KR20220011683A - 간 장애 치료용 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
간 장애의 증상, 징후 또는 표시인자의 개시뿐만 아니라 장애 자체의 치료, 경감, 관리, 감소 또는 방지를 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 조성물 및 방법에는 간 장애 및/또는 이들 장애의 징후, 증상 및 표시인자의 치료를 가져오기 위해, 이들이 투여되는 대상체에서 장 기능을 개선하도록 선택되는 미생물 조성물이 포함된다.
Description
교차 참조
본 출원은 2019년 5월 21일에 출원된 U.S. 특허 가출원 번호 62/850,773에 대한 우선권을 청구하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
신체 손상이 없이, 인간 생활성, 건강 및 웰니스로의 대부분의 유의미한 투입은 하기 3가지 영역으로부터 나옴을 언급할 수 있고 거의 논란의 여지가 없을 것이다: (1) 인간 게놈을 주형으로 하며, 인간 조직을 구성하는 생물학적 구조로의 그 복제, 발현 및 전사를 통해 구축되는, 인체의 구조적 구성; (2) 환경적 투입뿐만 아니라 섭취된 투입, 예로, 음식의 관점 모두에서, 인간 구조로의 투입; 및 (3) 이들 투입을 처리하기 위한 조직의 통합적 생리적 특성뿐만 아니라 인간 구조 상에 및 내에 있고 신체의 생리적 구조로의 전달, 또는 이의 보호를 위해 이들 투입의 처리에서 중간체 및/또는 계면으로서 작용하는 미생물총의 전체성에 관여하는 공생 공정을 모두 포함하는, 인간 구조가 이들 투입을 처리하는 공정 또는 계면.
상당히 많은 연구가 인간 건강 및 웰니스의 유전적 및 신체적 측면을 검사해왔으며, 매우 다양한 건강 장애의 진단 및 치료뿐만 아니라 건강한 생활 습관의 조언의 관점에서, 유의미한 건강적 이점을 제공한 여러 발견이 얻어졌다. 마찬가지로, 인간 건강에 대한 환경적 및 영양적 투입의 영향이 매우 오래 연구되어왔으며, 우리의 환경 및 식이가 어떻게 우리의 건강 및 웰빙에 영향을 미치는지에 대한 더 큰 이해가 얻어졌다.
연구자들이 계속 생체 시스템의 분석을 위한 기술 진보를 통해 인간 건강 및 질환의 이해를 진전시켜왔으나, 건강 및 질환의 여러 양태는 여전히 수수께끼로 남아있어서, 다수의 인간 질환의 원인 및/또는 치료 확인에 대한 불능을 초래한다. 상기 불능은 지난 세기에 걸쳐 우세해진 다수의 복합 질환에서 특히 명확해진다.
예로서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화(ALS), 자폐증, 및 발생이 증가를 보여온 여러 다른 신경학적 장애와 같은 복합 퇴행성 질환에 있어서, 연구자들은 기저의 유전적 또는 다른 원인을 확실하게 확인하고자 노력해왔고 실패하였다. 그 결과, 이들 질환에 대한 잠재적 치료를 확인하는 시도는 규칙적으로 실패해왔다. 유사하게, 큰 클래스의 대사 장애의 원인 및 잠재적 치료는 유전적 또는 영양적 근본 원인에 대한 초기 믿음에도 불구하고, 이의 근본 원인의 확인 시도, 그리고 이에 따른 이의 잠재적 치료에서 유사하게 실패해왔다. 이들에는 당뇨병(1형 및 2형), 이상지질혈증, 인슐린 저항, 염증성 대장 질환, 자극성 대장 증후군, 비만과 같은 장애, 및 비-알코올성 지방간염(NASH)으로부터 간 섬유증 및 경화증을 통한 진행을 포함하는, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 같은 연관된 간 질환이 포함된다.
여러 이들 대사 장애 및 기저 유전적 또는 환경적 원인 간 명확한 연관성의 부재 하에, 연구자들은 이들 장애의 병인에서 장 마이크로바이옴의 역할을 탐색하기 시작하였다. 현재까지, 상기 연구는 이들 장애의 진행에서 마이크로바이옴 성분에 대한 감질나는 실마리를 제공해왔으나, 상기 질환 진행에서 존재하거나 부재하는 마이크로바이옴 기능의 임의의 핵심 성분, 및 또한 그 진행을 구제하거나 경감시키기 위한 임의의 잠재적 전략은 확인된 바 없었다. 본 개시는 이들 및 여러 다른 필요성을 해결한다.
간 장애의 증상, 징후 또는 표시인자의 개시뿐만 아니라 장애 자체의 치료, 경감, 관리, 감소 또는 방지를 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 조성물 및 방법에는 간 장애 및/또는 이들 장애의 징후, 증상 및 표시인자의 치료를 일으키기 위해, 이들이 투여되는 대상체에서 장 기능을 개선하도록 선택되는 미생물 조성물이 포함된다.
일부 양태에서, 본 개시는 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 5 IU/L만큼 감소시키기 위한 단리되고 정제된 생활성 미생물 집단의 컨소시엄을 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 간 장애는 비알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유증, 경화증, 알코올 유도된 간 질환, 및 약물 유도된 간 손상으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 간 장애는 NASH 및 NAFLD로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 간 장애는 대사 장애와 동시적이다. 일부 구현예에서, 대사 장애는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 저항, 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방법은 1일 당 적어도 1X10^8 CFU의 미생물 집단을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1일 당 적어도 1X10^9 CFU의 미생물 집단을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1일 당 적어도 1X10^10 CFU의 미생물 집단을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1일 적어도 2회 적어도 1X10^8 CFU의 미생물 집단을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1일 적어도 3회 적어도 1X10^8 CFU의 미생물 집단을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1일 적어도 4회 적어도 1X10^8 CFU의 미생물 집단을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 1주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 2주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 4주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 6주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 8주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 12주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 18주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 26주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 투여는 적어도 1년 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 미생물 집단은 섭취 가능한 형태로 제형화되며 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 섭취 가능한 형태는 알약을 포함한다. 일부 구현예에서, 섭취 가능한 형태는 캡슐을 포함한다. 일부 구현예에서, 섭취 가능한 형태는 바를 포함한다. 일부 구현예에서, 섭취 가능한 형태는 츄어블 정제 또는 검을 포함한다. 일부 구현예에서, 섭취 가능한 형태는 분말을 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 종은 섭취 가능한 형태로 마이크로캡슐화된다. 일부 구현예에서, 컨소시엄은 일차 발효체 및 이차 발효체로부터 선택되는 2개 이상의 미생물 집단을 포함한다. 일부 구현예에서, 컨소시엄은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 미생물 집단을 포함한다: 악케르만시아 뮤시니필라(Akkermansia muciniphila), 언에어로스티페스 카캐(Anaerostipes caccae), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 부티리비브리오 피브리솔벤스(Butyrivibrio fibrisolvens), 클로스트리듐 아세토부틸리컴(Clostridium acetobutylicum), 클로스트리듐 아미노필럼(Clostridium aminophilum), 클로스트리듐 베이제린키이(Clostridium beijerinckii), 클로스트리듐 부티리컴(Clostridium butyricum), 클로스트리듐 콜리넘(Clostridium colinum), 클로스트리듐 인돌리스(Clostridium indolis), 클로스트리듐 오르비신덴스(Clostridium orbiscindens), 엔테로코커스 패시엄(Enterococcus faecium), 유박테리움 할리이(Eubacterium hallii), 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 패칼리박테리움 프라우스닛지이(Faecalibacterium prausnitzii), 파이브로박터 숙시노게네스(Fibrobacter succinogenes), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 카우카시쿠스(Lactobacillus caucasicus), 락토바실러스 페르멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 오실로스피라 귈리에르몬디이(Oscillospira guilliermondii), 로세부리아 세시콜라(Roseburia cecicola), 로세부리아 이눌리니보란스(Roseburia inulinivorans), 루미노코커스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 루미노코커스 그라부스(Ruminococcus gnavus), 루미노코커스 오베움(Ruminococcus obeum), 스트렙토코커스 크레모리스(Streptococcus cremoris), 스트렙토코커스 패시엄(Streptococcus faecium), 스트렙토코커스 인판티스(Streptococcus infantis), 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 언에어로푸스티스 스테르코리호미니스(Anaerofustis stercorihominis), 언에어로스티페스 하드러스(Anaerostipes hadrus), 언에어로트룬커스 콜리호미니스(Anaerotruncus colihominis), 클로스트리듐 스포로게네스(Clostridium sporogenes), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코프로코커스(Coprococcus), 코프로코커스 유탁터스(Coprococcus eutactus), 유박테리움 실린드로이데스(Eubacterium cylindroides), 유박테리움 돌리첨(Eubacterium dolichum), 유박테리움 벤트리오섬(Eubacterium ventriosum), 로세부리아 패시스(Roseburia faeccis), 로세부리아 호미니스(Roseburia hominis), 로세부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis), 및 이의 임의의 조합. 일부 구현예에서, 컨소시엄은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 미생물 집단을 포함한다: 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 인돌리스, 유박테리움 할리이, 및 패칼리박테리움 프라우스닛지이. 일부 구현예에서, 투여는 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 10 IU/L만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 투여는 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 투여 전 대상체에서의 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 20 IU/L만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 투여 전 대상체에서의 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 50 IU/L만큼 감소시킨다. 일부 구현예에서, 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 투여 전 대상체에서의 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 100 IU/L만큼 감소시킨다.
일부 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 정제된 생활성 미생물 집단을 포함하는 조성물의 유효량을 간 손상의 하나 이상의 상승된 표시인자를 갖는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 간 손상 또는 질환의 하나 이상의 상승된 표시인자를 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 하나 이상의 정제된 생활성 미생물 집단은 대상체에서 간 질환의 하나 이상의 표시인자에 대한 감소를 초래하는 유효량으로, 대상체의 장에서 부티레이트를 생산할 수 있다.
일부 구현예에서, 간 손상의 하나 이상의 표시인자는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다: AST, ALT, AST:ALT 비, 섬유증 스코어("NFS"), FIB-4 지수, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제("AST") 혈소판 비 지수("APRI"), 증강된 간 섬유증("ELF") 패널, 일시적 탄성측정법("TE"), 자기 공명("MR") 탄성측정법, 음향 방사력 충격 조영, 및 초음속 전단파 탄성측정법.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 하나 이상의 ALT 및 AST 혈청 수준을 낮추기 위한 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 간 장애를 겪는 또는 간 장애를 겪을 위험이 있는 대상체에서 ALT 및 AST 혈청 수준 중 하나 이상을 낮추는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 간 장애로 진단되었다. 일부 구현예에서, 간 장애는 NAFLD, NASH, 간 섬유증, 경화증, 또는 DILI이다. 일부 구현예에서, 대상체에는 알려진 간 독성을 갖는 약물이 동시에 투여되고 있다.
일부 양태에서, 본 개시는 하나 이상의 약물 화합물과 함께, 간 손상의 하나 이상의 표시인자를 낮추기 위한 유효량으로 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 유효량을 포함하는 조성물을 공동-투여하는 단계를 포함하는, 간 독성을 갖는 것으로 알려진 하나 이상의 약물 화합물의 간 독성을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 간 장애를 경감시키기 위한 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 인간 소화 경로의 하나의 예, 및 여기서의 장 마이크로바이옴 매개된 부티레이트 생산을 예시한다.
도 2는 본원에서 기재되는 바와 같은 미생물 집단으로의 치료 후 대상체에서 간 질환의 간 효소 바이오마커에서의 임상적 감소를 예시한다.
도 2는 본원에서 기재되는 바와 같은 미생물 집단으로의 치료 후 대상체에서 간 질환의 간 효소 바이오마커에서의 임상적 감소를 예시한다.
I. 일반사항
마이크로바이옴 개입은 2-형 당뇨병, 비만 및 관련 질환과 같은 대사 장애의 치료에서 사용하기 위해 이전에 기재되었다. 특히, 공생 미생물 집단이 포함되는 조성물의 경구 투여는 2-형 당뇨병에서 식후 글루코스 수준 및 HbA1c 수준을 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났다(그 각각의 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는, 2019년 2월 6일에 출원된 공동-계류 중인 U.S. 특허 출원 번호 62/801,983, 및 2019년 9월 24일에 출원된 공동-계류 중인 PCT 출원 번호 PCT/US19/52694 참고). 그러나, 본원에서 기재되는 바와 같이, 마이크로바이옴 개입으로서의 미생물 조성물의 투여는 또한 약물 또는 다른 독성과 연관된 간 장애와 같은 추가 장애, 및/또는 NAFLD 및 NASH뿐만 아니라 다른 간 장애와 같은, 대사 장애와 연관된 것들의 치료 또는 경감 방법을 제공할 수 있다.
일부 경우, 본원에서 기재되는 조성물의 투여는 NASH, NAFLD의 간 연관된 장애, 및 간 섬유증 및 경화증과 같은 이러한 장애의 진행의 치료 및 경감을 초래할 수 있다. 특정 경우, 이들 장애 또는 이러한 장애의 증가된 위험은 이들이 이러한 환자에서 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 저항, 비만 등과 같은 다른 대사 장애와 연관되거나 동시적인 환자 또는 대상체에서 존재하며, 이와 같이, 치료 방법은 이들 병태와 연관된 간 장애의, 케이스에서 가능한 바에 따라, 치료 또는 개시 지연에서 이들 환자군에 적용될 수 있다. 다른 경우, 본원에서 기재되는 조성물의 투여는 약물 독성, 과도한 알코올 소비 등과 연관된 간 손상과 같은 다른 간 장애의 치료 또는 경감을 초래할 수 있다. 논의를 용이하게 하기 위해, 상술된 간 장애 및/또는 손상은 본원에서 간 장애로 총칭한다.
II. 조성물
본원에서 기재되는 조성물에는 간 장애의 증상을 치료하거나 달리 경감시키기 위해 사용될 수 있는 미생물 조성물이 포함된다. 특히, 일부 경우에서 이러한 경감, 치료 또는 관리에 영향을 미치기 위한 미생물 조성물(본원에서 추가 기재된 바와 같음)의 유효량을 이러한 장애를 겪는 대상체에 투여함으로써 간 장애 증상을 경감시키거나, 치료하거나 관리하는 방법이 제공된다.
이들 미생물 조성물에는 이러한 간 장애를 겪고 있는 대상체에서 하향제시되거나 불충분하게 제시될 수 있는 자연 발생 미생물 균주가 포함될 수 있다. 일부 경우, 미생물 균주는 건강한 대상체의 장에서의 이의 제시 수준 대비 간 장애 또는 손상을 겪는 대상체의 장에서 하향 제시될 수 있고, 이에 따라 미생물 조성물의 투여는 간 장애의 증상을 경감시키거나, 치료하거나, 관리하기 위해 장에서 이러한 미생물의 건강한 수준을 복원하는 것을 목표로 할 수 있다. 다른 경우, 건강한 대상체의 장에서 전형적으로 확인되는 수준을 초과하여 이러한 장애 또는 손상을 겪는 대상체의 장에서 미생물 종의 표시를 증가시키는 것이 요망될 수 있고, 이에 따라 미생물 조성물의 투여는 이러한 간 장애의 증상을 경감시키거나 달리 치료하거나 관리하기 위해 이러한 과다-제시를 달성하는 것을 목표로 할 수 있다.
미생물 조성물에는 임의의 여러 상이한 미생물 집단이 포함될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 미생물 집단은 전형적으로, 집단이 이러한 균주, 종 또는 속의 단리되고 정제된 하위집단으로부터 배양되는 경우에 있을 수 있는 바와 같이, 실질적으로 단일 균주, 종 또는 속으로 이루어지는 미생물 집단을 나타낸다. 따라서, 주어진 미생물 집단에 대해, 이러한 집단은 단리된 미생물 종 또는 균주로부터 배양되는 경우, 본원에서 정제된 또는 실질적으로 순수한 것으로 나타낼 것이다. 생성 집단은 일반적으로 특정 집단 내의 다른 미생물 종 또는 균주 대비 언급된 미생물 종 또는 균주에 대해 적어도 80% 순수한, 적어도 90% 순수한, 적어도 95% 순수한, 적어도 98% 순수한, 적어도 99% 순수한, 적어도 99.5% 순수한, 또는 적어도 99.9% 순수한 것일 수 있다. 반대로, 임의의 특정한 요망되는 미생물 집단 중 요망되지 않는 균주의 수준은 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만일 것이다. 여러 미생물 집단의 컨소시엄을 포함하는 조성물의 경우, 각각의 집단은 조성물 내로의 그 포함 전에, 또는 컨소시엄으로서 응집물에서 측정되는 경우, 상술된 순도를 가질 수 있다. 예를 들어, 정제된 집단의 컨소시엄에서 불순물, 예로, 다른 요망되지 않는 미생물 균주 또는 종의 수준은, 각각의 요망되는 집단에 대해, 비례 기준으로, 상기 언급된 수준 이하일 수 있다.
임의의 특정 작동 이론에 구애받지 않고, 본원에서 기재되는 미생물 조성물은 인간 장에서 식이 탄수화물의 대사 및 에너지 생성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. 결과적으로, 장 내 이들 유기체 집단의 증강은 2형 당뇨병과 같은 대사 장애의 증상을 개선하는 것으로 나타났다. 놀랍게도, 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같이, 이러한 증강은 또한 일부 경우, 간 장애 또는 손상과 같은, 이들 대사 장애와 연관될 수 있는 다른 장애의 증상 및 표시를 개선하는 능력을 실증하였다. 특히, 단쇄 지방산의 생산 및 흡수에 관여되는 미생물은 간 질환 또는 손상의 증상을 치료하거나 달리 경감시키는 것을 도울 수 있는 대사 공정에서 특히 유용한 것으로 여겨진다. 이들 미생물의 예에는, 예를 들어, 악케르만시아 뮤시니필라, 언에어로스티페스 카캐, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 비피덤, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 클로스트리듐 아세토부틸리컴, 클로스트리듐 아미노필럼, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 콜리넘, 클로스트리듐 인돌리스, 클로스트리듐 오르비신덴스, 엔테로코커스 패시엄, 유박테리움 할리이, 유박테리움 렉탈레, 패칼리박테리움 프라우스닛지이, 파이브로박터 숙시노게네스(Fibrobacter succinogenes), 락토바실러스 애시도필러스, 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 불가리쿠스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 카우카시쿠스, 락토바실러스 페르멘텀, 락토바실러스 헬베티쿠스, 락토바실러스 락티스, 락토바실러스 플란타럼, 락토바실러스 류테리, 락토바실러스 람노서스, 오실로스피라 귈리에르몬디이, 로세부리아 세시콜라, 로세부리아 이눌리니보란스, 루미니코커스 플라베파시엔스, 루미노코커스 그나부스, 루미노코커스 오베움, 스트렙토코커스 크레모리스, 스트렙토코커스 패시엄, 스트렙토코커스 인판티스, 스트렙토코커스 뮤탄스, 스트렙토코커스 써모필러스, 언에어로푸스티스 스테르코리호미니스, 언에어로스티페스 하드러스, 언에어로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리듐 스포로게네스, 클로스트리듐 테타니, 코프로코커스, 코프로코커스 유탁터스, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 돌리첨, 유박테리움 벤트리오섬, 로세부리아 패시스, 로세부리아 호미니스, 로세부리아 인테스티날리스, 및 이의 임의의 조합이 포함된다.
일부 경우, 미생물 집단은 특히, 간 장애 또는 손상의 증상 경감 또는 치료에 기여할 수 있는 장 내에서 증강된 대사 기능을 제공하도록 선택될 수 있다. 예로서, 부티레이트는 장 투과도에 영향을 미칠 수 있는 소염 인자이다. 더 낮은 수준의 특정 부티레이트 생산 박테리아(예로, 클로스트리듐 클러스터 XIVa 및 IV)뿐만 아니라 감소된 수준의 락테이트 생산 박테리아(예로, 비피도박테리움 아돌레센티스)는 II형 당뇨병(T2D), 비만, 및 다른 유사한 대사 장애와 같은 특정 대사 장애와 관련되었다. 대사 장애를 갖는 대상체 및 간 장애의 발생 간에 강력한 관련성이 나타났다(예로, Chalassani, 등, Hepatology Vol. 67, No. 1 (2018) 328-357 참고).
도 1은 대사-관련 건강 병태에 영향을 미칠 수 있는 소화 경로를 도시한다. 또한, 임의의 특정 작동 이론에 구애받지 않고, 본 발명의 미생물 조성물을 사용하는 경로의 변경은 대상체에서 그 경로에서의 결핍을 교정할 수 있고, 이는 다시 간 장애 또는 손상의 경감 또는 치료를 야기할 수 있는 것으로 여겨진다. 예시된 바와 같이, 결장에서, 식이 섬유는 부티레이트-생산 미생물에 의해 처리되어 단쇄 지방산(SCFA)인, 부티레이트(즉 부타노에이트)를 생산할 수 있다. 다시, 부티레이트는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR) 신호전달을 개시할 수 있어서, 증가된 인슐린 분비, 증가된 인슐린 민감성 및/또는 감소된 식욕을 초래할 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 분비를 야기한다. 대상체, 예로 T2DM 또는 인슐린 무감응을 겪는 대상체에서 부티레이트-생산 마이크로바이옴을 변경함으로써, 경로가 자극될 수 있다. 일부 환자에서, 인슐린 분비가 개선될 수 있고, 일부 경우, 미생물 조성물로 당뇨병-전 수준으로 증가되고/되거나 복원될 수 있다.
본원에서 기재되는 바와 같이, T2D 환자에서 이들 미생물 하위세트가 포함되는 미생물 조성물의 효과 결정을 목표로 한 임상 시험(또한 앞에서 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된, U.S. 특허 가출원 번호 62/801,983 참고)이 또한 간 장애 및 간 손상와 연관된 바이오마커에서 유의미한 개선을 실증하였다(아래, 실시예 1, 및 도 2 참고).
따라서, 그리고 임의의 작동 이론에 구애받지 않고, 본 발명의 일부 양태에서, 관심 균주는 GLP-1 생산을 야기하는 기능적 경로에서 역할을 담당하는 박테리아 상위세트(예로 부티레이트 키나제, 부티레이트 조효소 A(CoA), 및/또는 부티레이트 CoA 트랜스퍼라제 유전자를 갖는 박테리아)를 확인하는 방식으로 선택될 수 있다. 부티레이트 키나제는 트랜스퍼라제 패닐리에 속할 수 있는 효소, 예를 들어 카복시기를 수신체로 하여 인-함유 기를 전달하는 것들(예로, 포스포트랜스퍼라제)이다. 상기 효소 클래스의 체계 명칭은 ATP:부타노에이트 1-포스포트랜스퍼라제일 수 있다. 부티레이트 키나제는 부티레이트 대사에 참여할 수 있다. 부티레이트 키나제는 하기 반응: ADP+부티릴-포스페이트 ATP+부티레이트를 촉매할 수 있고, 부티레이트-조효소 A, 또한 부티릴-조효소 A는 부티르산의 조효소 A-활성화 형태일 수 있다. 이는 부티릴-CoA 탈수소효소에 의해 작용할 수 있고 아세톤-부탄올-에탄올 발효에서 중간 화합물일 수 있다. 부티레이트-조효소 A는 부티레이트 대사에 관여될 수 있다.
부티레이트-아세토아세테이트 CoA-트랜스퍼라제로도 알려져 있는 부티레이트-조효소 A 트랜스퍼라제는 트랜스퍼라제 패밀리, 예를 들어, CoA-트랜스퍼라제에 속할 수 있다. 상기 효소 클래스의 체계 명칭은 부타노일-CoA:아세토아세테이트 CoA-트랜스퍼라제일 수 있다. 일반적으로 사용되는 다른 명칭에는 부티릴 조효소 A-아세토아세테이트 조효소 A-트랜스퍼라제, 및 부티릴-CoA-아세토아세테이트 CoA-트랜스퍼라제가 포함될 수 있다. 부티레이트-조효소 A 트랜스퍼라제는 하기 화학 반응: 부타노일-CoA+아세토아세테이트부타노에이트+아세토아세틸-CoA를 촉매할 수 있다.
부티릴-CoA 탈수소효소는 산화환원효소 패밀리, 예를 들어 다른 수신체와 함께 공여체의 CH--CH 기에 작용하는 것들에 속할 수 있다. 상기 효소 클래스의 체계 명칭은 부타노일-CoA:수신체 2,3-산화환원효소일 수 있다. 일반적으로 사용되는 다른 명칭에는 부티릴 탈수소효소, 불포화 아실-CoA 환원효소, 에틸렌 환원효소, 에노일-조효소 A 환원효소, 불포화 아실 조효소 A 환원효소, 부티릴 조효소 A 탈수소효소, 단쇄 아실 CoA 탈수소효소, 단쇄 아실-조효소 A 탈수소효소, 3-하이드록시아실 CoA 환원효소, 및 부타노일-CoA:(수신체) 2,3-산화환원효소가 포함될 수 있다. 부티릴-CoA 탈수소효소가 참여할 수 있는 대사 경로의 비제한적 예에는 지방산 대사; 발린, 류신 및 이소류신 분해; 및 부타노에이트 대사가 포함된다. 부티릴-CoA 탈수소효소는 하나의 조효소, FAD를 채택할 수 있다. 부티릴-CoA 탈수소효소는 하기 반응: 부티릴-CoA+수신체2-부테노일-CoA+환원된 수신체를 촉매할 수 있다.
베타-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소 또는 3-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소는 산화환원효소 패밀리, 예를 들어 수신체로서 NAD+ 또는 NADP+와 함께 공여체의 CH--OH 기 상에 작용하는 것들에 속할 수 있다. 효소 클래스의 체계 명칭은 (S)-3-하이드록시부타노일-CoA:NADP+산화환원효소일 수 있다. 일반적으로 사용되는 다른 명칭에는 베타-하이드록시부티릴 조효소 A 탈수소효소, L(+)-3-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소, BHBD, 탈수소효소, L-3-하이드록시부티릴 조효소 A(니코틴아미드 아데닌, 디뉴클레오티드 포스페이트), L-(+)-3-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소, 및 3-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소가 포함될 수 있다. 베타-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소는 코아 결찰을 통해 벤조에이트 분해에 참여할 수 있다. 베타-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소는 부타노에이트 대사에 참여할 수 있다. 베타-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소는 하기 반응:(S)-3-하이드록시부타노일-CoA+NADP.sup.+3-아세토아세틸-CoA+NADPH+H.sup.+를 촉매할 수 있다.
크로토나제는, 예를 들어, 데할로게나제, 하이드라타제, 이소머라제 활성을 갖는 효소를 포함할 수 있다. 크로토나제는 티오에스테르의 탄소-탄소 결합 형성, 절단, 및 가수분해에 연루될 수 있다. 크로토나제 수퍼패밀리의 효소에는, 예를 들어, 2-트랜스-에노일-CoA의 3-하이드록시아실-CoA로의 수화를 촉매할 수 있는 에노일-CoA 하이드라타제; 불포화 지방산 산화 중간체의 3-이중 결합을 2-트랜스 위치로 이동시킬 수 있는, 3-2트랜스-에노일-CoA 이소머라제 또는 도데세노일-CoA 이소머라제(예로, EC 5.3.3.8); 부티레이트/부탄올-생산 경로에 관여될 수 있는, 3-하이드록스부티릴-CoA 데하이드라타제(예로, 크로토나제; EC 4.2.1.55); 4-클로로벤조에이트-CoA의 4-하이드록시벤조에이트-CoA로의 전환을 촉매할 수 있는 4-클로로벤조일-CoA 데할로게나제(예로, EC 3.8.1.6); 3-트랜스,5-시스-디에노일-CoA의 2-트랜스,4-트랜스-디에노일-CoA로의 이성화를 촉매할 수 있는, 디에노일-CoA 이소머라제; 메나퀴논(예로, 비타민 K2)의 생합성에 관여될 수 있는, 나프토에이트 신타제(예로, MenB, 또는 DHNA 합성효소; EC 4.1.3.36); 대장균에서 크로토노베타인의 L-카르니틴으로의 가역적 전환을 촉매할 수 있는 카르니틴 라세마제(예로, 유전자 caiD); 메틸말로닐 CoA 데카복실라제(예로, MMCD; EC 4.1.1.41); 카바페넴 생합성에 관여될 수 있는, 카복시메틸프롤린 신타제(예로, CarB); 바이사이클릭 베타-디케톤의 광학 활성 케토산으로의 탈대칭화를 촉매할 수 있는, 6-옥소 캄포르 하이드롤라제; 지방산 베타-산화 주기에서 마지막 3개 반응을 촉매할 수 있는 다중-효소 복합체인, 지방산 산화 복합체의 알파 서브유닛; 및 에노일-CoA 하이드라타제의 2작용성 RNA-결합 동족체일 수 있는, AUH 단백질이 포함될 수 있다.
아세틸-조효소 A 아세틸트랜스퍼라제(ACAT)로도 알려져 있는 티올라제는, 예를 들어, 메발로네이트 경로에서, 2개 단위 아세틸-CoA를 아세토아세틸 CoA로 전환시킬 수 있다. 티올라제에는, 예를 들어, 분해성 티올라제(예로, EC 2.3.1.16) 및 생합성 티올라제(예로, EC 2.3.1.9)가 포함될 수 있다. 티올라제 I로도 불리는, 3-케토아실-CoA 티올라제는 지방산 베타-산화와 같은 분해성 경로에 관여될 수 있다. 티올라제 II로도 불리는, 아세토아세틸-CoA 티올라제는 아세토아세틸-CoA의 티오분해에 특이적일 수 있고 폴리 베타-하이드록시부티르산 합성 또는 스테로이드 생체발생과 같은 생합성 경로에 관여될 수 있다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 부티레이트의 생산에는 2개의 주요 상 또는 미생물, 예를 들어, 일차 발효체 및 이차 발효체가 관여될 수 있다. 일차 발효체는 에너지원(예로 섬유)이 주어지는 경우 중간체 분자(예로 락테이트, 아세테이트)를 생산할 수 있다. 이차 발효체는 일차 발효체에 의해 생산된 중간체 분자를 부티레이트로 전환시킬 수 있다. 여러 이들 일차 및 이차 발효체는 하기 비제한적 효소 예와 같이, 상기 부티레이트 경로에 관여되는 효소를 발현할 수 있다: 부티릴-CoA 탈수소효소, 베타-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소 또는 3-하이드록시부티릴-CoA 탈수소효소, 크로토나제, 전자 수송 단백질 a, 전자 수송 단백질 b, 및 티올라제.
일차 발효체의 비제한적 예에는 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 인판티스 및 비피도박테리움 롱검과 같은 미생물이 포함될 수 있다. 이차 발효체의 비제한적 예에는 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 인돌리스, 유박테리움 할리이, 및 패칼리박테리움 프라우스닛지이와 같은 미생물이 포함될 수 있다.
이들 예시적 미생물 종을 참조하여, 악케르만시아 뮤시니필라는 뮤신 분해에서 역할을 담당할 수 있는 그람 음성, 엄격한 혐기균이다. 악케르만시아 뮤시니필라 수준은 대사 장애, 예를 들어, 비만 및 T2DM을 갖는 대상체에서 감소될 수 있다. 악케르만시아 뮤시니필라는, 예를 들어, 염증, 장 장벽, 및 장 펩티드 분해를 제어하는 엔도칸나비노이드의 증가된 수준을 통해, 대사 장애에 대해 보호할 수 있다. 악케르만시아 뮤시니필라는 일차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 이차 발효체와 조합될 수 있다. 비피도박테리움 아돌레센티스는 그람-양성 혐기균일 수 있고, 이는 유아로부터의 건강한 인간 장에서 확인될 수 있다. 비피도박테리움 아돌레센티스는 B 비타민을 합성할 수 있고 비피도박테리움 아돌레센티스는 일차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 이차 발효체와 조합될 수 있다. 비피도박테리움 인판티스는 그람-양성, 카탈라제 음성, 마이크로-내기성 혐기균일 수 있다. 비피도박테리움 인판티스는 일차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 이차 발효체와 조합될 수 있다. 비피도박테리움 롱검은 그람-양성, 카탈라제 음성, 마이크로-내기성 혐기균일 수 있다. 비피도박테리움 롱검은 일차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 이차 발효체와 조합될 수 있다. 클로스트리듐 베이제린키이는 클로스트리디알 클러스터 I에 속하는 그람-양성, 엄격한 혐기균일 수 있다. 클로스트리듐 베이제린키이는 이차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 일차 발효체와 조합될 수 있다. 클로스트리듐 부티리컴은 이차 발효체로 작용할 수 있는 그람-양성, 엄격한 혐기균일 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 일차 발효체와 조합될 수 있다. 클로스트리듐 인돌리스는 클로스트리디알 클러스터 XIVA에 속하는 그람-양성, 엄격한 혐기균일 수 있다. 클로스트리듐 인돌리스는 이차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 일차 발효체와 조합될 수 있다. 유박테리움 할리이는 배열 A 클로스트리디알 클러스터 XIVA에 속하는 그람-양성, 혐기균일 수 있다. 유박테리움 할리이는 이차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 일차 발효체와 조합될 수 있다. 패칼리박테리움 프라우스닛지이는 클로스트리디알 클러스터 IV에 속하는 그람-양성, 혐기균일 수 있다. 패칼리박테리움 프라우스닛지이는 가장 일반적인 장 박테리아 및 가장 큰 부티레이트 생산체 중 하나일 수 있다. 패칼리박테리움 프라우스닛지이는 이차 발효체로 작용할 수 있고, 일부 경우, 본원에서 기재되는 임의의 하나 이상의 일차 발효체와 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 미생물 조성물은 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 인돌리스, 유박테리움 할리이, 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 미생물 조성물은 악케르만시아 뮤시니필라 및 유박테리움 할리이를 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 조성물은 비피도박테리움 인판티스, 클로스트리듐 베이제린키이, 및 클로스트리듐 부티리컴을 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 조성물은 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 인판티스, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 및 유박테리움 할리이를 포함한다.
일부 구현예에서, 미생물 조성물은 악케르만시아 뮤시니필라, 유박테리움 할리이 및 비피도박테리움 인판티스, 클로스트리듐 베이제린키이, 또는 클로스트리듐 부티리컴 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 미생물 집단은 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 인돌리스, 또는 유박테리움 할리이의 rRNA 서열과 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 rRNA 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 동물 산물-비함유이다. 일부 구현예에서, 조성물은 실질적으로 유제품-유래 성분을 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 동물-기원의 임의의 산물 또는 임의의 유제품-유래 성분을 전혀 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 미생물 조성물은 동결건조된 적어도 하나의 종을 포함한다. 일부 구현예에서, 미생물 조성물은 비-생활성인 적어도 하나의 종을 포함한다.
일차 및 이차 발효체의 조합이 대상체에서 부티레이트를 생산하기 위해 사용될 수 있고, 이는, 임의의 작동 이론 또는 작용 기전에 구애받지 않고, 대사 장애를 경감시키는 것으로 여겨지며, 그 결과, 간 장애의 증상을 치료하거나 달리 경감시킬 수 있다. 적어도 하나의 일차 발효체 및 적어도 하나의 이차 발효체를 포함하는 제형물의 하위세트가 간 장애 또는 간 손상을 포함하는 대사 건강 병태의 진행 치료 및/또는 경감을 위해 사용될 수 있다. 제형물은 프리바이오틱을 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 일부 경우, 본원에서 기재되는 조성물에는 하나 이상의 단리되고 정제된 미생물 집단이 포함될 수 있다. 일부 경우, 조성물에는 2개 이상의 단리되고 정제된 미생물 집단이 포함될 수 있다. 다른 경우, 3개 이상의 단리되고 정제된 미생물 집단이 본원에서 기재되는 조성물 내에 존재할 수 있다. 또 다른 경우, 4개 이상의 단리되고 정제된 미생물 집단, 5개 이상의 단리되고 정제된 미생물 집단, 또는 6개 이상의 단리되고 단리되고 정제된 미생물 집단이 조성물 내에 포함할 수 있다.
일부 경우, 조성물은 존재하는 미생물 집단 중 적어도 하나의 일차 발효체 및 적어도 하나의 이차 발효체를 포함할 수 있다. 일부 경우, 조성물에는 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 인판티스 및 비피도박테리움 롱검의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 일차 발효체가 포함될 수 있다. 마찬가지로, 일부 경우, 조성물은 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 인돌리스, 유박테리움 할리이, 및 패칼리박테리움 프라우스닛지이의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 이차 발효체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 조성물은 적어도 하나의 일차 발효체, 적어도 하나의 이차 발효체, 및 적어도 하나의 프리바이오틱을 포함한다.
일부 경우, 조성물은 뮤신 분해 또는 조절 미생물을 포함할 수 있다. 뮤신 분해 또는 조절 미생물의 예에는, 예를 들어, 악케르만시아 뮤시니필라, 박테리오이데스 프라길리스(Bacterioides fragilis), 박테리오이데스 테타이오타오마이크론(Bacterioides thetaiotaomicron), 박테리오이데스 불가투스(Bacterioides vulgatus), 비피도박테리움 비피덤과 같은 비피도박테리움 종 등이 포함된다.
조성물은 일부 경우에서 조성물 내에 적어도 2개의 상이한 미생물 집단이 포함되는 미생물 컨소시엄을 포함할 수 있다. 다른 경우, 조성물은 적어도 3개의 상이한 미생물 집단, 적어도 4개의 상이한 미생물 집단, 적어도 5개의 상이한 미생물 집단, 적어도 6개의 상이한 미생물 집단, 일부 경우에서 6개 초과의 상이한 미생물 집단을 포함할 수 있다.
III. 치료 방법
하나 이상의 다양한 간 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에서 기재되는 방법은 이들 장애를 겪는 대상체에서 하나 이상의 간 장애 또는 간 손상의 진행 및/또는 이러한 장애의 증상, 징후 및/또는 표시인자를 감소시키거나, 구제하거나, 경감시키거나, 둔화시키기 위해 이러한 간 장애 또는 간 손상을 겪고 있는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본원에서 기재되는 방법은 이러한 손상 또는 장애, 및/또는 이의 징후 또는 증상의 개시를 방지하거나 지연하기 위해, 이들 손상 또는 장애, 및/또는 이의 증상 발생에 대한 위험이 높을 수 있는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 논의를 용이하게 하기 위해, 이들 개입(치료, 경감, 고식, 방지, 관리, 구제 등)은 "치료하다", "치료하는" 및/또는 "치료"로 총칭된다.
본원에서 기재되는 바와 같이, 상기 주지된 방법은 하나 이상의 상이한 간 장애 및/또는 이의 징후, 증상 및/또는 표시인자의 치료, 및/또는 방지 또는 지연에서 본원에서 기재되는 조성물의 용도를 포함할 수 있다. 특히, 일부 경우, 본원에서 기재되는 방법은 이들 장애의 징후 및/또는 증상의 개시를 감소시키고/시키거나 지연하기 위해, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유증, 경화증, 약물 유도된 간 손상(DILI), 알코올 유도된 간 질환, 예로, 알코올성 간염 등과 같은 이러한 간 연관된 장애(또는 증상) 및 손상을 겪고 있거나 겪을 위험이 있는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
이들 간 장애의 치료에는 전형적으로 이러한 장애를 겪고 있는 대상체 및 이러한 장애의 개시 방지 또는 경감을 필요로 할 수 있는 대상체를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 본원에서 기재되는 미생물 조성물을 포함하는 조성물의 유효량의 투여가 관여된다. 특히 본원에서 기재되는 치료 방법은, 예로 환자 또는 대상체 내에서 이미 발현되었고/되었거나 진단된 간 장애의 치료, 경감 또는 관리를 위해, 치료적으로 의도될 수 있다.
다른 경우, 방법은 예방적, 예로 간 장애에 대한 증가된 위험이 있을 수 있지만, 아직 장애의 징후 또는 증상을 발현하지 않았을 수 있는 대상체, 예로, 아직 간 질환의 분명한 징후를 나타내지 않을 수 있지만, 다르게는 이러한 질환에 대한 위험이 상승된 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 대상체의 예에는, 예로, 당뇨병(1형 및/또는 2형), 비만, 인슐린 저항 등과 같은 다른 대사 장애를 겪는 대상체가 포함된다. 마찬가지로, 간 손상 또는 간 장애에 대한 위험이 증가된 대상체에는 알려지거나 예상된 간 독성 문제를 갖는 약물로 치료받고 있는 대상체, 또는 달리 알려진 간 독성 문제를 갖는 환경 및/또는 성분에 노출된 대상체, 예로, 알코올성 대상체 등이 포함될 수 있다.
일부 경우, 예방적 치료에는 간 독성에 대한 위험이 강조된 다른 치료제와의 공동-투여가 포함될 수 있다. 하나의 예로서, 일부 경우, 본원에서 기재되는 미생물 조성물은 간 손상을 방지하거나 공동-투여된 약물에 의해 유도된 것과 같은, 간 독성의 개시 및/또는 증상을 감소시키기 위해, 간 독성 문제를 갖는 것이 알려지거나 추정되는 다른 약제와 함께 예방적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세트아미노펜과 같은 처방외 약물을 포함하는 여러 승인된 약물은 승인된 투약에 따라 복용되는 경우, 또는 권장되는 것보다 높은 투여량으로 투여되는 경우, 간 손상을 유도할 가능성을 가질 수 있다. 이들 약물을 본원에서 기재되는 조성물과 공동-투여함으로써, 간에 대한 독성 영향을 경감시킬 수 있고, 이에 따라 특정 약물의 계속된 투여, 또는 심지어 이러한 약물의 상승된 투여량을 허용할 수 있다.
또한, 여러 경우, 잠재적 약물의 잠재적 치료 효과를 능가하거나 잠재적으로 능가하는 인지된, 잠재적 또는 실제 간 독성 문제의 결과로, 이러한 잠재적 약물 후보는 승인되지 않을 수 있거나 임상 시험 동안 포기될 수 있다. 본원에서 기재되는 조성물을 이러한 예비 약물과 공동-투여함으로써, 간 독성 문제를 경감시키고 이러한 약물이 다른 경우 제공할 수 있는 이익의 장점을 잠재적으로 취할 수 있다.
본원에서 기재되는 조성물의 유효량은 전형적으로, 요망되는 치료 효과, 예로, 질환의 증상 감소, 질환과 연관된 바이오마커의 수준 변화, 이러한 질환의 위험이 강조된 대상체에서 질환의 징후 또는 증상의 개시 지연, 간독성 약물 또는 성분에 대한 더 높은 관용성 등을 산출하는 이러한 조성물의 양을 포함할 수 있다. 이해될 바와 같이, 유효량은 치료받는 장애의 성질, 요망되는 효과의 정도뿐만 아니라 환자의 특징, 예로, 신장, 체중 등에 따라 변할 것이다.
간 장애의 치료는 해당 장애의 하나 이상의 증상 감소 또는 개선에 집중할 수 있다. 일부 경우, 이들 증상은 장애의 신체적 발현, 예로, 황달, 섬유증 진행, 고트리글리세리드혈증, 및 복수일 수 있다. 이러한 경우, 치료에는 유사한 상황의 미치료 대상체 대비 이러한 신체적으로 발현된 증상의 감소, 예로, 황달의 감소, 또는 이러한 증상의 둔화된 진행, 예로, 둔화된 섬유증 진행에 효과적인 양의 본원에서 기재되는 조성물의 투여가 포함될 수 있다.
일부 경우, 치료는 병태와 연관된 바이오마커 또는 표시인자의 변화가 포함되는, 간 질환의 진행과 연관되거나 관련된 하나 이상의 표시인자의 선호되는 변화를 초래할 수 있다. 여러 진단 표시인자가 간 장애의 개시 및 진행을 확인하고 특성규명하는 데 이용되어 왔다(예로, Chalassani, 등, Hepatology Vol. 67, No. 1 (2018) 328-357 참고). 예를 들어, 간 장애를 평가하기 위해 일반적으로 사용되는 비-침습적 도구에는 NAFLD 섬유증 스코어("NFS"), FIB-4 지수, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제("AST") 혈소판 비 지수("APRI"), 및 증강된 간 섬유증("ELF") 패널과 같은 다른 혈청 바이오마커뿐만 아니라 일시적 탄성측정법("TE") 및 자기 공명("MR") 탄성측정법, 및 음향 방사력 충격 조영 및 초음속 전단파 탄성측정법과 같은 초음파 방법이 포함되는 조영 기법이 포함된다.
여러 이들 진단 도구는, 예를 들어, 체질량 지수, 고혈당증, 및 혈소판 수, 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제("AST") 및 알라닌 아미노 트랜스퍼라제("ALT") 수준 또는 비와 같은 다양한 바이오마커가 포함되는 다양한 대상체 특징에 의존한다. 예로서, 간 내 지방 침적물의 증가는 증가된 수준의 트랜스아미나제 효소 AST 및 ALT 분비가 포함되는 염증성 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 이와 같이, AST 및 ALT는 단독으로, 상기 주지된 바와 같은 전반적 스코어링 및 진단 도구와 함께, 또는 그 일환으로, 간 독성과 연관된 간 손상(약물 유도된 간 손상 - DILI), NAFLD(비-알코올성 지방간 질환; NAFL부터 NASH까지, 섬유증 및 경화증), 알코올성 간염, 및 다른 유사하거나 관련된 간 장애의 일반적으로 사용되는 바이오마커이다. 간 질환은 혈청 중 증가된 트랜스아미나제 활성의 주 원인으로 확인되었다. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 혈청 활성은 질환 공정이 간 세포 온전성에 영향을 미치는 경우 상승되는 것으로 나타났다. 이들 둘 중, AST는 골격근 및 심장근 조직으로부터도 유래할 수 있으므로, ALT가 간 손상에 대해 보다 특이적인 효소이다. ALT 활성의 변경은 AST 활성보다 오래 지속된다. 두 효소의 활성은 모두 간 질환에서의 참조 상한의 100배만큼 높이 도달할 수 있다(예로, Kim WR, Flamm SL, Di Bisceglie AM, 등 Serum activity of alanine aminotransferase (ALT) as an indicator of health and disease. Hepatology. 2008;47:1363-1370 참고). 1 초과의 AST/ALT 비는 경화증의 예측으로 사용되었으며, 각각 81.3 및 55.3%의 민감성 및 특이성을 나타내었다. 만성 간염의 일부 병인에서는, 그 비가 1 이하일 수 있는 반면, 2 초과의 비는 알코올성 간염을 제시할 수 있다(예로, Giannini E, Risso D, Botta F, 등 Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C related chronic liver disease. Arch. Intern. Med. 2003;163:218-224 참고).
일부 경우, 본원에서 기재되는 치료 방법은, 예를 들어, 복합 진단 스코어, 예로, Fib-4 및/또는 NFS, APRI, ELF 패널 등 뿐만 아니라 TE, MR 및 초음파 방법과 같은 조영 및/또는 음향 평가 도구가 포함되는, 간 손상의 상술된 표시인자, 징후 또는 증상 중 하나 이상의 감소 또는 다른 개선을 초래할 수 있다. 이러한 감소는 간 효소(ALT 및/또는 AST) 또는 매트릭스 턴오버 단백질(히알루론산, 메탈로프로티나제 1의 조직 저해제 및 N-말단 퍼콜라젠 III 펩티드, BMI, 고혈당증 계측, 혈소판 수, 또는 하나 이상의 조영 또는 탄성측정법 측정과 같은, 이들 진단 도구의 하나 이상의 입력 파라미터의 감소를 포함하고/하거나 이로부터 생성될 수 있다.
하나의 예로서, ALT, AST, 및 AST:ALT 비가 모두 진단 스크리닝에서 간 질환 또는 손상의 표시인자로서 사용되었다. 특히, AST의 정상 참조 값은 일반적으로 8 내지 40 IU/L(남성에서 약 10~40, 및 여성에서 약 9~32) 범위인 반면 성인에 있어서 ALT의 정상 참조 범위는 7 내지 55 IU/L이다. 대조적으로, 간 질환 또는 간 손상을 겪는 환자에서의 일부 경우에서, 이들 수준은 정상 수준 대비 유의미하게, 예로 2X, 5X, 10X, 또는 심지어 20X 초과 증가될 수 있다. 임상 진단 설정에서, 남성 환자에 있어서, 30 초과의 ALT 수준, 또는 18 초과의 여성 수준은 종종 NASH/NAFLD에 대해 증가된 위험을 시사하는 것으로 고려된다.
일부 경우, 본원에서 기재되는 방법에 따라 치료받을 대상체는 적어도 15 IU/L, 적어도 20 IU/L, 적어도 25 IU/L, 적어도 30 IU/L, 적어도 35 IU/L, 적어도 40 IU/L, 적어도 45 IU/L, 적어도 50 IU/L, 적어도 55 IU/L, 적어도 60 IU/L, 적어도 65 IU/L, 적어도 70 IU/L, 적어도 75 IU/L, 적어도 80 IU/L, 적어도 85 IU/L, 적어도 90 IU/L, 적어도 95 IU/L, 적어도 100 IU/L, 적어도 110 IU/L, 적어도 120 IU/L, 적어도 130 IU/L, 적어도 140 IU/L, 적어도 150 IU/L, 적어도 160 IU/L, 적어도 170 IU/L, 적어도 180 IU/L, 적어도 190 IU/L, 적어도 200 IU/L 이상의 시작 AST 수준(치료 전)을 가질 수 있다.
일부 경우, 본원에서 기재되는 방법에 따라 치료받을 대상체는 적어도 10 IU/L, 적어도 15 IU/L, 적어도 20 IU/L, 적어도 25 IU/L, 적어도 30 IU/L, 적어도 35 IU/L, 적어도 40 IU/L, 적어도 45 IU/L, 적어도 50 IU/L, 적어도 55 IU/L, 적어도 60 IU/L, 적어도 65 IU/L, 적어도 70 IU/L, 적어도 75 IU/L, 적어도 80 IU/L, 적어도 85 IU/L, 적어도 90 IU/L, 적어도 95 IU/L, 적어도 100 IU/L, 적어도 110 IU/L, 적어도 120 IU/L, 적어도 130 IU/L, 적어도 140 IU/L, 적어도 150 IU/L, 적어도 160 IU/L, 적어도 170 IU/L, 적어도 180 IU/L, 적어도 190 IU/L, 적어도 200 IU/L 이상의 시작 ALT 수준(치료 전)을 가질 수 있다.
일부 경우, 본원에서 기재되는 조성물의 유효량의 투여는 상술된 바와 같이 간 장애의 증상을 감소시키거나, 이의 개시를 지연할 것이고/것이거나 간 질환 또는 이의 진행과 연관되거나 관련된 바이오마커 수준에서 우호적인 변화를 초래할 것이다. 일부 경우, 상술된 치료는 간 질환 또는 손상을 겪는 대상체 또는 이러한 질환 또는 손상을 겪을 위험이 있는 대상체, 예로, 상승된 AST 및/또는 ALT 수준을 실증하는 대상체에서 AST 및/또는 ALT 수준을 감소시키기 위한 유효량으로 투여된다. 특히, 일부 경우, 상술된 조성물을 사용하는 치료는 대상체에서 AST 및/또는 ALT 수준 중 하나 또는 둘 다에서 적어도 5 IU/L 만큼, 일부 경우, 적어도 10 IU/L 만큼, 일부 경우, 적어도 20 IU/L 만큼, 일부 경우에서 적어도 40 IU/L 만큼, 일부 경우에서 적어도 50 IU/L 만큼, 일부 경우에서 적어도 60 IU/L 만큼, 일부 경우에서 적어도 70 IU/L 만큼, 일부 경우에서 적어도 80 IU/L, 일부 경우에서 적어도 90 IU/L, 일부 경우, 적어도 100 IU/L, 200 IU/L, 300IU/L, 400 IU/L, 500IU/L 이상만큼의 감소를 산출할 수 있다.
일부 경우, 치료받을 대상체는 1 초과, 1.1 초과, 1.2 초과, 1.3 초과, 1.4 초과, 1.5 초과, 2 초과, 5 초과, 10 초과, 20 초과, 30 초과, 40 초과, 50 초과, 60 초과, 70 초과, 80 초과, 90 초과, 100 이상 초과의 시작 AST/ALT 비를 가질 것이다. 일부 경우, 본원에서 다른 곳에 나타낸 치료 후, 이들 비는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%만큼, 그리고 충분히 높은 시작 비의 경우에는, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상만큼의 감소가 포함되는, 1에 접근하거나 시작 비보다 1에 더 가까운 비로 감소될 수 있다.
미생물 조성물의 유효량은 장애의 중증도, 대상체의 신장 및 체중, 그리고 대상체의 장 마이크로바이옴의 상대적 상태, 예로 목적이 장 내 미생물 집단을 과다 제시하는 것인지 결핍 서식된 장 내 미생물 집단을 보충하는 것인지에 따라 변할 수 있다. 어떠한 경우에서든, 임의의 개별 미생물 집단에 대해, 본원에서 기재되는 치료를 위해 투여될 미생물 조성물의 유효량은 "콜로니 형성 단위" 또는 "CFU"의 측면에서 대상체에 투여되는 생활성 미생물의 측면에서 기재될 수 있다.
일부 경우, 유효량에는 투여 당 약 1X107 내지 1X1015 CFU인 생활성 미생물 집단의 응집량으로의 대상체에 대한 하나 이상의 생활성 미생물 집단의 투여가 포함될 수 있다. 일부 경우, 투여는 투여 당 적어도 1X107 CFU의 미생물, 투여 당 적어도 1X108 CFU, 투여 당 적어도 1X109 CFU, 투여 당 적어도 1X1010 CFU, 투여 당 적어도 1X1011 CFU, 투여 당 적어도 1X1012 CFU, 투여 당 적어도 1X1013 CFU, 투여 당 적어도 1X1014 CFU 이상일 것이다.
여러 미생물 집단이 조성물 내에 존재하는 경우, 각각의 집단은 상기 응집물 미생물 부하의 임의의 분율을 구성할 것이다. 특히, 각각의 미생물 집단은 조성물에 존재하는 1% 이하부터 99% 이상까지 중 임의의 위치로, 또는 그 사이의 임의의 정수로 존재할 수 있다. 분율은 각각의 미생물 집단의 CFU의 수치에 기반하여 계산될 수 있다. 일부 경우, 임의의 하나의 미생물 집단은 투여 당 약 1X107 내지 1X1015 CFU, 투여 당 적어도 1X107 CFU의 미생물, 투여 당 적어도 1X108 CFU, 투여 당 적어도 1X109 CFU, 투여 당 적어도 1X1010 CFU, 투여 당 적어도 1X1011 CFU, 투여 당 적어도 1X1012 CFU, 투여 당 적어도 1X1013 CFU, 투여 당 적어도 1X1014 CFU 이상 수준으로 조성물 또는 용량 내에 존재할 수 있다.
일부 경우, 생활성 미생물의 상기 양은 대상체에 주 1회, 주 2회, 주 3회, 2일마다, 주 4회, 주 5회, 주 6회, 매일, 일 2회, 일 3회, 일 4회 이상 주어질 수 있다.
이들 투여는 1일, 2일, 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 12주, 18주, 26주, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1년 내지 2년, 2년, 2년 내지 3년, 3년, 3년 내지 4년 이상의 과정에 걸쳐 계속될 수 있다.
일부 경우, 유효량은 경시적으로 주어지는 단회 용량으로 또는 다회 용량으로, 및/또는 단회 투여로, 또는 다회 투여로 투여될 수 있다. 개별 용량은 개별 투여 가능한 형태, 예로, 단일 알약, 정제, 츄어블, 사체트, 바, 좌약 등에 포함될 수 있거나, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 개발 투여 가능한 형태에 포함될 수 있다.
미생물 조성물의 개별 용량에는 용량 당 약 1X107 내지 1X1015 CFU의 주어진 용량에 포함된 하나 이상의 미생물 집단 중 임의의 하나에서와 같이 포함될 수 있다. 일부 경우, 투여는 용량 당 적어도 1X107 CFU의 미생물, 용량 당 적어도 1X108 CFU, 용량 당 적어도 1X109 CFU, 용량 당 적어도 1X1010 CFU, 용량 당 적어도 1X1011 CFU, 용량 당 적어도 1X1012 CFU, 용량 당 적어도 1X1013 CFU, 용량 당 적어도 1X1014 CFU 이상일 것이다. 예로서, 여러 상이한 미생물 균주, 즉 2개 이상의 구별되는 미생물 집단을 포함하는 조성물에 있어서, 각각의 집단은 용량 당 상술된 생활성 미생물 부하의 적절한 분율로 단일 용량에 존재할 수 있다.
일부 경우, 상이한 미생물 집단은 조성물, 용량 또는 투여 내에서 다른 것보다 큰 정도로 제시될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우, 조성물 내에서 더 큰 비율의 일차 및 이차 발효체 유기체 및 상대적으로 더 적은 뮤신 분해 미생물 집단을 제공하고자 원할 수 있다. 다른 경우, 반대가 요망될 수 있다. 따라서, 주어진 조성물에 존재하는 미생물 집단의 컨소시엄의 경우, 집단의 컨소시엄 내 임의의 하나의 미생물 집단은 조성물의 총 미생물 부하의 1%부터 99%까지 중 임의의 위치를 차지할 수 있고, 일부 경우, 조성물 내 응집물 미생물 부하의 5% 이하, 5% 내지 10%, 최대 15%(포함), 최대 20%(포함), 최대 25%(포함), 최대 30%(포함), 최대 35%(포함), 최대 40%(포함), 최대 45%(포함), 최대 50%(포함), 최대 55%(포함), 최대 60%(포함), 최대 65%(포함), 최대 70%(포함), 최대 75%(포함), 최대 80%(포함), 최대 85%(포함), 최대 90%(포함), 또는 최대 95%(포함) 이상을 차지할 것이다.
일부 경우, 간 장애의 치료는 한 시기에 걸쳐 다회 용량의 투여를 포함할 수 있다. 일부 경우, 투여는 1일의 기간에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상 용량의 투여를 포함할 수 있다. 일부 경우, 이러한 매일 투여는 1주 동안 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 일어날 수 있다. 일부 경우, 이러한 매주 투여는 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 10주, 12주 이상의 과정에 걸쳐 일어날 수 있다. 일부 경우, 이러한 더 장기 투여는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 이상의 과정에 걸쳐 일어날 수 있다. 일부 경우에서 투여는 이러한 치료의 효과를 유지하기 위해, 예로, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년 이상의 과정에 걸쳐 일어나는 상술된 투여로 진행될 수 있다.
여러 경우, 본원에서 기재되는 조성물의 투여는 경구/장 투여에 의할 것이다. 이러한 경우, 조성물은, 예를 들어, 캡슐, 정제, 현탁액 또는 에멀젼이 포함되는 임의의 다양한 경구 섭취 가능한 조성물 유형으로, 또는 츄어블, 검, 바, 와퍼, 크래커, 또는 본원에서 기재되는 미생물 조성물이 포함되는 다른 식용 포맷과 같은 음식 유사 제품으로 제형화될 수 있다. 일부 경우, 조성물은, 예를 들어, 좌약, 관장제, 또는, 예로 결장 투여를 통해, 장 내로 직접 투여되는 임플란트가 포함되는 임의의 다른 수단에 의해 투여될 수 있다.
일부 경우, 경구 투여를 위해 제형화되는 경우, 미생물 조성물은 최대 생활성 미생물이 위의 산성 조건에서 생존하고, 장, 예로, 회장, 맹장 등에 도달할 수 있도록 보장하기 위해, 장용성 코팅, 캡슐 또는 마이크로캡슐과 같은 산 내성 매트릭스 내에 함유될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 및 HPMC 프탈레이트 캡슐화 물질이 포함되는, 다양한 산 내성 물질이 위를 통해 치료 및/또는 생물학적 활성 성분을 전달하는 데 사용하기 위해 이용 가능하다. 이들 물질은 일반적으로 정제용 코팅으로서 또는 마이크로캡슐화를 매트릭스로서, 또는 미생물 조성물이 패킹될 수 있는 사전제작된 캡슐로서 상업적으로 이용 가능하다. 일부 경우, 캡슐 및/또는 코팅뿐만 아니라 부형제 및 다른 보조 물질은 우유, 유단백질, 동물 유래된 젤라틴, 또는 다른 동물 유래된 단백질과 같은 동물 유래 산물을 함유하지 않을 것이다.
일부 경우, 본원에서 기재되는 조성물의 투여는 조성물의 위를 통한 장 내로의 하나 이상의 전이를 위한 최적 조건을 제공하기 위해, 식사와 동반될 수도 있고, 식사에 선행될 수도 있고, 식사에 뒤따를 수도 있다.
본원에서 개시되는 바와 같은 미생물 조성물은 보충물, 예를 들어, 식이 보충물(예로, 영양 보충물), 또는 1일 보충물로 제형화될 수 있다. 식이 보충물은 식이를 보충하기 위해 사용되는 식이 성분을 함유하는 입으로 복용하는 제품일 수 있다. 식이 보충물은 다른 경우 충분한 양으로 소비되지 않을 수 있는 영양소; 예를 들어, 비타민, 미네랄, 단백질, 아미노산 또는 다른 영양 성분을 제공하기 위한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 식이 보충물은 질환 또는 병태의 효과를 치료하거나, 진단하거나, 근치하거나, 고식시키기 위한 것이 아니다. 식이 보충물은 본원에서 개시되는 임의의 형태일 수 있다.
본원에서 개시되는 바와 같은 미생물 조성물은 의학 식품으로 제형화될 수 있다. 본원에서 개시되는 바와 같은 미생물 조성물은 의학 식품으로 표지될 수 있다. 의학 식품은 의사의 감독 하에 소비되거나 장으로 투여되도록 제형화되고 인식되는 과학적 이론에 기반하여, 이에 대한 구별되는 영양학적 요구가 의학적 평가에 의해 확립되는, 질환 또는 병태(예로, 본원에서 개시되는 질환 또는 병태)의 특별 식이 관리를 위한 식품일 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 의학 식품이 질환 또는 병태의 구별되는 영양학적 요구에 부합하기 위한, 의학적 감독 하에 사용되기 위한, 그리고 질환 또는 병태의 특별 식이 관리를 위한 요건에 의해, 의학 식품은 특별 식이 용도를 위한 더 넓은 범주의 식품과 구별될 수 있다. 의사의 감독은 의학 식품이 대상체의 전반적 의학적 케어에 필요하다고 결정한 의사에 의해 진행 중인 의학적 감독(예로 건강 케어 시설에서 또는 외래로서)을 나타낼 수 있다. 대상체는 일반적으로, 특히 주어진 질환 또는 병태의 식이 관리의 일환으로서 의학 식품의 사용에 대한 지침에 대해 반복되는 기준으로 의사를 방문할 수 있다.
일부 구현예에서, 의학 식품은 질환 또는 병태의 증상을 관리하거나 위험을 감소시키기 위해 전반적 식이의 일환으로 의사에 의해 단순 권장되는 것들이 아니다. 오히려, 일부 구현예에서, 의학 식품은, 예를 들어, 질환 또는 병태의 특별 식이 관리의 주성분으로, 제품의 사용을 필요로 하는 대상체를 위해 특별히 제형화되고 가공되는 식품(자연 상태로 사용되는 자연 발생 식료품과 배치됨)일 수 있다. 일부 구현예에서, 의학 식품은 약물로서 규제되지 않으며, 처방을 필요로 하지 않는다. 의학 식품은 본원에서 개시되는 임의의 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 조성물은 의학 감독 하에서만 사용되는 의학 식품이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 의학 식품은 본원에서 개시되는 바와 같이 간 장애를 관리하기 위해 사용된다.
III. 실시예
일차 및 이차 발효체가 모두 포함되는 미생물 종의 생활성 컨소시엄을 건조 분말로 제형화하고 이것이 섭취 후 대상체의 위를 빠져나온 후에 그 내용물을 방출하도록 선택된 지연 방출 캡슐 내에 포함시켰다.
이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서는 각각의 2개의 시험 아암에 23 내지 37명의 환자 및 위약 아암에 26명의 환자를 채택하였다. 2개의 시험 아암은 프리바이오틱 섬유원 및 부형제와 함께 미생물 균주의 상이한 하위세트를 함유하는 2개의 캡슐화된 제형물 중 하나를 수여받은 반면, 위약군은 프리바이오틱 섬유원 및 부형제만을 포함하는 캡슐화된 제형물을 수여받았다. 첫 번째 시험 아암에는 3개의 상이한 미생물 균주로서, 2개의 이차 발효체, 클로스트리듐 부티리컴(3.3X109 CFU/일), 및 클로스트리듐 베이제린키이(1.2X1010 CFU/일), 및 일차 발효체, 비피도박테리움 인판티스(2X109 CFU/일)가 포함되는 시험 제형물 WBF-010의 1일 용량을 투여하였다.
두 번째 시험 아암에는 추가적으로 뮤신 분해 미생물, 악케르만시아 뮤시니필라 1.2X109 CFU/일 및 추가적인 이차 발효체, 유박테리움 할리이 0.9X109 CFU/일이 포함되었다. 두 시험 제형물 모두 일정량의 프리바이오틱 섬유가 포함되었고, 나머지 질량은 불활성 부형제로 채웠다. 위약 아암에는 동일한 질량 및 색상뿐만 아니라 프리바이오틱 섬유의 캡슐을 투여하였으나, 불활성 부형제로 미생물 균주 분말을 대체하였다.
대상체에 12주의 과정에 걸쳐 1일 6개 캡슐(오전에 3개 및 오후에 3개)을 투여하였고, 치료 개시 0, 2 및 4주 후 혈액 시험을, 제12주 날짜에 치료받는 대사 장애에 관련된 다른 마커 중, ALT 및 AST에 대한 시험을 수행하였다.
도 2는 각각의 환자 아암(위약, WB-010 및 WB-011)에서, AST 및 ALT 수준, 및 시간 0으로부터 AST 및 ALT 수준의 변화 그래프를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 위약을 수여받는 대상체는 이의 최초 수준부터 연구 종료 시 수준까지 ALT 및 AST 수준 모두에서 증가를 나타내었다. 반대로, 미생물 컨소시엄이 포함된 시험 조성물 중 하나를 수여받는 대상체는 AST 및 ALT 수준 모두에서 더 낮은 수준을 나타내었고, WBF-010 제형물을 수여받는 대상체는 이의 시작점 대비 수준에서의 중등도 감소를 나타내었으며, WBF-011 제형물은 경시적으로 가장 큰 감소 및 위약 군 대비 임상적으로 유의미한 감소를 실증하였다.
상기 발명이 명확성 및 이해의 목적을 위해 일부 상세히 기재되었으나, 당업자에게는 형태 및 상세사항에서 다양한 변화가 본 발명의 실제 범위에서 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 본 개시의 독서로부터 명확할 것이다. 예를 들어, 상술된 모든 기술 및 기구는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 본 출원에서 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원, 및/또는 다른 문헌은 각각의 개별 공보, 특허, 특허 출원, 및/또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 참조로 포함됨을 개별적으로 및 별도로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로 포함된다.
Claims (34)
- 간 장애를 겪거나 그의 발생 위험이 있는 대상체의 치료에서 사용하기 위한 조성물로서, 미생물 집단을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 보존제 및 장용성 코팅 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 섬유를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 집단이 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 인돌리스, 또는 유박테리움 할리이의 rRNA 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 포함하는 rRNA 서열을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 집단이 생활성 집단인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 일차 발효체 및 적어도 하나의 이차 발효체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 집단이 적어도 1x 10^5 CFU/조성물g의 생활성을 갖는 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유제품-비함유 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알약, 캡슐, 정제, 검, 또는 츄어블 정제인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에 투여되는 경우, 상기 미생물 집단의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 또는 ALT의 혈청 수준을 적어도 5 IU/L만큼 감소시키는데 사용하기 위한 조성물.
- 간 장애를 겪거나 그의 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
미생물 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 단계 및
상기 미생물 집단의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 또는 ALT의 혈청 수준을 적어도 5 IU/L만큼 감소시키는 단계
를 포함하는 방법. - 제11항에 있어서, 상기 간 장애가 비알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유증, 경화증, 알코올 유도된 간 질환, 및 약물 유도된 간 손상으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 간 장애가 NASH 및 NAFLD로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 대상체가 대사 장애를 겪는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 대사 장애가 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 인슐린 저항, 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 조성물이 섭취 가능한 형태로 제형화되고 경구 투여되는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 섭취 가능한 형태가 분말을 포함하는 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 미생물 조성물이 섭취 가능한 형태로 마이크로캡슐화된 미생물을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 조성물이 일차 발효체 및 이차 발효체로부터 선택되는 2개 이상의 미생물 종을 포함하는 방법.
- 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 조성물이 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 미생물 종을 포함하는 방법: 악케르만시아 뮤시니필라, 언에어로스티페스 카캐, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 비피덤, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검, 부티리비브리오 피브리솔벤스, 클로스트리듐 아세토부틸리컴, 클로스트리듐 아미노필럼, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 콜리넘, 클로스트리듐 인돌리스, 클로스트리듐 오르비신덴스, 엔테로코커스 패시엄, 유박테리움 할리이, 유박테리움 렉탈레, 패칼리박테리움 프라우스닛지이, 파이브로박터 숙시노게네스, 락토바실러스 애시도필러스, 락토바실러스 브레비스, 락토바실러스 불가리쿠스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 카우카시쿠스, 락토바실러스 페르멘텀, 락토바실러스 헬베티쿠스, 락토바실러스 락티스, 락토바실러스 플란타럼, 락토바실러스 류테리, 락토바실러스 람노서스, 오실로스피라 귈리에르몬디이, 로세부리아 세시콜라, 로세부리아 이눌리니보란스, 루미니코커스 블라베파시엔스, 루미노코커스 그나부스, 루미노코커스 오베움, 스트렙토코커스 크레모리스, 스트렙토코커스 패시엄, 스트렙토코커스 인판티스, 스트렙토코커스 뮤탄스, 스트렙토코커스 써모필러스, 언에어로푸스티스 스테르코리호미니스, 언에어로스티페스 하드러스, 언에어로트룬쿠스 콜리호미니스, 클로스트리듐 스포로게네스, 클로스트리듐 테타니, 코프로코커스, 코프로코커스 유탁터스, 유박테리움 실린드로이데스, 유박테리움 돌리첨, 유박테리움 벤트리오섬, 로세부리아 패시스, 로세부리아 호미니스, 로세부리아 인테스티날리스, 및 이들의 임의의 조합.
- 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물 조성물이 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 미생물 종을 포함하는 방법: 악케르만시아 뮤시니필라, 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 인판티스, 비피도박테리움 롱검, 클로스트리듐 베이제린키이, 클로스트리듐 부티리컴, 클로스트리듐 인돌리스, 및 유박테리움 할리이.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 미생물 조성물의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 10 IU/L만큼 감소시키는 방법.
- 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 미생물 조성물의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 20 IU/L만큼 감소시키는 방법.
- 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 미생물 조성물의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 50 IU/L만큼 감소시키는 방법.
- 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 미생물 조성물의 투여 전 대상체에서의 알라닐 트랜스아미나제(ALT) 및/또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준 대비 대상체에서 AST 및 ALT 효소 중 하나 이상의 혈청 수준을 적어도 100 IU/L만큼 감소시키는 방법.
- 대상체에서 간 손상 또는 질환의 하나 이상의 증가된 표시인자를 감소시키는 방법으로서, 생활성 미생물 집단을 포함하는 조성물의 유효량을 간 손상의 하나 이상의 상승된 표시인자를 갖는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 미생물 집단은 대상체의 장에서 부티레이트를 생산함으로써, 대상체에서 간 질환의 하나 이상의 표시인자 중 적어도 하나를 감소시킬 수 있는 방법.
- 제26항에 있어서, 간 손상의 하나 이상의 표시인자가 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법: AST, ALT, AST:ALT 비, 섬유증 스코어("NFS"), FIB-4 지수, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제("AST") 혈소판 비 지수("APRI"), 증강된 간 섬유증("ELF") 패널, 일시적 탄성측정법("TE"), 자기 공명("MR") 탄성측정법, 음향 방사력 충격 조영, 및 초음속 전단파 탄성측정법.
- 간 장애를 겪는 또는 간 장애를 겪을 위험이 있는 대상체에서 혈청 ALT 및 AST 수준 중 하나 이상을 낮추는 방법으로서, 상기 대상체에서 하나 이상의 혈청 ALT 및 AST 수준을 낮추기 위한 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병을 겪는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 대상체가 간 장애로 진단된 방법.
- 제30항에 있어서, 간 장애가 NAFLD, NASH, 간 섬유증, 경화증, 또는 DILI인 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 대상체에 알려진 간 독성을 갖는 약물이 동시에 투여되는 방법.
- 대상체에서 간 독성을 갖는 것으로 알려진 하나 이상의 약물 화합물과 연관된 간 독성의 발생 위험을 감소시키는 방법으로서,
상기 대상체에 하나 이상의 약물 화합물을 투여하는 단계, 및
간 손상의 하나 이상의 표시인자를 낮추기 위한 유효량으로 미생물 집단을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 간 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 간 장애를 치료하는 방법으로서,
상기 간 장애를 경감시키기 위한 단리되고 정제된 미생물 종의 컨소시엄의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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