KR20210146278A - 표적화된 시토카인 고갈에 의한 신장 질환 재발의 억제 - Google Patents

표적화된 시토카인 고갈에 의한 신장 질환 재발의 억제 Download PDF

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러쉬 유니버시티 메디컬 센터
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Abstract

본원에는 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 감기 또는 플루와 관련된 바이러스 감염에 반응한 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제하는 방법이 기재된다. 또한, 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ 또는 TNFα 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키거나 수용체 IL-4R 또는 ICAM-1을 억제하는 방법이 기재되며 이 방법은 시토카인 또는 수용체를 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제와 접촉시키는 것을 포함한다.

Description

표적화된 시토카인 고갈에 의한 신장 질환 재발의 억제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 25일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/702,975호를 우선권 주장하며, 이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
정부 관여
본 발명은 미국 국립 보건원/국립 당뇨병 및 소화기 및 신장 질환 연구소 과제 번호 R01 DK109713; R01 DK111102; R01 DK101637 하에 미국 정부의 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
기술 분야
본원에는 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 감기 (common cold) 또는 플루 (flu)와 관련된 바이러스 감염에 반응한 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제하는 방법이 기재된다. 또한, 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ 또는 TNFα 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키거나 수용체 IL-4R 또는 ICAM-1을 억제하는 방법이 기재되며 이 방법은 시토카인 또는 수용체를 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제와 접촉시키는 것을 포함한다.
미세 변화 질환 (MCD) 및 국소 및 분절 사구체경화증 (FSGS)과 같은 원발성 사구체 질환을 갖는 환자는 종종 신증후군, 소변에 다량의 단백질의 집합 (단백뇨), 저알부민혈증, 고지혈증 (고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세리드혈증), 지질뇨 및 부종이 함께 나타난다.
신증후군은 족세포와 같은 신장 세포의 병리상태를 수반한다. 족세포 또는 내장 상피 세포는 신장의 사구체 모세혈관 루프의 외층에 있는 세포이다. 소변 형성의 제1 단계로서, 사구체는 혈액으로부터 단백질과 같은 큰 분자를 걸러내고, 물, 염, 당과 같은 소분자를 통과시킨다. 족세포의 긴 돌출부 또는 "발 돌기"는 모세혈관을 감싸고 사구체 기저막에 놓여 있다. 발 돌기는 틈새 격막이라 불리는 다공성 구조로 연결된다. 사구체 모세혈관 루프의 최내층은 소분자의 통과를 허용하는 유창 내피 세포로 구성된다. 신증후군의 영향을 받는 신장은 사구체 모세혈관 루프에 이상을 가져 혈액 단백질이 소변으로 누출되어 단백뇨를 유발한다.
단백뇨는 소변에 과량의 혈청 단백질이 존재하는 것으로 정의된다. 특정 유형의 단백뇨인 알부민뇨는 알부민이 소변에 존재하는 병적 상태이다. 단백질이 소변으로 들어가면 그의 혈장 농도가 감소하고 물이 신체의 다른 부위로 이동하여 부종을 유발한다. 부종은 임의의 신체 부위에서 발생할 수 있으며 종종 중력에 반응한다; 일반적으로, 발 및 다리, 복부 (복수) 및 눈 주위에서 관찰된다. 부종을 앓는 대상체는 종종 체중이 증가하고 피로를 느끼며 소변을 덜 자주 볼 수 있다.
사구체 질환을 갖는 환자는 종종 질환 상태가 정지되고 증상이 약해지거나 최소화되는 완화 기간을 갖는다. 감기 또는 플루와 관련된 바이러스 감염과 같은 스트레스원에 직면했을 때, 대상체는 종종 단백뇨 증가, 저알부민혈증, 고지혈증, 지질뇨 및 부종을 포함한 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 갖는다. 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ 또는 TNFα는 바이러스 감염 기간에 증가된다. 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화는 바이러스 감염에 대해 반응하여 생성되는 시토카인 폭풍에 의해 촉발된다. 현재 바이러스 감염과 관련된 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화에 효과적인 치료법은 공지되어 있지 않다.
감기 또는 플루와 관련된 바이러스 감염에 의해 개시된 급성 사구체 질환 악화의 재발 또는 악화를 억제하는 방법이 필요하다. 또한, 바이러스 감염 후 전신 순환으로부터 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ 또는 TNFα를 고갈시키거나 수용체 IL-4R 또는 ICAM-1을 억제하는 방법이 필요하다.
본원에 기재된 한 실시양태는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염에 의해 개시된 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제하는 방법이다. 한 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 항-IL-4R, 항-IL-4Rα, 항-IL-6 수용체, 항-ICAM-1, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 항-IL-4R, 항-IL-6, 항-IL-6 수용체, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 인플릭시맙 (레미카데(REMICADE)®), 아달리무맙 (후미라(HUMIRA)®), 세르톨리주맙 페골 (심지아(CIMZIA)®), 에타너셉트 (엔브렐(ENBREL)®), 실툭시맙 (실반트(SYLVANT)®), 토실리주맙 (악템라(ACTEMRA)®), 두필루맙 (두픽센트(DUPIXENT)®), 아펠리모맙, 베르산리맙, 블라자키주맙, 폰톨리주맙, 골리무맙, 네렐리모맙, 올로키주맙, 오조랄리주맙, 파스콜리주맙, 플라쿨루맙, 사펠리주맙, 사릴루맙, 보바릴리주맙, 이의 조합, 이의 유도체, 또는 이의 유사체 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 사구체 질환은 신증후군을 포함한다. 또 다른 측면에서, 사구체 질환은 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체경화증, 막성 신장병증, 막증식성 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 또는 루푸스 신염을 포함한다. 또 다른 측면에서, 사구체 질환은 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체경화증, 막성 신장병증, 막증식성 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 또는 루푸스 신염에 의해 유발되는 만성 신장 질환의 급성 재발 또는 악화를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체는 바이러스 감염 이전에 사구체 질환의 완전한 또는 부분적인 완화 상태에 있다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 감기 또는 플루를 유발하는 바이러스를 포함한다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 리노바이러스, 인간 코로나바이러스, 아데노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스 이외의 엔테로바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 메타뉴모바이러스, 인플루엔자, 또는 이의 조합을 포함한다. 또 다른 측면에서, 투여는 바이러스 감염의 발병 약 1시간 내지 약 7일 이내에 일어난다. 또 다른 측면에서, 투여는 바이러스 감염의 발병 후 약 7일 이내에 일어난다. 또 다른 측면에서, 투여는 비경구 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 투여는 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내, 피하, 또는 복강내 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 투여는 정맥내 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, 또는 TNFα 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키거나 수용체 IL-4R 또는 ICAM-1을 억제하는 방법이며 이 방법은 시토카인 또는 수용체를 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNFα, 항-IL-4R, 항-ICAM-1, 또는 이의 조합을 포함한다. 또 다른 측면에서, 접촉은 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제 중 하나 이상의 비경구 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내, 피하, 또는 복강내 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 비경구 투여는 정맥내 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체는 사구체 질환의 급성 재발 발병 또는 악화를 경험하고 있다. 또 다른 측면에서, 대상체는 사구체 질환의 악화 이전에 사구체 질환의 완전한 또는 부분적인 완화 상태에 있다. 또 다른 측면에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1 수용체 중 하나 이상을 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제와 접촉시킴으로써 신장 질환에서 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1의 세포내 효과를 차단하는 방법이다. 한 측면에서, 차단제는 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1에 대한 디코이 수용체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 차단제는 하나 이상의 소분자를 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNF, 항-IL-4R, 또는 항-ICAM-1을 포함하는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 혼합물; 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이다. 한 측면에서, 조성물은 각각의 항체, 가용성 수용체, 또는 차단제를 1 mg 내지 10,000 mg 포함한다. 또 다른 측면에서, 조성물 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg이다. 또 다른 측면에서, 조성물 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 액체 또는 동결건조된 농축물이다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNF, 항-IL-4R, 항-ICAM-1, 차단제, 또는 이의 조합을 포함하는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 리셉터클, 및 임의적으로 전달 기구, 희석제, 사용 설명서, 또는 라벨을 포함하는, 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, 또는 TNFα 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키거나 수용체 IL-4R, 또는 ICAM-1을 억제하기 위한 키트이다.
도 1a는 Balb/c 및 Balb/cJ 마우스에서 순환하는 시토카인 및 수용체 (용량 "X") 또는 대조군 식염수의 패널을 정맥내 주사한 후의 알부민뇨 수준을 나타낸다; (그룹당 n = 5마리 마우스; * p<0.05).
도 1b는 용량 "X"의 각각의 개별 성분 (예컨대, IL-2, IL-4R, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, ICAM-1)을 Balb/cJ 마우스에 주사한 후의 알부민뇨 수준을 나타낸다 (그룹당 n = 4마리 마우스).
도 2a는 감소하는 백분율 (100, 50, 10 및 1)의 용량 "X"를 Balb/cJ 마우스에 주사한 후의 알부민뇨 수준을 나타낸다 (그룹당 n = 3마리 마우스; * p<0.05, *** p<0.001).
도 2b는 Balb/c 및 Balb/cJ 마우스에 주사된 시토카인 칵테일 용량 X/2로부터 개별 성분 (예컨대, IL-4R, IL-6, TNFα)을 제거한 후의 알부민뇨 수준을 나타낸다 (그룹당 n = 5마리 마우스; * p<0.05).
도 3a는 시토카인 칵테일 용량 (X/2)을 주사한지 1시간 후 소용량의 항-TNFα 항체 (25 μg) 또는 대조군 IgG로의 Balb/cJ 마우스의 주사가 항-TNFα 그룹에서 상당히 더 낮은 제1일 알부민뇨를 생성하였음을 나타낸다 (그룹당 n = 7마리 마우스; * p<0.05).
도 3b는 시토카인 칵테일 용량 X/15를 족세포 특이적 Zhx2 결핍 및 플록싱된 (floxed) 대조군 마우스에 주사한 후의 알부민뇨 수준을 나타낸다 (두 그룹 모두에 대해 제0일에 * p<0.05, Zhx2 flox/flox/Cre에 대해 제0일과 제1일 사이에 # p<0.05).
도 4a는 Enpep, Zhx2 또는 둘 다가 결핍된 마우스에 시토카인 칵테일 용량 X/5 (그룹당 n = 7마리 마우스)를 주사한 후의 알부민뇨 수준을 나타낸다. 도 4a의 오른쪽 서브-패널은 X/5의 용량과 비교하여 X/2의 용량 (그룹당 n = 6마리 마우스)에서 5배 더 높은 평균 알부민뇨를 입증한다 (* p<0.05; ** p<0.01).
도 4b는 Enpep, Zhx2 또는 둘 다가 결핍된 마우스에 시토카인 칵테일 용량 X/5를 주입한 후의 알부민뇨 수준의 배수 변화를 나타낸다 (그룹당 n = 7마리 마우스; * p<0.05; ** p<0.01).
도 5는 Balb/c 및 Balb/cJ 마우스에 시토카인 칵테일을 주사한지 24시간 후에 말초 및 핵 구획에서 족세포 Zhx 단백질 (Zhx1 및 Zhx3)의 분포를 나타낸다. 도 5a는 Zhx1의 분포를 나타내고 도 5b는 Zhx3의 분포를 나타낸다. 도 5a의 흰색 화살표는 시토카인 칵테일로 처리된 Balb/cJ 마우스의 족세포 핵에서 증가된 핵 Zhx1을 나타낸다. 축척 막대: 도 5a 및 도 5b에서 "식염수" 및 왼쪽 "시토카인" 컬럼에 대해 12.5 μm: 도 5a 오른쪽 시토카인 컬럼에 대해 7.9 μm.
도 6은 래트 시토카인 칵테일 최소 신장염유발 용량 X/50을 주사한지 최대 7일까지 버팔로/엠엔에이 (Buffalo/Mna) 래트에서 기준선으로부터 단백뇨의 피크 변화를 나타낸다 (n = 7마리 래트; * p<0.05).
도 7은 감기 이후의 시토카인 폭풍의 개략도 및 시토카인 칵테일의 근거를 나타낸다. 리노바이러스는 감기의 가장 흔한 원인이다. 리노바이러스 유형 A 및 B는 비강 상피의 수용체 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1)에 결합하여 세포로 들어간다. TNFα, IL-6 및 IL-10은 선천 면역의 일부로 분비되는 반면, IL-2 및 IFN-γ는 적응 면역의 일부로 분비된다. IL-4R은 모든 형태의 비염에서 증가한다. ICAM-1은 손상되거나 감염된 비강 상피로부터 방출된다. 종합적으로, 이들 시토카인 및 가용성 수용체는 족세포 표면과 상호작용하여 족세포 질환의 재발 또는 악화를 유발하는 복합체를 형성한다. 본원에 제시된 바와 같은 시토카인 칵테일의 임의의 구성원에 대한 항체를 사용하는 치료적 개입은 재발 또는 질환 악화의 세기를 방지하거나 감소시킨다.
본원에 기재된 한 실시양태는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제하는 방법이다. 한 측면에서, 악화 또는 재발은 바이러스 감염에 의해 개시된다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 감기 또는 플루와 관련된다. 의심을 피하기 위해, 이 방법은 활성 사구체 질환을 치료 또는 치유하거나 활성 사구체 질환의 진행을 억제하기 위한 것이 아니다. 이 방법은 감기 또는 플루와 관련된 바이러스 감염으로 인한 시토카인 폭풍에 의해 악화되는 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제한다.
본원에 사용된 용어 "시토카인" 또는 "시토카인들"은 인터류킨, 인터페론, 종양 괴사 인자 (TNF), 성장 인자, 또는 다른 세포에 영향을 미칠 수 있는 다른 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "수용체"는 시토카인 또는 다른 분자의 수용체, 예컨대 인터류킨 4 수용체 (IL-4Rα 포함), 세포내 부착 분자 (ICAM), 또는 다른 세포 표면 수용체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "가용성 수용체"는 시토카인과 상호작용할 수 있는 수용체, 전형적으로 재조합체를 지칭한다. 예는 가용성 종양 괴사 인자 수용체 (TNF 수용체) 또는 IL-4R을 포함한다. 또한, 용어 가용성 수용체는 또한 항-시토카인 항체에 대한 대체물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항-시토카인 항체들" 또는 "항-시토카인 항체"는 인터류킨, 인터페론, 종양 괴사 인자 (TNF), 성장 인자, 또는 다른 세포에 영향을 미칠 수 있는 다른 분자와 같은 하나 이상의 시토카인을 인식하는 항체를 지칭한다. 항체는 천연, 폴리클로날, 모노클로날, 단일쇄, 재조합 또는 인간화 항체일 수 있다. 인간화 항체가 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-수용체 항체들" 또는 "항-수용체 항체"는 인터류킨 4 수용체 (항-IL-4R), 세포내 부착 분자 (ICAM-1), 또는 다른 시토카인 또는 세포 표면 수용체와 같은 하나 이상의 시토카인 수용체 분자를 인식하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "차단제"는 시토카인, 시토카인 수용체, 가용성 수용체, 세포-표면 수용체 등과 상호작용할 수 있고 그의 자연적 기능을 억제할 수 있는 분자를 지칭한다. 전형적으로, 억제는 분자가 그의 수용체 또는 천연 리간드에 결합하는 능력을 차단하는 것을 수반한다. 차단제는 단백질이나 소분자와 같은 생체분자일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "급성 재발" 또는 "재발"은 개선 또는 완화 기간 후 건강의 쇠약 및 질환 상태 또는 증상의 격화를 지칭한다. "급성 재발"은 특히 종종 스트레스원에 대해 반응한 질환 상태 또는 증상의 갑작스런 악화 또는 격화를 지칭한다. 한 측면에서, 스트레스원은 바이러스 감염이다. 추가의 스트레스원은 다른 감염, 염증, 당뇨병, 자가면역 장애, 또는 외상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "악화", 특히 "사구체 질환의 악화"는 질환 상태 또는 증상의 추가 격화를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "완화"는 질환 또는 질환 증상의 심각성 또는 세기의 감소를 지칭한다. 완화는 완전하거나 일부 증상이 감소하지만 지속되는 경우 부분적일 수 있다. 한 측면에서, 완화는 사구체 질환의 증상이 부재하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 질환 또는 병태의 증상, 측면 또는 특징이 발병된 후 이러한 증상, 측면 또는 특징을 제거하거나 감소시키기 위해 개시되는 작용 과정 (예컨대, 화합물 또는 제약 조성물의 투여)을 지칭한다. 이러한 치료는 유용하기 위해 절대적일 필요는 없다.
본원에 사용된 용어 "이를 필요로 하는" 또는 "치료를 필요로 하는"은 환자가 치료를 필요로 하거나 이로부터 도움을 받을 것이라는 의료인에 의해 내려진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 의료인의 전문지식 범위에 있으나, 본 개시내용의 방법 또는 화합물로 치료할 수 있는 질환 또는 병태의 결과로 환자가 아프거나 아플 것이라는 지식을 포함하는 다양한 요소에 기초하여 내려진다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 비-인간 영장류 또는 인간과 같은 포유동물을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 인간 소아 또는 성인이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 이를 필요로 하거나 치료를 필요로 한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 병태의 임의의 증상, 측면 또는 특징에 대해 임의의 감지가능한 긍정적 효과를 가질 수 있는 제약 조성물의 단독으로 또는 부분으로서의 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 유익하기 위해 절대적일 필요는 없다. 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 언급할 때, 용어 "치료적 유효량"은 급성 사구체 질환 재발의 발병을 저지하기에 충분한 이러한 종의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 각각의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 3개의 특정한 항-시토카인 항체를 포함하는 조성물은 잠재적으로 각각의 항-시토카인 항체에 대해 하나씩 3개의 독립적인 치료적 유효량을 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 측정의 특성 또는 정밀도가 주어지는 경우 측정된 양에 대한 허용가능한 오차 또는 변동 정도를 의미한다. 전형적으로, 예시적인 오차 또는 변동 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20% 이내 또는 10% 이내이다. 생물학적 시스템의 경우, 용어 "약"은 오차의 허용가능한 표준 편차, 바람직하게는 주어진 값의 2배 이하를 지칭한다. 본원에 제공된 수치 수량은 달리 언급되지 않는 한 근사치이며, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 명시적으로 언급되지 않을 때 유추될 수 있음을 의미한다.
본원에 기재된 결과는 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 및 ICAM-1의 시토카인 칵테일을 투여함으로써 전사 인자 ZHX2의 발현이 감소된 Balb/cJ 마우스에서 알부민뇨와 같은 사구체 질환 증상이 유도될 수 있음을 나타낸다. 개별 시토카인은 알부민뇨를 유발하지 않았다. 이들 결과를 기반으로 하여, 바이러스 감염에 의해 개시된 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제하는 방법이 개발되었다.
본원에 기재된 한 실시양태는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염에 의해 개시된 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제하는 방법이다. 한 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 항-IL-4R, 항-IL-6 수용체, 항-ICAM-1, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 항-IL-4R, 항-IL-6, 항-IL-6 수용체, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 인플릭시맙 (레미카데®), 아달리무맙 (후미라®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®), 에타너셉트 (엔브렐®), 실툭시맙 (실반트®), 토실리주맙 (악템라®), 두필루맙 (두픽센트®), 아펠리모맙, 베르산리맙, 블라자키주맙, 폰톨리주맙, 골리무맙, 네렐리모맙, 올로키주맙, 오조랄리주맙, 파스콜리주맙, 플라쿨루맙, 사펠리주맙, 사릴루맙, 보바릴리주맙, 이의 조합, 이의 유도체, 또는 이의 유사체 중 하나 이상을 포함한다.
한 실시양태에서, 사구체 질환은 단백뇨, 저알부민혈증, 고지혈증 (고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세리드혈증), 지질뇨, 부종, 또는 이의 조합을 특징으로 하는 신증후군을 포함한다. 일부 측면에서, 사구체 질환은 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체경화증, 막성 신장병증, 막증식성 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 또는 루푸스 신염을 포함한다. 또 다른 측면에서, 사구체 질환은 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체경화증, 막성 신장병증, 막증식성 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 또는 루푸스 신염에 의해 유발되는 만성 신장 질환의 급성 재발 또는 악화를 포함한다.
한 실시양태에서, 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화 이전에, 대상체는 질환 상태로부터 완전한 또는 부분적인 완화 상태에 있다. 한 측면에서, 신증후군 증상은 완화 기간 동안 약해지거나 감소된다. 또 다른 측면에서, 사구체 질환은 정지 상태에 있다. 또 다른 측면에서, 사구체 질환은 지속적이나 약화된 질환 상태에 있다.
한 실시양태에서, 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화는 바이러스 감염으로부터 유발된다. 한 측면에서, 바이러스 감염은 감기 또는 플루를 유발하는 바이러스를 포함한다. 또 다른 측면에서, 바이러스 감염은 리노바이러스, 인간 코로나바이러스, 아데노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스 이외의 엔테로바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 메타뉴모바이러스, 인플루엔자, 또는 이의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 투여는 바이러스 감염의 발병 약 1시간 내지 약 7일 이내에 일어난다. 한 측면에서 투여는 바이러스 감염의 발병 약 1 h, 약 2 h, 약 3 h, 약 4 h, 약 5 h, 약 6 h, 약 7 h, 약 8 h, 약 9 h, 약 10 h, 약 11 h, 약 12 h, 약 13 h, 약 14 h, 약 15 h, 약 16 h, 약 17 h, 약 18 h, 약 19 h, 약 20 h, 약 21 h, 약 22 h, 약 23 h, 또는 약 24 h 후에 일어난다. 또 다른 측면에서, 투여는 바이러스 감염의 발병 후 약 0.1일, 약 0.25일, 약 0.5일, 약 0.75일, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일 후에 일어난다. 한 측면에서, 바이러스 감염의 발병은 바이러스 감염 증상의 출현에 의해 확인된다. 바이러스 감염 증상은 콧물, 재채기, 인후통, 목의 따끔거림, 기침, 울혈, 후비루, 눈물흘림, 근육통, 관절통, 두통, 발열, 피로, 권태감, 오심, 위통, 설사, 또는 구토, 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 투여는 바이러스 감염의 발병 후 약 7일 이내에 일어난다. 또 다른 측면에서, 투여는 바이러스 감염의 발병 후 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이내에 일어난다. 또 다른 측면에서, 투여는 바이러스 감염의 발병으로부터 약 1주 이내에 일어난다. 또 다른 측면에서, 투여는 바이러스 감염의 발병 후 약 48시간 이내에 일어난다. 한 측면에서, 바이러스 감염의 발병은 콧물, 재채기, 인후통, 목의 따금거림, 기침, 울혈, 후비루, 눈물흘림, 근육통, 관절통, 두통, 발열, 피로감, 권태감, 오심, 위통, 설사, 또는 구토, 이의 조합을 포함한 바이러스 감염 증상의 출현에 의해 확인된다.
또 다른 실시양태에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 투여는 약제를 투여하는데 효과적인 임의의 수단에 의한다. 한 측면에서, 투여는 비경구 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 투여는 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 투여는 정맥내 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 투여는 정맥내 주입을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, 대상체는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 비-인간 영장류, 또는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 이를 필요로 하는 인간이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 이를 필요로 하는 인간 소아 또는 성인이다. 본원에 사용된 어구 "이를 필요로 하는"은 대상체가 의사에 의해 결정된 치료를 필요로 한다는 것을 나타낸다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, 또는 TNFα 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키거나 수용체 IL-4R 또는 ICAM-1을 억제하는 방법이며 이 방법은 시토카인 또는 수용체를 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제와 접촉시키는 것을 포함한다. 한 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 항-IL-4R, 항-IL-6 수용체, 항-ICAM-1, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 항-IL-4R, 항-IL-6, 항-IL-6 수용체, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 인플릭시맙 (레미카데®), 아달리무맙 (후미라®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®), 에타너셉트 (엔브렐®), 실툭시맙 (실반트®), 토실리주맙 (악템라®), 두필루맙 (두픽센트®), 아펠리모맙, 베르산리맙, 블라자키주맙, 폰톨리주맙, 골리무맙, 네렐리모맙, 올로키주맙, 오조랄리주맙, 파스콜리주맙, 플라쿨루맙, 사펠리주맙, 사릴루맙, 보바릴리주맙, 이의 조합, 이의 유도체, 또는 이의 유사체 중 하나 이상을 포함한다. 또 다른 측면에서, 접촉은 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제 중 하나 이상을 대상체에게 비경구 투여하는 것을 포함하며, 이는 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제가 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1과 상호작용하고 시토카인 또는 수용체 리간드를 중화시켜 결합 및 다운스트림 효과를 방지한다. 한 측면에서, 비경구 투여는 정맥내 투여를 포함한다. 또 다른 측면에서, 대상체는 사구체 질환의 급성 재발 발병 또는 악화를 경험하고 있다. 한 측면에서, 대상체는 감기 또는 플루와 관련된 바이러스 감염에 기인한 사구체 질환의 급성 재발 발병 또는 악화를 경험하고 있다. 또 다른 측면에서, 대상체는 사구체 질환의 악화 이전에 사구체 질환의 완전한 또는 부분적인 완화 상태에 있다. 한 측면에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 하나 이상의 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1 수용체를 하나 이상의 차단제와 접촉시킴으로써 신장 질환에서 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1의 세포내 효과를 차단하는 방법이다. 한 측면에서, 차단제는 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1에 대한 항-시토카인 항체, 가용성 수용체, 또는 디코이 수용체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 차단제는 수용체에 결합할 수 있고 시토카인 또는 수용체 리간드와의 상호작용을 차단할 수 있는 하나 이상의 소분자를 포함한다. 한 측면에서, 차단제는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNFα, 항-IL-4R, 항-ICAM-1, 또는 이의 조합을 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNF, 항-IL-4R, 또는 항-ICAM-1을 포함하는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 혼합물; 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 한 측면에서, 조성물은 각각의 항체를 1 mg 내지 10,000 mg 포함한다. 또 다른 측면에서, 조성물 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg이다. 또 다른 측면에서, 조성물 용량은 약 5 mg/kg이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 액체 또는 동결건조된 농축물이다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 항-시토카인 항체 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 또는 항-TNF 항체 또는 IL-4R 또는 ICAM-1에 대한 항-수용체 항체, 이의 조합을 포함하는 조성물을 포함하는 하나 이상의 리셉터클, 및 임의적으로 전달 기구, 희석제, 사용 설명서, 또는 라벨을 포함하는, 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, 또는 TNFα 또는 수용체 IL-4R 또는 ICAM-1 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키기 위한 키트이다.
주사에 의한 투여에 적합한 제약 조성물은 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액, 현탁액, 또는 분산액 및 멸균 분말 또는 동결건조물을 포함한다.
정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리식염수, 포스페이트 완충된 식염수 (PBS), 링거 용액 또는 주사용수를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균되어야 하고 주사가 용이할 정도로 유동적이어야 한다. 바람직한 제약 제형은 제조 및 저장 조건 하에서 안정하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 일반적으로, 관련 담체는, 예컨대 물, 버퍼, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예컨대, 레시틴과 같은 코팅을 사용하거나 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예컨대 당, 만니톨과 같은 폴리알콜, 아미노산, 소르비톨, 염화나트륨 또는 이의 조합을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
특정한 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이다. 이러한 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 버퍼와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 치료적으로 유용한 다른 물질도 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액은 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 필요한 양으로 적절한 용매에 필요에 따라 하나의 성분 또는 성분의 조합으로 포함시킨 다음 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 용액 또는 현탁액은 활성 화합물을 멸균 PBS와 같은 멸균 비히클 및 임의의 부형제에 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조이며, 이는 활성 성분과 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성한다.
치료적으로 사용될 제약 조성물의 유효량은, 예컨대 치료적 맥락 및 목적에 따라 달라질 것이다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 치료를 위한 적절한 용량 수준이 부분적으로 제약 조성물에 포함되는 치료제, 치료제가 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 크기 (체중, 신체 표면 또는 기관 크기) 및 상태 (연령 및 일반적 건강)에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 임상의는 최적의 치료 효과를 얻기 위해 용량을 적정하고 투여 경로를 변형할 수 있다.
항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 표준 모노클로날 항체 (특히 인간화 모노클로날 항체) 기술, 단백질 조작 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 일반적인 분자 생물학적 기술을 사용하여 생산될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 유용한 여러 예시적인 FDA-승인된 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 인플릭시맙 (레미카데®) (항-TNFα); 아달리무맙 (후미라®) (항-TNFα); 세르톨리주맙 페골 (심지아®) (항-TNFα); 에타너셉트 (엔브렐®) (TNF 수용체 융합 단백질); 실툭시맙 (실반트®) (항-IL-6); 토실리주맙 (악템라®) (항-IL-6 수용체); 또는 두필루맙 (두픽센트®) (항-IL-4Rα)을 포함한다. 이들 작용제의 관련 용량 및 농도 파라미터가 표 1에 제공된다.
인플릭시맙 (레미카데®), 아달리무맙 (후미라®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®), 에타너셉트 (엔브렐®), 실툭시맙 (실반트®), 토실리주맙 (악템라®), 및 두필루맙 (두픽센트®)에 대한 FDA-처방 정보, 예를 들어 라벨은 각각 그들의 특정 교시를 위해 그에 대한 명시적 참조로 본원에 포함된다.
<표 1>
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표 1에서 볼 수 있듯이, 각각의 치료제의 용량은 그의 투여 용량, 반복 투여 일정, 및 농도에서 다양하다. 또한, 이러한 단백질 치료제가 사구체 질환을 갖는 대상체에게 투여될 때, 종종 치료 효과를 달성하기 위해 더 높은 용량이 요구된다. 이론에 얽매이지 않고, 이는 단백뇨를 유발하는데 책임이 있는 사구체 모세혈관 루프의 이상으로 인해 (다른 혈액 단백질 중에서) 치료 단백질(들)이 소변으로 누출되기 때문인 것으로 믿어진다. 따라서, 신장을 통한 치료제의 손실을 보상하기 위해 라벨에 나타낸 것보다 높은 용량의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제가 투여될 수 있다.
다른 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 또는 가용성 수용체는 전 세계적으로 인간 사용을 위해 승인된다. 예컨대, 특히 하기 화합물 (표적)이 유용하다: 그 중에서도 아펠리모맙 (TNFα); 베르산리맙 (ICAM-1); 클라자키주맙 (IL-6); 폰톨리주맙 (INF-γ); 골리무맙 (TNFα); 네렐리모맙 (TNFα); 올로키주맙 (IL-6); 오조랄리주맙 (TNFα); 파스콜리주맙 (IL-4); 플라쿨루맙 (TNF); 사펠리주맙 (IL-6R); 사릴루맙 (IL-6); 보바릴리주맙 (IL-6R). 이들 및 다른 유사 분자가 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용하다.
본원에 기재된 한 실시양태는 각각의 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 1 mg 내지 10,000 mg 포함하는 제약 조성물이다. 한 측면에서, 조성물은 각각의 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 2000 mg, 약 3000 mg, 약 4000 mg, 약 5000 mg, 약 6000 mg, 약 7000 mg, 약 8000 mg, 약 9000 mg, 약 10000 mg 또는 심지어 그 초과의 양으로 포함한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는, 투여가 각각의 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 120 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 250 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 500 mg/kg 또는 심지어 그 초과로 포함하는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 포함하는 제약 조성물이다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 각각의 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 각각 약 0.1 mg/mL, 약 0.2 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 500 mg/mL 또는 심지어 그 초과의 농도로 갖는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 포함하는 제약 조성물이다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 각각의 단백질을 지시된 용량으로 포함하는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제 (특히 표 1로부터의 임의의 것)를 포함하는 제약 조성물이다. 한 측면에서, 조성물 중의 각각의 단백질의 양은 특정 범위 내의 각각의 정수를 포함하여 지시된 용량의 1.5배 내지 50배 사이에서 독립적으로 증가된다. 또 다른 측면에서, 조성물 중의 각각의 단백질의 양은 독립적으로 지시된 용량의 약 1.5배; 약 2배, 약 3배, 약 4배; 약 5배, 약 6배; 약 7배; 약 8배, 약 10배, 약 20배, 약 50배, 또는 약 100배 증가된다.
투여 빈도는 사용되는 치료제의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 임상의는 원하는 효과를 달성하는 용량에 도달할 때까지 조성물을 투여할 것이다. 따라서, 조성물은 단일 용량으로, 시간 경과에 따라 2회 이상의 용량으로 (동일한 양의 원하는 분자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있음), 또는 이식 기구 또는 카테터를 통한 연속 주입으로 투여될 수 있다. 적절한 용량의 추가 개선은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이루어지며, 이들에 의해 통상적으로 수행되는 작업 범위 내에 있다. 적절한 용량은 적절한 용량-반응 데이터를 사용하여 확인될 수 있다.
어구 및 용어 "주사에 의해 투여될 수 있다", "주사가능한" 또는 "주사가능성"은 특정 농도 (w/v)로 및 특정 온도에서 액체 중에 용해된 본원에 기재된 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 함유하는 주사기의 플러저에 적용된 특정 힘, 이러한 주사기의 출구에 연결된 주어진 내경의 바늘, 및 바늘을 통해 주사기로부터 특정 부피의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 압출하는데 필요한 시간과 같은 인자들의 조합을 지칭한다.
한 실시양태에서, 주사가능성 측정은 PBS 또는 생리식염수에 특정된 백분율 범위 내의 모든 정수를 포함한 약 0.1% 내지 약 20% (w/v) 농도로 현탁된 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제에 대해 수행된다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 제약 조성물이다. 제약 조성물은 하기와 같은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다:
(i) 완충제: 인산나트륨, 비카르보네이트, 숙시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세테이트, 술페이트, 니트레이트, 클로라이드, 피루베이트와 같이 pH를 원하는 범위로 유지하기 위한 생리학적으로 허용되는 버퍼. Mg(OH)2 또는 ZnCO3과 같은 제산제도 사용될 수 있다. 완충 용량은 pH 안정성에 가장 민감한 조건에 맞게 조정될 수 있다.
(ii) 등장성 조정제: 데포 주사에서 삼투압 차이로 인한 세포 손상으로부터 초래될 수 있는 통증을 최소화한다. 글리세린과 염화나트륨이 예이다. 유효 농도는 혈청에 대해 285-315 mOsmol/kg의 삼투압을 가정하여 삼투압 측정법으로 결정될 수 있다.
(iii) 보존제 및/또는 항미생물제: 다중용량 비경구 제제는 주사 시 대상체가 감염될 위험을 최소화하도록 충분한 농도의 보존제의 첨가를 필요로 할 수 있으며, 해당 규제 요건이 확립되었다. 전형적인 보존제는 m-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐제2수은 니트레이트, 티메로졸, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 벤조산, 클로로크레졸 및 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다.
(iv) 안정화제: 안정화는 단백질-안정화력의 강화, 변성 상태의 불안정화, 또는 부형제의 단백질에 대한 직접 결합에 의해 달성된다. 안정화제는 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 리신, 프롤린, 당, 예컨대 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 폴리올, 예컨대 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염, 예컨대 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 헥사포스페이트, 리간드, 예컨대 2가 금속 이온 (아연, 칼슘 등), 다른 염 또는 유기 분자, 예컨대 페놀 유도체일 수 있다. 또한, 시클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 프로타민 또는 인간 혈청 알부민과 같은 올리고머 또는 중합체가 사용될 수 있다.
(v) 흡착 방지제: 주로 이온성 또는 이온-이온성 계면활성제 또는 다른 단백질 또는 가용성 중합체, 예컨대, 폴록사머 (플루로닉 (Pluronic) F-68), PEG 도데실 에테르 (브리지 (Brij) 35), 폴리소르베이트 20 및 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA 및 HSA 및 젤라틴이 조성물 용기의 내부 표면에 대해 경쟁적으로 코팅하거나 흡착하는데 사용된다. 부형제의 선택된 농도 및 유형은 피해야 할 효과에 따라 다르지만 전형적으로 계면활성제의 단층이 CMC 값 바로 위의 계면에 형성된다.
(vi) 동결건조 또는 동결보호제: 동결- 또는 분무 건조 동안, 부형제는 수소 결합 파괴 및 물 제거로 야기된 불안정화 효과를 상쇄할 수 있다. 이를 위해, 당 및 폴리올을 사용할 수 있지만, 계면활성제, 아미노산, 비-수성 용매 및 다른 펩티드에 대해서도 상응하는 긍정적인 효과가 관찰되었다. 트레할로스는 수분-유발된 응집을 줄이는데 특히 효율적이며, 또한 단백질 소수성기가 물에 노출되어 잠재적으로 초래될 수 있는 열 안정성을 개선한다. 만니톨 및 수크로스는 또한 단독 리오/동결보호제로서 또는 서로 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 더 높은 비율의 만니톨 또는 수크로스는 동결건조된 케이크의 물리적 안정성을 향상시키는 것으로 공지되어 있다. 만니톨은 또한 트레할로스와 조합될 수 있다. 트레할로스는 또한 소르비톨과 조합되거나 소르비톨은 단독 보호제로 사용될 수 있다. 전분 또는 전분 유도체가 또한 사용될 수 있다.
(vii) 산화 보호제: 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 엑토인, 메티오닌, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민 (PEI), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 킬레이트제, 예컨대 시트르산, EDTA, 헥사포스페이트, 티오글리콜산.
(viii) 증점제 또는 점도 향상제: 바이알 및 주사기에서 입자의 침전을 지연시키며 입자의 혼합 및 재현탁을 촉진하고 현탁액을 보다 쉽게 주사하기 위해 사용된다 (즉, 주사기 플런저에 대한 낮은 힘). 적합한 증점제 또는 점도 향상제는, 예컨대 카르보머 증점제, 예컨대 카르보폴 940, 카르보폴 울트레즈 10, 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스(히프로멜로스, HPMC) 또는 디에틸아미노에틸 셀룰로스 (DEAE 또는 DEAE-C), 콜로이드성 마그네슘 실리케이트 (비검 (Veegum)) 또는 나트륨 실리케이트, 히드록시아파타이트 겔, 인산삼칼슘 겔, 잔탄, 카라기난, 예컨대 사티아검 (Satiagum) UTC 30, 지방족 폴리(히드록시산), 예컨대 폴리(D,L- 또는 L-락트산) (PLA) 및 폴리(글리콜산) (PGA) 및 이들의 공중합체 (PLGA), D,L-락티드, 글리콜리드 및 카프롤락톤의 삼원중합체, 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 삼블록을 구성하기 위한 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록 (예컨대, 플루로닉™), 폴리에테르에스테르 공중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/폴리부틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 덱스트란 또는 이의 유도체, 덱스트란과 PEG의 조합, 폴리디메틸실록산, 콜라겐, 키토산, 폴리비닐 알콜 (PVA) 및 유도체, 폴리알킬이미드, 폴리(아크릴아미드-코-디알릴디메틸 암모늄 (DADMA)), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 글리코사미노글리칸 (GAG), 예컨대, 더마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 헤파린, 헤파란 술페이트, 히알루로난, 폴리락티드 (PLA) 또는 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA)와 같은 소수성 A-블록과 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 친수성 B-블록으로 구성된 ABA 삼블록 또는 AB 블록 공중합체이다. 이러한 블록 공중합체뿐만 아니라 상술된 폴록사머는 역열 (reverse thermal) 겔화 거동 (투여를 용이하게 하도록 실온에서 유체 상태 및 주사 후 체온에서의 졸-겔 전이 온도 초과에서 겔 상태)을 나타낼 수 있다.
(ix) 확산제: 결합 조직의 세포간 공간에서 발견되는 다당류인 히알루론산과 같은 (이에 제한되지 않음) 간질 공간에서의 세포외 기질 성분의 가수분해를 통해 결합 조직의 투과성을 변경한다. 히알루로니다제와 같은 (이에 제한되지 않음) 분산제는 일시적으로 세포외 기질의 점도를 감소시키고 주사된 약물의 확산을 촉진한다.
(x) 기타 보조제: 예컨대, 습윤제, 점도 조정제, 항생제, 히알루로니다제. 염산 및 수산화나트륨과 같은 산 및 염기는 제조 중 pH 조정에 필요한 보조제이다.
한 실시양태에서, 조성물 중의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 조성물에서 1회 적용에서 적어도 12시간 동안 생물학적 활성제의 치료적 유효량을 제공하기에 충분히 투여된다. 한 측면에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 1회 적용은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 또는 심지어 그 초과 동안 충분하다.
한 실시양태에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 단일 용량으로 제공되며, 이는 이것이 공급되는 용기가 하나의 제약 용량을 함유함을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 다중 용량 조성물로서 제공되며, 이는 이것이 하나 초과의 치료 용량을 함유함을 의미한다. 바람직하게는, 다중 용량 조성물은 적어도 2회 용량을 함유한다. 이러한 다중 용량 조성물은 이를 필요로 하는 상이한 대상체들에 대해 또는 하나의 대상체에서 사용하기 위해 사용될 수 있으며, 여기서 나머지 용량은 제1 용량의 투여 후 필요할 때까지 저장된다.
또 다른 실시양태에서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 하나 이상의 용기에 제공된다. 액체 또는 현탁 조성물의 경우, 용기는 바람직하게는 단일 챔버 주사기이다. 건조 조성물의 경우, 바람직하게는 용기는 이중-챔버 주사기이다. 건조 조성물은 이중-챔버 주사기의 제1 챔버에 제공되고, 재구성 용액은 이중-챔버 주사기의 제2 챔버에 제공된다.
항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 건조 또는 동결건조된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 전에, 건조 조성물은 재구성된다. 재구성은 바이알, 주사기, 이중-챔버 주사기, 앰플 및 카트리지와 같이 건조 조성물이 제공되는 용기에서 일어날 수 있다. 재구성은 미리 정의된 양의 재구성 용액을 건조 조성물에 첨가함으로써 수행된다. 재구성 용액은 멸균 액체, 예컨대 포스페이트 완충된 식염수, 등장성 식염수, 주사용수, 또는 다른 버퍼이며 이는 추가의 부형제, 예컨대 보존제 및/또는 항미생물제, 예컨대 예를 들어 벤질알콜 및 크레졸를 추가로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 재구성 용액은 주사용 멸균수이다. 대안적으로, 재구성 용액은 생리식염수 또는 멸균 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)이다.
또 다른 실시양태는 조성물을 일정 부피의 재구성 비히클과 접촉시키는 것을 포함하는, 치료적 유효량의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체, 또는 차단제, 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 재구성된 조성물을 제조하는 방법이다. 이어서, 재구성된 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제는 주사 또는 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태는 치료적 유효량의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체, 또는 차단제, 재구성 비히클, 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 재구성된 조성물이다.
또 다른 실시양태는 치료적 유효량의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제, 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 포함하는 미리-충전된 주사기이다. 한 측면에서, 주사기는 본원에 기재된 바와 같은 약 0.01 mL 내지 약 50 mL의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제로 충전된다. 한 측면에서, 주사기는 약 0.05 mL 내지 약 50 mL, 약 1 mL 내지 약 20 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 5 mL, 또는 약 0.5 내지 약 5 mL로 충전된다. 한 실시양태에서, 주사기는 본원에 기재된 바와 같은 0.5 mL 내지 약 2 mL의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제로 충전된다. 일부 측면에서, 주사기는 본원에 기재된 바와 같은 약 0.1 mL, 약 0.2 mL, 약 0.3 mL, 약 0.4 mL, 0.5 mL, 약 0.6 mL, 약 0.7 mL, 약 0.8 mL, 약 0.9 mL, 약 1 mL, 약 1.2 mL, 약 1.5 mL, 약 1.75 mL, 약 2 mL, 약 3 mL, 약 4 mL, 약 5 mL, 약 7.5 mL, 약 10 mL, 약 15 mL, 약 20 mL, 약 25 mL, 약 30 mL, 약 40 mL, 약 50 mL, 또는 50 mL 초과의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제로 충전된다. 주사기와 바늘 내의 "죽은 공간"으로 인한 손실을 고려하여, 주사기는 종종 환자에게 투여될 원하는 용량보다 더 많은 용량으로 충전된다. 의사가 주사기를 프라이밍하여 환자에게 주사할 준비가 된 경우 미리-결정된 양의 폐기물이 있을 수도 있다.
한 실시양태에서, 주사기는, 본원에 기재된 바와 같이 약 0.6 mL, 약 0.7 mL, 약 0.8 mL, 약 0.9 mL, 약 1 mL, 약 1.2 mL, 약 1.5 mL, 약 1.75 mL, 약 2 mL의, 주사 경로에 따른 약 0.01 mL 내지 약 5 mL의 용량 부피 (즉, 환자에게 전달하기 위한 약제의 부피) (예컨대, 약 0.01 mL 내지 약 0.1 mL, 약 0.1 mL 내지 약 0.5 mL, 약 0.2 mL 내지 약 2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 5 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 5 mL)로 충전된다. 피하 주사를 위한 한 실시양태에서, 주사기는 본원에 기재된 바와 같은 0.1 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도(들)로 약 0.1 mL 내지 약 5.0 mL의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 용량 부피로 충전된다. 다른 경로에 의한 주사를 위한 다른 실시양태에서, 주사기는 본원에 기재된 바와 같은 0.1 mg/mL 내지 200 mg/mL의 약물 농도로 약 0.01 mL 내지 약 5.0 mL의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 용량 부피로 충전된다. 일부 측면에서, 주사기는 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 약 0.01 mL, 약 0.02 mL, 약 0.03 mL, 약 0.04 mL, 약 0.05 mL, 약 0.06 mL, 약 0.07 mL, 약 0.08 mL, 약 0.09 mL, 약 0.1 mL, 약 0.2 mL, 약 0.3 mL, 약 0.4 mL, 약 0.5 mL, 약 0.6 mL, 약 0.7 mL, 약 0.8 mL, 약 0.9 mL, 약 1 mL, 약 1.2 mL, 약 1.5 mL, 약 1.75 mL, 약 2 mL, 약 2.5 mL, 약 3 mL, 약 4 mL, 또는 약 5 mL의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제로 충전된다.
주사기가 약제 용액을 함유하기 때문에, 출구는 약제의 멸균성을 유지하기 위해 가역적으로 밀봉될 수 있다. 이 밀봉은 루어 락 (luer lock) 또는 변조 방지 밀봉과 같은 관련 기술분야에 공지된 밀봉 기구에 의해 달성될 수 있다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 용액 또는 현탁액을 포함하는 하나 이상의 미리-충전된 주사기를 포함하는 키트이다. 한 실시양태에서, 이러한 키트는 블리스터 팩 또는 밀봉된 슬리브에 본원에 기재된 바와 같은 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 포함하는 미리-충전된 주사기를 포함한다. 블리스터 팩 또는 슬리브는 내부가 멸균 상태일 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 미리-충전된 주사기는 멸균, 예컨대 종말 멸균을 받기 전에 이러한 블리스터 팩 또는 슬리브 내부에 배치될 수 있다.
이러한 키트는 본원에 기재된 바와 같은 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 투여를 위한 하나 이상의 바늘을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 키트는 사용 설명서, 약물 라벨, 금기 사항, 경고 또는 기타 관련 정보를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 한 실시양태는 블리스터 팩 내에 함유된 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 포함하는 하나 이상의 미리-충전된 주사기, 바늘, 및 임의적으로 투여 설명서, 약물 라벨, 금기 사항, 경고, 또는 기타 관련 정보를 포함하는 카톤 또는 패키지이다.
종말 멸균 공정은 주사기를 멸균하는데 사용될 수 있으며, 이러한 공정은 에틸렌 옥사이드 또는 과산화수소 (H2O2) 멸균 공정과 같은 공지된 공정을 사용할 수 있다. 주사기와 함께 사용될 바늘은 본원에 기재된 키트와 동일한 방법으로 멸균될 수 있다. 한 측면에서, 패키지는 주사기의 외부가 멸균될 때까지 멸균 가스에 노출된다. 이러한 과정을 거친 후, 주사기의 외부 표면은 최대 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월 또는 그 초과 동안 (블리스터 팩에 있는 동안) 멸균 상태를 유지할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, (블리스터 팩에 있는) 본원에 기재된 바와 같은 미리-충전된 주사기는 최대 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월, 또는 심지어 그 초과의 저장 수명을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 백만분의 1 미만의 주사기는 18개월 저장 후 주사기 외부에 검출가능한 미생물 존재를 갖는다. 한 측면에서, 미리-충전된 주사기는 멸균 보증 수준이 적어도 10-6인 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균되었다. 또 다른 측면에서, 미리-충전된 주사기는 멸균 보증 수준이 적어도 10-6인 과산화수소를 사용하여 멸균되었다. 상당량의 멸균 가스가 주사기의 가변 부피 챔버에 들어가지 않아야 한다. 본원에 사용된 용어 "상당량"은 가변 부피 챔버 내에서 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 용액 또는 현탁액의 허용되지 않는 변형을 유발할 가스의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 멸균 공정은 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 ≤10% (바람직하게는 ≤5%, ≤3%, ≤1%) 알킬화를 유발한다. 한 실시양태에서, 미리-충전된 주사기는 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균되었지만 주사기의 외부 표면은 ≤1 ppm, 바람직하게는 ≤0.2 ppm의 에틸렌 옥사이드 잔류물을 갖는다. 한 실시양태에서, 미리-충전된 주사기는 과산화수소를 사용하여 멸균되었지만 주사기의 외부 표면은 ≤1 ppm, 바람직하게는 ≤0.2 ppm의 과산화수소 잔류물을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 미리-충전된 주사기는 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균되었고, 주사기 외부 및 블리스터 팩 내부에서 발견되는 총 에틸렌 옥사이드 잔류물은 ≤0.1 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 미리-충전된 주사기는 과산화수소를 사용하여 멸균되었고, 주사기 외부 및 블리스터 팩 내부에서 발견되는 총 과산화수소 잔류물은 ≤0.1 mg이다.
또 다른 측면은 부품들의 키트이다. 액체 및 현탁액 조성물의 경우 및 투여 기구가 단순히 피부밑 주사기인 경우, 키트는 주사기, 바늘 및 주사기와 함께 사용하기 위한 항-시토카인 항체 및 가용성 수용체를 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 건조 조성물의 경우, 용기는 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 건조 조성물을 함유하는 하나의 챔버, 및 재구성 용액을 포함하는 제2 챔버를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 주사 기구는 항-시토카인 항체 및 가용성 수용체가 있는 별도의 용기가 주사 기구와 연결되어 사용 시 용기 내의 액체 또는 현탁액 또는 재구성된 건조 조성물이 주사 기구의 출구와 유체 연통될 수 있도록 조정된 피부밑 주사기이다. 투여 기구의 예는 피부밑 주사기 및 펜 주입기 기구를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 주사 기구는 펜 주입기이며, 이 경우 용기는 카트리지, 바람직하게는 일회용 카트리지이다.
또 다른 실시양태는 바늘 및 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 함유하고 임의적으로 재구성 용액을 추가로 함유하는 용기를 포함하는 키트를 포함하며, 용기는 바늘과 함께 사용하기 위해 조정된다. 한 측면에서, 용기는 미리-충전된 주사기이다. 또 다른 측면에서, 용기는 이중-챔버 주사기이다.
또 다른 실시양태는 펜 주입기 기구와 함께 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 조성물을 함유하는 카트리지이다. 카트리지는 단일 용량 또는 복수 용량의 항-시토카인 항체 및 가용성 수용체를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 조성물, 제형, 방법, 공정 및 적용에 대한 적절한 변형 및 적응이 임의의 실시양태 또는 이의 측면의 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 제공된 조성물, 방법 및 실험은 예시적이며 특정 실시양태의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본원에 개시된 모든 다양한 실시양태, 측면 및 옵션은 임의의 변형 또는 반복으로 조합될 수 있다. 본원에 기재된 조성물, 제형, 방법 및 공정의 범위는 본원에 기재된 실시양태, 측면, 옵션, 예 및 선호도의 모든 실제 또는 잠재적 조합을 포함한다. 본원에 기재된 예시적인 조성물 및 제형은 임의의 성분을 생략하거나, 본원에 개시된 임의의 성분을 대체하거나, 본원의 다른 곳에 개시된 임의의 성분을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 제형의 임의의 성분의 질량 대 제형 내의 임의의 다른 성분의 질량 또는 제형 내의 다른 성분의 총 질량에 대한 비율은 이들이 명시적으로 개시되는 것과 같이 본원에 개시된다. 참고로 포함된 임의의 특허 또는 공개문에서의 임의의 용어의 의미가 본 개시내용에서 사용된 용어의 의미와 충돌하는 경우, 본 개시내용에서의 용어 또는 어구의 의미가 우선한다. 본원에 인용된 모든 특허 및 공개문은 이의 특정 교시를 위해 본원에 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1
수행된 모든 동물 연구는 러시 (Rush) 대학의 IACUC 또는 버밍엄의 앨라배마 (Alabama) 대학의 승인을 받았다. 마우스 모델은 Balb/cJ (잭슨 (Jackson) 연구실 # 000651), Balb/c (할란 (Harlan) 연구실, 엔비고 (Envigo), 스트레인 BALB/cAnNHsd), NPHS2-Cre (129S6.Cg-Tg(NPHS2-cre)295Lbh/BroJ; 잭슨 연구실 # 008523), 혼합된 129/C57BL/6 배경의 Enpep -/- 마우스 (막스 쿠퍼 (Max Cooper) 박사와 와디 아랩 (Wadih Arap) 박사로부터의 친절한 증여), C57Bl/6 (찰스 리버 (Charles River) # 027)에서 구입되었다. Enpep -/- 마우스는 C57Bl/6 배경으로 10세대 역교배되었다. 플록싱된 Zhx2 구축물 (zhx2tmla(KOMP)Wtsi)을 갖는 마우스 정자는 UC 데이비스 KOMP (UC Davis KOMP) 저장소에서 얻었고, 플록싱된 마우스는 UAB 카울 유전학 센터 (UAB Kaul Center for Genetics)에서 생산되었다. 족세포 특이적 Zhx2 결핍 마우스는 NPHS2-cre 마우스를 플록싱된 마우스와 교배하여 생성되었으며, 유전형결정되었고, 단백질 발현은 디나비드(Dynabead)TM 단리된 사구체의 웨스턴 블롯 및 신장 절편의 공초점 이미징에 의해 특성화되었다.
하기의 재조합 마우스 시토카인 또는 가용성 수용체를 구입하였다: 인터페론-γ (밀리포어 시그마 (Millipore Sigma) # IF005); 종양 괴사 인자 -α (시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich) # T7539); 인터류킨-10 (시그마 알드리치 # I3019); IL-6 (시그마 알드리치 # SRP3330); ICAM-1 (R&D 시스템스 (R&D Systems) # 796-IC-050); IL-4R (R&D 시스템스 # 530-MR-100); IL-2 (R&D 시스템스 # 402-ML-020/CF).
시토카인 칵테일은 100 μL의 멸균 0.9% 식염수의 최종 부피에서 하기 시토카인과 가용성 수용체 (IL-2, IL-4R, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, ICAM-1)를 조합하여 생산되었다 (농도/용량: 1x 또는 X): IL-10을 0.5 μg; IL-6 및 TNFα을 각각 1 μg; 및 IL-2, IL-4R, INF-γ, 및 ICAM-1을 각각 2 μg. 하기와 같이 100 μL의 멸균 0.9% 식염수에 시토카인 칵테일을 연속 희석함으로써 점진적으로 더 낮은 용량의 시토카인 칵테일이 제조되었다: X/2 (2배 희석), X/5 (5배 희석), X/10 (10배 희석), X/15 (15배 희석) 및 X/100 (100배 희석).
마우스에 100 μL의 칵테일 또는 희석액을 정맥내로 주사하였다. 혈관 내 부피를 유지하기 위해 정맥내 시토카인 칵테일 투여 직후 100 μL의 0.9% 식염수의 추가 용량을 복강내로 투여하였다.
시토카인 칵테일은 조합 용량 X에서 Balb/cJ에서는 급성 알부민뇨를 유도하지만 Balb/c 마우스에서는 유도하지 않는다 (도 1a). Balb/cJ 마우스는 ZHX2 및 그의 막횡단 파트너의 발현이 감소하였다. 1X 농도의 칵테일과 동일한 용량으로 투여된 개별 시토카인은 마우스 스트레인 어떠한 것에서도 알부민뇨를 유발하지 않았다 (도 1b). 최소 신장염유발 용량을 설정하기 위해, 용량 X의 분량을 주사하고, 마우스를 알부민뇨에 대해 평가하였다. 조합 용량을 X의 50% 또는 20%로 감소시키면 Balb/cJ 마우스에서 여전히 상당한 알부민뇨가 유발되었다 (도 2a). 조합 X 용량의 10%에서, 알부민뇨는 존재하였지만 시험된 소수의 동물에 대해 통계적으로 유의하지 않았다. 조합 X 용량의 1%에서, Balb/cJ 마우스에서 알부민뇨가 관찰되지 않았다 (도 2b).
3개의 특정 시토카인 또는 가용성 수용체 (IL-6, TNFα, IL-4R) (이들에 대한 항체가 임상적으로 사용됨) 중 하나를 시토카인 칵테일로부터 개별적으로 제거하는 경우 Balb/cJ 마우스에서 알부민뇨를 유발하지 못하였다 (도 3a). 이는 이들 시토카인 중 임의의 것의 중화가 사구체 질환의 급성 재발을 억제할 수 있음을 나타내었다. Balb/cJ 마우스에 시토카인 칵테일 용량 (X/2) 주사 1시간 후 항-래트 TNFα 항체 (25 μg) 또는 대조군 항체 (IgG)를 주사하면 IgG 대조군과 비교하여 항-TNFα 그룹에서 Balb/cJ 마우스에서의 시토카인 칵테일 유발된 알부민뇨의 세기가 감소하였다 (도 3b). 더 많은 용량의 항-TNFα 항체를 사용하면 시토카인 칵테일 유발된 알부민뇨를 제거할 수 있었다.
최소 신장염유발 용량 모델을 사용하면, 시토카인 유발된 알부민뇨가 또한 ZHX2 flox/flox cre ++에서는 나타났지만, 대조군 ZHX2 flox/flox 마우스에서는 나타나지 않았다 (도 4a). 이 발견은 이 과정에서 족세포 ZHX2 결핍의 특정 역할을 나타낸다. Enpep이 결핍된 마우스도 시토카인 유발된 알부민뇨를 보였고, ZHX2 및 Enpep이 모두 결핍된 마우스는 알부민뇨에서 가장 높은 배수-증가를 보였다 (도 4b). 더 높은 용량의 시토카인을 사용하면 알부민뇨가 더욱 증가하였다 (도 4a, 오른쪽 패널).
래트 시토카인 칵테일은 하기 공급원에서 구입된 재조합 래트 시토카인 또는 가용성 수용체를 함유하였다: 인터페론-γ (R&D # 585-IF/CF); 종양 괴사 인자 -α (시그마-알드리치 # T5944-50μ); 인터류킨-10 (R&D # 522-RLB); IL-6 (R&D # 506-RL/CF); ICAM-1 (R&D 시스템스 # 583-IC); IL-4R (시노 바이올로지칼 (Sino Biological) # 80198-R08H); IL-2 (시그마 알드리치 # SRP3242-20). 1X 용량의 칵테일은 100 μL의 멸균 0.9% 식염수의 최종 부피에 용해된 IL-10 0.5 μg, IL-6 및 ICAM-1 각각 1 μg, 및 IL-2, IL-4R, INF-γ 및 TNFα 각각 2 μg을 포함하였다. X/50의 최소 신장염유발 용량은 100 μL의 멸균 0.9% 식염수에 각각의 시토카인의 적합한 분량을 함유하였다. 버팔로 엠엔에이 래트 시토카인 연구 동안, 35-63 mg/18시간의 기준선 단백뇨를 갖는 수컷 래트 (n = 7)에게 X/50 시토카인 칵테일 용량을 정맥내 주사한 다음 즉시 1 mL의 0.9% 식염수를 복강내로 주사하여 혈관내 수화를 유지하였다. 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 정기 소변 수집 (18시간)을 수행하였으며, 각각의 동물에 대해 단백뇨의 피크 증가를 기록하였다.
마우스보다 약 20배 무거움에도 불구하고, 활성 국소 및 분절 사구체경화증 (FSGS)을 갖는 버팔로/엠엔에이 래트는 기준선으로부터 단백뇨의 유의한 증가를 유도하기 위해 훨씬 낮은 용량 (X/50)의 래트 "시토카인 칵테일"이 필요하였으며 (도 6), 이는 감기 이후 질환 악화를 모방하였다.
실시예 2
징크-핑거 및 호메오박스 (ZHX) 패밀리 전사 인자 (ZHX1, ZHX2 및 ZHX3)는 신장 족세포에서 발현되는 대부분의 구조적 및 기능적으로 중요한 유전자를 조절한다. 생체내 족세포에서 대부분의 ZHX 단백질은 핵 외부에 위치되며 이종- 또는 동종-이량체 (예컨대, ZHX1-ZHX2 또는 ZHX1-ZHX1)로 세포막에 테더링된다. ZHX 이종- 또는 동종-이량체화의 손실은 ZHX 단백질이 핵으로 유입되는 결과를 가져오고, 이어서 표적 유전자의 발현 변화가 일어난다.
Zhx2는 성체 마우스에서 α-태아 단백질 발현의 주요 전사 억제인자이다. Balb/cJ 마우스 (연구된 25마리의 다른 마우스 스트레인은 아님)는 Zhx2 유전자의 제1 인트론에 마우스 내인성 레트로바이러스를 가지며, 이는 주로 비-기능적 전사체를 생성한다. 이는 성체 Balb/cJ 마우스에서 Zhx2 하향조절 및 높은 α-태아단백질 단백질 수준으로 이어진다.
마우스 사구체의 공초점 이미징은 자이스 파스칼 (Zeiss Pascal) 5 공초점 레이저 현미경을 사용하여 수행되었다. 모든 2차 항체는 잭슨 연구실에서 구입되었다. 공개된 1차 항체는 토끼 항-ZHX3 (4457-2B5)을 포함한다. 하기의 1차 항체를 구입하였다: 마우스 항-WT1 (산타 크루즈 (Santa Cruz) # sc-7385); 마우스 항-ZHX2 (아브노바 (Abnova), 타이완 # H00022882-A01); 및 토끼 항-ZHX3 (산타 크루즈 # sc-292339).
시토카인이 주사된 Balb/cJ 마우스는 Zhx1의 더 높은 핵 발현을 보인 반면 (도 5a), 핵 Zhx3 발현은 증가되지 않았으므로 (도 5b), 이는 시토카인 매개된 알부민뇨가 미세 변화 질환에서 발생하는 것과 같이 주로 족세포 체 표면 경로를 통해 매개됨을 시사한다. 이 패러다임의 요약은 도 7에 도시되어 있다.
감기 동안 순환하는 시토카인 및 가용성 수용체의 칵테일은 감기 후 원발성 사구체 질환의 재발 또는 악화의 빈번히 관찰되는 현상을 연구하기 위해 개발되었다. 개발된 최초 용량 조합은 몇 배로 희석되고 족세포 Zhx2 결핍, Enpep 결핍 또는 이중 결핍 마우스에서 알부민뇨를 유도하는 능력을 유지할 수 있었다. 개별 시토카인은 알부민뇨를 유발하지 않았고, 시판되는 항체를 사용한 칵테일로부터 3개의 시토카인 또는 가용성 수용체 (IL-2, IL-4R, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, ICAM-1)의 개별적 제거도 알부민뇨를 유발하지 않았다. 이들 결과는 재발을 저지하기 위해 IL-2, IL-4R, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα 또는 ICAM-1에 대한 시판 항체를 사용하여 감기 유발된 재발에 민감한 개체의 조기 치료에 대한 향후 임상 연구를 장려한다.

Claims (33)

  1. 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염에 의해 개시된 사구체 질환의 급성 재발 또는 악화를 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제가 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 항-IL-4R, 항-IL-4Rα, 항-IL-6 수용체, 항-ICAM-1, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제가 항-IL-4R, 항-IL-6, 항-IL-6 수용체, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제가 인플릭시맙 (레미카데®), 아달리무맙 (후미라®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®), 에타너셉트 (엔브렐®), 실툭시맙 (실반트®), 토실리주맙 (악템라®), 두필루맙 (두픽센트®), 아펠리모맙, 베르산리맙, 블라자키주맙, 폰톨리주맙, 골리무맙, 네렐리모맙, 올로키주맙, 오조랄리주맙, 파스콜리주맙, 플라쿨루맙, 사펠리주맙, 사릴루맙, 보바릴리주맙, 이의 조합, 이의 유도체, 또는 이의 유사체 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 사구체 질환이 신증후군을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 사구체 질환이 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체경화증, 막성 신장병증, 막증식성 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 또는 루푸스 신염을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 사구체 질환이 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체경화증, 막성 신장병증, 막증식성 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 또는 루푸스 신염에 의해 유발되는 만성 신장 질환의 급성 재발 또는 악화를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 대상체가 바이러스 감염 이전에 사구체 질환의 완전한 또는 부분적인 완화 상태에 있는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 감기 또는 플루를 유발하는 바이러스를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 리노바이러스, 인간 코로나바이러스, 아데노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스 이외의 엔테로바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 메타뉴모바이러스, 인플루엔자, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 투여가 바이러스 감염의 발병 약 1시간 내지 약 7일 이내에 일어나는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 투여가 바이러스 감염의 발병 후 약 7일 이내에 일어나는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 투여가 비경구 투여를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 투여가 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내, 피하, 또는 복강내 투여를 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 투여가 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  17. 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, 또는 TNFα 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키거나 수용체 IL-4R 또는 ICAM-1을 억제하는 방법이며, 시토카인 또는 수용체를 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제가 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNFα, 항-IL-4R, 항-ICAM-1, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 접촉이 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제 중 하나 이상의 비경구 투여를 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 비경구 투여가 정맥내, 동맥내, 근육내, 피내, 피하, 또는 복강내 투여를 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 비경구 투여가 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 대상체가 사구체 질환의 급성 재발 발병 또는 악화를 경험하고 있는 것인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 대상체가 사구체 질환의 악화 이전에 사구체 질환의 완전한 또는 부분적인 완화 상태에 있는 것인 방법.
  24. 제17항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  25. IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1 수용체 중 하나 이상을 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제와 접촉시킴으로써 신장 질환에서 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, TNFα, IL-4R, 또는 ICAM-1의 세포내 효과를 차단하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 차단제가 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, 또는 TNFα에 대한 디코이 수용체를 포함하는 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 차단제가 하나 이상의 소분자를 포함하는 것인 방법.
  28. 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNF, 항-IL-4R, 또는 항-ICAM-1을 포함하는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 혼합물; 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 조성물이 각각의 항체, 가용성 수용체, 또는 차단제를 1 mg 내지 10,000 mg 포함하는 것인 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 조성물 용량이 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg인 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 조성물 용량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg인 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 조성물이 액체 또는 동결건조된 농축물인 조성물.
  33. 항-IL-2, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-INF-γ, 항-TNF, 항-IL-4R, 항-ICAM-1, 차단제, 또는 이의 조합을 포함하는 하나 이상의 항-시토카인 항체, 항-수용체 항체, 가용성 수용체 또는 차단제의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 리셉터클, 및 임의적으로 전달 기구, 희석제, 사용 설명서, 또는 라벨을 포함하는, 시토카인 IL-2, IL-6, IL-10, INF-γ, 또는 TNFα 중 하나 이상의 대상체의 전신 수준을 고갈시키거나 수용체 IL-4R, 또는 ICAM-1을 억제하기 위한 키트.
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