KR20220018456A - 이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220018456A KR20220018456A KR1020210104007A KR20210104007A KR20220018456A KR 20220018456 A KR20220018456 A KR 20220018456A KR 1020210104007 A KR1020210104007 A KR 1020210104007A KR 20210104007 A KR20210104007 A KR 20210104007A KR 20220018456 A KR20220018456 A KR 20220018456A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- inotodiol
- prodrug
- acid
- liver
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- KKWJCGCIAHLFNE-KFPHZHIMSA-N inotodiol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H]([C@H](O)CC=C(C)C)C)CC[C@]21C KKWJCGCIAHLFNE-KFPHZHIMSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- KKWJCGCIAHLFNE-UHFFFAOYSA-N 22R-hydroxylanosterol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C(O)CC=C(C)C)C)CCC21C KKWJCGCIAHLFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- CSYGXJQNODZRQO-UHFFFAOYSA-N Inotodiol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CC(O)C12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 CSYGXJQNODZRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 claims abstract description 74
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 14
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 inotodiol ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 3
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 29
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 12
- 229940122761 Liver X receptor agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000766 liver X receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 101150095442 Nr1h2 gene Proteins 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 11
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 10
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 108090001004 Aquaporin 1 Proteins 0.000 description 5
- 102000004888 Aquaporin 1 Human genes 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 101150044214 Srebf1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010031797 Candida antarctica lipase B Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N syringic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- RZPAXNJLEKLXNO-UHFFFAOYSA-N (20R,22R)-3beta,22-Dihydroxylcholest-5-en Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C(O)CCC(C)C)C1(C)CC2 RZPAXNJLEKLXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPAXNJLEKLXNO-GFKLAVDKSA-N (22R)-22-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)[C@H](O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RZPAXNJLEKLXNO-GFKLAVDKSA-N 0.000 description 1
- IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N (24S)-24-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSENKJZWYQXHBN-XVYZBDJZSA-N 24(S),25-epoxycholesterol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C[C@@H]1OC1(C)C OSENKJZWYQXHBN-XVYZBDJZSA-N 0.000 description 1
- IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 24S-hydroxycholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(O)C(C)C)C1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 4-Hydroxycinnamate Natural products OC1=CC=C(\C=C\C([O-])=O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022594 ATP-binding cassette sub-family G member 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N Acetovanillone Natural products COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000501 Acne conglobata Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000011763 DBA/1J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- 241000414067 Inonotus obliquus Species 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 108010090314 Member 1 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033554 Palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010049422 Precancerous skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000020207 Reproductive tract disease Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000031439 Striae Distensae Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229940069765 bean extract Drugs 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000004306 epidermodysplasia verruciformis Diseases 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010462 extra virgin olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000021010 extra-virgin olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 208000009197 gingival hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008743 palmoplantar keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000014874 positive regulation of cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N syringic aldehyde Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C(C)(C)C3CC=3)C)C=3C1(C)CCC2C1COC(C)(C)C(O)C(O)C1 YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/318—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on skin health and hair or coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/3262—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on blood cholesterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Birds (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
간 X 수용체 작용제로서의 이노토디올 및 이의 간 X 수용체 매개 질환의 치료 용도에 관한 것으로, 일 양상에 따른 이노토디올, 그의 전구 약물은 LXRβ에 특이적인 작용제 활성을 가짐으로써, 다른 LXRs 작용제 대비 현저한 안전성을 가질 뿐만 아니라, LXRs 관련 질환, 예를 들면, 자가면역 질환 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
Description
이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs)는 지질 대사 및 세포 콜레스테롤 항상성에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는데 중요한 역할을 하는 리간드-활성화 전사 인자이다. LXRs 작용제는 처리 및 배설에 대해 간 주변에서 다시 간 쪽으로의 콜레스테롤 역수송을 가능하게 하는 역 콜레스테롤 운반(enhanced reverse cholesterol transport; RCT)을 강화하는 것으로 나타났다. RCT는 주변 식세포에서 콜레스테롤 수송(ATP-결합 카세트: ABCA1 과 ABCG1) 단백질의 상향 조절을 통해 발생한다. 활성 RCT는 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)의 진행을 억제할 수 있는 것으로 보고된 바 있다.
LXR는 별도의 유전자에 의해 인코딩된 LXRα(NR1H3) 및 LXRβ(NR1H2)의 두 가지 아이소폼(isoform)이 있다. LXRβ는 대부분의 조직에서 흔히 발현되는 반면, LXRα 발현은 조직-선택성이 있고, 지질 항상성에 중요한 간, 소장, 신장, 지방 조직 및 부신에서 발현된다. 이 두 개의 LXRs는 네 개의 뉴클레오티드(DR4)에 의해 이격된 코어 헥사메릭 시퀀스(core hexameric sequence)의 두 개의 직접적 반복으로 구성되는 LXRs 응답 요소(LXREs; LXRs response elements)를 협조적으로 인식하거나 결합시키기 위해 의무적 헤테로다이머 파트너(heterodimer partner)로서 레티노이드 X 수용체(retinoid-X receptor; RXR)가 필요하다. 상기 두 개의 LXRs 의 리간드 결합 도메인은 상당히 잘 보존(~ 78 % 아미노산 상동)되고, 스테로이드 호르몬 및 담즙산 합성에 있어서 중간체로 작용하는 콜레스테롤 산화 유도체(옥시스테롤; oxysterols)로 구성되는 내생 리간드(endogenous ligands)와 결합한다. 그 중, 22(R)-하이드록시콜레스테롤(hydroxycholesterol), 24(S)-하이드록시콜레스테롤(hydroxycholesterol), 및 24(S),25-에폭시콜레스테롤 (epoxycholesterol)은 가장 강력한 리간드로 보고되었다. 이러한 데이터는 LXRs가 콜레스테롤 항상성 유지에 중요한 역할을 할 가능성이 있음을 제시하였고, 그 후 생쥐에서 유전자 녹아웃(knock-out) 연구를 통해 그 역할이 확인되었다. 비 스테로이드 리간드(Non-steroidal ligands)는 확인되어 왔고, 이를 화학적 프로브(probe)로 이용하여 많은 LXRs - 조절 유전자가 발견되었다. 여러 LXRE - 포함 유전자는 콜레스테롤 대사, 역 콜레스테롤 운반(RCT) 및 지방 생성에 관여하고 있다. 다른 유전자들은 염증 및 탄수화물 대사 부족 LXREs 에 관여하고 있지만, 리간드-의존적 방법에 있어서 LXRs 의해 억제된다. 이러한 발견에 기초하여, 상기 간 X 수용체는 죽상 경화증, 당뇨병, 알츠하이머 병, 피부 질환, 생식 질환 및 암을 비롯한 다양한 질병의 치료를 위한 기초를 제공하는 세포 내 콜레스테롤 센서로서 작용하는 탁월한 표적(target)으로 최근에 등장 하였다(Viennois et al., 2011, Expert Opin. Ther. Targets, 15(2):219-232). 또한, LXRs 작용 물질은 장내 및 신장 인산나트륨(NaPi) 수송체와 혈청 인산염 농도를 차례로 조절하는 것으로 밝혀졌다(Caldas etal., 2011, Kidney International, 80:535-544). 따라서, LXR은 또한 신장 질환, 특히 고인산혈증과 연관 심혈관 합병증의 예방을 위한 타겟(target)이 될 수 있다. 또한, LXRs는 골다공증 및 이와 관련된 질병 치료의 타겟으로 인식되고 있다. (Kleyer et al., 2012, J. Bone Miner. Res., 27(12):2442-51)
따라서, 이노토디올을 포함하는 LXRs 작용제의 개발을 통해 LXRs 매개 관련 질환, 예를 들면, 자가면역 질환 등의 치료의 개발이 필요한 실정이다.
일 양상은 이노토디올, 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 작용제를 제공하는 것이다.
다른 양상은 이노토디올 (Inotodiol), 이의 전구 약물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 작용제, 또는 간 X 수용체 매개 질환 치료제의 제조를 위한 이노토디올, 이의 전구약물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 이노토디올, 이의 전구약물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs)를 상향 조절하는 방법, 간 X 수용체 매개 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건선 및 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
일 양상은 이노토디올, 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 작용제를 제공한다.
다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 작용제, 또는 간 X 수용체 매개 질환 치료제의 제조를 위한 이노토디올, 이의 전구약물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상은 이노토디올, 이의 전구약물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs)를 상향 조절하는 방법, 간 X 수용체 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 "이노토디올(Inotodiol)"은 IUPAC 명칭이 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-[(2S,3R)-3-하이드록시-6-메틸헵트-5-엔-2-일]-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,5,6,7,11,12,15,16,17-데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페나트렌phenanthren-3-올 ((3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-[(2S,3R)-3-hydroxy-6-methylhept-5-en-2-yl]-4,4,10,13,14-pentamethyl-2,3,5,6,7,11,12,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol)이다.
상기 이노토디올은 차가버섯(Inonotus obliquus)의 주요 생리 활성성분으로서, 통상적인 방법에 따라 화학적으로 합성할 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있으며 또는 차가 버섯 추출물로부터 분리, 정제된 것일 수 있다.
상기 이노토디올 또는 그의 전구약물은 간 X 수용체(LXRs) 작용제로서 작용한다.
본 명세서에서 제공되는 것은 LXRs 작용제에 의해 치료 가능한 병이나 장애를 가진 피험자를 치료하는 방법이다. 일 구현예에 있어서, LXR은 LXRs 활동을 상향 조절함으로써 조절될 수 있다. 상기 방법은 효과적인 양의 이노토디올 또는 이의 전구약물을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 명세서에서 제공되는 상기 방법 또는 약학적 조성물은 LXRs 조절로 치료할 수 있는 장애를 위하여, 특히 LXRs 작용(agonist)의 경우에 유용할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 이노토디올 또는 그의 전구약물은 변화된 콜레스테롤 운송(altered cholesterol transport), 지방산 대사, 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 재흡수, 콜레스테롤 분비, 콜레스테롤 배출, 또는 콜레스테롤 대사와 관련된 병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위하여 유용하다. 대표적인 병 또는 장애는 지질 장애; 암, 특히 난소, 가슴 그리고 전립선 암을 포함한 호르몬-의존 암; 여드름성 피부 상태; 피부 염증성 병; 면역성 장애; 교란된 표피 장벽 기능으로 특징 지어지는 상태; 교란된 구별(disturbed differentiation) 또는 표피 또는 점막의 과도 확산; 심혈관 장애; 생식관 장애; 시신경 그리고 망막 이상; 병에서 발생하는 퇴행성 신경장애; 중추 또는 말초 신경 시스템 손상; 신경병성 질병; 또는 노화로 인한 퇴행 과정; 신장의 병 또는 장애; 및 골다공증 및 그와 관련된 병을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 병이나 장애는 고지질혈증(hyperlipidemia), 과콜레스테롤혈 (hypercholesterolemia), 고리포단백혈증(hyperlipoproteinemia), 과트라이글리세라드혈(hypertriglyceridemia), 지질영양이상증(lipodystrophy), 간 지방증(hepatic steatosis), 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis) (NASH), 비알콜성 지방 간 질환(nonalcoholic fatty liver disease) (NAFLD), 과혈당(hyperglycemia), 인슐린 저항(insulin resistance), 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 이상지질혈증(dyslipidemia), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 담석증(gallstone disease), 여드름(acne vulgaris), 피부염(dermatitis) (건선(psoriasis), 접촉 피부염(contact dermatitis)에 제한되지 않음), 산과잉혈(고인산혈증;hyperphosphatemia), 관련 산과잉혈 심혈관계 합병증(cardiovascular complications of hyperphosphatemia), 암(cancer), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 또는 골다공증(osteoporosis) 이다.
또 다른 구현예에 있어서, 상기 병과 장애는 일반 여드름(common acne); 여드름(comedones); 동소체(polymorphs); 빨간 코(rosacea); 노둘로사이스틱 여드름(nodulocystic acne); 여드름 콘그로베이트(acne conglobate); 노인성 여드름(senile acne); 태양의(solar), 약효가 있는(medicinal) 그리고 직업상의(occupational) 여드름 (acne)을 포함하되, 이에 제한하지 않는 이차 여드름(secondary acne); 비닐증(ichthyosis); 어린선형 상태(ichthyosiform conditions); 다리에증(Darier's disease); 장척각화증(palmoplantar keratoderma); 백반증(leukoplakia); 루코플라키폼 상태(leukoplakiform conditions); 피부 또는점액질(입의) 지의류(cutaneous or mucous (oral) lichen); 피부 건선(cutaneous psoriasis), 점액질 건선(mucous psoriasis), 발톱 건선(ungual psoriasis), 건선성 류마티즘(psoriatic rheumatism), 피부 아토피(cutaneous atopy)를 포함하되 거기에 제한하지 않고, 습진(eczema), 호흡기 아토피(respiratory atopy) 및 치은 비대(gingival hypertrophy)를 포함하여, 염증성 면역성 알레르기 성분이 있고, 세포 증식 장애가 있거나 부재한 피부상태 또는 쓰라림(dermatological conditions or afflictions with an inflammatory immunoallergic component, with or without a cellular proliferation disorder); 심상성사마귀(common warts), 평면 사마귀(flat warts), 사마귀표피형성(epidermodysplasia verruciformis), 오럴 또는 플로리드 유두종증(oral or florid papillomatoses), 그리고 T 림프종 또는 피부 T 세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma)을 포함하되 이에 제한하지 않고, 바이러스 또는 비 바이러스에서 생긴 양성 또는 악성 피부 또는 표피 확산; 바소셀룰라 상피종(basocellular epithelioma), 스피토셀룰라 상피종(spinocellular epithelioma)을 포함하되 이에 제한되지 않는, 자외선에 의해 유발되는 확산; 각질극 세표종을 포함하되 이에 제한되지 않는 전암성 피부 병변(precancerous skin lesions); 홍반성 낭창(lupus erythematosus)을 포함하되 이에 제한되지 않는 면역성 피부염(immune dermatitides); 수포성 면역성 질병(bullous immune diseases); 피부경화증(scleroderma)을 포함하되 이에 제한되지 않는 콜라겐 질병(collagen diseases); 피부 또는 전신 상태 또는 면역 요소를 지닌 고통(afflictions with an immunological component); UV 방사선 노출에 기인한 피부 장애; 빛으로 유발된 또는 만성적인 피부의 노화; 화학선 색소(actinic pigmentations); 각화증(keratosis); 노인성 건조(zerosis)를 포함하되 거기에 제한되지 않은, 연령 또는 화학선 노화(chronological or actinic aging)와 관련된 병; 여드름 과다지루성, 단순 지루(simple seborrhea), 및 지루성 피부염(and seborrhoeic dermatitis)을 포함하되 이에 제한되지 않은 피지 기능 장애(sebaceous function disorders); 임신선(stretch marks)을 포함하되 이에 제한되지 않는 반흔형성 장애(cicatrization disorders); 색소침착과도(hyperpigmentation), 흑피증(melasma), 색소침착감소(hypopigmentation) 및 백피(vitiligo)를 포함하되 이에 제한되지 않는 색소 장애(pigmentation disorders); 화학요법과 관련된 탈모증 및 방사선과 관련된 탈모증을 포함하되 이에 제한되지 않는 탈모증(alopecia) 이다.
다른 구현예에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 자가면역질환(Autoimmune disease)이다.
상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 피부염(dermatitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 당뇨병(diabetes mellitus)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 상기 피부염은 아토피, 여드름 및 접촉 피부염 등을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명자들은 관절염 동물 모델에서 이노토디올이 관절염 완화 효과가 있음을 확인하였고, TNF-α의 발현을 낮추는 것을 확인하여 관절염 뿐만 아니라 건선 및 피부염 등의 자가면역질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
일 구체예에 있어서, 이노토디올의 전구약물은 하기 화학식 1의 이노토디올 화합물의 하이드록실기와 지방산 글루쿠론산(glucuronic acid), 알킬 무수 숙신산 또는 페놀산의 카르복실기가 에스테르 축합반응을 통해 형성된 이노토디올 에스테르 유도체 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
구체적으로, 상기 전구약물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
상기 식에서 R1 및 R2는 서로 독립적으로, OH, 또는 -OC(O)-R3이고, R3는 1 내지 30개, 4 내지 30개, 또는 6 내지 30개의 탄소수를 가진 직선형 또는 분지형 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬이며,
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -OC(O)-R3이다.
일 구체예에 있어서, 상기 R3는 CH3(CH2)a-, 또는 CH3(CH2)b(CH=CH[CH2])c(CH2)d-를 갖는 비치환된 직선형 알킬 또는 알켄일 사슬이되, a는 8 내지 24의 정수이고, b는 1 내지 5의 정수이고, b는 1 내지 6의 정수이고, d는 3 내지 7의 정수이다.
본 명세서에서, 용어 "전구 약물(Prodrug)"은 그 자체로 생물학적 불활성일 수 있지만, 체내에서 그의 체류 시간 동안에 화학적/생화학적 구조변형 후 유효한 약효가 나타나는 약을 의미할 수 있다. 즉, 유용한 약물임에도 불구하고 부작용, 안정성, 용해성, 흡수성, 작용 시간 등에서 적합치 않는 성질을 가지고 있는 것에 화학적 수식을 가하여 임상 사용을 가능하게 한 것이다. 일 구체예에 따른 이노토디올 유도체는 이노토디올과 지방산의 에스테르 결합을 통해 형성된 화합물로서 유기용매에 대한 용해도가 증가하고 안정성이 향상되었을 뿐만 아니라 소장에서 이노토디올과 지방산으로 쉽게 분해되어 소장에서의 흡수가 용이하다. 예를 들어, 상기 이노토디올 유도체는 이노토디올과 숙신산의 에스테르 결합을 통해 형성된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 이노토디올 유도체는 p-톨루엔술폰산 촉매 하에서 알킬 무수 숙신산과 이노토디올과의 축합반응을 행하여 합성할 수 있으며 알킬 무수 숙신산을 이노토디올에 비해 과량으로 투입하여 이노토디올의 모든 또는 적어도 하나의 하이드록시기에 숙신산 에스테르 결합을 유도할 수 있다. 반응 완료 후, p-톨루엔술폰산을 탄산수소나트륨으로 중화시켜 제거한다. 상기 방법에 의해 합성된 이노토디올 유도체 화합물은 상기 화학식 2의 R1 및 R2가 모두 또는 적어도 하나가 숙신산 에스테르 결합을 형성하여 수용성이 향상되었을 뿐만 아니라 에스테르 결합이 쉽게 분해되어 소장에서 쉽게 흡수될 수 있다. 또한, 다른 구체예에 따른 이노토디올 유도체는 이노토디올과 지방산의 에스테르 결합을 통해 이노토디올의 수용성을 증가시킬 뿐만 아니라 소장에서의 가수분해 및 체내 흡수도를 낮춰 이노토디올 유도체가 대장으로 도달할 수 있는 확률을 증가시켜 대장 내 다양한 미생물에 의해 이노토디올 유도체가 분해되면 이노토디올이 직접적인 약리작용을 가능하도록 한다. 예를 들어, 상기 이노토디올 유도체는 이노토디올과 페놀산의 에스테르 결합을 통해 형성된 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 이노토디올 유도체는 대장 내에서 에스테르 결합이 가수분해되어 이노토디올과 페놀산을 방출함으로써 이노토디올과 페놀산 각각의 다양한 생리활성을 기대할 수 있다. 따라서, 일 양상에 따른 전구 약물은 이노토디올의 복용량을 줄일 수 있을 뿐만 아니라 고농도로 섭취시에 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
상기 이노토디올의 전구약물 유도체는 화학적 또는 생물학적 방법을 통해 합성될 수 있다. 구체적으로, 상기 이노토디올 유도체는 이노토디올과 지방산의 에스테르화 반응에 의해 합성될 수 있다. 상기 지방산은 C10 내지 C30 불포화 또는 포화 지방산 일 수 있으며, C1 내지 C10 카르복시산 또는 페놀산으로 구성된 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 불포화 지방산은 예를 들어, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산, 및 도코사헥사엔산 등 일 수 있다. 상기 포화 지방산은 예를 들어, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 및 미리스린산)등 일 수 있다. 상기 포화 카르복시산은 예를 들어, 포름산(Formic acid), 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 뷰티르산(Butyric acid), 숙신산(succinic acid) 등 일 수 있다. 상기 페놀산은 예를 들어, p-쿠마린산(p-coumaric acid), 신남산(cinnamic acid), 페룰산(ferulic acid), 3,4-디하디으록시 벤조산(3,4-dihydroxy benzoic acid), p-하이드록시 벤조산(p-hydroxy benzoic acid), 바닐린산(vanilic acid), 카페인산(caffeic acid), 시링산(syringic acid), 시나핀산(sinapinic acids)등 일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 이노토디올 유도체는 이노토디올과 불포화 지방산, 포화 지방산 및 C1 내지 C10 카르복시산으로 구성된 군에서 선택된 지방산을 1:10 내지 30의 몰비로 혼합하여 합성한 것일 수 있다. 예를 들어, 1:10 내지 30, 1:10 내지 25, 1:10 내지 20, 1:10 내지 15, 1:10 내지 13¸ 5:10 내지 30, 또는 5:10 내지 15의 몰비로 혼합한 것일 수 있다. 이때, 이노토디올 및 지방산의 혼합 비율이 상기 범위 미만이거나 또는 상기 범위를 초과하는 경우, 반응이 충분히 일어나지 않아 이노토디올 유도체의 생성 효율이 떨어지거나 또는 반응 소요 시간이 늘어나는 문제점이 있다. 또한, 상기 에스테르화 반응은 55 내지 65℃에서 48 내지 96시간 동안 반응하는 것일 수 있다. 이때, 에스테르화 반응 조건이 상기 범위 미만이거나 또는 상기 범위를 초과하는 경우, 반응 기질인 지방산의 완전한 용해가 어려워 반응이 거의 일어나지 않거나 또는 효소 활성이 저하되어 에스테르 반응 효율이 떨어져 최종 산물인 이노토디올 유도체를 고수율로 합성할 수 없다는 문제점이 있다. 또한, 상기 에스테르화 반응이 종료된 이후, 공지된 여러 증류 방법 또는 정제 방법을 통하여 생성물에 포함된 에스테르의 순도를 더 높일 수 있다.
또한, 상기 이노토디올과 지방산의 혼합물에 생물학적 효소를 추가하여 합성할 수 있으며, 상기 생물학적 효소는 고효율의 이노토디올 유도체를 생산하는데 적합한 효소로서 예를 들어 칸디다 앤탁티카 리파아제 B(Candida Antarctica Lipase B, CalB)인 것일 수 있다. 상기 칸디다 앤탁티카 리파아제 B는 최종 산물인 이노토디올 유도체의 수율을 높이기 위하여 일반 효소보다 고정화 효소(immobilized enzyme)을 사용할 수 있으며, 상기 고정화 효소는 시판 제품을 사용하거나 통상적인 방법으로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 앤탁티카 리파아제 B는 이노토디올 100 중량부 기준으로 400 내지 500 중량부를 추가하여 이노토디올 유도체를 합성할 수 있다. 이때, 앤탁티카 리파아제 B의 함량이 상기 범위 미만인 경우, 에스테르 반응이 충분히 일어나지 않아 에스테르를 생산하는 효율이 낮다는 문제점이 있으며 상기 범위를 초과하는 경우, 최종 산물인 이노토디올 유도체를 고수율로 합성할 수 없어 경제적이지 않다는 문제점이 있다.
일 양상에 따른 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있고, 제형화를 위하여 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 매개 질환 예방 또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 간 X 수용체(Liver-X receptors; LXRs) 매개 질환은 상기한 바와 같다.
본 명세서는 역 콜레스테롤 이송을 증가시키고 및/또는 아테롬성 동맥경화증의 진행을 억제하고 경감을 촉진하기 위한 방법을 제공한다.
본 명세서는 또한 고밀도 리포단백질-콜레스테롤(high density lipoprotein (HDL)-cholesterol) 수치를 증가시킬 필요와 연동된 질병 또는 장애를 치료할 방법을 제공하며, 필요한 포유동물(특히 사람)에 대한 효과적인 양의 이노토디올 또는 이의 전구약물의 투여를 포함한다.
본 명세서는 또한 저밀도 리포단백질(low density lipoprotein (LDL))-콜레스테롤 수치를 감소시킬 필요와 연동된 병이나 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 필요한 포유동물(특히 사람)에 대한 효과적인 양의 이노토디올 또는 이의 전구약물의 화합물 투여를 포함한다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 두류 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 20, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
일 양상에 따른 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
일 양상에 따른 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
다른 양상은 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건선 및 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 예를 들면, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 에센스, 팩, 젤, 앰플 또는 피부 점착 타입의 화장료 제형을 갖는 것일 수 있다.
상기 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 상기 조성물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 포함할 수 있다.
다른 양상은 이노토디올, 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
일 양상에 따른 건강기능식품에 있어서, 상기 화합물을 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 화합물은 원료 100 중량부에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 또한 천연물로부터의 분획물을 이용하는 점에서 안전성 면에서 문제가 없으므로 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
일 양상에 따른 건강기능식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 수면 개선용 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
일 양상에 따른 이노토디올, 그의 전구 약물은 LXR beta에 특이적인 작용제 활성을 가짐으로써, 다른 LXRs 작용제 대비 현저한 안정성을 가질 뿐만 아니라, LXRs 관련 질환, 예를 들면, 자가면역 질환 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 이노토디올이 간 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 2는 일 구체예에 따른 이노토디올이 비장 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 3은 일 구체예에 따른 이노토디올이 복강 세포 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 4는 일 구체예에 따른 이노토디올이 폐 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 5는 일 구체예에 따른 이노토디올이 흉선 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 6은 일 구체예에 따른 이노토디올이 류마티스 관절염에 효과가 있음을 나타낸 류마티스 관절염 점수(Rheumatoid arthritic score) 그래프이다.
도 7은 일 구체예에 따른 이노토디올이 TNF-α 발현을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다.
도 2는 일 구체예에 따른 이노토디올이 비장 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 3은 일 구체예에 따른 이노토디올이 복강 세포 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 4는 일 구체예에 따른 이노토디올이 폐 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 5는 일 구체예에 따른 이노토디올이 흉선 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 6은 일 구체예에 따른 이노토디올이 류마티스 관절염에 효과가 있음을 나타낸 류마티스 관절염 점수(Rheumatoid arthritic score) 그래프이다.
도 7은 일 구체예에 따른 이노토디올이 TNF-α 발현을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
In vivo
에서의 이노토디올의 LXRs 관련 인자들에 미치는 영향 분석
이노토디올이 LXRs와 관련이 있는 마커인, Abca1, Srebf1_1C, AQP1, 및 ApoE1에 미치는 영향을 분석하였다.
먼저, 4 mg/kg 용량 투여를 위한 이노토디올 에멀젼을 제조하였다. 구체적으로 이노토디올과 olive oil (Monini, Classico extra virgin olive oil) 10%, tween 80 0.5%, 멸균수를 혼합하여 에멀젼을 제조하였다. 이후에, BALB/cAnNTacSam (㈜샘타코바이오코리아) 에 상기 제조된 에멀젼을 0.15mL씩 5일간 투여하였다. 투여 5일 후에, 마우스를 안락사 시킨 후, 비장, 폐, 간, 복강 세포 시료를 분리하였다.
다음으로, 상기 분리된 시료에 대해 qPCR을 수행하기 위해, 총 RNA를 Bead™ Total RNA Prep Kit (BioFACT™) 시료를 이용해 분리하였다. 이후에 Abca1, Srebf1_1C, AQP1, 및 ApoE1에 대한 프라이머를 사용하였으며, qPCR용 반응 시약은 2X Real-Time PCR Master Mix(BioFACT™), qPCR을 하기 위해 사용한 장비는 AriaMx Real-time PCR을 사용하였다. qPCR의 조건은 95℃ 15분, 95℃ 20초-55℃ 30초-72℃ 0.5-1min/kb 에서 50cycle, melting curve는 95℃ 30초-65℃ 30초-95℃ 30초에서 1 cycle 수행하여, 상대적 mRNA의 발현을 측정하였다. 대조군으로는 무처리 대조군을 사용하였고, 그 결과를 도 1 내지 4에 나타내었다.
도 1은 일 구체예에 따른 이노토디올이 간 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 2는 일 구체예에 따른 이노토디올이 비장 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 3은 일 구체예에 따른 이노토디올이 복강 세포 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 4는 일 구체예에 따른 이노토디올이 폐 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 5는 일 구체예에 따른 이노토디올이 흉선 시료에서 LXR-β에 특이적인 작용제임을 나타낸 그래프이다.
도 1 내지 5에 나타낸 바와 같이, 일 구체예에 따른 이노토디올은 여러 시료에서, Abca1, AQP1, Srebf1, 및 ApoE1의 발현을 증가시키는 것을 알 수 있었다.
이러한 결과는 이노토디올이 LXRs과의 결합에 의해 관련 유전자인 Abca1, AQP1, Srebf1, 및 ApoE1의 전사조절 기능을 활성화시킨다는 것을 의미한다.
또한, 간에서는 일반적으로 LXR-α가 많이 발현되고, LXR-β는 적게 발현되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 간 시료에서 상기의 마커 중 LXR-α에 의해 특이적으로 조절되는 Srebf1 발현의 유의적 증가가 없었으며, LXR-β에 의해 조절되는 AQP1이 유의적인 발현 증대를 나타낸 것으로 보아 이노토디올이 LXR-α에는 잘 결합하지 못하고, LXR-β에 더 특이적으로 결합하여 작용제로서 작용함을 알 수 있다.
따라서, 이러한 결과는 이노토디올이 LXRs 매개 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머병, NASH, NAFLD, 대사성 질환, 피부염 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 의미할 뿐만 아니라, LXR-β에 특이적이므로 다른 LXRs 작용제 대비 더 안전성이 확보되어 있다는 것을 의미한다.
실시예 2.
In vivo
에서의 이노토디올의 안전성 분석
상기 실시예 1에서와 같이 이노토디올이 안전성이 확보된 LXR-β 작용제임을 확인하기 위해 마우스에서의 간 독성 평가를 수행하였다. 이노토디올이 LXR-α의 작용제가 될 경우 간에서 Srebf1을 과발현하여 지방간을 유도하게 된다. 마우스 2주 독성 실험을 통하여 이노토디올의 LXRs 선택성 및 안전성을 평가하였다.
구체적으로, 암수 ICR 마우스를 이용하여 상기 이노토디올 에멀젼을 0.0 mg/kg (group 1), 5.0 mg/kg (group 2), 20 mg/kg (group 3)으로 매일 1회 2주간 경구투여 하였다. 참고로 천식, 식품알레르기 치료 등을 위한 이노토디올의 적정 투여 농도는 4.5~5.0 mg/kg 으로 예측되고 있다. 대조군으로는 100% 올리브 오일을 투여하였다. 실험에 이용된 모든 개체는 건강 이상 징후가 발견되지 않았으며, 모든 생존 동물에 대하여 투여 15일 후에 이소플루란 마취 후에 안락사 시킨 후, 간 조직을 분리하여 총 지방 함량을 분석하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이노토디올은 표 1에서 정리한 바와 같이 5 mg/kg 용량은 물론 20 mg/kg 용량에서도 암, 수 마우스 모두 간의 총 지방 함량에 유의적인 변화가 나타나지 않았다.
| 마우스 간에서의 총 지방 (%) | |||||||
| 동물번호 | 암컷 | 수컷 | |||||
| # | Group 1 | Group 2 | Group 3 | Group 1 | Group 2 | Group 3 | |
| 1 | 분석 1 | 3.07 | 4.42 | 3.16 | 2.87 | 3.19 | 3.36 |
| 분석 2 | 3.26 | 3.82 | 3.23 | 3.29 | 3.17 | 3.41 | |
| 2 | 분석 1 | 2.36 | 2.85 | 4.77 | 4.16 | 3.18 | 2.99 |
| 분석 2 | 2.27 | 3.09 | 4.62 | 3.28 | 3.43 | 2.93 | |
| 3 | 분석 1 | 3.39 | 2.96 | 4.01 | 3.19 | 3.39 | 3.38 |
| 분석 2 | 3.51 | 3.08 | 4.03 | 2.85 | 3.25 | 3.52 | |
| 4 | 분석 1 | 3.97 | 2.80 | 3.49 | 3.57 | 3.48 | 3.44 |
| 분석 2 | 3.91 | 2.72 | 3.49 | 3.38 | 3.47 | 3.47 | |
| 5 | 분석 1 | 3.08 | 3.45 | 2.69 | 2.73 | 2.83 | 3.07 |
| 분석 2 | 3.07 | 3.57 | 2.94 | 2.79 | 2.72 | 3.10 | |
| 6 | 분석 1 | 2.48 | 3.03 | 3.09 | 3.32 | 2.86 | 3.23 |
| 분석 2 | 2.72 | 3.10 | 3.19 | 3.08 | 3.78 | 3.30 | |
| Average | 3.09 | 3.24 | 3.56 | 3.21 | 3.23 | 3.27 | |
| std dev | 0.43 | 0.38 | 0.53 | 0.29 | 0.24 | 0.17 | |
| p -value | 0.496G1 Vs G2 |
0.195
G2 Vs G3 |
0.075
G1 Vs G3 |
0.896
G1 Vs G2 |
0.719
G2 Vs G3 |
0.657
G1 Vs G3 |
|
실시예 3.
In vivo
에서 이노토디올의 류마티스 관절염 및 건선 치료 효과 확인
마우스에 이노토디올을 투여했을 때 류마티스 관절염 치료 효과가 있는지 확인하기 위해, 수컷 DBA/1J 마우스에 bovine type II collagen을 투여하여 관절염을 유발시킨 후, 이노토디올을 경구 투여하였다.
구체적으로, 6일간의 순화기간 후, Bovine type II collagen (0.05 mol/L acetic acid 중 2 mg/mL; Chondrex, Inc., U.S.A.)에 동일한 양의 complete Freund's adjuvant (Chondrex, Inc., U.S.A.)를 서서히 혼합하면서 동시에 homogenizer를 사용하여 emulsion을 조제한 뒤, 일회용 주사기를 이용하여 마우스의 꼬리의 피하에 0.05 mL/head씩 투여하는 방법으로 2차 immunization까지 실시하여 관절염을 유발시켰다.
관절염을 유발시키지 않은 동물에 대하여 건강상태에 이상이 없고 평균체중에 가까운 6 마리를 선발하여 정상대조군으로 하고, 관절염을 유발시킨 동물에 대하여 건강상태에 이상이 없고 평균체중에 가까운 18 마리를 선발하여 각 군의 평균체중이 균등하도록 각 군당 6 마리씩 군분리 하였다. 관절염을 유발시킨 동물은 이노토디올을 투여하지 않은 군, 이노토디올 4 mg/kg 투여군, 이노토디올 10 mg/kg 투여군으로 나누었다. 투여는 경구투여용 존데가 부착된 일회용 주사기를 이용하여 투여개시일부터 1 회/일, 4 주간, 총 28 회 위내에 강제 투여하였다.
관절염증상에 대한 육안적 관찰은 투여개시일부터 2 회/주, 4 주간 실시하였다. 각 동물의 모든 다리의 무릎, 발목 및 발등 부위를 육안적으로 관찰하고, 하기 표 2의 육안적 관절염지수 (macroscopic arthritic index) 평가기준에 근거하여 관절염지수를 기록하였다. 각 동물의 모든 다리에 대한 관절염지수를 합산하여 각 개체의 육안적 관절염점수 (macroscopic arthritic score, 최대점수 = 16)를 산출하였다.
| 중증도 점수(Severity score) | 염증 정도 |
| 0 | 홍반 및 부종의 증상 없음 |
| 1 | 발목의 경미하지만 명확한 홍반 및 부종, 또는 개별 발가락에 국한된 명백한 홍반 및 부종(영향을 받은 발가락 갯수에 관계없이) |
| 2 | 발목의 중등도 홍반 및 부종 |
| 3 | 발가락을 포함한 전체 발의 심한 홍반 및 부종 |
| 4 | 여러 관절까지 침범된 최대 염증이 있는 사지 |
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 이노토디올이 투여되지 않은 관절염 동물에 비해, 이노토디올이 투여된 관절염 동물에서 관절염 점수가 더 낮음을 확인하였다.
도 6은 일 구체예에 따른 이노토디올이 류마티스 관절염에 효과가 있음을 나타낸 류마티스 관절염 점수(Rheumatoid arthritic score) 그래프이다.
그 다음으로, 염증을 활성화시키는 인자인 TNF-α 발현을 확인하였다.
구체적으로, 마우스 TNF-α 와 특이적으로 결합할 수 있는 1차 항체 (Biolegend)를 coating buffer에 희석하여 0.5-8ug/mL의 농도로 플레이트에 100ul 분주 한 다음 4℃에 18시간 보관하였다. 그 다음 coating buffer를 제거한 뒤 washing buffer(0.05% Tween20/PBS)를 200uL씩 3회 washing을 진행하였다. 비특이적인 결합을 막기 위해 200uL 의 blocking solution (1%BSA/PBS)를 1시간 상온에서 반응시켰다. washing buffer를 이용하여 3회 washing을 진행하였다. 표준물질(Biolgend)와 샘플은 blocking solution을 이용하여 희석한 뒤, 100uL를 각각 분주한 다음 2-4시간 상온에 반응시켰다. washing buffer를 이용하여 3회 washing을 진행하였다. 2차 항체(biotin-labeled detection antibody, biolegend)는 blocking solution을 이용하여 0.25-2ug/mL로 희석한 다음 100ul 분주한 후 1시간 상온에서 반응시켰다. washing buffer를 이용하여 3회 washing을 진행하였다. Avidin-Horseradish peroxidase (Biolegend) 는 blocking solution을 이용하여 1/1000배 희석한 다음 100uL 분주 한 후 상온에서 30분 반응시킨다. washing buffer를 이용하여 5회 washing을 진행하였다. TMB (Biolegend)을 100uL 분주한 다음 4-30분 반응 시키며 색의 변화가 일어나면 2N H2SO4 를 100uL 분주하여 반응을 중지시켰다. ELISA plate는 EPOCH microplate reader(Biotek) 를 이용하여 450nm에서 확인하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 이노토디올이 투여된 관절염 동물에서 TNF-α가 더 낮게 발현됨을 확인하였다.
도 7은 일 구체예에 따른 이노토디올이 TNF-α 발현을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다.
이러한 결과는, 이노토디올이 류마티스 관절염 치료 뿐만 아니라, 건선 치료에도 유용하게 사용될 수 있음을 나타낸다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (8)
- 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 전구약물은 하기 화학식 1의 이노토디올 화합물의 하이드록실기와 지방산, 글루쿠론산 알킬 무수 숙신산, 또는 페놀산의 카르복실기가 에스테르 축합반응을 통해 형성된 이노토디올 에스테르 유도체 화합물인 것인 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 청구항 2에 있어서, 상기 이노토디올 에스테르 유도체 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것인 약학적 조성물:
[화학식 2]
상기 식에서 R1 및 R2는 서로 독립적으로, OH, 또는 -OC(O)-R3이고, R3는 1 내지 30개의 탄소수를 가진 직선형 또는 분지형 알킬, 알켄일 또는 알킨일 사슬이며,
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -OC(O)-R3이다. - 청구항 3에 있어서, 상기 R3는 CH3(CH2)a-, 또는 CH3(CH2)b(CH=CH(CH2))c(CH2)d-를 갖는 비치환된 직선형 알킬 또는 알켄일 사슬이되, a는 8 내지 24의 정수이고, b는 1 내지 5의 정수이고, b는 1 내지 6의 정수이고, d는 3 내지 7의 정수인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 이노토디올 또는 그의 전구약물은 간 X 수용체의 발현 또는 활성을 상향 조절하는 간 X 수용체의 작용제인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 피부염(dermatitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 당뇨병(diabetes mellitus)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
- 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 이노토디올(Inotodiol), 이의 전구약물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건선 및 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200098809 | 2020-08-06 | ||
| KR1020200098809 | 2020-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220018456A true KR20220018456A (ko) | 2022-02-15 |
| KR102567113B1 KR102567113B1 (ko) | 2023-08-18 |
Family
ID=80118385
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210104007A KR102567113B1 (ko) | 2020-08-06 | 2021-08-06 | 이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR1020210104008A KR102625826B1 (ko) | 2020-08-06 | 2021-08-06 | 이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR1020240004905A KR20240011852A (ko) | 2020-08-06 | 2024-01-11 | 이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 간 x 수용체 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210104008A KR102625826B1 (ko) | 2020-08-06 | 2021-08-06 | 이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR1020240004905A KR20240011852A (ko) | 2020-08-06 | 2024-01-11 | 이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 간 x 수용체 매개 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230302017A1 (ko) |
| EP (1) | EP4193998A4 (ko) |
| JP (1) | JP7539189B2 (ko) |
| KR (3) | KR102567113B1 (ko) |
| CN (1) | CN116390732A (ko) |
| WO (1) | WO2022031129A1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050019433A (ko) * | 2003-08-19 | 2005-03-03 | 학교법인 한림대학교 | 식물 추출물을 포함하는 항고콜레스테롤증 조성물 |
| KR101893754B1 (ko) * | 2017-02-23 | 2018-08-31 | 충남대학교산학협력단 | 이노토디올 화합물을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20180099052A (ko) * | 2017-02-28 | 2018-09-05 | 유기춘 | 이노토디올을 고농도로 함유하는 차가버섯 추출물의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109985052A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 上海蓝木化工有限公司 | 三萜类化合物的新用途 |
| CN109985051A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 上海蓝木化工有限公司 | 桦褐孔菌醇的新用途 |
| EP3804728A4 (en) | 2018-05-24 | 2021-08-04 | Caboexpert Inc. | COMPOSITION CONSISTING OF AS ACTIVE INGREDIENT AN INOTODIOL COMPOUND INTENDED FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES |
-
2021
- 2021-08-06 WO PCT/KR2021/010447 patent/WO2022031129A1/ko active Application Filing
- 2021-08-06 EP EP21853999.7A patent/EP4193998A4/en active Pending
- 2021-08-06 JP JP2023508036A patent/JP7539189B2/ja active Active
- 2021-08-06 CN CN202180054109.1A patent/CN116390732A/zh active Pending
- 2021-08-06 KR KR1020210104007A patent/KR102567113B1/ko active IP Right Grant
- 2021-08-06 KR KR1020210104008A patent/KR102625826B1/ko active IP Right Grant
- 2021-08-06 US US18/019,598 patent/US20230302017A1/en active Pending
-
2024
- 2024-01-11 KR KR1020240004905A patent/KR20240011852A/ko active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050019433A (ko) * | 2003-08-19 | 2005-03-03 | 학교법인 한림대학교 | 식물 추출물을 포함하는 항고콜레스테롤증 조성물 |
| KR101893754B1 (ko) * | 2017-02-23 | 2018-08-31 | 충남대학교산학협력단 | 이노토디올 화합물을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20180099052A (ko) * | 2017-02-28 | 2018-09-05 | 유기춘 | 이노토디올을 고농도로 함유하는 차가버섯 추출물의 제조방법 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| INT. IMMUNOPHARMACOL. VOL.81 P.106244 * |
| JOURNAL OF TRADITIONAL MEDICINES 17(5): 186-193 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7539189B2 (ja) | 2024-08-23 |
| JP2023537018A (ja) | 2023-08-30 |
| EP4193998A4 (en) | 2023-12-20 |
| CN116390732A (zh) | 2023-07-04 |
| KR20220018457A (ko) | 2022-02-15 |
| EP4193998A1 (en) | 2023-06-14 |
| US20230302017A1 (en) | 2023-09-28 |
| KR102567113B1 (ko) | 2023-08-18 |
| KR20240011852A (ko) | 2024-01-26 |
| KR102625826B1 (ko) | 2024-01-16 |
| WO2022031129A1 (ko) | 2022-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11426438B2 (en) | Method for treating arthritis with Boswellia serrata extracts | |
| KR101621856B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| AU2017276266A1 (en) | Compounds, compositions and methods for protecting brain health in neurodegenerative disorders | |
| KR102140910B1 (ko) | Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| US11066423B2 (en) | Monomeric bimetal hydroxycitric acid compounds and methods of making and using the same | |
| CN114126581A (zh) | 包含十六烷化脂肪酸的组合物及其用于治疗关节炎和关节炎症的用途 | |
| JP6026723B2 (ja) | Ｇｉｐ上昇抑制剤 | |
| KR102567113B1 (ko) | 이노토디올 또는 이의 전구약물을 포함하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| DK2397136T3 (en) | Anti-inflammatory composition | |
| US11795187B2 (en) | Hydroxycitric acid metal heterocyclic compounds with covalent characteristics | |
| US20230279042A1 (en) | Inotodiol ester derivative precursor drug | |
| KR102010520B1 (ko) | 신규한 비사보롤 유도체 및 이의 용도 | |
| JP3253366B2 (ja) | 血糖上昇抑制剤 | |
| CN105669818A (zh) | 头孢唑林钠的药物组合物及其在生物医药中的应用 | |
| CN114126602A (zh) | 用于治疗胃粘膜、糖尿病和高血糖水平的包含十六烷化脂肪酸的组合物 | |
| TW201242602A (en) | Phaleria macrocarpa extract, extraction process and its use as Cholesteryl Ester Transferase Protein (CETP) inhibitor | |
| CN114126604A (zh) | 用于制备包含十六烷化脂肪酸的组合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |