KR20220035106A - 치환된 피라졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

치환된 피라졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20220035106A
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레네 트루사르디
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 산업적 규모에서 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00041
(I)
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 원 포트(one-pot) 공정을 포함하는 방법을 제공한다.

Description

치환된 피라졸 유도체의 제조 방법
본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
I
화학식 I의 화합물은 각종 질병 및 장애, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 스트레스 관련 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 중독, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 심혈관 장애의 치료에 유용한 TAAR1 억제제이다(PCT 출원 WO2017157873).
WO2017157873은 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 (2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(2)와 반응시켜 tert-부틸 (2S)-2-[4-[(5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)아미노]페닐]모르폴린-4-카르복실레이트(3)를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 개시한다.
Figure pct00002
(2S)-2-(4-아미노페닐)모르폴린-4-카르복실레이트(2)는, 예컨대 PCT 출원 WO2015086495에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)은, 예컨대 Philip J. Skinner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5620-5623에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
마케팅 제품의 경우, 의약품을 대량으로 우수 의약품 제조관리기준("GMP")에 따라 생산해야 한다. 따라서, 고수율의 저렴하고 재현 가능한 합성이 가장 중요하다.
Skinner et al.에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)의 합성은 WO2017157873에 기재된 절차에 따른 화학식 I의 화합물에 대한 산업적 규모의 합성에 궁극적으로 영향을 미치는 낮은 수율 및 높은 반응 온도와 같은 몇 가지 단점이 있다.
따라서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 신규 방법이 필요하다.
제1 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00003
I
상기 방법은:
a) 펜탄-3-온(4)을
Figure pct00004
염기의 존재하에 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5와 반응시키는 단계로서, 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴인 단계;
Figure pct00005
b) (i) 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재하에 히드라진 수화물 또는 (ii) 히드라진 염, 예컨대 히드라진 아세테이트 또는 히드라진 염산염을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 단계 b)에서 수득한 혼합물에 알칼리 금속 수산화물 수용액을 첨가하는 단계; 및
d) 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 pH 6 미만으로 조정하는 단계를 포함함으로써,
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하고,
Figure pct00006
단계 a) 내지 단계 d)는 임의의 중간체의 분리 없이 실시되는, 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00007
상기 방법은:
a) 펜탄-3-온(4)을
Figure pct00008
염기의 존재하에 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5와 반응시키는 단계로서, 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴인 단계;
Figure pct00009
b) (i) 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재하에 히드라진 수화물 또는 (ii) 히드라진 염, 예컨대 히드라진 아세테이트 또는 히드라진 염산염을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 단계 b)에서 수득한 혼합물에 알칼리 금속 수산화물 수용액을 첨가하는 단계; 및
d) 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 pH 6 미만으로 조정하는 단계;를 포함함으로써,
상기 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하고,
단계 a) 내지 단계 d)는 임의의 중간체의 분리 없이 실시되는, 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 관하여 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 원 포트(one-pot) 공정의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법들에 의해 수득한 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
정의
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 군은 이와 양립할 수 없는 경우를 제외하고 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 개시된 모든 특징(첨부된 청구 범위 및 요약을 포함) 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 상기 특징 및/단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 특징(첨부된 청구 범위 및 요약을 포함)의 임의의 신규 또는 임의의 신규 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정 단계의 임의의 신규 또는 임의의 신규 조합으로 확장된다.
용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 1가, 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기("C1-6-알킬"), 예컨대 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 지칭한다. 다른 구현예들에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬의 일부 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필(이소프로필), n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다. 알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 에틸이다.
용어 "아릴"은 총 6 내지 14개의 고리 구성요소(“C6-14-아릴”), 바람직하게는, 6 내지 12개의 고리 구성요소, 및 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 구성요소를 갖는 단일고리, 두고리, 또는 세고리 탄소고리 고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 페닐이다.
용어 "염기"는 클라이젠 축합에 사용하기에 적합한 염기, 예컨대 알콕시드, 수소화물 또는 디알킬아자니드를 지칭한다. 염기의 특정 예는 나트륨 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 또는 칼륨 에톡시드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 및 수소화나트륨 또는 칼륨이다. 염기의 바람직한 예는 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 및 칼륨 tert-부톡시드이다. 염기의 특히 바람직한 예는 나트륨 메톡시드이다.
용어 "산"은 적어도 하나의 산성 양성자를 갖는 화합물을 지칭한다. 산의 특정하지만 비제한적인 예는 염산 및 아세트산이다.
제조 방법
본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00010
I
반응식 1에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)
Figure pct00011
을 제조하는 원 포트(one-pot) 공정을 포함하는, 방법을 제공한다.
Figure pct00012
반응식 1
본 발명의 원 포트 방법에 따르면, 펜탄-3-온(4)을 염기, 예컨대 알칼리 금속 알콕시드, 특히 나트륨 에톡시드의 존재하에 R이 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴인 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5와 클라이젠(Claisen) 축합시키면 산의 존재하에 히드라진, 특히 히드라진 히드라진 염, 예컨대 히드라진 염삼염 또는 히드라진 아세테이트(또한 개별 성분들로부터 제자리에서 형성됨)와 반응하는 중간체 6을 수득하여, 카르복실산 에스테르 7을 제공한다. 이어서, LiOH, NaOH 또는 KOH, 특히 NaOH와 같은 알칼리 금속 수산화물 수용액을 고리화 단계로부터 수득한 반응 혼합물에 직접 첨가함으로써 카르복실산 에스테르 7을 비누화한다. 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)은 반응 혼합물을 산성화(pH<7, 특히 pH<3, 바람직하게는 pH=2.0-2.5)함으로써, 예컨대 염산 수용액을 첨가함으로써 최종적으로 달성된다.
본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하기 위한 원 포트 공정의 놀라운 이점 중 하나는, 예컨대 Philip J. Skinner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5620-5623에 개시된 공정보다 더 높은 수율을 가져온다는 것이다(즉, 75% vs. 26%).
제1 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00013
I
상기 방법은:
a) 펜탄-3-온(4)을
Figure pct00014
염기의 존재하에 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5와 반응시키는 단계로서, 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴인 단계;
Figure pct00015
b) (i) 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재하에 히드라진 수화물 또는 (ii) 히드라진 염, 예컨대 히드라진 아세테이트 또는 히드라진 염산염을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 단계 b)에서 수득한 혼합물에 알칼리 금속 수산화물 수용액을 첨가하는 단계; 및
d) 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 pH 6 미만으로 조정하는 단계를 포함함으로써,
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하고,
Figure pct00016
단계 a) 내지 단계 d)는 임의의 중간체의 분리 없이 실시되는, 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00017
상기 방법은:
a) 펜탄-3-온(4)을
Figure pct00018
염기의 존재하에 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5와 반응시키는 단계로서, 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴인 단계;
Figure pct00019
b) (i) 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재하에 히드라진 수화물 또는 (ii) 히드라진 염, 예컨대 히드라진 아세테이트 또는 히드라진 염산염을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 단계 b)에서 수득한 혼합물에 알칼리 금속 수산화물 수용액을 첨가하는 단계; 및
d) 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 pH 6 미만으로 조정하는 단계를 포함함으로써,
상기 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하고,
단계 a) 내지 단계 d)는 임의의 중간체의 분리 없이 실시되는, 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 1 당량 초과의 펜탄-3-온(4)이 단계 a)에서 사용된다.
바람직한 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 1 당량 내지 약 2 당량의 펜탄-3-온(4)이 단계 a)에서 사용된다.
특히 바람직한 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 1 당량 내지 약 1.5 당량, 예컨대 약 1.2 당량의 펜탄-3-온(4)이 단계 a)에서 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 a)에서 옥살레이트 5는 R이 C1-C6-알킬인 디알킬 옥살레이트이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 a)에서 옥살레이트 5는 디알킬 옥살레이트이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 a)에서 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 a)에서 염기는 나트륨 에톡시드이다.
일 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 1 당량 내지 약 2 당량의 염기가 단계 a)에서 사용된다.
바람직한 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 1 당량 내지 약 1.5 당량의 염기가 단계 a)에서 사용된다.
특히 바람직한 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 1 당량 내지 약 1.1 당량의 염기가 단계 a)에서 사용된다.
일 구현예에서, 단계 a)는 75°C 미만, 예컨대 약 0°C 내지 약 25°C 사이에서 실시한다.
바람직한 구현예에서, 단계 a)는 약 0°C 내지 약 10　°C 사이에서 실시한다.
특히 바람직한 구현예에서, 단계 a)는 약 0°C 내지 약 5　°C 사이에서 실시한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 b)에서는, 각각 있는 그대로 또는 제자리에서 형성된 히드라진 염산염(N2H4
Figure pct00020
HCl) 및 히드라진 아세테이트(N2H4
Figure pct00021
CH3COOH)로 이루어진 군에서 선택된 히드라진 염이 사용된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 b)에서는, 각각 있는 그대로 또는 제자리에서 형성된 히드라진 아세테이트(N2H4
Figure pct00022
CH3COOH)가 사용된다.
일 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 0.95 당량 내지 약 1.5 당량의 히드라진 또는 히드라진 염이 단계 b)에서 사용된다.
바람직한 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 0.95 당량 내지 약 1.1 당량의 히드라진 또는 히드라진 염이 단계 b)에서 사용된다.
특히 바람직한 구현예에서, 디에스테르 5에 비해 1 당량 미만, 예컨대 약 0.95 당량의 히드라진 또는 히드라진 염이 단계 b)에서 사용된다.
일부 경우들에, 단계 b)에서 디에스테르 5에 비해 1 당량 미만의 히드라진을 사용하는 것이 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)에서 원하는 생성물의 히드라지드 유도체에 의한 오염 수준을 유리하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
일 구현예에서, 단계 b)는 약 5℃ 미만에서 실시한다.
바람직한 구현예에서, 단계 b)는 약 0°C 미만에서 실시한다.
특히 바람직한 구현예에서, 단계 b)는 약 -15°C 내지 약 0°C 사이에서 실시한다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 단계 c)의 알칼리 금속 수산화물은 LiOH, KOH 또는 NaOH이다.
본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 단계 c)의 알칼리 금속 수산화물은 NaOH이다.
일 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 2 당량 내지 약 4 당량의 알칼리 금속 수산화물이 단계 c)에서 사용된다.
바람직한 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 2 당량 내지 약 3 당량의 알칼리 금속 수산화물이 단계 c)에서 사용된다.
특히 바람직한 구현예에서, 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5에 비해 약 2.5 당량 내지 약 2.9 당량, 예컨대 약 2.85 당량의 알칼리 금속 수산화물이 단계 c)에서 사용된다.
일 구현예에서, 단계 c)는 30°C 미만, 예컨대 약 0°C 내지 약 30°C 사이에서 실시한다.
바람직한 구현예에서, 단계 c)는 약 0°C 내지 약 20°C 사이에서 실시한다.
특히 바람직한 구현예에서, 단계 c)는 약 0°C 내지 약 15°C 사이에서 실시한다.
일 구현예에서, 단계 c)에서 수득한 혼합물을 상승된 온도(예컨대, 약 40℃ 내지 약 50℃)에서 연장된 기간 동안(예컨대, 약 10 내지 약 20시간) 교반한다.
일 구현예에서, 단계 c)는 알칼리 금속 수산화물 수용액을 pH가 약 12.5 이상, 예컨대 14가 될 때까지 단계 b)에서 수득한 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 단계 d)에서는, 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH는 약 pH 1.5 내지 약 pH 5 사이에서 조정된다.
본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 단계 d)에서는, 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH는 약 pH 1.5 내지 약 pH 3 사이에서 조정된다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 구현예에서, 단계 d)에서는, 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH는 약 pH 2.0 내지 약 pH 2.5 사이에서 조정된다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 단계 d)에서 첨가된 산은 염산이다.
일 구현예에서, 단계 d)의 산은 약 0℃ 내지 약 60℃에서 첨가한다.
바람직한 구현예에서, 단계 d)의 산은 약 40°C 내지 약 50℃에서 첨가한다.
특히 바람직한 구현예에서, 단계 d)의 산은 약 45°C에서 첨가한다.
일 구현예에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정 또는 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 방법으로서:
a) 펜탄-3-온(4, 디알킬옥살레이트 5에 대하여 1당량 초과)을,
Figure pct00023
75°C 미만, 예컨대 약 0°C 내지 약 25°C 사이에서 염기의 존재하에(약 1 당량 내지 약 2 당량) R이 C1-C6-알킬(1.00 당량)인 디아킬 옥살레이트 5와 반응시키는 단계;
Figure pct00024
b) 약 5°C 미만에서 (i) 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재하에 히드라진 수화물 또는 (ii) 히드라진 염, 예컨대 히드라진 아세테이트 또는 히드라진 염산염의 5에 대한 약 0.95 당량 내지 약 1.5 당량을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 알칼리 금속 수산화물 수용액(5에 대한 약 2 당량 내지 약 4 당량)을 약 30°C 미만의 온도에서 단계 b)에서 수득한 혼합물에 첨가하는 단계; 및
d) 약 0°C 내지 약 60°C에서 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 약 pH 1.5 내지 약 pH 5 사이로 조정하는 단계;를 포함함으로써,
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하는, 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정 또는 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 방법으로서:
a) 펜탄-3-온(4, 5에 대한 약 1 당량 내지 약 2 당량)을,
Figure pct00025
염기가 알칼리 금속 알콕시드인 0°C 내지 약 10°C 사이에서 상기 염기의 존재하에(약 1 당량 내지 약 1.5 당량) R이 C1-C6-알킬(1.00 당량)인 디아킬 옥살레이트 5와 반응시키는 단계;
Figure pct00026
b) 약 0°C 미만의 온도를 유지하면서 히드라진 염의 5에 대한 약 0.95 당량 내지 약 1.5 당량을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계로서, 상기 히드라진 염은 각각 있는 그대로 또는 제자리에서 형성된 히드라진 염산염(N2H4
Figure pct00027
HCl) 및 히드라진 아세테이트(N2H4
Figure pct00028
CH3COOH)인, 단계;
c) 알칼리 금속 수산화물 수용액(5에 대한 약 2 당량 내지 약 3 당량)을 약 20°C 미만의 온도에서 단계 b)에서 수득한 혼합물에 첨가하는 단계, 상기 알칼리 금속 수산화물은 LiOH, KOH 또는 NaOH인, 단계; 및
d) 약 0°C 내지 약 60°C에서 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 약 pH 1.5 내지 약 pH 3 사이로 조정하는 단계;를 포함함으로써,
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하는, 방법을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정 또는 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 방법으로서:
a) 펜탄-3-온(4, 5에 대한 약 1 당량 내지 약 1.5 당량, 예컨대 약 1.2 당량)을,
Figure pct00029
약 0°C 내지 약 5°C에서 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 메톡시드, 바람직하게는 나트륨 에톡시드(약 1.0 당량 내지 약 1.1 당량)의 존재하에 디에틸 옥살레이트 5a(1.00 당량)와 반응시키는 단계;
Figure pct00030
b) 약 0°C 미만의 온도를 유지하면서 있는 그대로 또는 제자리에서 형성된 히드라진 염(N2H4
Figure pct00031
CH3COOH)의 5에 대한 1 미만의 당량, 예컨대 약 0.95 당량을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 약 0°C 내지 약 15°C 사이의 온도를 유지하면서 NaOH 수용액(5에 대한 약 2.5 당량 내지 약 2.9 당량, 예컨대 약 2.85 당량)을 단계 b)에서 수득한 혼합물에 첨가하는 단계; 및
d) 약 40°C 내지 약 50°C에서 염산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 약 pH 2.0 내지 약 pH 2.5 사이로 조정하는 단계;를 포함함으로써,
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하는, 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 관하여 본원에 기재된 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 원 포트 공정의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법들에 의해 수득한 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 하지만, 청구범위는 상기 실시예의 범위로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 보호 가스 분위기(예컨대, 아르곤 또는 질소) 하에서 실시하였다.
실시예 1
5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산( 1 )
3-펜타논(93.0 g, 1.08 mol, 1.20 당량)을 20% 에탄올성 나트륨 에톡시드(338 g, 994 mmol, 1.10 당량) 중 디에틸 옥살레이트(132 g, 903 mmol, 1.00 당량)의 유지 중인 미리 냉각된(-5~0°C) 용액에 첨가하였다. 라인을 에탄올(50 mL)로 헹구었다. 상기 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 약 -15°C로 냉각시키고, 아세트산(59.7 g, 994 mmol, 1.10 당량) 중의 40% 히드라진 수용액(118 g, 948 mmol, 1.05 당량)의 차가운(약 0°C) 용액을 2시간에 걸쳐 적가하고, 반응 온도는 0°C를 초과하지 않도록 하였다. 교반을 1시간 동안 계속하였다. 내부 온도를 0 내지 15°C 사이로 유지하면서 50% 수산화나트륨 수용액(205 g, 2.57 mol, 2.85 당량)을 첨가하였다. 용액을 20±5°C에서 2시간 동안 교반한 다음, 40±5°C에서 16시간 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 농축된(37%) 염산 수용액(350 mL, 3.68 mol, 4.07 당량)을 45±5°C에서 첨가하고, 발생하는 현탁액을 0.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매(약 475 mL 에탄올)를 45±5°C에서 감압하에 제거하였다. 물(475 mL)을 첨가하고 혼합물을 45±5°C에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물(100 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 물(650 mL)에 넣고 50% NaOH 수용액(65 g)를 첨가하여 pH를 7.5~8로 조정하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트(25 g)를 첨가하고 결합된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 물(150 mL)로 헹구고 수집된 여액을 가온하고 40~45°C에서 유지하면서 37% HCL 수용액(82 mL)을 첨가하여 pH 2~2.5로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 40~45°C에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 잔류물을 물(200 mL)로 세척하였다. 생성물을 35~40°C에서 1시간 동안 물(650 mL)에 한 번 더 슬러리화하여 용해를 통해 미량의 잔류 옥살산을 마지막까지 제거하였다. 여과 후, 물(200 mL)로 세척하고 건조(진공하에 45°C 미만)하여 표제 화합물을 회백색 고체(108 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
원소 분석 - C7H10N2O2 (154.17) calc.: C: 54.54%, H: 6.54%, N: 18.17%; found: C: 54.73, H: 6.53, N: 18.31; 물 함량(칼피셔 적정법(Karl Fisher titration)): <0.1%.

Claims (16)

  1. 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00032
    I
    상기 방법은:
    a) 펜탄-3-온(4)을
    Figure pct00033

    염기의 존재하에 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5와 반응시키는 단계로서, 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴인 단계;
    Figure pct00034

    b) (i) 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재하에 히드라진 수화물 또는 (ii) 히드라진 염, 예컨대 히드라진 아세테이트 또는 히드라진 염산염을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
    c) 단계 b)에서 수득한 혼합물에 알칼리 금속 수산화물 수용액을 첨가하는 단계; 및
    d) 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 pH 6 미만으로 조정하는 단계를 포함함으로써,
    5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하고,
    Figure pct00035

    단계 a) 내지 단계 d)는 임의의 중간체의 분리 없이 실시되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 a)의 옥살레이트 5는 R이 C1-C6-알킬인 디알킬 옥살레이트인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 a)의 옥살레이트 5는 디에틸 옥살레이트인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)의 염기는 나트륨 에톡사이드인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)는 75℃ 미만, 예컨대 약 0°C 내지 약 25°C 사이에서 실시되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)에서는 각각 있는 그대로 또는 제자리에서 형성된 히드라진 염산염(N2H4
    Figure pct00036
    HCl) 및 히드라진 아세테이트(N2H4
    Figure pct00037
    CH3COOH)로 이루어진 군에서 선택된 히드라진 염이 사용되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 b)는 약 5°C 미만, 예컨대 약 0°C 내지 약 -15°C 사이에서 실시되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c)에서 알칼리 금속 수산화물은 LiOH, KOH 또는 NaOH인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c)에서 알칼리 금속 수산화물은 NaOH인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 c)는 약 30°C 미만, 예컨대 약 0°C 내지 약 15°C 사이에서 실시되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)에서는 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH가 pH 3 미만으로 조정되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 d)에서 첨가된 산은 염산인, 방법.
  13. 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00038

    상기 방법은:
    a) 펜탄-3-온(4)을
    Figure pct00039

    염기의 존재하에 디알킬 또는 디아릴 옥살레이트 5와 반응시키는 단계로서, 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴인 단계;
    Figure pct00040

    b) (i) 산, 예컨대 아세트산 또는 염산의 존재하에 히드라진 수화물 또는 (ii) 히드라진 염, 예컨대 히드라진 아세테이트 또는 히드라진 염산염을 단계 a)에서 수득한 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
    c) 단계 b)에서 수득한 혼합물에 알칼리 금속 수산화물 수용액을 첨가하는 단계; 및
    d) 산을 첨가하여 단계 c)에서 수득한 혼합물의 pH를 pH 6 미만으로 조정하는 단계를 포함함으로써,
    상기 5-에틸-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1)을 형성하고,
    단계 a) 내지 단계 d)는 임의의 중간체의 분리 없이 실시되는, 방법.
  14. 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 제13항에 따른 방법의 사용.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득한 5-에틸-4-메틸-N-[4-[(2S)모르폴린-2-일]페닐]-1H-피라졸-3-카르복사미드(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 전술된 바와 같은 발명.
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