KR20210146604A - Hydrogel complex, manufacturing method thereof and transdermal patch using the same - Google Patents

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Abstract

The present invention provides a hydrogel complex, a method for manufacturing the same, and a transdermal patch using the same. In the hydrogel complex, second hydrogel particles are physically embedded in a first hydrogel network structure to improve self-healing power, air mass, and elasticity, and active ingredients are rapidly released by the flow of a fluid generated by separation of the second hydrogel particles from the inside of the network structure when the first hydrogel swells, thereby enabling rapid delivery of the active ingredients.

Description

하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치{Hydrogel complex, manufacturing method thereof and transdermal patch using the same}Hydrogel complex, manufacturing method thereof, and transdermal patch using same

본 발명은 하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치에 관한 것이다.The present invention relates to a hydrogel complex, a method for preparing the same, and a transdermal patch using the same.

수 팽윤성 가교 중합체 네트워크인 하이드로겔(Hydrogel)은 실리콘을 포함한 다른 유형의 재료보다 피부와 같은 천연 소프트 조직과 유사하다. 구체적으로 이들은 수용액 상에서 물에 팽윤하여 다량의 물을 흡수할 수 있는 특성을 가지며, 가교된 3차원의 망상 구조를 갖는다. 상기 3차원의 망상 구조는 수소결합, 반데르발스결합과 같은 물리적 결합 혹은 이온결합, 공유결합과 같은 화학적 결합을 통해서 형성된다. Hydrogels, a network of water-swellable cross-linked polymers, resemble natural soft tissues, such as skin, more than other types of materials, including silicones. Specifically, they swell in water in aqueous solution to absorb a large amount of water, and have a cross-linked three-dimensional network structure. The three-dimensional network structure is formed through a physical bond such as a hydrogen bond or a van der Waals bond, or a chemical bond such as an ionic bond or a covalent bond.

이러한 하이드로젤은 70 % 이상의 높은 함수율과 세포외기질과의 물리화학적 유사성으로 인하여 우수한 생체적합성을 갖고, 낮은 이물감 및 수용성 분자를 담지할 수 있어, 패치, 콘택트 렌즈, 및 합성 피부의 형태 등의 소프트 바이오메디컬 소재로 대표적으로 사용되고 있다. This hydrogel has excellent biocompatibility due to its high water content of 70% or more and physicochemical similarity with the extracellular matrix, and can support low foreign substances and water-soluble molecules. It is typically used as a biomedical material.

그러나 하이드로겔의 이러한 장점에도 불구하고, 실제적인 응용을 제한하는 몇 가지 단점들이 있다. However, despite these advantages of hydrogels, there are several disadvantages that limit practical applications.

첫째, 하이드로겔은 높은 함수율과 다공성 때문에, 시판되는 약의 약 40 %를 차지하는 소수성 약물을 거의 담지하지 못한다. 둘째, 일반적인 하이드로겔은 겔화 후에 한 번 변형되면 완전히 이완되지 않으며, 신축성이 좋지 못하다. 셋째, 내부에 약물을 담지하는 경우, 3차원 가교된 망상구조로 인하여, 필연적으로 느리거나 제어할 수 없는 약물 방출을 초래한다. First, the hydrogel hardly supports the hydrophobic drug, which accounts for about 40% of the marketed drug, because of its high water content and porosity. Second, a general hydrogel does not fully relax once deformed after gelation, and has poor elasticity. Third, when the drug is loaded therein, due to the three-dimensional cross-linked network structure, it inevitably results in slow or uncontrollable drug release.

특히, 상기와 같은 단점들은 경피 패치와 같은 소프트 바이오메디컬 소재로 사용되는 경우, 경피로의 신속한 약물 방출을 제한하고, 하이드로겔의 형태 변형이 어려워, 피부에의 밀착 효율이 감소하게 된다.In particular, the above disadvantages, when used as a soft biomedical material such as a transdermal patch, limit the rapid drug release to the transdermal, difficult to deform the shape of the hydrogel, the adhesion efficiency to the skin is reduced.

따라서, 하이드로겔을 신속한 약물 방출을 요구하는 경피 패치와 같은 소프트 바이오메디컬 소재로의 활용성을 향상시키기 위하여, 약물의 방출속도를 높이고, 구조변형이 용이한 하이드로겔의 개발이 필요한 실정이다.Therefore, in order to improve the usability of the hydrogel as a soft biomedical material such as a transdermal patch that requires rapid drug release, it is necessary to develop a hydrogel that is easy to modify and increase the release rate of the drug.

대한민국 공개특허공보 제10-2020-0020423호(2020.02.26)Republic of Korea Patent Publication No. 10-2020-0020423 (2020.02.26)

본 발명의 목적은 하이드로겔 복합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로, 구체적으로 상기 하이드로겔 복합체는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 제2 하이드로겔 입자가 물리적으로 함입되어 자유로운 상태를 가짐으로써, 상기 제1 하이드로겔 고유의 성질을 유지시킴으로써 자가치유력과 같은 기능성을 유지하고, 상기 제2 하이드로겔 입자에 의하여 유연성 및 신축성이 향상된 하이드로겔 복합체를 제공하는 것이다. 또한, 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것인 하이드로겔 복합체를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a hydrogel complex and a method for preparing the same, specifically, the hydrogel complex is a first hydrogel network structure in which the second hydrogel particles are physically incorporated to have a free state, 1 It is to provide a hydrogel complex with improved flexibility and elasticity by maintaining the inherent properties of the hydrogel and maintaining functionality such as self-healing power, and the second hydrogel particles. In addition, it is to provide a hydrogel complex in which the rapid release of the active ingredient is made by the flow of the fluid generated from the separation of the second hydrogel particles from the inside of the network structure during the swelling of the first hydrogel.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 하이드로겔 복합체를 이용하여, 다양한 형태 및 굴곡을 가지는 피부로의 적용성이 우수하고, 종래 보다 빠른 약물 전달 효과를 갖는 경피 패치를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a transdermal patch having excellent applicability to skin having various shapes and curves, and having a faster drug delivery effect than in the prior art, using the hydrogel complex.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은 제1 하이드로겔 및 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 함입된 제2 하이드로겔 입자를 포함하는 하이드로겔 복합체인 것을 특징으로 한다.The present invention for achieving the above object is characterized in that it is a hydrogel complex comprising the first hydrogel and the second hydrogel particles embedded in the network structure of the first hydrogel.

본 발명의 일 양태로서 상기 제1 하이드로겔은 수용성 비닐계 중합체로부터 유래되고, 상기 수용성 비닐계 중합체의 반복단위는 2차 알코올을 포함하는 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the first hydrogel is derived from a water-soluble vinyl-based polymer, and the repeating unit of the water-soluble vinyl-based polymer may include a secondary alcohol.

본 발명의 일 양태로서 상기 제1 하이드로겔은 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 포함하는 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the first hydrogel may include a borate-diol complex crosslinking point.

본 발명의 일 양태로서 상기 제2 하이드로겔 입자는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 물리적으로 함입된 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the second hydrogel particles may be physically impregnated inside the first hydrogel network structure.

본 발명의 일 양태로서 상기 제2 하이드로겔 입자는 수팽윤성 아크릴계 가교 중합체인 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the second hydrogel particle may be a water-swellable acrylic cross-linked polymer.

본 발명의 일 양태로서 상기 수팽윤성 아크릴계 중합체의 반복단위는 1차 알코올을 포함하는 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the repeating unit of the water-swellable acrylic polymer may include a primary alcohol.

본 발명의 일 양태로서 상기 제2 하이드로겔 입자는 평균 입경이 200 ㎚ 내지 10 ㎛인 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the second hydrogel particles may have an average particle diameter of 200 nm to 10 μm.

본 발명의 일 양태로서 상기 하이드로겔 복합체는 최대 신율이 500 % 이상이고, 하기 식 1을 만족하는 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the hydrogel composite may have a maximum elongation of 500% or more, and satisfy Formula 1 below.

[식 1]

Figure pat00001
[Equation 1]
Figure pat00001

(상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)(In Equation 1, A is the breaking stress, and B is the yield stress at the point where elastic-strain changes into plastic-strain.)

본 발명의 일 양태로서 상기 하이드로겔 복합체는 하기 식 2로 표시되는 자가치유력이 60 % 이상인 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the hydrogel complex may have a self-healing power of 60% or more, which is expressed by the following formula (2).

[식 2]

Figure pat00002
[Equation 2]
Figure pat00002

(상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 하이드로겔 복합체의 인장 인성을 나타내는 것이다.)(In Equation 2, C is the tensile toughness of the hydrogel composite after cutting and re-bonding at room temperature after 1 minute, and D is the tensile toughness of the hydrogel composite before cutting.)

본 발명의 일 양태로서 상기 하이드로겔 복합체는 유효 성분을 더 포함하는 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the hydrogel complex may further include an active ingredient.

본 발명의 일 양태로서 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, the rapid release of the active ingredient may be made by the flow of the fluid generated from the separation of the second hydrogel particles from the inside of the network structure during the swelling of the first hydrogel.

본 발명의 다른 일 양태는 상기 하이드로겔 복합체는 피부에 부착되어 유효 성분을 피부로 전달하는 것인 약물전달용 경피 패치인 것을 특징으로 한다.Another aspect of the present invention is characterized in that the hydrogel complex is a transdermal patch for drug delivery that is attached to the skin to deliver the active ingredient to the skin.

본 발명의 또 다른 일 양태는 수용성 비닐계 중합체 및 수용성 아크릴계 단량체를 포함하는 중합성 수용액을 제조하는 제1단계; 상기 중합성 수용액을 중합하여, 제2하이드로겔 입자가 분산된 고분자 분산액을 형성하는 제2단계; 및 상기 고분자 분산액에 포함되는 수용성 비닐계 중합체를 가교하는 제3단계; 를 포함하는 하이드로겔 복합체의 제조방법인 것을 특징으로 한다.Another aspect of the present invention is a first step of preparing a polymerizable aqueous solution comprising a water-soluble vinyl-based polymer and a water-soluble acrylic monomer; A second step of polymerizing the polymerizable aqueous solution to form a polymer dispersion in which the second hydrogel particles are dispersed; and a third step of crosslinking the water-soluble vinyl-based polymer included in the polymer dispersion; It is characterized in that it is a method for producing a hydrogel complex comprising a.

본 발명의 일 양태로서 상기 제3단계 이후, 건조하여 펠렛화하는 제4단계를 더 포함하는 것일 수 있다.As an aspect of the present invention, after the third step, it may further include a fourth step of drying and pelletizing.

본 발명에 따른 하이드로겔 복합체는, 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 제2 하이드로겔 입자가 물리적으로 함입되어, 제1 하이드로겔 고유의 화학적, 물리적, 가역적 결합 성질을 유지시킴으로써 자가치유력과 같은 기능성을 유지하고, 상기 제2 하이드로겔 입자에 의해 유연성 및 신축성이 더욱 향상되어, 다양한 형상과 굴곡을 갖는 피부 등에 적용이 용이한 효과를 갖는다.The hydrogel complex according to the present invention, the second hydrogel particles are physically incorporated inside the first hydrogel network structure, and by maintaining the unique chemical, physical, and reversible bonding properties of the first hydrogel, functionalities such as self-healing power Maintaining, flexibility and elasticity are further improved by the second hydrogel particles, and has the effect of easy application to skin having various shapes and curves.

또한, 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어져, 경피로의 유효 성분의 신속한 전달이 가능한 패치를 제공할 수 있다.In addition, the rapid release of the active ingredient is made by the flow of the fluid generated from the separation of the second hydrogel particles from the inside of the network structure during the swelling of the first hydrogel, providing a patch capable of rapid delivery of the active ingredient to the transdermal can do.

도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 하이드로겔 시편의 제조 과정 및 이에 따른 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조한 하이드로겔 시편의 11B NMR spectra를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 2에서 제조한 하이드로겔 시편의 약물 방출 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 2에서 제조한 하이드로겔 시편의 약물 전달 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서 제조한 하이드로겔 시편의 인장 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 하이드로겔 시편의 생체적합성을 평가한 것을 나타낸 것이다.Figure 1 shows the manufacturing process of the hydrogel specimen prepared in Example 1 of the present invention and a schematic diagram accordingly.
Figure 2 shows the 11 B NMR spectra of the hydrogel specimens prepared in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 of the present invention.
3 shows the drug release test results of the hydrogel specimens prepared in Example 1 and Comparative Example 2 of the present invention.
4 shows the drug delivery test results of the hydrogel specimens prepared in Example 1 and Comparative Example 2 of the present invention.
5 shows the tensile test results of the hydrogel specimens prepared in Example 1, Comparative Example 2 and Comparative Example 3 of the present invention.
Figure 6 shows the evaluation of the biocompatibility of the hydrogel specimen prepared in Example 1 of the present invention.

이하 첨부된 도면들을 포함한 구체예 또는 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 구체예 또는 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail through embodiments or examples including the accompanying drawings. However, the following specific examples or examples are only a reference for describing the present invention in detail, and the present invention is not limited thereto, and may be implemented in various forms.

또한 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 설명에 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 효과적으로 기술하기 위함이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. Also, unless defined otherwise, all technical and scientific terms have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. The terminology used in the description herein is for the purpose of effectively describing particular embodiments only and is not intended to limit the invention.

또한 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다. Also, the singular forms used in the specification and appended claims may also be intended to include the plural forms unless the context specifically dictates otherwise.

또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. Also, when a part "includes" a certain component, it means that other components may be further included, rather than excluding other components, unless otherwise stated.

본 발명에서 사용되는 용어 '소프트 바이오메디컬 소재'는 '경피 패치'를 포함하는 개념으로 사용된 것이다.The term 'soft biomedical material' used in the present invention is used as a concept including 'transdermal patch'.

본 발명에서 사용되는 용어 '하이드로겔 시편'은 '하이드로겔 복합체' 또는 '하이드로겔'을 모두 포함하는 개념으로 사용된 것이다.The term 'hydrogel specimen' used in the present invention is used as a concept including both 'hydrogel complex' or 'hydrogel'.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은 하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치를 제공한다.The present invention for achieving the above object provides a hydrogel complex, a method for preparing the same, and a transdermal patch using the same.

본 발명자는 종래 하이드로겔의 가단성 및 신축성을 향상시키고, 습윤 상태에서의 유효성분의 신속한 방출이 이루어짐으로써, 효과적으로 소프트 바이오메디컬 소재에 적용이 가능한 하이드로겔에 대한 연구를 심화하였다. 이에 따라, 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 제2 하이드로겔 입자를 물리적으로 함입한 하이드로겔 복합체를 발명함으로써 상기와 같은 효과를 구현할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.The present inventors have deepened research on hydrogels that can be effectively applied to soft biomedical materials by improving the malleability and elasticity of conventional hydrogels, and by rapidly releasing active ingredients in a wet state. Accordingly, by inventing a hydrogel complex in which the second hydrogel particles are physically impregnated inside the network structure of the first hydrogel, it was confirmed that the above effects can be realized and the present invention has been completed.

이하, 본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, the hydrogel composite according to an aspect of the present invention will be described in detail.

본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는, 제1 하이드로겔 및 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 함입된 제2 하이드로겔 입자를 포함하는 것일 수 있다.The hydrogel complex according to an aspect of the present invention may include a first hydrogel and a second hydrogel particle impregnated inside the network structure of the first hydrogel.

상기 제1 하이드로겔은 수용성 비닐계 중합체로부터 유래되고, 상기 수용성 비닐계 중합체의 반복단위는 2차 알코올을 포함하는 것일 수 있다.The first hydrogel may be derived from a water-soluble vinyl-based polymer, and the repeating unit of the water-soluble vinyl-based polymer may include a secondary alcohol.

상기 수용성 비닐계 중합체의 중량평균분자량은 1,000 내지 5,000,000 g/mol 일 수 있고, 구체적으로는 10,000 내지 1,000,000 g/mol일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 수용성 비닐계 중합체는 비닐 알코올계 중합체일 수 있다. 구체적으로 폴리비닐아세테이트-폴리비닐알코올 공중합체 또는 폴리비닐알코올 등을 포함하는 것일 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol, PVA)일 수 있다.The water-soluble vinyl-based polymer may have a weight average molecular weight of 1,000 to 5,000,000 g/mol, and specifically, 10,000 to 1,000,000 g/mol, but is not limited thereto. The water-soluble vinyl-based polymer may be a vinyl alcohol-based polymer. Specifically, the polyvinyl acetate-polyvinyl alcohol copolymer or polyvinyl alcohol may be included, and preferably polyvinyl alcohol (PVA).

상기 제1 하이드로겔의 망상 구조는 3차원 가교된 네트워크를 의미하는 것일 수 있고, 상기 망상 구조는 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스 가교점을 포함하여 형성되는 것일 수 있다. The network structure of the first hydrogel may mean a three-dimensional cross-linked network, and the network structure may be formed including a borate-diol complex cross-linking point.

상기 보레이트-디올 콤플렉스 가교점은 제1 하이드로겔의 수산기(-OH)와 수소결합을 형성하는 보레이트염(borate)에 의한 것을 의미하는 것일 수 있고, 상기 보레이트염(borate)은 붕사(borax), 포타슘 보레이트 등의 붕소 화합물 등에 의해 유도되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 붕사(borax)를 사용하는 것일 수 있다.The borate-diol complex crosslinking point may mean that it is due to a borate salt that forms a hydrogen bond with the hydroxyl group (-OH) of the first hydrogel, and the borate salt is borax, It may be induced by a boron compound such as potassium borate, and preferably borax.

상기 붕사는 제1 하이드로겔의 2차 알코올 대비 0.001 내지 0.1 몰비의 범위로 포함되는 것일 수 있고, 바람직하게는 0.005 내지 0.05 몰비로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The borax may be included in a molar ratio of 0.001 to 0.1 relative to the secondary alcohol of the first hydrogel, preferably in a molar ratio of 0.005 to 0.05, but is not limited thereto.

상기 제1 하이드로겔은 건조 전 물을 포함하는 하이드로겔 복합체 전체 중량에 대하여 5 내지 30 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로는 10 내지 25 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The first hydrogel may be included in 5 to 30% by weight based on the total weight of the hydrogel complex including water before drying, and specifically may be included in 10 to 25% by weight, but is limited thereto no.

상기 제2 하이드로겔 입자는 수팽윤성의 아크릴계 가교 중합체일 수 있다.The second hydrogel particles may be a water-swellable acrylic cross-linked polymer.

상기 수팽윤성 아크릴계 중합체는 1차 알코올계 반복 단위체를 포함하는 중합체로, 수용성 아크릴계 단량체와 가교제를 중합하여 제조하는 것일 수 있다. The water-swellable acrylic polymer is a polymer including a primary alcohol-based repeating unit, and may be prepared by polymerizing a water-soluble acrylic monomer and a crosslinking agent.

상기 수용성 아크릴계 단량체는 구체적으로 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 2-히드록시프로필(메타)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌글리콜(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노(메타)아크릴레이트 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있고, 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate, HEMA)를 사용하는 것일 수 있다.The water-soluble acrylic monomer is specifically selected from 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 2-hydroxypropyl (meth) acrylate, methoxy polyethylene glycol (meth) acrylate, polyethylene glycol mono (meth) acrylate, etc. It may be one or two or more, and preferably 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) may be used.

상기 가교제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, (폴리)에틸렌 글리콜 디(메타)아크릴레이트, (폴리)프로필렌 글리콜 디(메타)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리(메타)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 디(메타)아크릴레이트, 글리세롤 트리(메타)아크릴레이트, 글리세롤 아크릴레이트 메타크릴레이트, 에틸렌-옥사이드-변성 트리메틸올프로판 트리(메타)아크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라(메타)아크릴레이트, 디펜타에리트리톨 헥사(메타)아크릴레이트, 트리알릴 시아누레이트(cyanurate), 트리알릴 이소시아누레이트, 트리알릴 포스페이트(phosphate), 트리알릴아민, 폴리(메타)알릴옥시알카인, (폴리)에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 에틸렌디아민, 폴리에틸렌이민(polyethylenimine) 및 글리시딜(메타)아크릴레이트 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기　가교제의 양은 수용성 아크릴계 단량체 100 중량부에 대하여 0.001 내지 10 중량부로 포함하는 것일 수 있고, 구체적으로 0.01 내지 5 중량부로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The crosslinking agent is N,N'-methylenebisacrylamide, (poly)ethylene glycol di(meth)acrylate, (poly)propylene glycol di(meth)acrylate, trimethylolpropane tri(meth)acrylate, trimethylolpropane Di(meth)acrylate, glycerol tri(meth)acrylate, glycerol acrylate methacrylate, ethylene-oxide-modified trimethylolpropane tri(meth)acrylate, pentaerythritol tetra(meth)acrylate, dipentaeryth Ritol hexa(meth)acrylate, triallyl cyanurate, triallyl isocyanurate, triallyl phosphate, triallylamine, poly(meth)allyloxyalkyne, (poly)ethylene glycol di Glycidyl ether, glycerol diglycidyl ether, ethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, pentaerythritol, ethylenediamine, polyethyleneimine (polyethylenimine) and glycidyl (meth)acrylate, etc. alone or mixed can be used The amount of the crosslinking agent may be 0.001 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the water-soluble acrylic monomer, and specifically 0.01 to 5 parts by weight, but is not limited thereto.

상기 제2 하이드로겔 입자는 상기 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 물리적으로 함입된 것일 수 있고, 이는 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 화학적 또는 물리적으로 결합되어 속박되는 것이 아닌 자유로운 상태로 함입되는 것을 의미하는 것일 수 있다.The second hydrogel particles may be physically impregnated inside the network structure of the first hydrogel, which is chemically or physically bonded inside the network structure of the first hydrogel and is incorporated in a free state rather than being constrained. may mean that

상기 제2 하이드로겔 입자의 평균 입자 크기는 10 ㎚ 내지 1000 ㎛일 수 있고, 구체적으로는 100 ㎚ 내지 100 ㎛ 일 수 있고, 더욱 구체적으로는 200 ㎚ 내지 10 ㎛ 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내에서 물리적으로 속박되지 않는 정도로 적절히 변경할 수 있다.The average particle size of the second hydrogel particles may be 10 nm to 1000 μm, specifically 100 nm to 100 μm, and more specifically 200 nm to 10 μm, but is not limited thereto. , can be appropriately changed to the extent that it is not physically constrained within the network structure of the first hydrogel.

상기 제2 하이드로겔 입자는 건조 전 물을 포함하는 하이드로겔 복합체 전체 중량에 대하여 1 내지 15 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로 3 내지 10 중량%로 포함되는 것일 수 있다.The second hydrogel particles may be included in an amount of 1 to 15% by weight based on the total weight of the hydrogel complex including water before drying, and specifically may be included in an amount of 3 to 10% by weight.

상기 하이드로겔 복합체의 고형분 전체 중량에 대하여 제2 하이드로겔 입자는 10 내지 80 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로는 25 내지 65 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 30 내지 55 중량%로 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The second hydrogel particles may be included in an amount of 10 to 80% by weight, specifically 25 to 65% by weight, and more specifically 30 to 55% by weight based on the total weight of the solid content of the hydrogel complex. may be, but is not limited thereto.

본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 최대 신율이 500 % 이상이고, 하기 식 1로 표시되는 가단성(malleability)이 1 미만의 값 가지는 것일 수 있다. The hydrogel composite according to an aspect of the present invention may have a maximum elongation of 500% or more, and malleability represented by the following formula 1 may have a value of less than 1.

[식 1]

Figure pat00003
[Equation 1]
Figure pat00003

(상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)(In Equation 1, A is the breaking stress, and B is the yield stress at the point where elastic-strain changes into plastic-strain.)

이는 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 화학적 또는 물리적으로 결합되지 않고, 자유로운 상태로 합임된 제2 하이드로겔 입자를 포함함으로써, 상기 제2 하이드로겔 입자가 외부의 스트레스를 흡수함에 따라 종래에 비하여 더욱 향상된 가단성(malleability) 및 신축성(stretchability)을 구현하는 것일 수 있다. 또한, 이러한 효과로 인해 신체의 굴곡진 부분에 자유롭게 적용 가능한 장점을 갖는다.This is by including the second hydrogel particles that are not chemically or physically bound inside the network structure of the first hydrogel, and are coalesced in a free state, and as the second hydrogel particles absorb external stress, more than in the prior art It may be to implement improved malleability and stretchability. In addition, due to this effect, it has the advantage of being freely applicable to curved parts of the body.

또한, 본 발명의 하이드로겔 복합체는 하기 식 2로 표시되는 자가치유력이 60 % 이상을 갖는 것일 수 있고, 이는 상기 제2 하이드로겔 입자가 제1 하이드로겔 고유의 자가치유력 특성을 저해하지 않는 것을 시사하는 것으로, 구체적으로 제2 하이드로겔 입자는 제1 하이드로겔의 망상 구조 내에서 독립적으로 거동하고, 제1 하이드로겔의 가역적 화학반응 보레이트-디올 콤플렉스 가교점이 유지됨에 따라 높은 자가치유력을 구현하는 것일 수 있다.In addition, the hydrogel complex of the present invention may have a self-healing power of 60% or more represented by the following formula 2, which suggests that the second hydrogel particles do not inhibit the inherent self-healing properties of the first hydrogel. Specifically, the second hydrogel particles behave independently within the network structure of the first hydrogel, and the reversible chemical reaction of the first hydrogel maintains the borate-diol complex crosslinking point to realize high self-healing power. have.

[식 2]

Figure pat00004
[Equation 2]
Figure pat00004

(상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 인장 인성을 나타내는 것이다.)(In Equation 2, C is the tensile toughness of the hydrogel composite after cutting and re-bonding at room temperature after 1 minute, and D is the tensile toughness before cutting.)

본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 유효 성분을 더 포함하는 것일 수 있다.The hydrogel complex according to an aspect of the present invention may further include an active ingredient inside the first hydrogel network structure.

　상기　유효 성분은 치료적, 예방적 또는 생물학적 효과를 가지는 소수성의 활성 약리 성분을 의미하는 것일 수 있고, 구체적으로 소수성인 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자, 화장품의 사용되는 효능물질 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 A-Methapred, Ziagen (Abacavir sulfate), Abiraterone acetate (Zytiga), Abraxane, Isotretinoin (Absorica), Abstral (Fentanyl Sublingual Tablets), Acanya gel (Clindamycin phosphate 1.2% and Benzoyl Peroxide 2.5%), Precose (Acarbose), Zafirlukast (Accolate), AccuNeb (Albuterol sulfate inhalation solution), Quinapril hydrochloride (Accupril), Accutane (isotretinoin), Accuzyme (Papain and urea), Acebutolol hydrochloride (Sectral), Aceon(Perindopril erbumine), Acetadote (Acetylcystein injection), Tylenol (Acetaminophen), Acetaminophen, Isomethptene and Dicholraphenazone (Midrin), Acetazolamide, Acetic acid, Gantrisin (Acetyl sulfisoxazole pediztric suspension), Miochol-E (Acetylcholine chloride intraocular solution), Acetylcysteine (Acetadote), Aciphex (Rabeprazole sodium), Acitretin (Soriatane), Aclidinium bromide (Tudorza pressair), Acrivastin and pseudoephedrine hydrochloride (Semprex-d), Acthrel (Corticorelin ovine triflutate), Acticin (Permethrin), Aclidinium bromide (Tudorza Pressair), Fentanyl citrate (Actiq), Tetracycline periodontal (Actisite), Alteplase(Activase), ACTOPLUS MET(pioglitazone hydrochloride and metformin hydrochloride), Cyclosporine A, Donepezil Hydrochloride (Aricept) 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The 　 active ingredient may mean a hydrophobic active pharmaceutical ingredient having a therapeutic, prophylactic or biological effect, specifically, hydrophobic chemical drugs, protein drugs, peptide drugs, nucleic acid molecules and nanoparticles for gene therapy, and cosmetics. Efficacy substances used may be used. More specifically, A-Methapred, Ziagen (Abacavir sulfate), Abiraterone acetate (Zytiga), Abraxane, Isotretinoin (Absorica), Abstral (Fentanyl Sublingual Tablets), Acanya gel (Clindamycin phosphate 1.2% and Benzoyl Peroxide 2.5%), Precose ( Acarbose), Zafirlukast (Accolate), AccuNeb (Albuterol sulfate inhalation solution), Quinapril hydrochloride (Accupril), Accutane (isotretinoin), Accuzyme (Papain and urea), Acebutolol hydrochloride (Sectral), Aceon (Perindopril erbumine), Aceon (Perindopril erbumine) ), Tylenol (Acetaminophen), Acetaminophen, Isomethptene and Dicholraphenazone (Midrin), Acetazolamide, Acetic acid, Gantrisin (Acetyl sulfisoxazole pediztric suspension), Miochol-E (Acetylcholine chloride intraocular solution), Acetylcysteine (Acetadote), Acip Acitretin (Soriatane), Aclidinium bromide (Tudorza pressair), Acrivastin and pseudoephedrine hydrochloride (Semprex-d), Acthrel (Corticorelin ovine triflutate), Acticin (Permethrin), Aclidinium bromide (Tudorza P) ressair), Fentanyl citrate (Actiq), Tetracycline periodontal (Actisite), Alteplase (Activase), ACTOPLUS MET (pioglitazone hydrochloride and metformin hydrochloride), Cyclosporine A, Donepezil Hydrochloride (Aricept), etc. It may include, but is not limited to.

본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈에 의하여 유효 성분이 직·간접적으로 방출되는 것일 수 있다. 구체적으로 제1 하이드로겔의 팽윤시, 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부의 제2 하이드로겔 입자가 수팽윤하면서 직접적으로 유효 성분을 밀면서 방출되는 것일 수 있다. 또한, 제2 하이드로겔 입자가 제1 하이드로겔의 망상 구조로부터 제1 하이드로겔의 표면 방향으로 이동함에 따라 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것일 수 있다. In the hydrogel complex according to an aspect of the present invention, the active ingredient may be directly or indirectly released by the separation of the second hydrogel particles from the inside of the network structure when the first hydrogel swells. Specifically, upon swelling of the first hydrogel, the second hydrogel particles inside the network structure of the first hydrogel may be released while directly pushing the active ingredient while swelling water. In addition, the second hydrogel particles may be made of rapid release of the active ingredient by the flow of the fluid generated as the second hydrogel particles move from the network structure of the first hydrogel to the surface direction of the first hydrogel.

상기 제2 하이드로겔 입자의 이탈은 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 위치한 제2 하이드로겔 입자가 제1 하이드로겔의 표면 방향으로 이송하는 것을 의미하는 것일 수 있고, 상기 제2 하이드로겔 입자의 이송 및 이에 의하여 발생되는 유체의 유동에 의해 유효성분이 빠르게 방출되도록 유도되는 것일 수 있다.The separation of the second hydrogel particles may mean that the second hydrogel particles located inside the network structure of the first hydrogel are transported in the direction of the surface of the first hydrogel, and the transport of the second hydrogel particles And it may be induced so that the active ingredient is rapidly released by the flow of the fluid generated thereby.

본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 피부에 부착됨으로써 유효 성분을 피부로 신속하게 전달하는 약물전달용 경피 패치로 바람직하게 사용되는 것일 수 있다. The hydrogel complex according to an aspect of the present invention may be preferably used as a transdermal patch for drug delivery that rapidly delivers an active ingredient to the skin by being attached to the skin.

상기 경피 패치는 상술한 하이드로겔 복합체의 가단성(malleability) 및 신축성(stretchability)에 의하여 굴곡진 형태의 다양한 피부로의 적용이 용이하고, 또한, 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부의 제2 하이드로겔 입자로 인하여, 습윤 조건에서의 제1 하이드로겔이 팽윤하는 경우, 제2 하이드로겔 입자의 신속한 이탈로 인하여 유도되는 유체의 흐름에 의해 빠른 유효 성분의 방출을 구현할 수 있어, 유효 성분의 신속한 경피로의 전달을 가능하게 하는 것이다.The transdermal patch is easy to apply to various skin types in a curved shape due to the malleability and stretchability of the hydrogel complex described above, and the second hydrogel inside the network structure of the first hydrogel. Due to the particles, when the first hydrogel swells in wet conditions, it is possible to implement a rapid release of the active ingredient by the flow of the fluid induced due to the rapid separation of the second hydrogel particles, resulting in rapid transdermal of the active ingredient to enable the transmission of

이하, 본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체의 제조방법에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, a method for producing a hydrogel composite according to an aspect of the present invention will be described in detail.

본 발명에 따른 하이드로겔 복합체의 제조방법은, 수용성 비닐계 중합체 및 수용성 아크릴계 단량체를 포함하는 중합성 수용액을 제조하는 제1단계; 상기 중합성 수용액을 중합하여, 제2 하이드로겔 입자가 분산된 고분자 분산액을 형성하는 제2단계; 및 상기 고분자 분산액에 포함되는 수용성 비닐계 중합체를 가교하는 제3단계; 를 포함하는 것일 수 있다.The method for producing a hydrogel composite according to the present invention comprises: a first step of preparing a polymerizable aqueous solution comprising a water-soluble vinyl-based polymer and a water-soluble acrylic monomer; a second step of polymerizing the polymerizable aqueous solution to form a polymer dispersion in which second hydrogel particles are dispersed; and a third step of crosslinking the water-soluble vinyl-based polymer included in the polymer dispersion; may include.

상기 제1단계에서 중합성 수용액은 수용성 비닐계 중합체, 수용성 아크릴계 단량체, 가교제와 물을 혼합하여 제조하는 것일 수 있고, 상기 수용성 비닐계 중합체, 수용성 아크릴계 단량체, 가교제는 상술한 것과 동일한 물질을 사용할 수 있다. In the first step, the polymerizable aqueous solution may be prepared by mixing a water-soluble vinyl-based polymer, a water-soluble acrylic monomer, a crosslinking agent and water, and the water-soluble vinyl-based polymer, a water-soluble acrylic monomer, and a crosslinking agent may be the same materials as described above. have.

상기 수용성 비닐계 중합체는 상기 중합성 수용액의 전체 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 20 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The water-soluble vinyl polymer may be included in an amount of 1 to 30% by weight based on the total weight of the polymerizable aqueous solution, specifically 5 to 20% by weight, but is not limited thereto.

상기 수용성 아크릴계 단량체는 상기 중합성 용액의 전체 중량에 대하여 1 내지 25 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 15 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The water-soluble acrylic monomer may be included in an amount of 1 to 25 wt%, specifically 5 to 15 wt%, based on the total weight of the polymerizable solution, but is not limited thereto.

상기 가교제는 상기 수용성 중합체의 전체 중량에 대하여 0.001 내지 1 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 상기 물은 수용성 전체 중량에 대하여 60 내지 90 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The crosslinking agent may be included in an amount of 0.001 to 1% by weight based on the total weight of the water-soluble polymer, and the water may be included in an amount of 60 to 90% by weight based on the total weight of the water-soluble polymer, but is not limited thereto.

상기 중합성 수용액은 공지된 중합 개시제를 더 포함할 수 있으며, 상기 중합 개시제로는 아조 화합물, 퍼옥시드 화합물 또는 레독스(redox) 화합물의 일종 또는 이종 이상을 사용할 수 있다.The polymerizable aqueous solution may further include a known polymerization initiator, and as the polymerization initiator, one or more of an azo compound, a peroxide compound, or a redox compound may be used.

상기 아조 화합물로는 2,2-아조비스이소부티로니트릴, 2,2-아조비스 2-메틸 부티로니트릴, 2,2-아조비스 2-히드록시메틸 프로피오 니트릴 또는 디메틸-2,2-아조비스 2-메틸 프로피오네이트 등과 같은 아조 화합물, 디아실 퍼옥시드, 퍼옥시 디카보네이트 또는 퍼옥시에스테르 등과 같은 유기 과산화물이나, 과황산 칼륨, 과황산 암모늄 또는 과산화 수소 등과 같은 무기 과산화물 또는 과산화물과 환원제를 병용하여 사용하는 레독스(redox) 화합물 등의 일종 또는 이종 이상의 혼합을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of the azo compound include 2,2-azobisisobutyronitrile, 2,2-azobis 2-methyl butyronitrile, 2,2-azobis 2-hydroxymethyl propionitrile or dimethyl-2,2- Azo compounds such as azobis 2-methyl propionate, organic peroxides such as diacyl peroxides, peroxy dicarbonates or peroxyesters, or inorganic peroxides or peroxides such as potassium persulfate, ammonium persulfate or hydrogen peroxide and a reducing agent One kind or a mixture of two or more kinds of redox compounds used in combination with , but not limited thereto.

상기 환원제는 테트라메틸에틸렌디아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 니트릴로트리스(프로피온아미드) 및 디메틸아미노프로피오니트릴 등의 선택되는 것일 수 있다.The reducing agent may be selected from tetramethylethylenediamine, diethanolamine, triethanolamine, nitrilotris(propionamide) and dimethylaminopropionitrile.

상기 중합 개시제는 상기 수용성 중합체 전체 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The polymerization initiator may be included in an amount of 0.01 to 1% by weight based on the total weight of the water-soluble polymer, but is not limited thereto.

상기 제2단계는 상기 제1단계에서 제조된 중합성 수용액을 중합하여, 입자 형태의 수팽윤성 아크릴계 가교 중합체인 제2 하이드로겔 입자가 형성된 고분자 분산액을 형성하는 것일 수 있다. The second step may be to polymerize the polymerizable aqueous solution prepared in the first step to form a polymer dispersion in which the second hydrogel particles, which are water-swellable acrylic crosslinked polymers in particle form, are formed.

상기 중합 방법은 공지된 중합방법이면 제한없이 사용될 수 있고, 구체적으로 용액 중합(solution polymerization), 광 중합(photo polymerization), 괴상 중합(bulk polymerization), 현탁 중합(suspension polymerization) 또는 유화 중합(emulsion polymerization) 등에서 선택되는 것일 수 있다.The polymerization method may be used without limitation as long as it is a known polymerization method, specifically solution polymerization, photo polymerization, bulk polymerization, suspension polymerization, or emulsion polymerization ), etc. may be selected.

상기 중합은 40 ℃ 내지 90 ℃의 반응 온도에서 6 시간 내지 24 시간 동안 반응시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The polymerization may be carried out at a reaction temperature of 40 °C to 90 °C for 6 hours to 24 hours, but is not limited thereto.

상기 제3단계는 상기 제2단계에서 제조된 고분자 분산액에 상술한 보레이트염을 추가하여, 수용성 비닐 중합체를 가교하는 단계로, 상기 보레이트염은 수용성 비닐 중합체의 4개의 수산기(-OH)와 수소결합을 이루어, 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 형성함으로써 제1 하이드로겔 망상 구조를 구현하는 것일 수 있다. 상기 보레이트염은 서로 다른 제2 하이드로겔 입자들 간에서는 실질적으로 반응하지 않아, 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 형성하지 않는다. 이는 상기 수용성 비닐 중합체의 수산기와 보레이트의 수소결합은 6-membered ring 을 형성하여 열역학적으로 안정한데 반해, 상기 제2 하이드로겔 입자들과의 보레이트의 수소 결합은 열역학적으로 불안정한데서 기인하는 것이다.The third step is a step of crosslinking the water-soluble vinyl polymer by adding the above-described borate salt to the polymer dispersion prepared in the second step, wherein the borate salt is hydrogen-bonded with four hydroxyl groups (-OH) of the water-soluble vinyl polymer. By forming a borate-diol complex crosslinking point, it may be to implement the first hydrogel network structure. The borate salt does not substantially react between the different second hydrogel particles, and thus does not form a borate-diol complex crosslinking point. This is because the hydrogen bond between the hydroxyl group and the borate of the water-soluble vinyl polymer is thermodynamically stable by forming a 6-membered ring, whereas the hydrogen bond of the borate with the second hydrogel particles is thermodynamically unstable.

상기 제1단계 내지 제3단계 이후, 건조하여 펠렛화하는 제4단계를 더 포함하는 것일 수 있고, 상기 제4단계는, 제조된 하이드로겔 복합체를 다양한 형태로 성형한 후, 건조함으로써 펠렛화하는 것일 수 있다.After the first to third steps, it may further include a fourth step of drying and pelletizing, the fourth step is to form the prepared hydrogel composite in various shapes, and then to pelletize by drying it could be

상기 건조는 공지된 건조 방법을 제한 없이 사용할 수 있으며, 건조 후 잔류 수분 함량이 0.1 내지 15 중량%일 수 있고, 바람직하게는 10 중량% 미만일 수 있고, 더욱 바람직하게는 5 중량% 미만일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.For the drying, a known drying method may be used without limitation, and the residual moisture content after drying may be 0.1 to 15% by weight, preferably less than 10% by weight, more preferably less than 5% by weight, However, the present invention is not limited thereto.

이하 실시예 및 비교예를 바탕으로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 하나의 예시일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 비교예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Examples and Comparative Examples. However, the following examples and comparative examples are merely examples for explaining the present invention in more detail, and the present invention is not limited by the following examples and comparative examples.

[실험 방법][Experiment method]

1. 기계적 특성 측정1. Measurement of mechanical properties

하이드로겔 시편을 직사각형 모양(20 mm long, 10 mm wide, and 3 mm thick)으로 재단하고 인장시험기 (universal testing machine (UTM, Instron 5943, UK))를 이용하여 실온에서 50-N load cell하에서 100 mm/min의 속도로 당기면서 항복응력, 파단응력, 신율, 인장인성을 측정하였다. Cut a hydrogel specimen into a rectangular shape (20 mm long, 10 mm wide, and 3 mm thick) and use a tensile tester (universal testing machine (UTM, Instron 5943, UK)) at room temperature under a 50-N load cell. Yield stress, breaking stress, elongation, and tensile toughness were measured while pulling at a speed of mm/min.

[식 1]

Figure pat00005
[Equation 1]
Figure pat00005

(상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)(In Equation 1, A is the breaking stress, and B is the yield stress at the point where elastic-strain changes into plastic-strain.)

2. 자가치유력 평가2. Self-healing power evaluation

자가치유력은 직사각형 모양의 하이드로겔 시편을 blade로 절단한 후 절단된 면을 맞대고 실온에서 1분 후에 측정된 인장인성대비 손상전의 인장인성의 비율 퍼센트로 정량화하였다.Self-healing power was quantified as a percentage of the ratio of tensile toughness before damage to tensile toughness measured after 1 minute at room temperature after cutting a rectangular hydrogel specimen with a blade.

[식 2]

Figure pat00006
[Equation 2]
Figure pat00006

(상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 하이드로겔 복합체의 인장 인성을 나타내는 것이다.)(In Equation 2, C is the tensile toughness of the hydrogel composite after cutting and re-bonding at room temperature after 1 minute, and D is the tensile toughness of the hydrogel composite before cutting.)

3. 약물 모형 방출 거동 관찰3. Observation of drug model release behavior

약물 모형으로서 나일레드가 담지된 하이드로겔 시편을 사용하여, 각각의 시편을 슬라이드 글라스 위에서 물과 닿게 하여, 계면에서의 나일레드 모형 약물의 방출 거동을 광학 현미경을 이용해 관찰하였다. Using a Nile Red-supported hydrogel specimen as a drug model, each specimen was brought into contact with water on a slide glass, and the release behavior of the Nile Red model drug at the interface was observed using an optical microscope.

4. 약물 모형의 방출 거동 정량적 측정4. Quantitative Measurement of Release Behavior of Drug Models

약물 모형의 방출 거동에 대한 정량적 분석을 하기 위하여 UV/vis 분광법을 이용하여 서로 다른 두 종류의 하이드로겔 시편에 담지된 약물 모형의 방출 거동에 대한 객관적인 수치를 얻었다. 구체적인 실험 방법으로서, 1 g의 하이드로겔 복합체 시편을 20 g의 증류수에 담가둔 후에, 3, 10, 20 분 후에 각각 1 ml 만큼의 부분 표본을 채집한 후, 부분 표본들은 나일레드의 형광 특성을 발현시키고, 제2 하이드로겔 입자에 의한 탁도의 영향을 없애기 위해 각각 아세톤에 의하여 200배씩 희석하였다. 나일레드의 정량적 방출량은 525 nm의 파장에서 UV/vis 분광법에 의해 분석하였고, 또한 UV/vis 분광법에 의해 얻은 자외선 흡광도를 나일레드의 농도로 변환하기 위하여, 0.1, 0.033, 0.01, 0.0033 wt%의 농도로 아세톤에 녹인 나일레드 용액을 UV/vis 분광법으로 분석하여, 자외선 흡광도-나일레드 농도 간의 관계를 분석할 수 있는 보정곡선을 얻은 후, 이를 이용하여 정량적 측정을 하였다.In order to quantitatively analyze the release behavior of the drug model, UV/vis spectroscopy was used to obtain objective values for the release behavior of the drug model supported on two different types of hydrogel specimens. As a specific experimental method, 1 g of a hydrogel composite specimen was immersed in 20 g of distilled water, and after 3, 10, and 20 minutes, aliquots of 1 ml were collected, respectively, and the aliquots were tested for the fluorescent properties of Nile Red. It was expressed and diluted 200-fold with acetone, respectively, in order to eliminate the effect of turbidity caused by the second hydrogel particles. The quantitative emission amount of Nile Red was analyzed by UV/vis spectroscopy at a wavelength of 525 nm, and in order to convert the UV absorbance obtained by UV/vis spectroscopy to the concentration of Nile Red, 0.1, 0.033, 0.01, 0.0033 wt% The Nile Red solution dissolved in acetone at a concentration was analyzed by UV/vis spectroscopy to obtain a calibration curve capable of analyzing the relationship between UV absorbance and Nile Red concentration, followed by quantitative measurement using this.

5. 조직독성 시험5. Histotoxicity test

하이드로젤 샘플을 수컷 Sprague-Dawley 쥐 (8주령, 250-300 g, 5마리)의 조직에 이식하였다. 쥐들은 조절된 온도/습도 제어실 (22 ° C, 50 %)에서 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 근육내 주사로 마취 후 조직을 절개하여 샘플을 이식한 후 절개된 피부를 봉합사로 꿰매고 포비돈으로 소독하였다. 12 주 동안 생장 후 조직학적 분석을 위해 안락사 시켰다. 국제표준 기준 (ISO 10993-6, Annex A)에 따라 병리학자가 조직학적 평가를 수행하였다. Hydrogel samples were implanted in the tissues of male Sprague-Dawley rats (8 weeks old, 250-300 g, 5 mice). Rats were given free access to food and water in a controlled temperature/humidity control room (22 °C, 50%). After anesthesia by intramuscular injection, the tissue was cut and the sample was transplanted. After 12 weeks of growth, they were euthanized for histological analysis. Histological evaluation was performed by a pathologist according to international standards (ISO 10993-6, Annex A).

6. 피부 자극 시험6. Skin irritation test

토끼의 등 부위의 털을 가로세로 약 10 cm 정도의 크기로 제모한 후 척추를 중심으로 왼쪽은 시험물질 적용부위, 오른쪽은 대조물질 적용 부위로 하고, 각 적용부위에 하이드로겔 시편(2.5 cm × 2.5 cm)을 부착하였다. 시편의 적용부위는 1시간, 24시간, 48시간, 72 시간이 지난 후의 피부상태를 관찰하여, 홍반 및 부종 등이 발생하는지 확인하였다. “T”는 “테스트 샘플”을 나타내는 것으로, 하이드로겔 시편(2.5 cm × 2.5 cm)을 부착하고, “C”는 “음성 대조군 샘플”을 나타내고, 거즈 패치(2.5 cm × 2.5 cm)를 부착하였다. 또한 “L”은 토끼 등의 “왼쪽”을 나타내는 것이다. After removing the hair on the rabbit's back to a size of about 10 cm, the test substance application site is on the left and the control material application site on the right, centering on the spine, and a hydrogel specimen (2.5 cm × 2.5 cm × 2.5 cm) was attached. The skin condition after 1 hour, 24 hours, 48 hours, and 72 hours had elapsed at the application site of the specimen, and it was confirmed whether erythema and edema occurred. “T” indicates “test sample”, a hydrogel specimen (2.5 cm × 2.5 cm) was attached, “C” indicates “negative control sample”, and a gauze patch (2.5 cm × 2.5 cm) was attached . In addition, "L" represents the "left" of a rabbit or the like.

[실시예 1] [Example 1]

하이드록시에틸 메타크릴레이트(hydroxylethyl metacrylate, HEMA) 4.5 g과 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA) 6.0 g을 증류수 49.5 g에 투입한 후, 90 °C 온도에서 용액이 투명 하고 균일해질 때까지 강하게 교반한다. 가교제로 N’,N’-메틸렌비스아크릴아미드(N,N-Methylenebisacrylamide, MBA) 0.003 g를 넣고 1시간 가량 교반하고, 반응 촉진제로 과황산암모늄(Ammonium persulfate, APS) 0.014 g과 테트라메틸에틸렌디아민(N,N,N,N-Tetramethylethylenediamine, TEMED) 30 μL를 용액에 투입한 다음 1시간 교반하여, 중합성 수용액을 제조한다.After adding 4.5 g of hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and 6.0 g of polyvinyl alcohol (PVA) to 49.5 g of distilled water, stir vigorously at 90 °C until the solution is transparent and uniform. do. Add 0.003 g of N',N'-methylenebisacrylamide (MBA) as a crosslinking agent and stir for about 1 hour. As a reaction accelerator, 0.014 g of ammonium persulfate (APS) and tetramethylethylenediamine 30 μL of (N,N,N,N-Tetramethylethylenediamine, TEMED) is added to the solution and stirred for 1 hour to prepare a polymerizable aqueous solution.

상기 중합성 수용액을 60 °C 오븐에서 12시간 정도 자유 라디칼 중합을 진행시켜서 고분자 분산액을 제작한다. A polymer dispersion is prepared by conducting free radical polymerization of the polymerizable aqueous solution in an oven at 60 °C for about 12 hours.

이후 제조된 고분자 분산액에 붕사(borax, 시그마 알드리치 S9640 제품) 0.48 g를 첨가하여 H43-sol 콜로이드 서스펜션 사이의 가역적인 화학적 가교를 형성함으로써 전체 고형분 함량 대비 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(PHEMA) 입자 함량이 43%인 하이드로겔 시편(H43-gel)을 제조하였다. Then, 0.48 g of borax (from Sigma-Aldrich S9640) was added to the prepared polymer dispersion to form a reversible chemical cross-link between the H43-sol colloidal suspension to form a polyhydroxyethyl methacrylate (PHEMA) particle content relative to the total solid content This 43% hydrogel specimen (H43-gel) was prepared.

[비교예 1][Comparative Example 1]

상기 실시예 1의 중합성 수용액에서 폴리비닐알코올(PVA)를 사용하지 않고, 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA) 10.5 g, N’,N’-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 0.007 g, 과황산암모늄(APS) 0.032 g과 테트라메틸에틸렌디아민(TEMED) 70 μL를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하여 시편(H100-gel)을 제조하였다.Without polyvinyl alcohol (PVA) in the polymerizable aqueous solution of Example 1, 10.5 g of hydroxyethyl methacrylate (HEMA), 0.007 g of N',N'-methylenebisacrylamide (MBA), persulfuric acid A specimen (H100-gel) was prepared in the same manner as in Example 1, except that 0.032 g of ammonium (APS) and 70 μL of tetramethylethylenediamine (TEMED) were used.

[비교예 2] [Comparative Example 2]

폴리비닐알코올(PVA) 10.5 g을 증류수 49.5 g에 투입한 후, 90 °C 온도에서 용액이 투명 하고 균일해질 때까지 강하게 교반하여 중합성 수용액을 제조한다. 상기 제조된 중합성 수용액에 붕사(borax) 0.48 g를 첨가하여 가역적인 화학적 가교를 형성함으로써 하이드로겔 시편(H0-gel)을 제조하였다.10.5 g of polyvinyl alcohol (PVA) is added to 49.5 g of distilled water, and then vigorously stirred at a temperature of 90 °C until the solution becomes transparent and uniform to prepare a polymerizable aqueous solution. A hydrogel specimen (H0-gel) was prepared by forming a reversible chemical crosslinking by adding 0.48 g of borax to the prepared polymerizable aqueous solution.

[비교예 3] [Comparative Example 3]

상기 실시예 1의 중합성 수용액에서 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA) 대신 아크릴아미드(Acrylamide, AAm) 4.5 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하여, 하이드로겔 시편(PAAm/PVA gel)을 제조하였다. A hydrogel specimen (PAAm / PVA gel) was prepared.

상기 실시예1 및 비교예들에 대해 하기와 같이 특성을 평가하였다.The properties of Example 1 and Comparative Examples were evaluated as follows.

[실험예 1] 하이드로겔 형성 유무 및 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스 가교점 형성 유무 측정[Experimental Example 1] Measurement of the presence or absence of hydrogel formation and formation of borate-diol complex crosslinking points

상기 실시예 1 및 비교예들에서 제조한 시편의 실제 하이드로겔의 형성 유무, 가단성(식 1), 자가치유 특성(식 2), 인장 신축성을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 상기 실시예 1과 비교예 1 및 2에서 제조한 시편의 11B NMR을 측정하여 도 2에 나타내었고, 인장 시험 결과를 도 5에 나타내었다.The actual formation of hydrogels, malleability (Equation 1), self-healing properties (Equation 2), and tensile elasticity of the specimens prepared in Example 1 and Comparative Examples were measured and shown in Table 1 below. In addition, 11 B NMR of the specimens prepared in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 was measured and shown in FIG. 2 , and the tensile test results are shown in FIG. 5 .

구분division 실시예1
(H43-gel)Example 1
(H43-gel) 비교예1
(H100-gel)Comparative Example 1
(H100-gel) 비교예2
(H0-gel)Comparative Example 2
(H0-gel) 비교예3
(PAAm/PVA gel)Comparative Example 3
(PAAm/PVA gel) 하이드로겔 형성 유무Whether or not hydrogel is formed OO XX OO OO 파단응력(A)
(단위: kPa)Breaking stress (A)
(Unit: kPa) 2.02.0 -- 5656 40.240.2 초기 변형 항복응력(B)
(단위: kPa)Initial deformation yield stress (B)
(Unit: kPa) 3.63.6 -- 29.829.8 3.43.4 [식 1]

Figure pat00007
[Equation 1]
Figure pat00007
0.560.56 -- 1.881.88 11.811.8 [식 2]
Figure pat00008
(%)[Equation 2]
Figure pat00008
(%) 7474 -- 5454 3.43.4 인장 신축성(단위: %)Tensile elasticity (unit: %) 33003300 -- 430430 790790

상기 표 1 및 도 2에서와 같이 비교예 1의 경우, 하이드로겔이 형성되지 않았고, 11B NMR spectra에서도 실시예 1과 비교예 2가 17 ppm 부근의 피크가 관찰된 것과 달리, 비교예 1은 17 ppm 부근의 피크가 관찰되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이는 보레이트-디올 콤플렉스가 폴리비닐알코올(PVA)의 디올(diol)과만 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스를 형성하고, 폴리 하이드록시에틸 메타크릴레이트(PHEMAM)의 디올(diol)과는 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스를 형성하지 않아, 하이드로겔이 형성되지 않는 것을 시사하는 것이다.In the case of Comparative Example 1 as shown in Table 1 and FIG. 2, no hydrogel was formed, and in 11 B NMR spectra, a peak around 17 ppm was observed in Example 1 and Comparative Example 2, Comparative Example 1 was It was confirmed that a peak around 17 ppm was not observed. This means that the borate-diol complex forms a borate-diol complex only with the diol of polyvinyl alcohol (PVA), and forms a borate-diol complex with the diol of polyhydroxyethyl methacrylate (PHEMAM). It does not form a diol (borate-diol) complex, suggesting that a hydrogel is not formed.

또한, 실시예 1의 경우, 물리적 특성이 비교예 2 및 비교예 3에 비하여 현저히 향상된 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로 인장 신축성이 500 % 이상의 고신율을 가지고, 식 1 값이 1 미만으로 가단성이 현저히 우수한 것을 알 수 있었다. 이러한 특성으로 인해 종래의 하이드로겔 보다 쉬운 물리적 변형을 통해 사용자가 원하는 신체 부위 피부에 밀착 적용이 용이하며, 편의성을 향상시킬 수 있는 장점을 갖는 것이다.In addition, in the case of Example 1, it was confirmed that the physical properties were significantly improved compared to Comparative Examples 2 and 3. Specifically, it can be seen that the tensile elasticity has a high elongation of 500% or more, and when the value of Equation 1 is less than 1, the malleability is remarkably excellent. Due to these characteristics, it is easy to apply in close contact with the skin of the body part desired by the user through easier physical deformation than conventional hydrogels, and has the advantage of improving convenience.

도 5 및 상기 표 1에서와 같이, 1분 이내의 자가치유성능에서 실시예 1의 경우, 비교예 2에 비하여 약 1.5배 이상이고, 비교예 3에 비하여는 20배 이상인 것을 확인할 수 있었다. 이를 PHEMA 입자를 함유하여도, PVA 하이드로겔의 보레이트-디올 콤플렉스 가교점에 영향을 미치지 않으면서, 외부의 스트레스를 흡수하여 하이드로겔 복합체의 자가치유성능을 더욱 향상시키는 것을 알 수 있다. As shown in FIG. 5 and Table 1, in the case of Example 1 in self-healing performance within 1 minute, it was about 1.5 times or more compared to Comparative Example 2, and it was confirmed that it was 20 times or more compared to Comparative Example 3. Even if it contains PHEMA particles, it can be seen that the self-healing performance of the hydrogel complex is further improved by absorbing external stress without affecting the crosslinking point of the borate-diol complex of the PVA hydrogel.

[실험예 2] 약물(나일레드, NR) 방출 거동 관찰[Experimental Example 2] Observation of drug (Nile Red, NR) release behavior

상기 실시예 1 및 비교예 2에서 가교 이전에 1 wt% 농도의 나일레드(Nile red)를 각각 넣고 균일하게 혼합한 후, 붕사를 넣고 가교한 하이드로겔 시편의 약물 방출 거동을 도 3(b) 및 도 3(c)에 나타내었다. 또한, 상기 제조한 하이드로겔 시편을 건조하여 나일레드가 담지된 펠렛 형태의 하이드로겔 시편을 슬라이드 글라스 위에서 물과 닿게 하여, 계면에서의 나일레드의 방출 거동을 광학 현미경을 이용하여 관찰한 것을 도 3(a)에 나타내었다. Before crosslinking in Example 1 and Comparative Example 2, each of Nile red at a concentration of 1 wt% was added and uniformly mixed, and then the drug release behavior of the hydrogel specimen crosslinked with borax was added in FIG. 3(b) and FIG. 3(c). In addition, by drying the prepared hydrogel specimen and bringing the hydrogel specimen in the form of a pellet supported with Nile Red in contact with water on a slide glass, the emission behavior of Nile Red at the interface was observed using an optical microscope. It is shown in (a).

도 3(a)에서와 같이, PHEMA 입자를 포함하는 실시예 1의 경우, 하이드로겔 펠렛이 물에 의해 팽윤이 됨과 동시에 약 1 분 이내에 나일레드들이 PHEMA 입자의 팽윤 및 이동에 의해 밀려나면서 하이드로겔의 망상 구조 바깥으로 빠져나오는 것을 관찰할 수 있었다. 반면, 비교예 2의 경우, 하이드로겔의 팽윤에만 의존하여, 하이드로겔 망상 구조의 공간이 나일레드의 크기 보다 훨씬 넓어졌을 때만 방출이 일어나, 실시예 1에 비하여 현저히 감소된 속도로 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 3(b) 및 도 3(c)에서도, 실시예 1의 경우, 비교예 2에 비하여 나일레드의 방출 속도가 현저히 향상된 것을 확인할 수 있었다.As shown in Figure 3(a), in the case of Example 1 containing PHEMA particles, the hydrogel pellets are swollen by water and at the same time within about 1 minute, the Nile Reds are pushed out by the swelling and movement of the PHEMA particles. could be observed coming out of the reticular structure of On the other hand, in the case of Comparative Example 2, depending only on the swelling of the hydrogel, the release occurred only when the space of the hydrogel network structure became much wider than the size of the Nile Red, and it was confirmed that the release occurred at a significantly reduced rate compared to Example 1. could Also, in FIGS. 3(b) and 3(c), it was confirmed that the release rate of Nile Red was significantly improved in Example 1 compared to Comparative Example 2.

[실험예 3][Experimental Example 3]

상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에서 붕사를 넣어 가교 이전에 1 wt% 농도의 나일레드(Nile red)를 각각 넣고 균일하게 혼합한 후, 붕사를 넣고 가교하여, 나일레드가 담지된 하이드로겔 시편을 각각 제조하였다.In Example 1 and Comparative Examples 1 to 3, borax was added and Nile red at a concentration of 1 wt% was added and uniformly mixed before cross-linking, and then borax was added and cross-linked, followed by Nile red-supported hydrogel. Each specimen was prepared.

상기 각각의 하이드로겔 시편의 약물 방출의 정량적 특성을 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다.The quantitative characteristics of drug release of each of the hydrogel specimens are shown in Tables 2 and 3 below.

하기 표 2는 하이드로겔 시편의 팽윤시 각 3분, 20분 동안 방출되는 나일레드의 양을 나타낸 것이다.Table 2 below shows the amount of Nile Red released for 3 minutes and 20 minutes, respectively, when the hydrogel specimen is swollen.

나일레드 방출량 (단위: mg)Nile Red Release (Unit: mg) 3분 동안
방출량for 3 minutes
emission 비교예2 대비 상대량Relative amount compared to Comparative Example 2 20분 동안 방출량emission for 20 minutes 비교예2 대비
상대량Comparative Example 2
relative quantity 실시예 1
(H43-gel + NR)Example 1
(H43-gel + NR) 0.5640.564 2525 2.202.20 7878 비교예 2
(H0-gel + NR)Comparative Example 2
(H0-gel + NR) 0.02260.0226 -- 0.02810.0281 -- 비교예 3
(PAAm/PVA gel + NR)Comparative Example 3
(PAAm/PVA gel + NR) 0.01500.0150 0.660.66 0.01880.0188 0.670.67

상기 표 2에서와 같이, 실시예 1의 경우, 비교예 2 및 비교예 3에 비하여 3분 및 20분 동안 방출되는 나일레드의 양이 현저히 많은 것을 알 수 있다. 또한, PHEMA 입자를 포함하는 실시예 1의 경우, 비교예 3에 비하여 현저히 향상된 방출량을 보이는 것을 확인할 수 있다. 이는 실시예 1의 하이드로겔 시편내의 PHEMA 입자가 약물 방출을 더욱 신속하게 수행할 수 있도록 하는 것을 나타내는 것이다. 하기 표 3은 실시예 1과 비교예2의 나일레드 방출량을 시간에 따라 비교하여 나타낸 것이다.As shown in Table 2, in the case of Example 1, compared to Comparative Examples 2 and 3, it can be seen that the amount of Nile Red released for 3 minutes and 20 minutes is significantly higher. In addition, in the case of Example 1 containing PHEMA particles, it can be seen that the emission amount is significantly improved compared to Comparative Example 3. This indicates that the PHEMA particles in the hydrogel specimen of Example 1 can perform drug release more rapidly. Table 3 below shows the Nile Red emission amount of Example 1 and Comparative Example 2 compared with time.

나일레드 방출량(단위: mg)Nile Red Release (Unit: mg) 시간(분)hours (minutes) 실시예1
(H43-gel + NR)Example 1
(H43-gel + NR) 비교예2
(H0-gel + NR)Comparative Example 2
(H0-gel + NR) 방출속도 차이difference in release rate 00 00 00 -- 33 0.5640.564 0.02260.0226 25배25 times 1010 1.481.48 0.02880.0288 51배51 times 2020 2.202.20 0.02810.0281 78배78 times

상기 표 3에서와 같이, PHEMA 입자를 포함하는 실시예 1의 경우, PHEMA 입자를 포함하지 않는 비교예 2에 비하여, 시간에 따른 나일레드 방출량이 현저히 높은 것을 알 수 있고, 방출속도 및 효율이 시간에 따라 증가함을 알 수 있다.As shown in Table 3, in the case of Example 1 containing PHEMA particles, compared to Comparative Example 2 not containing PHEMA particles, it can be seen that the amount of Nile Red emission with time was significantly higher, and the release rate and efficiency were decreased with time. It can be seen that increases with

[실험예 4] 경피 상에서의 약물 방출 거동 관찰[Experimental Example 4] Observation of drug release behavior on the skin

경피 상에서의 약물 방출 거동을 관찰하기 위하여, 상기 실험예 3에서 제조한 나일레드를 담지한 실시예 1 및 비교예 2의 하이드로겔 시편 1 g씩을 물로 적신 돼지의 피부 위에 얹어둔 후, 1시간 동안 하이드로겔의 팽창 및 나일레드 입자의 방출을 유도하였다. 이후, 돼지 피부 표면에 아세톤을 떨어뜨려 나일레드 입자들을 녹인 후, 365 nm 파장의 UV 형광을 이용하여 돼지 피부의 표면을 관찰한 것을 도 4에 나타내었다.In order to observe the drug release behavior in the transdermal phase, 1 g each of the hydrogel specimens of Example 1 and Comparative Example 2 carrying Nile Red prepared in Experimental Example 3 were placed on the skin of a pig moistened with water, and then for 1 hour Swelling of the hydrogel and release of Nile Red particles were induced. Thereafter, acetone was dropped on the surface of the pig skin to dissolve the Nile Red particles, and the observation of the surface of the pig skin using UV fluorescence of 365 nm wavelength is shown in FIG. 4 .

도 4에서와 같이, 실시예 1의 경우, 약물 방출이 매우 신속하게 이루어지는 것을 확인할 수 있었다. 이에 반해 비교예 2의 경우, 약물 방출이 전혀 되지 않아 UV 형광 조건에서 나일레드의 방출이 이루어 지지 않은 것을 확인할 수 있었다. As shown in Figure 4, in the case of Example 1, it was confirmed that the drug release is made very quickly. On the other hand, in the case of Comparative Example 2, it was confirmed that the drug was not released at all, so that Nile Red was not released under UV fluorescence conditions.

[실험예 5] 생체적합성 측정[Experimental Example 5] Measurement of biocompatibility

생체적합성을 측정하기 위하여, 상기 실험예 1에서 사용한 실시예 1 및 비교예 2의 하이드로겔 시편을 이용하여 조직독성 시험 및 피부 자극 시험을 하여 도 6에 나타내었다.In order to measure biocompatibility, using the hydrogel specimens of Example 1 and Comparative Example 2 used in Experimental Example 1, tissue toxicity test and skin irritation test were performed, and are shown in FIG. 6 .

상기 조직 독성 실험은 ISO 10993-6 Annex A 규격에 따라 평가였다. 도 6의 조직 독성 실험 결과에서와 같이, 실시예 1의 하이드로겔 시편의 경우, 염증 세포를 거의 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었고, 이에 반하여 잔류 용매로 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)를 함유하는 폴리우레탄 필름인 비교군의 경우, 염증 세포가 많은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 6의 피부 자극 시험에서도, 실시예 1의 하이드로겔 시편의 경우, 피부에서 아무런 자극이 없는 것을 확인하였다. The tissue toxicity test was evaluated according to ISO 10993-6 Annex A standard. As shown in the tissue toxicity test results of FIG. 6 , in the case of the hydrogel specimen of Example 1, it was confirmed that almost no inflammatory cells were shown, on the contrary, a polyurethane film containing dimethyl sulfoxide as a residual solvent. In the case of the phosphorus control group, it was confirmed that there were many inflammatory cells. In addition, in the skin irritation test of FIG. 6 , in the case of the hydrogel specimen of Example 1, it was confirmed that there was no irritation on the skin.

즉, 실시예 1의 경우, 높은 수준의 생체 적합성을 나타내는 것을 알 수 있었다. That is, in the case of Example 1, it was found that a high level of biocompatibility was exhibited.

본 발명의 일 양태에 따른 실시예 1은 상기 실험예들에서 살핀바와 같이, 제1 하이드로겔의 망상 구조 내에 제2 하이드로겔 입자가 내포되어, 빠른 약물 방출이 가능하고, 우수한 가단성 및 신축성을 가지는 점을 알 수 있었다. In Example 1 according to an aspect of the present invention, as in the salpin bar in the above experimental examples, the second hydrogel particles are nested in the network structure of the first hydrogel, enabling rapid drug release, and having excellent malleability and elasticity point was known.

즉, 본 발명의 하이드로겔 복합체는 팽윤시 신속한 유효 성분의 방출이 가능하고, 다양한 형태로의 손쉬운 적용이 가능하며, 경피 패치 외에도 다양한 분야로의 적용이 가능함을 시사하는 것이다. That is, the hydrogel complex of the present invention is capable of rapid release of the active ingredient during swelling, can be easily applied in various forms, and suggests that it can be applied to various fields other than transdermal patches.

이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. As described above, the present invention has been described with reference to specific matters and limited examples and drawings, but these are only provided to help a more general understanding of the present invention, and the present invention is not limited to the above embodiments, and the present invention is not limited to the above embodiments. Various modifications and variations are possible from these descriptions by those of ordinary skill in the art.

따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.Therefore, the spirit of the present invention should not be limited to the described embodiments, and not only the claims described below, but also all of the claims and all equivalents or equivalent modifications to the claims will be said to belong to the scope of the spirit of the present invention. .

Claims (14)

제1 하이드로겔 및 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 함입된 제2 하이드로겔 입자를 포함하는 하이드로겔 복합체.A hydrogel complex comprising a first hydrogel and a second hydrogel particle embedded in the network structure of the first hydrogel. 제1항에 있어서,
상기 제1 하이드로겔은 수용성 비닐계 중합체로부터 유래되고, 상기 수용성 비닐계 중합체의 반복단위는 2차 알코올을 포함하는 하이드로겔 복합체.According to claim 1,
The first hydrogel is derived from a water-soluble vinyl-based polymer, and the repeating unit of the water-soluble vinyl-based polymer is a hydrogel complex comprising a secondary alcohol. 제1항에 있어서,
상기 제1 하이드로겔은 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 포함하는 하이드로겔 복합체.According to claim 1,
The first hydrogel is a hydrogel complex comprising a borate-diol complex crosslinking point. 제1항에 있어서,
상기 제2 하이드로겔 입자는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 물리적으로 함입된 것인 하이드로겔 복합체.According to claim 1,
The second hydrogel particle is a hydrogel complex that is physically embedded inside the first hydrogel network structure. 제1항에 있어서,
상기 제2 하이드로겔 입자는 수팽윤성 아크릴계 가교 중합체인 하이드로겔 복합체.According to claim 1,
The second hydrogel particle is a hydrogel composite of a water-swellable acrylic cross-linked polymer. 제4항에 있어서,
상기 수팽윤성 아크릴계 중합체의 반복단위는 1차 알코올을 포함하는 것인 하이드로겔 복합체.5. The method of claim 4,
The repeating unit of the water-swellable acrylic polymer is a hydrogel composite comprising a primary alcohol. 제1항에 있어서,
상기 제2 하이드로겔 입자는 평균 입경이 200 ㎚ 내지 10 ㎛인 하이드로겔 복합체.According to claim 1,
The second hydrogel particle is a hydrogel complex having an average particle diameter of 200 nm to 10 μm. 상기 제1항에 있어서,
상기 하이드로겔 복합체는 최대 신율이 500 % 이상이고, 하기 식 1을 만족하는 것인 하이드로겔 복합체.
[식 1]
Figure pat00009

(상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)According to claim 1,
The hydrogel composite has a maximum elongation of 500% or more, and satisfies Formula 1 below.
[Equation 1]
Figure pat00009

(In Equation 1, A is the breaking stress, and B is the yield stress at the point where elastic-strain changes into plastic-strain.) 상기 제1항에 있어서,
상기 하이드로겔 복합체는 하기 식 2로 표시되는 자가치유력이 60 % 이상인 것인 하이드로겔 복합체.
[식 2]
Figure pat00010

(상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 하이드로겔 복합체의 인장 인성을 나타내는 것이다.)According to claim 1,
The hydrogel complex is a hydrogel complex that has a self-healing power of 60% or more represented by the following formula 2.
[Equation 2]
Figure pat00010

(In Equation 2, C is the tensile toughness of the hydrogel composite after cutting and re-bonding at room temperature after 1 minute, and D is the tensile toughness of the hydrogel composite before cutting.) 상기 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 하이드로겔 복합체는 유효 성분을 더 포함하는 것인 하이드로겔 복합체.The hydrogel complex of any one of claims 1 to 9, wherein the hydrogel complex further comprises an active ingredient. 상기 제10항에 있어서,
상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것인 하이드로겔 복합체.11. The method of claim 10,
The hydrogel complex that the rapid release of the active ingredient is made by the flow of the fluid generated from the separation of the second hydrogel particles from the inside of the network structure during the swelling of the first hydrogel. 상기 제10항의 하이드로겔 복합체는 피부에 부착되어 유효 성분을 피부로 전달하는 것인 약물전달용 경피 패치.The hydrogel complex of claim 10 is a transdermal patch for drug delivery that is attached to the skin to deliver the active ingredient to the skin. 수용성 비닐계 중합체 및 수용성 아크릴계 단량체를 포함하는 중합성 수용액을 제조하는 제1단계;
상기 중합성 수용액을 중합하여, 제2하이드로겔 입자가 분산된 고분자 분산액을 형성하는 제2단계; 및
상기 고분자 분산액에 포함되는 수용성 비닐계 중합체를 가교하는 제3단계; 를 포함하는 하이드로겔 복합체의 제조방법.A first step of preparing a polymerizable aqueous solution containing a water-soluble vinyl-based polymer and a water-soluble acrylic monomer;
A second step of polymerizing the polymerizable aqueous solution to form a polymer dispersion in which the second hydrogel particles are dispersed; and
a third step of crosslinking the water-soluble vinyl-based polymer included in the polymer dispersion; A method for producing a hydrogel complex comprising a. 제13항에 있어서,
상기 제3단계 이후, 건조하여 펠렛화하는 제4단계를 더 포함하는 하이드로겔 복합체의 제조방법.14. The method of claim 13,
After the third step, the method for producing a hydrogel complex further comprising a fourth step of drying and pelletizing.
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