KR20220032932A - 질병 진단용 키트, 질병 진단용 키트를 이용한 질병 진단 방법 및 질병 진단용 키트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 일 예시에 따른 질병 진단용 키트가 개시된다. 상기 키트는, 진단 대상이 되는 시료가 흐르는 유로; 및 상기 유로의 하단부에 형성된 하나 이상의 홈부;를 포함하는 마이크로 소자; 상기 유로에 대응되는 부분이 제거된 형상인 것을 특징으로 하는 조리개;를 포함할 수 있다. 상기 질병 진단용 키트는 상기 마이크로 소자 내의 유로에 흐르는 시료의 유속을 조절할 수 있는 유속 조절장치;를 더 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 질병 진단용 키트, 질병 진단용 키트를 이용한 질병 진단 방법 및 질병 진단용 키트의 제조 방법에 관한 발명이다. 보다 상세하게는, 마이크로 소자와 조리개를 포함하는 질병 진단용 키트 및 이를 이용한 질병 진단 방법, 그리고 이를 제조하기 위한 방법에 관한 발명이다.
기존의 경우, 질병 진단을 위해 미세 유체소자(Microfluidic device)에 시료를 주입하여 시료의 반응을 통해 질병을 진단하는 방법들이 사용되었다. 그러나 기존의 미세 유체소자 내에서는 층류 (Laminar flow) 현상으로 인하여 하나 이상의 용액이 제공될 경우 두 용액을 섞기 어려우며, 이러한 문제는 분자생물학 연구 및 진단에 필요한 화학반응을 유도하는 데에 큰 문제점 중 하나에 해당한다.
이를 극복하기 위하여 다양한 종류의 마이크로 믹서(Micromixer) 구조들이 제시되어 왔으나, 그 구조가 복잡하고, 실용적이지 않은 단점이 존재하였다. 특히 일반적으로 알려져 있는 반도체 공정 기반의 제작 방법을 사용할 경우, 그 제작 비용이 매우 높아 경제적으로 상용화 하기에 어려운 문제점이 있었다.
본 발명의 일 과제는 제작 비용이 저렴한 마이크로 소자를 제작하는 방법에 대해 제시한다.
본 발명의 다른 일 과제는, 마이크로 소자를 이용한 질병 진단 방법과, 마이크로 소자를 포함하는 질병 진단 키트를 제안하고자 한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제가 상술한 과제로 제한되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 과제들은 본 명세서 및 첨부된 도면으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 질병 진단용 키트가 개시된다.
상기 키트는, 진단 대상이 되는 시료가 흐르는 유로; 및 상기 유로의 하단부에 형성된 하나 이상의 홈부;를 포함하는 마이크로 소자; 상기 유로에 대응되는 부분이 제거된 형상인 것을 특징으로 하는 조리개;를 포함할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 질병 진단용 키트는 상기 마이크로 소자 내의 유로에 흐르는 시료의 유속을 조절할 수 있는 유속 조절장치;를 더 포함할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 마이크로 소자는 상기 시료가 주입될 수 있는 주입구; 및 상기 시료가 배출되는 배출구;를 더 포함하며, 상기 질병 진단용 키트는 상기 시료의 주입 시에 상기 주입구에 결합되어 시료를 주입하는 데 사용되는 주입용 튜브;를 더 포함할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 유속 조절장치는 상기 배출구에 결합되어 상기 유로에 흐르는 시료가 상기 하나 이상의 홈부에 포획될 수 있는 속도로 유속을 조절할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 유속 조절장치는 상기 배출구에 결합되어 상기 유로에 흐르는 시료의 유속을 15mL/min 이상으로 조절할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 홈부는, 상기 유로와 가까운 부분의 단면적이 상기 유로와 먼 부분의 단면적보다 작게 형성될 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 질병 진단용 키트는 상기 시료와 반응할 수 있는 시약;을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에 따른 질병 진단용 키트를 이용하여 질병을 진단하는 방법이 개시된다.
상기 방법은, 시료를 상기 마이크로 소자에 주입하는 단계; 상기 마이크로 소자에 상기 시료와 반응하는 시약을 주입하는 단계; 상기 마이크로 소자의 유로를 관찰할 수 있는 위치로 상기 조리개를 상기 마이크로 소자의 상부에 위치시키는 단계; 및 흡광도를 판별할 수 있는 장치에 상기 마이크로 소자를 삽입하여 질병의 진단을 수행하는 단계;를 포함할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 시료를 상기 마이크로 소자에 주입하는 단계; 는, 상기 시료가 상기 마이크로 소자에 주입되는 속도를 상기 하나 이상의 홈부에 포획될 수 있는 속도로 유속을 조절하는 단계;를 포함할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 시료를 상기 마이크로 소자에 주입하는 단계; 는 상기 시료가 상기 마이크로 소자에 주입되는 속도를 15mL/min 이상으로 조절하는 단계;를 포함할 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 마이크로 소자에 상기 시료와 반응하는 시약을 주입하는 단계; 는 상기 시료가 상기 하나 이상의 홈부에 포획된 후에 주입될 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 시료는 환자의 체액일 수 있다.
일 예시에 따르면, 상기 흡광도를 판별할 수 있는 장치는 마이크로 플레이트 리더기일 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에 따르면, 질병 진단용 키트에 포함되는 상기 마이크로 소자 및 상기 조리개를 제조하는 방법이 개시된다.
이 때 상기 마이크로 소자 및 상기 조리개는 3D 프린팅 공정을 이용하여 제조될 수 있다
일 예시에 따르면, 상기 3D 프린팅 공정을 이용하여 상기 유로 및 상기 하나 이상의 홈부의 구조가 양각되는 몰드를 생성하고, 상기 몰드에 PDMS를 부착한 후 분리하여 상기 마이크로 소자를 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, 3D 프린팅으로 소자를 제작하여 기존에 비해 제작이 용이하며 기존에 비해 저렴하게 마이크로 소자를 제작할 수 있는 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 질병 진단용 키트 및 해당 키트를 이용한 질병 진단 방법을 통해 손쉽게 질병 진단을 할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 효과가 상술한 효과들로 제한되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 효과들은 본 명세서 및 첨부된 도면으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 질병 진단용 키트의 구성요소를 간략히 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 마이크로 소자의 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 마이크로 소자의 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 마이크로 소자와 펌프 및 유속 조절 장치를 이용하여 시료의 유속을 조절하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 5은 도 4에 따라 시료의 유속을 각각 조절했을 때의 시료 포획 정도를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 시료의 유속 조절에 따른 포획률을 나타내는 그래프이다.
도 7은 마이크로 소자 내에 시약을 주입하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 일 예시에 따라 시약과 시료가 반응한 것을 나타내는 도면이다.
도 9는 도 8의 결과를 광학 현미경으로 관찰한 결과를 나타내는 도면이다.
도 10은 도 9에 따른 결과를 도출하기 위해 조리개를 사용하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 11은 본 발명에 따른 조리개를 사용하지 않고 흡광도를 측정한 결과 그래프이다.
도 12는 본 발명에 따른 조리개를 사용하여 흡광도를 측정한 결과 그래프이다.
도 13은 본 발명에 따른 질병 진단 방법을 나타내는 순서도이다.
도 2는 본 발명에 따른 마이크로 소자의 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 마이크로 소자의 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 마이크로 소자와 펌프 및 유속 조절 장치를 이용하여 시료의 유속을 조절하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 5은 도 4에 따라 시료의 유속을 각각 조절했을 때의 시료 포획 정도를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 시료의 유속 조절에 따른 포획률을 나타내는 그래프이다.
도 7은 마이크로 소자 내에 시약을 주입하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 8은 일 예시에 따라 시약과 시료가 반응한 것을 나타내는 도면이다.
도 9는 도 8의 결과를 광학 현미경으로 관찰한 결과를 나타내는 도면이다.
도 10은 도 9에 따른 결과를 도출하기 위해 조리개를 사용하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 11은 본 발명에 따른 조리개를 사용하지 않고 흡광도를 측정한 결과 그래프이다.
도 12는 본 발명에 따른 조리개를 사용하여 흡광도를 측정한 결과 그래프이다.
도 13은 본 발명에 따른 질병 진단 방법을 나타내는 순서도이다.
본 명세서에서 사용되는 용어와 첨부된 도면은 본 발명을 용이하게 설명하기 위한 것이므로, 본 발명이 용어와 도면에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 이용되는 기술 중 본 발명의 사상과 밀접한 관련이 없는 공지의 기술에 관한 자세한 설명은 생략한다.
아래에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명함에 있어, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 유사한 기능 및 작용을 하는 부분에 대해서는 도면 전체에 걸쳐 동일한 부호를 사용한다.
어떤 구성요소를 '포함'한다는 것은, 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 구체적으로, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 또한 도면에서 요소들의 형상 및 크기 등은 보다 명확한 설명을 위해 과장될 수 있다.
본 명세서 전체에서 사용되는 '~부' 및 '~모듈' 은 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위로서, 예를 들어 소프트웨어, FPGA 또는 ASIC과 같은 하드웨어 구성요소를 의미할 수 있다. 그렇지만 '~부' 및 '~모듈'이 소프트웨어 또는 하드웨어에 한정되는 의미는 아니다. '~부' 및 '~모듈'은 어드레싱할 수 있는 저장 매체에 있도록 구성될 수도 있고 하나 또는 그 이상의 프로세서들을 재생시키도록 구성될 수도 있다.
일 예로서 '~부' 및 '~모듈'은 소프트웨어 구성요소들, 객체지향 소프트웨어 구성요소들, 클래스 구성요소들 및 태스크 구성요소들과 같은 구성요소들과, 프로세스들, 함수들, 속성들, 프로시저들, 서브루틴들, 프로그램 코드의 세그먼트들, 드라이버들, 펌웨어, 마이크로 코드, 회로, 데이터, 데이터베이스, 데이터 구조들, 테이블들, 어레이들 및 변수들을 포함할 수 있다. 구성요소와 '~부' 및 '~모듈'에서 제공하는 기능은 복수의 구성요소 및 '~부' 및 '~모듈'들에 의해 분리되어 수행될 수도 있고, 다른 추가적인 구성요소와 통합될 수도 있다.
본 발명에서는, 3D 프린팅을 이용하여 마이크로 소자(10)를 제작하고, 제작된 마이크로 소자(10)를 이용하여 혈구응집현상을 측정하는 방법을 통하여 의료 진단을 수행할 수 있는 질병 진단용 키트(1) 및 이를 이용한 질병 진단 방법을 제시한다. 본 발명에 따르면 3D 프린팅을 이용하여 형성된 마이크로 소자(10)를 이용하여, 기존에 비해 극소량의 검체만을 이용하여 혈구응집반응을 유도하고, 이를 진단에 응용할 수 있다. 이는 추후 진단용 바이오 칩으로 상용화 될 수 있다.
이하에서 도면을 이용하여 본 발명에 따른 질병 진단용 키트(1)의 구성 및 제조 방법, 그리고 해당 키트를 이용한 진단 방법에 대해 상세히 서술한다.
도 1은 본 발명에 따른 질병 진단용 키트(1)의 구성요소를 간략히 설명하기 위한 도면이다.
도 1에 따르면, 본 발명에 따른 질병 진단용 키트(1)는 마이크로 소자(10), 조리개(40), 주입용 튜브(20), 유속 조절 장치(30) 및 시약(50)을 포함할 수 있다. 도 1에는 도시되지 아니하였으나 질병 진단용 키트(1)에는 체액 샘플도 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 질병 진단용 키트(1)에 따르면 마이크로 소자(10)에 주입용 튜브(20)를 결합하여 진단 대상이 되는 시료를 마이크로 소자(10) 내에 주입하고, 유속 조절 장치(30)를 마이크로 소자(10)의 끝단부에 연결하여 마이크로 소자(10)에 흐르는 시료의 속도를 조절할 수 있다. 유속 조절 장치(30)는 주입용 튜브(20)가 결합된 위치와 반대되는 위치에서 마이크로 소자(10)와 결합할 수 있다. 유속 조절 장치(30)를 통해 마이크로 소자(10) 내에 흐르는 시료의 속도를 조절하는 것으로부터 마이크로 소자(10) 내에 시료가 포획될 확률을 높일 수 있는 효과가 있다. 또한 마이크로 소자(10) 내에 주입한 시료와 반응하는 시약(50)을 마이크로 소자(10)에 추가적으로 주입하고, 시료와 시약(50)이 반응한 결과를 관찰하기 위해, 마이크로 소자(10)에 조리개(40)를 조합하여 관찰하는 방법을 통해 기존에 비해 보다 용이하게 질병 진단을 수행할 수 있는 효과가 있다. 일 예시에 따르면 마이크로 소자(10)에 조리개(40)를 조합하고, 이를 흡광도를 측정할 수 있는 장치에 삽입하여 결과를 관찰할 수 있다. 일 예시에 따르면 흡광도를 측정할 수 있는 장치는 마이크로 플레이트 리더 기기(Microplate reader)일 수 있다.
본 명세서에서는, 시료를 혈액(혈세포 (Blood cell) 용액)으로 사용하고 시료와 반응하는 시약(50)을 항체 용액을 사용함으로써, 이를 마이크로 소자(10) 내에서 섞이도록 함으로써 혈구응집반응을 통해 진단용 화학반응을 유도하는 일 실시 예가 개시된다. 일 예시에 따르면 혈구응집반응을 마이크로 플레이트 리더 (Microplate reader) 기기를 통하여 측정 및 관찰할 수 있다.
그러나 본 발명이 실제로 적용될 수 있는 분야는 혈구응집반응에 한정되지 아니하며, 다양한 방식으로 반응하는 시료와 시약(50)에 적용될 수 있다. 또한 시료와 시약(50)이 반응하는 것을 통해 밝기의 차이가 발생하는 시료와 시약(50)의 경우에도 적용 가능함은 당연하다. 일 예시에 따르면 시료는 환자의 체액일 수 있다. 일 예시에 따르면, 상기 시료는 환자의 혈액일 수 있다. 일 예시에 따르면 시료는 환자의 소변 (Urine), 침 (Saliva) 과 같이 진단에 사용될 수 있는 체액을 포함할 수 있다.
도 2는 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)의 구조를 설명하기 위한 도면이다.
도 2에 따르면 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)는 진단 대상이 되는 시료가 흐르는 유로(11)와, 유로(11)의 하단부에 형성된 하나 이상의 홈부(12)를 포함할 수 있다.
유로(11)의 형태는 마이크로 소자(10) 상에서 다양하게 형성되어 제공될 수 있다. 도 2의 실시예에 따르면 유로(11)는 직선부와 곡선부를 포함할 수 있다. 유로(11)는 직선부와 곡선부의 조합을 통해 마이크로 소자(10) 내에 시료가 흐르는 경로를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 예시에 따른 마이크로 소자(10)에 따르면, 유로(11)의 하단부에는 하나 이상의 홈부(12)가 형성될 수 있다. 도 2(a) 내지 도 2(b)의 일 예시에 따르면, 하나 이상의 홈부(12)는 유로(11)의 직선부에 일정 간격으로 형성될 수 있다. 도 2(b)에 따르면, 유로(11)와 가까운 부분의 홈부(12)의 단면적이 유로(11)와 먼 부분의 홈부(12)의 단면적보다 작게 형성될 수 있다. 유로(11)와 가까운 부분이란 홈부(12)의 상측일 수 있고, 유로(11)와 먼 부분이란 홈부(12)의 하측일 수 있다. 일 예시에 따르면 홈부(12)의 단면적은 직사각형 형태로 제공될 수 있다. 이러한 홈부(12)의 구조를 통해 시료가 홈부(12) 내에 포획될 확률을 상승시킬 수 있다. 도 2의 일 예시에 따르면 하나 이상의 홈부(12)의 형상은 하나의 유로(11) 내에서 모두 동일할 수 있다. 일 예시에 따르면 하나 이상의 홈부(12)는 일정한 간격을 가지고 이격되어 배치될 수 있다. 즉 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)는 시료가 흐를 수 있는 유로(11)와, 유로(11)의 하단부에 형성된 하나 이상의 홈부(12)를 포함하는 구조를 이용하여, 시료가 마이크로 소자(10)로 주입되었을 때 하나 이상의 홈부(12) 내에 포획되도록 할 수 있는 효과가 있다.
도 2(a) 및 도 2(c)는 후술할 도 3에 따라 마이크로 소자(10)를 제작한 일 예시이다. 이를 참조하면, 하나의 마이크로 소자(10) 내에 복수개의 유로(11)를 형성할 수 있으며, 마이크로 소자(10)는 유연성이 있는 재질로 제공될 수 있음을 나타낸다.
도 2(a) 내지 도 2(c)에 따르면, 이와 같이 형성된 마이크로 소자(10)는 우물(micro well) 구조, 즉 하나 이상의 홈부(12)와 물길 구조(meander), 즉 유로(11)를 포함하도록 다층 구조로 이루어질 수 있다. 이와 같은 다층 구조를 표현하는 것에 있어서, 3D 프린팅은 매우 유용한 방법일 수 있다. 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)는 3D 프린팅 기술을 이용하여 제작될 수 있다. 보다 상세하게는, 3D 프린팅 기술을 이용하여 마이크로 소자(10)의 유로(11) 및 홈부(12)의 형상을 양각의 형태로 형성할 수 있다. 3D 프린팅 기술을 이용하여, 마이크로 소자(10)의 유로(11) 및 홈부(12)가 형성되는 양각의 몰드를 형성할 수 있다. 몰드를 기반으로 하여, 찍어내는 방식을 이용하여 마이크로 소자(10)를 제작할 수 있다. 이는 도 3에서 보다 자세히 설명된다.
도 3은 마이크로 소자(10)의 제조 방법을 설명하기 위한 도면이다.
본 발명의 일 예시에 따르면, 고해상도 3D 프린팅 기법 중의 하나인 SLA(stereolithography apparatus) 방법 중에서, DLP(Digital Light Projector) 프린팅 기술을 바탕으로 ABS(Acrylonitrile butadiene styrene) 물질의 3D 몰드를 제작하고, 이를 바탕으로 PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 마이크로 소자(10)를 제작할 수 있다.
도 3(a) 내지 도 3(g)에 따르면, DLP(Digital Light Projector) 프린팅 기술을 바탕으로 ABS(Acrylonitrile butadiene styrene) 물질을 재료로 하는 3D 몰드를 제작한 후, PDMS(Polydimethylsiloxane) 소재의 마이크로 소자(10)를 제작하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 3(a)에 따르면, 평탄한 슬라이드 유리가 제공될 수 있다. 도 3(b)에 따르면, 마이크로 소자(10)의 재료가 되는 PDMS가 유리 위에 제공되고, 경화 및 분리 작업이 이루어질 수 있다. 도 3(c)에 따르면, 주입구와 배출구가 PDMS 상에 형성될 수 있고, 이 때 형성되는 PDMS는 마이크로 소자(10)의 상부 부재일 수 있다.
도 3(d)에 따르면, 3D 프린팅을 이용하여 홈부(12)와 유로(11)가 양각 형태로 제공되는 몰드가 제작될 수 있다. 도 3(d)에서 형성된 몰드 상에, PDMS를 일정 두께로 부착하고, 경화한 후 분리할 수 있다(도 3(e) ~ 도 3(f)). 이 때 형성되는 PDMS는 마이크로 소자(10)의 하부 부재일 수 있다.
도 3(g)에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)는 상부 부재와 하부 부재가 조합하여 형성될 수 있다. 상부 부재와 하부 부재는 같은 재질로 제작될 수 있다. 상부 부재에는 주입구(13)와 배출구(14)가 형성될 수 있다. 하부 부재에는, 유로(11)와 하나 이상의 홈부(12)가 형성될 수 있다. 상부 부재와 하부 부재가 조합될 때, 상부 부재에 형성된 주입구(13)와 배출구(14)는, 하부 부재에 형성된 유로(11)의 시작점 및 끝점에 대응되는 위치에서 조합될 수 있다.
일 예시에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)를 제작하기 위한 3D 프린팅 기술은 i3DP(Inkjet 3D printing), SLA(Stereolithography apparatus), 2PP(Two-photon polymerization), FDM(Fused deposition modeling) 방법 중 어느 하나일 수 있다.
일 예시에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)를 제작하기 위한 재료로 사용되는 재질은 Acrylonitrile, ABS(Acrylonitrile butadiene styrene), PLA(Polylactic acid), PET(Polyethylene terephthalate), PDMS(Polydimethylsiloxane), PMMA(Poly(methyl methacrylate)) 중 어느 하나일 수 있다. 일 예시에 따르면, 마이크로 소자(10)는 PDMS를 재료로 하여 제작됨으로써, 투명한 연성 물질이어서 유체의 흐름 및 화학 반응을 관찰하기에 용이할 수 있다.
도 4는 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)와 펌프 및 유속 조절 장치(30)를 이용하여 시료의 유속을 조절하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 4(a)는 일 실시예에 따라 유속 조절 장치(30)와 마이크로 소자(10), 주입용 펌프가 결합된 구조를 나타내는 도면이며, 도 4(b)는 이를 보다 간략히 나타내는 도면이다.
도 4의 일 예시에 따르면 본 발명에 따른 유속 조절 장치(30)는 시린지 펌프(syringe pump)일 수 있다. 다른 일 예시에 따르면, 유속 조절 장치(30)는 연동 펌프 (peristaltic pump), 피스톤 펌프 (piston pump) 일 수 있다.
일 예시에 따르면 본 발명에 따른 주입용 튜브(20)는 피펫 팁일 수 있다. 일 예시에 따르면, 혈액 샘플을 원심분리기 과정을 통해 농축(enrich) 시킨 후, 시린지 펌프를 이용하여 마이크로 소자(10)에 혈액 샘플을 주입할 수 있다.
본 발명에 따르면, 마이크로 소자(10) 내에 주입되는 용액의 유속(Flow rate)을 조절함으로써, 혈액 혹은 혈세포 (Blood cell) 용액을 마이크로 소자(10) 내의 하나 이상의 홈부(12)에 안정적으로 포획(trapping) 할 수 있는 효과가 존재한다.
도 4에 따르면, 마이크로 소자(10)의 주입구(13)에 주입용 튜브(20)를 결합하고, 마이크로 소자(10)의 배출구(14)에 유속 조절 장치(30)를 연결할 수 있다. 배출구(14)에 연결된 유속 조절 장치(30)에서 인가하는 압력을 조절함에 따라 마이크로 소자(10) 내에 흐르는 시료의 유속을 조절하는 것이 가능하다. 배출구(14)와 유속 조절 장치(30)는 투명한 관(31)을 통해 연결될 수 있다.
도 5는 도 4에 따라 시료의 유속을 각각 조절했을 때의 시료 포획 정도를 설명하기 위한 도면이다.
도 5에 따르면 각각 유속을 32ml/min, 1ml/min, 0.004ml/min으로 설정하고 시료를 주입한 결과를 나타내는 도면이다. 이 때 주입한 시료는 혈세포 용액이다.
도 5에 따르면, 유속 조절 장치(30)에서 유속을 빠르게 설정할수록 홈부(12) 내에 포획되는 시료의 양이 많은 것을 확인할 수 있다.
도 6은 시료의 유속 조절에 따른 포획률을 나타내는 그래프이다.
도 6에 따르면 유속이 15ml/min 이상인 때부터 홈부(12) 내에 시료가 포획되는 비율이 약 75% 이상으로 확연히 차이 나는 것을 확인할 수 있다. 또한 유속이 빨라질수록 포획될 확률이 현저히 높아지는 것을 확인할 수 있다.
즉 본 발명에 따르면 유속 조절 장치(30)로 유속을 조절함으로써 시료가 보다 마이크로 소자(10)의 홈부(12) 내에 다수 포획되도록 하여, 적은 양으로도 포획률을 높일 수 있는 효과가 존재한다.
본 발명의 다른 일 예시에 따르면, 마이크로 소자를 이루는 재질을 바꾸어 시료와 친화력(Affinity)이 좋은 재질을 사용할 경우, 시료의 유속이 보다 느리더라도 홈부에 시료가 포획될 수도 있다.
도 7은 마이크로 소자(10) 내에 시약(50)을 주입하는 것을 설명하기 위한 마이크로 소자(10)의 단면도이다.
도 7(a)는 본 발명에 따른 마이크로 소자(10) 내에 아무것도 주입되지 아니한 상태를 나타내는 도면이다. 도 7(b)는 본 발명에 따른 마이크로 소자(10) 내에 시료를 주입하는 것을 나타낸 도면이다. 도 7(c)는 도 7(b)에서 마이크로 소자(10)에 시료를 주입할 때, 시료의 유속을 조절함으로써 홈부(12) 내에 시료를 포획한 것을 나타내는 도면이다. 도 7(d)는 시료가 하나 이상의 홈부(12)에 포획된 상태에서, 시료와 반응하는 시약(50)을 유로(11)에 주입한 것을 나타내는 도면이다. 이를 통해 유로(11)에 포함된 시약(50)과 홈부(12) 내에 포획된 시료가 반응할 수 있다. 일 예시에 따르면 시약(50)은 혈세포와 반응하는 항체일 수 있다.
도 8은 일 예시에 따라 시약(50)과 시료가 반응한 것을 나타내는 도면이다.
도 8(a)는 도 7(c)와 같이 시료가 홈부(12) 내에 포획된 것을 나타내는 도면이다. 도 8(a)에 도시된 마이크로 소자(10) 중 왼쪽에 배치된 마이크로 소자(10)는 시료로써 A형 혈세포 용액을 주입하였으며, 도 8(a)에 도시된 마이크로 소자(10) 중 오른쪽에 배치된 마이크로 소자(10)는 시료로써 B형 혈세포 용액을 주입하였다. 도 8(b)는 도 8(a)의 마이크로 소자(10)에 각각 A형 혈세포 항체와 B형 혈세포 항체를 각각 주입한 것을 나타내는 도면이다. 본 발명에서 실험으로 사용한 시료 및 항체는, A형 혈세포 용액과 A형 혈세포 항체의 경우 서로 반응하여 혈구응집반응(Agglutination)을 나타내며, B형 혈세포 용액과 B형 혈세포 항체의 경우 서로 반응하여 혈구응집반응(Agglutination)을 나타낸다. 다른 조합의 경우 혈구응집반응(Agglutination)이 나타나지 아니한다.
따라서 도 8(b)에 따르면, 항체 시약(50)을 주입하여 혈액 세포(혈세포 용액)와 섞이게 한 후, 혈구응집반응(hemagglutination)을 일으킨 결과 1번째 유로와, 4번째 유로에서 혈구응집반응(hemagglutination)이 나타남을 확인할 수 있다.
도 9는 도 8의 결과를 광학 현미경으로 관찰한 결과를 나타내는 도면이다.
도 9(a)는 A형 혈세포 용액과 A형 혈세포 항체를 조합한 결과이고, 도 9(b)는 A형 혈세포 용액과 B형 혈세포 항체를 조합한 결과이고, 도 9(c)는 B형 혈세포 용액과 A형 혈세포 항체를 조합한 결과이고, 도 9(d)는 B형 혈세포 용액과 B형 혈세포 항체를 조합한 결과를 나타낸다.
도 9(a)와 도 9(d)에 따르면, 혈구응집반응이 일어난 경우, 혈구응집체 (aggregate)의 형성으로 인하여 용액이 맑아지기 때문에, 마이크로 소자(10)의 유로(11)의 전체 밝기가 밝아지는 효과가 있다. 반면에, 도 9(b)와 도 9(c)에 따르면, 혈구응집반응이 일어나지 않은 경우, 혈액 세포와 항체가 물리적으로 균일하게 섞이게 되어 마이크로 소자(10)의 유로(11)의 전체 밝기가 어두워지는 효과가 있다. 즉 유로(11)의 밝기를 판단하는 것을 통해 혈구응집반응이 일어났는지 일어나지 않았는지 여부를 판단할 수 있는 효과가 있다. 즉, 혈구응집반응이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우에 따라 흡광도에 변화가 발생한다. 그러나 기존의 경우에는, 이와 같이 유로(11)의 밝기를 판단하기 위해 흡광도를 측정하는 기기에 넣더라도, 유로(11) 주변부의 투명한 부분의 밝기 때문에 제대로 흡광도의 차이를 판별하기 어려운 문제점이 있었다.
도 10은 도 9에 따른 결과를 도출하기 위해 조리개(40)를 사용하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 10(a)에는 마이크로 소자(10)에 시료가 주입되고, 주입된 시료와 반응하는 시약(50)들을 주입한 상태의 마이크로 소자(10)를 나타내는 도면이다. 도 10(b)는 본 발명에 따른 조리개(40)의 원리를 설명하기 위한 도면이다. 도 10(c)는 조리개(40)를 프린팅 하는 과정이며, 도 10(d)는 3D 프린팅 한 결과 형성된 조리개(40)를 나타내는 도면이다. 도 10(e)는 도 10(d)에 따라 형성된 조리개(40)를 마이크로 소자(10)의 유로(11)에 대응하도록 얼라인(align)하는 과정을 나타내는 도면이며, 도 10(f)는 마이크로 소자(10)가 마이크로 플레이트 리더기에 삽입되는 것을 나타내는 도면이다.
즉 본 발명에 따르면, 3D 프린터로 마이크로 소자(10)에 대응되는 형상을 가지는 조리개(40)(aperture) 구조를 제작하고, 이를 마이크로 소자(10)와 마이크로 플레이트 리더 기기에 접목할 수 있다. 도 10(b)를 참조하면, 본 발명에 따른 조리개(40)는, 마이크로 소자(10)에 형성된 유로(11)를 제외한 주변의 투명한 부분을 가리기 위하여 조리개(40) (aperture) 구조를 3D 프린팅 방법을 통하여 제작할 수 있다. 즉 본 발명에 따른 조리개(40)는 마이크로 소자(10)에서의 유로(11) 부분만 빛이 통하게 함으로써, 마이크로 소자(10)에서 일어나는 응집반응을 관찰하는 데 용이할 수 있다. 즉 본 발명에 따른 조리개(40)는 마이크로 소자(10)의 유로(11)에 대응되는 형상부가 제거된 형태로 제공될 수 있다.
도 11은 본 발명에 따른 조리개(40)를 사용하지 않고 흡광도를 측정한 결과 그래프이다.
도 11에 따르면, 마이크로 소자(10)에서 혈액 세포와 항체 시약(50)을 섞은 후, 마이크로 플레이트 리더기로 흡광도의 측정을 하면, 유로(11) 주변이 밝기 때문에 이로 인해 혈구응집에 따른 유로(11)의 밝기 변화를 구별하기 어려운 문제점이 있다. 도 11에 따르면 흡광도(optical density)의 차이가 약 0.02~0.05 수준으로 매우 작기 때문에 이를 구분하기 어려운 문제점이 있었다.
도 12는 본 발명에 따른 조리개(40)를 사용하여 흡광도를 측정한 결과 그래프이다.
도 12와 같이 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)에서 발생한 혈구응집현상을 판단하기 위해 조리개(40)(Aperture)를 활용하여 판단하는 경우, 도 11보다 흡광도가 보다 높게 구별되어 판단되는 것을 확인할 수 있다. 즉 조리개(40)를 이용함으로써, 혈구응집반응에 의하여 발생하는 유로(11) 밝기의 변화를 흡광도의 변화를 통하여 효과적으로 구별하는 것이 가능하다. 도 11과 비교하여, 흡광도(optical density, OD)의 차이가 0.5~1.0 수준으로써, 조리개(40)를 사용하지 않았을 때보다 흡광도 값의 차이가 약 20배 증가하는 효과가 있음을 확인할 수 있다.
도 13은 본 발명에 따른 질병 진단 방법을 나타내는 순서도이다.
본 발명에 따른 질병 진단 방법은 전술한 질병 진단용 키트(1)를 이용할 수 있다. 본 발명에 따른 질병 진단 방법은, 시료를 상기 마이크로 소자(10)에 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 시료는 하나 이상의 홈부(12)에 포획될 수 있는 속도로 유속을 조절되며 마이크로 소자(10)에 주입될 수 있다. 시료가 하나 이상의 홈부(12)에 일정 수준 이상으로 포획되면, 시료와 반응할 수 있는 시약(50)을 마이크로 소자(10)에 주입할 수 있다. 이를 통해 마이크로 소자(10) 내의 홈부(12)에 포획된 시료와, 유로(11)에 흐르는 시약(50)이 서로 반응하는 경우 혈구응집반응이 일어날 수 있고, 서로 반응하지 않는 경우 혈구응집반응이 일어나지 아니할 수 있다. 반응을 관찰하기 위해, 3D 프린팅을 이용하여 형성된 조리개(40)를 마이크로 소자(10)의 상부에 위치시킬 수 있다. 조리개(40)와 마이크로 소자(10)가 조합된 상태로 흡광도를 판별할 수 있는 장치에 삽입하여, 혈구응집반응의 여부를 판단할 수 있고, 이를 질병 진단용으로 사용할 수 있다. 일 예시에 따르면, 본 발명에 따른 마이크로 소자(10)에서의 혈구응집현상을 관찰함으로써, ABO 혈액형 검사, 매독 진단 검사, 인플루엔자(flu) 진단 검사, 바이러스 검사 등 다양한 질병 진단 분야에 응용할 수 있다.
즉 본 발명에 따르면 마이크로 소자(10)를 3D 프린팅을 이용하여 제작함으로써 제작 공정에서의 비용 절감을 수행할 수 있다. 또한 다층 구조를 3D 프린팅을 이용하여 손쉽게 구현함으로써 시료를 포획 가능한 구조로써 마이크로 소자(10)를 제공하며, 마이크로 소자(10) 내에서 혈액 주입 속도 (Flow rate) 를 조절함으로써, 홈부(12) 내에 혈액이 포획되는 조건을 최적화 할 수 있다. 또한 혈구응집반응을 용이하게 관찰하기 위해, 조리개(40)를 이용하여 관찰함으로써 보다 결과 관찰을 수월하게 할 수 있는 효과가 있다.
이상의 실시 예들은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 이로부터 다양한 변형 가능한 실시 예들도 본 발명의 범위에 속하는 것임을 이해하여야 한다. 본 발명의 기술적 보호범위는 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이며, 본 발명의 기술적 보호범위는 특허청구범위의 문언적 기재 그 자체로 한정되는 것이 아니라 실질적으로는 기술적 가치가 균등한 범주의 발명까지 미치는 것임을 이해하여야 한다.
1 : 질병 진단용 키트
10 : 마이크로 소자
11 : 유로
12 : 홈부
20 : 주입용 튜브
30 : 유속 조절 장치
40 : 조리개
50 : 시약
10 : 마이크로 소자
11 : 유로
12 : 홈부
20 : 주입용 튜브
30 : 유속 조절 장치
40 : 조리개
50 : 시약
Claims (15)
- 진단 대상이 되는 시료가 흐르는 유로; 및 상기 유로의 하단부에 형성된 하나 이상의 홈부;를 포함하는 마이크로 소자;
상기 유로에 대응되는 부분이 제거된 형상인 것을 특징으로 하는 조리개;를 포함하는 질병 진단용 키트. - 제1항에 있어서,
상기 질병 진단용 키트는
상기 마이크로 소자 내의 유로에 흐르는 시료의 유속을 조절할 수 있는 유속 조절장치;를 더 포함하는 질병 진단용 키트. - 제2항에 있어서,
상기 마이크로 소자는 상기 시료가 주입될 수 있는 주입구; 및 상기 시료가 배출되는 배출구;를 더 포함하며,
상기 질병 진단용 키트는 상기 시료의 주입 시에 상기 주입구에 결합되어 시료를 주입하는 데 사용되는 주입용 튜브;를 더 포함하는 질병 진단용 키트. - 제3항에 있어서,
상기 유속 조절장치는 상기 배출구에 결합되어 상기 유로에 흐르는 시료가 상기 하나 이상의 홈부에 포획될 수 있는 속도로 유속을 조절하는 질병 진단용 키트. - 제3항에 있어서,
상기 유속 조절장치는 상기 배출구에 결합되어 상기 유로에 흐르는 시료의 유속을 15mL/min 이상으로 조절하는 질병 진단용 키트. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 홈부는, 상기 유로와 가까운 부분의 단면적이 상기 유로와 먼 부분의 단면적보다 작게 형성되는 것을 특징으로 하는 질병 진단용 키트. - 제6항에 있어서,
상기 질병 진단용 키트는
상기 시료와 반응할 수 있는 시약;을 더 포함하는 질병 진단용 키트. - 제1항에 따른 질병 진단용 키트를 이용하여 질병을 진단하는 방법에 있어서,
시료를 상기 마이크로 소자에 주입하는 단계;
상기 마이크로 소자에 상기 시료와 반응하는 시약을 주입하는 단계;
상기 마이크로 소자의 유로를 관찰할 수 있는 위치로 상기 조리개를 상기 마이크로 소자의 상부에 위치시키는 단계; 및
흡광도를 판별할 수 있는 장치에 상기 마이크로 소자를 삽입하여 질병의 진단을 수행하는 단계;를 포함하는 질병 진단 방법. - 제8항에 있어서,
상기 시료를 상기 마이크로 소자에 주입하는 단계; 는,
상기 시료가 상기 마이크로 소자에 주입되는 속도를 상기 하나 이상의 홈부에 포획될 수 있는 속도로 유속을 조절하는 단계;를 포함하는 질병 진단 방법. - 제8항에 있어서,
상기 시료를 상기 마이크로 소자에 주입하는 단계; 는,
상기 시료가 상기 마이크로 소자에 주입되는 속도를 15mL/min 이상으로 조절하는 단계;를 포함하는 질병 진단 방법. - 제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 마이크로 소자에 상기 시료와 반응하는 시약을 주입하는 단계; 는,
상기 시료가 상기 하나 이상의 홈부에 포획된 후에 주입되는 것을 특징으로 하는 질병 진단 방법. - 제11항에 있어서,
상기 시료는 환자의 체액인 것을 특징으로 하는 질병 진단 방법. - 제11항에 있어서,
상기 흡광도를 판별할 수 있는 장치는 마이크로 플레이트 리더기인 것을 특징으로 하는 질병 진단 방법. - 제1항에 따른 질병 진단용 키트에 포함되는 상기 마이크로 소자 및 상기 조리개는, 3D 프린팅 공정을 이용하여 제조되는 질병 진단용 키트 제조 방법.
- 제14항에 있어서,
상기 3D 프린팅 공정을 이용하여 상기 유로 및 상기 하나 이상의 홈부의 구조가 양각되는 몰드를 생성하고, 상기 몰드에 PDMS를 부착한 후 분리하여 상기 마이크로 소자를 제조하는 질병 진단용 키트 제조 방법.
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2020
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