KR20220022835A - 임플란트 주위염 진단용 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents
임플란트 주위염 진단용 바이오마커 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220022835A KR20220022835A KR1020210028273A KR20210028273A KR20220022835A KR 20220022835 A KR20220022835 A KR 20220022835A KR 1020210028273 A KR1020210028273 A KR 1020210028273A KR 20210028273 A KR20210028273 A KR 20210028273A KR 20220022835 A KR20220022835 A KR 20220022835A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- peri
- implantitis
- kit
- diagnosing
- composition
- Prior art date
Links
- 208000006389 Peri-Implantitis Diseases 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 19
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 14
- 241001657517 Slackia exigua Species 0.000 claims description 11
- 241000319947 Anaerotignum lactatifermentans Species 0.000 claims description 10
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 claims description 10
- 241000605980 Faecalibacterium prausnitzii Species 0.000 claims description 10
- 241000927555 Olsenella uli Species 0.000 claims description 10
- 241000260425 Parasutterella excrementihominis Species 0.000 claims description 10
- 241001135217 Prevotella buccae Species 0.000 claims description 10
- 241000184246 Pseudoramibacter alactolyticus Species 0.000 claims description 10
- 241000988897 Treponema parvum Species 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 claims description 6
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 4
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 claims description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 claims description 2
- 239000013615 primer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 claims description 2
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 abstract description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 15
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 13
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 3
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001453172 Fusobacteria Species 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241001453171 Leptotrichia Species 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 2
- 241001180364 Spirochaetes Species 0.000 description 2
- 241000390529 Synergistetes Species 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010585 Ammi visnaga Nutrition 0.000 description 1
- 244000153158 Ammi visnaga Species 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000190890 Capnocytophaga Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000217859 Lautropia Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241001453443 Rothia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6888—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms
- C12Q1/689—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms for bacteria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/18—Dental and oral disorders
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
본 발명은 임플란트 주위염 진단용 바이오마커, 이를 이용한 임플란트 주위염 진단용 조성물 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것으로, 보다 구체적으로 구강 미생물(oral microbiome)을 활용한 임플란트 주위염 진단용 바이오마커, 이를 이용한 임플란트 주위염 진단용 조성물 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 임플란트 주위염 진단용 바이오마커, 이를 이용한 임플란트 주위염 진단용 조성물 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것으로, 보다 구체적으로 구강 미생물(oral microbiome)을 활용한 임플란트 주위염 진단용 바이오마커, 이를 이용한 임플란트 주위염 진단용 조성물 및 이를 이용한 진단키트에 관한 것이다.
치주질환 (periodontal disease)은 흔히 풍치라고도 하는데, 병의 정도에 따라 치은염(gingivitis)과 치주염(periodontitis)으로 나뉜다. 비교적 가볍고 회복이 빠른 형태의 치주질환으로 잇몸 즉, 연조직에만 국한된 형태를 치은염이라고 하고, 이러한 염증이 잇몸과 잇몸뼈 주변까지 진행된 경우를 치주염이라고 한다. 치은(잇몸)과 치아 사이에는 V자 모양의 틈이 있는데, 이 홈(sulcus)의 잇몸 선 아래 부분을 박테리아가 공격하여 치주인대와 인접조직을 손상시키게 된다. 염증이 진행되어 더 많은 조직이 손상되면서 홈이 치주낭(periodontal pocket)으로 발전하게 되며, 치주염이 심할수록 치주낭의 깊이가 깊어지게 된다. 치주낭이 깊어지면서 치주인대에 염증이 생기게 되고 골소실이 일어나게 되면 치아까지 상실될 수 있다.
한편, 임플란트 주위염이란 임플란트 주위에서 잇몸과 잇몸뼈에 염증이 생긴 것이다. 고령화 사회로 될수록, 임플란트의 시술 건수도 증가하고 있기 때문에, 임플란트 주위염의 발생빈도도 증가하고 있다. 초기 임플란트 주위염은 임플란트 주위 잇몸에만 염증이 생기다가 심해지면 잇몸뼈가 흡수되는 치주염과 비슷한 현상이 나타나게 된다. 그러나 임플란트의 경우, 자연치아에 있는 치주인대 및 신경이 없기 때문에, 자연치아보다 더 빠르고 파괴적으로 염증반응이 일어난다. 임플란트 주위염의 직접적인 원인균은 치주염에서 발견되는 세균들과 유사하다.
이러한 임플란트 주위염을 치료하기 위해, 항생제를 복용하여 치면세균막을 형성하는 원인균을 퇴치하려는 노력이 계속되고 있으나, 장기간의 사용시 발생되는 항생제 내성균으로 인하여 실질적인 임상에서는 사용되지 못한다는 문제점이 있다. 이를 극복하기 위하여 불소 화합물을 이용하거나, 자동 치아세척기구를 이용하는 등 여러 가지 방법이 개발되고 있으나 효과면에서 큰 성과를 얻지 못하고 있다. 또한, 항생제 이외에 많이 사용되고 있는 클로르헥시딘(chlorhexidine)의 경우, 액제로 되어 있기 때문에 효과의 지속기간이 짧고, 장기간 사용할 경우, 치아에 변색을 일으키는 단점이 있다.
또한, 임플란트 치주염의 경우 명화한 진단 방법에 없어 초기 진단에 어려움을 겪고 있다.
따라서, 전술한 문제점을 보완하기 위해 본 발명가들은 임플란트 초기 진단이 가능한 바이오마커의 개발이 시급하다 인식하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 구강 내 미생물을 이용하여 임플란트 주위염을 정확하게 진단하는데 사용 가능한 신규한 바이오마커 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 구강 내 미생물을 이용하여 임플란트 주위염 예측 또는 진단용 조성물 및 임플란트 주위염 예측 또는 진단용 키트를 제공하는 것이다.
발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 본 발명의 기재로부터 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 임플란트 주위염 진단용 바이오마커, 이를 이용한 임플란트 주위염 진단용 조성물 및 이를 이용한 진단키트를 제공한다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 바이오마커를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상은 상향 발현되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 미생물을 검출할 수 있는 제제는 미생물에 특이적인 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 임플란트 주위염 진단용 조성물을 포함하는 임플란트 주위염 진단용 키트를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트, ELISA(Enzymelinked immunosorbent assay) 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트인 것을 특징으로 한다.
상기 임플란트 주위염 진단용 바이오마커, 이를 이용한 임플란트 주위염 진단용 조성물 및 이를 이용한 진단키트에서 언급된 모든 사항은 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명은 구강 세균의 군집을 이용한 임플란트 주위염 진단용 바이오마커를 이용하여 임플란트 주위염의 초기 진단에 용이하며 임플란트 주위염 환자에 적절한 치료방향을 결정할 수 있고, 진단법이 간단하여 임플란트 주위염 검진 비용을 절감할 수 있으며, 기존 진단법에 비해 샘플 채취방법이 비침습적이고 보다 간편하여 검진에 대한 거부감이 감소되어 임플란트 주위염 조기 진단률을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 109명의 피험자를 대상으로 채득한 치태 표본을 이용하여 (A) Chao1 및 Shannon 지수로 평가한 알파 다양성(alpha diversity) 및 (B) 내지 (D) 가중치 없는 UniFrac distance로 분석한 베타 다양성(beta diversity)을 확인한 미생물 군집 다양성(Microbial community diversity)에 대한 도면이다.
도 2는 109명의 피험자를 대상으로 채득한 치태 표본을 이용하여 미생물의 상대적 풍부 미생물 구성(Relative abundance of microbial composition)을 확인한 도면이다.
도 3은 임플란트 주위염에 대한 특이적 상향 발현 바이오마커를 확인한 그래프이다.
도 2는 109명의 피험자를 대상으로 채득한 치태 표본을 이용하여 미생물의 상대적 풍부 미생물 구성(Relative abundance of microbial composition)을 확인한 도면이다.
도 3은 임플란트 주위염에 대한 특이적 상향 발현 바이오마커를 확인한 그래프이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명의 실시예를 상세히 기술하나, 하기 실시예에 의해 본 발명이 한정되지 아니함은 자명하다.
임플란트 주위염 진단용 바이오마커
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 바이오마커를 제공한다.
상기 Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상은 상향 발현될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "진단용 바이오마커"란 임플란트 주위염에 걸린 상태와 걸리지 않은 상태를 구분하는 기준이 되는 물질로, 정상 시료에 비하여 대사성 질환을 가진 시료에서 증가 또는 감소를 보이는 각종 유기 생체 분자 등을 포함한다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 진단용 바이오마커는, 임플란트 주위염을 가진 환자의 시료에서 특이적으로 높거나 낮은 수준의 발현을 갖는 구강 내 미생물 또는 군집을 의미한다.
임플란트 주위염 진단용 조성물
본 발명은 Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 임플란트 주위염 진단용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 구강 내에서 채취한 시료에 적용될 수 있다.
상기 검출할 수 있는 제제는 시료 내에서 임플란트 주위염의 진단 마커인 상기 구강 내 미생물의 존재를 검출하기 위하여 사용될 수 있는 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 구강 내 미생물에 특이적으로 존재하는 단백질, 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 또는 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기 생체 분자를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머 및 항체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 구강 내 미생물을 검출할 수 있는 제제는 상기 구강 내 미생물에 특이적인 프라이머일 수 있다. 상기 "프라이머"란, 주형 가닥에 상보적인 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능하는 7개 내지 50개의 핵산서열을 의미한다. 상기 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 상기 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다. 상기 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 혼입할 수 있는 추가의 특징의 예로 메틸화, 캡화, 하나 이상의 핵산을 동족체로의 치환 및 핵산 간의 변형 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 프라이머는 상기 구강 내 미생물의 16S rRNA를 증폭할 수 있는 프라이머일 수 있다.
상기 16s rRNA는 원핵생물 리보솜의 30S 소단위체를 구성하고 있는 rRNA로, 염기서열이 대부분 상당히 보존되어 있는 한편 일부 구간에서는 높은 염기서열 다양성이 나타난다. 특히, 동종 간에는 다양성이 거의 없는 반면에 타종 간에는 다양성이 나타나므로, 상기 16S rRNA의 서열을 비교하여 원핵생물을 유용하게 동정할 수 있다.
상기 구강 내 미생물을 검출할 수 있는 제제는 항체일 수 있으며, 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법을 사용하여 해당 미생물을 검출할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법(Complement Fixation Assay), FACS(Fluorescence activated cell sorter), 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
임플란트 주위염 진단용 키트
본 발명은 상기 임플란트 주위염 진단용 조성물을 포함하는 임플란트 주위염 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트, ELISA(Enzymelinked immunosorbent assay) 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있다.
상기 키트는 상기 구강 내 미생물을 검출하기 위한 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머 및/또는 항체의 검출 제제;를 포함할 뿐만 아니라, 분석 방법에 적합한 1종 이상의 추가 구성성분 조성물, 용액, 또는 장치가 포함될 수 있다.
상기 구강 내 미생물에 특이적인 프라이머를 포함하는 키트는 PCR 등의 증폭 반응을 수행하기 위한 필수 요소들을 포함하는 키트 일 수 있다. 예를 들어, 상기 PCR용 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
상기 키트는 구강 내에서 채취된 시료에 적용될 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 키트는 비침습적 방법으로 임플란트 주위염의 진단이 가능하다.
상기 키트는 피험자의 구강 내 시료 채취를 위한 흡수성 패드, 면봉, 스포이드, 스푼, 스왑, 마이크로 부러쉬 및 이쑤시개로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 구강 시료 채취용 포집 기구를 추가로 포함할 수 있으나, 구강 내 시료를 포집할 수 있는 것이라면 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 키트는 임플란트 주위염 진단을 위하여 피험자의 시료를 구강 내에서 채취하라는 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해 질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하세 알려 주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]
1. 실험 방법
정상인(PH) 30명, 치주염 환자(PT) 49명, 임플란트 주위염 환자(PI) 30명의 총 109명의 피험자를 대상으로 구강(buccal), 치은상(supragingival plaque) 및 치은연하(subgingival)에서 치태 표본을 채득하였다. 상기 채득된 치태 표본으로부터 DNA를 추출하고, 16S rRNA의 V3-V4 영역을 시퀀스(sequence)하였다.
알파 다양성(alpha diversity)은 Chao1 및 Shannon 지수로 평가하였으며, 베타 다양성(beta diversity)은 가중치 없는 UniFrac distance로 분석하였다.
2. 미생물 군집 다양성(Microbial community diversity) 확인
임플란트 주위염 환자의 특이적 미생물 군집을 확인하기 위해, 상기 109명의 피험자를 대상으로 채득한 치태 표본을 이용하여 알파 다양성(alpha diversity)은 Chao1 및 베타 다양성(beta diversity)을 확인하였으며, 이를 도 1에 나타내었다.
도 1(A)를 참조하면, Chao1 지수는 임플란트 주위염 환자의 종 풍부도가 다른 그룹(정상인 및 치주염 환자)에 비해 모든 샘플에서 유의하게 높은 것을 확인할 수 있다(P <0.01). Shannon 지수는 임플란트 주위염 환자와 치주염 환자에서 샘플 미생물 군의 균일도가 치은상 샘플(supragingival samples)에서 정상인 보다 훨씬 높았으나(P <0.01) 다른 샘플(구강 및 치은연하)에서는 유의하지 않음을 확인할 수 있다. 도 1(B)를 참조하면, 구강(buccal) 샘플에서 정상인, 치주염 환자 및 임플란트 주위염 환자의 미생물 클러스터 사이의 명확하고 유의한 차이를 확인할 수 있다(P <0.01). 도 1(C) 및 도 1(D)를 참조하면, 치은상 및 치은연하(subgingival) 샘플에서 미생물 클러스터링은 중요하지 않음을 확인할 수 있다.
3. 상대적 풍부 미생물 구성(Relative abundance of microbial composition) 확인
임플란트 주위염 환자에 대해 상대적으로 풍부한 미생물 구성을 확인하기 위해, 상기 109명의 피험자를 대상으로 채득한 치태 표본을 이용하여 미생물 구성을 확인하였으며, 이를 도 2에 나타내었다.
도 2(A)를 참조하면, 문(phylum) 수준에서 Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes, Fusobacteria, Spirochaetes 및 Synergistetes가 가장 풍부한 것을 확인할 수 있다. 또한, 임플란트 주위염 환자 및 치주염 환자의 경우, Firmicutes, Spirochaetes 및 Synergistetes는 구강(buccal) 및 치은상(supragingival) 샘플에서 정상인과 비교하여 풍부도가 높을 것을 확인할 수 있으며, Firmicutes 및 Actinobacteria는 구강 샘플에서 치주염 환자보다 임플란트 주위염 환자에게 보다 높은 풍부함을 확인할 수 있고, 치은연하(subgingival) 샘플에서 임플란트 주위염 환자의 Firmicutes, Actinobacteria, Bacteroidetes 및 Fusobacteria는 치주염 환자보다 높은 것을 확인할 수 있다.
도 2(B)를 참조하면, 속(genus) 수준에서 Streptococcus, Neisseria, Haemophilus, Fusobacterium, Rothia, Capnocytophaga, Porphyromonas, Lautropia, Treponema 및 Prevotella의 10개 속이 전체 서열 50% 이상을 차지하는 것을 확인할 수 있다. 정상인 및 치주염 환자와 비교하여 임플란트 주위염 환자의 미생물 군집은 치은상 샘플에서 Haemophilus, Fusobacterium, Porphyromonas 및 Leptotrichia가 보다 높은 풍부함을 보였으며, 치은연하 샘플에서 Fusobacterium, Porphyromonas, Leptotrichia, Veillonella, Corynebacterium 및 Peptostreptococcus가 높은 풍부함을 갖는 것을 확인할 수 있다.
4. 임플란트 주위염에 대한 특이적 상향 발현 바이오마커 확인
임플란트 주위염에 대해 특이적으로 상향 발현되는 바이오마커를 확인하기 위해, 상기 109명의 피험자를 대상으로 채득한 치태 표본을 이용하여 임플란트 주위염에 대해 특이적으로 상향 발현되는 바이오마커를 확인하였으며, 이를 도 3에 나타내었다.
도 3을 참조하면, Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua의 경우 정상인 및 치주염 환자와 비교하여 임플란트 주위염 환자에게 상대적으로 특이적으로 상향 발현되는 것을 확인할 수 있다.
상기 결과로부터, 본 발명은 구강 세균의 군집을 이용한 임플란트 주위염 진단용 바이오마커는 임플란트 주위염의 초기 진단에 용이하며 임플란트 주위염 환자에 적절한 치료방향을 결정할 수 있고, 진단법이 간단하여 임플란트 주위염 검진 비용을 절감할 수 있으며, 기존 진단법에 비해 샘플 채취방법이 비침습적이고 보다 간편하여 검진에 대한 거부감이 감소되어 임플란트 주위염 조기 진단률을 증가시킬 수 있다.
이상 설명으로부터, 본 발명에 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다.
Claims (6)
- Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 바이오마커.
- 제1항에 있어서,
상기 Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상은 상향 발현되는 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 바이오마커. - Anaerotignum lactatifermentans, Bacteroides vulgatus, Faecalibacterium prausnitzii, Olsenella uli, Parasutterella excrementihominis, Prevotella buccae, Pseudoramibacter alactolyticus, Treponema parvum 및 Slackia exigua로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 미생물을 검출할 수 있는 제제는 미생물에 특이적인 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 조성물. - 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 임플란트 주위염 진단용 키트.
- 제5항에 있어서,
상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트, ELISA(Enzymelinked immunosorbent assay) 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트인 것을 특징으로 하는 임플란트 주위염 진단용 키트.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200103798 | 2020-08-19 | ||
| KR20200103798 | 2020-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220022835A true KR20220022835A (ko) | 2022-02-28 |
| KR102614008B1 KR102614008B1 (ko) | 2023-12-14 |
Family
ID=80497264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210028273A KR102614008B1 (ko) | 2020-08-19 | 2021-03-03 | 임플란트 주위염 진단용 바이오마커 및 이의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102614008B1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117169521A (zh) * | 2023-08-25 | 2023-12-05 | 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） | 一种种植体周围炎质谱负离子模式代谢组学生物标志物及其应用 |
| EP4293359A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-20 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Zentralstelle für Technologietransfer | Sulcus-proteins for the detection of peri-implantitis |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102117649B1 (ko) | 2018-08-17 | 2020-06-02 | 주식회사 나이벡 | 치은치주염 또는 임플란트 주위염 치료 및 예방용 조성물 및 상기 조성물이 코팅되어 있는 치간칫솔 |
-
2021
- 2021-03-03 KR KR1020210028273A patent/KR102614008B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102117649B1 (ko) | 2018-08-17 | 2020-06-02 | 주식회사 나이벡 | 치은치주염 또는 임플란트 주위염 치료 및 예방용 조성물 및 상기 조성물이 코팅되어 있는 치간칫솔 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| J Oral Implantol,44(3):225-247. (2017.11.28.) * |
| J Periodontol,88(10):1066-1089. (2017.06.19.)* * |
| Microorganisms,8(5):661. (2020.05.01.) * |
| mplantology,22(3):174-182. (2018.09.30.) * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4293359A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-20 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Zentralstelle für Technologietransfer | Sulcus-proteins for the detection of peri-implantitis |
| WO2023242373A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Zentralstelle Für Technologietransfer | Sulcus-proteins for the detection of peri-implantitis |
| CN117169521A (zh) * | 2023-08-25 | 2023-12-05 | 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） | 一种种植体周围炎质谱负离子模式代谢组学生物标志物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102614008B1 (ko) | 2023-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mullally et al. | Prevalence of periodontal pathogens in localized and generalized forms of early‐onset periodontitis | |
| Cavalli et al. | Effectiveness in the removal of endotoxins and microbiological profile in primary endodontic infections using 3 different instrumentation systems: a randomized clinical study | |
| Didilescu et al. | Investigation of six selected bacterial species in endo‐periodontal lesions | |
| KR102614008B1 (ko) | 임플란트 주위염 진단용 바이오마커 및 이의 용도 | |
| Lee et al. | Pre‐and post‐implantation microbiota of the tongue, teeth, and newly‐placed implants | |
| Yaseen et al. | Oral colonization by Entamoeba gingivalis and Trichomonas tenax: a PCR-based study in health, gingivitis, and periodontitis | |
| Fernandes et al. | Do elderly edentulous patients with a history of periodontitis harbor periodontal pathogens? | |
| Zhang et al. | Comparison of subgingival and peri-implant microbiome in chronic periodontitis | |
| JP2017023093A (ja) | 歯周病及び齲蝕のリスクの判定方法 | |
| Nelson-Filho et al. | Gram-negative periodontal pathogens and bacterial endotoxin in metallic orthodontic brackets with or without an antimicrobial agent: an in-vivo study | |
| Oda et al. | Five-year longitudinal study of dental caries risk associated with Streptococcus mutans and Streptococcus sobrinus in individuals with intellectual disabilities | |
| Ito et al. | Clinical evaluation of salivary periodontal pathogen levels by real‐time polymerase chain reaction in patients before dental implant treatment | |
| Yasukawa et al. | The relationship between physiologic halitosis and periodontopathic bacteria of the tongue and gingival sulcus | |
| CA2910327A1 (en) | Method and system for assessing health condition | |
| Sencimen et al. | Evaluation of periodontal pathogens of the mandibular third molar pericoronitis by using real time PCR | |
| Rams et al. | Introduction to clinical microbiology for the general dentist | |
| Asad et al. | Comparison of nonsurgical periodontal therapy with oral hygiene instruction alone for chronic periodontitis | |
| Ata-Ali et al. | Analysis of the peri-implant microbiota in 90 dental implants and its relationship to crevicular fluid volume | |
| Figdor et al. | Contamination controls for analysis of root canal samples by molecular methods: an overlooked and unsolved problem | |
| DeAngelo et al. | Early soft tissue healing around one‐stage dental implants: clinical and microbiologic parameters | |
| Delikan et al. | Microbiota of endodontically infected primary and permanent teeth | |
| KR102225447B1 (ko) | 구강 세균의 군집을 이용한 알츠하이머 진단용 바이오마커 및 이의 용도 | |
| Balaram et al. | Periodontal Epidemiology | |
| RU2324182C1 (ru) | Способ диагностики патологических изменений микрофлоры полости рта | |
| KR20230055474A (ko) | 치은열구액 내 세균의 군집을 이용한 치주질환 진단용 조성물 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |