OX40 TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-OX40T-CD27-CSR: 항-GPC3 EC, OX40 TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD27T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD27 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD27-CSR: 항-GPC3 EC, CD27 TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD27T-41BB-CSR: 항-GPC3 EC, CD27 TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD27T-OX40-CSR: 항-GPC3 EC, CD27 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD27T-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD27 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD8T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD8T-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD8T-41BB-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD8T-OX40-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αAFP-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD8T-CD27-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-AFP-CD8T-CD30z-CAR
구축물: CD28 또는 CD30 공동자극 단편을 포함하는 항-GPC3 CSR과 공동 발현된 제1 세대 및 제2 세대 항-GPC3 CAR.
구축물: 제1 세대 αGPC3-CD8T-z-CAR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD3제타 IC (공동자극 부재)를 포함하는 제1 세대 CAR.
구축물: 제1 세대 αGPC3-CD8T-z-CAR + αGPC3-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동-발현된 제1 세대 항-GPC3-CD8T-z-CAR
구축물: 제1 세대 αGPC3-CD8T-z-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-GPC3-CD8T-z-CAR
구축물: 제1 세대 αGPC3-CD8T-z-CAR + αGPC3-CD8T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-GPC3-CD8T-z-CAR
구축물: αGPC3-CD8T-CD30z-CAR: 항-GPC3/MHC EC, CD8 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αGPC3-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-GPC3-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αGPC3-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-GPC3-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αGPC3-CD8T-CD30z-CAR + αGPC3-CD8T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-GPC3-CD8T-CD30z-CAR
구축물: αGPC3-CD28z-CAR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, CD28 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-GPC3-CD28z-CAR
구축물: αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-GPC3-CD28z-CAR
구축물: αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30T-CD28-CSR: 항-GPC3 EC, CD30 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-GPC3-CD28z-CAR
구축물: αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD8T-CD30-CSR: 항-GPC3 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-GPC3-CD28z-CAR
백혈병 및 림프종을 포함한 혈액암의 경우:
구축물: CD28 또는 CD30 공동자극 단편을 포함하는 항-CD19 CSR과 공동 발현된 제1 세대 및 제2 세대 항-CD19 CAR
구축물: 제1 세대 αCD19-CD8T-z-CAR: 항-CD19 EC, CD8 TM, 및 CD3제타 IC (공동-자극 부재)를 포함하는 제1 세대 CAR
구축물: 제1 세대 αCD19-CD8T-z-CAR + αCD19-CD28-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-CD19-CD8T-z-CAR
구축물: 제1 세대 αCD19-CD8T-z-CAR + αCD19-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-CD19-CD8T-z-CAR
구축물: 제1 세대 αCD19-CD8T-z-CAR + αCD19-CD28T-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-CD19-CD8T-z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR: 항-CD19 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD28-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD28z-CAR: 항-CD19 EC, CD28 TM, CD28 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-CD28z-CAR + αCD19-CD28-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD28z-CAR
구축물: αCD19-CD28z-CAR + αCD19-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD28z-CAR
구축물: αCD19-CD8T-41BBz-CAR: 항-CD19 EC, CD8 TM, 41-BB IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD8T-41BBz-CAR
구축물: αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD8T-41BBz-CAR
구축물: αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD8T-41BBz-CAR
구축물: αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-41BB-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 41BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD8T-41BBz-CAR
구축물: 다른 공동자극 단편을 포함하는 CSR과 공동 발현된 동일 CAR과 비교되는 항-CD19 CD30 CSR과 공동 발현된 제2 세대 항-CD19 CD30 CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD30-CSR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD28-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-41BB-CSR: 항-CD19 EC, 4-1BB TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-OX40-CSR: 항-CD19 EC, OX40 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD27-CSR: 항-CD19 EC, CD27 TM, 및 CD27 IC을 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD28T-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD28 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-41BBT-CD30-CSR: 항-CD19 EC, 4-1BB TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-OX40T-CD30-CSR: 항-CD19 EC, OX40 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD27T-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD27 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD19-CD8T-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: CD28 또는 CD30 공동 자극 단편을 포함하는 항-CD22 CSR과 공동 발현된 제2 세대 항-CD22 CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR: 항-CD22 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD28-CSR: 항-CD22 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC을 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD28z-CAR: 항-CD22 EC, CD28 TM, CD28 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αCD22-CD28z-CAR + αCD22-CD28-CSR: 항-CD22 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD28z-CAR
구축물: αCD22-CD28z-CAR + αCD22-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD28z-CAR
구축물: αCD22-CD8T-41BBz-CAR: 항-CD22 EC, CD8 TM, 41-BB IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 제2 세대 CAR
구축물: αCD22-CD8T-41BBz-CAR + αCD22-CD28-CSR: 항-CD22 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD8T-41BBz-CAR
구축물: αCD22-CD8T-41BBz-CAR + αCD22-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD8T-41BBz-CAR
구축물: 다른 공동 자극 단편을 포함하는 CSR과 공동 발현된 동일한 CAR와 비교되는 항-CD22 CD30 CSR과 공동 발현된 제2 세대 항-CD22 CD30 CAR.
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD30-CSR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD28-CSR: 항-CD22 EC, CD28 TM, 및 CD28 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-41BB-CSR: 항-CD22 EC, 4-1BB TM, 및 4-1BB IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-OX40-CSR: 항-CD22 EC, OX40 TM, 및 OX40 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD27-CSR: 항-CD22 EC, CD27 TM, 및 CD27 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD28T-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD28 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-41BBT-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 4-1BB TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-OX40T-CD30-CSR: 항-CD22 EC, OX40 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD27T-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD27 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD8T-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD8 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 CSR과 공동 발현된 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: 항-CD19, 항-CD22, 및/또는 항-CD20, CD30 CSR과 공동 발현된 이중특이성 제2 세대 항-CD19, 항-CD22, CD30 CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR: 항-CD19 EC, 항-CD22 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 이중특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD22-αCD19-CD30z-CAR: 항-CD22 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 이중특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR: 항-CD19 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 단일특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR: 항-CD22 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 단일특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD19-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD22-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD20-CD30-CSR: 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD22-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 단일특이성 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD19-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 단일특이성 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD20-CD30-CSR: 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동발현된 단일특이성 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD20-CD30-CSR: 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 단일특이성 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD22-αCD19-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD20-αCD19-CD30-CSR: 항-CD20 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD22-αCD20-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR + αCD22-αCD19-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동 발현된 단일특이성 항-CD22-CD30z-CAR
구축물: 항-CD19, 항-CD22, 및/또는 항-CD20, CD30 CSR과 공동 발현된 삼중특이성 제2 세대 항-CD19, 항-CD22, 항-CD20, CD30 CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR: 항-CD19 EC, 항-CD22 EC, 항-CD20 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 삼중특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR: 항-CD19 EC, 항-CD22 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 이중특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR: 항-CD19 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 단일특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD22-CD30z-CAR: 항-CD22 EC, CD30 TM, CD30 IC, 및 CD3제타 IC를 포함하는 단일특이성 제2 세대 CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR + αCD19-CD30-CSR: 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 삼중특이성 항-CD19-항-CD22-항-CD20-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR + αCD22-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 삼중특이성 항-CD19-항-CD22-항-CD20-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR + αCD20-CD30-CSR: 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 삼중특이성 항-CD19-항-CD22-항-CD20-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD20-CD30-CSR: 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD22-CD30-CSR: 항-CD22 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동 발현된 단일특이성 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-CD30z-CAR + αCD20-CD30-CSR: 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 단일특이성 CSR과 공동발현된 단일특이성 항-CD19-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR + αCD22-αCD19-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동발현된 삼중특이성 항-CD19-항-CD22-항-CD20-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR + αCD20-αCD19-CD30-CSR: 항-CD20 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동발현된 삼중특이성 항-CD19-항-CD22-항-CD20-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR + αCD22-αCD20-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동 발현된 삼중특이성 항-CD19-항-CD22-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD20-αCD19-CD30-CSR: 항-CD20 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-CD30z-CAR + αCD22-αCD20-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 항-CD20 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 이중특이성 CSR과 공동 발현된 이중특이성 항-CD19-항-CD22-CD30z-CAR
구축물: αCD19-αCD22-αCD20-CD30z-CAR + αCD22-αCD20-αCD19-CD30-CSR: 항-CD22 EC, 항-CD20 EC, 항-CD19 EC, CD30 TM, 및 CD30 IC를 포함하는 삼중특이성 CSR과 공동 발현된 삼중특이성 항-CD19-항-CD22-항-CD20-CD30z-CAR
구축물: 항-ROR1-CAR + 항-ROR1-CSR
고형 종양 (신경모세포종) 및 CLL (가장 흔한 백혈병), 외투 세포 림프종 (MCL, NHL의 5%)의 경우:
구축물: αROR1-CD30z-CAR: 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 CD30 IC, CD3제타 IC
구축물: αROR1-CD30z-CAR+ αROR1-CD30-CSR: 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC
구축물: αROR1-CD30z-CAR+ αROR1-CD28-CSR: 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD28 TM 및 IC
구축물: αROR1-CD30z-CAR+ αROR1-41BB-CSR: 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, 4-1BB TM 및 IC.
구축물: αROR1-CD28z-CAR: 항-ROR1 EC, CD28 TM 및 CD28 IC, CD3제타 IC
구축물: αROR1-CD28z-CAR+ αROR1-CD30-CSR: 항-ROR1 EC, CD28 TM 및 CD28 IC, CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC.
구축물: αROR1-CD8T-CD30z-CAR: 항-ROR1 EC, CD8 TM, CD30 IC 및 CD3제타 IC
구축물: αROR1-CD8T-CD30z-CAR+ αROR1-CD30-CSR: 항-ROR1 EC, CD8 TM, CD30 IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC
구축물: αROR1-CD8T-41BBz-CAR: 항-ROR1 EC, CD8 TM, 4-1BB IC 및 CD3제타 IC
구축물: αROR1-CD8T-41BBz-CAR+ αROR1-CD30-CSR: 항-ROR1 EC, CD8 TM, 4-1BB IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC
구축물: αROR1-CD8T-41BBz-CAR+ αROR1-CD28T-CD30-CSR: 항-ROR1 EC, CD8 TM, 4-1BB IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD28 TM 및 CD30 IC
구축물: αROR1-CD8T-41BBz-CAR+ αROR1-CD28T-41BB-CSR: 항-ROR1 EC, CD8 TM, 4-1BB IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD28 TM 및 41BB IC
구축물: αROR1-CD28T-41BBz-CAR: 항-ROR1 EC, CD28 TM, 4-1BB IC 및 CD3제타 IC
구축물: αROR1-CD28T-41BBz-CAR+ αROR1-CD30-CSR: 항-ROR1 EC, CD28 TM, 4-1BB IC 및 CD3제타 IC + 항-ROR1 EC, CD30 TM 및 IC
구축물: 항-PSMA-CAR + 항-PSMA-CSR: CD30 TM 및 IC를 포함하는 항-PMSA-CSR과 공동 결합된 제2 세대 항-PSMA1 CD30 또는 4-1BB CAR
전립선 암:
구축물: αPSMA-CD30z-CAR: 항-PSMA EC, CD30 TM 및 IC, CD3제타 IC
구축물: αPSMA-CD30z-CAR + αPSMA-CD30-CSR: 항-PSMA EC, CD30 TM 및 IC 및 CD3제타 IC + 항-PSMA EC, CD30 TM 및 IC
구축물: αPSMA-CD8T-CD30z-CAR: 항-PSMA EC, CD8 TM, CD30 IC, CD3제타 IC
구축물: αPSMA-CD8T-CD30z-CAR + αPSMA-CD30-CSR: 항-PSMA EC, CD8 TM, CD30 IC 및 CD3제타 IC + 항-PSMA EC, CD30 TM 및 IC
구축물: αPSMA-CD8T-41BBz-CAR: 항-PSMA EC, CD8 TM, 4-1BB IC, CD3제타 IC
구축물: αPSMA-CD8T-41BBz-CAR + αPSMA-CD30-CSR: 항-PSMA EC, CD8 TM, 4-1BB IC 및 CD3제타 IC + 항-PSMA EC, CD30 TM 및 IC
구축물: 항-NY-ESO-1/MHC CAR + 항-EGFR-CSR: CD30 또는 4-1BB IC 및 CD3제타 IC + 항-EGFR-CD30-CSR과 제2 세대 항-NY-ESO-1/MHC CAR
구축물: αNYESO1-CD30z-CAR: 항-NY-ESO-1/MHC EC, CD30 TM 및 IC, CD3제타 IC
구축물: αNYESO1-CD30z-CAR + αEGFR-CD30-CSR: 항-NY-ESO-1/MHC EC, CD30 TM 및 IC, CD3제타 IC + αEGFR EC, CD30 TM 및 IC-CSR.
구축물: αNYESO1-CD8T-CD30z-CAR: 항-NY-ESO-1/MHC EC, CD8 TM, CD30 IC, CD3제타 IC
αNYESO1-CD8T-CD30z-CAR + αEGFR-CD30-CSR 항-NY-ESO-1/MHC EC, CD8 TM, CD30 IC, CD3제타 IC + αEGFR EC, CD30 TM 및 IC CSR.
구축물: αNYESO1-CD8T-41BBz-CAR: 항-NY-ESO-1/MHC EC, CD8 TM, 4-1BB IC, CD3제타 IC
구축물: αNYESO1-CD8T-41BBz-CAR + αEGFR-CD30-CSR: 항-NY-ESO-1/MHC EC, CD8 TM, 4-1BB IC, CD3제타 IC + αEGFR EC, CD30 TM 및 IC CSR.
실시예 10 - 항-AFP/MHC CAR+항-GPC3-CSR T 세포에 의한 표적 세포의 단기 사멸
이 실시예는 CAR + CD30-CSR 발현 T 세포가 CSR이 없는 CAR T 세포보다 더 높은 특이적 종양 세포 사멸 효능을 갖는 것을 보여준다. 일차 T 세포를 7-9일 동안 모의-형질도입(DNA가 첨가되지 않음)하거나, (1) 항-AFP-CD28z-CAR (SEQ ID NO:7); (2) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR (SEQ ID NO:7+SEQ ID NO:13, 각각); (3) 항-AFP-CD8T-z-CAR (SEQ ID NO: 1); 또는 (4) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR (SEQ ID NO:1+SEQ ID NO:13, 각각)를 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하였다. 형질도입 효율을, PE-표지된 AFP158/HLA-A*02:01 사량체("AFP158 사량체")로 염색하여 결정하였다. CAR T 세포를 35% CAR+(또는 "수용체+")로 정규화하고, FACS 기반 검정으로 암 세포를 사멸시키는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 활성화 T 세포 및 표적 세포 HepG2(AFP+, HLA-A2+, GPC3+)를 2:1의 이펙터 대 표적 비로 공동 배양하였다. Cytox 96 비-방사성 세포독성 검정(Promega)을 이용하여 16시간 인큐베이션 후 LDH 활성을 배양 상청액에서 측정함으로써 특이적 용해를 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, CAR(제1 세대: 항-AFP-CD8T-z-CAR 또는 제2 세대: 항-AFP-CD28z-CAR) 및 CD30-CSR 양자 모두를 인코딩하는 벡터로 형질도입된 T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 시험관 내 종양 세포 사멸 효능이 더 높았다.
실시예 11 - 항-AFP/MHC CAR+항-GPC3-CSR T 세포에 의한 사이토카인 생성 및 분비
이 실시예는 CAR + CD30-CSR 발현 T 세포가 CSR이 없는 CAR T 세포보다 더 높은 특이적 T 세포 활성을 갖는 것을 보여준다. IFNγ 및 그랜자임(Granzyme) B는 모두 T 세포 활성/사멸 능력에 대한 지표자이다.형질도입 후, 50,000개의 CAR+ 항-AFP-CAR T 세포 및 항-AFP-CAR+항-GPC3-CD30-CSR T 세포를 1:1의 이펙터 세포 대 표적 세포 비(E:T 비)로 HepG2 표적 세포와 함께 인큐베이션하였다. 상기 세포를 첫 번째 결합 후 매 7일마다 100,000개의 Hep2G 표적 세포로 다시챌린지하였다. 세 번의 결합 후, 배양 상청액에서 IFNγ 및 그랜자임 B 수준을, BioLegend(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의한 ELISA MAX™ 디럭스 세트 인간 IFNγ 및 R&D Systems(미국 미네소타주 미니에폴리스 소재)에 의한 인간 그랜자임 B 듀오세트 ELISA를 각각 이용하여 정량화하고, 그 결과를 각각 도 2a 및 도 2b에 나타내었다. 실시예 10에서 세포독성 효력의 증가를 입증한 반응은 또한 방출된 사이토카인(IFNγ 및 그랜자임 B)의 양의 증가를 보여주었다. 구체적으로, CAR(제1 세대: 항-AFP-CD8T-z-CAR 또는 제2 세대: 항-AFP-CD28z-CAR)와 CD30-CSR을 인코딩하는 벡터로 형질도입된 T 세포는 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 훨씬 더 높은 IFNγ 및 그랜자임 B 분비 수준을 지녔다.
실시예 12 - 항-AFP/MHC CAR+항-GPC3-CSR T 세포에 의한 표적 세포의 장기 사멸 및 T 세포 생존
표적 세포를 카운트하기 위한 FACS 기반 검정을 이용하여 CAR T 세포의 장기 사멸 가능성을 비교하였다. 사용된 이펙터 세포는 다양한 CAR 구축물을 인코딩하는 벡터로 형질도입된 공여자 대상체의 일차 T 세포였다. 이펙터 세포를 7 내지 9일 동안 하기를 인코딩하는 벡터로 형질도입하였다: 제1 세대 CAR 구축물(도 3a 및 도 3b): (1) 항-AFP-CD8T-z-CAR (SEQ ID NO:1); (2) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR (SEQ ID NO:1+SEQ ID NO:14); 또는 (3) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR (SEQ ID NO:1+SEQ ID NO:13), 또는 제2 세대 CAR 구축물(도 3c 및 도 3d): (1) 항-AFP-CD28z-CAR (SEQ ID NO:7); (2) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR (SEQ ID NO:7+SEQ ID NO:14); 또는 (3) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR (SEQ ID NO:7+SEQ ID NO:13). 이펙터 세포를 AFP158 사량체 염색을 기반으로 하여 35% 수용체+로 정규화하였다.
사용된 표적 세포는 HepG2 (A2+/AFP+/GPC3+) 세포였다. 이 실험에서 이펙터 대 표적 비(E:T 비)는 1:1이었다. 구체적으로, 50,000개의 수용체+ T 세포 및 50,000개의 HepG2 세포를 사이토카인이 없는 RPMI+10% FBS에서 각 웰에서 함께 인큐베이션하였다. 상기 세포를 7일마다 웰 당 100,000개의 HepG2 세포로 다시 챌린지하였다. 남아 있는 표적 세포 및 수용체+ T 세포의 개수를, 각각의 표적 세포 결합 후 선택된 날에 정량화하였다. T 세포 생존(단지 수용체+ 것만이 아닌 총 T 세포 수) 및 장기 사멸(모의 형질도입된 T 세포와 인큐베이션된 표적 세포에 대한 남아 있는 표적 세포의 백분율로 나타냄)의 결과를 도 3a 내지 도 3d에 나타내었으며, 여기서 제1 세대 CAR의 결과는 도 3a 및 도 3b, 그리고 제2 세대 CAR의 결과는 도 3c 및 도 3d에 나타내었다. 도 3b는 항-GPC3-CD30-CSR 또는 항-GPC3-CD28-CSR과 공동 발현된 제1 세대 항-AFP-CAR을 발현하는 T 세포 양자 모두가 CAR만을 발현하는 T 세포보다 더 많은 표적 세포를 사멸시켰음을 보여준다. 놀랍게도, CD30-CSR와 공동 발현된 제1 세대 CAR을 발현하는 T 세포는 CD28-CSR을 가진 상응하는 T 세포보다 훨씬 더 많은 표적 세포를 사멸하였다.
도 3d는, 항-GPC3-CD30-CSR 또는 항-GPC3-CD28-CSR와 공동 발현된 제2 세대 항-AFP-CAR(항-AFP-CD28z-CAR)을 발현하는 T 세포 양자 모두가, 모의-형질도입된 T 세포에 비해 어떠한 표적 세포도 거의 죽이지 않은 제2 세대 항-AFP-CAR만을 발현하는 T 세포와 달리, 거의 모든 초기에 결합된 표적 세포 및 다시 챌린지된 표적 세포의 사멸을 효율적으로 매개했음을 보여준다. 놀랍게도, 도 3a 및 도 3c는 각각 항-AFP-CD8-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR 및 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR을 발현하는 T 세포가 모의-형질도입된 T 세포 및 상응하는 CAR만을 발현하는 T 세포보다 훨씬 더 잘 생존할뿐 아니라 심지어 상응하는 CAR+CD28-CSR를 발현하는 T 세포보다 현저히 양호하게 증식하였음을 보여준다.
실시예 13 - 표적 세포와의 공동 배양 후 항-AFP/MHC CAR+항-GPC3-CSR T 세포에서 T 세포 탈진 마커의 발현
항원 자극 시 CAR-형질도입된 세포 상 발현된 탈진 마커의 수준을 조사하기 위해, EasySep 인간 T 세포 단리 키트(StemCell Technologies)를 이용하여 PBMC-풍부한 전혈로부터 CD3+ T 세포를 준비하고, CD3/CD28 Dynabeads로 활성화하였다. 활성화 및 확장된 세포 집단은 유세포분석에 의해 >99% CD3+였다. 이어서 이들 세포를 하기의 표 2, 표 3 및 표 4에 기재된 구축물을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 7 내지 9일 동안 형질도입하였다. 형질도입된 세포(이펙터 세포)를 AFP158 사량체 염색을 기반으로 하여 35% 수용체+로 정규화하였다. 이어서 이펙터 세포를 HepG2 표적 세포와 1:1의 E:T 비로 공동 배양하였다. 구체적으로, 50,000개의 수용체+ T 세포 및 50,000개의 HepG2 세포를 사이토카인이 없는 RPMI+10% FBS에서 각 웰에서 함께 인큐베이션하였다. 상기 세포를 7일마다 웰 당 100,000개의 HepG2 세포로 다시 챌린지하였다. 수용체+ T 세포 상 탈진 마커 PD-1, LAG3, 및 TIGIT의 MFI 수준을 각 표적 세포 결합 후 선택된 날에 유세포분석으로써 분석하였다. PD-1, LAG3, 및 TIGIT는 T 세포가 기능을 상실함에 따라 T 세포에 축적되는 억제 수용체이다. 이러한 현상 때문에 이들 분자의 발현은 탈진된 T 세포의 마커로서 보인다. CAR+CD28-CSR 또는 CAR 단독 T 세포의 것에 대한 CAR+CD30-CSR T 세포의 이들 탈진 마커의 MFI 수준 및 일부 탈진 마커 수준의 비율을 표 2, 표 3 및 표 4에 나타낸다. 놀랍게도, CAR+CD30-CSR을 발현하는 것은, CAR을 단독으로 또는 CAR+CD28-CSR을 발현하는 것보다 탈진 마커 축적이 현저히 적은 T 세포를 도모하며, 이는 상당히 더 기능적이고 덜 탈진된 T 세포를 나타낸다. 또한 유의미하게, CAR+CD30-CSR 발현으로 인한 T 세포 탈진 마커의 더 낮은 수준은 CD8+ T 세포 (표적 세포 사멸에서 보다 직접적으로 관여하는 세포독성 T 세포)와 CD4+ T 세포(세포독성 T 세포의 활성화 및 성장을 비롯한 다른 면역 세포의 기능을 돕는 T 헬퍼 세포) 모두에서 보였다.
[표 2]
Figure pct00007
[표 3A]
Figure pct00008
[표 3B]
Figure pct00009
[표 3C]
Figure pct00010
[표 3D]
Figure pct00011
[표 4]
Figure pct00012
실시예 14 - 항-AFP/MHC CAR+항-GPC3-CSR T 세포로부터 기억 세포의 발달 및 유지
이 실시예는 CAR+CD30-CSR T 세포가 중심 기억 및 이펙터 기억 T 세포를 포함해 표적 자극 후 높은 기억 T 세포 집단으로 발달하고 이를 유지했음을 보인다. CAR만을 또는 CAR+CD28-CSR를 발현하는 것과 비교하여 기억 T 세포로 발달하고 유지하는 T 세포의 능력에 대한 CAR+CD30-CSR를 발현하는 것의 효과를 결정하기 위해, 본 발명자들은 기억 T 세포 마커 CCR7 및 CD45RA의 세포 표면 발현을 측정했다. 당 분야에서 알려진 바와 같이, 높은 CCR7 발현 수준 및 낮은 CD45RA 발현 수준을 가진 T 세포는 중심 기억 T 세포로 간주되고, 낮은 CCR7 및 낮은 CD45RA 발현 수준을 가진 T 세포는 이펙터 기억 T 세포이고, 낮은 CCR7 및 높은 CD45RA 발현 수준을 가진 T 세포는 이펙터 T 세포인 반면, 높은 CCR7 및 높은 CD45RA를 가진 T 세포는 표적/항원 챌린지/인식 이전의 T 세포의 초기 유형인 나이브 T 세포이다(문헌[Eur J Immunol. 2013 Nov;43(11):2797-809. doi: 10.1002/eji.201343751. Epub 2013 Oct 30. The who's who of T-cell differentiation: human memory T-cell subsets. Mahnke YD1, Brodie TM, Sallusto F, Roederer M, Lugli E.]) 항원과의 조우에 대해 반응할 때, 나이브 T 세포는 증식하고 이펙터 세포로 분화하며, 이들 대부분은 표적을 파괴하는 작업을 수행한 후 죽는 반면, T 세포의 작은 풀이 궁극적으로 특정 표적에 대항하는 T 세포 면역을 저장할 수 있는 수명이 긴 기억 T 세포로 발달한다. 기억 T 세포 중에서, 중심 기억 T 세포는 이펙터 기억 T 세포보다 수명이 더 길고, 이펙터 기억 T 세포를 생성할 수 있지만 그 반대는 아닌 것으로 관찰되었다. 따라서, 기억 T 세포, 특히 중심 기억 T 세포로 발달하고 유지하는 능력은 잠재적으로 성공적인 T 세포 요법을 위한 중요하고 원하는 특징이다. 일차 T 세포를 모의 형질도입하거나, 다양한 CAR 구축물을 인코딩하는 벡터로 형질도입하였다. 이펙터 세포를 7 내지 9일 동안 하기를 인코딩하는 벡터로 형질도입하였다: 제1 세대 CAR 구축물: (1) 항-AFP-CD8T-z-CAR (SEQ ID NO:1); (2) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR (SEQ ID NO:1+SEQ ID NO:14); 또는 (3) 항-AFP-CD8T-z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR (SEQ ID NO:1+SEQ ID NO:13), 또는 제2 세대 CAR 구축물: (1) 항-AFP-CD28z-CAR (SEQ ID NO:7); (2) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD28-CSR (SEQ ID NO:7+SEQ ID NO:14); 또는 (3) 항-AFP-CD28z-CAR+항-GPC3-CD30-CSR (SEQ ID NO:7+SEQ ID NO:13). 이펙터 세포를 AFP158 사량체 염색을 기반으로 하여 35% 수용체+로 정규화하였다.
제1 세대 또는 제2 세대 CAR 구축물을 단독으로 (항-AFP-CD8T-z-CAR 또는 항-AFP-CD28z-CAR) 발현하는 이펙터 세포를, HepG2 표적 세포와 2:1의 E:T 비(96-웰 플레이트의 각 웰에서 100,000개의 수용체+ T 세포 및 50,000개의 HepG2 세포)로 7일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 세포를 7일마다 웰 당 100,000개의 HepG2 세포로 다시 챌린지하였다.
CAR+CSR 구축물을 발현하는 이펙터 세포를 HepG2 표적 세포와 7일 동안 1:2의 E:T 비(각 웰에서 25,000개의 수용체+ T 세포 및 50,000개의 HepG2 세포)로 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 세포를 7일마다 웰 당 100,000개의 HepG2 세포로 다시 챌린지하였다.
각각의 상이한 T 세포 및 표적 세포 혼합물 샘플을, 적어도 하나의 혼합물이 각 선택된 날에 정량화에 이용될 수 있게 보장하도록 복제하였다. CAR 또는 CAR+CSR 이펙터 및 표적 세포 혼합물을, 상당한 T 세포 확장으로 인한 T 세포의 과잉 밀집을 피하도록 네 번째 및 다섯 번째 표적 세포 결합(E4 및 E5) 이전에 1:6 희석하여, 이전에 남은 세포의 1/6만을 100,000개의 HepG2 세포로 다시 챌린지하였다.
각 표적 세포 결합 후 선택된 날에, 각 샘플의 웰에서 전체 세포 혼합물을 CCR7 및 CD45RA에 대항하는 항체로 염색하고, 유세포분석으로 분석했다. 수용체+ T 세포 개수를 카운트하고, 세포를 이들의 CCR7 및 CD45RA 발현 수준을 기반으로 각종 T 세포 유형으로 분류하였다: 중심 기억 T 세포(CD45RA- CCR7+), 이펙터 기억 T 세포(CD45RA- CCR7-), 이펙터 T 세포(CD45RA+ CCR7-), 및 나이브 T 세포(CD45RA+ CCR7+). 수용체+ T 세포의 전체 개수 중 다양한 유형의 T 세포의 백분율을 계산했다. 일부 실험에서, 세포를 또한 CD8 또는 CD4에 대항하는 항체로 염색해 카운트된 T 세포의 CD8-CD4 특성을 결정했다.
(CD8+ 및 CD4+ T 세포를 포함한) 총 수용체+ T 세포의 중심 기억 T 세포 카운트뿐 아니라 CAR+CD28-CSR 또는 CAR 단독 T 세포의 것에 대한 CAR+CD30-CSR T 세포의 기억 T 세포 카운트의 비율의 결과를 표 5 내지 표 7에 나타내었다. 표 5 및 표 6은, αAFP-CD8T-z-CAR를 단독으로 발현하거나 또는 CSR(αGPC3-CD28-CSR 또는 αGPC3-CD30-CSR)도 또한 발현하는 제1 세대 CAR+ T 세포의 중심 기억 T 세포 카운트를 나타낸다. 표 5의 CAR+CSR T 세포에서 공동발현된 CAR 및 CSR은 2개의 별개의 벡터에서 인코딩된 반면에, 표 6의 CAR 및 CSR은 1개의 벡터에 인코딩되었다. 표 7은 αAFP-CD28z-CAR을 단독으로, 또는 CSR(αGPC3-CD28-CSR 또는 αGPC3-CD30-CSR)도 또한 발현하는 제2 세대 CAR+ T 세포의 중심 기억 T 세포 카운트를 나타낸다. 표 7의 것을 포함해 이 실시예에 기재된 모든 실험에서 공동 발현된 제2 세대 CAR 및 CSR는 2개의 별개의 벡터에 인코딩되었다. 표 5 내지 표 7의 결과는, 놀랍게도 CAR+CD30-CSR을 발현하는 것이 거의 모든 시점에서, 특히 표적 세포와의 결합 후 연장된 시간(예를 들어, 첫 번째 결합 후 7일 및 두 번째 결합 후부터 시작)에 CAR를 단독으로 또는 CAR+CD28-CSR를 발현하는 것보다 더 많은 중심 기억 T 세포를 도모하였음을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00013
[표 6]
Figure pct00014
[표 7]
Figure pct00015
T 세포 카운트에 덧붙여, 수용체+ T 세포의 총 개수 중 중심 기억 T 세포의 백분율을, CAR+CD28-CSR T 세포의 것에 대한 CAR+CD30-CSR T 세포의 기억 T 세포 백분율의 비율과 함께 계산하여 표 8 내지 표 10에 나타내었다. 이들 표에 백분율 데이터가 표시된 T 세포는 세포 카운트 데이터가 표 5 내지 표 7에 표시된 것과 동일한 T 세포였다.
[표 8]
Figure pct00016
[표 9]
Figure pct00017
[표 10]
Figure pct00018
이들 놀라운 결과는 CAR+CD30-CSR을 발현하는 T 세포가 표적 세포와의 결합시 높은 수 및 높은 백분율의 중심 기억 T 세포로 발달되어 유지될 수 있으며, CAR 단독 또는 CAR+CD28-CSR을 발현하는 T 세포보다는 더 높다는 점을 보여주며, 이는 CAR+CD30-CSR T 세포 플랫폼을 잠재적으로 성공적인 T 세포 치료 플랫폼으로 만든다.
총 중심 기억 수용체+ T 세포 카운트 및 모든 수용체+ T 세포 중 이들의 백분율을 결정하는 것에 덧붙여서, CD8+ 수용체+ 중심 기억 T 세포의 수를 결정하고, CD8+ 수용체+ T 세포 중 중심 기억 T 세포의 백분율을 계산하기 위해 동일 T 세포-표적 세포 혼합물 샘플을 또한 CD8에 대한 항체로 염색하였다. 그 결과를 CAR+CD28-CSR 또는 CAR 단독 T 세포의 것에 대한 CAR+CD30-CSR T 세포의 백분율 또는 기억 T 세포 카운트의 비율과 함께 표 11 내지 표 16에 나타내었다.
[표 11]
Figure pct00019
[표 12]
Figure pct00020
[표 13]
Figure pct00021
[표 14]
Figure pct00022
[표 15]
Figure pct00023
[표 16]
Figure pct00024
이들 놀라운 결과는 CAR+CD30-CSR을 발현하는 CD8+ 세포독성 T 세포가 높은 수 및 높은 백분율의 중심 기억 T 세포로 발달되어 유지될 수 있으며, CAR 단독 또는 CAR+CD28-CSR을 발현하는 CD8+ T 세포보다는 더 높다는 점을 보여주며, 이는 CAR+CD30-CSR T 세포 플랫폼이 특히 표적 세포(암 세포 포함) 사멸 및 암 치료를 위한 훌륭한 T 세포 치료 플랫폼으로 되게 한다.
이 실험으로부터, 또한 적어도 제1 세대 CAR와, CD30-CSR을 공동 발현하면, CAR를 단독으로 발현하는 것 또는 CD28-CSR(데이터는 표시되지 않음)을 공동 발현하는 것보다 (더 많은 중심 기억 T 세포에 더하여) 더 많은 이펙터 기억 T 세포가 생성되었고, 이는 T 세포 요법에서 역시 유용하다는 점을 알아냈다.
실시예 15 - 항-AFP-CAR + 항-GPC3-CSR T 세포에 의한 생체 내 종양 침윤
약 107개의 HepG2 종양 세포를 NSG 마우스에 피하 이식하고, 고형 종양 종괴 150 ㎣를 형성하게 하였다. 한 실험에서, 5x106개의 모의-형질도입된 T 세포 또는 (1) αAFP-CD28z-CAR (SEQ ID NO:7); (2) αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD28-CSR (SEQ ID NO:7+SEQ ID NO:14); 또는 (3) αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR (SEQ ID NO:7+SEQ ID NO:13)를 발현하는 CAR+ T 세포를 종양 보유 마우스에 i.v. 주사하고, 각 샘플 그룹은 3마리의 마우스로 하였다. T-세포 투여 3주 후, 마우스를 희생시키고, 종양을 제거해, 슬라이드 상으로 고정 및 절편화했다. 종양 절편을 항-CD3 항체로 염색하여 고형 종양 내 존재하는 T 세포를 시각화했다. 각 샘플 그룹의 종양 절편의 대표적인 이미지를 도 4에 나타낸다. CD3+ 세포(T 세포)의 수뿐 아니라 모든 세포의 수의 정량화를, 각 마우스의 종양의 4개의 대표적인 절편에 대해서 수행하였고, 각 CAR T 샘플 그룹에 있어서 평균 T 세포%(CD3+ 세포인 모든 세포의 %)를 계산하여 CAR T 세포의 종양 침윤 능력의 지표로서 도 5 및 표 17에 나타내었다. 도 4 및 도 5뿐 아니라 표 17은, 놀랍게도 αAFP-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR T 세포가 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포 또는 상응하는 CAR+CD28-CSR T 세포보다 현저히 더 높은 생체 내 종양 침윤/침투율/수준/능력(즉, 모든 세포 중 더 높은 CD3+ 세포%)을 가졌음을 나타낸다. 표 17은 종양 샘플에서 모든 세포 중 CAR+CD28-CSR 또는 CAR 단독 T 세포의 %에 대한 모든 세포 중 CAR+CD30-CSR T 세포(CD3+)의 %의 비율을 추가로 나타낸다.
[표 17]
Figure pct00025
실시예 16 - 항-GPC3-CAR + 항-GPC3-CSR T 세포에 의한 생체 내 종양 침윤
NSG 마우스를 이식하기 위해 HepG2 종양 세포를 이용하는 것을 포함해 실시예 15에 기재된 바와 유사한 프로토콜에 따라 αGPC3-CD28z-CAR 및 αGPC3-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR T 세포의 종양 침윤 능력을 또한 생체 내에서 시험하였다. 이러한 CAR T 세포는 αGPC3-CD28z-CAR 또는 αGPC3-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 일차 T 세포를 형질도입함으로써 생성하였다. αGPC3-CD30-CSR는 앞선 실시예에 개시된 αAFP-CD28z-CAR과 공동 발현된 αGPC3-CD30-CSR과 동일하다. 이들 T 세포의 CAR 및 CSR에서 αGPC3 항체 모이어티는 비공식 서열 목록에 개시된 상이한 GPC3-결합 서열을 포함한다. 107개의 HepG2 종양 세포를 NSG 마우스에 피하 이식하고, 약 250 ㎣의 종괴를 가진 고형 종양을 형성하게 하였다. 1x107개의 CAR T 세포(50% CAR 수용체 양성) 또는 5x106개의 모의 T 세포를 종양-보유 마우스에 i.v. 주사하였다. T 세포 투여 2주 후, 마우스를 희생시키고, 종양을 제거하고, 슬라이드 상으로 고정 및 절편화하였다. 종양 절편을 항-CD3 항체로 염색하여 고형 종양 내 존재하는 T 세포를 시각화했다. CD3+ 세포(T 세포) 및 총 세포의 수의 정량화를, QuPath 소프트웨어를 이용하여 수행해 T 세포의 종양 침윤 능력(종양 침투 및 침투후 T 세포 증식 능력의 조합)을 점수화하였다. 각 샘플 그룹의 종양 절편의 대표적인 이미지를 도 6에 나타낸다. T 세포 및 전체 세포의 수의 정량화를, 각 마우스의 종양의 4개의 대표적인 절편에 대해서 수행하였고, 각 CAR T 샘플 그룹에 있어서 평균 T 세포% (CD3+ 세포인 모든 세포의 %)를 계산하여 표 18에 나타내었다. 표 18은 종양 샘플에서 모든 세포 중 CAR 단독 T 세포의 %에 대한 모든 세포 중 CAR+CD30-CSR T 세포의 %의 비율을 추가로 나타낸다. 도 6 및 표 18은 αGPC3-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR T 세포가 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포보다 현저히 더 높은 생체 내 종양 침윤 능력(즉, 모든 세포 중 더 높은 CD3+ 세포%)을 가졌음을 나타낸다.
[표 18]
Figure pct00026
실시예 17 - 항-GPC3-CD30-CSR vs. 항-GPC3-CD30T-CD28-CSR을 발현하는 항-GPC3-CAR T 세포의 추가적인 시험관 내 및 생체 내 검정
시험관 내 종양 세포 사멸 검정
다양한 항-GPC3-CAR T 세포의 단기 사멸 능력을 비교하는 LDH-기반 검정을, 실시예 1A 및 1B에 기재된 방법을 이용하여 수행하였다. 이 실시예에서 사용된 이펙터 세포 그룹은 하기를 포함한다. 이들 CAR T 세포는, 하기의 CAR 또는 CAR+CSR을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 (실시예 16에서 사용된 일차 T 세포의 공급원과 상이한 공여자로부터의) 일차 T 세포를 형질도입함으로써 제조하였다.
그룹 1) CSR이 없는 CAR T 세포: 항-GPC3-CD28z-CAR;
그룹 2) CD30 막관통 및 CD28 세포내 도메인을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포: 항-GPC3-CD28z-CAR + 항-GPC3-CD30T-CD28-CSR
그룹 3) CD30 막관통 도메인 및 세포내 CD30 공동자극 도메인(CD30 IC 도메인)을 포함하는 CSR이 있는 CAR T 세포: 항-GPC3-CD28z-CAR + 항-GPC3-CD30-CSR.
활성화된 이펙터 세포(항-GPC3-CAR 수용체 양성 T 세포) 및 표적 세포(GPC3+인 HepG2 세포)를, 음성 대조군으로서 SKHep1 (GPC3-) 세포와 2:1의 E:T 비율로 16시간 동안 공동 배양했다. LDH 활성을 배양 상청액에서 측정함으로써 특이적 사멸을 결정했다. 종양 세포독성은 LDH 세포독성 검정(프로메가)으로써 검정했다. 그 결과는 3개의 모든 항-GPC3 CAR T 세포 그룹이 유의미하고 필적하는 GPC3-특이적 사멸 효능(모두 약 60% 특이적 용해)을 나타냈음을 보여주었다.
생체 내 종양 침윤 검정
나아가, 실시예 8A, 8B, 15 및 16에 기재된 것과 유사한 프로토콜에 따라, 실시예 17(A)에서 상기 기재된 3개의 상이한 CAR T 이펙터 세포 그룹을 생체 내 종양 침윤 능력에 대해 시험하였다. 5x106개의 HepG2 종양 세포를 각 NSG 마우스에 피하 이식하고, 약 150 ㎣의 종괴를 가진 고형 종양을 형성하게 하였다. 종양이 적절한 크기에 도달하면, 동물을 실험 그룹에 할당하고, 여기서 그룹 당 3마리의 마우스로 하였다. 1x107개의 총 T 세포(CAR T 세포 그룹에 있어서 50% CAR 수용체 양성)를 종양 보유 마우스에 i.v. 주사하였다. T-세포 투여 후 10일에 이들의 종양 성장이 정체되었을 때 동물을 희생시켰다. 이 시점에 마우스를 희생시키고, 종양을 제거하고, 슬라이드 상으로 고정 및 절편화하였다. 면역조직화학을 종양 절편에 수행해 CD3에 대해 염색하였다. 이들 절편에서 CD3-양성 및 CD3-음성 세포를 자동화된 면역조직화학 이미저로 정량화하여 T 세포에 의해 침윤된 종양 종괴의 분율을 결정하였다. CD3+ 세포(T 세포)의 수뿐 아니라 모든 세포의 수의 정량화를 각 마우스의 종양의 대표적인 절편에 대해 수행하였고, 총 세포수 범위는 절편 당 55,000 이상 내지 거의 700,000개였다. 각 CAR T 샘플 그룹에 대한 평균 T 세포% (CD3+ 세포인 모든 세포의 %)를 계산하여, 도 7 및 표 19에 나타내었다. 도 7 및 표 19는 αGPC3-CD28z-CAR+αGPC3-CD30-CSR T 세포("그룹 3")가 CSR이 없는 상응하는 CAR T 세포("그룹 1") 또는 αGPC3-CD30T-CD28-CSR이 있는 상응하는 CAR T 세포("그룹 2") 보다 현저히 더 높은 생체 내 종양 침윤 능력(즉, 모든 세포 중 더 높은 CD3+ 세포%)을 가졌음을 나타낸다.
[표 19]
Figure pct00027
그 결과, 생체 내 종양 침윤 능력(종양 침투 및 침투후 T 세포 증식 능력의 조합)은 CD30 TM 및 CD30 IC 도메인을 갖는 αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30-CSR T 세포에서 가장 높았고, 놀랍게도 세포내 영역에서 오직 CAR+CD30-CSR T 세포와만 상이한 αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30T-CD28-CSR T 세포보다 훨씬 더 높았는데, 이는 CD30 IC 공동자극 도메인이 CAR+CD30-CSR T 세포의 높은 생체 내 종양 침윤 능력에 있어서 중요한 역할을 했음을 시사한다.
말기 혈액 샘플에서 생체 내 T 세포 확장/증식
αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30T-CD28-CSR T 세포의 생체 내 세포 확장/증식 능력을 시험하기 위해, 말기 혈액 샘플을 실시예 17(B)에서 개시된 생체 내 종양 침윤 검정에 사용된 마우스로부터 마우스가 희생되었을 때 채취하였다. CAR 수용체+ CD3+ 세포 및 총 CD3+ 세포의 농도(혈액 mL 당 세포수)를 결정하고, 그 결과를 표 20에 나타내었다. 표 20은 CAR+CD28-CSR 또는 CAR 단독 T 세포의 농도에 대한 CAR+CD30-CSR T 세포 (CD3+)의 말초 혈액 농도의 비율을 추가로 나타낸다.
[표 20]
Figure pct00028
그 결과, 생체 내 세포 확장/증식 능력은 놀랍게도 세포내 영역에서 CAR+CD30-CSR T 세포와만 상이한 αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30T-CD28-CSR T 세포보다 훨씬 더 높은, CD30 TM 및 CD30 IC 도메인을 갖는 αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30-CSR T 세포에서 가장 높았는데, 이는 CD30 IC 공동자극 도메인이 CAR+CD30-CSR T 세포의 높은 생체 내 세포 확장/증식 능력에 있어서 중요한 역할을 했음을 시사한다.
말기 혈액 샘플의 생체 내 기억 T 세포 카운트
αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30T-CD28-CSR T 세포의 생체 내 기억 T 세포 생성 능력을 시험하기 위해, 말기 혈액 샘플을 실시예 17(B)에서 개시된 생체 내 종양 침윤 검정에 사용된 마우스로부터 마우스가 희생되었을 때 채취하였다. 말초 혈액에서 중심 기억 T 세포(CD45RA- CCR7+ T 세포, CD8+ 또는 CD4+)의 개수를 상기 실시예에서 기재한 대로 결정하고, 총 T 세포 중 중심 기억 T 세포의 백분율을 계산하여 표 21에 나타내었다. 표 21은 CAR+CD28-CSR 또는 CAR 단독 T 세포의 것에 대한 CAR+CD30-CSR T 세포의 중심 기억 T 세포 백분율의 비율을 추가로 나타낸다.
[표 21]
Figure pct00029
생체 내 말초 혈액 결과는, CD8+와 CD4+ 중심 기억 T 세포 백분율 모두가 또한 세포내 영역에서 단지 CAR+CD30-CSR T 세포와 상이한 αGPC3-CD28z-CAR + αGPC3-CD30T-CD28-CSR T 세포보다 놀랍게도 역시 훨씬 더 높은, 항-GPC3-CD28z-CAR + 항-GPC3-CD30-CSR T 세포에서 가장 높았는데, 이는 CD30 IC 공동자극 도메인이 CAR+CD30-CSR T 세포의 높은 생체내 중심 기억 T 세포 생성 능력에 있어서 중요한 역할을 했음을 시사한다.
실시예 18 - 항-CD19-CD30-CSR vs. 항-CD19-CD28-CSR 또는 41BB-CSR을 발현하는 항-CD19-CAR T 세포의 다중 시험관 내 검정
단기 사멸 및 IFN-감마 생성
다양한 T 세포의 단기 사멸 능력을 비교하는 검정을 하기의 구축물을 이용하여 실시예 1A에서와 같이 수행하였다:
사용된 제1 세대 구축물:
αCD19-CD8T-z-CAR + αCD19-CD28-CSR; 및
αCD19-CD8T-z-CAR + αCD19-CD30-CSR.
사용된 제2 세대 구축물:
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-41BB-CSR; 및
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-CD30-CSR.
일차 T 세포를 각 구축물을 인코딩하는 벡터로 형질도입하였다. 형질도입 효율을 결정하고, T 세포는 모의 형질도입된 T 세포와 혼합함으로써 40 퍼센트 수용체 양성으로 일치시켰다. Nalm6 또는 Raji 세포를 1:1의 이펙터-대-표적 비율로 이용하였다. 배지에서 IFNγ의 방출을 72시간 후 측정하였다. 배양 배지에서 IFNγ 수준을, 바이오-플렉스 프로 휴먼 사이토카인 8-플렉스 검정(Bio-plex Pro Human Cytokine 8-plex Assay; BioRad)과 함께 Magpix 멀티플렉스 시스템(Luminex)을 이용하여 측정하였다. Nalm6 또는 Raji 표적 반응으로부터의 검정 상청액을 4배 희석하였다. 사이토카인 농도를 BioRad Bio-plex 키트와 함께 공급된 표준 곡선으로 결정하였다.
시험관 내 사멸 및 후속의 사이토카인 수준의 증가는 CAR + 41BB-CSR과 비교시 CAR + CD30-CSR를 이용하는 경우 현저하게 더 크거나 비슷했고, 가장 극적인 증가는 Nalm6와 Raji 세포를 이용한 제1 세대 CAR-발현 이펙터 T 세포에서 관찰되었다(도 8a 및 도 8b). Nalm6 또는 Raji를 사멸할 때 CAR+CD30-CSR로 볼 수 있는 IFNγ 방출의 현저한 증가는, CAR+CD30-CSR이 항-CD19 모델에서 이것의 증가된 세포독성 시그널링 잠재성을 유지한다는 것을 입증했다.
제1 세대 CAR + CSR 이펙터 및 Nalm6 표적 세포를 이용한 장기 사멸 검정 및 중심 기억 T 세포 측정
제1 세대 CAR + CSR-발현 이펙터 세포를 이용하여 다양한 T 세포의 장기 사멸 능력을 비교하는 검정을 수행했다(예를 들어, 샘플 실험 프로토콜에 대해서는 실시예 3A, 3B 및 12를 참조한다):
사용된 제1 세대 CAR:
αCD19-CD8T-z-CAR + αCD19-CD28-CSR;
αCD19-CD8T-z-CAR + αCD19-CD30-CSR.
중심 기억 T 세포(Tcm)의 백분율은 총 수용체+ T 세포 (CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포)의 집단에서 Tcm%를 나타낸다. 중심 기억 T 세포의 %를 여러 주 검정 과정 동안 측정하고, CAR+CD30-CSR 발현 세포의 기억 T 세포%를 CAR+CD28-CSR-발현 이펙터 세포의 Tcm%로 나누는 것을 이용하여 비율을 계산하였다. 표 22는 CAR-CD30-CSR 발현이 CAR + CD28-CSR 세포보다 일관되게 더 우수하게 상당히 더 많은 중심 기억 T 세포를 유도하여 검정 과정 동안 지속 및 확장하였음을 보여준다. 표적 세포는 Nalm6였다. 대표적인 데이터를 나타낸다.
[표 22]
Figure pct00030
표적으로서 Raji 세포를 이용한 검정은 또한 수용체+ T 세포(CD8+CD4+)의 백분율로서 표시된 CAR + CD28-CSR 집단에서보다 CAR + CD30-CSR 집단에서 더 많은 Tcm 세포가 존재함을 나타내었다. CAR + CD30-CSR-발현 이펙터 세포를 이용한 검정에서 중심 기억 T 세포%는 검정 기간 내내 CAR + CD28-CSR 발현하는 이펙터 세포보다 인지할 수 있게 그리고 일관되게 더 높았다(데이터는 나타내지 않음).
제2 세대 CAR + CSR 이펙터 세포 및 Nalm6 표적 세포를 이용한 장기 사멸 검정 및 중심 기억 T 세포 측정
이 실시예에서 사용된 구축물은 하기의 제2 세대 CAR을 포함한다:
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-41BB-CSR;
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-CD30-CSR.
Nalm6 표적 세포 결합 후 총 T 세포(CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포)의 표적 항원-특이적 기억 T 세포 성분의 확장을, CAR + CD30-CSR 및 CAR + 41BB-CSR를 발현하는 제2 세대 CAR 이펙터 세포를 이용한 장기 검정에서 평가하였다. CAR + 41BB-CSR에 비한 CAR + CD30-CSR의 중심 기억 T 세포 백분율의 비율은 장기 검정 전체 과정 동안 믿음직스럽게 더 높았다. CD8+ 중심 기억 T 세포의 백분율의 비율은 마찬가지로 동일한 기간 동안 CAR + 41BB-CSR-발현 세포와 비교시 CAR + CD30-CSR-발현 이펙터 세포에서 일관되게 더 컸다. 모든 CAR + CSR 검정은 강력한 표적 세포 사멸을 보였다(나타내지 않음). 대표적인 데이터를 나타낸다; 표 23A 및 표 23B를 참조한다.
[표 23A]
Figure pct00031
[표 23B]
Figure pct00032
Raji 세포 데이터는 검정 과정 동안 CAR + 41BB-CSR과 CAR + CD30-CSR 집단 사이에서 비슷한 중심 기억 T 세포 백분율을 나타내었다.
제2 세대 CAR + CSR 이펙터 세포 및 표적 세포로서의 Nalm6을 이용한 총 T 세포 및 수용체 + T 세포의 장기 사멸 검정 및 측정
이 실시예에서 사용된 구축물은 하기를 포함한다:
사용된 제2 세대 CAR:
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-41BB-CSR;
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-CD30-CSR.
총 T 세포 집단, T 세포의 표적 성분 및 수용체+ 성분을, Nalm6 표적 세포 집단과 함께 41BB-CSR 또는 CD30-CSR을 발현하는 제2 세대 CAR T 세포를 이용하여 장기 사멸 검정의 과정 동안 측정하였다. 총 T 세포, 수용체+ T 세포 및 표적 세포 수의 비교는 CAR + 41BB-CSR를 발현하는 집단에서보다 CAR + CD30-CSR를 발현하는 집단에서 일관되게 더 큰 총 T 세포의 수를 나타냈다. 이들 T 세포의 수용체+ 성분은 검정의 마지막 주(E3D5 내지 E4D7) 동안 CAR+41BB-CSR 발현 세포에 대한 것보다 CAR+CD30-CSR-발현 이펙터 집단에 대해 더 컸지만, 처음에는 그 수준이 CD30-CSR와 41BB-CSR 이펙터 세포 양자 모두를 함유한 배양에서 비슷했다. 적은 수의 표적 세포가 검정 기간 동안 두 집단 모두에서 발견되었다. CD30-CSR 대 41BB-CSR 세포수를 비교하는 총 T 세포 카운트 및 수용체+ T 세포 카운트의 비율은 CD30-CSR 발현 이펙터 세포 배양물에 존재하는 T 세포 및 R+ T 세포의 수가 일관되게 더 많았음을 보여주었다. 대표적인 데이터를 나타낸다. 표 24A 및 표 24B를 참조한다.
[표 24A]
Figure pct00033
[표 24B]
Figure pct00034
Raji 표적 결합으로부터의 데이터는 각 검정 시점 동안 유사한 T 세포 및 수용체+ T 세포 카운트를 보여주었을 뿐 아니라 검정 과정 동안 낮은 표적 세포수를 보여주었다(표시하지 않음).
제1 세대 또는 제2 세대 CAR + CSR 이펙터 세포를 이용한 장기 사멸 검정에서 탈진 마커 발현
이 실시예에 사용된 구축물은 하기의 제2 세대 CAR를 총 T 세포(CD4+ CD8+)에서 PD1 발현 수준을 측정하는 검정에서 포함한다:
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-41BB-CSR;
αCD19-CD8T-41BBz-CAR + αCD19-CD28T-CD30-CSR.
PD1 탈진 마커 발현을, 표적으로서 Nalm6 및 Raji 세포 양자 모두를 이용해 CAR + CSR 발현 이펙터 세포의 장기 배양에서 분석하였다. 표적 결합 후 총 T 세포 및 CD8+ T 세포에서 PD1 탈진 마커 발현은, Nalm6 또는 Raji 세포를 표적으로 이용한 검정 과정 동안(E1D3-E4D7) 41BB-CSR-발현 집단과 비교시 CD30-CSR-발현 집단에서 더 낮았다. T 세포에서 PD1 발현은 PD1의 평균 형광 강도(MFI)를 계산하고 유세포분석으로써 측정하였다. T 세포에서 PD1의 감소된 발현은, 장기 검정 배양물에서 CAR + 41BB-CSR 발현과 비교시 CAR + CD30-CSR 발현이 T 세포 기능의 악화를 감소시킨다는 것을 보여준다. 표 25A, 표 25B, 표 26A 및 표 26B를 참조한다.
[표 25A]
Figure pct00035
[표 25B]
Figure pct00036
실시예 19 - 항-ROR1-CD28T-CD30-CSR vs. 항-ROR1-CD28T-41BB-CSR을 발현하는 항-ROR1-CAR T 세포의 다중 시험관 내 검정
이 실시예는 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 ROR1-표적화 CSR을 공동 발현하는 ROR1-표적화 CAR T 세포가 암 세포를 효과적으로 사멸하고, 세포 탈진 마커 수준 및 중심 기억 T 세포 측정 검정에서 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 공동 발현하는 상응하는 CAR T 세포를 능가했음을 보여준다.
이 실시예에서 사용된 2개의 이펙터 세포 그룹은 하기이다:
모의 형질도입된 T 세포;
αROR1-CD8T-41BBz-CAR + αROR1-CD28T-CD30-CSR T 세포 ("tCD30"); 및
αROR1-CD8T-41BBz-CAR + αROR1-CD28T-41BB-CSR T 세포 ("t41BB").
이들 CAR 및 CSR의 항-ROR1 항원-결합 도메인(항체 모이어티)은 동일 scFv 서열(SEQ ID NO: 50)을 포함한다. 이들 CAR T 세포는 단일 벡터 상 인코딩된 CAR 및 CSR이 있는 렌티바이러스 벡터로 일차 T 세포를 형질도입하여 생성하였다.
이 실시예에 사용된 표적 세포주는 하기로, 모두 ROR1을 발현한다(ROR1+).
Jeko1 (림프종 세포주);
RPMI8226 (다발성 골수종 세포주);
MDA-MB-231 (유방암 세포주); 및
A549, H1975, 및 H1703 (세 가지 상이한 폐암 세포주).
A. 항-ROR1 CAR+CSR T 세포에 의한 암 세포 사멸과 관련된 단기 사멸 및 사이토카인 생성
2개의 항-ROR1 CAR+CSR T 세포 그룹의 단기 시험관 내 표적 세포 사멸 능력을, 실시예 1B에 기재된 바와 같이 다양한 표적 세포와의 결합 시 T 세포로부터 방출된 사이토카인의 양/수준을 측정함으로써 결정하였다. 2x105개의 CAR+ T 세포를 약 16시간 동안 1:1의 ET 비로 표적 세포와 공동 배양하였다. 공동 배양 후 상청액 내 IFNγ 방출 수준을 정량화했다. 그 결과를 도 9에 나타내고, 이는 항-ROR1-CD8T-41BBz-CAR + 항-ROR1-CD28T-CD30-CSR T 세포 ("tCD30")가 모의-형질도입된 T 세포와 비교하여 6개의 테스트된 암세포주 모두에 대해 유의미한 ROR1-특이적 세포 사멸 능력(IFNγ 방출 수준에 의해 측정)을 가졌고, 이들의 세포 사멸 능력은 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 공동 발현하는 상응하는 CAR T 세포 ("t41BB")의 것과 유사하거나 다소 더 우수하다는 점을 지시하였다.
B. 수주 결합 후 장기 항-ROR1 CAR+CSR T 세포 및 표적 세포 카운트
이 실시예는 장기 사멸 검정에서 항-ROR1 CAR+CD30-CSR T 세포가 상응하는 CAR+41BB-CSR T 세포보다 더 많은 표적 세포를 사멸시키고 대부분 더 잘 생존하였음을 보여준다.
이 실시예에서 기재된 바와 같은 2개의 항-ROR1 CAR+CSR 세포 그룹의 105개의 CAR+ (수용체+) T 세포를 먼저 다수의 세트로 1:1의 ET 비로 다양한 표적 세포와 공동배양/결합하였다. 이 실시예(실시예 19B)에 사용된 표적 세포는 MDA-MB-231(유방암 세포주), A549, H1975, 및 H1703(폐암 세포주)이며, 이들은 모두 고형 종양 세포 및 부착 세포이다. 첫 결합 후 매 7일마다, 샘플 그룹 당 하나의 샘플 T 세포-표적 세포 혼합물의 남아있는 살아있는 표적 세포(플레이트에 부착됨)를 용해하고, 총 표적 세포수/질량 정량화를 위해 크리스탈 바이올렛으로 염색한 반면, 배양 현탁액 중 T 세포 및 부착된 표적 세포를 포함한, 각 그룹의 용해되지 않은 샘플은 매 7일마다 105개의 새 표적 세포로 다시 챌린지하였다.
표 26은 다양한 암 세포주(H1975, MDA-MB-231, H1703, 및 A549)를 이용하여, αROR1-CD8T-41BBz-CAR + αROR1-CD28T-CD30-CSR T 세포 ("CAR+CD30-CSR") vs. αROR1-CD8T-41BBz-CAR + αROR1-CD28T-41BB-CSR T 세포 ("CAR+41BB-CSR")의 챌린징 후 남아있는 표적 세포수/질량의 비율을 나타낸다. (배양 현탁액 중) 각 샘플 그룹에서 남아있는 생 T 세포를, FACS를 이용하여 각 표적 세포 결합 후 다양한 날에 정량화하고, 그 결과를 도 10a 내지 도 10d에 나타낸다.
[표 26]
Figure pct00037
표 26에서 볼 수 있듯이, 장기 사멸 검정에서, 항-ROR1 CAR+CD30-CSR T 세포는 놀랍게도 CAR+41BB-CSR T 세포가 4가지 표적 세포주의 챌린지 각각에서 사멸시킨 것보다 더 많이 표적 세포를 사멸시켰다. 도 10a 내지 도 10d는 장기 사멸 검정에서 항-ROR1 CAR+CD30-CSR T 세포가 CAR+41BB-CSR T 세포보다 대부분 더 높은 세포 생존을 보였다는 것을 나타내는데, 이는 CAR+CD30-CSR T 세포가 더 나은 T 세포 지속성이 있음을 지시한다. 나아가, 2개의 CAR+CSR 구축물 사이의 유일한 차이점은 CSR의 세포내 도메인이기 때문에, CAR+CD30-CSR T 세포의 더 높은 장기 표적 세포 사멸 및 T 세포 생존 능력은 주로 CD30의 세포내 도메인 또는 공동자극 도메인 덕분이다.
C. 표적 세포와의 공동 배양 후 항-ROR1 CAR+CSR T 세포에서 T 세포 탈진 마커의 발현
2개의 항-ROR1 CAR+CSR T 세포 그룹의 T 세포 탈진 마커 PD1의 발현 수준을, 상기 개시된 ROR1+ 암 세포주 일부를 이용하여 실시예 6 및 13에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 이 실시예에서 기재된 바와 같은 2개의 항-ROR1 CAR+CSR 세포 그룹의 105개의 CAR+ (수용체+) T 세포를 먼저 96 웰 플레이트 상 다수 세트로 1:1의 ET 비로 다양한 표적 세포와 공동배양/결합하였다. 이 실시예(실시예 19C)에서 이용된 표적 세포는 A549, H1975, MDA-MB-231, 및 다발성 골수종 세포주 RPMI8226이다. 샘플 그룹 당 적어도 하나의 샘플의 T 세포의 PD1 발현 수준을 표적 세포 결합 후 선택된 날에 측정하였다. 첫 번째 결합 후 매 7일마다, 각 그룹의 사용하지 않은 세트의 세포 혼합물을 105개의 새 표적 세포로 다시 챌린지하였다. PD1 발현 수준 측정치(MFI 값) 및 CAR+CD30-CSR vs. CAR+41BB-CSR T 세포의 MFI 값의 계산된 비율의 대표적인 결과를 하기 표 26A 내지 표 29B에 나타낸다.
[표 26A]
Figure pct00038
[표 26B]
Figure pct00039
[표 27A]
Figure pct00040
[표 27B]
Figure pct00041
[표 28A]
Figure pct00042
[표 28B]
Figure pct00043
[표 29A]
Figure pct00044
[표 29B]
Figure pct00045
그 결과는 놀랍게도 CAR+CD30-CSR을 발현하는 것이 CAR+41BB-CSR을 발현하는 것보다 탈진 마커 PD1 축적이 현저히 적은 T 세포를 도모했음을 나타냈는데, 이는 상당히 더 기능적이고 덜 탈진된 T 세포를 가리킨다. 나아가, 2개의 CAR+CSR 구축물 사이의 유일한 차이점은 CSR의 세포내 도메인이기 때문에, 세포 탈진 능력의 감소는 주로 CD30의 세포내 도메인 또는 공동자극 도메인으로 인한 것이다. 또한 유의미하게, CAR+41BB-CSR과 비교하여 CAR+CD30-CSR 발현으로부터의 T 세포 탈진 마커의 더 낮은 수준이 또한 CD8+ T 세포(세포독성 T 세포)와 CD4+ T 세포 (T 헬퍼 세포) 양자 모두에서 보여졌다.
항-ROR1-cd8TM-41BBz-CAR + 항-ROR1-cd28TM-CD30IC-CSR T 세포는 또한 더 낮은 PD-1 발현을 보였고, 중심 기억 T 서브세트의 더 높은 백분율 및 총 세포수를 보였는데, 이는 더 나은 지속성을 나타낸다.
D. 표적 세포와의 공동 배양 후 항-ROR1 CAR+CSR T 세포로부터 중심 기억 T 세포의 발달 및 유지
이 실시예는 항-ROR1-CAR + 항-ROR1-CD30-CSR T 세포가 총 CD3+ 중심 기억 T 세포 및 CD8+ 서브세트 중심 기억 T 세포를 포함해 표적 자극 후 높은 중심 기억 T 세포 집단으로 발달하고 이를 유지하는 것을 보여준다. 기억 T 세포 마커 CCR7 및 CD45RA의 세포 표면 발현을 실시예 5A, 5B, 및 14에서 기재된 방법에 따라, 상기 개시된 ROR1+ 암 세포주 6개 모두를 이용해 실시하였다. 이 실시예에서 기재된 바와 같은 2개의 항-ROR1 CAR+CSR 세포 그룹의 105개의 CAR+ (수용체+) T 세포를 먼저 96 웰 플레이트 상 다수 세트로 1:1의 ET 비로 다양한 표적 세포와 공동배양/결합하였다. 샘플 그룹 당 적어도 하나의 샘플의 중심 기억 T 세포의 수 (Tcm 세포 카운트)를 표적 세포 결합 후 선택된 날에 정량화하고, 이는 또한 CD3(CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포를 포함해 전체 T 세포의 경우) 또는 CD8(CD8+ T 세포의 경우)에 대해서 표지되었다. 첫 번째 결합 후 매 7일마다, 각 그룹의 사용하지 않은 세트의 세포 혼합물을 105개의 새 표적 세포로 다시 챌린지하였다. 중심 기억 T 세포 카운트, 및 CAR+CD30-CSR 및 CAR+41BB-CSR T 세포의 Tcm 백분율의 대표적인 결과를 표 30 내지 표 44에 나타낸다. 모든 T 세포 중 중심 기억 T 세포 백분율은 전체 T 세포 (CD3+ 세포) 집단에서 Tcm%이다. CD8+ 세포 중 Tcm 백분율은 CD8+ T 세포의 집단에서 Tcm%이다. CAR + 41BB-CSR T 세포에 대한 CAR + CD30-CSR에 대해서 Tcm 세포 카운트 및 Tcm 백분율의 비율을 계산하였다.
[표 30]
Figure pct00046
[표 31]
Figure pct00047
[표 32]
Figure pct00048
[표 33]
Figure pct00049
[표 34]
Figure pct00050
[표 35]
Figure pct00051
[표 36]
Figure pct00052
[표 37]
Figure pct00053
[표 38]
Figure pct00054
[표 39]
Figure pct00055
[표 40]
Figure pct00056
[표 41]
Figure pct00057
[표 42]
Figure pct00058
[표 43]
Figure pct00059
[표 44]
Figure pct00060
그 결과는, 놀랍게도, CAR+CD30-CSR를 발현하는 것이 CAR+41BB-CSR를 발현하는 것보다 현저히 더 높은 중심 기억 T 세포를 가진 T 세포를 도모한다는 점을 보이는데, 이는 특정 표적에 대항해 장기 T 세포 면역 기능을 "저장"하는 더 많은 능력을 나타낸다. 나아가, 2개의 CAR+CSR 구축물 사이의 유일한 차이점은 CSR의 세포내 도메인이기 때문에, 높은 개수의 중심 기억 T 세포를 발달시키고 유지하는 능력은 주로 CD30의 세포내 도메인 또는 공동자극 도메인으로 인한 것이다.
예시적인 실시형태
본 명세서에 개시된 발명 요지에 따라 제공되는 예시적인 실시형태는 청구범위 및 하기 실시형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
1. 면역 세포로서,
(a) 키메라 항원 수용체(CAR) - 상기 CAR은
(i) 항체 모이어티(CAR 항체 모이어티)를 포함하는 세포외 표적-결합 도메인;
(ii) 막관통 도메인(CAR 막관통 도메인); 및
(iii) 일차 시그널링 도메인을 포함함 -, 및
(b) 키메라 자극 수용체(CSR) - 상기 CSR은
(i) 표적 리간드와 결합하거나 상호작용할 수 있는 리간드-결합 모듈;
(ii) 막관통 도메인(CSR 막관통 도메인); 및
(iii) CD30 공동자극 도메인을 포함하며,
상기 CSR은 기능적 일차 시그널링 도메인이 결여됨 - 를 포함하는, 면역 세포.
2. 실시형태 1에 있어서, CD30 공동자극 도메인은 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함하는, 면역 세포.
3. 실시형태 2에 있어서, 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열은 SEQ ID NO:65의 서열을 가진 전장 CD30의 잔기 561-573 또는 578-586에 상응하는, 면역 세포.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:65의 잔기 561-573 또는 578-586과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 면역 세포.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:75의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 면역 세포.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, CSR은 하나 초과의 CD30 공동자극 도메인을 포함하는, 면역 세포.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, CSR은 CD30과 상이한 공동자극 분자의 세포내 서열을 포함하는 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함하는, 면역 세포.
8. 실시형태 7에 있어서, CD30과 상이한 공동자극 분자는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83와 특이적으로 결합하는 리간드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, CAR은 공동자극 도메인(CAR 공동자극 도메인)을 추가로 포함하는, 면역 세포.
10. 실시형태 9에 있어서, CAR 공동자극 도메인은 공동자극 수용체의 세포내 도메인으로부터 유래되는, 면역 세포.
11. 실시형태 10에 있어서, 공동자극 수용체는 CD30, CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83와 특이적으로 결합하는 리간드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
12. 실시형태 1 내지 실시형태 11 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래되는, 면역 세포.
13. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 항체 모이어티(CSR 항체 모이어티)를 포함하는, 면역 세포.
14. 실시형태 13에 있어서, CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 항체 단편인, 면역 세포.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 단일 사슬 항체 단편인, 면역 세포.
16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 Fab, 단일 사슬 Fab', 단일 도메인 항체 단편, 단일 도메인 다중특이성 항체, 인트라바디, 나노바디 또는 단일 사슬 면역카인인, 면역 세포.
17. 실시형태 16에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 도메인 다중특이성 항체인, 면역 세포.
18. 실시형태 17에 있어서, 단일 도메인 다중특이성 항체는 단일 도메인 이중특이성 항체인, 면역 세포.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 Fv (scFv)인, 면역 세포.
20. 실시형태 19에 있어서, scFv는 탠덤 scFv인, 면역 세포.
21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 질병-관련 항원에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
22. 실시형태 21에 있어서, 질병-관련 항원은 암-관련 항원인, 면역 세포.
23. 실시형태 21에 있어서, 질병-관련 항원이 바이러스-관련 항원인, 면역 세포.
24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 세포 표면 항원에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
25. 실시형태 24에 있어서, 세포 표면 항원은 단백질, 탄수화물, 및 지질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
26. 실시형태 24 또는 25에 있어서, 세표 표면 항원은 CD19, CD20, CD22, CD47, CD158e, GPC3, ROR1, ROR2, BCMA, GPRC5D, FcRL5, MUC16, MCT4, PSMA 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체인, 면역 세포.
27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 동일 항원에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
28. 실시형태 27에 있어서, CAR 항체 모이어티 및 CSR 항체 모이어티는 동일한 항원 상 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
29. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 MHC-제한 항원에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
30. 실시형태 29에 있어서, MHC-제한 항원은 펩티드 및 MHC 단백질을 포함하는 복합체이고, 상기 펩티드는 WT-1, AFP, GPC3, HPV16-E7, NY-ESO-1, PRAME, EBV-LMP2A, HIV-1, KRAS, FoxP3, 히스톤 H3.3, PSA, ROR1, 및 이들의 변이체 또는 돌연변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래되는, 면역 세포.
31. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합하는, 면역 세포.
32. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합하는, 면역 세포.
33. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합하는, 면역 세포.
34. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합하는, 면역 세포.
35. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합하는, 면역 세포.
36. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합하는, 면역 세포.
37. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합하는, 면역 세포.
38. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합하는, 면역 세포.
39. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합하는, 면역 세포.
40. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD22 양자 모두에 결합하는, CAR.
41. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD20 양자 모두에 결합하는, CAR.
42. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20 및 CD22 양자 모두에 결합하는, CAR.
43. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19, CD20, 및 CD22에 결합하는, CAR.
44. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 알파-태아단백질(AFP) 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
45. 실시형태 44에 있어서, AFP 펩티드는 SEQ ID NO:157-167 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 면역 세포.
46. 실시형태 44 또는 실시형태 45에 있어서, 항체 모이어티는,
(a) SEQ ID NO:168-170의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:171의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:172-174의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:175의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:176-178의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:179의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:180-182의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:183의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(c) SEQ ID NO:184-186의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:187의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:188-190의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:191의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(d) SEQ ID NO:192-194의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:195의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:196-198의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:199의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(e) SEQ ID NO:200-202의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:203의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:204-206의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:207의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
47. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 글리피칸 3(GPC3)에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
48. 실시형태 1 내지 30 및 47 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
49. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 AFP 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3에 결합하는, 면역 세포.
50. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및 CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3에 결합하는, 면역 세포.
51. 실시형태 47, 48 및 50 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및 CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3 상 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
52. 실시형태 47, 48, 50 및 51 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은,
(a) SEQ ID NO:208-210의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:211의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:212-214의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:215의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:216-218의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:219의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:220-222의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:223의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(c) SEQ ID NO:224-226의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:227의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:228-230의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:231의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(d) SEQ ID NO:232-234의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:235의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:236-238의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:239의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(e) SEQ ID NO:240-242의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:243의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:244-246의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:247의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(f) SEQ ID NO:248-250의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:251의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:252-254의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:255의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(g) SEQ ID NO:256-258의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:259의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:260-262의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:263의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
53. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 KRAS 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
54. 실시형태 53에 있어서, KRAS 펩티드는 SEQ ID NO:264-272 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 면역 세포.
55. 실시형태 53 또는 54에 있어서, 항체 모이어티는
(a) SEQ ID NO:273-275의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:276의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:277-279의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:280의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:281의 서열을 가진 scFv; 또는
(b) SEQ ID NO:282-284의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:285의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:286-288의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:289의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:290의 서열을 가진 scFv; 또는
(c) SEQ ID NO:291-293의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:294의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:295-297의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:298의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:299의 서열을 가진 scFv; 또는
(d) SEQ ID NO:300-302의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:303의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:304-306의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:307의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:308의 서열을 가진 scFv; 또는
(e) SEQ ID NO:309-311의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:312의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:313-315의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:316의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:317의 서열을 가진 scFv; 또는
(f) SEQ ID NO:318-320의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:321의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:322-324의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:325의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:326의 서열을 가진 scFv; 또는
(g) SEQ ID NO:327-329의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:330의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:331-333의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:334의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:335의 서열을 가진 scFv; 또는
(h) SEQ ID NO:336-338의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:339의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:340-342의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:343의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:344의 서열을 가진 scFv을 포함하는, 면역 세포.
56. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 PSA 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
57. 실시형태 56에 있어서, PSA 펩티드는 SEQ ID NO:345-355 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 면역 세포.
58. 실시형태 56 또는 실시형태 57에 있어서, 항체 모이어티는,
(a) SEQ ID NO:356-370 중 어느 하나의 서열을 가진 HCDR1, SEQ ID NO:371-384 중 어느 하나의 서열을 가진 HCDR2, SEQ ID NO:385-402 중 어느 하나의 서열을 가진 HCDR3, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:403-420 중 어느 하나의 서열을 가진 중쇄 가변 영역; 및/또는
(b) SEQ ID NO:421-437 중 어느 하나의 서열을 가진 LCDR1, SEQ ID NO:438-450 중 어느 하나의 서열을 가진 LCDR2, SEQ ID NO:451-468 중 어느 하나의 서열을 가진 LCDR3, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:469-486 중 어느 하나의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
59. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 PSMA 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
60. 실시형태 59에 있어서, 항체 모이어티는 SEQ ID NO:487-488의 서열을 갖는 scFv를 포함하는, 면역 세포.
61. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 ROR1에 결합하는, 면역 세포.
62. 실시형태 61에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:489-492 중 어느 하나의 서열을 가진 ROR1 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
63. 실시형태 61 또는 62에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은,
(a) SEQ ID NO:493-495의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:496의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:497-499의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:500의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:501-503의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:504의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:505-507의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:508의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
64. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 NY-ESO-1 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
65. 실시형태 64에 있어서, NY-ESO-1 펩티드는 SEQ ID NO:509-519 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 면역 세포.
66. 실시형태 64 또는 65에 있어서, 항체 모이어티는
(a) SEQ ID NO:520-522의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:523의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:524-526의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:527의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:528-530의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:531의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:532-534의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:535의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(c) SEQ ID NO:536-538의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:539의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:540-542의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:543의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(d) SEQ ID NO:544-546의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:547의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:548-550의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:551의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(e) SEQ ID NO:552-554의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:555의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:556-558의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:559의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(f) SEQ ID NO:560-562의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:563의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:564-566의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:567의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(g) SEQ ID NO:568-570의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:571의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:572-574의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:575의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
67. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 PRAME 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
68. 실시형태 67에 있어서, PRAME 펩티드는 SEQ ID NO:576-580 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 면역 세포.
69. 실시형태 67 또는 68에 있어서, 항체 모이어티는
(a) SEQ ID NO:581-583의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:584의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:585-587의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:588의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:589-591의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:592의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:593-595의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:596의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(c) SEQ ID NO:597-599의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:600의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:601-603의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:604의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(d) SEQ ID NO:605-607의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:608의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:609-611의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:612의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(e) SEQ ID NO:613-615의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:616의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:617-619의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:620의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(a) SEQ ID NO:621-623의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:624의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:625-627의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:628의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(a) SEQ ID NO:629-631의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:632의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:633-635의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:636의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
70. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 WT1 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
71. 실시형태 70에 있어서, WT1 펩티드는 SEQ ID NO:637의 서열을 포함하는, 면역 세포.
72. 실시형태 70 또는 실시형태 71에 있어서, 항체 모이어티는,
(a) SEQ ID NO:638-640의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:641의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:642-644의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:645의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:646의 서열을 가진 scFv; 또는
(b) SEQ ID NO:647-649의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:650의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:651-653의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:654의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:655의 서열을 가진 scFv; 또는
(c) SEQ ID NO:656-658의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:659의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:660-662의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:663의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:664의 서열을 가진 scFv; 또는
(d) SEQ ID NO:665-667의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:668의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:669-671의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:672의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:673의 서열을 가진 scFv; 또는
(e) SEQ ID NO:674-676의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:677의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:678-680의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:681의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:682의 서열을 가진 scFv; 또는
(f) SEQ ID NO:683-685의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:686의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:687-689의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:690의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:691의 서열을 가진 scFv를 포함하는, 면역 세포.
73. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CAR 항체 모이어티는 히스톤 H3.3 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는, 면역 세포.
74. 실시형태 73에 있어서, 히스톤 H3.3 펩티드는 SEQ ID NO:692-711 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 면역 세포.
75. 실시형태 73 또는 실시형태 74에 있어서, 항체 모이어티는,
(a) SEQ ID NO:712-714의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:715의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:716-718의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:719의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:720-722의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:723의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:724-726의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:727의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(c) SEQ ID NO:728-730의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:731의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:732-734의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:735의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(d) SEQ ID NO:736-738의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:739의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:740-742의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:743의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(e) SEQ ID NO:744-746의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:747의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:748-750의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:751의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(f) SEQ ID NO:752-754의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:755의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:756-758의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:759의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(g) SEQ ID NO:760-762의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:763의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:764-766의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:767의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(h) SEQ ID NO:768-770의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:771의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:772-774의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:775의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(i) SEQ ID NO:776-778의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:779의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:780-782의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:783의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(j) SEQ ID NO:784-786의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:787의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:788-790의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:791의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(k) SEQ ID NO:792-794의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:795의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:796-798의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:799의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(l) SEQ ID NO:800-802의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:803의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:804-806의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:807의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
76. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 MSLN 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
77. 실시형태 76에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:808-810의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:811의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:812-814의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:815의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
78. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 ROR2 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
79. 실시형태 78에 있어서, ROR2 펩티드는 SEQ ID NO:816의 서열을 포함하는, 면역 세포.
80. 실시형태 78 또는 79에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은,
(a) SEQ ID NO:817-819의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:820의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:821-823의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:824의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:825-827의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:828의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:829-831의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:832의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(c) SEQ ID NO:833-835의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:836의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:837-839의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:840의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(d) SEQ ID NO:841-843의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:844의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:845-847의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:848의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(e) SEQ ID NO:849-851의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:852의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:853-855의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:856의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
81. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 HER2 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
82. 실시형태 81에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:857-859의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:860의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:861-863의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:864의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:865의 서열을 가진 scFv을 포함하는, 면역 세포.
83. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 EpCAM 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
84. 실시형태 83에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:866-868의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:869의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:870-872의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:873의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
85. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 MUC1 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
86. 실시형태 85에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:874-876의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:877의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:878-880의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:881의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
87. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 MUC16 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
88. 실시형태 87에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은,
(a) SEQ ID NO:882-884의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:885의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:886-888의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:889의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(b) SEQ ID NO:890-892의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:893의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:894-896의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:897의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(c) SEQ ID NO:898-900의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO: 901 또는 902의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:903-905의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO: 906 또는 907의 서열을 가진 경쇄 가변 영역; 또는
(d) SEQ ID NO:908-910의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO: 911 또는 912의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:913-915의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO: 916 또는 917의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
89. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 FRα 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
90. 실시형태 89에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은,
(a) SEQ ID NO:918-920의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:921의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:923-925의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:926의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
91. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 EGFR 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
92. 실시형태 91에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:928-930의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:931의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:932-934의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:935의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:936의 서열을 가진 scFv을 포함하는, 면역 세포.
93. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 EGFRVIII 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
94. 실시형태 93에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:937-939의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:940의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:941-943의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:944의 서열을 가진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 면역 세포.
95. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 HER3 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
96. 실시형태 95에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:945-947의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:948의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:949-951의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:952의 서열을 가진 경쇄 가변 영역, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:953의 서열을 가진 scFv을 포함하는, 면역 세포.
97. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 DLL3 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
98. 실시형태 97에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:954-956의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:957의 서열을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO:958-960의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:961의 서열을 가진 경쇄를 포함하는, 면역 세포.
99. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 c-Met 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
100. 실시형태 99에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:962-964의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:965의 서열을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO:966-968의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:969의 서열을 가진 경쇄를 포함하는, 면역 세포.
101. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD70 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
102. 실시형태 101에 있어서, CSR의 리간드-결합 모듈은 SEQ ID NO:970-972의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 서열 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:973의 서열을 가진 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:974-976의 서열 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 각각, 및 선택적으로는 SEQ ID NO:977의 서열을 가진 경쇄를 포함하는, 면역 세포.
103. 실시형태 1 내지 102 중 어느 하나에 있어서, CAR 막관통 도메인은 CD30의 막관통 도메인인, 면역 세포.
104. 실시형태 1 내지 102 중 어느 하나에 있어서, CAR 막관통 도메인은 CD8의 막관통 도메인인, 면역 세포.
105. 실시형태 1 내지 104 중 어느 하나에 있어서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 TCR 공동-수용체 또는 T 세포 공동자극 분자의 막관통 도메인으로부터 유래되는, 면역 세포.
106. 실시형태 105에 있어서, TCR 공동수용체 또는 T 세포 공동자극 분자는, CD8, 4-1BB, CD27, CD28, CD30, OX40, CD3ε, CD3ζ, CD45, CD4, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 및 CD154로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
107. 실시형태 105 또는 106에 있어서, TCR 공동수용체 또는 T 세포 공동자극 분자는 CD30 또는 CD8인, 면역 세포.
108. 실시형태 107에 있어서, T 세포 공동자극 분자는 CD30인, 면역 세포.
109. 실시형태 107에 있어서, TCR 공동수용체는 CD8인, 면역 세포.
110. 실시형태 1 내지 104 중 어느 하나에 있어서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD8, 4-1BB, CD27, CD28, CD30, OX40, CD3ε, CD3ζ, CD45, CD4, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 또는 CD154의 막관통 도메인인, 면역 세포.
111. 실시형태 110에 있어서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD30 또는 CD8의 막관통 도메인인, 면역 세포.
112. 실시형태 111에 있어서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD30의 막관통 도메인인, 면역 세포.
113. 실시형태 112에 있어서, CSR 막관통 도메인은 CD30의 막관통 도메인인, 면역 세포.
114. 실시형태 112에 있어서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD8의 막관통 도메인인, 면역 세포.
115. 실시형태 1 내지 114 중 어느 하나에 있어서, CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 SEQ ID NO:66-71로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
116. 실시형태 1 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 일차 시그널링 도메인은 CD3ζ, TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 세포내 시그널링 서열로부터 유래된 서열을 포함하는, 면역 세포.
117. 실시형태 116에 있어서, 일차 시그널링 도메인은 CD3ζ의 세포내 시그널링 서열로부터 유래된 서열을 포함하는, 면역 세포.
118. 실시형태 116에 있어서, 일차 시그널링 도메인은 CD3ζ의 세포내 시그널링 서열을 포함하는, 면역 세포.
119. 실시형태 1 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 일차 시그널링 도메인은 SEQ ID NO:77의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 면역 세포.
120. 실시형태 1 내지 119 중 어느 하나에 있어서, CAR의 세포외 표적-결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하는, 면역 세포.
121. 실시형태 1 내지 120 중 어느 하나에 있어서, CAR의 막관통 도메인과 공동자극 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하는, 면역 세포.
122. 실시형태 1 내지 121 중 어느 하나에 있어서, CAR의 일차 시그널링 도메인과 공동자극 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하는, 면역 세포.
123. 실시형태 1 내지 122 중 어느 하나에 있어서, CSR의 막관통 도메인과 리간드-결합 모듈 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하는, 면역 세포.
124. 실시형태 1 내지 123 중 어느 하나에 있어서, CSR의 CD30 공동자극 도메인과 막관통 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하는, 면역 세포.
125. 실시형태 1 내지 실시형태 124 중 어느 하나에 있어서, CSR의 발현은 유도가능한, 면역 세포.
126. 실시형태 125에 있어서, CSR의 발현은 면역 세포의 활성화 시에 유도가능한, 면역 세포.
127. 실시형태 1 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
128. 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포에 의해 포함된 CAR 및 CSR을 인코딩하는 하나 이상의 핵산으로서, CAR 및 CSR 각각은 하나 이상의 핵산에 의해 인코딩된 하나 이상의 폴리펩티드 사슬로 이루어진, 하나 이상의 핵산.
129. 실시형태 128의 하나 이상의 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터.
130. (a) 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포, 실시형태 128의 핵산(들), 또는 실시형태 129의 벡터(들), 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
131. 표적 세포를 사멸하는 방법으로서,
하나 이상의 표적 세포를 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포와 면역 세포가 표적 세포의 사멸을 매개하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함하며,
상기 표적 세포는 면역 세포에 특이적인 항원을 발현하고,
상기 면역 세포는 표적 세포와 접촉시 낮은 세포 탈진 수준을 발현하는, 방법.
132. 실시형태 131에 있어서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의, PD-1, TIM-3, TIGIT, 및 LAG-3로 이루어진 군으로부터 선택된 탈진 마커를 발현하는, 방법.
133. 실시형태 131 또는 132에 있어서, 면역 세포가 T 세포인, 방법.
134. 실시형태 131 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 PD-1을 발현하는, 방법.
135. 실시형태 131 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 TIM-3을 발현하는, 방법.
136. 실시형태 131 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 LAG-3을 발현하는, 방법.
137. 실시형태 131 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의 TIGIT를 발현하는, 방법.
138. 실시형태 131 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 면역 세포는 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1, TIM-3, TIGIT, 또는 LAG-3을 발현하는, 방법.
139. 실시형태 138에 있어서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 PD-1 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
140. 실시형태 138에 있어서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIM-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 TIM-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
141. 실시형태 138에 있어서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 LAG-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 LAG-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
142. 실시형태 138에 있어서, 면역 세포는 상응하는 CD28 CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIGIT를 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 CD28 CSR 면역 세포에 대한 TIGIT 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
143. 실시형태 131 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 면역 세포는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1, TIM-3, TIGIT, 또는 LAG-3을 발현하는, 방법.
144. 실시형태 143에 있어서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 PD-1 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
145. 실시형태 143에 있어서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIM-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 TIM-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
146. 실시형태 143에 있어서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 LAG-3을 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 LAG-3 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
147. 실시형태 143에 있어서, 면역 세포는 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포보다 더 낮은 수준의 TIGIT를 발현하고, 여기서 상기 면역 세포의, 상응하는 4-1BB CSR 면역 세포에 대한 TIGIT 발현 수준의 비율은 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 이하인, 방법.
148. 실시형태 131 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 표적 세포는 암 세포인, 방법.
149. 실시형태 148에 있어서, 암 세포는 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래되는, 방법.
150. 실시형태 147 또는 148에 있어서, 암 세포는 혈액암 세포인, 방법.
151. 실시형태 147 또는 148에 있어서, 암 세포는 고형 종양 세포인, 방법.
152. 실시형태 131 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 표적 세포는 바이러스-감염 세포인, 방법.
153. 실시형태 152에 있어서, 바이러스-감염 세포는 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), B형 간염 바이러스(HBV), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 전염성 연속종 바이러스(MCV), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1(HTLV-1), HIV(인간 면역결핍 바이러스), 및 C형 간염 바이러스(HCV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된 바이러스 감염으로부터 유래되는, 방법.
154. 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포, 실시형태 128의 핵산(들), 또는 실시형태 129의 벡터(들), 또는 실시형태 130의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
155. 실시형태 154에 있어서, 질병은 바이러스 감염인, 방법.
156. 실시형태 154에 있어서, 질병은 암인, 방법.
157. 실시형태 156에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
158. 실시형태 156에 있어서, 암은 고형 종양 암인, 방법.
159. 실시형태 158에 있어서, 대상체는 고형 종양 암에서 대상체 신체의 나머지에서보다 더 높은 밀도의 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포를 갖는, 방법.
160. 실시형태 154 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 동일 CAR 및 CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 동일 개수의 면역 세포로 동일 유형의 질병을 치료하는 것과 비교하여 대상체의 말초 혈액에서 더 높은 밀도의 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포를 갖는, 방법.
161. 실시형태 154 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 암은 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
162. 대상체에 실시형태 128의 핵산(들), 또는 실시형태 129의 벡터(들), 또는 핵산(들) 또는 벡터(들)를 포함하는 실시형태 130의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 T 세포 탈진을 예방 및/또는 역전시키는 방법.
163. 실시형태 162에 있어서, 방법은 T 세포에서 탈진 마커의 발현을 감소시키는, 방법.
164. 실시형태 162 또는 163에 있어서, 탈진 마커는 PD-1, TIM-3, TIGIT, 및 LAG-3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
165. 증가된 종양 침윤을 갖는 대상체에서 고형 종양 암을, CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하고, 상기 상응하는 면역 세포는 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포를 포함하는, 방법.
166. 증가된 종양 퇴행을 갖는 대상체에서 고형 종양 암을, CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하고, 상기 상응하는 면역 세포는 제1항 내지 제127항 중 어느 하나의 면역 세포를 포함하는, 방법.
167. 대상체에 실시형태 128의 핵산(들), 또는 실시형태 129의 벡터(들), 또는 핵산(들) 또는 벡터(들)를 포함하는 실시형태 130의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 중심 기억 T 세포를 생성하는 방법.
168. 실시형태 167에 있어서, 방법은 대상체에서 모든 T 세포 중 중심 기억 T 세포의 백분율 및/또는 중심 기억 T 세포의 개수를 증가시키는, 방법.
169. 시험관 내에서 중심 기억 T 세포를 생성하는 방법으로서,
하나 이상의 표적 세포를 실시형태 1 내지 127 중 어느 하나의 면역 세포와 면역 세포가 중심 기억 T 세포로 발달하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 단계로서, 상기 표적 세포는 면역 세포에 특이적인 항원을 발현하는 단계를 포함하는, 방법.
170. 실시형태 169에 있어서, 방법은 면역 세포로부터 유래된 모든 T 세포 중 중심 기억 T 세포의 백분율 및/또는 중심 기억 T 세포의 개수를 증가시키는, 방법.
171. 실시형태 169 또는 170에 있어서, 방법은 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 높은 백분율의 중심 기억 T 세포 및/또는 더 높은 개수의 중심 기억 T 세포를 생성하는, 방법.
172. 실시형태 171에 있어서, 방법은 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 또는 500% 더 높은 개수 및/또는 백분율의 중심 기억 T 세포를 생성하는, 방법.
173. 실시형태 169 내지 172 중 어느 하나에 있어서, 중심 기억 T 세포는 높은 수준의 CCR7 및 낮은 수준의 CD45RA를 발현하는, 방법.
174. 실시형태 169 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 중심 기억 T 세포는 CD8+ T 세포인, 방법.
비공식 서열 목록
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Figure pct00106
본 명세서 또는 도면에 설명된 임의의 실시형태로부터의 하나 이상의 특징은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 도면에서 본 명세서에 설명된 임의의 다른 실시형태의 하나 이상의 특징과 조합될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 원용되어 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본 명세서에 원용되어 포함된다. 전술한 개시 내용이 명확한 이해를 위해 실례 및 예로서 다소 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시 내용에 비추어, 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고서 특정 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> EUREKA THERAPEUTICS, INC. <120> CELLS EXPRESSING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND CHIMERIC STIMULATING RECEPTORS AND USES THEREOF <130> 101496-1198742-000730PC <140> PCT/US2020/043629 <141> 2020-07-24 <150> 62/953,758 <151> 2019-12-26 <150> 62/879,629 <151> 2019-07-29 <150> 62/878,271 <151> 2019-07-24 <160> 981 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 465 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly 20 25 30 Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp 35 40 45 Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Glu Val 65 70 75 80 Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser 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Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly 35 40 45 Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val 50 55 60 Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg 65 70 75 80 Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg 85 90 95 Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser 100 105 110 Ser Ser Asp Tyr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 115 120 125 Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly 165 170 175 Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly 180 185 190 Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr 195 200 205 Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys 210 215 220 Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp 225 230 235 240 Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 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Synthetic peptide <400> 87 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 88 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 88 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 89 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 89 Gly Gly Ser Gly 1 <210> 90 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 90 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 <210> 91 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 91 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 <210> 92 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 92 Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Glu Met Ala 20 <210> 93 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 93 His His His His His His 1 5 <210> 94 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 94 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5 <210> 95 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 95 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser 1 5 10 <210> 96 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 96 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 97 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 97 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10 <210> 98 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 98 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 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ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt 120 ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt 180 ctcgaggccg ccccgactgc atctgcgtgt tccaattcgc caatgacaag acgctgggcg 240 gggtttgtgt catcatagaa ctaaagacat gcaaatatat ttcttccggg gacaccgcca 300 gcaaacgcga gcaacgggcc acggggatga agcag 335 <210> 115 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 115 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Asn Val Ile Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn His Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asp Gly Tyr Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 117 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Ile Ile Ser Cys Pro Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser 100 105 110 Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 145 150 155 160 Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr 180 185 190 Ala Asp 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Synthetic polypeptide <400> 120 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Glu Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Tyr Gly Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 121 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 121 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Asn Val Ile Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn His Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 123 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Thr Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asp 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Val Tyr Gly Asp Asn Leu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Thr Leu 85 90 95 Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 124 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 124 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe 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polypeptide <400> 126 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Gly Ser Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Leu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Arg Arg Tyr Tyr Ser Pro Ile Ile Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 127 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Ser Asn Thr Gln Arg Pro Ser Glu Ile Pro Asp Arg Phe 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 130 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Arg Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Ser His 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Thr Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val 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polypeptide <400> 132 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Gln Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Val Leu Gly Arg Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Asn Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 133 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Val Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly 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Synthetic polypeptide <400> 136 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly 20 25 30 Thr Pro Gly Gln Arg Val Ile Ile Ser Cys Pro Gly Ser Thr Ser Asn 35 40 45 Ile Gly Thr Asn Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala 50 55 60 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile 85 90 95 Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp 100 105 110 Asp Asp Ser Leu Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 115 120 125 Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 130 135 140 Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 165 170 175 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala 180 185 190 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 234 Ala Arg Gly Asn Arg Arg Tyr Tyr Ser Pro Ile Ile Asp Pro 1 5 10 <210> 235 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 235 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Gly Ser Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Leu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Arg Arg Tyr Tyr Ser Pro Ile Ile Asp Pro Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 236 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 236 Ser Ser Asn 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 420 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Ser Tyr Tyr Gly Tyr Leu Ser Asp Gly Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 421 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 421 Asn Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr 1 5 <210> 422 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 422 Ser Ser Asn Phe Gly Ala Gly Tyr Asp 1 5 <210> 423 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial 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471 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 472 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 472 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Phe Gln Leu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Leu Ile Tyr Thr Thr Gly Lys Lys His Ser Trp Ala Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 485 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro 35 40 45 Leu Ile Tyr Ser Thr Asn Asn Lys His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Leu Leu Tyr Tyr Gly Gly 85 90 95 Gln Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 486 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 486 Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro 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Sequence: Synthetic peptide <400> 498 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 499 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 499 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser 1 5 <210> 500 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 500 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe 85 90 95 Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 501 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 501 Gly Gly Ser Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 650 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Gly Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 651 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 651 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 652 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 652 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 653 <211> 9 <212> 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<400> 686 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Leu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Val Ser Gly Thr 20 25 30 Tyr Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Leu Tyr Ser Gly Gly Gly Thr Tyr His Pro Ala Ser Leu Gln 50 55 60 Gly Arg Phe Ile Val Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Met Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Ala Gly Gly Gly His Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 687 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 687 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 <210> 688 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 688 Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 689 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 689 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Tyr Val 1 5 10 <210> 690 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 690 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser 85 90 95 Leu Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 691 <211> 251 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 691 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 916 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Tyr Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 917 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 917 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Ala Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Tyr Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 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Synthetic peptide <400> 938 Ile Ser Thr Gly Gly Tyr Asn Thr 1 5 <210> 939 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 939 Thr Arg Gly Tyr Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 940 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 940 Gln Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Thr Ser Gly Phe Thr Phe Arg Lys Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Ser Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Ser Thr Gly Gly Tyr Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Tyr Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val 115 <210> 941 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 941 Thr Asp Ile Asp Asp Asp 1 5 <210> 942 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 942 Glu Gly Asn 1 <210> 943 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 943 Leu Gln Ser Phe Asn Val Pro Leu Thr 1 5 <210> 944 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 944 Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ala Thr Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Met Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 Ser Gly Thr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Val Gly Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Phe Asn Val Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 945 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 945 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 946 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 946 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 947 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 947 Ala Arg Asp Leu Gly Ala Lys Gln Trp Leu Glu Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 948 <211> 142 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 948 Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala 1 5 10 15 Ala Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly 20 25 30 Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 35 40 45 Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 50 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Gly 50 55 60 Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 65 70 75 80 Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 85 90 95 Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp 100 105 110 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Gly Ala Lys Gln Trp Leu 115 120 125 Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn 145 150 155 160 Phe Met Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr 165 170 175 Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser 180 185 190 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly 195 200 205 Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr 210 215 220 Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp 225 230 235 240 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Trp 245 250 255 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Ala Glu 260 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Phe 35 40 45 Thr Asp Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu 50 55 60 Glu Trp Leu Ala Leu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu 65 70 75 80 Tyr Asn Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 85 90 95 Gln Asn Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Arg Ala Glu Asp Ser 100 105 110 Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Asp Gly Tyr Tyr Glu Tyr Tyr 115 120 125 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 165 170 175 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 180 185 190 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 195 200 205 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 225 230 235 240 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 245 250 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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 958 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 958 Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Asp Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 959 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 959 Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser 1 5 <210> 960 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 960 Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 961 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 961 Met Asp Met Arg Val Pro Ala His Val Phe Gly Phe Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Phe Pro Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Glu Ile Ser Asp Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly 50 55 60 Thr Ile Lys Arg Leu Ile Phe Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Lys Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Ser Asp Phe Ser Leu Ser 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Glu Ser Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln 100 105 110 Tyr Ala Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 180 185 190 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 210 215 220 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 962 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 962 Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 963 <211> 16 <212> PRT 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Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 100 105 110 Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Pro Leu Gly Tyr Cys Ser Ser Thr 115 120 125 Ser Cys Pro Val Thr Gly Glu Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 145 150 155 160 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 165 170 175 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 180 185 190 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 195 200 205 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 210 215 220 Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 225 230 235 240 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys 245 250 255 Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser 260 265 270 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 275 280 285 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300 Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 305 310 315 320 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 325 330 335 Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 340 345 350 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 355 360 365 Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 370 375 380 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 420 425 430 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 435 440 445 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 450 455 460 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 480 <210> 966 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 966 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 967 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 967 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 968 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 968 Gln Gln Tyr Asp Ile Ser Pro Met Tyr Ser 1 5 10 <210> 969 <211> 236 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 969 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 20 25 30 Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Ser Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 50 55 60 Pro Arg Leu Leu Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro 65 70 75 80 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 85 90 95 Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 100 105 110 Asp Ile Ser Pro Met Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Met 115 120 125 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 145 150 155 160 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 165 170 175 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 180 185 190 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 210 215 220 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 970 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 970 Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 10 <210> 971 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 971 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe Lys 1 5 10 15 <210> 972 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 972 Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 <210> 973 <211> 137 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 973 Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 1 5 10 15 Ala Gly Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ala Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr 100 105 110 Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 974 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 974 Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met His 1 5 10 15 <210> 975 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 975 Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 976 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 976 Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 977 <211> 132 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 977 Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 1 5 10 15 Gly Ser Thr Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala 20 25 30 Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser 35 40 45 Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 50 55 60 Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95 Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 100 105 110 Gln His Ser Arg Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 115 120 125 Glu Ile Lys Arg 130 <210> 978 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 978 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp 1 5 10 15 Tyr Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 20 25 <210> 979 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 979 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro 1 5 10 15 Asp Tyr Ala Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ser 20 25 30 <210> 980 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 980 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 10 15 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 20 <210> 981 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 981 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Glu Gln Lys Leu Ile Ser 1 5 10 15 Glu Glu Asp Leu Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 20 25 30

Claims (35)

  1. 면역 세포로서,
    (a) 키메라 항원 수용체(CAR) - 상기 CAR은
    (i) 항체 모이어티(CAR 항체 모이어티)를 포함하는 세포외 표적-결합 도메인;
    (ii) 막관통 도메인(CAR 막관통 도메인); 및
    (iii) 일차 시그널링 도메인을 포함함 -, 및
    (b) 키메라 자극 수용체(CSR) - 상기 CSR은
    (i) 표적 리간드와 결합하거나 상호작용할 수 있는 리간드-결합 모듈;
    (ii) 막관통 도메인(CSR 막관통 도메인); 및
    (iii) CD30 공동자극 도메인을 포함하며,
    상기 CSR은 기능적 일차 시그널링 도메인이 결여됨 - 를 포함하는, 면역 세포.
  2. 제1항에 있어서, CD30 공동자극 도메인은 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열을 포함하고, 선택적으로는 상기 세포내 TRAF 시그널링 단백질에 결합할 수 있는 서열이 SEQ ID NO:65의 서열을 갖는 전장 CD30의 잔기 561-573 또는 578-586에 상응하는, 면역 세포.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:65의 잔기 561-573 또는 578-586과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나, CD30 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:75의 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 면역 세포.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CSR은 하나 초과의 CD30 공동자극 도메인을 포함하는, 면역 세포.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CSR은 CD30과 상이한 공동자극 분자의 세포내 서열을 포함하는 적어도 하나의 공동자극 도메인을 추가로 포함하고, 선택적으로는 상기 CD30과 상이한 공동자극 분자가 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CAR은 공동자극 도메인(CAR 공동자극 도메인)을 추가로 포함하고, 선택적으로는 상기 CAR 공동자극 도메인이 공동자극 수용체의 세포내 도메인으로부터 유래되고, 추가 선택적으로는 상기 공동자극 수용체가 CD30, CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (a) CSR의 리간드-결합 모듈은 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래되거나; 또는 (b) CSR의 리간드-결합 모듈은 항체 모이어티(CSR 항체 모이어티)를 포함하고, 선택적으로는 CSR 항체 모이어티가 단일 사슬 항체 단편인, 면역 세포.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 항체 모이어티는 단일 사슬 항체 단편이고/이거나; CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 Fab, 단일 사슬 Fab', 단일 도메인 항체 단편, 단일 도메인 다중특이성 항체, 인트라바디, 나노바디 또는 단일 사슬 면역카인인, 면역 세포.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 질병 관련 항원에 특이적으로 결합하고, 선택적으로는 상기 질병 관련 항원이 암 관련 항원 또는 바이러스 관련 항원인, 면역 세포.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 세포 표면 항원에 특이적으로 결합하고, 선택적으로는 상기 세포 표면 항원이 단백질, 탄수화물, 및 지질로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나; 선택적으로는 상기 세포 표면 항원이 CD19, CD20, CD22, CD47, CD158e, GPC3, ROR1, ROR2, BCMA, GPRC5D, FcRL5, MUC16, MCT4, PSMA 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체인, 면역 세포.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (a) CAR 항체 모이어티 및 CSR 항체 모이어티는 동일 항원에 특이적으로 결합하거나; (b) CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR 항체 모이어티는 MHC-제한된 항원에 특이적으로 결합하고, 선택적으로는 상기 MHC-제한된 항원이 펩티드 및 MHC 단백질을 포함하는 복합체이고, 상기 펩티드가 WT-1, AFP, GPC3, HPV16-E7, NY-ESO-1, PRAME, EBV-LMP2A, HIV-1, KRAS, FoxP3, 히스톤 H3.3, PSA, ROR1, 및 이의 변이체 또는 돌연변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래되는, 면역 세포.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합하거나; 또는
    (b) CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합하거나; 또는
    (c) CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합하거나; 또는
    (d) CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합하거나; 또는
    (e) CAR 항체 모이어티는 CD19에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합하거나; 또는
    (f) CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20에 결합하거나;
    (g) CAR 항체 모이어티는 CD22에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합하거나; 또는
    (h) CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19에 결합하거나; 또는
    (i) CAR 항체 모이어티는 CD20에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 CD22에 결합하거나; 또는
    (j) CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD22 양자 모두에 결합하거나; 또는
    (k) CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19 및 CD20 양자 모두에 결합하거나; 또는
    (l) CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD20 및 CD22 양자 모두에 결합하거나; 또는
    (m) CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 CD19, CD20, 및 CD22에 결합하는, 면역 세포.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) CAR 항체 모이어티는 알파-태아단백질(AFP) 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (b) CAR 항체 모이어티는 글리피칸 3(GPC3)에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (c) CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (d) CAR 항체 모이어티는 AFP 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 결합하고, CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3에 결합하거나; 또는
    (e) CAR 항체 모이어티 및 CSR의 리간드-결합 모듈 양자 모두는 GPC3에 결합하거나; 또는
    (f) CAR 항체 모이어티 및 CSR의 리간드-결합 모듈은 GPC3 상 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (g) CAR 항체 모이어티는 KRAS 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (h) CAR 항체 모이어티는 PSA 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (i) CAR 항체 모이어티는 PSMA 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (j) CAR 항체 모이어티 및/또는 CSR의 리간드-결합 모듈은 ROR1에 결합하거나; 또는
    (k) CAR 항체 모이어티는 NY-ESO-1 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (l) CAR 항체 모이어티는 PRAME 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (m) CAR 항체 모이어티는 WT1 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (n) CAR 항체 모이어티는 히스톤 H3.3 펩티드 및 MHC 클래스 I 단백질을 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하거나; 또는
    (o) CSR의 리간드-결합 모듈은 MSLN 펩티드에 결합하거나; 또는
    (p) CSR의 리간드-결합 모듈은 ROR2 펩티드에 결합하거나; 또는
    (q) CSR의 리간드-결합 모듈은 HER2 펩티드에 결합하거나; 또는
    (r) CSR의 리간드-결합 모듈은 EpCAM 펩티드에 결합하거나; 또는
    (s) CSR의 리간드-결합 모듈은 MUC1 펩티드에 결합하거나; 또는
    (t) CSR의 리간드-결합 모듈은 MUC16 펩티드에 결합하거나; 또는
    (u) CSR의 리간드-결합 모듈은 FRα 펩티드에 결합하거나; 또는
    (v) CSR의 리간드-결합 모듈은 EGFRVIII 펩티드에 결합하거나; 또는
    (w) CSR의 리간드-결합 모듈은 HER3 펩티드에 결합하거나; 또는
    (x) CSR의 리간드-결합 모듈은 DLL3 펩티드에 결합하거나; 또는
    (y) CSR의 리간드-결합 모듈은 c-Met 펩티드에 결합하거나; 또는
    (z) CSR의 리간드-결합 모듈은 CD70 펩티드에 결합하는, 면역 세포.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) CAR 막관통 도메인은 CD30의 막관통 도메인이거나; 또는
    (b) CAR 막관통 도메인은 CD8의 막관통 도메인이고/이거나; 및/또는
    (c) CSR 막관통 도메인은 TCR 공동-수용체 또는 T 세포 공동자극 분자의 막관통 도메인으로부터 유래되고, 선택적으로는 상기 TCR 공동-수용체 또는 T 세포 공동자극 분자가 CD8, 4-1BB, CD27, CD28, CD30, OX40, CD3ε, CD3ζ, CD45, CD4, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 및 CD154로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (d) CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 CD8, 4-1BB, CD27, CD28, CD30, OX40, CD3ε, CD3ζ, CD45, CD4, CD5, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 또는 CD154의 막관통 도메인이고/이거나; 및/또는
    (e) CAR 막관통 도메인 및/또는 CSR 막관통 도메인은 SEQ ID NO:66-71로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 면역 세포.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 일차 시그널링 도메인은 CD3ζ, TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d로 이루어진 군으로부터 선택된 분자의 세포내 시그널링 서열로부터 유래된 서열을 포함하고/하거나; 및/또는
    (b) 일차 시그널링 도메인은 SEQ ID NO:77의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 면역 세포.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CAR의 세포외 표적-결합 도메인과 막관통 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하고/하거나; CAR의 막관통 도메인과 공동자극 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하고/하거나; CAR의 공동자극 도메인과 일차 시그널링 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하고/하거나; CSR의 리간드-결합 모듈과 막관통 도메인 사이의 펩티드 링커를 추가로 포함하고/하거나; CSR의 막관통 도메인과 CD30 공동자극 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하는, 면역 세포.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CSR의 발현은 유도가능하고, 선택적으로는 상기 CSR의 발현이 면역 세포의 활성화 시 유도가능한, 면역 세포.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 세포독성 T 세포, 헬퍼 T 세포, 자연 살해 T 세포, 및 억제인자 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역 세포.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포에 의해 포함된 CAR 및 CSR을 인코딩하는 하나 이상의 핵산으로서, CAR 및 CSR 각각은 하나 이상의 핵산에 의해 인코딩된 하나 이상의 폴리펩티드 사슬로 이루어진, 하나 이상의 핵산.
  20. 제19항의 하나 이상의 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터.
  21. (a) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포, 제19항의 핵산(들), 또는 제20항의 벡터(들), 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 표적 세포를 사멸하는 방법으로서,
    하나 이상의 표적 세포를 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포와, 면역 세포가 표적 세포의 사멸을 매개하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고,
    상기 표적 세포는 면역 세포에 특이적인 항원을 발현하고,
    상기 면역 세포는 표적 세포와 접촉 시 낮은 세포 탈진 수준을 발현하고,
    선택적으로는 면역 세포가 T 세포이고/이거나;
    선택적으로는 표적 세포가 암 세포인, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    (a) 면역 세포는 낮은 세포 탈진 수준의, PD-1, TIM-3, TIGIT, 및 LAG-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 탈진 마커를 발현하고/하거나;
    (b) 면역 세포는 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1, TIM-3, TIGIT, 또는 LAG-3을 발현하고/하거나;
    (c) 면역 세포는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 낮은 수준의 PD-1, TIM-3, TIGIT, 또는 LAG-3을 발현하는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    (a) 암 세포는 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암으로부터 유래되고/되거나;
    (b) 암 세포는 혈액암 세포이거나; 또는
    (c) 암 세포는 고형 종양 세포인, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 표적 세포는 바이러스-감염 세포이고, 선택적으로는 상기 바이러스-감염 세포가 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), B형 간염 바이러스(HBV), 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스(KSHV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 전염성 연속종 바이러스(MCV), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1(HTLV-1), HIV(인간 면역결핍 바이러스), 및 C형 간염 바이러스(HCV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 야기된 바이러스 감염으로부터 유래되는, 방법.
  26. 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포, 제19항의 핵산(들), 또는 제20항의 벡터(들), 또는 제21항의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 질병은 바이러스 감염 또는 암이고, 선택적으로는 상기 암이 혈액암 또는 고형 종양 암이고/이거나; 선택적으로는 상기 암이 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 결직장암, 식도암, 교아세포종, 신경교종, 간세포 암종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 림프종, 폐암, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 췌장암, 크롬친화세포종, 형질세포종, 신경아세포종, 난소암, 전립선암, 육종, 위암, 자궁암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    (a) 대상체는 고형 종양 암에서 나머지 대상체의 신체에서보다 더 높은 밀도의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포를 갖고/갖거나;
    (b) 대상체는 동일 CAR 및 CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 동일 개수의 면역 세포로 동일 유형의 질병을 치료하는 것과 비교하여, 대상체의 말초 혈액에서 더 높은 밀도의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포를 갖는, 방법.
  29. 대상체의 T 세포 탈진을 예방 및/또는 역전시키는 방법으로서, 대상체에 제19항의 핵산(들), 또는 제20항의 벡터(들), 또는 핵산(들) 또는 벡터(들)를 포함하는 제21항의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로는 상기 방법이 T 세포에서 탈진 마커의 발현을 감소시키고, 추가 선택적으로는 상기 탈진 마커가 PD-1, TIM-3, TIGIT, 및 LAG-3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 종양 침윤이 증가된 대상체에서 고형 종양 암을, CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하는 것을 포함하고, 상기 상응하는 면역 세포는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포를 포함하는, 방법.
  31. 종양 퇴행이 증가된 대상체에서 고형 종양 암을, CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 포함하는 CSR 및 CAR을 발현하는 면역 세포로 동일한 유형의 고형 종양 암을 치료하는 것과 비교하여 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 동일한 CAR, 및 CD30 공동자극 도메인을 포함하는 상응하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포를 투여하는 것을 포함하고, 상기 상응하는 면역 세포는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포를 포함하는, 방법.
  32. 대상체에서 중심 기억 T 세포를 생성하는 방법으로서, 대상체에 제19항의 핵산(들), 또는 제20항의 벡터(들), 또는 핵산(들) 또는 벡터(들)를 포함하는 제21항의 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로는 상기 방법이 대상체 내 모든 T 세포 중 중심 기억 T 세포의 백분율 및/또는 중심 기억 T 세포의 개수를 증가시키는, 방법.
  33. 시험관 내에서 중심 기억 T 세포를 생성하는 방법으로서,
    하나 이상의 표적 세포를 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 면역 세포와, 면역 세포가 중심 기억 T 세포로 발달하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 표적 세포는 면역 세포에 특이적인 항원을 발현하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    (a) 상기 방법은 면역 세포로부터 유래된 모든 T 세포 중에서 중심 기억 T 세포의 백분율 및/또는 중심 기억 T 세포의 개수를 증가시키고/시키거나;
    (b) 상기 방법은 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 더 높은 개수의 중심 기억 T 세포 및/또는 더 높은 백분율의 중심 기억 T 세포를 생성하고, 선택적으로는 상기 방법이 CD28 공동자극 도메인을 포함하는 CSR을 발현하는 상응하는 면역 세포보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 또는 500% 더 높은 개수의 중심 기억 T 세포 및/또는 더 높은 백분율의 중심 기억 T 세포를 생성하는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 중심 기억 T 세포는 높은 수준의 CCR7 및 낮은 수준의 CD45RA를 발현하고/하거나; 중심 기억 T 세포는 CD8+ T 세포인, 방법.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201913655UA (en) 2017-04-26 2020-03-30 Eureka Therapeutics Inc Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof
EP4251741A1 (en) 2020-11-30 2023-10-04 CRISPR Therapeutics AG Gene-edited natural killer cells
WO2022164959A1 (en) * 2021-01-27 2022-08-04 Lyell Immunopharma, Inc. Improved immune cell therapy
IL308257A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigen binding proteins that uniquely bind PRAME
WO2024020429A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 Lyell Immunopharma, Inc. Immune cell therapy

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170335281A1 (en) * 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
RU2745705C2 (ru) * 2014-09-15 2021-03-30 МОЛМЕД СпА Химерные рецепторы антигенов
CN108633287A (zh) * 2015-09-17 2018-10-09 诺华股份有限公司 功效增强的car t细胞治疗

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