KR20220020898A - 중수소화 카페인 및 그의 용도 - Google Patents

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브래드포드 씨. 시피
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렌햄 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

중수소화 카페인을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식품, 음료, 화장품 조성물, 식이 보충제)이 본원에 제공된다. 제공된 조성물은 다양한 질환 및 상태, 예컨대 비만의 치료 및/또는 예방, 체중 감소 유발, 대사율 증가, 식욕 감소, 에너지 소비 증가, 소변 배출량 증가, 나트륨 배설 증가, 부종, 통증 장애, 무호흡, 저혈압, 뇌병증, 신경계 또는 정신 장애, 및 염증성 장애의 감소에 유용할 수 있다.

Description

중수소화 카페인 및 그의 용도
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 35 U.S.C. § 120 하에 2020년 1월 24일에 출원된 미국 특허 출원 번호 16/752,407에 대해 우선권을 주장하고, 이는 2019년 6월 14일에 출원된 미국 특허 출원 번호 16/452,316 (현재 미국 특허 번호 10,582,716으로 허여됨)에 대해 우선권을 주장하며, 이는 2019년 6월 14일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/861,517에 대해 우선권을 주장하고; 추가로 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2019년 6월 14일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/861,517에 대해 우선권을 주장하며, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
카페인은 메틸크산틴 화학물질 부류에 속하는 중추 신경계 (CNS) 자극제이다. 이는 세계적으로 가장 널리 소비되는 정신활성 약물이다. 카페인은 여러 생물학적 과정에 영향을 미친다. 가장 두드러진 것은 아데노신 수용체에 대한 아데노신의 작용을 가역적으로 차단하여, 아데노신에 의해 유도된 졸음 및 피로의 개시를 방지하는 것이다. 카페인은 자율 신경계의 일부를 자극하는 것으로 또한 공지되어 있다. 그의 졸음 방지 효과에 추가로, 카페인은 또한 학습, 기억, 반응 시간, 각성, 집중 및 운동 협응에 긍정적으로 영향을 미치는 것으로 나타났다. 카페인은 또한 언어 및 인지 지연의 감소 뿐만 아니라, 조산아에서 기관지폐 이형성증의 치료, 요법 동안 체중 증가의 개선 및 뇌성 마비 발생률의 감소에 유용하다. 추가로, 카페인은 기립성 저혈압, 저산소-허혈성 뇌병증 (HIE)의 치료 및 알츠하이머병의 진행의 지연에서 유망한 결과를 입증하였다. 또한, 상표명 카프시트(CAFCIT)® 로 시판되는 카페인 시트레이트는 신생아에서의 미숙아 무호흡의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되었다.
그러나, 상기 논의된 긍정적인 속성에도 불구하고, 카페인은 그의 사용을 제한하는 일부 심각한 물리적 및 심리적 유해 효과를 겪는다. 카페인은 혈압을 증가시키고, 위장 운동 및 위 분비에 영향을 미치고, 심계 항진을 유발하고, 불안 및 불면증을 유발하고 악화시킬 수 있고, 중독성일 수 있다. 상기 언급된 유해 효과의 일부 또는 전부는 카페인의 약동학 및 대사 프로파일에 기인할 수 있는 것으로 여겨진다. 카페인 섭취는 높은 최대 혈장 농도 (혈장 Cmax), 섭취 후 짧은 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax), 짧은 반감기 (t1/2), 및 주로 파라크산틴, 테오브로민 및 테오필린을 제공하는 간 시토크롬 P450 (CYP450) 탈메틸화에 의한 신속한 클리어런스를 초래한다. 다시 말해서, 카페인의 섭취는 카페인 섭취 직후 (즉, 짧은 Tmax) 카페인 혈장 농도의 큰 "스파이크" (즉, 큰 Cmax)에 이어서, 빠른 대사 및 클리어런스로 인한 카페인 혈장 농도의 "크래시(crash)"를 초래한다. 이러한 "스파이크"의 크기 및 이러한 "크래시"의 신속성은 적어도 부분적으로 상기 언급된 유해 효과의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 따라서, 이러한 유해 효과를 완화시키기 위한 한 가지 접근법은 부정적인 영향 없이 약동학적 프로파일을 이용하여 카페인의 긍정적인 속성을 활용하는, 즉 카페인보다 더 낮은 Cmax 값, 더 긴 반감기 및/또는 더 긴 Tmax 값을 갖는 화합물 및 조성물을 개발하는 것이다.
본 발명은 중수소화 카페인을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식품, 음료, 화장품 조성물, 식이 보충제)에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 경구 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정맥내 (IV) 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 폐로의 전달에 적합하다. 특정 실시양태에서, 조성물은 전자 담배 또는 다른 베이핑 장치, 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 고체 투여 조성물 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐 또는 츄어블), 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 샴푸, 컨디셔너, 크림, 폼, 겔, 로션, 연고, 경피 패치, 팅크제 또는 페이스트이다. 조성물 및 사용 지침서를 함유하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 추가로, 질환의 치료, 질환의 예방, 상태의 치료 및/또는 상태의 예방을 위한 본원에 기재된 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
본원에 기재된 조성물은 중수소화 카페인 (즉, 카페인의 수소 원자 중 적어도 1개가 중수소로 대체됨)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
Figure pct00001
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
화학식 (I)의 화합물은 탄소, 질소 및 산소의 안정성 동위원소를 그의 천연 존재비보다 많은 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 탄소 원자는 약 1.1% 초과 (예를 들어, 1.2-1.5%, 1.5-2%, 2-10% 또는 10% 초과)의 양의 13C으로 농축될 수 있다. 1개 이상의 질소 원자는 약 0.4% 초과 (예를 들어, 0.5-1%, 1-2%, 2-10% 또는 10% 초과)의 양의 15N으로 농축될 수 있다. 마찬가지로, 1개 이상의 산소 원자는 약 0.24% 초과 (예를 들어, 0.25-0.5%, 0.5-1%, 1-2%, 2-10% 또는 10% 초과)의 양의 16O로 농축될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물의 양의 백분율은 약 5% 내지 약 99%의 범위이다. 특정 실시양태에서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물의 양의 백분율은 약 5% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 경구 조성물이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 고체 투여 조성물 (예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐 또는 츄어블)이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 정맥내 (IV) 투여에 적합하다. 또 다른 측면에서, 조성물은 국소 조성물이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 샴푸, 컨디셔너, 크림, 폼, 겔, 로션, 연고, 경피 패치, 팅크제 또는 페이스트이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 흡입에 적합하다. 또 다른 측면에서, 조성물은 전자 담배 또는 다른 베이핑 장치, 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 투여된다. 또 다른 측면에서, 조성물은 협측 투여에 적합하다.
본 개시내용은 중수소화 카페인 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)을 포함하는 식제품을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 중수소화 카페인 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)을 포함하는 음료 (예를 들어, 에너지 드링크, 비타민수)를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 하나 이상의 조성물 및 조성물(들)의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물을 상기 대상체에게 전달하는 방법을 추가로 제공한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 각각의 Y가 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물을 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 각각의 Y가 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물을 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 각각의 Y가 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물을 상태의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상태를 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 각각의 Y가 중수소인 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물의 투여 후에 경험되는 부작용은 등가 용량의 카페인의 투여에 비해 감소된다. 또 다른 측면에서, 부작용은 불안, 불면증, 위장 문제 (예를 들어, 묽은 대변, 설사, 위 궤양, 위식도 역류 등), 횡문근융해증, 중독, 고혈압, 빠른 심박수, 심방 세동, 피로, 과민성, 신경과민, 안절부절, 오심 또는 근육 진전이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물의 투여는 등가 용량의 카페인의 투여에 비해 작용 지속기간의 증가, 투여 빈도의 감소, 환자 순응도의 증가 및/또는 사용의 용이성을 유발한다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물의 투여는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 투여와 비교하여 혈장 및 중추 신경계에서 유사한 상대적 노출 크기를 유발한다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부사항이 본원에 제시된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예 및 하기 도면을 참조하여 하기에 추가로 기재되며, 여기서:
도 1은 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 투여량으로 카페인 또는 D9-카페인 (화합물 14)의 경구 (위관영양) 투여 후 14시간에 걸친 혈장 및 뇌에서의 카페인 및 D9-카페인 (화합물 14)의 평균 (+SD) 농도를 도시한다.
도 2는 화합물 14의 부류 및 하위부류 분석을 도시한다. 기록된 용량은 mg/kg 단위이다.
도 3은 부류 및 하위부류 범례를 도시한다.
<정의>
본 발명의 추가의 설명 전에, 그리고 본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 편의상 특정 용어를 여기서 먼저 정의하고 수집한다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 투여는 경구이다. 특정 실시양태에서, 경구 투여는 섭식, 음용, 삼킴, 위관영양 등과 같은 소비를 포함한다.
용어 "조성물" 및 "제제"는 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "카페인의 총량"은 중수소화 카페인 및 비-동위원소 농축 카페인의 합한 총량을 지칭한다.
본원에 기재된 제공된 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 포함된 활성제 (예를 들어, 중수소화 카페인) 또는 그의 활성제의 조합의 양은 표적 집단에 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 제공된 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 유효량의 활성제 (예를 들어, 중수소화 카페인)를 함유한다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은 목적하는 결과를 생성하기 위한 활성제 (예를 들어, 중수소화 카페인)의 충분한 양을 지칭한다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 일반적 상태, 및 적응증에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 의도된 목적을 달성하기 위한, 예컨대 예를 들어 상태 또는 질환의 증상의 감소를 유발하기 위한 제약 또는 기능식품 작용제 (예를 들어, 중수소화 카페인)의 충분한 양을 지칭한다. "예방 유효량"은 의도된 목적, 예컨대 상태 또는 질환, 상태 또는 질환과 연관된 1종 이상의 증상 및/또는 그의 재발의 예방을 달성하기 위한 제약 또는 기능식품 작용제 (예를 들어, 중수소화 카페인)의 충분한 양을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 유효량은 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 포함된 활성제 (예를 들어, 중수소화 카페인)의 유효량이다.
용어 "에너지 음료"는 정신적 및/또는 물리적 자극을 제공하는, 1종 이상의 자극제 화합물 (예를 들어, 카페인), 및 임의로 당 또는 인공 감미제를 함유하는 음료의 유형을 지칭한다.
용어 "비타민수"는 비타민 또는 미네랄, 및 임의로 천연 또는 인공 향미제, 당 또는 감미제가 첨가된 물을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지(Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 특정의 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 시트레이트 염이다. 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다. 다른 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 살리실레이트 염이다.
<발명의 특정 실시양태의 상세한 설명>
본 발명은 중수소화 카페인 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물 및 사용 지침서를 함유하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 질환을 치료하고/거나, 질환을 예방하고/거나, 상태를 치료하고/거나, 상태를 예방하고/거나, 효과를 유발하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 것의 용도가 본원에 추가로 제공된다.
조성물, 키트 및 투여
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 기능식품 조성물을 제공한다.
Figure pct00003
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 식제품을 제공한다.
Figure pct00004
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 음료를 제공한다.
Figure pct00005
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 영양 보충제를 제공한다.
Figure pct00006
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제 중 임의의 것에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 2 내지 8개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 2개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 3개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 4개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 5개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 6개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 7개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 적어도 8개의 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 Y의 9개 경우는 중수소이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물의 각각의 Y는 중수소이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (I-A), (I-B) 또는 (I-C)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00007
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (I-D), (I-E) 또는 (I-F)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00008
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K) 또는 (I-L)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00009
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (I-M), (I-N), (I-O), (I-P), (I-Q) 또는 (I-R)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00010
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (I-S), (I-T) 또는 (I-U)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00011
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (II-A), (II-B) 또는 (II-C)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00012
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (II-D), (II-E) 또는 (II-F)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00013
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (II-G), (II-H) 또는 (II-I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00014
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
;
및 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물의 염을 제공한다. 또 다른 측면에서, 염은 HCl, 술페이트, 아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 말레에이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트, 타르트레이트 또는 글루코네이트 염이다. 또 다른 측면에서, 염은 시트레이트 염이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00019
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00020
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00021
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00022
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00023
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00024
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00025
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00026
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00027
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00028
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00029
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00030
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00031
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00032
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00033
, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00034
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00035
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00036
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00037
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00038
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00039
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00040
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00041
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00042
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00043
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00044
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00045
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00046
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00047
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은
Figure pct00048
이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 50.0%, 60.0%, 70.0%, 75.0%, 80.0%, 85.0%, 90.0%, 95.0%, 97.0%, 98.0%, 99.0%, 99.5%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%의 동위원소 순도를 갖는다. 보다 구체적으로, "화학식 (I)의 화합물"은 단일 분자 초과를 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 마이크로그램, 밀리그램, 그램 또는 킬로그램으로 측정된 양으로 존재할 수 있고, 이에 따라 다수의 개별 분자를 포함한다. 이러한 동위원소-표지된 분자의 경우, 동위원소 농축은 분자 상의 특정 부위에서의 동위원소 원자의 퍼센트를 나타내는 백분율로서 기재될 수 있다. 백분율은 동위원소-표지된 화합물의 "동위원소 순도"로서 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 50.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 60.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 70.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 75.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 80.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 85.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 90.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 95.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 97.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 98.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 99.0%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 99.5%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 99.7%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 99.9%의 동위원소 순도를 갖는다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 인간 또는 동물에게 투여하기에 적합하다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 우수 제조 관리기준 (GMP) 요건에 따라 제조되고 시험된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제 중 임의의 것은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제 중 임의의 것은 약 1 mg 내지 약 5,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제 중 임의의 것은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg 내지 약 800 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg 내지 약 400 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg 내지 약 250 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg 내지 약 125 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 5 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 10 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 10 mg 내지 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 20 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 20 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 20 mg 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 20 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 20 mg 내지 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제 중 임의의 것은 동위원소-농축 카페인, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 소정량을 포함하며, 여기서 동위원소-농축 카페인은, 예를 들어 중수소의 천연 존재비의 결과로서 자연적으로 발생하는 것보다 더 큰 백분율의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 카페인 중 화학식 (I)의 화합물의 백분율은 적어도 0.1%, 적어도 0.5%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 10.0%, 적어도 20.0%, 적어도 30.0%, 적어도 40.0%, 적어도 50.0%, 적어도 60.0%, 적어도 70.0%, 적어도 75.0%, 적어도 80.0%, 적어도 85.0%, 적어도 90.0%, 적어도 95.0%, 적어도 97.0%, 적어도 98.0%, 적어도 99.0%, 적어도 99.5%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 적어도 99.9% 또는 적어도 100%일 수 있다. 이러한 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 특정 실시양태에서, 카페인 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 5,000 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 800 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 600 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 400 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 250 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1 mg 내지 약 125 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 5 mg 내지 약 75 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 150 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 75 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 50 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 20 mg 내지 약 200 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 20 mg 내지 약 150 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 20 mg 내지 약 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 20 mg 내지 약 75 mg이다. 특정 실시양태에서, 양은 약 20 mg 내지 약 50 mg이다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제 중 임의의 것은 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 2 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 2 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 2 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 2 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 5 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 제약 또는 기능식품 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 제약 또는 기능식품 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 제약 또는 기능식품 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 제약 또는 기능식품 조성물은 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제 중 임의의 것은 동위원소-농축 카페인 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 농도를 포함하며, 여기서 동위원소-농축 카페인은, 예를 들어 중수소의 천연 존재비의 결과로서 자연적으로 발생하는 것보다 더 큰 백분율의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 카페인 중 화학식 (I)의 화합물의 백분율은 적어도 0.1%, 적어도 0.5%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 10.0%, 적어도 20.0%, 적어도 30.0%, 적어도 40.0%, 적어도 50.0%, 적어도 60.0%, 적어도 70.0%, 적어도 75.0%, 적어도 80.0%, 적어도 85.0%, 적어도 90.0%, 적어도 95.0%, 적어도 97.0%, 적어도 98.0%, 적어도 99.0%, 적어도 99.5%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 적어도 99.9% 또는 적어도 100%일 수 있다. 이러한 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 특정 실시양태에서, 동위원소-농축 카페인 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 75 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 50 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 25 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 5 mg/ml 내지 약 75 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 75 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 50 mg/ml이다. 특정 실시양태에서, 농도는 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml이다.
본원에 기재된 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 다음 측면이 제공된다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 1% 내지 약 99% 범위이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 1% 내지 약 99.99% 범위이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 1% 내지 약 100% 범위이다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량의 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.7% 또는 99.9% 초과를 나타낸다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물, 기능식품 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 조성물에 존재하는 카페인의 총량의 100%를 나타낸다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 1% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 40%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 25%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 40%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 60%의 범위이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 50%의 양으로 포함된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 5% (예를 들어, 0.1% 내지 1%, 1% 내지 5%)의 양으로 포함된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 5% 내지 20%의 양으로 포함된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 20% 내지 50%의 양으로 포함된다.
본원에 기재된 제약 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 수 있고, 제약 조성물의 성분의 안전성 및 독성 프로파일에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적 치료 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 임상 연구 결과, 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 제약 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 요인을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다 (예를 들어, 문헌 [Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman, and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001] 참조).
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 임의의 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 (예를 들어, 정맥내 (IV)) 투여, 국소 투여, 흡입, 협측 투여 또는 폐로의 전달에 적합할 수 있다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 정맥내 (IV) 투여에 적합하다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 국소 투여에 적합하다. 또 다른 측면에서, 제약 조성물은 폐로의 전달에 적합하다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 임의의 기능식품 조성물은 경구 투여에 적합할 수 있다.
또 다른 측면에서, 조성물은 화장품 조성물이다. 또 다른 측면에서, 화장품 조성물은 국소 투여에 적합하다.
또 다른 측면에서, 경구 투여에 적합한 본원에 기재된 임의의 제약 또는 기능식품 조성물은 고체 투여 조성물일 수 있다. 또 다른 측면에서, 고체 투여 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐 또는 츄어블일 수 있다.
또 다른 측면에서, 국소 투여에 적합한 본원에 기재된 임의의 제약, 기능식품 또는 화장품 조성물은 샴푸, 컨디셔너, 샴푸, 컨디셔너, 크림, 폼, 겔, 로션, 연고, 경피 패치, 팅크제 또는 페이스트일 수 있다.
또 다른 측면에서, 폐로의 전달에 적합한 본원에 기재된 임의의 제약 조성물은 전자 담배 또는 다른 베이핑 장치, 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 임의의 제약, 기능식품 또는 화장품 조성물은 제약상 또는 기능식품상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 임의의 제약, 기능식품 또는 화장품 조성물은 추가의 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 추가의 작용제는 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서 활성 또는 다른 직접 효과가 가능하거나 또는 신체의 구조 및 기능에 영향을 미치는 천연 또는 합성 화합물(들)을 지칭한다. 임의의 상기 실시양태에서, 제공된 조성물은, 상이한 생물약제학적 분류 체계 (BCS)에 속하는, 예를 들어 BCS 부류 I, II, III 또는 IV로부터의 제약 작용제 및/또는 펩티드 및/또는 백신 및/또는 핵산-기반 생성물 및/또는 면역학적 작용제 및/또는 식물제약 작용제 및/또는 기능식품 작용제 및/또는 화장품 작용제 및/또는 보충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 활성제는 소분자 (예를 들어, 분자량이 500, 800, 1000 또는 1500 g/mol 미만인 경우)이다. 특정 실시양태에서, 추가의 활성제는 미국 식품 의약품국 및/또는 유럽 의약품청에 의해 승인된 약물이다.
본 발명에서, 각각의 추가의 작용제가 조성물에 혼입될 수 있다. 선택된 제제의 정성적 및 정량적 조성에 따라, 추가의 작용제(들)는 일정 기간에 걸쳐 (즉, 지속 방출) 또는 즉시 조성물로부터 방출될 수 있다. 본 발명은 인간 및 동물 둘 다의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 추가의 작용제는 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트, 오피오이드 진통제 또는 그의 조합이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 내 수소 원자 중 임의의 것은 중수소로 대체될 수 있다. 또 다른 측면에서, 항염증제는 시클로옥시게나제-3 (COX-3) 억제제, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 또는 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제이다.
또 다른 측면에서, NSAID는 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 케토프로펜, 톨메틴, 에토돌락, 페노프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 피록시캄, 케토롤락, 인도메타신, 나부메톤, 옥사프로진, 메파남산 또는 디플루니살이다.
또 다른 측면에서, 오피오이드 진통제는 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀 또는 옥시코돈이다.
또 다른 측면에서, 바르비투레이트는 세코바르비탈, 메포바르비탈, 펜토바르비탈, 부타바르비탈, 페노바르비탈 또는 아모바르비탈이다.
또 다른 측면에서, COX-2 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 또는 에토리콕시브이다.
또 다른 측면에서, COX-3 억제제는 아세트아미노펜, 페나세틴, 안티피린 또는 디피론이다.
또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율 (즉, 중수소 원자로 대체된 수소 원자의 백분율)은 적어도 0.1%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 0.5%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 1%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 5%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 10%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 15%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 20%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 25%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 30%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 40%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 50%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 60%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 70%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 80%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 90%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 95%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 97%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 98%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 99%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 적어도 99.5%이다. 또 다른 측면에서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율은 100%이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 감미제를 추가로 포함한다. 감미제는 식미성을 개선시키는데 사용될 수 있고, 통상적으로 천연 또는 인공으로 분류된다. 감미제는 천연 감미제 또는 인공 감미제일 수 있다. 예시적인 천연 감미제는 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 액체 글루코스, 말토스, 레비아나, 글리시리진, 타우마틴, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 글리세롤, 말티톨, 크실리톨 및 에리트리톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 인공 감미제는 사카린, 시클라메이트, 아스파르탐, 아세술팜-K, 수크랄로스, 알리탐 및 네오탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 수크랄로스는 감미제로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 네오헤스피리딘 디히드로칼콘, 글리세롤 및/또는 수크랄로스 중 하나 또는 그의 조합이 감미제로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 감미제의 농도는 0.01 중량% 내지 5 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 감미제의 농도는 0.01 중량% 내지 1 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 감미제의 농도는 0.5 중량% 내지 1 중량%이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 수크랄로스를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 수크랄로스를 조성물의 모든 성분의 건조 중량을 기준으로 약 0.01-0.25%로 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 착색제를 추가로 포함한다. 착색제는, 특히 제제 성분 또는 약물이 비-용액 형태로 존재하는 경우, 조성물의 심미적 매력을 증진시키기 위해 첨가될 수 있다. 일반적으로, 임의의 착색제, 예컨대 예를 들어 FD&C 안료 (예를 들어, 블루 1번, 블루 2번, 레드 3번, 레드 40번, 옐로우 5번, 또는 옐로우 6번)를 첨가할 수 있다. 예시적인 착색제는 아나토 추출물, 탈수된 비트 (비트 분말), 칸타크산틴, 캐러멜, β-아포-8'-카로텐알, β-카로틴, 코치닐 추출물, 카르민, 소듐 구리 클로로필린, 토스팅된 부분적으로 탈지된 조리된 목화씨 가루, 제1철 글루코네이트, 제1철 락테이트, 포도 색 추출물, 포도 껍질 추출물 (에노시아니나), 합성 산화철, 과일 주스, 식물성 주스, 당근 오일, 파프리카, 파프리카 올레오레진, 운모-기재 진주광택 안료, 리보플라빈, 사프론, 스피룰리나 추출물, 이산화티타늄, 토마토 리코펜 추출물; 토마토 리코펜 농축물, 강황, 강황 올레오레진, 알루미나 (건조된 수산화알루미늄), 탄산칼슘, 포타슘 소듐 구리 클로로필린 (클로로필린-구리 착물), 디히드록시아세톤, 옥시염화비스무트, 합성 산화철, 페로시안화제2철암모늄, 페로시안화제2철, 수산화크로뮴 그린, 산화크로뮴 그린, 구아닌, 피로필라이트, 운모, 활석, 알루미늄 분말, 청동 분말, 구리 분말, 산화아연, 시트르산비스무트, 디소듐 EDTA-구리, 구아이아줄렌, 헤나, 아세트산납, 피로필라이트, 은, 울트라마린, 망가니즈 바이올렛, 발광성 황화아연, FD&C 블루 1번, FD&C 블루 2번, FD&C 그린 3번, 오렌지 B, 시트러스 레드 2번, FD&C 레드 3번, FD&C 레드 40번, FD&C 옐로우 5번, FD&C 옐로우 6번, D&C 블루 4번, D&C 그린 5번, D&C 그린 6번, D&C 그린 8번, D&C 오렌지 4번, D&C 오렌지 5번, D&C 오렌지 10번, D&C 오렌지 11번, FD&C 레드 4번, D&C 레드 6번, D&C 레드 7번, D&C 레드 17번, D&C 레드 21번, D&C 레드 22번, D&C 레드 27번, D&C 레드 28번, D&C 레드 30번, D&C 레드 31번, D&C 레드 33번, D&C 레드 34번, D&C 레드 36번, D&C 레드 39번, D&C 바이올렛 2번, D&C 옐로우 7번, Ext. D&C 옐로우 7번, D&C 옐로우 8번, D&C 옐로우 10번, D&C 옐로우 11번, D&C 블랙 2번, D&C 블랙 3번, D&C 브라운 1번 및 Ext. D&C 바이올렛 2번을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 착색제는 조성물의 모든 성분의 중량을 기준으로 0.001% 내지 약 0.5%를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 착색제의 농도는 0.001 중량% 내지 5 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 착색제의 농도는 0.001 중량% 내지 1 중량%이다.
특정 실시양태에서, 제공된 조성물은 향미제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 첨가될 적합한 향미제의 선택은 금속성, 산성, 알칼리성, 염분성, 단맛, 쓴맛 및 신맛 감각을 비롯한 조성물의 원래의 맛 감각에 따라 달라진다. 특정 향미제는 단독으로 또는 조합하여 특정 미각을 차폐한다. 예를 들어, 금속성 맛은 베리 과일, 포도 및/또는 페퍼민트를 기재로 하는 향미제로 차폐될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 산성 맛은 레몬, 라임, 그레이프프루트, 오렌지, 체리 및/또는 딸기를 기재로 하는 향미제로 차폐될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 알칼리성 맛은 아니시드, 캐러멜, 패션 프루트, 복숭아 및/또는 바나나를 기재로 하는 향미제로 차폐될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 염분성 맛은 버터스카치, 캐러멜, 헤이즐넛, 매운, 단풍나무, 살구, 사과, 복숭아, 바닐라 및/또는 윈터그린 민트를 기재로 하는 향미제로 차폐될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 쓴맛은 감초, 패션 프루트, 커피, 초콜릿, 페퍼민트, 그레이프프루트, 체리, 복숭아, 라즈베리, 야생 체리, 호두, 민트 및/또는 아니스를 기재로 하는 향미제로 차폐될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 단맛은 포도, 크림, 캐러멜, 바나나, 바닐라 및/또는 과일 베리를 기재로 하는 향미제로 차폐될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 신맛은 감귤류 향미제, 감초, 루트, 비어 및/또는 라즈베리를 기재로 하는 향미제로 차폐될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 향미제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있고, 그의 선택은 또한 표적 집단 및 조성물에 혼입된 임의의 다른 물질 (예를 들어, 제약 또는 기능식품 작용제)에 따라 달라질 것이다. 향미제의 지각은 개인마다 및 또한 연령에 따라 변한다: 전형적으로 노인 집단은 민트 또는 오렌지 향미를 선호할 것인 반면에, 보다 어린 집단은 과일 펀치, 라즈베리 등과 같은 향미를 선호하는 경향이 있다. 일반적으로, 불쾌한 맛을 차폐하거나 또는 전체적으로 맛을 개선하는데 필요한 향미제의 양은 제제의 조성 뿐만 아니라 향미 유형 및 그의 강도에 따라 달라질 것이다.
특정 실시양태에서, 향미제는 긴 보관 수명을 갖고 저장시 조성물로부터 결정화되거나 침전되지 않는 맛우수한 향미제이다. 특정 실시양태에서, 향미제는 잎, 과일 및 꽃과 같은 식물의 다양한 부분으로부터 유래된 천연 향미제, 또는 합성 향미 오일 또는 분말일 수 있다. 향미제에 또는 향미제로서 사용될 수 있는 예시적인 향미 오일은 페퍼민트 오일, 시나몬 오일, 스피어민트 오일 및 넛멕 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 향미제에 또는 향미제로서 사용될 수 있는 예시적인 과일향 향미제는 바닐라, 코코아, 커피, 초콜릿 및 감귤류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 향미제에 또는 향미제로서 사용될 수 있는 예시적인 과일 에센스 향미제는 사과, 라즈베리, 체리 및 파인애플을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 첨가되는 향미제의 양은 사용되는 향미제에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 향미제의 농도는 약 0 중량% 내지 5 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 향미제의 농도는 0.001 중량% 내지 5 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 향미제의 농도는 0.1 중량% 내지 1 중량%이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 향미제의 농도는 0.5 중량% 내지 1 중량%이다.
특정 실시양태에서, 제공된 조성물은 맛-차폐제를 추가로 포함한다. 맛-차폐제는 조성물의 일반적인 감각수용성 특징을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 맛-차폐제는 일부 성분의 불쾌한 맛을 차폐하는데 사용될 수 있다. 주요 미각은 금속성, 산성, 알칼리성, 염분성, 단맛, 쓴맛 및 신맛을 포함한다. 예시적인 맛-차폐제는 멘톨, 페퍼민트 오일, L-멘톨, 시클로덱스트린, 글리세롤, 말토덱스트린, 이온-교환 수지, 아미노산, 젤라틴, 젤라틴화 전분, 리포솜, 레시틴 또는 레시틴-유사 물질 및 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 첨가된 맛-차폐제의 양은 사용된 맛-차폐제에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 맛 차폐제는 조성물의 모든 성분의 건조 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 50%를 차지한다. 특정 실시양태에서, 맛 차폐제는 조성물의 모든 성분의 건조 중량을 기준으로 0% 내지 약 5%를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 제공된 조성물은 냉각제를 추가로 포함한다. 냉각제는 또한 조성물의 뒷맛을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 예시적인 냉각제는 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 멘톨 향미제, L-멘톨, 및 이 목적을 위해 널리 사용되는 일부 폴리올 당을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 감각 자극과 경쟁해야 하는 다른 성분, 예컨대 크레모포르 (표면 단백질 수용체를 코팅하는데 사용됨) 또는 염수 용액 (예를 들어, 채널 수용체 내에서 쓴맛 자극과 경쟁하여 쓴맛의 전반적인 지각을 감소시키는 염화나트륨)이 또한 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물 중 냉각제는 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 멘톨 및/또는 폴리올 당 중 하나 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 점막부착성 조성물은 조성물의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 5%의 냉각제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 점막부착성 조성물은 냉각제를 조성물의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 약 2.5%로 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제공된 조성물은 1종 이상의 보존제를 추가로 포함한다. 본 발명에 사용되는 보존제는 조성물의 다른 바람직한 특성을 무효화하지 않는 한 임의의 보존제일 수 있다. 보존제의 예는 조성물 중 미생물의 성장을 방지 또는 억제하는데 사용되는 항미생물 보존제이다. 예시적인 보존제는 C3-C8 알콜, 페닐에틸 알콜, 클로르부탄올, p-히드록시벤조산, 산 에스테르, 벤자토늄 클로라이드 및 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 프로필 갈레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산나트륨 및/또는 소르브산칼륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 첨가되는 보존제의 양은 사용되는 보존제에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 보존제는 조성물의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 45%를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 보존제는 조성물의 모든 성분의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 1% (예를 들어, 0.025% 내지 0.2%)를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 제공된 조성물 (예를 들어, 화장품 또는 제약 조성물)은 침투 증진 첨가제를 추가로 포함한다. 침투 증진제는 활성제 및/또는 조성물 부형제의 투과성을 효과적으로 증가시킨다. 바람직하게는, 침투 증진 첨가제는 활성제 및 다른 제제 부형제와 상용성이고, 약리학상 불활성이고, 비독성이며, 저렴하다. 예시적인 침투 증진 첨가제는 담즙 염, 계면활성제, 지방산 및 유도체, 글리세리드, 킬레이트화제, 살리실레이트, 중합체 또는 다른 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 담즙 염의 예는 글리코콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 타우로콜산나트륨, 소듐 푸시데이트, 글리코데옥시콜산나트륨, 소듐 타우로디히드로푸시데이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 계면활성제의 예는 소듐 라우릴 술페이트, brij1-35, 리소포스파티딜콜린, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 라우렌트-9, 폴리소르베이트-80, 폴리에틸렌글리콜-8-라우레이트, 글리세릴 모노라우레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 지방산 및 유도체의 예는 소르비탄 라우레이트, 카프르산나트륨, 수크로스 팔미테이트, 라우로일 콜린, 소듐 미리스테이트, 팔미토일 카르니틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 예시적인 글리세리드는 인지질, 모노헥사노인, 중쇄 글리세리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 예시적인 킬레이트화제는 에틸렌 디아민 테트라아세테이트 (EDTA), 디소듐 EDTA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 살리실레이트의 예는 살리실산, 소듐 메톡시살리실레이트, 아세틸 살리실산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 중합체의 예는 키토산, 폴리카르보필, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 침투 증진 첨가제로서 작용하는 다른 화합물의 예는 시클로덱스트린, 벤즈알코늄 클로라이드, 페노티아진, 질산 공여자, 멘톨, 조눌라 오클루덴 독소, 폴리-l-아르기닌, 대두 유도체 글루코시드, 시티콜린, α-산 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 첨가되는 침투 증진 첨가제의 양은 사용되는 침투 증진 첨가제에 따라 달라질 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 중수소화 카페인을 포함하는 음료를 제공한다. 또 다른 측면에서, 음료는 물, 향미제(들), 감미제(들), 비타민, 미네랄, 보조인자, 단백질, 지질, 펩티드 및 아미노산 중 1종 이상을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 물, 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 음료를 제공한다.
Figure pct00049
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
또 다른 측면에서, 음료는 향미제 및 감미제 중 1종 이상을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 비타민, 미네랄, 보조인자, 단백질, 지질, 펩티드 및 아미노산 중 1종 이상을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 에너지 음료이다. 또 다른 측면에서, 에너지 음료는 물, 타우린, 시티콜린, 비타민 B6, 비타민 B12, 폴산, 니아신아미드, 글루쿠로노락톤, N-아세틸-L-티로신, L-페닐알라닌 및 말산 중 1종 이상을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 비타민수이다. 또 다른 측면에서, 비타민수는 물, 비타민 C, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B12, 마그네슘 및 판토텐산 중 1종 이상을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 증진 또는 "스파이킹"된 커피 (디카페인화되거나, 또는 비-동위원소 농축 카페인을 포함함)이다.
또 다른 측면에서, 음료는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 증진 또는 "스파이킹"된 초콜릿-함유 음료 (디카페인화되거나, 또는 비-동위원소 농축 카페인을 포함함)이다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 예를 들어, 음료는 약 1 mg 내지 약 9000 mg, 약 1 mg 내지 약 8000 mg, 약 1 mg 내지 약 7000 mg, 약 1 mg 내지 약 6000 mg, 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 약 1 mg 내지 약 4000 mg, 약 1 mg 내지 약 3000 mg 또는 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 800 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 400 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 250 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg 내지 약 125 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 5 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg 내지 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 20 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 20 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 20 mg 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 20 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 20 mg 내지 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.5 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 2 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 2 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 2 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 2 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 5 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 음료는 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 0.1 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.1 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 0.1 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 0.25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 0.25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.1 mg/ml 내지 약 0.25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.1 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.25 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 음료는 약 0.005 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.01 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.1 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 임의의 음료는 약 0.5 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 한 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율 (즉, 중량 백분율)은 약 1% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 1% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 40%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 25%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 40%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 60%의 범위이다.
또 다른 측면에서, 음료 제품은 약 1 온스, 2 온스, 4 온스, 6 온스, 8 온스, 10 온스, 12 온스, 14 온스, 16 온스, 18 온스, 20 온스, 22 온스, 24 온스, 26 온스, 28 온스, 30 온스, 32 온스, ½ 리터, 1 리터, ½ 갤런, 1 갤런, 2 갤런, 3 갤런, 4 갤런, 5 갤런 또는 6 갤런 이상의 부피의 본원에 기재된 음료를 갖는 용기에 제공된다. 또 다른 측면에서, 음료 제품은 1-4 온스, 4-12 온스, 12-20 온스, 20-32 온스, ½ 리터-1 리터, 1 리터-½ 갤런 또는 ½ 갤런-6 갤런의 부피의 본원에 기재된 음료를 갖는 용기에 제공된다. 또 다른 측면에서, 용기는 캔 (예를 들어 알루미늄 캔), 플라스틱 또는 유리 병, 플라스틱 또는 유리 주머니 또는 탱크 (예를 들어 스테인레스 스틸 탱크)이다.
음료의 제조를 위한 수많은 공정, 방법 및 기기가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Production and Management of Beverages, Eds. Grumezescu and Holban, Woodhead Publishing, December 2018]을 참조한다. 특정 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 음료의 제조 방법이 제공된다. 한 측면에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 물을 포함하는 액체에 첨가하여 음료를 제조하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 액체는 탄산수를 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 10,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 8,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 600 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 400 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 300 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 250 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 20 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 10 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 5 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체에 첨가하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 음료의 제조 방법이 제공된다. 한 측면에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 물을 포함하는 액체와 혼합하여 음료를 제조하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 천연 또는 인공 감미제를 포함하는 시럽을 포함한다. 한 측면에서, 액체는 탄산수를 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 10,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 8,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 600 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 400 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 300 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 250 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 25 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 20 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 10 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 방법은 1 mg 내지 5 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 액체와 혼합하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 식제품을 제공한다.
Figure pct00050
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
또 다른 측면에서, 식제품은 소비를 위해 가공되거나, 부분적으로 가공되거나 또는 가공되지 않는 임의의 물품이다. 또 다른 측면에서, 식제품은 에너지 바, 에너지 겔, 사전-운동 보충제 또는 다른 운동능력 향상 보충제이다. 특정 실시양태에서, 운동능력 향상 보충제는 에너지 겔이다. 특정 실시양태에서, 운동능력 향상 보충제는 사전-운동 보충제이다. 또 다른 측면에서, 식제품은 식품 첨가제이다. 또 다른 측면에서, 식제품은 식이 보충제이다. 또 다른 측면에서, 식제품은 에너지 바이다. 또 다른 측면에서, 에너지 바는 당, 코코아 버터, 초콜릿액, 전유 분말, 대두 레시틴, 바닐라 추출물, 캐러멜, 땅콩, 땅콩 버터, 아몬드, 귀리, 당밀, 시나몬, 염 및 대두 오일 중 1종 이상을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 5,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 2,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 800 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 600 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 250 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 1 mg 내지 약 125 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 5 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 10 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 10 mg 내지 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 20 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 20 mg 내지 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 20 mg 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 20 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 식제품은 약 20 mg 내지 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 1% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 1% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 40%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 10% 내지 약 25%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 25% 내지 약 40%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 30% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 60%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 40% 내지 약 50%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 100%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 99%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 90%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 80%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 70%의 범위이다. 또 다른 측면에서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 양의 백분율은 약 50% 내지 약 60%의 범위이다.
본 출원에서 범위가 언급되는 경우, 범위의 끝은 구체적으로 언급된 것처럼 구체적으로 개시된 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 약 19% 내지 약 99%의 범위는 구체적으로 19%의 개별 및 99%의 개별 개시내용을 포함한다.
또한, 키트 (예를 들어, 제약 또는 기능식품 팩)가 본 개시내용에 의해 포괄된다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 제약 또는 기능식품 조성물 및 제약 또는 기능식품 조성물의 사용에 대한 지침서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 제약 또는 기능식품 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 제2 용기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 용기는 부형제 (예를 들어, 제약 또는 기능식품 조성물의 희석 또는 현탁을 위한 부형제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 용기는 추가의 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 제3 용기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제3 용기는 추가의 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 용기에 포함된 제약 또는 기능식품 조성물 및 제2 용기에 포함된 부형제 또는 추가의 작용제(들)를 합하여 하나의 단위 투여 형태를 형성한다. 일부 실시양태에서, 제1 용기에 포함된 제약 또는 기능식품 조성물, 제2 용기에 포함된 부형제 및 제3 용기에 포함된 추가의 작용제를 조합하여 하나의 단위 투여 형태를 형성한다. 특정 실시양태에서, 각각의 제1, 제2 및 제3 용기는 독립적으로 바이알, 앰플, 병, 시린지, 분배기 패키지, 튜브, 분무기 또는 흡입기이다. 특정 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 용기 중 적어도 하나는 분무기이다.
특정 실시양태에서, 지침서는 제약 또는 기능식품 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 지침서는 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA) 또는 유럽 의약품 평가청 (EMA)에 의해 요구되는 정보를 포함한다. 특정 실시양태에서, 지침서는 처방 정보를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 (예를 들어, 화장품 조성물, 제약 조성물 또는 기능식품 조성물), 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1일에 1-5회 인간 사용 (예를 들어, 소비)에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1일에 1회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1일에 2회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1일에 3회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1일에 4회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1일에 5회 인간 사용에 안전하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 (예를 들어, 화장품 조성물, 제약 조성물 또는 기능식품 조성물), 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1주에 1-5회 인간 사용 (예를 들어, 소비)에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1주에 1회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1주에 2회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1주에 3회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1주에 4회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1주에 5회 인간 사용에 안전하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 (예를 들어, 화장품 조성물, 제약 조성물 또는 기능식품 조성물), 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1개월에 1-5회 인간 사용 (예를 들어, 소비)에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1개월에 1회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1개월에 2회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1개월에 3회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1개월에 4회 인간 사용에 안전하다. 특정 실시양태에서, 조성물, 식제품, 음료 또는 영양 보충제는 1개월에 5회 인간 사용에 안전하다.
사용 방법 및 용도
다양한 요인이 본원에 기재된 방법에서 개시된 화합물, 조성물, 음료 및 식제품의 유용성 또는 효능에 기여한다. 이러한 요인은 중수소화 카페인 (예를 들어, d9-카페인)의 약동학, 비-중수소화 카페인의 약동학 및 그의 4종의 주요 대사물: 파라크산틴 (1,7-디메틸크산틴), 테오브로민 (3,7-디메틸크산틴), 테오필린 1,3-디메틸크산틴) 및 TMU (1,3,7-트리메틸우르산)의 연관된 형성을 포함한다. 중수소화 및 비-중수소화 카페인의 약동학은 투여 경로 또는 소비 수단에 의해 영향을 받을 수 있고, 혈압, 심박수, 심장 리듬 및 호흡률을 비롯한 생리학적 효과로 나타날 수 있다. 특정 대상체에서의 약동학은 또한 연령, 체중, 체질량 지수, 카페인의 느린 또는 빠른 대사자로서의 특징화, 특정 식품, 음료, 알콜 및 니코틴을 포함한 다른 약리학적-활성 물질의 이전 또는 공동 주입 또는 사용, 뿐만 아니라 대상체의 체력 및 대상체에 의해 관여된 운동 또는 다른 격렬한 활동의 빈도/지속기간과 같은 요인에 의해 영향을 받을 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 중수소화 카페인 화합물, 조성물, 음료 및 식제품은 유리하거나 유리한 약동학적 특성을 갖는다. 이러한 특성은 유리한 대사 프로파일, 예를 들어 투여 또는 소비시 대사물 형성의 유리한 비를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리한 대사 프로파일은 대상체의 호흡기 또는 심혈관계에 대한 바람직하지 않은 효과, 예컨대 혈압, 심박수, 심장 리듬 및 호흡률의 감소를 유발한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 카페인 및/또는 본원에 기재된 중수소화 카페인 화합물의 느린 대사자이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 카페인 및/또는 본원에 기재된 중수소화 카페인 화합물의 빠른 대사자이다. 특정 실시양태에서, 중수소화 카페인 화합물의 대사 프로파일은 대상체의 대사 분류, 즉 느린 대사자 또는 빠른 대사자에 의해 영향을 받는다. 특정 실시양태에서, 중수소화 카페인 화합물의 대사 프로파일은 대상체의 건강, 체력, 수면 질, 식습관 및 약리학적 습관에 의해 영향을 받는다.
개시된 화합물, 조성물, 음료 및 식제품의 유용성 또는 효능에 기여하는 다른 요인은 대상체의 인지적 또는 정서적 건강과 관련된다. 이러한 요인은 임상 상태, 예컨대 정신 또는 신경계 장애를 포함한다.
특정한 특정 실시양태에서, 상기 언급된 유리한 대사 프로파일 및/또는 특성은 d9-카페인과 연관된다. 특정한 특정 실시양태에서, 상기 언급된 유리한 대사 프로파일 및/또는 특성은 d10-카페인과 연관된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물, 조성물, 음료 및 식제품을 사용하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 조성물 (예를 들어, 조성물의 유효량) (예를 들어, 제약 조성물, 기능식품 조성물, 화장품 조성물, 식이 보충제)을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 방법을 제공한다.
방법의 특정한 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다. 방법의 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량 (예를 들어, 치료 유효량)의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 제약 또는 기능식품 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량 (예를 들어, 치료 유효량)의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 제약 또는 기능식품 조성물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용의 방법 (예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체에게 활성제를 전달하는 방법, 그를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법, 그를 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는 방법)에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용의 방법 (예를 들어, 그를 필요로 하는 대상체에게 활성제를 전달하는 방법, 그를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법, 그를 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는 방법)에서의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 동물이다. 동물은 어느 한 성별일 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간이다. 인간은 소아 또는 성인일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 개이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축 동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 연구 동물, 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 동물은 유전자 조작된 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물 (예를 들어, 트랜스제닉 마우스, 트랜스제닉 돼지)이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 활성제 또는 조성물의 전달을 필요로 하는 대상체, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체 또는 질환의 예방을 필요로 하는 대상체이다.
특정 실시양태에서, 유효량은 질환을 치료하는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환을 예방하는데 효과적이다.
특정 측면에서, 질환은 염증성 질환이다. 용어 "염증성 질환"은 염증에 의해 유발되거나, 염증으로부터 유발되거나 또는 염증을 유발하는 질환을 지칭한다. 용어 "염증성 질환"은 또한 비정상적 조직 손상 및/또는 세포 사멸로 이어지는 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응을 유발하는 조절이상 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 급성 또는 만성 염증성 상태일 수 있고, 감염 또는 비-감염성 원인으로부터 유발될 수 있다. 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발근육통 (PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 윤활낭염, 건선, 낭성 섬유증, 관절골염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신 경화증 (경피증), 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 천포창, 유천포창, 당뇨병 (예를 들어, 제I형), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 굿패스쳐병, 혼합 결합 조직 질환, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 통상적 간질성 폐장염 (UIP), 석면증, 규폐증, 기관지확장증, 베릴륨중독증, 활석증, 진폐증, 사르코이드증, 박리성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 거대 세포 간질성 폐렴, 세포성 간질성 폐렴, 외인성 알레르기성 폐포염, 베게너 육아종증 및 혈관염의 관련 형태 (측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염), 염증성 피부병, 간염, 지연형 과민 반응 (예를 들어, 덩굴 옻나무 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌염, 즉시형 과민 반응, 천식, 고초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스성 열, 사구체신염, 신우신염, 연조직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈 (허혈성 손상), 재관류 손상, 동종이식편 거부, 숙주-대-이식편 거부, 충수염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신염, 제대염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐장염, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 고환염, 편도염, 요도염, 요로낭염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 외음부질염, 혈관염, 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 괴사성 근막염 및 괴사성 소장결장염을 포함한다. 안구 염증성 질환은 수술후 염증을 포함한다.
특정 측면에서, 질환은 신경계 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신경계 질환이다. 용어 "신경계 질환"은 중추 신경계 (뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계 (뇌신경 포함) 및 자율 신경계 (그의 일부는 중추 및 말초 신경계 둘 다에 위치함)를 수반하는 질환을 포함한, 신경계의 임의의 질환을 지칭한다. 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 타우병증 (전두측두엽 치매 포함) 및 헌팅톤병을 포함한, 신경 세포의 소실로 표시되는 신경계 질환의 유형을 지칭한다. 신경계 질환의 예는 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경-안과학, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애를 포함한다. 양극성 장애 및 조현증을 포함하는 중독 및 정신병 또한 신경계 질환의 정의에 포함된다. 신경계 질환의 추가의 예는 후천성 간질양 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 뇌량의 무발생증; 실인증; 에카르디 증후군; 알렉산더병; 알퍼병; 교대 편마비; 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증; 무뇌증; 안젤만 증후근; 혈관종증; 무산소증; 실어증; 실행증; 거미막 낭; 지주막염; 아놀드-키아리 기형; 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 모세혈관확장성 운동실조; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 자폐증; 자율신경성 기능장애; 요통; 배튼병; 베체트병; 벨 마비; 양성 본태성 안검연축; 양성 초점성 근위축; 양성 두개내압상승; 빈스방거병; 안검연축; 블로흐 슐츠베르거 증후군; 상완 신경총 손상; 뇌 농양; 뇌 손상; 뇌 종양 (다형성 교모세포종 포함); 척수 종양; 브라운-세카르 증후군; 카나반병; 손목 터널 증후군 (CTS); 작열통; 중추성 통증 증후군; 중심 뇌교 수초용해; 두부 장애; 뇌 동맥류; 뇌 동맥경화증; 뇌 위축증; 뇌 거대증; 뇌성 마비; 샤르코-마리-투스병; 화학요법-유발 신경병증 및 신경병증성 통증; 키아리 기형; 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP); 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀 로우리 증후군; 지속적 식물 상태를 포함한 혼수; 선천성 안면 양측마비; 피질기저 변성; 두개 동맥염; 두개골유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적성 외상 장애; 쿠싱 증후군; 거대세포 봉입체 질환 (CIBD); 시토메갈로바이러스 감염; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; 댄디-워커 증후군; 도슨병; 드 모르시어 증후군; 데제린-클룸프케 마비; 치매; 피부근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경실조증; 필기장애; 난독증; 이상긴장증; 조기 영아 간질성 뇌병증; 빈 안장 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 뇌삼차신경 혈관종증; 간질; 에르브 마비; 본태성 진전; 파브리병; 파르 증후군; 기절; 가족성 경직성 마비; 열성 발작; 피셔 증후군; 프리드라이히 운동실조; 전두측두엽 치매 및 다른 "타우병증"; 고셔병; 게르스트만 증후군; 거대 세포 동맥염; 거대 세포 봉입체 질환; 구상 세포 백질이영양증; 길랑-바레 증후군; HTLV-1 연관 척수병증; 할러보르덴-스파츠 질환; 두부 손상; 두통; 편측안면 연축; 유전 강직 하반신마비; 유전성 다발신경염성 실조; 이성 대상 포진; 대상 포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증 (또한 AIDS의 신경계 징후 참조); 완전전뇌증; 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 반복 질환; 무뇌수두증; 수두증; 고코르티솔증; 저산소증; 면역-매개 뇌척수염; 봉입체 근염; 색소실조증; 영아 피탄산 축적 질환; 영아 레프숨병; 영아 연축; 염증성 근병증; 두개내 낭; 두개내압상승; 주버트 증후군; 컨스-세이어 증후군; 케네디병; 킨스번 증후군; 클리펠 파일 증후군; 크라베병; 쿠겔베르그-벨란더병; 쿠루병; 라포라병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 란다우-클레프너 증후군; 외측 연수 (발렌버그) 증후군; 학습 불능; 라이병; 레녹스-가스타우트 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질이영양증; 루이 소체 치매; 활택뇌증; 잠금 증후군; 루게릭병 (운동 뉴런 질환 또는 근위축성 측삭 경화증으로도 알려짐); 요추 디스크 질환; 라임병-신경계 후유증; 마차도-요셉병; 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 수막염; 멘케스병; 이염성 백질이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미니-졸중; 미토콘드리아 근병증; 뫼비우스 증후군; 단일사지 근위축; 운동 뉴런 질환; 모야모야병; 뮤코폴리사카라이드증; 다발경색 치매; 다초점성 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 장애; 체위성 저혈압 동반 다계통 위축; 근육 이영양증; 중증 근무력증; 수초탈락성 미만성 경화증; 영아의 근간대성 뇌병증; 근간대성경련; 근병증; 선천성 근긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 항정신병 약물 악성증후군; AIDS의 신경계 징후; 루푸스의 신경계 후유증; 신경근긴장증; 신경 세로이드 리포푸신증; 뉴런 이동 장애; 니만-픽병; 오'설리반-맥레오드 증후군; 후두 신경통; 잠재성 척수 유합부전 순서; 오타하라 증후군; 올리브교뇌소뇌 위축; 안진전 근간대성경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 과사용 증후군; 감각이상; 파킨슨병; 선천성 이상근긴장증; 부신생물성 질환; 발작성 공격; 패리 롬버그 증후군; 펠리제우스-메르츠바허병; 주기성 마비; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속성 식물 상태; 전반적 발달 장애; 광 재채기 반사; 피탄산 축적 질환; 픽병; 신경 조임; 뇌하수체 종양; 다발근염; 공뇌증; 소아마비후 증후군; 포진후 신경통 (PHN); 감염후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프라더-윌리 증후군; 원발성 측삭 경화증; 프리온 질환; 진행성 편측안면 위축; 진행성 다초점성 백질뇌병증; 진행성 경화성 회백질위축증; 진행성 핵상 마비; 가성 뇌종양; 람세이-헌트 증후군 (제I형 및 제II형); 라스무센 뇌염; 반사 교감신경 이영양증 증후군; 레프숨병; 반복 운동 장애; 반복 스트레스 손상; 하지 불안 증후군; 레트로바이러스-연관 척수병증; 레트 증후군; 라이 증후군; 세인트 비투스 댄스; 샌드호프병; 쉴더병; 분열뇌증; 중격-시신경 이형성증; 흔들린 아기 증후군; 대상포진; 샤이-드래거 증후군; 쇼그렌 증후군; 수면 무호흡; 소토 증후군; 경직; 이분 척추; 척수 손상; 척수 종양; 척수성 근육 위축; 강직-인간 증후군; 졸중; 스터지-웨버 증후군; 아급성 경화성 범뇌염; 지주막하출혈; 피질하 동맥경화성 뇌병증; 시데남 무도병; 실신; 척수공동증; 지연성 이상운동증; 테이-삭스병; 측두 동맥염; 테더링 척수 증후군; 톰센병; 흉곽 출구 증후군; 동통성 틱; 토드 마비; 투렛 증후군; 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증; 횡단성 척수염; 외상성 뇌 손상; 진전; 삼차 신경통; 열대성 경직성 하반신부전마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매 (다발경색 치매); 측두 동맥염을 포함한 혈관염; 폰 히펠-린다우병 (VHL); 발렌버그 증후군; 베르드니히-호프만병; 웨스트 증후군; 편타증; 윌리암스 증후군; 윌슨병; 및 젤베거 증후군을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 통증성 상태이다. "통증성 상태"는 신경병증성 통증 (예를 들어, 말초 신경병증성 통증), 중추성 통증, 구심로차단 통증, 만성 통증 (예를 들어, 만성 침해수용성 통증 및 다른 형태의 만성 통증, 예컨대 수술후 통증, 예를 들어 고관절, 무릎 또는 다른 대체 수술 후에 발생하는 통증), 수술전 통증, 침해수용성 수용체의 자극 (침해수용성 통증), 급성 통증 (예를 들어, 환상 및 일과성 급성 통증), 비염증성 통증, 염증성 통증, 암과 연관된 통증, 상처 통증, 화상 통증, 수술후 통증, 의료 절차와 연관된 통증, 소양증으로부터 유발된 통증, 통증성 방광 증후군, 월경전 불쾌 장애 및/또는 월경전 증후군과 연관된 통증, 만성 피로 증후군과 연관된 통증, 조기 분만과 연관된 통증, 약물 중독으로부터의 금단 증상과 연관된 통증, 관절 통증, 관절염성 통증 (예를 들어, 결정질 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염 또는 라이터 관절염과 연관된 통증), 요천 통증, 근골격 통증, 두통, 편두통, 근육통, 요통, 경부통, 치통, 치아/상악안면 통증, 내장통 등을 포함한다. 본원에서 고려되는 통증성 상태 중 하나 이상은 상기 및 본원에 제공된 다양한 유형의 통증 (예를 들어, 침해수용성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증 등)의 혼합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 특정한 통증이 두드러질 수 있다. 다른 실시양태에서, 통증성 상태는 하나의 두드러진 것이 없이 2종 이상의 통증 유형을 포함한다. 숙련된 임상의는 통증성 상태에 기초하여 특정한 대상체에 대한 치료 유효량을 달성하기 위한 투여량을 결정할 수 있다.
특정 실시양태에서, 질환은 정신 장애이다. 용어 "정신 장애"는 마음의 질환을 지칭하고, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition (DSM-IV), published by the American Psychiatric Association, Washington D. C. (1994)]에 열거된 질환 및 장애를 포함한다. 정신 장애는 불안 장애 (예를 들어, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증 및 특정 공포증), 소아기 장애 (예를 들어, 주의력-결핍/과잉행동 장애, 행동 장애 및 적대적 반항 장애), 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증), 기분 장애 (예를 들어, 우울증, 양극성 장애, 순환기질성 장애, 기분저하 장애 및 주요 우울 장애), 인격 장애 (예를 들어, 반사회적 인격 장애, 회피성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 강박 인격 장애, 편집성 인격 장애, 조현성 인격 장애 및 조현형 인격 장애), 정신병적 장애 (예를 들어, 단기 정신병적 장애, 망상 장애, 조현정동 장애, 조현양상 장애, 조현병 및 공유된 정신병 장애), 물질-관련 장애 (예를 들어, 알콜 의존증, 암페타민 의존증, 칸나비스 의존증, 코카인 의존증, 환각제 의존증, 흡입제 의존증, 니코틴 의존증, 오피오이드 의존증, 펜시클리딘 의존증 및 진정제 의존증), 적응 장애, 자폐증, 섬망, 치매, 다발경색 치매, 학습 및 기억 장애 (예를 들어, 기억상실 및 연령-관련 기억 상실) 및 투렛 장애를 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 대사 장애이다. 용어 "대사 장애"는 탄수화물, 지질, 단백질, 핵산 또는 그의 조합의 정상 대사에서의 변경을 수반하는 임의의 장애를 지칭한다. 대사 장애는 핵산, 단백질, 지질 및/또는 탄수화물의 대사의 불균형을 초래하는 대사 경로의 결핍 또는 과잉과 연관된다. 대사에 영향을 미치는 인자는 내분비 (호르몬) 제어 시스템 (예를 들어, 인슐린 경로, GLP-1, PYY 등을 포함한 장내분비 호르몬), 신경 제어 시스템 (예를 들어, 뇌에서의 GLP-1) 등을 포함한다. 대사 장애의 예는 당뇨병 (예를 들어, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 및 비만을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질환은 심혈관 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 심혈관 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 아테롬발생 또는 아테롬성동맥경화증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 동맥 스텐트 폐쇄, 심부전 (예를 들어, 울혈성 심부전), 관상 동맥 질환, 심근염, 심막염, 심장 판막 질환, 협착, 재협착, 스텐트내-협착, 협심증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회로 시술, 내독소혈증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 허혈 (졸중), 신장 재관류 손상, 색전증 (예를 들어, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지 색전증) 또는 심근 허혈이다.
특정 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 추가의 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 추가의 제약 작용제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 추가의 기능식품 작용제이다. 본 개시내용의 제약 및 기능식품 조성물 및 추가의 요법은 본 개시내용의 방법 및 용도에서 상승작용을 나타낼 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 임의의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 에너지 수준을 증가시키거나, 대상체에서 피로 또는 졸음을 감소시키거나 또는 대상체에서 각성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00051
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 에너지 수준을 증가시키는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 에너지 수준을 증가시키는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비만을 치료하거나, 대상체에서 체중 감소를 유발하거나, 대상체에서 대사율을 증가시키거나, 대상체에서 식욕을 감소시키거나 또는 대상체에서 에너지 소비량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00052
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 비만을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 비만을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 소변 배출량을 증가시키거나, 대상체에서 나트륨 배설을 증가시키거나 또는 대상체에서 부종을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00053
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 소변 배출량을 증가시키는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 소변 배출량을 증가시키는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 통증 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00054
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 통증 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 통증 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 통증 장애는 편두통, 관절염, 두통, 요통, 윤활낭염, 만성 통증, 급성 통증, 근골격 통증, 골관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염 또는 좌골신경통이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 편두통이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 관절염이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 두통이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 요통이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 윤활낭염이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 만성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 급성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 근골격 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 골관절염이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 건선성 관절염이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 류마티스 관절염이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 좌골신경통이다. 또 다른 측면에서, 통증 장애는 편두통 또는 두통이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 무호흡을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00055
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 무호흡을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 무호흡을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 무호흡은 수면 무호흡이다. 또 다른 측면에서, 수면 무호흡은 폐쇄성 수면 무호흡, 중추 수면 무호흡, 미숙아 무호흡 또는 복합 수면 무호흡 증후군이다. 또 다른 측면에서, 무호흡은 미숙아 무호흡이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 신생아, 미숙아, 조산아 또는 저출생체중 영아이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 성인이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00056
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 저혈압을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 저혈압을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 저혈압은 기립성 저혈압, 식후 저혈압, 또는 기립성 저혈압을 동반한 다계통 위축이다. 또 다른 측면에서, 저혈압은 기립성 저혈압이다. 또 다른 측면에서, 저혈압은 기립성 저혈압을 동반한 다계통 위축이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00057
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 뇌병증을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 뇌병증을 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 뇌병증은 만성 외상성 뇌병증, 글리신 뇌병증, 하시모토 뇌병증, 간성 뇌병증, 고혈압성 뇌병증, 저산소성 허혈성 뇌병증, 독성 대사 뇌병증, 감염성 뇌병증, 요독성 뇌병증 또는 베르니케 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 만성 외상성 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 글리신 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 하시모토 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 간성 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 고혈압성 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 저산소성 허혈성 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 독성 대사성 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 감염성 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 요독성 뇌병증이다. 또 다른 측면에서, 뇌병증은 베르니케 뇌병증이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00058
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 신경계 또는 정신 장애는 기면증, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 조현병, 파킨슨병 또는 우울증이다. 또 다른 측면에서, 신경계 또는 정신 장애는 기면증이다. 또 다른 측면에서, 신경계 또는 정신 장애는 알츠하이머병이다. 또 다른 측면에서, 신경계 또는 정신 장애는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)이다. 또 다른 측면에서, 신경계 또는 정신 장애는 조현병이다. 또 다른 측면에서, 신경계 또는 정신 장애는 파킨슨병이다. 또 다른 측면에서, 신경계 또는 정신 장애는 우울증이다.
특정 실시양태에서, 신경계 또는 정신 장애는 기면증이다. 특정 실시양태에서, 기면증의 치료 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 기면증의 치료 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 신경계 또는 정신 장애는 ADHD이다. 특정 실시양태에서, ADHD를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, ADHD를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00059
여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
적어도 1개의 Y는 중수소이다.
특정 실시양태에서, 염증성 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 14, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 염증성 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 화합물 15, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 염증성 장애는 폐 염증성 장애이다. 또 다른 측면에서, 염증성 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 폐 섬유증 또는 간질성 폐 질환이다. 또 다른 측면에서, 염증성 장애는 천식이다. 또 다른 측면에서, 염증성 장애는 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD)이다. 또 다른 측면에서, 염증성 장애는 폐 섬유증이다. 또 다른 측면에서, 염증성 장애는 간질성 폐 질환이다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것과 실질적으로 유사하다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 낮다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25% 또는 50% 더 낮다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Tmax)의 시간은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax)은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장 반감기 (t1/2)는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장 반감기 (t1/2)는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도 (Cmax)는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것과 실질적으로 유사하다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도 (Cmax)는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25% 또는 50% 더 낮다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도의 시간 (Tmax)은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도의 시간 (Tmax)은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장에서의 총 전신 노출 (AUC)은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100% 또는 200% 더 크다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장에서의 총 전신 노출 (AUC)은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 크다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 중추 신경계에서의 총 전신 노출 (AUC)은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100% 또는 200% 더 크다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 중추 신경계에서의 총 전신 노출 (AUC)은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 크다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장에서의 총 전신 노출 (AUC) 대 화합물의 중추 신경계에서의 총 전신 노출 (AUC)의 비는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것과 실질적으로 유사하다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장에서의 총 전신 노출 (AUC) 대 화합물의 중추 신경계에서의 총 전신 노출 (AUC)의 비는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것의 20%, 15%, 10%, 5%, 2% 또는 1% 이내이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물의 투여 후에 경험되는 부작용은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 투여에 비해 감소된다. 또 다른 측면에서, 부작용은 불안, 불면증, 위장 문제 (예를 들어, 묽은 대변, 설사, 위 궤양, 위식도 역류 등), 횡문근융해증, 중독, 고혈압, 빠른 심박수, 심방 세동, 피로, 과민성, 신경과민, 안절부절, 오심 또는 근육 진전이다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 부작용은 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 투여에 비해 감소된다. 또 다른 측면에서, 부작용은 불안, 불면증, 위장 문제 (예를 들어, 묽은 대변, 설사, 위 궤양, 위식도 역류 등), 횡문근융해증, 중독, 고혈압, 빠른 심박수, 심방 세동, 피로, 과민성, 신경과민, 안절부절, 오심 또는 근육 진전이다.
또 다른 측면에서, 물 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 조성물 또는 전구약물을 포함하는 음료의 소모율 또는 소모 빈도는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인을 포함하는 음료의 소모율과 비교하여 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인을 포함하는 음료의 소모율과 비교하여 단위 시간 (예를 들어, 일, 주 또는 개월) 당 약 10% 내지 약 80% 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 10%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 20%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 30%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 40%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 50%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 60%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 70%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 음료의 소모율 또는 빈도는 단위 시간당 약 80%만큼 감소된다. 특정 실시양태에서, 단위 시간은 1일이다. 특정 실시양태에서, 단위 시간은 1주이다. 특정 실시양태에서, 단위 시간은 1개월이다. 하기 대표적인 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 돕도록 의도되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지도 않고, 그로 해석되어서는 안된다. 실제로, 본원에 제시되고 설명된 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가의 실시양태는 하기 실시예 및 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함하여 본 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 인용된 참고문헌 각각의 전체 내용은 최신 기술을 예시하는 것을 돕기 위해 본원에 참조로 포함된다는 것을 추가로 인지해야 한다. 하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 추가의 정보, 예시 및 지침을 함유한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 실시예를 고려하여 추가로 인지될 것이며, 이는 본 발명의 특정한 특정 실시양태를 예시하도록 의도되지만, 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 그의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다.
<실시예>
본원에 기재된 개시내용이 보다 충분히 이해될 수 있도록 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 조성물, 식제품, 음료 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약어
AUCinf 시간 0에서 무한으로 외삽한 농도-시간 곡선하 면적
AUClast 시간 0에서 마지막 정량가능한 농도까지의 농도-시간 곡선하 면적
BQL 정량 한계 미만
Cmax 관찰된 최대 농도
CV 변동 계수
Hr 시간
LC-MS/MS 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광측정법
LLOQ 정량 하한치
Min 분
n 샘플 수
NA 적용되지 않음
No. 번호
NR 기록되지 않음
QC 품질 관리
rpm 분당 회전수
SD 표준 편차
Sec 초
Std 표준
T1/2 말단 반감기
Tmax 관찰된 최대 농도의 시간
ULOQ 정량 상한치
v 부피
화합물
본원에 서술된 화합물은 그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 이들은 공정 중 중간체이든 최종 화합물이든 간에 본원의 반응식에 서술된 모든 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 천연 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 유기 합성 분야에 공지된 수단에 의해 제조 또는 변형될 수 있다. 예를 들어, 하기 일반적 절차에 의해 1-트리듀테로메틸-3,7-디메틸크산틴 (1-CD3-카페인), 3-트리듀테로메틸-1,7-디메틸크산틴 (3-CD3-카페인), 및 7-트리듀테로메틸-1,3-디메틸크산틴 (7-CD3-카페인)을 각각 테오브로민, 1,7-디메틸크산틴 및 테오필린으로부터 합성할 수 있고, 1,3,7-트리-트리듀테로메틸크산틴 (1,3,7-[CD3]3-카페인)을 크산틴으로부터 합성할 수 있다. 아세톤:물 (1:1) 5 mL 중 크산틴 또는 디메틸크산틴 100 mg의 교반 용액에 0.5 N 수산화나트륨 5 mL 및 트리듀테로메틸 아이오다이드 50 μL를 첨가하였다. 추가의 트리듀테로메틸 아이오다이드 50 μL를 1시간 및 2시간 후에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4-6시간 동안 정치시켰다. 이어서, 아세톤을 제거하고 (질소 스트림), 물 10 mL를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 수용액으로부터 추출하고, 에탄올로부터 3회 재결정화하였다. 문헌 [M.G. Horning,J. Nowlin, J-P. Thenot, and O.J. Bouwsma, "Effect of Deuterium Substitution on the Rate of Caffeine Metabolism," Stable Isotopes, Proceedings of the Third Internatinoal Conference, 1979, 379]을 참조한다. 또한, 문헌 [J. B. Falconnet, J. L. Brazier and M. Desage, J Label Compd Radiopharm, 1986, 23, 267]을 참조한다.
반응 조건을 최적화하는 방법, 필요한 경우 경쟁 부산물을 최소화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 반응 최적화 및 스케일-업은 유리하게는 고속 병렬 합성 장비 및 컴퓨터-제어 마이크로반응기를 이용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005]; [Elsevier Science Ltd.; Jaehnisch, K et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43:406]; 및 그의 참고문헌). 추가의 반응식 및 프로토콜은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상업적으로 입수가능한 구조-검색가능한 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 사이파인더(SciFinder)® (미국 화학 학회의 CAS 부서) 및 크로스파이어 베일스타인(CrossFire Beilstein)® (엘세비어(Elsevier) MDL)의 사용에 의해 또는 인터넷 검색 엔진, 예컨대 구글(Google)® 또는 키워드 데이터베이스, 예컨대 미국 특허상표청 텍스트 데이터베이스를 사용한 적절한 키워드 검색에 의해 결정될 수 있다.
카페인 및 D9-카페인 (화합물 14)을 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하고, 수령시 실온에서 저장하였다.
실시예 1
약동학 (PK) 연구 설계
2개 그룹의 금식시킨 수컷 스프라그-돌리 래트 (그룹당 12마리의 동물)에게 탈이온수 중 카페인 (그룹 1) 또는 탈이온수 중 D9-카페인 (그룹 2)의 경구 단일 용량을 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 투여하였다.
일련의 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 14시간 후에 시점당 그룹당 3마리의 동물로부터 수집하였다. 3개 이하의 혈액 샘플을 개별 동물로부터 수집하였고, 마지막 샘플은 말기 채혈이었다. 말기 뇌 샘플을 투여 1, 4, 8 및 14시간 후에 그룹당 3마리의 동물로부터 수집하였다. 혈액 샘플을 나트륨 헤파린을 함유하는 튜브에 수집한 다음, 혈장에 대해 처리하고, 생물분석시까지 동결 저장하였다. 뇌 샘플을 말기 혈액 수집 후에 수집하고, 염수로 헹구고, 생물분석시까지 동결 저장하였다.
혈장 및 뇌 샘플을 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS) 방법을 사용하여 카페인 및 D9-카페인 (화합물 14) 농도에 대해 분석하였다. 비-구획 약동학적 파라미터 추정치를 평균 혈장 농도-시간 데이터로부터 계산하였다.
결과는 D9-카페인 (화합물 14)이 생체내 상응하는 용량의 카페인보다 더 높은 전신 노출 (AUC에 의해 측정됨) 및 더 긴 반감기를 제공한다는 것을 입증한다.
추출 절차, LC 및 MS 조건, 및 데이터 분석
표 1은 추출 절차, 액체 크로마토그래피 (LC) 및 질량 분광측정법 (MS) 조건, 및 사용된 데이터 분석 방법을 담고 있다.
표 1
Figure pct00060
Figure pct00061
투여 제제의 제조
투여 제제를 투여 당일에 제조하였다.
그룹 1의 경우, 카페인 (10.00 mg)을 탈이온수 (49.778 g)에 첨가하고, 볼텍스-혼합하고, 초음파처리함으로써 0.2 mg/mL의 표적 농도로 투여 제제를 제조하였다.
그룹 2의 경우, D9-카페인 (10.04 mg)을 탈이온수 (49.792 g)에 첨가하고, 볼텍스-혼합하고, 초음파처리함으로써 0.2 mg/mL의 표적 농도로 투여 제제를 제조하였다.
투여 후, 제제를 -80℃ 동결기에 저장하였다.
래트 순응 및 수용
수컷 스프라그-돌리 래트를 2019년 3월 18일에 엔비고(Envigo) RMS로부터 받았다. 3일의 순응 기간 후, 24마리의 수컷을 허용되는 건강에 기초하여 연구에 배정하였다. 연구에 배정된 동물은 꼬리 표시 (지워지지 않는 잉크) 및 케이지 카드에 의해 고유하게 식별되었다.
동물을 이노비브(Innovive)® 일회용 마이크로-아이솔레이터 케이지 (케이지당 1 내지 3마리의 동물)에 수용하였다. 테크라드 글로벌 다이어츠(Teklad Global Diets)™ (엔비고) 18% 단백질 설치류 식이 2018 및 수돗물을 투여 전 저녁까지 자유롭게 제공하였다. 동물을 용량 투여 전에 밤새 금식시켰다.
동물 숙소를 20℃ 내지 26℃ (68℉ 내지 79℉)의 온도, 30% 내지 70%의 상대 습도 및 시간당 적어도 10회 변화의 공기 유동으로 유지하였다. 명/암 주기를 12-시간 간격으로 설정하였지만, 연구 절차의 수행을 위해 주기를 중단하였다.
최종 혈액 샘플의 수집 후, 연구 동물을 안락사에 관한 미국 수의학 협회 가이드라인 (현재 버전)에 따라 이산화탄소 질식에 의해 안락사시켰다.
용량 투여
동물을 용량 투여 전에 밤새 금식시켰다. 물을 자유롭게 제공하였다. 4-시간 샘플 수집 후에 먹이를 돌려보냈다. 2개 그룹의 수컷 스프라그-돌리 래트 (그룹당 12마리의 동물)에게 단일 용량의 탈이온수 중 카페인 (그룹 1) 또는 탈이온수 중 D9-카페인 (화합물 14) (그룹 2)을 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 투여하였다.
투여 전에 각각의 동물의 체중을 기록하였다. 용량 (가장 가까운 0.001 mL로 반올림함)을 치료전 체중 (kg) 및 10 mL/kg의 용량 부피에 기초하여 계산하였다. 볼 팁 공급 바늘을 사용하여 경구 용량을 투여하였다. 투여 시린지를 각 동물의 투여 직전 및 직후에 칭량하고, 각각의 동물에게 투여된 제제의 양을 시린지 중량의 차이로부터 측정하였다.
샘플 수집 및 프로세싱
일련의 혈액 샘플 (~300 μL)을 투여 전 및 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 14시간 후에 나트륨 헤파린을 함유하는 튜브 내로 시점당 그룹당 3마리의 동물로부터 수집하였다. 혈액을 각 동물로부터 3회 수집하였고, 마지막 채혈은 동물의 희생을 동반하였다. 혈액 샘플을 수집 30분 내에 원심분리 (5℃에서 10분 동안 3500 g)를 통해 혈장에 대해 가공될 때까지 습윤 얼음 상에 저장하였다. 혈장 샘플을 매트릭스 튜브로 옮기고, 분석시까지 -80℃의 온도를 유지하도록 설정된 동결기에 저장하였다.
1, 4, 8 및 14-시간 혈액 수집 직후, 3마리의 동물/그룹을 안락사시키고, 각각의 래트로부터 뇌를 절개하였다. 뇌를 염수로 헹구고, 건조시키고, 사전-칭량된 원추형 튜브에 넣고, 액체 질소 중에서 급속 동결시켰다. 뇌 중량을 각각의 샘플에 대해 계산하였다. 뇌를 -80℃의 온도를 유지하도록 설정된 동결기에 저장하였다.
생물분석
래트 혈장 및 뇌 샘플을 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여, 카페인 및 D9-카페인 (화합물 14)의 농도에 대해 분석하였다. 추출 절차 및 분석 방법을 표 1에 상술하였다.
약동학 분석
공칭 샘플링 시간 및 비-구획 방법을 사용하여, 합한 동물 혈장 데이터로부터 생성된 카페인 및 D9-카페인 (화합물 14) 혈장 농도-시간 데이터로부터 약동학적 파라미터 추정치를 계산하였다. 소프트웨어 윈논린 피닉스(WinNonlin Phoenix) 버전 6.3 (파르사이트(Pharsight))을 사용해 농도-시간 데이터를 분석하여 혈관외 (경구 위관영양) 투여 혈장 분석 모델 (200)에 피팅하였다. 평가된 약동학적 파라미터는 적절한 경우에: T1/2 (말단 반감기); Tmax (최고 농도의 시간); Cmax (최고 또는 최대 농도); AUClast (시간 0에서 마지막 양의 Y 값의 시간까지 산출됨), 및 AUCINF (0에서 무한을 사용하여 계산된 분석물 농도 대 시간하 면적)를 포함한다.
혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 추정하였다. 마지막 관찰가능한 농도 (Clast)의 시간 (Tlast)을 통한 면적을 AUClast로서 기록한다. 무한으로 외삽된 AUC (AUCINF)를 AUClast 및 Clast/λz의 비를 더함으로써 추정하였고, 여기서 λz는 말기 속도 상수이다. 겉보기 T1/2은 최소 3개의 혈장 농도-시점에 의해 규정되는 농도-시간 곡선의 로그-선형 말기 단계의 기울기를 사용하여 계산하였다. 반감기는 r 제곱에 의해 측정된 바와 같은 회귀선에 대한 상관관계가 반올림시 ≥ 0.9인 경우에 기록한다.
결과
용량 투여
2개 그룹의 수컷 스프라그-돌리 래트 (그룹당 12마리 동물)에게 단일 용량의 탈이온수 중 카페인 (그룹 1) 또는 탈이온수 중 D9-카페인 (그룹 2)을 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 투여하였다.
카페인으로 치료된 래트 (그룹 1)에서, 투여된 용량 (중량측정법으로 및 공칭 농도를 기준으로 측정됨)은 1.970 내지 2.023 mg/kg (-1.48% 내지 1.21% 투여 변동) 범위였다. D9-카페인으로 치료된 래트 (그룹 2)에서, 투여된 용량 (중량측정법으로 및 공칭 농도를 기준으로 측정됨)은 1.971 내지 2.017 mg/kg (-1.43% 내지 0.85% 투여 변동) 범위였다. 용량 투여 데이터를 표 2에 기록한다.
표 2
Figure pct00062
샘플 수집 및 프로세싱
샘플을 다음 예외를 제외하고 스케줄링된 시간의 5% 이내에 수득하였다: 동물 번호 1 (11.61%)로부터의 0.5-시간 혈액 샘플, 및 동물 번호 1 (8.19%), 번호 2 (7.47%), 번호 3 (7.06%), 번호 4 (7.39%), 번호 5 (8.00%) 및 번호 6 (6.72%)으로부터의 1-시간 뇌 샘플.
혈장 내 농도
수컷 스프라그-돌리 래트에 카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 혈장 내 평균 카페인 농도를 표 3에 요약하고, 개별 동물에 대한 데이터를 표 4에 기록한다. 수컷 스프라그-돌리 래트에 D9-카페인 (화합물 14)의 경구 (위관영양) 투여 후 혈장 내 평균 D9-카페인 (화합물 14) 농도를 표 5에 요약한다. 개별 동물에 대한 데이터를 표 6에 기록한다. 평균 카페인 및 D9-카페인 혈장 농도-시간 프로파일을 도 1에 플롯팅한다.
2 mg/kg의 카페인 또는 D9-카페인 (화합물 14)의 투여 후, 카페인 또는 D9-카페인 (화합물 14)의 측정가능한 혈장 농도를 투여 후 14시간에 걸쳐 각 시점에서 평가된 모든 동물에서 검출하였다.
표 3 - 그룹 1: 금식시킨 수컷 스프라그-돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 혈장 내 평균 (n=3/시점) 카페인 농도
Figure pct00063
표 4 - 그룹 1: 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 혈장 내 카페인 농도
Figure pct00064
표 5 - 그룹 2: 금식시킨 수컷 스프라그-돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 혈장 내 평균 (n=3/시점) D9-카페인 농도
Figure pct00065
표 6 - 그룹 2: 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 혈장 내 D9-카페인 농도
Figure pct00066
뇌 내 농도
수컷 스프라그-돌리 래트에 카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 뇌 내 평균 카페인 농도를 표 7에 요약한다. 개별 동물에 대한 데이터를 표 8에 기록한다. 수컷 스프라그-돌리 래트에 D9-카페인 (화합물 14)의 경구 (위관영양) 투여 후 뇌 내 평균 D9-카페인 (화합물 14) 농도를 표 9에 요약한다. 개별 동물에 대한 데이터를 표 10에 기록한다. 평균 카페인 및 D9-카페인 (화합물 14) 뇌 농도-시간 프로파일을 도 1에 도시한다.
2 mg/kg의 카페인 또는 D9-카페인 (화합물 14)의 투여 후, 카페인 또는 D9-카페인 (화합물 14)의 측정가능한 뇌 농도를 투여 후 14시간에 걸쳐 각 시점에서 평가된 모든 동물에서 검출하였다.
표 7 - 그룹 1: 금식시킨 수컷 스프라그-돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 뇌 내 평균 (n=3/시점) 카페인 농도
Figure pct00067
표 8 - 그룹 1: 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 뇌 내 카페인 농도
Figure pct00068
표 9 - 그룹 2: 금식시킨 수컷 스프라그-돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 뇌 내 평균 (n=3/시점) D9-카페인 농도
Figure pct00069
표 10 - 그룹 2: 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 뇌 내 D9-카페인 농도
Figure pct00070
약동학
수컷 스프라그-돌리 래트에 카페인 또는 D9-카페인 (화합물 14)의 경구 투여 후 카페인 및 D9-카페인 (화합물 14)에 대한 평균 약동학적 파라미터 추정치를 혈장에 대해서는 표 11 및 뇌에 대해서는 표 12에 기록한다.
2 mg/kg의 카페인의 경구 용량 투여 후, 혈장 내 T1/2, Cmax 및 AUClast는 각각 1.9시간, 2600 ng/mL 및 16000시간*ng/mL였다. 2 mg/kg의 D9-카페인 (화합물 14)의 경구 용량 투여 후, 혈장 내 T1/2, Cmax 및 AUClast는 각각 5시간, 2400 ng/mL 및 22000시간*ng/mL였다. D9-카페인 (화합물 14)이 혈장에서 상응하는 용량의 카페인보다 더 높은 AUC 노출 및 더 긴 반감기를 제공하였다.
카페인 (MW = 195.1)과 D9-카페인 (MW = 204.1)의 분자량 차이로 인해, 2 mg/kg 용량 수준에서 카페인보다 더 적은 수의 D9-카페인 분자가 투여되었다. 카페인과 D9-카페인 (화합물 14) 사이의 비교를 가능하게 하기 위해 혈장 내 분자량 보정된 Cmax, AUClast, 및 AUCinf 값을 표 13에 제시한다. 혈장 Cmax 값은 D9-카페인 (화합물 14)과 카페인 사이에 유사하였지만 (0.97의 Cmax,corr 비), D9-카페인 (화합물 14)에 대한 총 전신 노출 (AUCinf)은 대략 77% 더 높았다 (1.77의 AUCinf,corr 비).
2 mg/kg의 카페인의 경구 용량 투여 후, 뇌 내 Cmax 및 AUClast는 각각 1900 ng/mL 및 11000시간*ng/mL였다. 2 mg/kg의 D9-카페인 (화합물 14)의 경구 용량 투여 후, 뇌 내 Cmax 및 AUClast는 각각 1600 ng/mL 및 16000시간*ng/mL였다. 혈장에서와 같이, D9-카페인 (화합물 14)은 뇌에서 상응하는 용량의 카페인보다 더 높은 AUC 노출을 제공하였다. 카페인 및 D9-카페인 (화합물 14)에 대한 뇌/혈장 AUClast 비는 유사하였고, 각각 0.69 및 0.73이었다.
뇌 내 분자량 보정된 Cmax 및 AUClast 값은 표 14에 제시된다. 뇌 Cmax 값은 카페인보다 D9-카페인 (화합물 14)에 대해 약간 더 낮았지만 (0.88의 Cmax,corr 비), 이들 차이는 적은 수의 평가된 시점 및 Tmax의 차이와 관련될 수 있다. 그러나, D9-카페인 (화합물 14)에 대한 총 뇌 노출 (AUClast,corr)은 카페인보다 대략 52% 더 높았다 (1.52의 AUClast,corr 비).
표 11 - 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인 또는 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 카페인 및 D9-카페인에 대한 혈장 약동학적 파라미터
Figure pct00071
표 12 - 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인 또는 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 카페인 및 D9-카페인에 대한 뇌 약동학적 파라미터
Figure pct00072
표 13 - 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인 또는 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 카페인 및 D9-카페인에 대한 분자량 보정된 혈장 약동학적 파라미터
Figure pct00073
표 14 - 금식시킨 수컷 스프라그 돌리 래트에게 2 mg/kg의 표적 용량 수준으로 카페인 또는 D9-카페인의 경구 (위관영양) 투여 후 카페인 및 D9-카페인에 대한 분자량 보정된 뇌 약동학적 파라미터
Figure pct00074
실시예 2
하기 연구는 급성 경구 투여에 이어서 스마트큐브(SmartCube)® 시험을 이용하여 나이브 C57/Bl6 마우스에서 화합물 14의 CNS-유사 활성을 평가하였다.
실험 설계:
타코닉 래보러토리즈(Taconic Laboratories) (뉴욕주 저먼타운)로부터의 수컷 C57/Bl6 마우스를 사용하였다. 수령시, 마우스를 OPTI 마우스 환기 케이지에 케이지당 4마리의 마우스로 그룹-수용하였다. 마우스를 시험 전 적어도 1주 동안 콜로니 룸에서 순응시키고, 후속적으로 대략 8주령에 시험하였다. 모든 동물을, 충분한 건강 및 적합성을 보장하고 조작과 연관된 비특이적 스트레스를 최소화하기 위해 연구 개시 전에 검사하고, 다루고, 칭량하였다. 연구 과정 동안, 12/12 명/암 주기를 유지하였다. 실온은 20-23℃였고, 상대 습도는 30-70%로 유지되었다. 사료 및 물을 연구 기간 동안 자유롭게 제공하였다.
화합물 14를 0.3, 1, 3, 10, 20 및 30 mg/kg으로 시험하였다. 화합물을 탈이온수 중에 제제화하고, 시험 60분 전에 10 mL/kg의 용량 부피로 경구 투여하였다. 각각의 치료 그룹은 그룹당 12마리의 동물을 함유하였다. 스마트큐브® 시험 세션은 45분 동안 지속되었다.
스마트큐브® 시스템은 동일한 시험 환경에서 수많은 자발적 행동 및 챌린지에 대한 반응을 측정하도록 설계되고, 이를 성공적으로 측정할 수 있다. 하드웨어는 힘 센서, 및 행동을 도출하기 위한 다수의 회피 자극을 포함한다. 3개의 고해상도 비디오 카메라는 전체 시험 기간에 걸쳐 스마트큐브® 장치 (SC)에서 마우스의 일정한 3D 뷰를 제공한다. 45분 시험 세션동안, 마우스를 일련의 챌린지에 노출시킨다. 각 실행 사이에 큐브를 세정하였다.
참조 데이터 세트를 구축하기 위해, 약물을 시험 15분 전에 주사하고, 다중 챌린지를 시험 세션의 과정에 걸쳐 제공하였다. 대상체의 디지털 비디오를 컴퓨터 분할 알고리즘을 통해 처리하여 기하학적 모델을 각각의 마우스 프레임 영상에 피팅하였다. 이어서, 생성된 피팅된 파라미터를 행동 분류자 알고리즘을 사용해 분석하여 행동 상태, 예컨대 기립(rearing), 이동 및 부동을 추론하였다. 이러한 방식으로 수득된 데이터를 사용하여 공지된 참조 화합물에 대한 약물 서명을 정의하고, 시험 샘플을 비교할 수 있는 치료제 부류 서명을 확립하였다. 데이터 마이닝 활동은 베이지안(Bayesian) 확률 밀도 모델 및 의사결정 트리를 포함한 여러 분석 방법을 이용한다. 알고리즘은 행동 상태, 예컨대 단장, 기립 등의 빈도 및 지속기간, 및 시험 세션 동안 수득된 많은 다른 특색을 포함한 ~2,600개의 척도를 고려한다.
부류 및 하위부류 분석을 위해, 참조 데이터 세트를 다중 약물 부류에서의 수백개의 약물 용량 + 상이한 유형의 비히클 단독을 제공받는 대조군으로부터 구축하였다. 약물 부류를 하위부류로 나눈다. 각각의 참조 약물을 마우스에서 그 약물에 적절한 다중 용량으로 시험하였다. 최상의 수행 분류자가 본 발명자들의 평가 시험으로부터 선택되었고, 이에 따라 약물 부류 및 하위부류 수준에서 독립적 예측을 하는 2종의 개별 유형의 분류자가 구축되었다. 이들 분류자를 사용해 시험 약물의 거동 서명을 평가하여 잠재적 치료 유용성을 예측하였다. 분류의 결과는 부류 및 하위부류에 대한 막대 차트로서 제시된다.
결과
비히클 및 모든 화합물에 대한 부류 및 하위부류 분석을 도 2에 도시한다. 전체 부류 및 하위부류 범례에 대해서는 도 3을 참조한다. 화합물 14는 0.3, 1 및 3 mg/kg 용량에서 거동상 불활성이었다. 이들 용량을 사용한 우세한 부류 및 하위부류 서명은 백색 막대에서 나타난 바와 같이 비히클-유사였다. 10 mg/kg 용량은 혼합이지만 우세하게 "미지" 부류 및 하위부류 서명을 나타냈다. 서명의 이러한 미지 부분은, 화합물은 활성이지만 분류 시스템이 비히클과의 차이를 검출하더라도 특정 특색 또는 패턴 (이는 새로운 것이거나 또는 보다 낮은 용량에서 나타난 단지 불충분하게 강한 변화일 수 있음)을 어느 CNS 부류로 신뢰성 있게 분류할 수 없음을 나타낸다. 20 mg/kg에서, 부류 분석은 정신자극제/ADHD-유사 서명과 혼합된 우세한 "미지" 서명을 여전히 나타냈지만, 하위부류는 우세한 정신자극제/ADHD 서명을 나타냈다. 부류 및 하위부류 둘 다에서 명백한 정신자극제/ADHD 서명은 30 mg/kg에서 나타났다. 20 및 30 mg/kg에서 나타난 이러한 정신자극제/ADHD-유사 서명은 도파민 재흡수 억제제 뿐만 아니라 모다피닐의 것과 유사하였다.
실시예 3
하기 연구는 인간 간세포에서 카페인 및 화합물 14에 대한 대사 안정성 및 대사물 형성을 평가하였다.
동결보존된 인간 간세포를 해동시키고, 50 ml의 인비트로 GRO HT-배지 내로 현탁시켰다. 세포를 원심분리하고 (50 g, 5분), 인비트로 GRO KHB-배지 (단백질 무함유) 내로 재현탁시켰다. 세포 밀도 및 생존율을 트리판 블루 배제 방법에 의해 측정하였다. 연구 화합물 (카페인, 화합물 14, 테오필린, 테오브로민, 파라크산틴, D6-테오필린 및 D6-테오브로민)의 원액을 DMSO 중에서 제조하고, 인큐베이션으로 스파이킹하기 전에 인큐베이션 배지로 희석하였다.
기기: 워터스 액퀴티 UPLC + 워터스 TQ-S 삼중 사중극자 MS; 칼럼: 가드 필터를 구비한 페노메넥스 키네텍스 비페닐 (2.1 x 100 mm, 1.8 μm) 칼럼; 소프트웨어: 매스링스 4.2.
샘플을 LC/MS/MS에 의해 0, 30, 60, 90 및 120분에 (간세포의 존재 및 부재 하에) 분석하여 기질 고갈 및 대사물 테오필린, 테오브로민 및 파라크산틴의 형성을 모니터링하였다. 인간 간세포에서 또는 완충제에서 카페인 또는 화합물 14에 대해 명확한 소멸이 관찰되지 않았고, 관찰된 대사물 수준은 낮았다. 가장 풍부한 대사물은 파라크산틴이었고, 120분 시점에 그의 농도는 비표지된 카페인과 함께 26.6 nM 및 화합물 14와 함께 6.3 nM (D6-파라크산틴)이었다. 120분 시점에 유사하게, 테오필린은 약 1.1 nM 농도를 가졌고, D6-테오필린은 약 0.4 nM이었다. 테오브로민은 어떠한 인큐베이션에서도 검출되지 않았다. 이에 기초하여, 중수소-표지는 카페인의 대사 반응 속도를 감소시키는 것으로 보이지만, 형성된 대사물의 비에는 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
실시예 4
단일 경구 투여 후 건강한 남성 및 여성 대상체에서의 카페인 대 d9-카페인의 1상 약동학적 평가.
연구 목적은 (i) 카페인과 d9-카페인 혈장 약동학 (PK) 및 그의 4종의 주요 대사물: 파라크산틴 (1,7-디메틸크산틴), 테오브로민 (3,7-디메틸크산틴), 테오필린 1,3-디메틸크산틴) 및 TMU (1,3,7-트리메틸우르산) 사이의 약동학적 관계를 평가하고; (ii) 경구 투여 후 혈장에서의 카페인 및 그의 대사물의 PK를 특징화하고; (iii) 경구 투여 후 혈장에서의 d9-카페인 및 그의 대사물의 PK를 특징화하고; (iv) 혈압, 심박수, 심장 리듬 및 호흡률에 대한 카페인 및 d9-카페인의 약리학적 효과를 평가하는 것을 포함한다.
연구의 탐색적 목적은 약리학적 효과의 척도로서 각성에 대한 카페인과 d9-카페인 사이의 관계를 평가하는 것을 포함한다. 탐색적 목적은 (i) 선로 잇기 검사 (예를 들어, 문헌 [Bowie, C.R.C.R; P.D.P.D Harvey (2006) "Administration and interpretation of the trail making test" Nature Protocols. 1 (5): 2277-2281] 참조); (ii) 스트룹 색상 및 단어 검사 (예를 들어, 문헌 [Scarpina F. and Tagini S. (2017) "The Stroop Color and Word Test" Front. Psychol. 8:557] 참조); 및 (iii) 스탠포드 졸림증 척도 (예를 들어, 문헌 [Hoddes E. (1972). "The development and use of the stanford sleepiness scale (SSS)" Psychophysiology. 9 (150)] 참조)를 포함한 다양한 행동 측정을 포함할 것이다.
본 연구는 대상체가 다음 치료 순서로 무작위화되는 무작위화, 이중-맹검, 2-파트, 2-기간 교차 연구이다. 열여섯 (16)명의 대상체는 각각의 파트에 대해 대략 동일한 수의 2개의 그룹으로 치료될 것이다. 대상체 그룹은 남성 및 여성 대상체의 합리적인 분포를 포함하고, 그룹당 2-3명의 느린 대사자를 포함할 수 있다. 이 연구에서 4종의 치료제가 평가될 것이다: 파트 1: 카페인 50 mg, 경구 및 d9-카페인 50 mg 경구 (몰 당량으로서); 및 파트 2: 카페인 250 mg, 경구 및 d9-카페인 250 mg, 경구 (몰 당량으로서).
대상체는 (i) 각각 CYP1A2*1A 또는 CYP1A2*1F 다형성과 관련하여 카페인의 "빠른" 또는 "느린" 대사자로서 분류; (ii) 투여 전 48시간 이내에 임의의 공지된 CYP1A2 억제제 물질 (예를 들어, 아르테미시닌, 아타자나비르, 시메티딘, 시프로플록사신, 에녹사신, 에티닐 에스트라디올 등) 또는 임의의 공지된 CYP1A2 유도제 (예를 들어, 바르비투레이트, 십자화과 채소, 구운 육류, 카르바마제핀, 프리미돈, 리팜핀, 흡연)의 섭취/사용; (ii) 투여 전 적어도 3개월 동안 니코틴-함유 제품의 사용; (iii) 알콜 사용 또는 남용의 이력; (iv) 높은 카페인 소비의 이력; (v) 투여 전 48시간 이내에 다양한 약물 대사 효소 및 수송체에 영향을 미칠 수 있는 영양 보충제, 주스, 및 허브 제제 또는 다른 식품 또는 음료 (예를 들어, 알콜, 그레이프프루트, 그레이프프루트 주스, 그레이프프루트-함유 음료, 사과 또는 오렌지 주스, 겨자잎 과의 채소 [예를 들어, 케일, 브로콜리, 물냉이, 콜라드 그린, 콜라비, 브뤼셀 스프라우트, 겨자] 및 숯불구이 육류)의 섭취/사용; 투여 전 4주 이내에 세인트 존스 워트(St. John's Wort)를 함유하는 허브 제제의 섭취; (vi) 투여 전 2주 이내에 경구 피임제 또는 일반의약품 (OTC) 의약을 제외한 처방약의 섭취/사용; (vii) 투여 전 1주 이내에 격렬한 운동에 참여 (예를 들어, 마라톤 주자, 장거리 사이클 선수, 역도 선수); (viii) 출혈 장애, 심부 정맥 혈전증 또는 혈전색전성 질환의 병력; (ix) 임상적으로 유의하고 비정상적인 스크리닝 혈액학 실험실 결과 또는 재발성 감염, 또는 다음 중 임의의 것이 관찰되는 경우 (임상 유의성의 PI 평가와 관계 없음): 헤모글로빈 <11 g/dL (여성의 경우) 또는 <13 g/dL (<100 g/L) (남성의 경우), 절대 호중구 계수 <2000/mm3, 혈소판 <135 x 109/L, 실험실의 참조 값 (또는 3x ULN)을 갖는 AST, 실험실의 참조 값 (또는 3x ULN)을 갖는 ALT; (x) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 표면 항원 (HBsAg), C형 간염 항체 (HCV) 또는 COVID-19에 대한 양성 스크리닝 결과; (xi) 90/40 mmHg 미만 또는 140/90 mmHg 초과의 착석 혈압; 및 (xii) 추정된 사구체 여과율 (eGFR) <80 mL/분을 포함하는 기준에 기초하여 선택될 수 있다.
<등가물 및 범위>
청구범위에서 단수형 ("a", "an" 및 "the"와 같은 관사)은 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 군 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나 또는 달리 그와 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 정확하게 하나의 군 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나 또는 달리 그와 관련되는 실시양태를 포함한다.
추가로, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변경, 조합 및 치환을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속항인 임의의 청구항이 동일한 기본 청구항에 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이 목록으로, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷으로 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나, 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순화를 위해, 이들 실시양태는 본원에서 이러한 용어로 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것을 주목한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 출판물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 관계 없이, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 균등물을 상용 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 알 것이다.

Claims (140)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물:
    Figure pct00075

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  2. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 기능식품 조성물:
    Figure pct00076

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  3. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 허용되는 염을 포함하는 화장품 조성물:
    Figure pct00077

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여에 적합한 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 정맥내 (IV) 투여에 적합한 조성물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 국소 투여에 적합한 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 폐로의 전달에 적합한 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 투여 조성물인 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 체중 감소에 사용되는 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식욕 억제에 사용되는 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식이 보충제로서 사용되는 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이뇨제 조성물로서 사용되는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 진통제 조성물로서 사용되는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2개의 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 3개의 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 4개의 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 5개의 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 6개의 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 7개의 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 8개의 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 9개 경우의 Y가 중수소인 조성물.
  22. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y가 중수소인 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-A), (I-B) 또는 (I-C)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00078
  24. 제23항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-D), (I-E) 또는 (I-F)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00079
  25. 제23항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-G), (I-H), (I-I), (I-J), (I-K) 또는 (I-L)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00080
  26. 제23항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-M), (I-N), (I-O), (I-P), (I-Q) 또는 (I-R)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00081
  27. 제23항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (I-S), (I-T) 또는 (I-U)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00082
  28. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II-A), (II-B) 또는 (II-C)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00083
  29. 제28항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II-D), (II-E) 또는 (II-F)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00084
  30. 제28항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II-G), (II-H) 또는 (II-I)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
    Figure pct00085
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물:
    Figure pct00086
    ;
    또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00087
    , 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00088
    , 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염인 조성물.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00093
    인 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 또는 기능식품상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  37. 제8항에 있어서, 고체 투여 조성물이 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사쉐 또는 츄어블인 조성물.
  38. 제6항에 있어서, 국소 조성물이 샴푸, 컨디셔너, 크림, 폼, 겔, 로션, 연고, 경피 패치, 팅크제 또는 페이스트인 조성물.
  39. 제7항에 있어서, 네뷸라이저, 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 투여되는 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 추가의 작용제가 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트, 오피오이드 진통제 또는 그의 조합인 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 항염증제가 시클로옥시게나제-3 (COX-3) 억제제, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 또는 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제인 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 내 수소 원자 중 임의의 것이 중수소로 대체된 것인 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 에르고타민, 항염증제, 스테로이드, 바르비투레이트 또는 오피오이드 진통제 중 중수소의 백분율이 적어도 5%인 조성물.
  45. 제43항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 케토프로펜, 톨메틴, 에토돌락, 페노프로펜, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 피록시캄, 케토롤락, 인도메타신, 나부메톤, 옥사프로진, 메파남산 또는 디플루니살인 조성물.
  46. 제43항에 있어서, 오피오이드 진통제가 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 메타돈, 모르핀 또는 옥시코돈인 조성물.
  47. 제43항에 있어서, 바르비투레이트가 세코바르비탈, 메포바르비탈, 펜토바르비탈, 부타바르비탈, 페노바르비탈 또는 아모바르비탈인 조성물.
  48. 제43항에 있어서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 또는 에토리콕시브인 조성물.
  49. 제43항에 있어서, COX-3 억제제가 아세트아미노펜, 페나세틴, 안티피린 또는 디피론인 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 125 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  52. 제50항에 있어서, 약 5 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  53. 제1항 또는 제5항에 있어서, 약 1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 양에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 10% 내지 약 99%의 범위인 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 10% 내지 약 25%의 범위인 조성물.
  58. 제56항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 100%의 범위인 조성물.
  59. 제56항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 75%의 범위인 조성물.
  60. 제56항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 30% 내지 약 70%의 범위인 조성물.
  61. 제56항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 50%의 범위인 조성물.
  62. 제56항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 40% 내지 약 60%의 범위인 조성물.
  63. 제56항에 있어서, 조성물에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 50% 내지 약 100%의 범위인 조성물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 에너지 수준을 증가시키거나, 대상체에서 피로 또는 졸음을 감소시키거나 또는 대상체에서 각성을 증가시키는 방법:
    Figure pct00094

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비만을 치료하거나, 대상체에서 체중 감소를 유발하거나, 대상체에서 대사율을 증가시키거나, 대상체에서 식욕을 감소시키거나 또는 대상체에서 에너지 소비를 증가시키는 방법:
    Figure pct00095

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  66. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 소변 배출량을 증가시키거나, 대상체에서 나트륨 배설을 증가시키거나 또는 대상체에서 부종을 감소시키는 방법:
    Figure pct00096

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  67. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 통증 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00097

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  68. 제67항에 있어서, 통증 장애가 편두통, 관절염, 두통, 요통, 윤활낭염, 만성 통증, 급성 통증, 근골격 통증, 골관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염 또는 좌골신경통인 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 통증 장애가 편두통 또는 두통인 방법.
  70. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 무호흡을 치료하는 방법:
    Figure pct00098

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  71. 제70항에 있어서, 무호흡이 수면 무호흡인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 수면 무호흡이 폐쇄 수면 무호흡, 중추 수면 무호흡, 미숙아 무호흡 또는 복합 수면 무호흡 증후군인 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 대상체가 신생아, 미숙아, 조산아 또는 저출생체중 영아인 방법.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 성인인 방법.
  75. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 저혈압을 치료하는 방법:
    Figure pct00099

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  76. 제75항에 있어서, 저혈압이 기립성 저혈압, 식후 저혈압, 또는 기립성 저혈압을 동반한 다계통 위축인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 저혈압이 식후 저혈압인 방법.
  78. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뇌병증을 치료하는 방법:
    Figure pct00100

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  79. 제78항에 있어서, 뇌병증이 만성 외상성 뇌병증, 글리신 뇌병증, 하시모토 뇌병증, 간성 뇌병증, 고혈압성 뇌병증, 저산소성 허혈성 뇌병증, 독성 대사 뇌병증, 감염성 뇌병증, 요독성 뇌병증 또는 베르니케 뇌병증인 방법.
  80. 제78항에 있어서, 뇌병증이 저산소성 허혈성 뇌병증인 방법.
  81. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00101

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  82. 제81항에 있어서, 신경계 또는 정신 장애가 기면증, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 조현병, 파킨슨병 또는 우울증인 방법.
  83. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 장애를 치료하는 방법:
    Figure pct00102

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  84. 제83항에 있어서, 염증성 장애가 폐 염증성 장애인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 염증성 장애가 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애 (COPD), 폐 섬유증 또는 간질성 폐 질환인 방법.
  86. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길도록 하는 방법.
  87. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 낮도록 하는 방법.
  88. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길도록 하는 방법.
  89. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길도록 하는 방법.
  90. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장 반감기 (t1/2)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길도록 하는 방법.
  91. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장 반감기 (t1/2)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길도록 하는 방법.
  92. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인보다 적어도 5%, 10%, 25% 또는 50% 더 낮도록 하는 방법.
  93. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 낮도록 하는 방법.
  94. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길도록 하는 방법.
  95. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물; 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길도록 하는 방법.
  96. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 부작용이 등가 용량의 카페인의 투여에 비해 감소되는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 부작용이 불안, 불면증, 위장 문제, 횡문근융해증, 중독, 고혈압, 빠른 심박수, 심방 세동, 피로, 과민성, 신경과민, 안절부절, 오심 또는 근육 진전인 방법.
  98. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인보다 적어도 5%, 10%, 25% 또는 50% 더 낮도록 하는 조성물.
  99. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 낮도록 하는 조성물.
  100. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길도록 하는 조성물.
  101. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 최대 혈장 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길도록 하는 조성물.
  102. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장 반감기 (t1/2)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길도록 하는 조성물.
  103. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 화학식 (I)의 화합물의 혈장 반감기 (t1/2)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길도록 하는 조성물.
  104. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인보다 적어도 5%, 10%, 25% 또는 50% 더 낮도록 하는 조성물.
  105. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도 (Cmax)가 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 낮도록 하는 조성물.
  106. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 400% 더 길도록 하는 조성물.
  107. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 후 대상체의 중추 신경계 (CNS)에서의 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도의 시간 (Tmax)이 등가 용량의 비-동위원소 농축 카페인의 것보다 더 길도록 하는 조성물.
  108. 물, 및 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 음료:
    Figure pct00103

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  109. 물 및 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 음료.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, 향미제 및 감미제 중 1종 이상을 추가로 포함하는 음료.
  111. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민, 미네랄, 보조인자, 단백질, 지질, 펩티드 및 아미노산 중 1종 이상을 추가로 포함하는 음료.
  112. 제111항에 있어서, 에너지 음료인 음료.
  113. 제111항에 있어서, 비타민수인 음료.
  114. 제112항에 있어서, 에너지 음료가 물, 타우린, 시티콜린, 비타민 B6, 비타민 B12, 폴산, 니아신아미드, 글루쿠로노락톤, N-아세틸-L-티로신, L-페닐알라닌 및 말산 중 1종 이상을 추가로 포함하는 것인 음료.
  115. 제113항에 있어서, 비타민수가 물, 비타민 C, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B12, 마그네슘 및 판토텐산 중 1종 이상을 추가로 포함하는 것인 음료.
  116. 제108항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 음료.
  117. 제108항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 125 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 음료.
  118. 제108항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 음료.
  119. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 10% 내지 약 99%의 범위인 음료.
  120. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 10% 내지 약 25%의 범위인 음료.
  121. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 99%의 범위인 음료.
  122. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 75%의 범위인 음료.
  123. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 30% 내지 약 70%의 범위인 음료.
  124. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 50%의 범위인 음료.
  125. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 40% 내지 약 60%의 범위인 음료.
  126. 제108항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 음료에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 50% 내지 약 99%의 범위인 음료.
  127. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 식제품:
    Figure pct00104

    여기서, 각각의 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
    적어도 1개의 Y는 중수소이다.
  128. 제127항에 있어서, 에너지 바, 에너지 겔, 사전-운동 보충제 또는 다른 운동능력 향상 보충제인 식제품.
  129. 제128항에 있어서, 에너지 바가 당, 코코아 버터, 초콜릿액, 전유 분말, 대두 레시틴, 바닐라 추출물, 캐러멜, 땅콩, 땅콩 버터, 아몬드, 귀리, 당밀, 시나몬, 염 및 대두 오일 중 1종 이상을 추가로 포함하는 것인 식제품.
  130. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 식제품.
  131. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 125 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 식제품.
  132. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mg 내지 약 75 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염을 포함하는 식제품.
  133. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 10% 내지 약 99%의 범위인 식제품.
  134. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 10% 내지 약 25%의 범위인 식제품.
  135. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 99%의 범위인 식제품.
  136. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 75%의 범위인 식제품.
  137. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 30% 내지 약 70%의 범위인 식제품.
  138. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 25% 내지 약 50%의 범위인 식제품.
  139. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 40% 내지 약 60%의 범위인 식제품.
  140. 제127항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 식제품에 존재하는 카페인의 총량에 대한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 기능식품상 허용되는 염의 양의 백분율이 약 50% 내지 약 100%의 범위인 식제품.
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