KR20210137034A - 후성유전적 표적을 억제하여 유모 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

후성유전적 표적을 억제하여 유모 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20210137034A
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메간 해리슨
멜리사 힐-제비
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프리퀀시 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키기 위한 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제를 포함하는 조성물 및 방법, 및 내이 청력 또는 균형 장애를 치료하는 관련 방법이 제공된다.

Description

후성유전적 표적을 억제하여 유모 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 "LSD1을 억제하여 유모 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법(COMPOSITIONS AND METHODS FOR GENERATING HAIR CELLS BY INHIBITING LSD1)"이라는 명칭으로 2019년 2월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/803,347; "EZH2를 억제하여 유모 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법(COMPOSITIONS AND METHODS FOR GENERATING HAIR CELLS BY INHIBITING EZH2)"이라는 명칭으로 2019년 2월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/803,351; "DOT1L을 억제하여 유모 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법(COMPOSITIONS AND METHODS FOR GENERATING HAIR CELLS BY INHIBITING DOT1L)"이라는 명칭으로 2019년 2월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/803,352; 및 "KDM을 억제하여 유모 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법(COMPOSITIONS AND METHODS FOR GENERATING HAIR CELLS BY INHIBITING KDM)"이라는 명칭으로 2019년 2월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/803,353을 우선권 주장하며, 이들의 개시 내용은 본원 참고로 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식, 달팽이관 또는 전정 세포, 특히 Lgr5+ 세포의 확장된 집단의 생성을 증가시키기 위한 후성유전적 제제(epigenetic agent) 및 Wnt 작용제를 포함하는 조성물 및 방법, 및 내이 청력(inner hearing) 또는 균형 장애, 특히 감각신경성 난청(sensorineural hearing loss)의 관련 치료 방법에 관한 것이다.
미분화 세포 집단으로부터 감각 유모 세포(sensory hair cell)의 생성은 내이의 감각 유모 세포의 손상 및 손실로부터 발생하는 여러 내이 청력 및 균형 장애에 대한 치료법을 제공할 가능성이 있다. 대체 유모 세포는 내이의 손상된 감각 상피에서 제자리에서 생성되거나 시험관 내에서 성장한 다음 내이로 전달될 수 있으므로 시험관 내 및 생체 내 감각 세포 생성 전략이 관심을 끌고 있다.
주로 감각 유모 세포 및 이의 신경 연결의 손실로 인한 감각신경성 난청(SNHL)은 널리 퍼진 문제이다. 십억명이 넘는 젊은이들이 소음 관련된 감각신경성 난청의 위험이 있는 것으로 평가된다. SNHL은 모든 난청의 약 90%(Li 등, Adv. Drug Deliv. Rev.108, 2-12, 2017)를 차지하고 주된 원인에는 고령, 내이신경독성(ototoxic) 약제 및 소음 노출이 포함된다(Liberman & Kujawa, Hear. Res. 349, 138-147, 2017). SNHL이 있는 대부분의 어린이와 성인은 현재 손상된 내이의 기능을 회복시키는 치료 옵션이 없기 때문에 보청기 또는 인공 달팽이관(cochlear implants)으로 관리된다(참조: 예를 들어, Ramaker 등, Laryngoscope 125, 2584-92, 2015; Raman 등. Effectiveness of Cochlear Implants in Adults with Sensorineural Hearing Loss. Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2011; 및 Roche & Hansen, Otolaryngol. Clin. North Am. 48, 1097-116, 2015). 내이의 전정계에 있는 유모 세포의 손실 또는 손상은 균형 장애(예를 들어, 어지럼증 및 현기증)를 유발할 수 있으며, 그 발병률도 나이가 들면서 증가한다. 달팽이관과 마찬가지로 현재 손상된 전정 상피의 기능을 회복하는 치료 옵션이 없으며 유모 세포의 재생도 균형 장애에 대한 효과적인 치료 방법이 될 수 있다.
내이 난청 또는 균형 장애가 있는 환자에서 내이의 감각 상피의 근본적인 병태생리학적 변화는 유모 세포라 불리는 달팽이관 및 전정계의 감각 변환기의 손상 및 손실을 포함한다. 유모 세포는 손상되기 쉽고 조류, 어류 및 양서류와 같은 다른 종은 일생 동안 이러한 세포를 재생할 수 있지만 포유동물은 이 능력이 부족하다(Fujioka 등, Trends Neurosci. 38, 139-44, 2015).
포유동물의 내이 감각 상피에서 손상되거나 없는 유모 세포를 대체하기 위해 여러 접근법이 조사되고 있다(Mittal 등, Front Mol Neurosci. (2017); 10:236에서 검토됨). 여기에는 세포 기반 접근법(감각 상피를 회복하기 위해 외인성 세포를 내이에 전달하는 것을 목표로 함)과 유전자 기반 접근법(외인성 유전자를 감각 상피에 전달하고 내인성 세포를 재프로그래밍하여 유모 세포를 생성하는 것을 목표로 함)이 포함된다. 예를 들어, Atoh1의 아데노바이러스 매개 전달은 감각 상피 내의 세포를 자극하여 유모 세포로 분화할 수 있다(Izumikawa 등, Nat Med. 2005 Mar;11(3):271-6. Epub 2005 Feb 13). 이러한 접근 방식의 한 가지 단점은 세포 또는 벡터를 환자의 내부로 전달하는 것이 필요조건이며, 이는 내이의 복잡한 시스템에서 어려울 수 있다. 따라서 내이 세포의 내인성 신호전달 경로가 외인성 제제에 의해 조절되는 분자 접근법은 장기간 동안 이러한 제제의 전달이 세포 기반 또는 유전자 기반 접근법보다 더 간단할 가능성이 높기 때문에 매력적이다.
달팽이관의 기존 지지 세포가 대체 유모 세포로 분화하도록 자극되는 전환분화(transdifferentiation)를 개시하기 위해 분자 제제를 사용하는 것은 관심 분야 중 하나이다. 그러나 전환분화만으로는(즉, 증식 없이) 달팽이관 또는 전정계 기능을 재생하기에 충분한 유모 세포를 제공하지 못할 수 있는데, 특히 지지 세포 집단의 관련 고갈이 달팽이관 또는 전정 기관의 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 따라서 유모 세포로 분화할 수 있는 새로운 세포 집단을 제공하여 손실되거나 손상된 유모 세포를 대체할 수 있도록 지지 세포에서 증식 반응의 활성화에 초점을 맞추었다.
Lgr5를 발현하는 지지 세포의 서브세트는 Wnt/베타-카테닌 경로를 통한 자극을 통해 이러한 세포를 감각 유모 세포로 증식 및 분화시키는 내인성 유모 세포 시조(progenitor)인 것으로 밝혀졌다(Bramhall 등, 2014 Stem Cell Repotrs 2, 311-322). 좀더 최근에는 Wnt 경로 작용제(GSK3β 억제제)와 히스톤 데아세틸라제 복합체(histone deacetylase complex, HDAC) 억제제의 조합이 내이에서 Lgr5+ 지지 세포 집단의 확장을 자극하고 생체 외에서 유모 세포를 재생하는 것으로 밝혀졌다(McLean 등, Cell Rep. 2017 February 21; 18(8): 1917-1929).
이전에 달성된 것 이상으로 내이의 감각 상피 지지 세포의 증식을 부스팅하는 것을 포함할 수 있는 생체 내 내이에서의 효과적인 유모 세포 재생 전략의 개발에 대한 요구가 남아 있다.
다양한 측면에서, 본 개시 내용은 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서, 상기 지지 세포를 (a) 라이신 특이적 데메틸라제 1(lysine specific demethylase 1, LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(enhancer of zeste homolog 2, EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(disruptor of telomeric silencing 1-like, DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(histone lysine demethylase, KDM) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및 (b) Wnt 작용제와 접촉시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
다른 측면에서, 본 개시 내용은 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 상기 지지 세포를 (a) 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및 (b) Wnt 작용제와 접촉시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)는 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(luecine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5, Lgr5)를 발현한다. 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)는 성숙한 세포(들)이다. 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단은 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현한다.
Wnt 작용제와 조합된 후성유전적 제제는 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단의 Lgr5 활성을 Wnt 작용제 단독 또는 발프로산(valproic acid)과 조합된 Wnt 작용제와 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키고, 여기서 Lgr5 활성은 줄기세포 증식 분석에서 측정된 것이다
추가 측면에서 본 개시 내용은 내이 청력 또는 균형 장애가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 (a) 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및 (b) Wnt 작용제를 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
일부 실시양태에서, 내이 청력 또는 균형 장애는 감각신경성 난청이다. 상기 치료는 행동 청력 검사(behavioural audiometry) 또는 청성 뇌간 반응(auditory brainstem response, ABR) 테스트 또는 본원에 정의된 난청의 임의의 다른 측정에 의해 평가될 때 개선된 청각 기능을 초래한다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 비가역성이다. LSD1 억제제는, 예를 들어, GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 페넬진 설페이트(Phenelzine sulfate), RN-1 또는 ORY-1001일 수 있다. 일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552 또는 트라닐시프로민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, GSK2879552는 약 4nM 내지 30μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 약 4nM 내지 50μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 약 0.1μM 내지 20μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM 내지 10μM의 농도의 페넬진 설페이트.
일부 실시양태에서, RN-1은 약 1nM 내지 1000nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, ORY-1001은 약 1nM 내지 1000nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 효소적 억제제이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205, CPI-169, El1, PF-06821497, 타제메토스타트(tazemetostat), 발레메토스타트(valemetostat), CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CPI-1205는 약 10nM 내지 1000nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, CPI-169는 약 1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, El1은 약 1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, PF-06821497은 약 1nM 내지 100nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 약 0.1μM 내지 1.5μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 약 10nM 내지 1000nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, CPI-360은 약 100nM 내지 100μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EPZ011989는 약 10nM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, UNC 2399는 약 1μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, PF-06726304는 약 10nM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 S-아데노실 메티오닌(S-adenosyl methionine, SAM) 경쟁적 억제제이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777, 피노메토스타트(pinometostat) 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 0.5μM 내지 45μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 0.1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 0.5μM 내지 5μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351, TC-E 5002 또는 EPT 103182이다.
일부 실시양태에서, AS 8351는 약 0.5μM 내지 5μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, TC-E 5002는 약 0.1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EPT-103182는 약 1nM 내지 100nM의 농도이다.
Wnt 작용제는, 예를 들어, GSK3 억제제이다. GSK3 억제제는 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021이다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 CHIR99021이다.
일부 실시양태에서, AZD1080은 약 0.5μM 내지 5μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, LY2090314는 약 4nM 내지 40nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 5nM 내지 500nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM 내지 1μM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, CHIR99021은 약 1μM 내지 10μM의 농도이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 달팽이관 또는 전정 지지 세포(들)를 후성유전적 제제와 접촉시키거나 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 제제는 HDAC 억제제, LSD1 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제이다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는, 예를 들어, 발프로산(VPA)이다. VPA는 약 100μM 내지 4,000μM의 농도이다.
LSD1 억제제는, 예를 들어, GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001일 수 있다.
GSK2879552는, 예를 들어, 약 4nM 내지 30μM의 농도일 수 있다.
GSK-LSD1은, 예를 들어, 약 4nM 내지 50μM의 농도일 수 있다.
트라닐시프로민은, 예를 들어, 약 0.1μM 내지 20μM의 농도일 수 있다.
페넬진 설페이트는, 예를 들어, 약 0.1μM 내지 10μM의 농도일 수 있다.
일부 실시양태에서, RN-1은, 예를 들어, 약 1nM 내지 1000nM의 농도일 수 있다.
일부 실시양태에서, ORY-1001은, 예를 들어, 약 1nM 내지 1000nM의 농도일 수 있다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 효소적 억제제이다. EZH2 억제제는, 예를 들어, CPI-1205, CPI-169, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트, CPI-360, EPZ011989 또는 UNC 2399일 수 있다.
일부 실시양태에서, CPI-1205는 약 10nM 내지 1000nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, El1은 약 1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, PF-06821497은 약 1nM 내지 100nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 약 0.1μM 내지 1.5μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 약 10nM 내지 1000nM의 농도이다.
일부 실시양태에서, CPI-169는 약 1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, CPI-360은 약 1nM 내지 100μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EPZ011989는 약 10nM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, UNC 2399는 약 1μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, PF-06726304는 약 10nM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제이다. DOT1L 억제제는, 예를 들어, EPZ004777, 피노메토스타트 또는 SGC0946이다.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 0.5μM 내지 45μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 0.1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 0.5μM 내지 5μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는, 예를 들어, AS 8351, EPT 103182 또는 TC-E 5002이다.
일부 실시양태에서, AS 8351은 약 0.5μM 내지 5μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, TC-E 5002는 약 0.1μM 내지 10μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EPT103182는 약 1nM 내지 100nM의 농도이다.
본 개시 내용의 방법의 일부 실시양태에서, LSD1 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제는 국소 및/또는 전신 투여된다. Wnt 작용제는 국소 및/또는 전신 투여된다. 제2 후성유전적 제제는 국소 및/또는 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 투여는 고막, 중이 또는 내이에 대한 것이다. 일부 실시양태에서, 전신 투여는 경구 또는 비경구이다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK2879552이고 4nM의 용량으로 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 트라닐시프로민이고 4μM의 용량으로 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK2879552이고 1mg의 단위 용량으로 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 트라닐시프로민이고 15mg의 단위 용량으로 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 CHIR99021이고 4μM의 용량으로 국소 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 1mM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 500mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
추가 측면에서, 본 개시 내용은 LSD1 억제제인 제1 후성유전적 제제, Wnt 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 비가역성이다. 일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, GSK2879552는 약 4μM 내지 30mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 약 4μM 내지 50mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 약 0.1mM 내지 20mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 약 0.1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, ORY-1001은 약 1μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, RN-1은 약 1μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고 약 0.01μM 내지 100μM 또는 약 1μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-169이고 약 0.01μM 내지 100μM 또는 약 1μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 E11이고 약 0.05μM 내지 500μM 또는 약 5μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 약 0.003μM 내지 30μM 또는 약 0.3μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고 약 8mg 내지 1200mg 또는 약 800mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-169이고 약 1mg 내지 500mg 또는 약 100mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 El1이고 약 1mg 내지 500mg 또는 약 100mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 약 1mg 내지 500mg 또는 약 100mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 CHIR99021이고 약 0.04μM 내지 400μM 또는 약 4μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 약 0.01mM 내지 100mM 또는 약 1mM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 약 5mg 내지 1000mg 또는 약 500mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777, 피노메토스타트 또는 SGC0946이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 50mg의 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 15μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 60mg의 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 10μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 SGC0946이고 50mg의 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 SGC0946이고 1.7μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 2μM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 TC-E 5002이고 400nM의 용량으로 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 100mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 TC-E 5002이고 100mg의 단위 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 GSK3 억제제이다. GSK3 억제제는 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021이다.
일부 실시양태에서, AZD1080은 약 0.5mM 내지 5mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, LY2090314는 약 4μM 내지 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 5μM 내지 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM 내지 1mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, CHIR99021은 약 1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 제2 후성유전적 제제를 추가로 함유한다. 일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 제제는 HDAC 억제제, LSD1 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제이다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 발프로산(VPA)이다.
일부 실시양태에서, VPA는 약 100mM 내지 4,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페닐진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, GSK2879552는 약 4μM 내지 30mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 약 4μM 내지 50mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 약 0.1mM 내지 20mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 약 0.1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, ORY-1001은 약 1μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, RN-1은 약 1μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 효소적 억제제이다. 일부 실시양태에서, EZH2 억제제, 예를 들어, CPI-1205, CPI-169, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트, CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 또는 PF-06726304.
일부 실시양태에서, CPI-1205는 약 10μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, CPI-169는 약 1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, El1은 약 1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, PF-06821497은 약 1μM 내지 100μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 약 0.1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 약 10μM 내지 1000μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, CPI-360은 약 100μM 내지 1000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EPZ011989는 약 10μM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, UNC 2399는 약 1mM 내지 1000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, PF-06726304는 약 10μM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제이다. DOT1L 억제제는, 예를 들어, EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946이다.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 0.5mM 내지 45mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 0.1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 0.5mM 내지 5mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는, 예를 들어, AS 8351, EPT103182 또는 TC-E 5002이다.
일부 실시양태에서, AS 8351은 약 0.5mM 내지 5mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EPT103182는 약 1μM 내지 100μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, TC-E 5002는 약 1mM 내지 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 다양한 실시양태 약제학적 조성물은 생체적합성 매트릭스에 있다.
일부 실시양태에서, 생체적합성 매트릭스는 히알루론산, 히알루로네이트, 레시틴 겔, 플루로닉, 폴리(에틸렌글리콜), 폴록사머(poloxamer), 키토산, 자일로글루칸, 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락티드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락트산-코-글리콜산(PLGA), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 폴리 무수물, 폴리 카프로락톤 수크로오스, 글리세롤 모노올레에이트, 실크 재료 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 제형화된다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 내이 청력은 감각신경성 난청이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 내이 청력을 치료 또는 예방하는 데, 또는 내이 청력 또는 균형 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 내이 청력은 감각신경성 난청이다.
본 발명의 실시양태는 또한 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제를 포함하고, 상기 대상체는 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정이다.
본 발명의 실시양태는 또한 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 Wnt 작용제를 포함하고, 상기 대상체는 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제를 투여받았거나 투여받을 예정이다.
본 발명의 실시양태는 또한 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 후성유전적 제제를 포함하며, 상기 대상체는 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정이다.
일부 실시양태에서, 내이 청력 또는 균형 장애는 감각신경성 난청이다.
본 발명의 실시양태는 또한 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제와 지침서를 포함하는 용기를 포함하고, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하기 위한 억제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 대상체가 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구한다.
본 발명의 실시양태는 또한 Wnt 작용제 및 지침서를 포함하는 용기를 포함하며, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 Wnt 작용제의 용도를 설명하며, 상기 지침서는 대상체가 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구한다.
본 발명의 실시양태는 또한 후성유전적 제제 및 지침서를 포함하는 용기를 포함하며, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 후성유전적 제제의 용도를 설명하며, 상기 지침서는 대상체가 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구한다. 일부 실시양태에서, 내이 청력 장애는 감각신경성 난청이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재되어 있다. 충돌하는 경우 정의를 포함한 본 명세서가 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1a는 LSD1 억제제 트라닐시프로민이 성장 인자 + CHIR99021(CHIR; EFI-C) 또는 CHIR 및 VPA(EFI-CV)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식하지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 트라닐시프로민의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM 트라닐시프로민을 포함한다.
도 1b는 LSD1 억제제 트라닐시프로민이 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 CHIR 및 VPA(EFI-CV)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 트라닐시프로민의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM 트라닐시프로민을 포함한다.
도 2a는 LSD1 억제제 트라닐시프로민이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 CHIR 및 VPA(EFI-CV)) 대 CHIR + 트라닐시프로민(EFI-C-TRANYL)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 2μM 트라닐시프로민을 포함한다.
도 2b는 LSD1 억제제 트라닐시프로민이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + 트라닐시프로민(EFI-C-TRANYL)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 2μM 트라닐시프로민을 포함한다.
도 3a는 LSD1 억제제 트라닐시프로민이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-CV) 대 CHIR + VPA + 트라닐시프로민(EFI-CV-TRANYL)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 4μM 트라닐시프로민을 포함한다.
도 3b는 LSD1 억제제 트라닐시프로민이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-CV) 대 CHIR + VPA + 트라닐시프로민(EFI-CV-TRANYL)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 4μM 트라닐시프로민을 포함한다.
도 4a는 LSD1 억제제 GSK2879552가 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + VPA + GSK2879552(EFI-CV-GS)를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 370nM GSK2879552를 포함한다.
도 4b는 LSD1 억제제 GSK2879552가 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + VPA + GSK2879552(EFI-CV-GS)를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 370nM GSK2879552를 포함한다.
도 5a는 LSD1 억제제 GSK-LSD1이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + VPA + GSK-LSD1(EFI-CV-GS)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 4.5nM GSK-LSD1을 포함한다.
도 5b는 LSD1 억제제 GSK-LSD1이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + VPA + GSK-LSD1(EFI-CV-GS)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 4.5nM GSK-LSD1을 포함한다.
도 6a는 LSD1 억제제 ORY-1001이 성장 인자 + CHIR99021(CHIR; EFI-C) 또는 CHIR 및 VPA(EFI-CV)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식하지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 ORY-1001의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-30μM ORY-1001을 포함한다.
도 6b는 LSD1 억제제 ORY-1001이 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 CHIR 및 VPA(EFI-CV)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 ORY-1001의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-30μM ORY-1001을 포함한다.
도 7a는 LSD1 억제제 ORY-1001이 성장 인자 성장 인자의 배경에서 CHIR+VPA와 조합될 때 CHIR+VPA와 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 추가로 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 성분을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, T=TRANYL=7μM 트라닐시프로민, ORY= 41nM ORY-1001.
도 7b는 LSD1 억제제 ORY-1001이 성장 인자 성장 인자의 배경에서 CHIR+VPA와 조합될 때 CHIR+VPA와 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 추가로 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 성분을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, T=TRANYL=7uM 트라닐시프로민, ORY= 41nM ORY-1001.
도 8a는 EZH2 억제제 EPZ6438이 성장 인자 + CHIR99021(EFI-C) 또는 CHIR+VPA(EFI-CV)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 EPZ6438의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM EPZ6438을 포함한다.
도 8b는 EZH2 억제제 EPZ6438이 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 CHIR+VPA(EFI-CV)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 비율을 나타내고 x축은 EPZ6438의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM EPZ6438을 포함한다.
도 9a는 EZH2 억제제 EL1이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 + CHIR+VPA(EFI-CV)) 대 CHIR + EL1(EFI-C-EL1)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 5μM EL1을 포함한다.
도 9b는 EZH2 억제제 EL1이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 및 (EFI-CV) 대 CHIR + EL1(EFI-C-EL1)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021 및 5μM EL1을 포함한다.
도 10a는 EZH2 억제제 EPZ6438이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 및 (EFI-CV) 대 CHIR + EPZ6438(EFI-C-EPZ)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0.37μM EPZ6438을 포함한다.
도 10b는 EZH2 억제제 EPZ6438이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 및 (EFI-CV) 대 CHIR + EPZ6438(EFI-C-EPZ)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0.37μM EPZ6438을 포함한다.
도 11a는 EZH2 억제제 CPI-169가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 + CHIR+VPA(EFI-CV)) 대 CHIR + CPI-169(EFI-C-CPI)를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021 및 1.11μM CPI-169를 포함한다.
도 11b는 EZH2 억제제 CPI-169가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 및 (EFI-CV) 대 CHIR + CPI-169(EFI-C-CPI-169)를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1μM VPA 및 1.11μM CPI-169를 포함한다.
도 12a는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 CPI-360의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-30μM CPI-360을 포함한다.
도 12b는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 CPI-360의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-30μM CPI-360을 포함한다.
도 13a는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI-360=3.33μM CPI-360.
도 13b는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI-360=3.33μM CPI-360.
도 14a는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI-360 = 3.33μM CPI-360.
도 14b는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI-360 = 3.33μM CPI-360.
도 15a는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, CPI-360 = 3.33μM CPI-360.
도 15b는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR= 4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, CPI-360 = 3.33μM CPI-360.
도 16a는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, CPI-360=3.33μM CPI-360.
도 16b는 EZH2 억제제 CPI-360이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR= 4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, CPI-360=3.33μM CPI-360.
도 17a는 EZH2 억제제 CPI-1205가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 CPI-1205의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-30μM CPI-1205를 포함한다.
도 17b는 EZH2 억제제 CPI-1205가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 CPI-1205의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-30μM CPI-1205를 포함한다.
도 18a는 EZH2 억제제 CPI-1205가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI-1205=3.33μM CPI-1205.
도 18b는 EZH2 억제제 CPI-1205가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI-1205=3.33μM CPI-1205.
도 19a는 EZH2 억제제 CPI-1205가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, CPI-1205=3.33μM CPI-1205.
도 19b는 EZH2 억제제 CPI-1205가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, CPI-1205=3.33μM CPI-1205.
도 20a는 EZH2 억제제 PF 06726304 아세테이트가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 PF 06726304 아세테이트의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-90μM PF 06726304 아세테이트를 포함한다.
도 20b는 EZH2 억제제 PF 06726304 아세테이트가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 PF 06726304 아세테이트의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-90μM PF 06726304 아세테이트를 포함한다.
도 21a는 EZH2 억제제 PF 06726304 아세테이트가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, PF0=370nM PF 06726304 아세테이트.
도 21b는 EZH2 억제제 PF 06726304 아세테이트가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR= 4μM CHIR99021, PF0=370nM PF 06726304 아세테이트.
도 22a는 EZH2 억제제 PF 06726304가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, PF0 = 370nM PF 06726304 아세테이트.
도 22b는 EZH2 억제제 PF 06726304 아세테이트가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR= 4μM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, PF0=370nM PF 06726304 아세테이트.
도 23은 EZH2 억제제 PF 06726304가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, T=7μM 트라닐시프로민, PF0=333.3nM PF 06726304 아세테이트.
도 24는 EZH2 억제제 PF 06726304가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR + VPA와 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, T=7μM 트라닐시프로민, PF0=333.3nM PF 06726304 아세테이트.
도 25a는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 EPZ011989의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM EPZ011989를 포함한다.
도 25b는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 EPZ011989의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM EPZ011989를 포함한다.
도 26a는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, EPZ=123nM EPZ011989.
도 26b는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, EPZ=123nM EPZ011989.
도 27a는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, EPZ=123nM EPZ011989.
도 27b는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, EPZ=123nM EPZ011989.
도 28a는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, EPZ=123nM EPZ011989.
도 28b는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, EPZ=123nM EPZ011989.
도 29a는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, EPZ=123nM EPZ011989.
도 29b는 EZH2 억제제 EPZ011989가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4uM CHIR99021, V=VPA=1mM 발프로산나트륨염, EPZ=123nM EPZ011989.
도 30a는 EZH2 억제제 UNC 2399가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 UNC 2399의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM UNC 2399를 포함한다.
도 30b는 EZH2 억제제 UNC 2399가 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 UNC 2399의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0-10μM UNC 2399를 포함한다.
도 31a는 EZH2 억제제 UNC 2399가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, UNC = 10μM UNC 2399.
도 31b는 EZH2 억제제 UNC 2399가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, UNC=10μM UNC 2399.
도 32a는 EZH2 억제제 EPZ6438이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, EPZ6438=370nM EPZ6438(타제메토스타트).
도 32b는 EZH2 억제제 EPZ6438이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, EPZ6438=370nM EPZ6438(타제메토스타트).
도 33a는 EZH2 억제제 CPI-169가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI=1.11μM CPI-169.
도 33b는 EZH2 억제제 CPI-169가 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 CHIR 단독과 비교하여 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 면적 백분율을 나타내고 x축은 배지 조건을 나타낸다: E=50ng/mL EGF, F=50ng/mL bFGF, I=50ng/mL IGR1, C=CHIR=4μM CHIR99021, CPI=1.11μM CPI-169.
도 34a는 DOT1L 억제제 EPZ004777이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 CHIR + VPA(EFI-CV)) 대 CHIR + EPZ004777(EFI-C-EPZ)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 15μM EPZ004777을 포함한다.
도 34b는 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 DOT1L 억제제 EPZ004777이 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 CHIR + EPZ004777(EFI-C-EPZ)에 대한 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 15μM EPZ004777을 포함한다.
도 35a는 DOT1L 억제제 SGC0946이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + SGC0946(EFI-C-SGC)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 1.7μM SGC0946을 포함한다.
도 35b는 DOT1L 억제제 SGC0946이 성장 인자의 배경에서 CHIR과 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + SGC09468(EFI-C-SGC)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 1.7μM SGC0946을 포함한다.
도 36a는 KDM2/7 억제제 TC-E 5002가 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C) 또는 CHIR 및 VPA(EFI-CV)) 대 CHIR + VPA + TC-E 5002(EFI-CV-TCE)를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0.37μM TC-E 5002를 포함한다.
도 36b는 KDM2/7 억제제 TC-E 5002가 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + VPA + TC-E 5002(EFI-CV-TCE)를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 0.37μM TC-E 5002를 포함한다.
도 37a는 KDM5 억제제 AS 8351이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 추가로 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C) CHIR 및 VPA(EFI-CV)) 대 CHIR + VPA + AS 8351(EFI- CV-AS)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 2μM AS 8351을 포함한다.
도 37b는 KDM5 억제제 AS 8351이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포의 농축을 추가로 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포 증식 백분율을 나타내고 x축은 대조군 조건(EFI-C) 또는 (EFI-CV) 대 CHIR + VPA + AS 8351(EFI-CV-TAS)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EG, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 3μM CHIR99021, 1mM VPA 및 2μM AS 8351을 포함한다.
도 38a는 LSD1 억제제 RN-1 HCl이 성장 인자 + CHIR99021(CHIR; EFI-C), CHIR 및 VPA(EFI-CV), 또는 CHIR, VPA 및 트라닐시프로민(EFI-CVT)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 증식시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 트라닐시프로민의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA, 7μM 트라닐시프로민 및 0-30μM을 포함한다.
도 38b는 LSD1 억제제 RN-1 HCl이 성장 인자 + CHIR99021(CHIR; EFI-C), CHIR 및 VPA(EFI-CV), 또는 CHIR, VPA 및 트라닐시프로민(EFI-CVT)의 배경에서 성장한 세포와 비교하여 성장 인자의 배경에서 Lgr5 GFP+ 달팽이관 간세포를 농축시키지 않음을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 트라닐시프로민의 농도를 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA, 7μM 트라닐시프로민 및 0-30μM을 포함한다.
도 39a는 LSD1 억제제 RN-1 HCl이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포 증식을 추가로 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C), CHIR 및 VPA(EFI-CV), CHIR, VPA 및 트라닐시프로민(EFICVT) 대 CHIR + VPA + RN-1HCl(EFI-CV-RN1)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA, 7μM 트라닐시프로민 및 41nM RN-1을 포함한다.
도 39b는 LSD1 억제제 RN-1 HCl이 성장 인자의 배경에서 CHIR 및 VPA와 조합될 때 Lgr5 GFP+ 간세포의 농축을 향상시킴을 나타내는 그래프이다. y축은 Lgr5 GFP(+) 세포수를 나타내고 x축은 대조군 조건(배경 성장 인자 + CHIR(EFI-C), CHIR 및 VPA(EFI-CV), CHIR, VPA 및 트라닐시프로민(EFI-CVT)) 대 CHIR + VPA + RN-1 HCl(EFI-CV-RN1)을 나타낸다. 배지 구성 요소는 50ng/mL EGF, 50ng/mL bFGF, 50ng/mL IGR1, 4μM CHIR99021, 1mM VPA, 7μM 트라닐시프로민 및 41nM RN-1을 포함한다.
본 발명은 후성유전적 제제를 Wnt 작용제와 조합하여 투여하면 딸 세포에서 달팽이관 유모 세포 또는 전정 유모 세포로의 분화 능력을 유지하면서 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 초래함을 발견한 것에 기반을 둔다. 후성유전적 조절은 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식에 영향을 미치지 않는다. Wnt 작용제는 이전에 일부 성공으로 지지 세포의 증식을 자극하는 데 사용되었다. 그러나 놀랍게도 후성유전적 제제와 Wnt 작용제의 조합은 이러한 맥락에서 놀라운 수준의 세포 증식을 초래하였다. 실제로, 후성유전적 제제와 Wnt 작용제의 조합은 Wnt 작용제 또는 후성유전적 억제 단독에 의한 자극에 비해 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시켰다. 따라서 후성유전적 제제와 Wnt 작용제의 조합은 Wnt 작용제 또는 후성유전적 조절 단독에 비해 확장된 달팽이관 세포 또는 전정 세포의 더 큰 집단을 생성한다. 즉, 후성유전적 조절과 Wnt 작용제의 조합은 Wnt 작용제 또는 후성유전적 조절 단독보다 달팽이관 지지 세포 및 전정 지지 세포의 자가 재생 유도에 더 효과적이다. 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 자가 재생이란 딸세포에서 달팽이관 유모 세포로의 분화 능력을 유지하면서 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 유도하여 내이 청력 또는 균형 장애가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는 치료법을 제공하는 것을 의미한다.
달팽이관 세포는 또한 발프로산(VPA)과 조합된 Wnt 작용제로 처리되었다(McLean 등, 2017). 본 발명자들은 발프로산을 다른 후성유전적 제제로 대체하는 것이 유리하다는 것을 발견했는데, 그 이유는 이러한 후성유전적 제제가 VPA보다 낮은 농도에서 효과적일 수 있고, 잠재적으로 내이로의 후성유전적 제제의 전달을 단순화할 뿐만 아니라 부작용의 위험을 최소화하기 때문이다. 더욱이, 대안적 후성유전적 제제와 Wnt 작용제의 조합은 Wnt 작용제와 VPA의 조합에 비해 더 많은 확장된 세포 집단을 생성할 수 있다.
본원에 설명된 방법은 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시킬 수 있다. 전형적으로, 증식이 자극되는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포는 Lgr5(류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5)를 발현한다. 그러나 본원에 설명된 방법은 또한 Lgr5 발현이 거의 없거나 전혀 없는 지지 세포의 증식을 자극할 수 있다.
본원에 설명된 방법은 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 확장된 세포는 Lgr5 발현이 풍부하다(즉, 더 큰 백분율의 확장된 세포 집단이 출발 세포 집단과 비교하여 Lgr5를 발현함).
Lgr5는 근육, 태반, 척수 및 뇌와 같은 다양한 조직에 걸쳐, 특히 특정 조직에서 성체 줄기세포의 바이오마커로서 발현되는 GPCR 클래스 A 수용체 단백질의 구성원이다. Lgr5+ 줄기세포는 내이의 달팽이관과 전정 기관에 존재하는 감각 유모 세포의 전구체이다. 따라서 Lgr5+ 달팽이관 또는 전정 세포 집단을 증가시키는 것은 감각 유모 세포로 분화할 수 있는 간세포 집단을 증가시키기 때문에 유익하다.
본 발명은 Wnt 작용제와 조합하여 LSD1, EZH2, DOT1L 및/또는 KDM 발현 또는 활성을 감소시킴으로써 달팽이관 지지 세포 및 전정 지지 세포의 자가 재생을 유도하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
따라서 다양한 측면에서 본 발명은 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키고; 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하고 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포를 LSD1 억제제 EZH2, DOT1L 및/또는 KDM 및 Wnt 작용제와 접촉시키거나 대상체에게 투여함으로써 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포가 제2 후성유전적 제제와 추가로 접촉되거나 대상체에게 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 제제는 HDAC 억제제, 예를 들어, 발프로산(VPA)이다. 제1 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제에 제2 후성유전적 제제를 첨가하는 것은 후성유전적 제제와 Wnt 작용제 또는 Wnt 작용제와 발프로산의 조합에 비해 지지 세포 집단의 증식이 증가될 수 있기 때문에 유리하다. 일부 실시양태에서, 후성유전적 제제, Wnt 작용제 및 제2 후성유전적 제제를 이용한 치료 후에 생성될 수 있는 확장된 세포 집단은 LSD1 억제제와 Wnt의 조합 또는 Wnt 작용제와 발프로산의 조합과 비교하여 생성될 수 있는 확장된 세포 집단보다 더 크다. Lgr5+ 세포 집단은 단일 후성유전적 제제와 Wnt 작용제의 조합 또는 Wnt 작용제와 HDAC 억제제의 조합에 비해 제2 후성유전적 제제가 사용되는 경우 더 농축될 수 있다.
후성유전적 제제
후성유전적 제제는 후성유전적 변형인자(epigenetic modifier), 매개인자(mediator) 및 조절인자(modulator)의 활성을 조절할 수 있는 제제이다. 후성유전적 변형인자는 DNA 메틸화, 염색질의 번역 후 변형 또는 염색질 구조의 변경을 통해 생성물이 직접적으로 후성유전체를 변형시키는 유전자이다. 후성유전적 매개인자는 종종 후생유전학적 변형의 표적이 되지만, 그 자체는 거의 돌연변이되지 않는다. 후성유전적 매개인자는 줄기세포 재프로그래밍에 관여하는 유전자와 크게 겹치며 암에서의 역할은 재프로그래밍 역할이 발견된 직후부터 이어졌다. 후성유전적 매개인자는 생성물이 후성유전적 조절인자의 표적이 되는 유전자이다. 후성유전적 조절인자는 신호전달 및 대사 경로에서 상기 변형인자 및 매개인자의 상위(upstream)에 있는 유전자이다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제로서 활성을 갖는 제제는 HDAC 억제제, EZH2 억제제, LSD1 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제이다.
LSD1 억제제
LSD1 매개 H3K4 탈메틸화(demethylation)는 유전자 발현을 침묵시키는 억제 염색질 환경을 초래할 수 있다. LSD1은 다양한 상황에서 발달에 역할을 하는 것으로 나타났다. LSD1은 인간 배아 줄기세포의 다능성 인자와 상호작용할 수 있으며 줄기세포 분화에서 인핸서를 해체하는 데 중요하다. 배아 설정 외에도 LSD1은 조혈 분화에도 중요하다. LSD1은 여러 암 유형에서 과발현되며 최근 연구에 따르면 LSD1의 억제는 급성 골수성 백혈병(AML)에서 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid) 수용체 경로를 재활성화한다. 이러한 연구는 LSD1이 히스톤의 번역 후 변형 및 전사 복합체에서의 존재를 통해 유전자 발현을 조절하는 후성유전체의 핵심 조절자임을 암시한다.
따라서 "LSD1 억제제"는 LSD1의 발현 또는 효소 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 예를 들어, LSD1 억제제는 세포, 예를 들어, 달팽이관 세포 또는 전정 세포에서 표적 유전자의 H3K4 탈메틸화를 감소시킨다.
특정 실시양태에서, LSD1 억제제는 LSD1의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
특정 실시양태에서, LSD1 억제제는 H3K4 탈메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
일부 예에서, LSD1 억제제는 H3K4 탈메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 예에서, LSD1 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 조절한다(즉, 증가 또는 감소시킨다).
일부 예에서, LSD1 억제제는 LSD1의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 조절한다(즉, 증가 또는 감소시킨다).
일부 경우에 LSD1 억제제는 가역성이다. 다른 경우에 LSD1 억제제는 비가역성이다.
LSD1 억제제로서의 활성이 있는 예시적인 제제는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여 하기 표 1에 제공된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 실시양태에서, LSD1 억제제로서의 활성이 있는 제제는 GSK-2879552, GSK-LSD1, 오시머티닙(Osimertinib)(AZD9291), 페넬진 설페이트, 트라닐시프로민(TCP), RN-1, ORY-1001, 써클리뎀스타트(Seclidemstat)(SP-2577), 바피뎀스타트(Vafidemstat)(ORY-2001), CC-90011, IMG-7289 또는 INCB059872이다. 일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001이다.
Figure pct00008
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552 또는 트라닐시프로민(TCP)이다.
EZH2 억제제
제스트 인핸서 상동체 2(EZH2)는 히스톤 메틸화 및 궁극적으로 전사 억제에 참여하는, EZH2 유전자에 의해 암호화되는 히스톤-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 효소이다. EZH2는 보조인자 S-아데노실-L-메티오닌을 사용하여 라이신 27에서 히스톤 H3에 메틸 그룹을 추가하는 것을 촉매한다. EZH2의 메틸화 활성은 이질염색질(heterochromatin) 형성을 촉진하여 유전자 기능을 침묵시킨다. EZH2에 의한 염색체 이질염색질의 리모델링은 세포 유사분열 동안에도 필요하다.
EZH2는 발달 및 분화 조절을 담당하는 유전자의 후성유전적 유지를 통해 건강한 배아 발달을 담당하는 폴리콤 유전자 억제 복합체 2(Polycomb Repressive Complex 2, PRC2)의 기능적 효소 성분이며, EZH2는 PRC2의 메틸화 활성을 담당하고, 상기 복합체는 최적의 기능에 필요한 단백질(EED, SUZ12, JARID2, AEBP2, RbAp46/48 및 PCL)도 함유한다.
EZH2 억제제는 EZH2 유전자에 의해 암호화되는 히스톤-라이신 N-메틸트랜스퍼라제 효소를 억제하는 화학적 화합물이다.
따라서 "EZH2 억제제"는 EZH2의 발현 또는 효소 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 예를 들어, EZH2 억제제는 세포에서 표적 유전자의 히스톤 메틸화를 감소시킨다.
특정 실시양태에서, EZH2 억제제는 EZH2의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
특정 실시양태에서, EZH2 억제제는 표적 유전자의 히스톤 메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 증가시킨다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 EZH2의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 표적 유전자의 히스톤 메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 증가시킨다.
예시적인 EZH2 억제제가 표 7에 제공되어 있다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497, PF-06726304, CPI-1205, 발레메토스타트, 타제메토스타트, El1, CPI-360, EPZ011989 또는 UNC 2399이다.
DOT1L 억제제
DOT1L로도 알려져 있는 DOT1 유사(텔로미어 침묵 1 교란제 유사), 히스톤 H3K79 메틸트랜스퍼라제(S. cerevisiae)는 인간뿐만 아니라 다른 진핵생물에서 발견되는 단백질이다.[히스톤 H3 라이신 79(H3K79)의 메틸화는 많은 진핵생물 후성유전체에서 보존된 후성유전적 표지인 DOT1L에 의해 노화 과정을 따라 점진적으로 증가한다.
DOT1L 억제제는 히스톤 H3K79 메틸트랜스퍼라제를 억제하는 화합물이다.
따라서 "DOT1L 억제제"는 DOT1L의 발현 또는 효소 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 예를 들어, EZH2 억제제는 세포에서 표적 유전자의 히스톤 메틸화를 감소시킨다.
특정 실시양태에서, DOT1L 억제제는 DOT1L의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
특정 실시양태에서, DOT1L 억제제는 표적 유전자의 히스톤 메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 증가시킨다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 DOT1L의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 표적 유전자의 히스톤 메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 증가시킨다.
예시적인 DOT1L 억제제가 표 8에 제공되어 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777, 피노메토스타트 또는 SGC0946이다.
KDM 억제제
약 30개의 JmjC 도메인 함유 단백질이 인간 게놈에서 라이신 데메틸라제로 확인되었다. 히스톤 라이신 부위와 탈메틸화 상태에 근거하여, JmjC 도메인 함유 단백질 패밀리는 KDM2, KDM3, KDM4, KDM5, KDM6 및 PHF의 6개의 서브패밀리로 나뉜다. JmjC 도메인 함유 단백질은 히스톤(H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및 H1K26) 및 비-히스톤 단백질을 포함하여 다양한 표적을 탈메틸화하는 Fe(II) 및 2-옥소글루타레이트(2-OG)의존성 디옥시게나제에 속한다. LSD 계열과 달리 JmjC 도메인 함유 히스톤 데메틸라제(JmjC-domain-containing histone demethylase, JHDM)는 탈메틸화를 위해 양성자화된 질소를 필요로 하지 않기 때문에 JHDM은 세 종류의 히스톤 라이신-메틸화 상태를 모두 지울 수 있다.
KDM2(FBXL로도 명명됨) 서브패밀리는 KDM2A 및 KDM2B의 2개의 구성원을 포함한다. 인 실리코(in silico)에서 처음 확인된 KDM4 유전자 패밀리는 KDM4A, KDM4B, KDM4C, KDM4D, KDM4E 및 KDM4F를 포함하는 6개의 구성원으로 이루어진다. KDM5 서브패밀리는 H3K4me2/3으로부터 메틸 마크를 특이적으로 제거하는 KDM5A, KDM5B, KDM5C 및 KDM5D의 4가지 효소를 함유한다. 인간 게놈에서 KDM6 서브패밀리는 잘 보존된 JmjC 히스톤 촉매 도메인을 공유하는 KDM6A, KDM6B 및 UTY로 구성된다.
KDM 억제제는 라이신 데메틸라제를 억제하는 화합물이다.
따라서 "KDM 억제제"는 KDM의 발현 또는 효소 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 예를 들어, KDM 억제제는 세포에서 표적 유전자의 히스톤 탈메틸화를 감소시킨다.
특정 실시양태에서, KDM 억제제는 KDM의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활동의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
특정 실시양태에서, KDM 억제제는 표적 유전자의 히스톤 탈메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활동의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활동의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 증가시킨다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 KDM의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활동의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 표적 유전자의 히스톤 탈메틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활동의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활동의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 증가시킨다.
예시적인 KDM 억제제가 표 9에 제공되어 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351 또는 TC-E 5002이다.
WNT 작용제
Wnt 작용제는 세포, 예를 들어, 달팽이관 세포 내 Wnt 유전자, 단백질 또는 신호전달 경로(예를 들어, TCF/LEF, 프리즐드(Frizzled) 수용체 패밀리, Wif1, Lef1, Axin2, β-카테닌)의 발현, 수준 및/또는 활성을 증가시키는 작용제를 지칭한다. Wnt 작용제는 GSK3-α 또는 GSK3-β 억제제와 같은 GSK3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 GSK3-β 억제제이다.
TCF/LEF 패밀리는 높은 이동성 그룹 도메인을 통해 DNA에 결합하고 표적 유전자의 인핸서 요소에 공활성화제 β-카테닌을 모집하는 Wnt 신호전달 경로에 관여하는 전사 인자 그룹이다. 프리즐드는 Wnt 신호전달 경로에서 수용체 역할을 하는 G 단백질 결합 수용체 단백질 패밀리이다. 프리즐드 수용체는 세포 내 β-카테닌 분해를 억제하고 TCF/LEF 매개 전사를 활성화한다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 달팽이관 또는 전정 세포에서 Wnt 신호전달을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 약 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 증가시킨다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 달팽이관 또는 전정 세포에서 TCF/LEF 매개 전사를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 약 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 증가시킨다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 프리즐드 수용체 패밀리 수용체를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 약 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 결합하고 활성화한다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 GSK3를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 약 또는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 억제한다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 Wnt 작용제가 Hes 또는 Hey를 상향조절하는 것보다 더 많이 Jag-1, Deltex-1 또는 Hif-1을 우선적으로 상향조절한다. 일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 Jag-1, Deltex-1 및/또는 Hif-1의 발현을 Hes 및 Hey의 발현 또는 활성을 증가시키는 것보다 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250% 증가시킨다.
Wnt 작용제로서 활성이 있는 예시적인 제제는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여 하기 표 2 및 3에 제공된다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
일부 실시양태에서, Wnt 작용제로서의 활성이 있는 제제는 GSK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 AZD1080, GSK3-억제제 XXII, CHIR99021 또는 LY2090314이다. 한 실시양태에서, Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 다른 실시양태에서, Wnt 작용제 및/또는 GSK3 억제제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다.(화학식 A.)
Figure pct00027
Figure pct00028
Wnt 작용제는 본원에 참고로 포함된 WO 2018/125746에서 선택되는 임의의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 WO 2018/125746의 청구항 1에 정의된 바와 같은 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, Wnt 작용제는 WO 2018/125746의 청구항 12에 정의된 바와 같은 화합물일 수 있다.
예시적인 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 다음을 포함한다: 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(2-(피페리딘-1-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-1H-피롤-2,5-디온; 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 3-(9-에티닐-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-아미노-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 1-(9-플루오로-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2-카보닐)피페리딘-4-카브알데히드; 3-(9-플루오로-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(벤조[d]이속사졸-3-일)-4-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-1H-피롤-2,5-디온; N-(7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-일)아세트아미드; 3-(9-(디플루오로메틸)-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 3-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 3-(9-플루오로-2-(3,3,4,4,5,5-헥사플루오로피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라플루오로피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라플루오로모폴린-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-(디플루오로(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(6,6-디플루오로-1,4-옥사제판-4-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-4-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐-d10)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일-3,3,4,4-d4)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-아미노피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 9-플루오로-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2(1H)-카복사미드; 9-플루오로-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2(1H)-카복사미드; 9-플루오로-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2(1H)-카복사미드; 3-(9-플루오로-2-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(8-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(2-(2,2,6,6-테트라플루오로모폴린-4-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(6,6-디플루오로-1,4-옥사제판-4-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 9-시아노-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2(1H)-카복사미드; 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-2-(8-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 3-(8,9-디플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 또는 3-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온(LY20900314).
일부 실시양태에서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(2-(피페리딘-1-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-1H-피롤-2,5-디온; 7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 3-(9-에티닐-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-(디플루오로메틸)-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-9-카보니트릴; 3-(2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(3,3,4,4,5,5-헥사플루오로피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(3,3,5,5-테트라플루오로피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(2,2,6,6-테트라플루오로모폴린-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4,4-디플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-(디플루오로(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(6,6-디플루오로-1,4-옥사제판-4-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐-d10)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일-3,3,4,4-d4)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(9-플루오로-2-(4-(2,2,2-tri플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)-9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 9-플루오로-7-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)-N-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-3,4-디하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-2(1H)-카복사미드; 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(2-(2,2,6,6-테트라플루오로모폴린-4-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(2-(6,6-디플루오로-1,4-옥사제판-4-카보닐)-9-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 3-(8,9-디플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온; 또는 3-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온(LY2090314)이다.
일부 실시양태에서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 3-(9-플루오로-2-(피페리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피롤-2,5-디온(LY2090314)이다.
치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온의 구조를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
다른 실시양태에서, 그 내용 전체가 각각 참고로 포함된 WO 2018/125746, US 20180214458 및 USSN 62/608,663에 설명된 바와 같은 Wnt 작용제 및/또는 GSK3 억제제.
HDAC 억제제
히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 히스톤 상의 ε-N-아세틸 라이신 아미노산으로부터 아세틸 그룹(O=C-CH3)을 제거하여 히스톤이 DNA를 더 단단히 감싸도록 하는 효소 부류이다. 이것은 DNA가 히스톤을 감싸고 있고 DNA 발현이 아세틸화 및 탈아세틸화에 의해 조절되기 때문에 중요하다.
HDAC는 효모 본래의 효소에 대한 서열 상동성 및 도메인 조직(organization)에 따라 4가지 부류로 분류된다. HDAC 부류는 HDACI, HDAC IIA, HDAC IIB, HDAC III 및 HDAC IV를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(HDACi, HDI)는 히스톤 데아세틸라제를 억제하는 화합물이다.
따라서 "HDAC 억제제"는 HDAC의 발현 또는 효소 활성을 감소시킬 수 있는 제제를 지칭한다. 예를 들어, HDAC 억제제는 세포에서 표적 유전자의 히스톤 탈아세틸화를 감소시킨다.
특정 실시양태에서, HDAC 억제제는 HDAC의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
특정 실시양태에서, HDAC 억제제는 표적 유전자의 히스톤 탈아세틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 증가시킨다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 HDAC의 발현 또는 효소 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 표적 유전자의 히스톤 탈아세틸화를 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소시킨다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 표적 유전자의 발현 또는 활성을 대조군에 비해, 예를 들어, 활성의 기준선 수준에 비해 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 증가시킨다.
Figure pct00037
다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 HDAC 억제제의 사용을 포함한다. 예시적인 HDAC 억제제가 표 6에 제공되어 있다.
Figure pct00038
Figure pct00039
일부 실시양태에서 HDAC 억제제는 클래스 I HDAC 억제제이다. 이들 실시양태에서, 클래스 I HDAC 억제제는 단쇄 카복실산이다. 한 실시양태에서, HDAC 억제제는 발프로산(VPA), 2-헥실-4-펜틴산 또는 Na 페닐부티레이트이다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 발프로산(VPA)이다.
본원에 사용된 용어 "발프로산", "VPA" 및 "발프로산나트륨"은 동일한 화합물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
감각신경성 난청 측정
난청은 여러 다른 테스트에 의해 평가될 수 있다. 이러한 테스트는 치료 전이나 후에 환자에 대한 소리의 가청도(audibility) 및/또는 환자에 대한 소리의 명료도(intelligibility)를 결정할 수 있다. 소리의 가청도는 소리를 감지하는 환자의 능력의 척도이다(즉, 환자가 소리의 존재 여부를 결정할 수 있는지 여부). 소리의 명료도는 소리를 정확하게 식별하는 환자의 능력의 척도이다. 예를 들어, 청력은 환자가 단어를 정확하게 식별할 수 있는지에 따라 평가된다. 따라서 난청 환자는 소리를 감지하지 못하거나 소리를 올바르게 식별하지 못할 수 있다(즉, 소리가 들리지 않고 알아들을 수 없음). 그러나 가청도가 반드시 명료도와 연관되는 것은 아니며, 예를 들어, 환자는 소리를 감지할 수 있지만 정확하게 식별하지 못할 수 있다(즉, 소리는 들을 수 있지만 알아들을 수 없음).
순음 청력검사(Pure tone audiometry)
환자의 가청 기능의 평가는 일반적으로 순음 청력검사로 알려진 청력 테스트로 청력계를 사용하여 청력학자에 의해 수행된다. 순음 청력검사는 소리의 가청도를 평가하는 데 사용되는 표준 테스트이며 다른 곳에 자세히 설명되어 있다(참고: 예를 들어, Katz, J., Medwetsky, L., Burkard, R., & Hood, L. (2009) Handbook of Clinical Audiology. Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams and Wilkins). 순음 청력검사는 일반적으로 소음 처리된 부스에서 수행되는데, 이것은 낮은 수준의 소리 자극의 감지를 방해할 수 있는 주변 잡음 수준을 줄인다.
순음 청력검사에서, 각 주파수에서 환자의 청력 역치를 결정하기 위해 환자는 특정 주파수의 순음 자극에 노출된다. 표준 청력검사는 다음 주파수 0.25kHz, 0.5kHz, 1kHz, 2kHz, 3kHz, 4kHz, 6kHz 및 8kHz 각각에서 환자의 순음 청력 역치를 측정한다. 그러나 환자의 감각신경성 난청 여부를 확인하기 위해 이러한 모든 주파수에서 환자의 청력 역치를 결정할 필요는 없다. 예를 들어, 서브셋 주파수 또는 단일 주파수를 테스트하여 감각신경성 난청이 있는 환자를 식별한다.
청력 역치를 결정하기 위해, 순음 볼륨을 변경하여 환자가 감지할 수 있는 가장 낮은 수준의 자극을 결정한다. 가장 낮은 수준의 자극(가장 조용한 소리에 해당)이 주어진 주파수에서 순음 청력 역치이다. 순음 역치는 전형적으로 청력계의 청력 수준(dB HL)에 따른 데시벨을 사용하여 환자에서 측정한다. 그러나 청력 역치는 또한 당업자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 청각 기능은 청성 뇌간 반응(ABR) 테스트 또는 청성 지속 반응(Auditory Steady State Response, ASSR) 테스트로 측정한다. 다른 검사도 환자의 청력 기능을 결정하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 변조이음향방사(distortion product otoacoustic emissions, DPOAE)는 외부 유모 세포 기능 및 손실을 측정하는 데 사용할 수 있으며 더 높은 수준의 처리와 관련된 난청으로 인한 유모 세포 손실로 인한 난청의 감별 진단(예를 들어, 청각 신경병증)에 사용된다.
환자에 대한 청력도(audiogram)를 생성하기 위해 순음 역치를 그래프에 표시한다.
상이한 주파수에 걸쳐 측정된 순음 역치는 또한 순음 평균을 제공하기 위해 평균화할 수 있다. 예를 들어, 순음 청력 역치가 0.5Hz에서 50dB HL, 1kHz에서 60dB HL, 2kHz에서 65dB HL 및 4kHz에서 70dB인 환자는 0.5kHz, 1kHz, 2kHz 및 4kHz에 걸쳐 측정할 때 순음 평균이 61.25dB HL이 된다.
순음 평균은 상이한 주파수에 걸쳐 계산된다. 임의의 서브셋의 주파수에서 순음 역치는 순음 평균을 계산하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자 청력 역치의 평균은 0.5kHz, 1kHz, 2kHz 및 4kHz에 걸쳐 측정한다. 일부 실시양태에서, 순음 평균은 4kHz, 6kHz 및 8kHz에 걸쳐 측정한다. 4kHz, 6kHz 및 8kHz에 걸친 순음 평균 측정은 표준 청력 측정 주파수 내의 더 높은 주파수에서 환자의 청력 기능을 평가할 때 유용하다.
감각신경성 난청은 그 심각도에 따라 분류될 수 있다. 난청의 중증도는 순음 청력검사에 의해 환자의 역치 수준이 수득되는 청력 수준에 의해 결정된다. 난청의 중증도는 다음 정의를 사용하여 청력 역치에 따라 분류된다:
● 정상: 25dB HL 이하
● 경도: 적어도 25dB HL 및 40dB HL 이하
● 중등도: 적어도 40dB HL 및 55dB HL 이하
● 중등도 중증: 적어도 55dB HL 및 70dB HL 이하
● 중증: 적어도 70dB HL 및 90dB HL 이하
● 심각함: 적어도 90dB HL 이상
이러한 중증도 측정은 현장의 표준 측정이다(참조: Goodman, A.(1965) Reference zero levels for pure tone audiometer. ASHA, 7, 262-263). 일부 실시양태에서, 난청의 중증도는 단일 주파수(예를 들어, 0.25kHz, 0.5kHz, 1kHz, 2kHz, 3kHz, 4kHz, 6kHz 또는 8kHz)에서 환자의 청력 기준에 따라 분류된다. 예를 들어, 환자는 8kHz에서 경미한 난청이고 다른 표준 청력 측정 주파수에서 정상 청력일 수 있다. 일부 실시양태에서, 난청의 중증도는 서브셋 주파수에 걸쳐 측정될 때 순음 평균에 따라 분류된다. 이러한 특정 실시양태에서, 난청의 중증도는 0.5kHz, 1kHz, 2kHz 및 4kHz에 걸친 순음 평균에 따라 분류된다. 예를 들어, 환자는 0.5kHz, 1kHz, 2kHz 및 4kHz에 걸쳐 순음 평균에 따라 중등도의 난청일 수 있지만 단일 주파수(예를 들어, 8kHz)에서는 중등도 중증의 난청일 수 있다. 다른 실시양태에서, 난청의 중증도는 4kHz, 6kHz 및 8kHz에 걸친 순음 평균에 따라 분류된다.
표준 청력 측정 주파수(즉, 0.25kHz, 0.5kHz, 1kHz, 2kHz, 3kHz, 4kHz, 6kHz 및 8kHz)에서 청력 역치가 25dB HL 이하인 환자는 정상 청력이다. 환자의 청력도 역시 정상 청력도이다.
단어 인식 테스트
대안으로, 또는 순음 청력검사에 추가하여, 난청은 단어 인식 테스트를 사용하여 평가한다. 단어 인식 테스트는 단어를 정확하게 식별하는 환자의 능력을 측정하여 순음 청력검사에서 제공되지 않을 수 있는 소리 명료도(특히, 어음 명료도(speech intelligibility))의 척도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 단어 인식 점수는 치료 전에 단어를 정확하게 식별하는 환자의 능력을 결정하는 데 사용된다.
본원에서 표준 단어 인식 테스트라고도 하는 조용한 테스트에서의 표준 단어 인식은 조용한 환경에서 단어를 인식할 때 환자의 어음 명료도를 측정하는 청각학자에 의해 시행되는 테스트이다. 조용한 환경은 배경 잡음이 거의 없는 환경이다.
표준 단어 인식 테스트는 단어 목록에서 선택되고 주어진 데시벨(dB) 수준에서 환자에게 제시되는 단어를 인식하는 사람의 능력을 결정하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 표준 단어 인식 테스트는 1데시벨 초과 수준에서 단어를 인식하는 환자의 능력을 결정하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 표준 단어 인식 테스트는 50개의 단어를 식별하는 환자의 능력을 평가한다. 그러나 환자에게 제시되는 단어의 수는 50개보다 많거나 적다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 표준 단어 인식 테스트는 25개의 단어에 대한 것이다. 다른 실시양태에서, 표준 단어 인식 테스트는 10개의 단어에 대한 것이다.
표준 단어 인식 테스트는 다음 공식을 사용하여 계산되는 표준 단어 인식(%) 점수를 생성하는 데 사용된다:
Figure pct00040
일부 실시양태에서, 표준 단어 인식 점수는 테스트에서 올바르게 인식된 단어의 수로 표현된다.
일부 실시양태에서, 단어 목록을 양 쪽 귀에 들려주고, 표준 단어 인식 점수를 양 쪽 귀에 대해 계산한다. 여기서 표준 단어 인식 점수의 결과는 치료를 받은/치료할 귀를 나타낸다.
표준 단어 인식 테스트는 임의의 단어 목록을 사용하여 수행한다. 그러나 표준 단어 목록이 전형적으로 표준 단어 인식 테스트에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 각각의 테스트 단어는 운반구(carrier phrase)에 끼워 넣는다. 운반구의 예는 다음과 같다: "Say the word __ again", "You will say __" 또는 "Say word__".
일부 실시양태에서, 표준 단어 인식 테스트는 메릴랜드(Maryland) 자음-모음 핵-자음(consonant-vowel nucleus-consonant, CNC) 단어 테스트이다. 메릴랜드 CNC 단어 테스트는, 예를 들어, 문헌(Mendel, L.L., Musttain, W.D., & Magro, J.(2014) Normative data for the Maryland CNC Test. Journal of the American Academy of Audiology, 25, 775-781)에 설명되어 있다.
메릴랜드 CNC 단어 테스트는 자음-핵-자음(CNC) 단음절인 단어를 포함하는 음소 균형 단어 목록을 사용하는 표준 단어 인식 테스트이다. 이러한 CNC 목록은 각 목록 내에서 각 초성, 각 모음 및 각 종성이 동일한 빈도로 나타나도록 균형을 이룬다. 메릴랜드 CNC 테스트에는 50개 단어의 10개 목록이 있다.
일부 실시양태에서, 메릴랜드 CNC 테스트는, 예를 들어, 문헌(Lehiste I, Peterson GE. (1959) Linguistic considerations in the study of speech intelligibility. Journal of the Acoustical Society of America 31(3): 280-286)에 설명된 바와 같이 모두 CNC 단음절이었던 Lehist 및 Peterson의 음소 균형 단어 목록의 단어를 사용한다.
일부 실시양태에서, 메릴랜드 CNC 테스트는, 예를 들어, 문헌(Peterson GE, Lehiste I. (1962) Revised CNC lists for auditory tests. Journal of Speech and Hearing Disorders 27:62-70)에 설명된 바와 같이 희귀 문학 단어 및 고유명사를 제거한 수정된 CNC 목록의 단어를 사용한다.
일부 실시양태에서, 메릴랜드 CNC 테스트는 동시 조음(coarticulation)의 효과를 고려한 수정된 CNC 단어 목록의 단어를 사용하며, 여기서 음소(phoneme)의 음향 특성은, 예를 들어, 문헌(Causey GD, Hood LJ, Hermanson CL, Bowling LS. (1984) The Maryland CNC Test: normative studies. Audiology 23(6): 552-568)에 설명된 바와 같이 바로 앞의 음소와 그 뒤에 오는 음소에 의해 영향을 받는다. 메릴랜드 CNC 테스트의 단어는 운반구 'Say the ___ again' 내에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 표준 단어 인식 테스트는 C.I.D 청각 테스트 W-22(CID W-22) 테스트이다. CID W-22 테스트는, 예를 들어, 문헌(Hirsh, I.J., Davis, H. Silverman, S.R., Reynolds, E.G. Eldert, E., & Benson, R.W. (1952). Development of Materials for Speech Audiometry. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 17(3), 321-337)에 설명되어 있다.
CID W-22 테스트는 각각 50개의 단어로 구성된 4개의 목록으로 나뉘는 200개의 단음절 단어를 사용한다. 각 목록은 음성학적으로 균형을 이룬다. 목록 내의 어음은 대표적인 영어 어음 샘플에서 발생하는 것과 동일한 상대 빈도로 발생한다. 음성학적으로 균형을 이룬 단어 목록의 어휘에는 세 가지 기준이 있다. 첫째, 모든 단어는 다른 목록에서 단어가 반복되지 않는 한 음절 단어이어야 한다. 둘째, 선택한 단어는 친숙한 단어이어야 한다. 이 두 번째 기준은 대상체의 학력 배경 차이의 영향을 최소화하기 위한 것이다. 셋째, 각 단어 목록의 음성 구성은 영어 전체의 음성 구성과 최대한 일치해야 한다. CID W-22 테스트의 단어는 운반구 "You will say__"와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서 표준 단어 인식 테스트는 NU No.6 테스트이다. NU No.6은, 예를 들어, 문헌(Tillman, T. W., & Carhart, R.(1966). An expanded test for speech discrimination utilizing CNC monosyllabic words: Northwestern University Auditory Test No. 6. Northwestern Univ Evanston Il Auditory Research Lab)에 설명되어 있다.
일부 실시양태에서, NU No.6 테스트는, 예를 들어, 문헌(Tillman, T. W., & Carhart, R.(1966))의 표 28-2에 설명된 바와 같이 50개 단어의 4개 목록을 사용한다. NU No.6 테스트의 단어는 운반구 "Say the word __"와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서 표준 단어 인식 테스트는 문헌(Causey GD, Hood LJ, Hermanson CL, Bowling LS. (1984) The Maryland CNC Test: normative studies. Audiology 23(6): 552-568)에 정의된 바와 같은 단어 목록 및 운반구를 사용하는 메릴랜드 CNC 테스트이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단어 신호는 어음 인식 수준보다 40dB 높게 환자에게 제공된다.
잡음 속 단어(Words-in-Noise, WIN) 테스트
"잡음 속 단어(WIN) 테스트"는 배경 잡음이 있는 상태에서 단어를 인식할 때 환자의 어음 명료도를 측정하기 위해 청각학자가 시행하는 테스트이다.
WIN 테스트는 다양한 신호 대 잡음비(signal-to-noise ratio, SNR) 수준에서 단어를 귀에 전달하는 것으로 구성된다. 신호 대 잡음비는 간섭 신호(예를 들어, 잡음)에 대한 정보를 전달하는 신호(예를 들어, 테스트 단어 신호)의 강도의 비율이며 전형적으로 데시벨로 표시된다. 일부 실시양태에서, 배경 잡음은 고정 데시벨 수준의 다중 화자 잡담(multi-talker babble)이다.
일부 실시양태에서, 다중 화자 잡담은, 예를 들어, 문헌(Wilson, R.H., Abrams, H.B., & Pillion, A.L.(2003). A word-recognition task in multi-talker babble using a descending presentation mode from 24 dB to 0 dB signal to babble. Journal of Rehabilitation Research and Development, 40(4), 321-328)에 설명된 바와 같이 고정 수준에서 6명의 화자(3명의 여성, 3명의 남성)로 구성된다.
일부 실시양태에서, 배경 잡음은 고정 데시벨 수준으로 유지되고, SNR 데시벨 수준의 변동은 테스트 단어 신호의 데시벨 수준을 변화시킴으로써 달성된다. 따라서 SNR 데시벨 수준은 배경 잡음보다 높은 SNR이다. 예를 들어, 다중 화자 잡담의 수준이 70dB SPL로 고정되고 테스트 단어 신호의 수준이 70dB SPL에서 94dB SPL로 변하면 SNR 데시벨 수준 변동은 0dB에서 24dB이다.
일부 실시양태에서, 사용되는 테스트 단어는 단어 인식 테스트를 위해 본원에 설명된 임의의 목록에서 가져온 것이다. 일부 실시양태에서, 잡음 속 단어 테스트는 70개의 단어에 대한 것이다. 다른 실시양태에서, 잡음 속 단어 테스트는 35개의 단어에 대한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 테스트는 NU No.6 단어 목록으로부터의 35개 또는 70개의 단음절 단어를 사용하는 것으로 구성된다. 테스트 단어는 운반구 "Say the word__"와 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, WIN 시험은 내림차순 수준 SNR 패러다임으로 사용된다. 이들 실시양태에서, 높은 SNR 데시벨 수준의 테스트 단어가 먼저 제시되고, 그 다음에 점차적으로 더 낮은 SNR 데시벨 수준의 테스트 단어가 제시되고, 가장 낮은 SNR 데시벨 수준의 단어가 마지막에 사용된다. 높은 SNR 데시벨 수준은 환자가 신호어를 식별하는 가장 쉬운 설정이다. 낮은 SNR 데시벨 수준은 환자가 신호어를 식별하기 가장 어려운 설정이다. 다른 실시양태에서, WIN 시험은 무작위 수준 SNR 패러다임으로 사용된다. 이들 실시양태에서, 테스트 단어는 무작위 순서로 상이한 SNR 데시벨 수준으로 제시된다.
일부 실시양태에서 테스트 단어의 SNR 데시벨 수준은 총 7개의 SNR 수준(즉, 24dB SNR, 20dB SNR, 16dB SNR, 12dB SNR, 8dB SNR, 4dB SNR 및 0dB SNR)에 대해 24dB SNR(가장 쉬운 조건)에서 4dB씩 감소시켜 0dB SNR(가장 어려운 조건)까지 변한다.
일부 실시양태에서 WIN 테스트는 NU No.6 단어 목록으로부터의 70개의 단음절 단어를 사용하는 것으로 구성되며, 여기서 테스트 단어의 SNR 데시벨 수준은 총 7개의 SNR 레벨(즉, 24dB SNR, 20dB SNR, 16dB SNR, 12dB SNR, 8dB SNR, 4dB SNR 및 0dB SNR)에 대해 24dB SNR(가장 쉬운 조건)에서 4dB씩 감소시켜 0dB SNR(가장 어려운 조건)까지 변한다. 이 실시양태에서, 다중 화자 잡담 수준은 70dB SPL로 고정되고, 테스트 단어 신호 수준은 70dB SPL에서 94dB SPL까지 변한다.
'잡음 속 단어' 테스트는 잡음 속 단어 점수를 생성하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 잡음 속 단어 점수는 테스트에서 환자에 의해 인식되고 다음 공식을 사용하여 계산된 전체 정확한 단어의 백분율로 제공된다:
Figure pct00041
사용 방법
특정 실시양태에서, 본 개시 내용은 내이 조직, 특히 내이 지지 세포 및 유모 세포의 성장, 증식 또는 재생을 유도, 촉진 또는 향상시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태는 분화를 억제하면서 줄기세포를 유도하는 초기 단계 및 줄기세포의 조직 세포로의 분화의 후속 단계를 포함하는 줄기세포의 제어된 증식 방법에 관한 것이다.
달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 집단이 본 발명의 방법에 따라 제제로 처리될 때, 집단이 생체 내이든 시험관 내이든 상관없이, 처리된 지지 세포는 증식하고 분화할 수 있는 능력을 가지며, 더욱 구체적으로 달팽이관 유모 세포 또는 전정 유모 세포로 분화하는 줄기 유사 거동을 나타낸다. 일부 경우에, 제제는 지지 세포가 여러 세대 동안 분열할 수 있는 딸 줄기세포를 생성하도록 유도하고 유지하며 높은 비율의 생성된 세포가 유모 세포로 분화하도록 하는 능력을 유지한다. 특정 실시양태에서, 증식하는 줄기세포는 Lgr5, Sox2, Opeml, Phex, lin28, Lgr6, 사이클린 D1, Msx1, Myb, Kit, Gdnf3, Zic3, Dppa3, Dppa4, Dppa5, Nanog, Esrrb, Rex1, Dnmt3a, Dnmt3b, Dnmt3l, Utf1, Tcl1, OCt4, Klf4, Pax6, Six2, Zic1, Zic2, Otx2, Bmi1, CDX2, STAT3, Smad1, Smad2, smad2/3, smad4, smad5 및 smad7 중 하나 이상으로부터 선택된 줄기세포(들) 마커를 발현한다. 일부 실시양태에서, 증식하는 줄기세포는 Lgr5, 중 하나 이상으로부터 선택된 줄기세포(들) 마커를 발현한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 유의미한 유모 세포 형성 전에 기존의 지지 세포 집단의 줄기세포능(stemness)(즉, 자가 재생)을 유지하거나 심지어 일시적으로 증가시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 기존의 지지 세포 집단은 내부 기둥 세포(pillar cells), 외부 기둥 세포, 내부 지골 세포(phalangeal cells), 다이테르(Deiter) 세포, 헨센(Hensen) 세포, 베처(Boettcher) 세포 및/또는 클라우디우스(Claudius) 세포를 포함한다. 면역염색(세포수 포함)을 사용한 형태학적 분석 및 대표적인 현미경 샘플 전반에 걸친 혈통 추적은 이러한 세포 유형 중 하나 이상의 확장을 확인하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 기존의 지지 세포는 Lgr5+ 세포를 포함한다. 면역염색(세포수 포함) 및 qPCR 및 제자리 RNA 혼성화를 사용한 형태학적 분석이 세포 집단 간의 Lgr5 상향 조절을 확인하는데 사용된다.
유리하게는, 본원에 기재된 방법은 유전자 조작을 사용하지 않고 이러한 목표를 달성할 수 있다. 많은 학술 연구에서 사용되는 생식선 조작은 난청을 치료하기 위한 치료학적으로 바람직한 접근 방식이 아니다. 일반적으로 상기 치료에는 유전자 치료가 수반되지 않는 소분자, 펩타이드, 항체 또는 기타 비핵산 분자 또는 핵산 전달 벡터의 투여가 포함된다. 특정 실시양태에서, 상기 치료는 작은 유기 분자의 투여를 포함한다. 일부 경우에는 중이에 주입되어 달팽이관으로 확산되는 (비유전적) 치료제를 사용하여 청력 보호 또는 회복을 달성한다.
달팽이관은 존재하는 모든 세포 유형에 크게 의존하며 이러한 세포의 조직은 기능에 중요하다. 예를 들어, 지지 세포는 신경 전달 물질 순환과 달팽이관 역학에서 중요한 역할을 한다. 따라서 코르티(Corti) 기관 내 로제트 패턴화(rosette patterning)의 유지는 기능을 유지하는 데 중요하다. 기저막의 달팽이관 역학은 유모 세포 전달을 활성화한다. 달팽이관 역학의 높은 감도로 인해 세포 덩어리를 피하는 것도 바람직하다. 결국, 증식 후에도 기저막을 따라 유모 세포와 지지 세포의 적절한 분포와 관계를 유지하는 것은 정상적인 청력을 위해서는 지지 세포 기능과 적절한 역학이 필요하기 때문에 청력에 바람직한 기능일 것이다.
일부 실시양태에서, 달팽이관 세포 집단에서 유모 세포의 세포 밀도는 달팽이관 상피의 특징적인 로제트 패턴을 유지하거나 심지어 확립하는 방식으로 확장된다.
특정 실시양태에서, 유모 세포의 세포 밀도는 유모 세포 및 지지 세포 둘 다를 포함하는 달팽이관 세포의 집단에서 증가한다. 달팽이관 세포 집단은 생체 내 집단(즉, 대상체의 달팽이관 상피에 포함됨)일 수 있거나 달팽이관 세포 집단은 시험관 내(생체 외) 집단일 수 있다. 이 집단이 시험관 내 집단인 경우, 세포 밀도의 증가는 치료 전후에 채취한 집단의 대표 현미경 샘플을 참조하여 결정된다. 이 집단이 생체 내 집단인 경우, 세포 밀도의 증가는 청력 개선과 관련된 유모 세포 밀도의 증가와 함께 대상체의 청력에 미치는 영향을 결정함으로써 간접적으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 뉴런 세포의 부재 하에 줄기세포 증식 검정(Stem Cell Proliferation Assay)에 배치된 지지 세포는 리본 시냅스를 형성한다.
천연 달팽이관에서, 유모 세포 및 지지 세포의 패턴화는 기저막에 평행한 방식으로 발생한다. 일부 실시양태에서, 달팽이관 세포 집단에서 지지 세포의 증식은 달팽이관 상피의 기저막 특징이 되는 방식으로 확장된다.
일부 실시양태에서, 초기 달팽이관 세포 집단에서 지지 세포의 수는 초기 달팽이관 세포 집단을 본 개시 내용의 조성물로 처리하여 중간 달팽이관 세포 집단을 형성함으로써 선택적으로 확장되며, 여기서 중간 달팽이관 세포 집단의 지지 세포 대 유모 세포의 비는 초기 달팽이관 세포 집단의 지지 세포 대 유모 세포의 비를 초과한다. 확장된 달팽이관 세포 집단은, 예를 들어, 생체 내 집단, 시험관 내 집단 또는 심지어 시험관 내 외식편이다. 일부 실시양태에서, 중간 달팽이관 세포 집단에서 지지 세포 대 유모 세포의 비는 초기 달팽이관 세포 집단에서 지지 세포 대 유모 세포의 비를 초과한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 중간 달팽이관 세포 집단에서 지지 세포 대 유모 세포의 비는 초기 달팽이관 세포 집단에서 지지 세포 대 유모 세포의 비를 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5배 이상 초과한다. 일부 예에서, 달팽이관 세포 집단을 확장하는 조성물의 능력은 줄기세포 증식 검정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 달팽이관 세포 집단에서 줄기세포의 수는 달팽이관 세포 집단을 본 개시 내용의 조성물로 처리함으로써 중간 달팽이관 세포 집단을 형성하도록 확장되며, 여기서 중간 달팽이관 세포 집단에서의 줄기세포의 세포 밀도는 초기 달팽이관 세포 집단에서의 줄기세포의 세포 밀도를 초과한다. 처리된 달팽이관 세포 집단은, 예를 들어, 생체 내 집단, 시험관 내 집단 또는 심지어 시험관 내 외식편이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 처리된 달팽이관 세포 집단에서의 줄기세포의 세포 밀도는 초기 달팽이관 세포 집단에서의 줄기세포의 세포 밀도를 적어도 1.1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 5배 이상 초과한다. 시험관 내 달팽이관 세포 집단은 생체 내 집단보다 훨씬 더 확장될 수 있다; 예를 들어, 특정 실시양태에서 줄기세포의 확장된 시험관 내 집단에서의 줄기세포의 세포 밀도는 초기 달팽이관 세포 집단에서의 줄기세포의 세포 밀도보다 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000 또는 심지어 3000배 더 크다. 일부 예에서, 달팽이관 세포 집단을 확장하는 조성물의 능력은 줄기세포 증식 검정에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 달팽이관 지지 세포 집단 또는 전정 지지 세포 집단은 집단의 Lgr5 활성을 증가시키기 위해 본 개시 내용의 조성물로 처리된다. 예를 들어, 일부 경우에 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 집단의 Lgr5 활성을 적어도 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5배 이상 증가시키고 유지하는 능력이 있다. 일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 집단의 Lgr5 활성을 2, 3, 5 10, 100, 500, 1000, 2000 또는 심지어 3000배 증가시키는 능력이 있다. Lgr5 활성의 증가는 생체 내 집단에서도 관찰될 수 있지만 관찰된 증가는 시험관 내 집단에서보다 작다. 일부 예에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제 억제제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 생체 내 집단의 Lgr5 활성을 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30% 이상 증가시키는 능력이 있다. 일부 경우에, Lgr5 활성의 이러한 증가에 대한 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제의 능력은, 예를 들어, 시험관 내 Lgr5+ 활성 검정(In Vitro Lgr5+ Activity Assay)으로 입증되고, 생체 내 집단에서는, 예를 들어, 생체 내 Lgr5+ 활성 검정(In Vivo Lgr5+ Activity Assay)으로 입증되는데, 이는 기관 분리, 및 면역염색, Lgr5의 내인성 형광 단백질 발현 및 Lgr5에 대해 qPCR을 사용하는 형태학적 분석의 수행에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제와 조합된 후성유전적 제제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 집단의 Lgr5 활성을 Wnt 작용제 단독과 비교하여, 예를 들어, 시험관 내 Lgr5+ 활성 검정으로 측정했을 때 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키는 능력이 있다.
일부 실시양태에서, CHIR99021과 조합된 후성유전적 제제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 집단의 Lgr5 활성을 VPA와 조합된 CHIR99021과 비교하여, 예를 들어, 시험관 내 Lgr5+ 활성 검정으로 측정했을 때 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키는 능력이 있다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제와 조합된 후성유전적 제제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 집단의 Lgr5 증식을, 예를 들어 줄기 세포 증식 분석에서 a에서 측정된 바와 같이 Wnt 작용제 단독과 비교하여, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키는 능력이 있다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제와 조합된 후성유전적 제제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 집단의 Lgr5 증식을 예를 들어 줄기 세포 증식 분석에서 a에서 측정된 바와 같이 VPA와 조합된 Wnt 작용제와 비교하여, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키는 능력이 있다.
일부 실시양태에서, Wnt 작용제 및 VPA와 조합된 후성유전적 제제는 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 집단의 Lgr5 증식을 예를 들어 줄기 세포 증식 분석에서 a에서 측정된 바와 같이 VPA와 조합된 것과 비교하여, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키는 능력이 있다.
집단의 Lgr5 활성을 증가시키는 것 외에도, 달팽이관 또는 전정 세포 집단에서 Lgr5+ 지지 세포의 수는 Lgr5+ 지지 세포를 함유하는 달팽이관 또는 전정 세포 집단(생체 내 또는 시험관 내)을 본 발명의 조성물로 처리함으로써 증가한다. 일반적으로 줄기/간세포 지지 세포의 세포 밀도는 여러 메카니즘 중 하나 이상을 통해 초기 세포 집단에 비해 확장될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 증가된 줄기세포 성향(즉, 유모 세포로 분화하는 더 큰 능력)을 갖는 새로 생성된 Lgr5+ 지지 세포가 생성된다. 추가의 예로서, 일부 실시양태에서 딸 Lgr5+ 세포는 세포 분열에 의해 생성되지 않지만, 기존의 Lgr5+ 지지 세포는 유모 세포로 분화되도록 유도된다. 추가 예로서, 일부 실시양태에서 딸 세포는 세포 분열에 의해 생성되지 않지만, Lgr5- 지지 세포는 더 높은 수준의 Lgr5 활성으로 활성화되고 활성화된 지지 세포는 이후 유모 세포로 분화할 수 있다. 메카니즘에 관계없이, 일부 실시양태에서 본 개시 내용의 조성물(예를 들어, 후성유전적 제제와 Wnt 작용제 및 선택적으로 제2 후성유전적 제제를 포함하는 조성물)은 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 시험관 내 분리된 세포 집단에서 Lgr5+ 지지 세포의 세포 밀도를 적어도 5, 10, 50, 100, 500, 1000 또는 2000배 증가시키는 능력이 있다. Lgr5+ 지지 세포의 세포 밀도의 증가는 생체 내 집단에서도 관찰될 수 있지만 관찰된 증가는 다소 완만하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 상기 조성물은 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 생체 내 집단에서의 Lgr5+ 지지 세포의 세포 밀도를 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30% 이상 증가시키는 능력이 있다. 시험관 내 집단에서의 Lgr5+ 지지 세포의 이러한 증가에 대한 조성물의 능력은, 예를 들어, 줄기세포 증식 검정 또는 적절한 생체 내 검정으로 입증된다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 조성물은 천연 형태(Native Morphology)를 유지하면서 단백질이 없거나 낮은 검출 수준의 세포에서 Lgr5의 발현을 유도함으로써 달팽이관에서 Lgr5+ 세포의 수를 증가시키는 능력이 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 천연 형태를 유지하고 세포 응집체를 생성하지 않으면서 단백질이 없거나 낮은 검출 수준의 세포에서 Lgr5의 발현을 유도함으로써 달팽이관 또는 전정 기관에서 Lgr5+ 세포의 수를 증가시키는 능력이 있다.
본 발명에는 달팽이관 지지 세포를 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제와 접촉시킴으로써 Lgr5+ 달팽이관 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법이 포함된다. 선택적으로, 상기 세포는 HDAC 억제제와 같은 후성유전적 제제와 추가로 접촉된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 VPA이다.
본 발명에는 전정 지지 세포를 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제와 접촉시킴으로써 전정 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법이 포함된다. 선택적으로, 상기 세포는 HDAC 억제제와 같은 후성유전적 제제와 추가로 접촉된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 VPA이다.
다양한 방법에서 Lgr5+ 달팽이관 세포 또는 전정 세포 증식은 비히클 대조군과 비교하여 증가된다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 Lgr5+ 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 비히클 대조군에 비해 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 작용제와 조합된 후성유전적 작용제 및 Wnt 작용제는 Lgr5+ 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 Wnt 작용제 단독에 비해 줄기세포 증식 검정에서 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 제2 후성유전적 작용제와 조합된 후성유전적 작용제 및 Wnt 작용제는 Lgr5+ 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 VPA와 조합된 Wnt 작용제에 비해 줄기세포 증식 검정에서 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 Lgr5+ 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 Wnt 작용제 단독에 비해 줄기세포 증식 검정으로 측정했을 때 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500%(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 Lgr5+ 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 VPA와 조합된 Wnt 작용제에 비해 줄기세포 증식 검정으로 측정했을 때 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500% 이상(또는 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상) 증가시킨다.
또한, 달팽이관 조직을 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제와 접촉시켜 달팽이관 조직에서 확장된 세포 집단을 형성함으로써 세포의 모집단을 포함하는 달팽이관 조직에서 달팽이관 세포 집단을 확장하는 방법이 포함된다. 선택적으로, 상기 세포는 HDAC 억제제, 예컨대 클래스 I HDAC 억제제와 같은 제2 후성유전적 제제와 추가로 접촉된다. 일부 실시양태에서, 클래스 I HDAC 억제제는, 예를 들어, 발프로산(VPA)과 같은 단쇄 카복실산이다.
후성유전적 제제 및 Wnt 작용제(선택적으로 제2 후성유전적 제제와 조합됨)는 (i) 줄기세포 증식 검정에서 증식 검정 기간에 걸쳐 증식 검정 초기 세포 집단으로부터 증식 검정 최종 세포 집단을 형성할 수 있고/거나 (ii) 줄기세포 분화 검정에서 분화 검정 기간에 걸쳐 분화 검정 초기 세포 집단으로부터 분화 검정 최종 세포 집단을 형성할 수 있고, 여기서: (a) 증식 검정 초기 세포 집단은 (i) 증식 검정 초기 총 세포수, (ii) 증식 검정 초기 Lgr5+ 세포수, (iii) 증식 검정 초기 유모 세포수, (iv) 증식 검정 초기 총 세포수에 대한 증식 검정 초기 Lgr5+ 세포수의 비율인 증식 검정 초기 Lgr5+ 세포 분획 및 (v) 증식 검정 초기 총 세포수에 대한 증식 검정 초기 유모 세포수의 비율인 증식 검정 초기 유모 세포 분획을 갖고/거나; (b) 증식 검정 최종 세포 집단은 (i) 증식 검정 최종 총 세포수, (ii) 증식 검정 최종 Lgr5+ 세포수, (iii) 증식 검정 최종 유모 세포수, (iv) 증식 검정 최종 총 세포수에 대한 증식 검정 최종 Lgr5+ 세포수의 비율인 증식 검정 최종 Lgr5+ 세포 분획 및 (v) 증식 검정 최종 유모 세포수에 대한 증식 검정 최종 유모 세포수의 비율인 증식 검정 최종 유모 세포 분획을 가지며/거나; (c) 분화 검정 초기 세포 집단은 (i) 분화 검정 초기 총 세포수, (ii) 분화 검정 초기 Lgr5+ 세포수, (iii) 분화 검정 초기 유모 세포수, (iv) 분화 검정 초기 총 세포수에 대한 분화 검정 초기 Lgr5+ 세포수의 비율인 분화 검정 초기 Lgr5+ 세포 분획 및 (v) 분화 검정 초기 총 세포수에 대한 분화 검정 초기 유모 세포수인 분화 검정 초기 유모 세포 분획을 갖고/거나; (d) 분화 검정 최종 세포 집단은 (i) 분화 검정 최종 총 세포수, (ii) 분화 검정 최종 Lgr5+ 세포수, (iii) 분화 검정 최종 유모 세포수, (iv) 분화 검정 최종 총 세포수에 대한 분화 검정 최종 Lgr5+ 세포수의 비율인 분화 검정 최종 Lgr5+ 세포 분획 및 (v) 분화 검정 최종 세포수에 대한 분화 검정 최종 유모 세포수인 분화 검정 최종 유모 세포 분획을 가지며/거나; (e) 증식 검정 최종 Lgr5+ 세포수는 증식 검정 초기 Lgr5+ 세포수를 적어도 10배 초과하고/거나 (f) 분화 검정 최종 유모 세포수는 0이 아닌 수이다.
본 발명은 또한 세포 집단을 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제와 접촉시켜 달팽이관 조직에서 확장된 세포 집단을 형성함으로써 Lgr5+ 달팽이관 세포의 확장된 집단을 생성하는 방법을 포함한다. 선택적으로, 상기 세포는 HDAC 억제제와 같은 제2 후성유전적 제제와 추가로 접촉된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 VPA이다.
확장된 집단은 줄기세포 분화 검정으로 측정되는 바와 같이 유모 세포로 분화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 달팽이관 세포는 달팽이관 조직에 있다. 일부 실시양태에서, 달팽이관 조직은 대상체에 있다.
일부 실시양태는 난청 또는 감소된 청각 기능을 갖거나 발생할 위험이 있는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다. 급성 및 만성 귀 질환 및 난청, 현기증 및 균형 문제, 특히 돌발성 난청, 청각 외상, 만성 소음 노출로 인한 난청, 노인성 난청(presbycusis), 내이 보철물 이식 중 외상(삽입 외상), 내이 영역의 질병으로 인한 어지러움, 메니에르병 관련 어지러움 및/또는 메니에르병의 증상으로서의 어지러움, 메니에르병 관련 현기증 및/또는 메니에르병의 증상으로서의 현기증, 이명, 청각과민, 및 항생제 및 세포증식억제제 및 기타 약물로 인한 난청의 예방 및/또는 치료.
일부 실시양태는 내이 조직, 특히 내이 유모 세포, 이의 간세포, 및 선택적으로 혈관선, 및 연관된 청신경과 관련된 내이 장애 및 청력 손상의 발병률 및/또는 중증도의 예방, 감소 또는 치료 방법을 포함한다. 특히 관심의 대상은 감소된 유모 세포수 및/또는 저하된 유모 세포 기능으로 인해 영구 난청을 초래하는 상태이다. 또한, 시스플라틴 및 이의 유사체, 아미노글리코사이드 항생제, 살리실산 및 이의 유사체, 또는 루프 이뇨제를 포함하는 내이신경독성 치료 약물의 원치 않는 부작용으로 발생하는 것들이 관심 대상이다.
난청 또는 저하된 청각 기능은 Lgr5+ 달팽이관 세포를 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제와 접촉시키거나 대상체에게 투여하여 달팽이관 조직에서 확장된 세포 집단을 형성함으로써 대상체에서 치료되거나 예방된다. 선택적으로, 세포는 HDAC 억제제와 같은 제2 후성유전적 제제와 추가로 접촉된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 VPA이다.
다양한 실시양태에서, 후성유전적 작용제 및 Wnt 작용제 및 선택적으로, 하나 이상의 추가의 후성유전적 작용제가 대상체에게 전신 또는 국소 투여된다. 전신 투여는 경구 또는 비경구 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비경구 경로는, 예를 들어, 근육 내(IM), 피하(SC) 및 정맥 내(IV)를 포함한다. 국소 투여는, 예를 들어, 고실 내(intratympanic) 또는 달팽이관 내 투여를 포함한다. 더욱 구체적인 국소 전달 방법이 본원에 설명되어 있다. 일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 모두 국소 투여된다. 다른 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 모두 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, 후성유전적 제제는 국소 투여되고 Wnt 작용제는 전신 투여된다. 다른 실시양태에서 후성유전적 제제는 전신 투여되고 Wnt 작용제는 국소 투여된다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제는 다른 시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 후성유전적 제제는 Wnt 작용제보다 일정 기간 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 후성유전적 제제는 Wnt 작용제보다 일정 기간 후에 투여된다. 예를 들어, 후성유전적 제제는 Wnt 작용제 투여 전 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24시간에 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 이전에 투여된다. 대안으로, 후성유전적 제제는 Wnt 작용제 투여 후 Wnt 작용제 투여 전 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간에 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 이후에 투여된다.
난청 또는 저하된 청각 기능은 Lgr5+ 달팽이관 세포 증식을 증가시키기 위해 본원에 기재된 다양한 방법을 이용하여 치료 또는 예방된다. 달팽이관 세포는 "세포 유효 농도"에서 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제와 접촉하여 달팽이관 조직에서 확장된 세포 집단을 형성한다. 선택적으로, 상기 세포는 HDAC 억제제와 같은 제2 후성유전적 제제와 추가로 접촉된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 VPA이다.
"세포 유효 농도"는 비히클 대조군에 비해 줄기세포 증식 검정에서 유전자 발현을 적어도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 유도하고/거나 Lgr5+ 세포수를 1.5배 증가시키는 화합물의 최소 농도이다.
일부 실시양태에서, Lgr5+ 달팽이관 세포는, 예를 들어, 세포 배양물에서 "세포 유효 농도"의 화합물(들)과 시험관 내에서 접촉된다(그리고 나서 달팽이관 내로 이식됨). 다른 실시양태에서, Lgr5+ 달팽이관 세포는 제자리(즉, 달팽이관 내)에서 "세포 유효 농도"의 화합물(들)과 접촉된다. 일부 실시양태에서, 인간 달팽이관의 어음 영역 전체에 걸쳐 "세포 유효 농도"를 달성하기에 충분한 화합물이 전달된다. 이 목표 농도를 달성하기 위해 더 높은 농도의 약물이 달팽이관에 주입되어 어음 영역 전체로 확산된다. 다른 실시양태에서, Lgr5+ 달팽이관 세포는 제자리(즉, 달팽이관 내)에서 "세포 유효 농도"보다 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000배 더 높은 화합물(들)과 접촉된다.
대안으로, 난청 또는 저하된 청각 기능은 화합물(들)을 "제형 유효 농도"로 투여함으로써 치료된다. "제형 유효 농도"는 "세포 유효 제형"보다 더 높은 농도이다. 예를 들어, "제형 유효 농도"는 "세포 유효 농도"보다 적어도 약 100 내지 5000배 더 높거나, "세포 유효 농도"보다 약 20 100, 250, 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000배 더 높거나, "세포 유효 농도"보다 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000배 더 높다. 전형적으로, "제형 유효 농도"는 "세포 유효 농도"보다 적어도 약 1000배 더 높다.
대안으로, 난청 또는 저하된 청각 기능은 화합물(들)을 정해진 1일 용량으로 투여함으로써 치료된다.
화합물(들)은 상기 기재된 바와 같이 "세포 유효 농도" 및 "제형 유효 농도"로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 화합물(들)의 "세포 유효 농도"는 약 0.01pM 내지 1000nM, 약 1pM 내지 100nM, 약 10pM 내지 10nM, 약 1pM 내지 10pM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1000nM, 약 1nM 내지 10nM, 0.01μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 100μM, 약 10μM 내지 10μM, 약 1μM 내지 1mM 또는 약 10mM 내지 100mM이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 약 0.01mg 내지 1000mg/일; 약 0.01mg 내지 500mg/일; 약 0.01mg 내지 250mg/일; 약 0.01mg 내지 100mg/일; 약 0.01mg 내지 50mg/일; 약 0.01mg 내지 25mg/일; 약 0.01mg 내지 10mg/일; 약 0.01mg 내지 5mg/일; 0.1mg 내지 100mg/일; 약 0.1mg 내지 50mg/일; 약 0.01mg 내지 25mg/일; 약 0.01mg 내지 10mg/일; 약 0.01mg 내지 5mg/일; 약 0.01mg 내지 2.5mg/일; 약 0.1mg 내지 10mg/일; 약 0.1mg 내지 5mg/일 약 0.1mg 내지 4mg/일; 약 0.1mg 내지 3mg/일; 약 0.1mg 내지 2mg/일; 약 0.1mg 내지 2mg/일 또는 약 1mg 내지 5mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 10배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 "세포 유효 농도"는 약 0.01pM 내지 100μM, 약 0.1pM 내지 10μM, 약 1pM 내지 1μM, 약 0.01μM 내지 10μM, 0.1μM 내지 10μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1000mM이다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제 "제형 유효 농도"는 약 0.01μM 내지 100mM, 약 0.1μM 내지 10mM, 약 1μM 내지 1mM, 약 0.01mM 내지 10mM, 약 0.1mM 내지 10mM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1000mM이다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제는 약 0.01mg 내지 1000mg/일; 약 0.01mg 내지 500mg/일; 약 0.01mg 내지 250mg/일; 약 0.01mg 내지 100mg/일; 약 0.01mg 내지 50mg/일; 약 0.01mg 내지 25mg/일; 약 0.01mg 내지 10mg/일; 약 0.01mg 내지 5mg/일; 0.1mg 내지 100mg/일; 약 0.1mg 내지 50mg/일; 약 0.01mg 내지 25mg/일; 약 0.01mg 내지 10mg/일; 약 0.01mg 내지 5mg/일; 약 0.01mg 내지 2.5mg/일; 약 0.1mg 내지 10mg/일; 약 0.1mg 내지 5mg/일; 약 0.1mg 내지 4mg/일; 약 0.1mg 내지 3mg/일; 약 0.1mg 내지 2mg/일; 약 0.1mg 내지 2mg/일 또는 약 1mg 내지 5mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, 후성유전적 제제는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 10배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 후성유전적 제제는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 1mM, 약 0.01nM 내지 100μM, 약 0.1nM 내지 10μM, 약 1nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552가 대상체에, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK-2879552는 대상체에, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 약 0.01mg 내지 500mg/일, 약 0.1mg 내지 100mg/일, 약 1mg 내지 50mg/일, 약 1mg 내지 25mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 1mg 내지 5mg/일, 약 0.01mg 내지 0.1mg/일, 약 0.1mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 10mg 내지 100mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 0.5mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 2mg/일, 약 2mg 내지 3mg/일, 약 3mg 내지 4mg/일, 약 4mg 내지 5mg/일 또는 약 5-10mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-2879552이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. GSK-2879552 FDA 승인 농도는, 예를 들어, 표 1의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-LSD1이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 10uM, 약 0.01nM 내지 1uM, 약 0.1nM 내지 100nM, 약 0.001nM 내지 0.01nM, 약 0.01nM 내지 0.1nM, 약 0.1nM 내지 1nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1,000nM, 1μM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-LSD1이 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1,000μM 또는 약 1mM 내지 50mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 약 0.01mg 내지 500mg/일, 약 0.1mg 내지 100mg/일, 약 1mg 내지 50mg/일, 약 1mg 내지 25mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 1mg 내지 5mg/일, 약 0.01mg 내지 0.1mg/일, 약 0.1mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 10mg 내지 100mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 0.5mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 2mg/일, 약 2mg 내지 3mg/일, 약 3mg 내지 4mg/일, 약 4mg 내지 5mg/일, 약 5-10mg/일, 약 10-25mg/일, 약 25-50mg/일 또는 약 50-100mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-LSD1이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 GSK-LSD1이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. GSK-LSD1 FDA 승인 농도는, 예를 들어, 표 1의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1,000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고, 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 트라닐시프로민을 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 투여한다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 약 1.5mg 내지 750mg/일, 약 5mg 내지 500mg/일, 약 10mg 내지 250mg/일, 약 15mg 내지 150mg/일, 약 1.5mg 내지 10mg/일, 약 10mg 내지 20mg/일, 약 20mg 내지 30mg/일, 약 30mg 내지 40mg/일, 약 40mg 내지 50mg/일, 약 50mg 내지 60mg/일, 약 60mg 내지 70mg/일, 약 70mg 내지 80mg/일, 약 90mg 내지 100mg/일, 약 100mg 내지 120mg/일 또는 약 120mg 내지 150mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 트라닐시프로민이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 트라닐시프로민이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. 트라닐시프로민 FDA 승인 농도는, 예를 들어, 표 1의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1,000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고, 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 약 1.5mg 내지 750mg/일, 약 5mg 내지 500mg/일, 약 10mg 내지 250mg/일, 약 15mg 내지 150mg/일, 약 1.5mg 내지 10mg/일, 약 10mg 내지 20mg/일, 약 20mg 내지 30mg/일; 약 30mg 내지 40mg/일; 약 40mg 내지 50mg/일 약 50mg 내지 60mg/일; 약 60mg 내지 70mg/일; 약 70mg 내지 80mg/일; 또는 약 90mg 내지 100mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 페넬진 설페이트이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 페넬진 설페이트이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. 트라닐시프로민 FDA 승인 농도는, 예를 들어, 표 1의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 ORY-1001이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 1mM, 약 0.01nM 내지 100μM, 약 0.1nM 내지 10μM, 약 1nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, ORY-1001은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 ORY-1001이 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, ORY-1001은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 ORY-1001이고 약 0.01mg 내지 500mg/일 약 0.1mg 내지 100mg/일, 약 1mg 내지 50mg/일, 약 1mg 내지 25mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 1mg 내지 5mg/일, 약 0.01mg 내지 0.1mg/일, 약 0.1mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 10mg 내지 100mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 0.5mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 2mg/일, 약 2mg 내지 3mg/일, 약 3mg 내지 4mg/일, 약 4mg 내지 5mg/일 또는 약 5-10mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 ORY-1001이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 ORY-1001이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. ORY-1001 FDA 승인 농도는, 예를 들어, 표 1의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 RN-1이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 1mM, 약 0.01nM 내지 100μM, 약 0.1nM 내지 10μM, 약 1nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, RN-1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 RN-1이 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, RN-1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 RN-1이고 약 0.01mg 내지 500mg/일, 약 0.1mg 내지 100mg/일, 약 1mg 내지 50mg/일, 약 1mg 내지 25mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 1mg 내지 5mg/일, 약 0.01mg 내지 0.1mg/일, 약 0.1mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 10mg/일, 약 10mg 내지 100mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 0.5mg 내지 1mg/일, 약 1mg 내지 2mg/일, 약 2mg 내지 3mg/일, 약 3mg 내지 4mg/일, 약 4mg 내지 5mg/일 또는 약 5-10mg/일의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 RN-1이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD1 억제제는 RN-1이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. GSK-2879552 FDA 승인 농도는, 예를 들어, 표 1의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 AZD1080이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01uM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1,000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 AZD1080이고, 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 AZD1080이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 10배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인에 비해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 AZD1080이고 대상체에게 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 5x 또는 10x로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 LY2090314이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 10mM, 약 0.01nM 내지 1μM, 약 0.1nM 내지 100nM, 약 0.001nM 내지 0.01nM, 약 0.01nM 내지 0.1nM, 약 0.1nM 내지 1nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 LY2090314이고, 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LY2090314는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 LY2090314이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 10배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 LY2090314이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 10mM, 약 0.01nM 내지 1μM, 약 0.1nM 내지 100nM, 약 0.001nM 내지 0.01nM, 약 0.01nM 내지 0.1nM, 약 0.1nM 내지 1nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고, 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 10배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 GSK3-억제제 XXII이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.1nM 내지 1mM, 약 1nM 내지 100μM, 약 10nM 내지 10μM, 약 0.1nM 내지 1nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1000μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 GSK3-억제제 XXII이고, 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도로 투여된다. 일부 실시양태에서, GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 GSK3-억제제 XXII이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 10배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 50배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 GSK3-억제제 XXII이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 CHIR99021이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001mM 내지 10mM, 약 0.01mM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1,000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 CHIR99021이고, 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 CHIR99021이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 10배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 50배, 또는 FDA 승인에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, GSK3 억제제는 CHIR99021이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01x, 0.1x, 2x, 3x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 방법은 본원에 설명된 바와 같은 HDAC 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제와 같은 하나 이상의 추가의 후성유전적 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가의 후성유전적 제제는 HDAC 억제제이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01uM 내지 1000mM, 약 1uM 내지 100mM, 약 10uM 내지 10mM, 약 1uM 내지 10uM, 약 10uM 내지 100uM, 약 100uM 내지 1000uM, 약 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서 HDAC 억제제는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10uM 내지 1,000,000mM, 약 1000uM 내지 100,000mM, 약 10,000uM 내지 10,000mM, 약 1000uM 내지 10,000uM, 약 10,000uM 내지 100,000uM, 약 100,000uM 내지 1,000,000uM, 약 1,000mM 내지 10,000mM 또는 약 10,000mM 내지 100,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 VPA이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 10μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 VPA이고 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 1일 용량으로 대상체에 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, VPA는 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 경구 투여형으로 투여된다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 2-헥실-4-펜틴산이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 약 10μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 2-헥실-4-펜틴산은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 2-헥실-4-펜틴산이고 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, VPA는 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 경구 투여형으로 투여된다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 Na 페닐부티레이트이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 약 10μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서 Na 페닐부티레이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 Na 페닐부티레이트이고 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 1일 용량으로 대상체에게 전신 투여된다. 일부 실시양태에서, VPA는 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 경구 투여형으로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM ot 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50μM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민을 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도에 도달하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40nM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민을 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내부의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도에 도달하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고, Wnt 작용제는 AZD1080이고, 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고; AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고, Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고, LY2090314, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 10 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-2879552이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-2879552는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-2879552는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 GSK-LSD1이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, GSK-LSD1은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, GSK-LSD1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM 또는 10mM의 농도로 및 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 약 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.11μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 Y2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM 또는 20μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 트라닐시프로민이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 트라닐시프로민은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 트라닐시프로민은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM에서 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD-1 억제제는 페넬진 설페이트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 페넬진 설페이트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM. 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 페넬진 설페이트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 ORY-1001이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, ORY-1001은 내이의 외림프액에서 약 10□M, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, ORY-1001은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 ORY-1001이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, ORY-1001은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, ORY-1001은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 ORY-1001이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, ORY-1001은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4- (1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, ORY-1001은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 ORY-1001이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, ORY-1001은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, ORY-1001은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 ORY-1001이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, ORY-1001은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, ORY-1001은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 RN-1이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, RN-1은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, RN-1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 RN-1이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, RN-1은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, RN-1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 RN-1이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, RN-1은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4- (1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, RN-1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 RN-1이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, RN-1은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, RN-1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 LSD1 억제제는 RN-1이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, RN-1은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, RN-1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 추가의 후성유전적 제제는 EZH2 억제제이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06821497이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 100μM, 약 0.01nM 내지 10μM, 약 0.1nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 100nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM 또는 약 100nM 내지 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06821497이 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06821497이고, 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 150mg 내지 2500mg/일, 약 150mg 내지 2000mg/일, 약 150mg 내지 1500mg/일, 약 150mg 내지 1250mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06821497이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06821497이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. PF-06821497 용량은, 예를 들어, 표 7의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM 또는 약 100nM 내지 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205가 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1000μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고 약 100 내지 5,000mg/일, 약 100mg 내지 4000mg/일, 약 100mg 내지 3000mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 500 내지 5,000mg/일, 약 500mg 내지 4000mg/일, 약 500mg 내지 3000mg/일, 약 750 내지 5,000mg/일, 약 750mg 내지 4000mg/일, 약 750mg 내지 3000mg/일, 약 800mg 내지 2400mg/일, 약 400mg/일, 약 600mg/일, 약 800mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일, 약 2000mg/일, 약 2200mg/일, 약 2400mg/일, 약 2600mg/일, 약 2800mg/일, 약 3000mg/일, 약 3250mg/일, 약 3500mg/일, 약 4000mg/일, 약 4500mg/일 또는 약 5000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. CPI-1205 용량은, 예를 들어, 표 7의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 발레메토스타트이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM 또는 약 100nM 내지 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 발레메토스타트가 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1000μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. 발레메토스타트 용량은, 예를 들어, 표 7의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트가 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1600mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. 타제메토스타트 용량은, 예를 들어, 표 7의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 El1이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.1nM 내지 1mM, 약 1nM 내지 100μM, 약 10nM 내지 10μM, 약 100nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, E11은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 El1이 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM 내지 1000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 100μM 내지 10mM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 El1이고, 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1500mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 El1이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 E11이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. El1 용량은, 예를 들어, 표 7의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-169이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.1nM 내지 1mM, 약 1nM 내지 100μM, 약 10nM 내지 10μM, 약 100nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-169이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-169이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. CPI-169 용량은, 예를 들어, 표 7의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-360이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 1000μM, 약 0.01nM 내지 100μM, 약 0.1nM 내지 10μM, 약 1nM 내지 1000nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1000nM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM 또는 약 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-360이 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 20mM, 30mM 또는 약 40mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-360이고 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 150mg 내지 2500mg/일, 약 150mg 내지 2000mg/일, 약 150mg 내지 1500mg/일, 약 150mg 내지 1250mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-360이고, FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 EPZ011989이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 100μM, 약 0.01nM 내지 10μM, 약 0.1nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 100nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM 또는 약 100nM 내지 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 EPZ011989가 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-360이 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 EPZ011989이고 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 150mg 내지 2500mg/일, 약 150mg 내지 2000mg/일, 약 150mg 내지 1500mg/일, 약 150mg 내지 1250mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 EPZ011989이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 UNC 2399이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 100μM, 약 0.01nM 내지 10μM, 약 0.1nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 100nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 15μM, 20μM, 30μM 또는 약 40μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 UNC 2399가 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 20mM, 30mM 또는 약 40mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 UNC 2399이고, 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 150mg 내지 2500mg/일, 약 150mg 내지 2000mg/일, 약 150mg 내지 1500mg/일, 약 150mg 내지 1250mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 UNC 2399이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06726304이고, 예를 들어, 내이 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06726304가 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06726304이고 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1600mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06726304이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 PF-06726304이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. PF-06726304 용량은, 예를 들어, 표 7의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, 추가의 후성유전적 제제는 DOTL1 억제제이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 100μM, 약 10nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1mM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 약 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777이고, 약 1-1000mg/m2/일 IV, 약 10-100mg/m2/일 IV, 약 10mg/m2/일 IV, 약 15mg/m2/일 IV, 약 20mg/m2/일 IV, 약 25mg/m2/일 IV, 약 30mg/m2/일 IV, 약 35mg/m2/일 IV, 약 40mg /m2/일 IV, 45mg/m2/일 IV, 약 50mg/m2/일 IV, 약 55mg/m2/일 IV, 약 60mg/m2/일 IV, 약 65mg/m2/일 IV, 약 70mg/m2/일 IV, 약 75mg/m2/일 IV, 약 80mg/m2/일 IV, 약 85mg/m2/일 IV, 약 90mg/m2/일 IV, 약 95mg/m2/일 IV, 약 100mg/m2/일 IV, 약 10mg 내지 5,000mg/일, 약 10mg 내지 3000mg/일, 약 10mg 내지 1000mg/일, 약 10mg 내지 500mg/일, 20mg 내지 5,000mg/일, 약 20mg 내지 1000mg/일, 약 20mg 내지 500mg/일, 약 10mg/일, 약 25mg/일, 약 50mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일 또는 약 1000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. EPZ004777 용량은, 예를 들어, 표 8의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 SGC0946이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 100μM, 약 10nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 SGC0946이 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1mM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 약 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 SGC0946이고 약 1-1000mg/m2/일 IV, 약 10-100mg/m2/일 IV, 약 10mg/m2/일 IV, 약 15mg/m2/일 IV, 약 20mg/m2/일 IV, 약 25mg/m2/일 IV, 약 30mg/m2/일 IV, 약 35mg/m2/일 IV, 약 40mg/m2/일 IV, 약 45mg/m2/일 IV, 약 50mg/m2/일 IV, 약 55mg/m2/일 IV, 약 60mg/m2/일 IV, 약 65mg/m2/일 IV, 약 70mg/m2/일 IV, 약 75mg/m2/일 IV, 약 80mg/m2/일 IV, 약 85mg/m2/일 IV, 약 90mg/m2/일 IV, 약 95mg/m2/일 IV, 약 100mg/m2/일 IV, 약 10mg 내지 5,000mg/일, 약 10mg 내지 3000mg/일, 약 10mg 내지 1000mg/일, 약 10mg 내지 500mg/일, 20mg 내지 5,000mg/일, 약 20mg 내지 1000mg/일, 약 20mg 내지 500mg/일, 약 10mg/일, 약 25mg/일, 약 50mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일 또는 약 1000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 SGC0946이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 SGC0946이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. SGC0946 용량은, 예를 들어, 표 8의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 100μM, 약 10nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 약 100nM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM 또는 약 10μM 내지 100μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 피노메토스타트가 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1mM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 약 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 약 1-1000mg/m2/일 IV, 약 10-100mg/m2/일 IV, 약 10mg/m2/일 IV, 약 15mg/m2/일 IV, 약 20mg/m2/일 IV, 약 25mg/m2/일 IV, 약 30mg/m2/일 IV, 약 35mg/m2/일 IV, 약 40mg /m2/일 IV, 약 45mg/m2/일 IV, 약 50mg/m2/일 IV, 약 55mg/m2/일 IV, 약 60mg/m2/일 IV, 약 65mg/m2/일 IV, 약 70mg/m2/일 IV, 약 75mg/m2/일 IV, 약 80mg/m2/일 IV, 약 85mg/m2/일 IV, 약 90mg/m2/일 IV, 약 95mg/m2/일 IV, 약 100mg/m2/일 IV, 약 10mg 내지 5,000mg/일, 약 10mg 내지 3000mg/일, 약 10mg 내지 1000mg/일, 약 10mg 내지 500mg/일, 20mg 내지 5,000mg/일, 약 20mg 내지 1000mg/일, 약 20mg 내지 500mg/일, 약 10mg/일, 약 25mg/일, 약 50mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일 또는 약 1000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. 피노메토스타트 용량은, 예를 들어, 표 8의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서 추가의 후성유전적 제제는 KDM 억제제이다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 10μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg /일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1600mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. AS 8351 용량은, 예를 들어, 표 9의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 TC-E 5002이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.01nM 내지 1mM, 약 0.1nM 내지 100μM, 약 1nM 내지 10μM, 약 10nM 내지 10μM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM, 100nM 내지 1μM 또는 약 1μM 내지 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 TC-E 5002가 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, AS TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 TC-E 5002이고, 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1600mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS TC-E 5002이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 TC-E 5002이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. TC-E 5002 용량은, 예를 들어, 표 9의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 EPT-10318이고, 예를 들어, 내이의 외림프액에서 약 0.001nM 내지 100μM, 약 0.01nM 내지 10μM, 약 0.1nM 내지 1μM, 약 1nM 내지 100nM, 약 1nM 내지 10nM, 약 10nM 내지 100nM 또는 약 100nM 내지 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 달팽이관 세포에 투여된다.
일부 실시양태에서, EPT-10318은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 EPT-10318이 대상체, 예를 들어, 중이에 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EPT-10318은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 EPT-10318이고 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 150mg 내지 2500mg/일, 약 150mg 내지 2000mg/일, 약 150mg 내지 1500mg/일, 약 150mg 내지 1250mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일, 약 150mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 1일 용량으로 전신 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 EPT-103182이고 FDA 승인 농도에 대해 약 0.001 내지 100배 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.01 내지 50배 또는 FDA 승인 농도에 대해 0.1 내지 10배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 0.1 내지 5배, 또는 FDA 승인 농도에 대해 약 1 내지 5배의 농도 비율로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 EPT-103182이고 FDA 승인 용량에 대해 약 0.01x, 0.1x, 1x, 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x로 대상체에게 투여된다. EPT-103182 용량은, 예를 들어, 표 9의 "인간 투여량"이라는 제목의 열에 나열된 농도이다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM, 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM ot 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50μM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50μM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고, GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50μM의 농도로 투여되고 AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40nM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10M의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50μM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온을 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고, Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM. 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고; AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 10 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-1205이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-1205는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM, 20μM, 25μM 또는 약 30μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-1205는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온을 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,00mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-169이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-169는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-169는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.11μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 및 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM 또는 20μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 E11이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 El1이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, El1은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 12μM, 14μM, 16μM, 18μM 또는 20μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내부의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, El1은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06821497이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06821497은 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06821497은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 발레메토스타트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 발레메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 발레메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 타제메토스타트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 타제메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 타제메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 CPI-360이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, CPI-360은 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, CPI-360은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM에서 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 EPZ011989이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ011989는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ011989는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 대상체에게 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 UNC 2399이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이며 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, UNC 2399는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, UNC 2399는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4uM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 EZH2 억제제는 PF-06726304이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, PF-06726304는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, PF-06726304는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 LY2090314는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 LY20903은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4- 테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 LY209031이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40nM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 대상체에게 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 대상체에게 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고, Wnt 작용제는 AZD1080이고, 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도에 도달하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고; AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314는 대상체, 예를 들어 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 10 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 EPZ004777이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPZ004777은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPZ004777은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도에 도달하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 피노메토스타트이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, 피노메토스타트는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 대상체에 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 AZD1080은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 LY209031이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 LY2090314는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM 또는 20μM의 농도로 투여하고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 DOT1L 억제제는 SGC0946이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, SGC0946은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, SGC0946는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도에 도달하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 AZD1080이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고 AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 LY2090314이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고 LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고 GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고 CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여된다.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 TC-E 5002이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, TC-E 5002는 내이의 외림프액에서 약 10nM, 50nM, 75nM, 100nM, 110nM, 120nM, 130nM, 140nM, 150nM, 160nM, 170nM, 180nM, 190nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS TC-E 5002는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 약 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 AS 8351이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서 AS 8351은 내이의 외림프액에서 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, AS 8351은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고; CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 AZD1080이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; AZD1080은 내이의 외림프액에서 약 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고; AZD1080, 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 LY2090314이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; LY2090314는 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM 또는 40nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고; LY2090314, 및 는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 내이의 외림프액에서 약 1nM, 5nM, 10nM, 15nM, 20nM, 50nM, 100nM, 250nM 또는 500nM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고; 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서, KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 GSK3-억제제 XXII이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM 또는 1.0μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고; GSK3-억제제 XXII는 내이의 외림프액에서 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태에서 KDM 억제제는 EPT-103182이고 Wnt 작용제는 CHIR99021이고 제2 후성유전적 제제는 VPA이다. 일부 실시양태에서, EPT-103182는 내이의 외림프액에서 약 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.5nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1.0nM, 2.0nM, 3.0nM, 4.0nM, 5.0nM, 6.0nM, 7.0nM, 8.0nM, 9.0nM, 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM 또는 약 1μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고; CHIR99021은 내이의 외림프액에서 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM 또는 10μM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되고 VPA는 내이의 외림프액에서 약 약 100μM 내지 4mM의 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대안으로, EPT-103182는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 투여되고; CHIR99021은 대상체, 예를 들어, 중이에 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 투여되고 VPA는 대상체, 예를 들어, 중이에 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같이 (i) 후성유전적 제제 및 (ii) Wnt 작용제를 동일한 약제학적 조성물로 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 (i) 후성유전적 제제 및 (ii) Wnt 작용제를 별개의 약제학적 조성물로 별도로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같이 (i) 후성유전적 제제, (ii) Wnt 작용제 및 (iii) 추가 후성유전적 제제(들)를 동일한 약제학적 조성물로 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 (i) 후성유전적 제제 (ii) Wnt 작용제 및 (iii) 추가 후성유전적 제제(들) Wnt 작용제를 별도의 약제학적 조성물로 별도로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같이 (i) 후성유전적 제제, (ii) Wnt 작용제 및 (iii) 추가 후성유전적 제제(들)를 동일한 약제학적 조성물로 함께 투여하고 (iii) 후성유전적 제제를 하나의 약제학적 조성물로 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여
특정 실시양태는 본원에 설명된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 담체 및 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제(및 선택적으로 제2 후성유전적 제제,) 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 조합(본원에서 "화합물(들)"로 통칭함)을 포함하는 약제학적, 예방적 및/또는 치료적 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태는 본원에 설명된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 담체 및 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제(및 선택적으로 제2 후성유전적 제제,) 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 조합(본원에서 "화합물(들)"로 통칭함)을 포함하는 약제학적, 예방적 및/또는 치료적 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 중 화합물(들)의 농도는 상기 기재된 바와 같은 "제형 유효 농도"이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01nM 내지 1000μM, 약 1nM 내지 100μM, 약 10nM 내지 10μM, 약 1nM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 0.01mM 내지 1000mM, 약 1mM 내지 100mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 후성유전적 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 GSK-2879552인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도로 GSK-2879552인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01mg 내지 500mg 약 0.1mg 내지 100mg, 약 1mg 내지 50mg, 약 1mg 내지 25mg, 약 1mg 내지 10mg, 약 1mg 내지 5mg, 약 0.01mg 내지 0.1mg, 약 0.1mg 내지 1mg, 약 1mg 내지 10mg, 약 10mg 내지 100mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 0.5mg 내지 1mg, 약 1mg 내지 2mg, 약 2mg 내지 3mg, 약 3mg 내지 4mg, 약 4mg 내지 5mg 또는 약 5-10mg의 단위 용량으로 GSK-2879552를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1,000μM의 농도로 GSK-LSD1인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도로 GSK-LSD1인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 약 0.01mg 내지 500mg, 약 0.1mg 내지 100mg, 약 1mg 내지 50mg, 약 1mg 내지 25mg, 1mg 내지 10mg, 약 1mg 내지 5mg, 약 0.01mg 내지 0.1mg, 약 0.1mg 내지 1mg, 약 1mg 내지 10mg, 약 10mg 내지 100mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 0.5mg 내지 1mg, 약 1mg 내지 2mg, 약 2mg 내지 3mg, 약 3mg 내지 4mg, 약 4mg 내지 5mg, 약 5-10mg, 약 10-25mg, 약 25-50mg 또는 약 50-100mg의 단위 용량으로 GSK-LSD1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 트라닐시프로민인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도로 트라닐시프로민인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.5mg 내지 750mg, 약 5mg 내지 500mg, 약 10mg 내지 250mg, 약 15mg 내지 150mg, 약 1.5mg 내지 10mg, 약 10mg 내지 20mg, 약 20mg 내지 30mg, 약 30mg 내지 40mg, 약 40mg 내지 50mg, 약 50mg 내지 60mg, 약 60mg 내지 70mg, 약 70mg 내지 80mg, 약 90mg 내지 100mg, 약 100mg 내지 120mg 또는 약 120mg 내지 150mg의 단위 용량으로 트라닐시프로민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 페넬진 설페이트인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 페넬진 설페이트인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.5mg 내지 750mg, 약 5mg 내지 500mg, 약 10mg 내지 250mg, 약 15mg 내지 150mg, 약 1.5mg 내지 10mg, 약 10mg 내지 20mg, 약 20mg 내지 30mg; 약 30mg 내지 40mg; 약 40mg 내지 50mg 약 50mg 내지 60mg; 약 60mg 내지 70mg; 약 70mg 내지 80mg; 또는 약 90mg 내지 100mg의 단위 용량으로 페넬진 설페이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 ORY-1001인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 ORY-1001인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.5mg 내지 750mg, 약 5mg 내지 500mg, 약 10mg 내지 250mg, 약 15mg 내지 150mg, 약 1.5mg 내지 10mg, 약 10mg 내지 20mg, 약 20mg 내지 30mg; 약 30mg 내지 40mg; 약 40mg 내지 50mg 약 50mg 내지 60mg; 약 60mg 내지 70mg; 약 70mg 내지 80mg; 또는 약 90mg 내지 100mg의 단위 용량으로 ORY-1001을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 RN-1인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 RN-1인 LSD1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.5mg 내지 750mg, 약 5mg 내지 500mg, 약 10mg 내지 250mg, 약 15mg 내지 150mg, 약 1.5mg 내지 10mg, 약 10mg 내지 20mg, 약 20mg 내지 30mg; 약 30mg 내지 40mg; 약 40mg 내지 50mg 약 50mg 내지 60mg; 약 60mg 내지 70mg; 약 70mg 내지 80mg; 또는 약 90mg 내지 100mg의 단위 용량으로 RN-1을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, AZD1080은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도로 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도로 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 10uM 내지 1,000,000mM, 약 1000uM 내지 100,000mM, 약 10,000uM 내지 10,000mM, 약 1000uM 내지 10,000uM, 약 10,000uM 내지 100,000uM, 약 100,000uM 내지 1,000,000uM, 약 1,000mM 내지 10,000mM 또는 약 10,000mM 내지 100,000mM의 농도로 HDAC 억제제인 후성유전적 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 단위 용량으로 VPA를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 단위 용량으로 VPA의 경구 투여형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 2-헥실-4-펜틴산인 HDAC 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 단위 용량으로 2-헥실-4-펜틴산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 단위 용량으로 2-헥실-4-펜틴산의 경구 투여형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 100mM 내지 4,000mM의 농도로 Na 페닐부티레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 단위 용량으로 Na 페닐부티레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 250mg, 약 500mg, 1000mg, 2000mg, 3000mg, 4000mg 또는 약 5000mg의 단위 용량으로 Na 페닐부티레이트의 경구 투여형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EZH2 억제제인 후성유전적 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도로 PF-06821497인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 PF-06821497인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 약 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 150mg 내지 2500mg, 약 150mg 내지 2000mg, 약 150mg 내지 1500mg, 약 150mg 내지 1250mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 1일 용량으로 PF-06821497을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1000μM의 농도로 CPI-1205인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 CPI-1205를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 100 내지 5,000mg, 약 100mg 내지 4000mg, 약 100mg 내지 3000mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 500 내지 5,000mg, 약 500mg 내지 4000mg, 약 500mg 내지 3000mg, 약 750 내지 5,000mg, 약 750mg 내지 4000mg, 약 750mg 내지 3000mg, 약 800mg 내지 2400mg, 약 400mg, 약 600mg, 약 800mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg, 약 2000mg, 약 2200mg, 약 2400mg, 약 2600mg, 약 2800mg, 약 3000mg, 약 3250mg, 약 3500mg, 약 4000mg, 약 4500mg 또는 약 5000mg의 단위 용량으로 CPI-1205인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1000μM의 농도로 발레메토스타트인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 1mM의 농도로 발레메토스트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 단위 용량으로 발레메토스타트인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 타제메토스타트인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 타제메토스타트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 약 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 200mg 내지 2500mg, 약 200mg 내지 2000mg, 약 200mg 내지 1600mg, 약 200mg 내지 1000mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 단위 용량으로 타제메토스타트인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM 내지 1000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 100μM 내지 10mM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 El1인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 E11을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 200mg 내지 2500mg, 약 200mg 내지 2000mg, 약 200mg 내지 1500mg, 약 200mg 내지 1000mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 단위 용량으로 El1인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM 내지 1000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 100μM 내지 10mM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 CPI-169인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 CPI-169를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1500mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 단위 용량으로 CPI-169인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM 내지 1000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 100μM 내지 10mM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 CPI-360인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 CPI-360을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1500mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 단위 용량으로 CPI-360인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM 내지 1000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 100μM 내지 10mM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 EPZ011989인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 EPZ011989를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1500mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 단위 용량으로 EPZ011989인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM 내지 1000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 100μM 내지 10mM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 UNC 2399인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 UNC 2399를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg/일, 약 50mg 내지 4000mg/일, 약 50mg 내지 3000mg/일, 약 50mg 내지 2000mg/일, 약 50mg 내지 1000mg/일, 약 50mg 내지 500mg/일, 약 100mg 내지 2500mg/일, 약 100mg 내지 2000mg/일, 약 100mg 내지 1500mg/일, 약 100mg 내지 1000mg/일, 약 100mg 내지 500mg/일, 약 200mg 내지 2500mg/일, 약 200mg 내지 2000mg/일, 약 200mg 내지 1500mg/일, 약 200mg 내지 1000mg/일, 약 100mg/일, 약 200mg/일, 약 300mg/일, 약 400mg/일, 약 500mg/일, 약 600mg/일, 약 700mg/일, 약 800mg/일, 약 900mg/일, 약 1000mg/일, 약 1200mg/일, 약 1400mg/일, 약 1600mg/일, 약 1800mg/일 또는 약 2000mg/일의 단위 용량으로 UNC 2399인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 PF-06726304인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 PF-06726304를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 약 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 200mg 내지 2500mg, 약 200mg 내지 2000mg, 약 200mg 내지 1600mg, 약 200mg 내지 1000mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 단위 용량으로 PF-06726304인 EZH2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서 추가의 후성유전적 제제는 DOTL1 억제제이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1-1000mg, 약 10-100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 10mg 내지 5,000mg, 약 10mg 내지 3000mg, 약 10mg 내지 1000mg, 약 10mg 내지 500mg, 20mg 내지 5,000mg, 약 20mg 내지 1000mg, 약 20mg 내지 500mg, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg 또는 약 1000mg의 단위 용량으로 EPZ004777인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1mM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 약 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 EPZ004777을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 EPZ004777을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1-1000mg, 약 10-100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 10mg 내지 5,000mg, 약 10mg 내지 3000mg, 약 10mg 내지 1000mg, 약 10mg 내지 500mg, 20mg 내지 5,000mg, 약 20mg 내지 1000mg, 약 20mg 내지 500mg, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg 또는 약 1000mg의 단위 용량으로 EPZ004777인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 1-1000mg, 약 10-100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 10mg 내지 5,000mg, 약 10mg 내지 3000mg, 약 10mg 내지 1000mg, 약 10mg 내지 500mg, 20mg 내지 5,000mg, 약 20mg 내지 1000mg, 약 20mg 내지 500mg, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg 또는 약 1000mg의 단위 용량으로 IV 투여용으로 제형화된 EPZ004777인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1mM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 약 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 SGC0946인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 SGC0946을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 1-1000mg, 약 10-100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 10mg 내지 5,000mg, 약 10mg 내지 3000mg, 약 10mg 내지 1000mg, 약 10mg 내지 500mg, 20mg 내지 5,000mg, 약 20mg 내지 1000mg, 약 20mg 내지 500mg, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg 또는 약 1000mg의 단위 용량으로 SGC0946인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 1-1000mg, 약 10-100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 10mg 내지 5,000mg, 약 10mg 내지 3000mg, 약 10mg 내지 1000mg, 약 10mg 내지 500mg, 20mg 내지 5,000mg, 약 20mg 내지 1000mg, 약 20mg 내지 500mg, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg 또는 약 1000mg의 단위 용량으로 IV 투여용으로 제형화된 SGC0946인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1mM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM, 약 1mM 내지 10mM 또는 약 10mM 내지 100mM의 농도로 피노메토스타트인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도로 피노메토스타트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1-1000mg, 약 10-100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 10mg 내지 5,000mg, 약 10mg 내지 3000mg, 약 10mg 내지 1000mg, 약 10mg 내지 500mg, 20mg 내지 5,000mg, 약 20mg 내지 1000mg, 약 20mg 내지 500mg, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg 또는 약 1000mg의 단위 용량으로 피노메토스타트인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 1-1000mg, 약 10-100mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 10mg 내지 5,000mg, 약 10mg 내지 3000mg, 약 10mg 내지 1000mg, 약 10mg 내지 500mg, 20mg 내지 5,000mg, 약 20mg 내지 1000mg, 약 20mg 내지 500mg, 약 10mg, 약 25mg, 약 50mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg 또는 약 1000mg의 단위 용량으로 IV 투여용으로 제형화된 피노메토스타트인 DOT1L 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서 추가의 후성유전적 제제는 KDM 억제제이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 AS 8351인 KDM 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 AS 8351을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 약 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 200mg 내지 2500mg, 약 200mg 내지 2000mg, 약 200mg 내지 1600mg, 약 200mg 내지 1000mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 단위 용량으로 AS 8351인 KDM 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도로 TC-E 5002인 KDM 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도로 AS TC-E 5002를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 약 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 200mg 내지 2500mg, 약 200mg 내지 2000mg, 약 200mg 내지 1600mg, 약 200mg 내지 1000mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 단위 용량으로 TC-E 5002인 KDM 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도로 EPT-103182인 KDM 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도로 EPT-103182를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50mg 내지 5,000mg, 약 50mg 내지 4000mg, 약 50mg 내지 3000mg, 약 50mg 내지 2000mg, 약 50mg 내지 1000mg, 약 50mg 내지 500mg, 약 100mg 내지 2500mg, 약 100mg 내지 2000mg, 약 100mg 내지 1500mg, 약 100mg 내지 1000mg, 약 100mg 내지 500mg, 약 150mg 내지 2500mg, 약 150mg 내지 2000mg, 약 150mg 내지 1500mg, 약 150mg 내지 1250mg, 약 75mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 300mg, 약 400mg, 약 500mg, 약 600mg, 약 700mg, 약 800mg, 약 900mg, 약 1000mg, 약 1200mg, 약 1400mg, 약 1600mg, 약 1800mg 또는 약 2000mg의 단위 용량으로 EPT-103182인 KDM 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 GSK-2879552 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-LSD1인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1,000μM의 농도의 GSK-LSD1 및 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도의 GSK-LSD1 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-LSD1인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1,000μM의 농도의 GSK-LSD1 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도의 GSK-LSD1 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 30μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-LSD1인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1,000μM의 농도의 GSK-LSD1 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도의 GSK-LSD1 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-LSD1인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1,000μM의 농도의 GSK-LSD1 및 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도의 GSK-LSD1 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-LSD1인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100μM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1,000μM의 농도의 GSK-LSD1 및 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 1mM, 5mM, 10mM 또는 50mM의 농도의 GSK-LSD1 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 트라닐시프로민인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 트라닐시프로민 및 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도의 트라닐시프로민 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 트라닐시프로민인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 트라닐시프로민 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도의 트라닐시프로민 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 트라닐시프로민인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 트라닐시프로민 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도의 트라닐시프로민 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 트라닐시프로민인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 트라닐시프로민 및 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도의 트라닐시프로민 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 트라닐시프로민인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 트라닐시프로민 및 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM 또는 20mM의 농도의 트라닐시프로민 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 페넬진 설페이트인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 페넬진 설페이트 및 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 페넬진 설페이트인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 페넬진 설페이트 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 페넬진 설페이트인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 페넬진 설페이트 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 페넬진 설페이트인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 페넬진 설페이트 및 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 페넬진 설페이트인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 페넬진 설페이트 및 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8m, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.1mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.001mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8m, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.1mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM에서 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 GSK-2879552인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 GSK-2879552 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 ORY-1001 및 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. ORY-1001은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 ORY-1001 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. ORY-1001은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 ORY-1001 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 ORY-1001 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. ORY-1001은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 ORY-1001 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 ORY-1001인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 ORY-1001 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 약 0.001mM 내지 100,000mM, 0.01mM 내지 10,000mM, 약 0.1mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 RN-1 및 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. RN-1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 RN-1 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. RN-1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 RN-1 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 RN-1 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. RN-1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 RN-1 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 RN-1인 LSD1 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. GSK-2879552는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 RN-1 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 CPI-1205 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-169는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 CPI-169 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, CPI-169는 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8M, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 EL1 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8M, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8M, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 PF-06821497 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06821497은 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06821497은 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM. 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제이다. 타제메토스타트는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 타제메토스타트 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 발레메토스타트 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM. 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 CPI-360 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 EPZ011989 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 UNC 2399 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 약 10mM의 농도의 PF-06726304 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-1205인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-1205는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-1205 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-169인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-169는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-169 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EL1인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EL1은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EL1 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 타제메토스타트인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 타제메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 타제메토스타트 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 발레메토스타트인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. 발레메토스타트는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 발레메토스타트 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM에서 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06821497인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06821497은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06821497 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 CPI-360인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. CPI-360은 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 CPI-360 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM에서 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ011989인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ011989는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 EPZ011989 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온)인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 UNC 2399인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. UNC 2399는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 UNC 2399 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM에서 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 PF-06726304인 EZH2 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. PF-06726304는 약 0.001μM 내지 1,000mM, 약 0.01μM 내지 100,000μM, 약 0.1μM 내지 10,000μM, 약 1μM 내지 1,000μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도의 PF-06726304 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도이고 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도이고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도이고 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, EPZ004777은 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 12mM, 14mM, 16mM, 18mM, 20mM, 25mM 또는 약 30mM의 농도이고 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 피노메토스타트인 DOT1L 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. 피노메토스타트는 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 피노메토스타트인 DOT1L 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. 피노메토스타트는 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 30μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 피노메토스타트인 DOT1L 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. 피노메토스타트는 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 피노메토스타트인 DOT1L 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. 피노메토스타트는 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 피노메토스타트인 DOT1L 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. 피노메토스타트는 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 피노메토스타트는 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 SGC0946인 DOT1L 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. SGC0946은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 SGC0946인 DOT1L 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. SGC0946은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 SGC0946인 DOT1L 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제이다. SGC0946은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 SGC0946인 DOT1L 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. SGC0946은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 SGC0946인 DOT1L 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. SGC0946은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, SGC0946은 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도이고 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도의 EPZ004777 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도의 EPZ004777 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도의 EPZ004777 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도의 EPZ004777 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPZ004777인 DOT1L 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPZ004777은 약 10nM, 20nM, 30nM, 40nM, 50nM, 60nM, 70nM, 80nM, 90nM, 100nM, 200nM, 300nM, 400nM, 500nM, 600nM, 700nM, 800nM, 900nM, 1μM, 2μM, 3μM, 4μM, 5μM, 6μM, 7μM, 8μM, 9μM, 10μM, 11μM, 12μM, 13μM, 14μM, 15μM, 20μM, 25μM, 30μM, 35μM, 40μM, 45μM 또는 약 50μM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM, 11mM, 12mM, 13mM, 14mM, 15mM, 20mM, 25mM, 30mM, 35mM, 40mM, 45mM 또는 약 50mM의 농도의 EPZ004777 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS8351 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS8351 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 TC-E 5002인 KDM 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. TC-E 5002는 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 TC-E 5002 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 AS 8351인 KDM 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. AS 8351은 약 0.01μM 내지 1000mM, 약 0.1μM 내지 100mM, 약 1μM 내지 10mM, 약 10μM 내지 1000μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1000μM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도의 AS 8351 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 AZD1080인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 AZ1090은 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 AZ1090은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 LY2090314인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 LY2090314 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 LY2090314는 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM 또는 40μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.001μM 내지 10mM, 약 0.01μM 내지 1mM, 약 0.1μM 내지 100uM, 약 0.001μM 내지 0.01μM, 약 0.01μM 내지 0.1μM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM 또는 약 1mM 내지 10mM의 농도의 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온은 약 1μM, 5μM, 10μM, 15μM, 20μM, 50μM, 100μM, 250μM 또는 500μM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 GSK3-억제제 XXII인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.1μM 내지 1,000mM, 약 1μM 내지 100mM, 약 10μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1μM, 약 1μM 내지 10μM, 약 10μM 내지 100μM, 약 100μM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM 또는 약 100mM 내지 1000mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 GSK3-억제제 XXII는 약 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM 또는 1.0mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 EPT-103182인 KDM 억제제 및 CHIR99021인 GSK3 억제제 및 VPA인 HDAC 억제제를 포함한다. EPT-103182는 0.001μM 내지 100mM, 약 0.01μM 내지 10mM, 약 0.1μM 내지 1mM, 약 1μM 내지 100μM, 약 1μM 내지 10μM, 10μM 내지 100μM 또는 약 100μM 내지 1mM의 농도이고 약 0.001mM 내지 10,000mM, 약 0.01mM 내지 1,000mM, 약 0.1mM 내지 100mM, 약 0.001mM 내지 0.01mM, 약 0.01mM 내지 0.1mM, 약 0.1mM 내지 1mM, 약 1mM 내지 10mM, 약 10mM 내지 100mM, 약 100mM 내지 1,000mM 또는 약 1,000mM 내지 10,000mM의 농도의 CHIR99021 및 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 약 0.1μM, 0.2μM, 0.3μM, 0.4μM, 0.5μM, 0.6μM, 0.7μM, 0.8μM, 0.9μM, 1.0μM, 2.0μM, 3.0μM, 4.0μM, 5.0μM, 6.0μM, 7.0μM, 8.0μM, 9.0μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 200μM, 300μM, 400μM, 500μM, 600μM, 700μM, 800μM, 900μM 또는 약 1mM의 농도의 EPT-103182 및 CHIR99021은 약 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM 또는 10mM의 농도이고 약 100mM 내지 4,000mM의 농도의 VPA.
일부 실시양태에서, 상기 언급된 바와 같이, 조성물은 내이 및/또는 중이에 투여, 예를 들어, 원창막(round window membrane)에 국소 투여 또는, 예를 들어, 달팽이관 조직에 고실 내 또는 경고막(trandtympanic) 투여에 적합하다. 대안으로, 상기 언급된 바와 같이, 조성물은 전신 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구에 적합하다.
예를 들어, 내이 및/또는 중이에 국소 투여되는 경우, 화합물(들)은 약 25μl 내지 500μl 또는 약 50μl 내지 200μl의 단위 용량으로 투여된다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제나 합병증이 없이 합리적인 이익/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매, 계면활성제 또는 유화제로서 미국 식품의약국(FDA)이 인간이나 가축에 사용할 수 있는 것으로 승인한 것을 포함한다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터, 왁스, 동물성 및 식물성 지방, 파라핀, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 산화아연; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원이 없는 물(pyrogen-free water); 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 사용성 물질를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 조성물은 적어도 하나의 생체적합성 매트릭스를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생체적합성 매트릭스"는 치료제의 방출을 위해 인간에게 투여하기에 허용되는 중합체성 담체이다. 일부 예에서, 생체적합성 매트릭스는 생체적합성 겔, 폼, 섬유, 필름 또는 매트이다. 일부 실시양태에서 생체적합성 매트릭스는 실크로부터 유래된다.
일부 실시양태에서 생체적합성 매트릭스는 히알루론산, 히알루로네이트, 레시틴 겔, 플루로닉, 폴리(에틸렌글리콜), 중합체, 폴록사머, 키토산, 자일로글루칸, 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락트산-코-글리콜산(PLGA), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 폴리 무수물, 폴리 카프로락톤 수크로오스, 글리세롤 모노올레에이트 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 개시 내용의 생물학적 활성 조성물을 제형화하기에 적합한 예시적인 중합체는 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌(폴리에틸렌 글리콜(PEG)), 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 이의 공중합체, 셀룰로오스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산과 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부트산), 폴리(발레르산), 폴리(락타이드-코-카프로락톤), 다당류, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 이들의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 중합체는 조성물에 대해 약 5중량% 내지 약 25중량%, 또는 조성물에 대해 약 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량%, 15중량%, 16중량%, 17중량%, 18중량%, 19중량%, 20중량%, 21중량%, 22중량%, 23중량%, 24중량% 또는 25중량%의 농도이다. 특정 실시양태에서, 상기 중합체는 조성물에 대해 약 10중량% 내지 약 23중량%의 농도이다. 일부 실시양태에서 상기 중합체는 조성물에 대해 약 15중량% 내지 약 20중량%의 농도이다. 특정 실시양태에서, 상기 중합체는 조성물에 대해 대략 17중량%의 농도이다.
한 실시양태에서, 본 개시 내용의 생물학적 활성 조성물은 ABA-유형 또는 BAB-유형 삼중블록 공중합체 또는 이들의 혼합물로 제형화되며, 여기서 A-블록은 비교적 소수성이고 생분해성 폴리에스테르 또는 폴리(오르토에스테르)를 포함하고, B-블록은 비교적 친수성이며 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 생분해성 소수성 A 중합체 블록은 폴리에스테르 또는 폴리(오르토 에스터)를 포함하며, 여기서 폴리에스테르는 D,L-락타이드, D-락타이드, L-락타이드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜라이드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시헥산산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시발레르산, 하이드록시부티르산, 말산 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 단량체로부터 합성된다.
일부 실시양태에서, 상기 공중합체는 조성물에 대해 약 5중량% 내지 약 25중량%, 또는 조성물에 대해 약 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량%, 15중량%, 16중량%, 17중량%, 18중량%, 19중량%, 20중량%, 21중량%, 22중량%, 23중량%, 24중량% 또는 25중량%의 농도이다. 특정 실시양태에서, 상기 공중합체는 조성물에 대해 약 10중량% 내지 약 23중량%의 농도이다. 일부 실시양태에서, 상기 공중합체는 조성물에 대해 약 15중량% 내지 약 20중량%의 농도이다. 특정 실시양태에서, 상기 공중합체는 조성물에 대해 대략 17중량%의 농도이다.
특정 조성물은 적어도 하나의 폴록사머를 포함한다. 폴록사머는 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 삼중블록으로 구성된(즉, 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록) 삼중블록 공중합체이다. 폴록사머는 프로필렌 옥사이드 블록 소수성 및 에틸렌 옥사이드 친수성을 갖는 블록 공중합체 계면활성제의 한 부류이다. 폴록사머는 상업적으로 입수가능하다(예를 들어, BASF Corporation으로부터 Pluronic® 폴리올이 입수가능함). 대안으로, 폴록사머는 공지된 기술에 의해 합성될 수 있다.
예시적인 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407 중 2개 이상의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 2종 이상의 폴록사머의 혼합물은 폴록사머 407 및 폴록사머 124를 포함한다. 특정 실시양태에서 상기 폴록사머는 폴록사머 188 및 폴록사머 407 중 적어도 하나 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407이다.
일부 실시양태에서, 상기 폴록사머는 조성물에 대해 약 5중량% 내지 약 25중량%, 또는 조성물에 대해 약 5중량%, 6중량%, 7중량%, 8중량%, 9중량%, 10중량%, 11중량%, 12중량%, 13중량%, 14중량%, 15중량%, 16중량%, 17중량%, 18중량%, 19중량%, 20중량%, 21중량%, 22중량%, 23중량%, 24중량% 또는 25중량%의 농도이다. 특정 실시양태에서, 상기 폴록사머는 조성물에 대해 약 10중량% 내지 약 23중량%의 농도이다. 일부 실시양태에서 상기 폴록사머는 조성물에 대해 약 15중량% 내지 약 20중량%의 농도이다. 특정 실시양태에서, 상기 폴록사머는 조성물에 대해 대략 17 중량%의 농도이다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물에 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 존재할 수 있다.
특정 조성물은 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
특정 실시양태에서, 대략 체온에서 조성물의 점도는 실온에서 조성물의 점도와 실질적으로 상이하다(예를 들어, 더 작거나 더 큼).
일부 실시양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 예를 들어, 특정 경우에, 완충제는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 생리학적 pH에 있거나 그 근처에 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 모든 정수, 소수, 및 그 사이의 범위를 포함하여, 약 6 내지 약 8, 예를 들어, 약 6 내지 약 6.5 내지 약 7 내지 약 7.5 내지 약 8의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 7.4(±0.2)이다.
일부 측면에서, 본 개시 내용 본원에 기술된 하나 이상의 제제 및 겔화제를 포함하는 약제학적 조성물이 동결건조된다.
일부 실시양태에서, 동결건조된 약제학적 조성물은 동결건조된 케이크의 형태이다.
일부 실시양태에서, 동결건조된 약제학적 조성물은 하나 이상의 용매를 포함하는 비교가능한 약제학적 조성물과 비교하여 산소 및/또는 빛에 대해 더 높은 안정성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용은 동결건조된 약제학적 조성물의 재구성된 용액을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "겔화제"는 겔화 조건(예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위, 이온의 존재, pH 값 또는 범위, 또는 겔화제가 저점도에서 고점도로 또는 그 반대의 변화 또는 전이를 겪도록 하는 겔화제의 농도)에 노출될 때 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액에 겔-유사 또는 증점 품질을 부여할 수 있는 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 겔화 조건은 특정 온도(예를 들어, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃, 약 30℃, 약 31℃, 약 32℃, 약 33℃, 약 34℃, 약 35℃, 약 36℃, 약 37℃, 약 38℃, 약 39℃ 또는 약 40℃)이다. 일부 실시양태에서, 겔화 조건은 특정 온도 범위(예를 들어, 약 26℃ 이상, 약 27℃ 이상, 약 28℃ 이상, 약 29℃ 이상, 약 30℃ 이상, 약 31℃ 이상, 약 32℃ 이상, 약 33℃ 이상, 약 34℃ 이상, 약 35℃ 이상, 약 36℃ 이상, 약 37℃ 이상, 약 38℃ 이상, 약 39℃ 이상 또는 약 40℃ 이상)이다. 일부 실시양태에서, 겔화제는 약 1,000 내지 10,000,000 센티포아즈, 약 5,000 내지 5,000,000 센티포아즈 또는 약 100,000 내지 4,000,000 센티포아즈의 점도를 본 발명의 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액에 제공한다. 일부 실시양태에서, 겔화제는 약 50,000 내지 2,000,000 센티포아즈의 점도를 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액에 제공한다.
일부 실시양태에서, 겔화 전에(예를 들어, 주위 온도(예를 들어, 약 20℃ 내지 약 26℃)에서), 겔화제는 약 100,000 센티포아즈 미만, 약 50,000 센티포아즈 미만, 20,000 센티포아즈, 약 10,000 센티포아즈 미만, 약 8,000 센티포아즈 미만, 약 7,000 센티포아즈 미만, 약 6,000 센티포아즈 미만, 약 5,000 센티포아즈 미만, 약 4,000 센티포아즈 미만, 약 3,000 센티포아즈 미만, 약 2,000 센티포아즈 미만 또는 약 1,000 센티포아즈 미만의 점도를 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액에 제공한다.
일부 실시양태에서, 겔화시(예를 들어, 사람의 체온(예를 들어, 약 35℃ 내지 약 39℃, 약 36℃ 내지 약 38℃, 또는 약 37℃)에서), 겔화제는 약 1,000 센티포아즈 초과, 약 5,000 센티포아즈 초과, 약 10,000 센티포아즈 초과, 약 20,000 센티포아즈 초과, 약 50,000 센티포아즈 초과, 약 60,000 센티포아즈 초과, 약 70,000 센티포아즈 초과, 약 80,000 센티포아즈 초과, 약 90,000 센티포아즈 초과 또는 약 100,000 센티포아즈 초과의 점도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 겔화시(예를 들어, 사람의 체온(예를 들어, 약 36℃ 내지 약 39℃, 또는 약 37℃)에서), 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액의 점도는, 센티포아즈 단위로 측정할 때, 겔화 전(예를 들어, 주위 온도(예를 들어, 약 25℃)에서) 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액의 점도와 비교하여 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 20배 이상, 약 50배 이상, 약 60배 이상, 약 7배 이상, 약 80배 이상, 약 90배 이상, 약 100배 이상이다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액의 겔화 조건(예를 들어, 겔화 온도)은 당업계의 다양한 기술로 측정되는 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 겔화 온도는 평행 판 기하학(예를 들어, 0.5mm 내지 1.0mm 범위의 판 거리)의 상업적으로 입수가능한 레오미터를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 분석은 일정한 속도(예를 들어, 2 내지 3℃/분) 및 0.74Hz 내지 1Hz의 변형 주파수에서 연속 온도 범위(예를 들어, 15℃ 내지 40℃)에 걸쳐 수행된다. 겔화 온도는 전단 저장 탄성률(G')과 전단 손실 탄성률(G'')이 동일한 온도에서 결정된다.
일부 실시양태에서, 겔화제는 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, 폴리(아크릴산)(카보머(Carbomer)), 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 규산마그네슘알루미늄(Veegum), 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 히알루론산나트륨, 폴리락트산 글리콜산나트륨, 키토산, 폴리비닐 알코올, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 크산탄 검 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 겔화제는 폴록사머를 포함한다.
일부 실시양태에서, 겔화제는 열가역성 겔화제이다.
본원에 사용된 용어 "열가역성"은 열의 적용에 의해 가역적일 수 있는 능력을 지칭한다. "열가역성 겔화제"는 열 적용 시 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액에 겔-유사 또는 증점 품질을 가역적으로 부여할 수 있는 제제를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 열가역성 겔화제는 폴록사머를 포함한다.
겔화제(예를 들어, 열가역성 겔화제)가 또한 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액의 증량제일 수 있음이 이해된다. 일부 실시양태에서, 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407)는 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액의 겔화제 및/또는 증량제이다. 폴록소머는 저온(예를 들어, 실온 이하)에서는 비교적 낮은 점도를 나타내지만 고온(예를 들어, 대략 37℃의 체온)에서는 매우 높은 점도를 나타내는 상업적으로 입수가능하고 약제학적으로 허용되는 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드의 삼중블록 공중합체의 일반적 부류로서 이러한 열가역성 겔화제를 포함하는 조성물은 제자리에서 효과적으로 고화된다. 폴리에틸렌 옥사이드-폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 중합체와 같은 다른 열가역성 겔화제 또한 본 발명의 다양한 실시양태에서 적합하다.
일부 실시양태에서, 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407)는 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액의 겔화제 및 증량제(bulking agent)이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물(예를 들어, 동결건조된 약제학적 조성물) 중 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407)의 존재는 임의의 다른 부형제(예를 들어, 추가 증량제)에 대한 필요성을 완화시킨다. 이러한 완화는 약제학적 조성물에 하나 이상의 이점을 제공할 수 있다(예를 들어, 안정성 향상 및/또는 재구성 시간 감소).
일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 101, 폴록사머 105, 폴록사머 108, 폴록사머 122, 폴록사머 123, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 184, 폴록사머 185, 폴록사머 188, 폴록사머 212, 폴록사머 215, 폴록사머 217, 폴록사머 231, 폴록사머 234, 폴록사머 235, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 282, 폴록사머 284, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 333, 폴록사머 334, 폴록사머 335, 폴록사머 338, 폴록사머 401, 폴록사머 402, 폴록사머 403 및 폴록사머 407로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407이다.
일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 407이다.
일부 실시양태에서, 폴록사머는 정제된 폴록사머(예를 들어, 정제된 폴록사머 407)이다.
일부 실시양태에서, 정제된 폴록사머(예를 들어, 정제된 폴록사머 407)는 평균 분자량이 약 9kDa 이상, 약 9.2kDa 이상, 약 9.4kDa 이상, 약 9.6kDa 이상, 약 9.8kDa 또는 약 10kDa 이상, 약 10.2kDa 이상, 약 10.4kDa 이상, 약 10.6kDa 이상, 약 10.8kDa 이상, 약 11kDa 이상, 약 11.2kDa 이상, 약 11.4kDa 이상, 약 11.6kDa 이상, 약 11.8kDa 이상, 약 12kDa 이상 또는 약 12.1kDa 이상이다.
일부 실시양태에서, 정제된 폴록사머(예를 들어, 정제된 폴록사머 407)는 정제되지 않은 폴록사머(예를 들어, 정제되지 않은 폴록사머 407)와 비교하여 분자량이 9kDa 미만인 감소된 수준의 중합체 쇄를 갖는다.
일부 실시양태에서, 정제된 폴록사머(예를 들어, 정제된 폴록사머 407)는 정제되지 않은 폴록사머(예를 들어, 정제되지 않은 폴록사머 407)와 비교하여 분자량이 9kDa 미만인 중합체 쇄를 약 99% 이하, 약 98% 이하, 약 95% 이하, 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하 또는 약 10% 이하로 갖는다.
일부 실시양태에서, 정제된 폴록사머(예를 들어, 정제된 폴록사머 407)는 액체-액체 추출 또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 분자량이 9kDa 미만인 하나 이상의 불순물의 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상이 정제 중 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407)로부터 제거된다.
일부 실시양태에서, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상의 하나 이상의 이중블록 공중합체(예를 들어, PEO-PPO), 단일블록 중합체(예를 들어, PEO) 및/또는 알데히드가 정제 중 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407)로부터 제거된다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물, 약제학적 조성물, 동결건조된 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액은 완충제를 포함한다. 완충액은 재구성된 용액의 pH를 약 4 내지 약 13, 약 5 내지 약 12, 약 6 내지 약 11, 약 6.5 내지 약 10.5 또는 약 7 내지 약 10의 범위로 조절한다.
완충제의 예는 시트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 인산염 완충제, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비온산칼슘, 칼슘 글루셉테이트, 글루콘산칼슘, d-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 칼슘 락토비오네이트, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화칼슘 인산염, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 아미노-설포네이트 완충제(예를 들어, HEPES), 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장 식염수, 링거액, 에틸 알코올 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 조합으로 이루어진 비제한적인 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 완충제는 인산염 완충 염수, TRIS, 트리스 아세테이트, 트리스 HCl-65, 시트르산나트륨, 히스티딘, 아르기닌, 인산나트륨, 트리스 염기-65, 하이드록시에틸 전분 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물, 약제학적 조성물, 동결건조된 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액은 증량제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 증량제는 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407), 만니톨, 수크로오스, 말토스, 트레할로스, 덱스트로스, 소르비톨, 글루코스, 라피노스, 글리신, 히스티딘, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K12 또는 폴리비닐피롤리돈 K17), 락토오스 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물, 약제학적 조성물, 동결건조된 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액은 안정화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 동결보호제(cryoprotectant)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결보호제는 폴리올(예를 들어, 프로필렌 글리콜(즉, 1,2-프로판디올), 1,3-프로판디올, 글리세롤, (+/-)-2-메틸-2,4-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,2-부탄디올, 2,3-부탄디올, 에틸렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜과 같은 디올 또는 트리올), 비세제 설포베타인(예를 들어, NDSB-201(3-(1-피리디노)-1-프로판 설포네이트), 삼투질(예를 들어, L-프롤린 또는 트리메틸아민 N-옥사이드 이수화물), 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG 200), PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 8000, PEG 10000, PEG 20000, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 550(mPEG 550), mPEG 600, mPEG 2000, mPEG 3350, mPEG 4000, mPEG 5000, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K 15), 펜타에리트리톨 프로폭실레이트 또는 폴리프로필렌 글리콜 P 400), 유기 용매(예를 들어, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 에탄올), 당(예를 들어, D-(+)-수크로오스, D-소르비톨, 트레할로스, D-(+)-말토스 일수화물, 메조-에리트리톨, 자일리톨, 미오-이노시톨, D-(+)-라피노스 오수화물, D-(+)-트레할로스 이수화물 또는 D-(+)-글루코스 일수화물) 또는 염(예를 들어, 아세트산리튬, 염화리튬, 포름산리튬, 질산리튬, 황산리튬, 아세트산마그네슘, 염화나트륨, 포름산나트륨, 말론산나트륨, 질산나트륨, 황산나트륨 또는 이들의 임의의 수화물) 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 리튬염(예를 들어, 아세트산리튬, 염화리튬, 포름산리튬, 질산리튬, 황산리튬 또는 이들의 임의의 수화물), 마그네슘염(예를 들어, 아세트산마그네슘 또는 이들의 수화물) 및 나트륨염(예를 들어, 염화나트륨, 포름산나트륨, 말론산나트륨, 질산나트륨, 황산나트륨 또는 이들의 임의의 수화물)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예에서, 제형은 하나 이상의 나트륨염을 포함한다. 또 다른 예에서, 제형은 염화나트륨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 안정화제는 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 하나 이상의 음이온성 계면활성제(예를 들어, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산, 암모늄 라우릴 설페이트, 암모늄 퍼플루오로노나노에이트, 도쿠세이트, 이나트륨 코코암포디아세테이트, 마그네슘 라우레스 설페이트, 퍼플루오로부탄설폰산, 퍼플루오로노난산, 퍼플루오로옥탄설폰산, 퍼플루오로옥탄산, 칼륨 라우릴 설페이트, 나트륨 알킬 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 라우르산나트륨, 나트륨 라우레스 설페이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 나트륨 미레스 설페이트, 나트륨 노나노일옥시벤젠설포네이트, 나트륨 파레스 설페이트, 스테아르산나트륨 또는 설포리피드), 하나 이상의 양이온성 계면활성제(예를 들어, 베헨트리모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 브로니독스, 카베토펜데시늄 브로마이드, 세탈코늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 라우릴 메틸 글루세스-10 하이드록시프로필 디모늄 클로라이드, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 올라플루, n-올레일-1,3-프로판디아민, 파후톡신, 스테아르알코늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 또는 톤조늄 브로마이드), 하나 이상의 쯔비터이온성 계면활성제(예를 들어, 코카미도프로필 베타인, 코카미도프로필 하이드록시설타인, 디팔미토일포스파티딜콜린, 달걀 레시틴, 하이드록시설타인, 레시틴, 미리스타민 옥사이드, 펩티터젠트(peptitergent) 또는 나트륨 라우로암포아세테이트) 및/또는 하나 이상의 비이온성 계면활성제(예를 들어, 알킬 폴리글리코사이드, 세토마크로골 1000, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 코카미드 데아, 코카미드 메아, 데실 글루코사이드, 데실 폴리글루코스, 글리세롤 모노스테아레이트, igepal ca-630, isoceteth-20, 라우릴 글루코사이드, 말토사이드, 모노라우린, 마이코서브틸린, 좁은 범위의 에톡실레이트, nonidet p-40, nonoxynol-9, nonoxynol, np-40, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, n-옥틸 베타-d-티오글루코피라노사이드, 옥틸 글루코사이드, 올레일 알코올, peg-10 해바라기 글리세라이드, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 폴리도카놀, α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(TPGS), 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407), 폴리에톡실화 탈로우 아민, 폴리글리세롤 폴리리시놀레에이트, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80), 소르비탄, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 스테아릴 알코올, 서팩틴(surfactin), 트리톤 x-100)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물, 약제학적 조성물, 동결건조된 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액은 등장성 조절제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 등장성 조절제는 NaCl, 덱스트로스, 덱스트란, 피콜, 젤라틴, 만니톨, 수크로오스, 글리신, 글리세롤 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액은 진정제(soothing agent)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 진정제는 리도카인을 포함한다.
이들 성분에 더하여, 본 발명의 약제학적 조성물, 약제학적 조성물, 동결건조된 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액은 약제학적 조성물에 유용한 임의의 물질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물, 약제학적 조성물, 동결건조된 약제학적 조성물 또는 재구성된 용액은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 보조 성분, 예컨대 하나 이상의 용매, 분산 매질, 희석제, 분산 보조제, 현탁 보조제, 과립 보조제, 붕해제, 충전제, 활택제, 액체 비히클, 결합제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 완충제, 윤활제, 오일, 방부제 및 기타 종(이에 제한되지 않음)을 포함한다. 왁스, 버터, 착색제, 코팅제, 향미제 및 방향제와 같은 부형제도 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다(참조: 예를 들어. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro; Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006).
희석제의 예는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말 당 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 과립화 및 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프(citrus pulp), 한천, 벤토나이트, 셀룰로오스 및 목재 제품, 천연 스펀지, 양이온 교환 수지, 탄산칼슘, 규산염, 탄산나트륨, 가교된 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 카복시메틸 셀룰로오스, 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스(크로스카멜로스), 메틸셀룰로오스, 전호화 전분(전분 1500), 미정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 규산마그네슘알루미늄(VEEGUM®), 나트륨 라우릴 설페이트, 4차 암모늄 화합물 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 비제한적 목록으로부터 선택된다.
표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제(예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드룩스(chondrux), 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 달걀 노른자, 카제인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드 점토(예를 들어, 벤토나이트[규산알루미늄] 및 VEEGUM®[규산마그네슘알루미늄]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예를 들어, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머(예를 들어, 카복시폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체 및 카복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 분말 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트[TWEEN®20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄[TWEEN® 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트[TWEEN®80], 소르비탄 모노팔미테이트[SPAN®40], 소르비탄 모노스테아레이트[SPAN®60], 소르비탄 트리스테아레이트[SPAN®65], 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트[SPAN®80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [MYRJ® 45], 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 SOLUTOL®), 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들어, CREMOPHOR®), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르[BRIJ® 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 올레산에틸, 올레산, 라우르산에틸, 나트륨 라우릴 설페이트, PLURONIC®F 68, POLOXAMER® 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
결합제는 전분(예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당(예를 들어, 수크로오스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토오스, 락티톨, 만니톨); 천연 및 합성 검(예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아일랜드 이끼 추출물, 판와르 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사폴 껍질(isapol husks)의 점질물, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(비닐)-피롤리돈), 규산마그네슘알루미늄(VEEGUM®) 및 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan)); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘염; 규산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 알코올; 및 이들의 조합 또는 임의의 다른 적합한 결합제이다.
방부제의 예는 산화방지제, 킬레이트제, 항균 방부제, 항진균 방부제, 알코올 방부제, 산성 방부제 및/또는 기타 방부제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 항산화제의 예는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및/또는 아황산나트륨을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 킬레이트제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 일수화물, 에데트산이나트륨, 에데트산이칼륨, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 에데트산나트륨, 타르타르산 및/또는 에데트산삼나트륨을 포함한다. 항균 방부제의 예는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로록실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트, 프로필렌 글리콜 및/또는 티메로살을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 항진균 방부제의 예는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및/또는 소르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알코올 방부제의 예는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및/또는 페닐에틸 알코올을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 산성 방부제의 예는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아스코르브산, 아스코르브산, 소르브산 및/또는 피트산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 방부제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, GLYDANT PLUS®, PHENONIP®, 메틸파라벤, GERMALL® 115, GERMABEN®II, NEOLONE™, KATHON™ 및/또는 EUXYL®™을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
오일의 예는 아몬드, 살구씨, 아보카도, 바바수(babassu), 베르가모트(bergamot), 블랙 커런트 씨드(black current seed), 보리지(borage), 케이드(cade), 카모마일(camomile), 카놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 카나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤(emu), 유칼립투스, 달맞이꽃, 어체(fish), 아마씨, 제라니올, 박, 포도씨, 헤이즐너트, 히솝(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이너트(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 리세아 큐베바(litsea cubeba), 마카데미아너트, 마 로우(mallow), 망고씨, 메도우폼씨(meadowfoam seed), 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜, 팜핵, 복숭아핵, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 유채씨, 쌀겨, 로즈마리, 잇꽃, 샌들우드(sandalwood), 사스콰나(sasquana), 세이버리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 시어버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리(tea tree), 엉겅퀴, 츠바키(tsubaki), 베티베르(vetiver), 호두, 밀 배아 오일 및 부틸 스테아레이트, 카프릴릭 트리글리세라이드, 카프릭 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 시메티콘, 이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올 및/또는 실리콘 오일을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 원하는 전달 경로, 예를 들어, 경고막 주사, 경고막 위크(wick) 및 카테터, 인공 달팽이관 및 주사 가능한 저장소에 적합한 임의의 방식으로 제형화될 수 있다. 일부 예에서, 조성물 또는 제형은 임의의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 이의 유도체 또는 전구약물, 용매화물, 입체이성질체, 라세미체 또는 호변이성질체를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 성분을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 조성물은, 예를 들어, 원창막에 대한 국소 투여에 의해 중이 또는 내이에 투여하도록 조정되고 특정 방법을 사용한다. 원창막은 내이 공간에 대한 생물학적 장벽이며 청력 손상의 국소 치료에 대한 주요 장애물을 나타낸다. 투여된 약물은 내이 공간에 도달하기 위해 이 막을 넘어야 한다. 약물은 작동적으로(예를 들어, 고막을 통한 주사) 원창막에 국소 배치될 수 있으며 그런 다음 원창막을 통해 침투할 수 있다. 원창을 관통하는 물질은 전형적으로 외림프에 분포하여 유모 세포와 지지 세포에 도달한다.
약제학적 조성물 또는 제형은 또한 원창막을 통해 본원에 언급된 제제의 통과를 지원하는 막 침투 증강제를 함유할 수 있다. 따라서 액체, 겔 또는 발포체 제형이 사용된다. 활성 성분을 경구 적용하거나 전달 접근법의 조합을 사용하는 것도 가능하다.
특정 조성물은, 예를 들어, 고실 내 또는 경고막 투여에 의해 중이 또는 내이에 투여하도록 조정되고 특정 방법을 사용한다. 귀에 약물을 고실 내(IT) 전달하는 것은 임상 및 연구 목적으로 점점 더 많이 사용된다. 일부 그룹은 마이크로카테터와 마이크로위크(microwick)을 사용하여 지속적인 방식으로 약물을 적용한 반면, 대다수는 단일 또는 반복 IT 주사(최대 2주 동안 최대 8회 주사)로 약물을 적용하였다.
고막 내 적용되는 약물은 주로 원창(RW) 막을 가로질러 내이의 유체로 들어가는 것으로 생각된다. 계산에 따르면 귀에 들어가는 약물의 양과 귀 길이를 따라 분포하는 약물 모두를 제어하는 주요 요인은 약물이 중이 공간에 남아 있는 기간이다. 단일 '원샷' 적용 또는 몇 시간의 수용액 적용은 달팽이관 길이를 따라 적용된 물질에 대한 급격한 약물 구배를 초래하고 약물이 후속적으로 귀 전체에 분포함에 따라 달팽이관의 기저부(basal turn)에서 농도가 급격히 감소한다.
다른 주입 접근법은 삼투압 펌프에 의한, 또는 이식된 생체 물질과의 조합에 의한, 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 약물의 방출 역학 및 분포를 제어하는 데 도움이 될 수 있는 생체 물질에는 하이드로겔 물질, 분해성 물질이 포함된다. 사용되는 물질의 한 종류에는 현장 겔화 재료가 포함된다. 전체가 참조로 본원에 포함되는 참고 문헌에 언급된 모든 잠재적 재료 및 방법론(Almeida H, Amaral MH, Lobao P, Lobo JM, Drug Discov Today 2014;19:400-12; Wise AK, Gillespie LN, J Neural Eng 2012;9:065002; Surovtseva EV, Johnston AH, Zhang W, 등, Int J Pharmaceut 2012; 424:121-7; Roy S, Glueckert R, Johnston AH, 등, Nanomedicine 2012; 7:55-63; Rivera T, Sanz L, Camarero G, Varela-Nieto I,. Curr Drug Deliv 2012;9:231-42; Pararas EE, Borkholder DA, Borenstein JT, Adv Drug Deliv Rev 2012; 64:1650-60; Li ML, Lee LC, Cheng YR, 등, IEEE T Bio-Med Eng 2013; 60:2450-60; Lajud SA, Han Z, Chi FL, 등, J Control Release 2013;166:268-76; Kim DK, Park SN, Park KH, 등, Drug Deliv 2014; Engleder E, Honeder C, Klobasa J, Wirth M, Arnoldner C, Gabor F, Int J Pharmaceut 2014;471:297-302; Bohl A, Rohm HW, Ceschi P, 등, J Mater Sci Mater Med 2012;23:2151-62; Hoskison E, Daniel M, Al-Zahid S, Shakesheff KM, Bayston R, Birchall JP, Ther Deliv 2013;4:115-24; Staecker H, Rodgers B, Expert Opin Drug Deliv 2013;10:639-50; Pritz CO, Dudas J, Rask-Andersen H, Schrott-Fischer A, Glueckert R, Nanomedicine 2013;8:1155-72). 다른 물질에는 콜라겐, 또는 섬유소, 젤라틴 및 탈세포화된 조직을 포함한 기타 천연 물질이 포함된다. 겔폼도 적합할 수 있다.
전달은 또한 침투 증강제와 같은 전달된 조성물에 첨가된 제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 대안적인 수단을 통해 향상될 수 있거나, 초음파, 전기천공 또는 고속 제트를 통한 장치를 통해 이루어질 수 있다.
본원에 기술된 방법은 PCT 출원 번호 WO2012103012 A1에 기술된 세포 유형을 포함하여 당해 분야의 기술자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 생성된 내이 세포 유형에도 사용될 수 있다.
인간 및 수의학적 치료와 관련하여, 투여되는 특정 제제(들)의 양은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 제제(들)의 활성; 환자의 연령, 체중, 종합적인 건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 제제(들)의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 제제(들)와 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 처방 의사 또는 수의사의 판단; 및 의학 및 수의학 분야에서 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본원에 기술된 제제는 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여된다. 본원에 기술된 조성물의 투여는 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어, 고실 내 투여를 통해 이루어질 수 있다. 다른 경로는 섭취, 또는 대안으로 비경구, 예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 척수강 내, 뇌실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내, 비강 내, 피하, 설하, 경피, 또는 흡입(inhalation) 또는 주입(insufflation), 외이도의 피부와 고막의 막을 통한 흡수를 위한 귀 주입에 의한 국소 주입을 포함한다. 이러한 투여는 단일 또는 다중 경구 투여, 규정된 수의 귀점적, 또는 볼루스 주사, 다중 주사, 또는 단기 또는 장기 주입(infusion)으로 이루어진다. 이식 가능한 장치(예를 들어, 이식 가능한 주입 펌프)가 또한 특정 제형의 등가 또는 다양한 투여량의 시간 경과에 따른 주기적 비경구 전달을 위해 사용될 수 있다. 이러한 비경구 투여를 위해, 화합물은 물 또는 다른 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중의 멸균 용액으로 제형화된다. 용액은 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위해 염, 당(특히 포도당 또는 만니톨)과 같은 다른 물질, 아세트산, 시트르산 및/또는 인산 및 이들의 나트륨염과 같은 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 이 조성물을 내이에 전달하기에 충분한 여러 방법에 의해 투여될 수 있다. 내이에 상기 조성물을 전달하는 것은 상기 조성물이 원창을 가로질러 내이로 확산될 수 있도록 상기 조성물을 중이에 투여하는 것을 포함한다. 이는 또한 원창막을 통한 직접 주사에 의해 내이에 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 경고막 위크 또는 카테터에 의한 귀 투여, 또는 예를 들어, 귀 내, 경고막 또는 달팽이관 내 주사에 의한 비경구 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 개시 내용의 화합물, 조성물 및 제제는 국소 투여되며, 이는 이들이 전신 투여되지 않음을 의미한다.
한 실시양태에서, 주사기 및 바늘 장치는 귀 투여를 이용하여 대상체에게 화합물 또는 조성물을 투여하는 데 사용된다. 적절한 크기의 바늘을 사용하여 고막을 관통하고 조성물을 포함하는 위크 또는 카테터를 관통된 고막을 통해 대상체의 중이에 삽입한다. 상기 장치는 원창과 접촉하거나 원창에 바로 인접하도록 삽입된다. 귀 투여에 사용되는 예시적인 장치에는 경고막 위크, 경고막 카테터, 원창 마이크로카테터(원창에 약을 전달하는 소형 카테터) 및 Silverstein Microwicks™("위크"가 있는 소형 튜브로 이 튜브를 원창으로 관통하며 대상체 또는 의료 전문가가 조절함)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 주사기 및 바늘 장치는 경고막 주입, 중이 및/또는 내이로의 주입을 사용하여 대상체에게 화합물 또는 조성물을 투여하는 데 사용된다. 제형은 고막 내 주사를 통해 원창막에 직접 투여되거나 달팽이관 내 주사를 통해 달팽이관에 직접 투여되거나 전정내 주사를 통해 전정 기관에 직접 투여된다.
일부 실시양태에서, 전달 장치는 화합물 또는 조성물을 중이 및/또는 내이에 투여하도록 설계된 장치이다. 예를 들어, GYRUS Medical GmbH는 원창 틈새 시장의 시각화 및 약물 전달을 위한 마이크로 검이경을 제공한다. Arenberg는 유체를 내이 구조물로 전달하기 위한 의학적 치료 장치를 미국 특허 제5,421,818호; 제5,474,529호; 및 제5,476,446호에 기술하였으며, 이들 각각은 이러한 개시 내용에 대해 본원에 참고로 포함된다. 이러한 개시 내용에 대해 본원에 참고로 포함되는 미국 특허출원 제08/874,208호는 조성물을 내이에 전달하기 위해 유체 전달 도관을 이식하는 외과적 방법을 기술하고 있다. 이러한 개시 내용에 대해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허출원 공개 제2007/0167918호는 경고막 유체 샘플링 및 약물 적용을 위한 조합된 귀 흡인기 및 약물 디스펜서를 추가로 설명한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 1차 투여 후에 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 2차, 3차, 4차 또는 5차 투여가 뒤따른다.
화합물 또는 조성물이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 횟수는 의료 전문가의 재량, 장애, 장애의 중증도 및 제제에 대한 대상체의 반응에 따라 다르다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 이를 필요로 하는 경증 급성 상태의 대상체에게 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 이를 필요로 하는 중등도 또는 중증 급성 상태의 대상체에게 1회를 초과하여 투여된다. 대상체의 병태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물 또는 조성물을 만성적으로, 즉 대상체의 질병 또는 병태의 증상을 개선하거나 달리는 제어 또는 제한하기 위해 대상체의 평생 동안을 포함하여 연장된 기간 동안 투여한다.
대상체의 병태가 개선되는 경우 의사의 재량에 따라 화합물 또는 조성물을 지속적으로 투여할 수 있다; 달리는 투여 중인 약물의 용량을 일시적으로 줄이거나 일정 기간 동안 일시 중단한다(즉, "휴약기"). 휴약 기간은 2일에서 1년 사이로 다양하며, 예를 들어. 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 및 365일이 포함된다. 휴약기 동안의 용량 감소는 10%-100%이며, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함한다.
대상체의 청력 및/또는 균형이 개선되면 필요한 경우 유지 용량을 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 개선된 질병, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 선택적으로 감소된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 증상의 임의의 재발에 대해 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
특정 실시양태는 밀봉된 포장 및 용기 내의 본 발명에 따른 화합물(들)을 포함하는 약제학적 제품을 포함한다. 용기 크기는 포장 후 용기의 헤드 공간을 줄이기 위해 최적화할 수 있으며 헤드 공간은 질소와 같은 불활성 가스로 채워진다. 또한, 포장 후 용기 내부의 수분 및 산소 유입을 최소화하도록 구성되는 용기 재료를 선택할 수 있다.
정의
본 출원에서 "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 포함한다. 본 출원에 사용된 용어 "포함한다(comprise)", 및 "포함하는(comprising)" 및 "포함한다(comprises)"와 같은 용어의 변형은 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도가 아니다. "~로 이루어진"은 "~로 이루어진"이라는 문구 뒤에 오는 모든 것을 포함하고 이에 제한되는 것을 의미한다. 따라서 "~로 이루어진"이라는 문구는 나열된 요소가 필요한 것이거나 필수이며 다른 요소가 존재하지 않음을 나타낸다. "~로 본질적으로 이루어진"은 문구 뒤에 나열된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하며 나열된 요소에 대한 개시 내용에 명시된 활성 또는 작용을 방해하지 않는 또는 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서 "~로 본질적으로 이루어진"이라는 문구는 나열된 요소가 필요한 것이거나 필수이지만 다른 요소는 선택 사항이며 나열된 요소의 활성 또는 작용에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 없을 수도 있음을 나타낸다.
용어 "약" 및 "대략"은 등가물로 사용된다. 약/대략을 이용하여 또는 약/대략 없이 본 개시 내용에서 사용된 임의의 숫자는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 임의의 정상적인 변동을 포함하는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않는 한 명시된 기준 값의 ± 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하(명시된 것보다 크거나 작음) 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다(이러한 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외).
"화합물에 대한 모든 언급은 또한 해당 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급이기도 한다(약제학적으로 허용되는 염이 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이). 임의의 화합물은 임의의 약제학적으로 허용되는 고체 형태, 예를 들어, 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 무정형 물질 형태 등으로 본 발명에서 사용하기 위해 제공될 수 있다. 화합물에 대한 모든 언급에는 해당 화합물의 인위적으로 중수소화된 형태에 대한 언급도 포함된다.
"활성"은 증식, 세포 성장 또는 세포 유전자 발현과 같은 세포 효과와 함께 면역염색 및 웨스턴 블롯팅과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정된 세포의 단백질에 의해 매개되는 생물학적 기능을 지칭한다.
"투여"는 물질을 대상체에 도입하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 투여는 귀, 귀 내, 달팽이관 내, 전정 내 또는 경고막, 예를 들어, 주사이다. 일부 실시양태에서, 투여는 내이에 직접, 예를 들어, 원창, 귀 캡슐 또는 전정관을 통한 주입으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 투여는 인공 달팽이관 전달 시스템을 통해 내이로 직접 이루어진다. 일부 실시양태에서, 물질은 중이에 경고막 주입된다. 특정 실시양태에서, 물질은 전신(예를 들어, 경구 또는 비경구) 투여된다. 특정 실시양태에서 "투여되게 하는"은 제1 성분이 이미 투여된 후(예를 들어, 상이한 시간에 및/또는 상이한 행위자에 의해) 제2 성분의 투여를 지칭한다.
"작용제"는 표적 유전자, 단백질 및/또는 경로의 발현, 수준 및/또는 활성의 증가를 유발하는 제제를 지칭한다. 일부 예에서, 작용제가 표적 단백질에 직접 결합하여 활성화한다. 일부 예에서, 작용제는 하나 이상의 경로 구성요소에 결합하고 이들의 활성을 조절함으로써, 예를 들어, 경로의 음성 조절인자(들)의 활성을 억제하거나 경로의 업스트림 또는 다운스트림 조절자(들)를 활성화함으로써 경로의 활성을 증가시킨다.
"귀 투여"는 고막을 가로질러 대상체의 내이에 조성물을 투여하기 위해 카테터 또는 위크 장치를 사용하는 방법을 지칭한다. 위크 또는 카테터의 삽입을 용이하게 하기 위해 적절한 크기의 주사기 또는 피펫을 사용하여 고막을 뚫는다. 장치는 또한 당해 분야의 기술자에게 알려진 임의의 다른 방법, 예를 들어, 장치의 외과 이식을 사용하여 삽입될 수 있다. 특정 실시양태에서, 위크 또는 카테터 장치는 독립형 장치이며, 이는 대상의 귀에 삽입된 다음 조성물이 내이로 제어 가능하게 방출됨을 의미한다. 다른 특정 실시양태에서, 위크 또는 카테터 장치는 추가 조성물의 투여를 허용하는 펌프 또는 다른 장치에 부착되거나 커플링된다. 펌프는 투여 단위를 전달하도록 자동 프로그래밍되거나 대상체 또는 의료 전문가가 제어한다.
본원에 사용된 "세포 집합체"는 직경이 40 마이크론보다 큰 주어진 세포 유형의 클러스터를 형성하도록 증식하고/거나 3개 이상의 세포층이 기저막에 수직으로 존재하는 형태를 생성한 코르티 기관의 체세포를 지칭한다.
"세포 집합체"는 또한 세포 분열이, 하나 이상의 세포 유형이 망상판, 또는 내림프와 외림프 사이의 경계를 뚫도록 하는 체세포를 생성하는 과정을 나타낼 수 있다.
특정 세포 유형과 관련하여 본원에 사용된 "세포 밀도"는 대표적인 현미경 샘플(Representative Microscopy Sample)의 면적당 해당 세포 유형의 평균 수이다. 세포 유형은 Lgr5+ 세포, 유모 세포 또는 지지 세포를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 세포 밀도는 달팽이관 또는 코르티 기관을 포함하나 이에 제한되지 않는 주어진 기관 또는 조직에서 주어진 세포 유형으로 평가된다. 예를 들어, 코르티 기관의 Lgr5+ 세포 밀도는 코르티 기관 전체에서 측정된 Lgr5+ 세포의 세포 밀도이다. 전형적으로, 지지 세포 및 Lgr5+ 세포는 코르티 기관의 단면을 취함으로써 열거될 것이다. 일반적으로 유모 세포는 대표적인 현미경 샘플에 설명된 대로 단면이 일부 경우에 사용되지만 코르티 기관의 표면을 내려다보며 열거된다. 전형적으로 Lgr5+ 세포의 세포 밀도는 대표적인 현미경 샘플에 설명된 대로 코르티 기관의 전체 마운트 준비를 분석하고 상피 표면을 따라 주어진 거리에 걸쳐 Lgr5 세포의 수를 계산하여 측정된다. 유모 세포는 번들 또는 유모 세포 특이적 염색(예를 들어, 미오신(Myosin) VIIa, 프레스틴(Prestin), vGlut3, Pou4f3, 에스핀(Espin), 컨쥬게이트화 팔로이딘(conjugated phalloidin), PMCA2, Ribeye, Atoh1 등)과 같은 형태학적 특징으로 식별된다. Lgr5+ 세포는 특정 염색 또는 항체(예를 들어, Lgr5-GFP 형질전환 리포터, 항-Lgr5 항체 등)로 식별된다.
본원에 사용된 "달팽이관 농도"는 달팽이관 유체 또는 조직 샘플링을 통해 측정된 주어진 제제의 농도이다. 달리 명시되지 않는 한, 샘플은 달팽이관 내 제제의 평균 농도를 대략적으로 나타내도록 달팽이관 유체 또는 조직의 상당한 부분을 포함해야 한다. 예를 들어, 샘플은 전정관에서 채취되고 일련의 유체 샘플은 개별 샘플이 달팽이관의 특정 부분에 있는 달팽이관액으로 구성되도록 연속하여 채취된다.
"상보적 핵산 서열"은 상보적 뉴클레오티드 염기쌍으로 구성된 또 다른 핵산 서열과 혼성화할 수 있는 핵산 서열을 지칭한다.
특정 세포 유형과 관련하여 본원에 사용된 "단면 세포 밀도"는 대표적인 현미경검사 샘플의 조직을 통한 단면 영역당 해당 세포 유형의 평균 수이다. 코르티 기관의 단면은 주어진 평면의 세포수를 결정하는 데에도 사용할 수 있다. 전형적으로 유모 세포 단면 세포 밀도는 대표적인 현미경검사 샘플에 설명된 대로 코르티 기관의 전조직 표본을 분석하고 상피의 일부를 따라 취한 단면에서 주어진 거리에 걸쳐 유모 세포의 수를 계산하여 측정된다. 전형적으로 Lgr5+ 세포의 단면 세포 밀도는 대표적인 현미경검사 샘플에 설명된 대로 코르티 기관의 전조직 표본을 분석하고 상피의 일부를 따라 취한 단면에서 주어진 거리에 걸쳐 Lgr5+ 세포의 수를 계산하여 측정된다. 유모 세포는 번들 또는 유모 세포 특이적 염색과 같은 형태학적 특징으로 식별된다(적합한 염색에는 Myosin VIIa, Prestin, vGlut3, Pou4f3, conjugated-Phalloidin, PMCA2, Atoh1 등이 포함된다). Lgr5+ 세포는 특정 염색 또는 항체에 의해 식별된다(적합한 염색 및 항체에는 Lgr5 mRNA, Lgr5-GFP 형질전환 리포터 시스템, 항-Lgr5 항체 등의 형광 제자리 혼성화가 포함됨).
"감소하는(decreasing)" 또는 "감소하다(decreases)"는, 예를 들어, 기준 또는 대조군의 수준과 비교하여 적어도 5%, 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 또는 100% 감소하는 것을 지칭한다.
"감소하는" 또는 "감소하다"는 또한, 예를 들어, 기준 또는 대조군의 수준과 비교하여 적어도 약 1.1배, 예를 들어, 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 감소하는 것을 포함한다.
"유효 농도"는 적어도 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상의 유전자 발현 및/또는 화합물 없이 수행된 줄기세포 증식 검정의 Lgr5+ 세포수와 비교하여 줄기세포 증식 검정의 Lgr5+ 세포수의 약 1.5배 증가를 유도하는 화합물의 최소 농도이다.
본 명세서에 사용된 "유효 방출률"(질량/시간)은 유효 농도(질량/부피) * 30uL/1시간이다.
"제거"는 감지할 수 없는 수준으로 감소하는 것을 의미한다.
"생착하다(Engraft)" 또는 "생착(engraftment)"은 조직의 기존 세포와의 접촉을 통해 생체 내에서 줄기세포 또는 간세포가 관심 조직으로 통합되는 과정을 의미한다. "상피 간세포"는 상피 세포를 생성하는 세포 계통으로 제한될 가능성이 있는 다능성 세포를 지칭한다.
"상피 줄기세포"는 상피 세포를 생성하는 세포 계통을 포함하여 여러 세포 계통에 투입될 가능성이 있는 다능성 세포를 지칭한다.
"발현"은 RNA의 양으로 측정된 유전자 수준을 지칭한다.
"HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제 클래스 I-IV의 세포 활성을 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다
"혼성화"는 엄격하게 적합한 조건 하에서 상보적 뉴클레오티드 염기 사이에 이중 가닥 분자를 형성하기 위한 쌍 형성을 지칭한다(예를 들어, DNA에서 구아닌(G)과 시토신(C)이 하는 것처럼 아데닌(A)은 티민(T)과 염기쌍을 형성함)(참조: 예를 들어, Wahl, G. M. 및 S. L. Berger (1987) Methods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507).
"억제제"는 표적 유전자, 단백질 및/또는 경로의 발현, 수준 및/또는 활성의 감소를 유발하는 제제를 지칭한다. "길항제"는 "억제제"의 한 예이다.
본원에 사용된 "억제 핵산"은 포유동물 세포에 투여될 때 결과적으로 표적 유전자의 발현이 감소하는 이중 가닥 RNA, RNA 간섭, miRNA, siRNA, shRNA, 안티센스 분자, 또는 그의 일부, 또는 그의 모방체이다. 전형적으로, 핵산 억제제는 표적 핵산 분자의 적어도 일부 또는 이의 이종상동체를 포함하거나, 표적 핵산 분자의 상보적 가닥의 적어도 일부를 포함한다. 일부 경우에, 표적 유전자의 발현은 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 심지어 90-100% 감소된다.
"시험관 내 Lgr5 활성"은 시험관 내 세포 집단에서 Lgr5의 발현 또는 활성 수준을 지칭한다. 이는, 예를 들어, B6.129P2-Lgr5tm1(cre/ERT2)Cle/J 마우스(Lgr5-EGFP-IRES-creERT2 또는 Lgr5-GFP 마우스라고도 함, Jackson Lab Stock No: 008875)와 같은 Lgr5-GFP 발현 마우스에서 파생된 세포에서 세포를 단일 세포로 해리하고 프로피디움 요오다이드(PI)로 염색하고 Lgr5-GFP 발현을 위한 유세포 분석기를 사용하여 세포를 분석하여 측정한다. 동일한 배양 및 분석 절차를 통과한 야생형(비-Lgr5-GFP) 마우스의 내이 상피 세포를 음성 대조군으로 사용할 수 있다. 전형적으로 두 개의 세포 집단이 GFP/FITC를 하나의 변수로 사용하여 GFP 양성 및 GFP 음성 집단을 모두 포함하는 이변량 플롯에 표시된다. Lgr5+ 세포는 GFP 양성 세포 집단을 게이팅하여 식별할 수 있다. Lgr5+ 세포의 백분율은 GFP 음성 집단과 음성 대조군 모두에 대해 GFP 양성 세포 집단을 게이팅하여 측정할 수 있다. Lgr5+ 세포의 수는 총 세포수에 Lgr5 양성 세포의 백분율을 곱하여 계산할 수 있다. 비-Lgr5-GFP 마우스에서 유래한 세포의 경우, Lgr5 활성은 항-Lgr5 항체 또는 Lgr5 유전자에 대한 정량적 PCR을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에 사용된 "생체 내 Lgr5 활성"은 대상체의 Lgr5의 발현 또는 활성 수준이다. 이는, 예를 들어, 동물의 내이를 제거하고 Lgr5 단백질 또는 Lgr5 mRNA를 측정하여 측정한다. Lgr5 단백질 생성은 달팽이관 샘플 영상화에 의해 결정된 형광 강도를 측정하기 위해 항-Lgr5 항체를 사용하여 측정할 수 있으며, 여기서 형광 강도는 Lgr5 존재의 척도로 사용된다. 웨스턴 블롯은 항-Lgr5 항체와 함께 사용될 수 있으며, 여기서 세포는 Lgr5 단백질의 증가를 결정하기 위해 처리된 기관으로부터 수확될 수 있다. 정량적 PCR 또는 RNA 제자리 교잡은 Lgr5 mRNA 생성의 상대적 변화를 측정하는 데 사용할 수 있으며, 여기서 세포는 Lgr5 mRNA의 변화를 결정하기 위해 내이에서 수확될 수 있다. 대안으로, Lgr5 발현은 Lgr5 프로모터 구동 GFP 리포터 형질전환 시스템을 사용하여 측정할 수 있으며, 여기서 GFP 형광의 존재 또는 강도는 유세포 분석, 영상화를 사용하여 직접 검출하거나 항-GFP 항체를 사용하여 간접적으로 검출할 수 있다.
"증가하는" 또는 "증가하다"는, 예를 들어, 기준 수준과 비교하여 적어도 5%, 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500% 이상 증가하는 것을 지칭한다.
"증가하는" 또는 "증가하다"는 또한, 예를 들어, 기준 표준 수준과 비교하여 적어도 약 1.1배, 예를 들어, 적어도 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배 이상 증가하는 것을 지칭한다.
"귀 내 투여"는 조성물의 직접 주사에 의해 대상체의 중이 또는 내이에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
"달팽이관 내" 투여는 고막을 가로지르는, 그리고 원창막을 가로지르는 달팽이관 내로의 조성물의 직접 주사를 지칭한다.
"전정 내" 투여는 고막을 가로지르는, 그리고 원창막 또는 타원창막을 가로지르는 전정 기관으로의 조성물의 직접 주사를 지칭한다.
"단리된"은 원래 상태에서 발견되는 바와 같이 일반적으로 수반되는 구성요소로부터 다양한 정도로 자유로운 물질을 의미한다. "단리하다"는 원래 소스 또는 주변과의 분리 정도를 나타낸다.
"Lgr5"는 G 단백질 결합 수용체 49(GPR49) 또는 G 단백질 결합 수용체 67(GPR67)로도 알려진 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5의 약어이다. 이는 인간에서 Lgr5 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.
"Lgr5 활성"은 세포 집단에서 Lgr5의 활성 수준으로 정의된다. 시험관 내 세포 집단에서, Lgr5 활성은 시험관 내 Lgr5 활성 검정에서 측정된다. 생체 내 세포 집단에서 Lgr5 활성은 생체 내 Lgr5 활성 검정에서 측정된다.
본원에 사용된 "Lgr5+ 세포" 또는 "Lgr5-양성 세포"는 Lgr5를 발현하는 세포이다. 본원에 사용된 "Lgr5-세포" 또는 "Lgr5-음성"은 Lgr5+가 아닌 세포이다.
본 명세서에 사용된 "계통 추적"은 리포터 유도 시 표적 유전자를 발현하는 임의의 세포의 운명 추적(fate tracing)을 가능하게 하는 마우스 라인을 사용하는 것이다. 여기에는 유모 세포 또는 지지 세포 유전자(Sox2, Lgr5, MyosinVIIa, Pou4f3 등)가 포함될 수 있다. 예를 들어, 계통 추적은 리포터 마우스와 교차된 Lgr5-EGFP-IRES-creERT2 마우스를 사용할 수 있으며, 이를 통해 유도 시 Lgr5를 발현하는 세포의 운명을 추적할 수 있다. 추가 예로서, Lgr5 세포는 단일 세포로 단리되고 줄기세포 증식 검정에서 배양되어 콜로니를 생성한 다음, 후속적으로 분화 검정에서 분화되고 유모 세포 및/또는 지지 세포 단백질을 염색하고 Lgr5 세포의 운명을 결정하기 위해 유모 세포 또는 지지 세포 염색과 리포터 공동 국소화를 결정함으로써 세포 운명에 대해 분석할 수 있다. 또한, 처리 후 온전한 기관 내에서 지지 세포 또는 유모 세포 운명을 추적하기 위해 인공 달팽이관에서 계통 추적을 수행할 수 있다. 예를 들어, Lgr5 세포 운명은 리포터 마우스와 교차된 Lgr5-EGFP-IRES-creERT2 마우스에서 달팽이관을 분리하고 처리 전 또는 처리 중에 Lgr5 세포에서 리포터를 유도하여 결정할 수 있다. 그런 다음 장기는 유모 세포 및/또는 지지 세포 단백질을 염색하고 Lgr5 세포의 운명을 결정하기 위해 유모 세포 또는 지지 세포 염색과 함께 리포터 공동 국소화를 결정하여 세포 운명을 분석할 수 있다. 또한, 계통 추적은 처리 후 온전한 기관 내에서 지지 세포 또는 유모 세포 운명의 생체 내 추적을 수행할 수 있다. 예를 들어, Lgr5 세포 운명은 리포터 마우스와 교차된 Lgr5-EGFP-IRES-creERT2 마우스에서 리포터를 유도하고 동물을 처리한 다음 달팽이관을 단리하도록 결정할 수 있다. 그런 다음 장기는 유모 세포 및/또는 지지 세포 단백질을 염색하고 Lgr5 세포의 운명을 결정하기 위해 유모 세포 또는 지지 세포 염색과 함께 리포터 공동 국소화를 결정하여 세포 운명을 분석할 수 있다. 계통 추적은 당업계의 표준인 관심 대체 리포터를 사용하여 수행된다.
"포유동물"은 인간, 마우스, 쥐, 양, 원숭이, 염소, 토끼, 햄스터, 말, 소 또는 돼지를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용된 "평균 방출 시간"은 방출 검정에서 제제의 1/2이 담체로부터 인산염 완충 식염수로 방출되는 시간이다.
본원에서 "네이티브 모폴로지(Native Morphology)"는 조직 조직(organization)이 건강한 조직에서의 조직을 크게 반영하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "비인간 포유동물"은 인간이 아닌 임의의 포유동물을 지칭한다.
본원의 관련 맥락에서 사용되는 바와 같이, 세포의 "수"라는 용어는 0, 1 또는 그 이상의 세포일 수 있다.
본원에 사용된 "코르티 기관"은 감각 세포(내부 및 외부 유모 세포) 및 지지 세포가 존재하는 달팽이관의 감각 상피를 의미한다.
"오르가노이드(organoid)" 또는 "상피 오르가노이드"는 기관 또는 기관의 일부와 유사하고 특정 기관과 관련된 세포 유형을 소유하는 세포 클러스터 또는 집합체를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적이지 않은 또는 달리는 바람직한, 유리산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 의미한다. 이러한 염은 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀(deanol), 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서 사용되는 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.
세포의 "집단"은 1보다 큰 임의의 수의 세포를 지칭하지만, 일부 실시양태에서는 적어도 1X103 세포, 적어도 1X104 세포, 적어도 1X105 세포, 적어도 1X106 세포, 적어도 1X107 세포, 적어도 1X108 세포, 적어도 1X109 세포 또는 적어도 1X1010 세포이다.
본원에 사용된 "간세포"는 줄기세포와 같이 특정 유형의 세포로 분화하는 경향이 있지만, 이미 줄기세포보다 더 특이적이어서 "표적" 세포로 분화하도록 밀어붙이는 세포를 의미한다.
본원에 사용된 "증식 기간"은 조직 또는 세포가 단독으로 또는 Wnt 작용제와 조합하여 후성유전적 제제에 노출되는 기간이다.
특정 실시양태에서, 조성물 중 임의의 주어진 제제 또는 화합물의 "순도"가 구체적으로 정의된다. 예를 들어, 특정 조성물은, 예를 들어, 화합물을 분리, 식별 및 정량화하기 위해 생화학 및 분석 화학에서 자주 사용되는 잘 알려진 형태인 비제한적으로 컬럼 크로마토그래피인 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정되는 바와 같이 그 사이의 모든 소수점을 포함하여 적어도 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 순수한 제제를 포함할 수 있다.
"기준"은 표준 또는 대조군 조건(예를 들어, 시험 제제 또는 시험 제제의 조합으로 처리되지 않음)을 의미한다.
본원에 사용된 "방출 검정"은 생체적합성 매트릭스로부터 투석막을 통한 식염수 환경으로의 제제의 방출 속도를 측정하는 시험이다. 예시적인 방출 검정은 적절한 컷오프로 식염수 투석 백 내부의 1ml 인산염 완충 식염수에 30 마이크로리터의 조성물을 넣고 37℃에서 10mL의 인산염 완충 식염수 내에 투석 백을 배치함으로써 수행된다. 투석 막 크기는 평가되는 약물이 막을 빠져나갈 수 있도록 하기 위해 약물 크기에 따라 선택된다. 소분자 방출의 경우 3.5-5kDa 컷오프가 사용된다. 조성물의 방출 속도는 시간이 지남에 따라 변경될 수 있으며 1시간 단위로 측정된다.
본 명세서에 사용된 "대표적인 현미경 샘플"은 세포 배양 시스템, 추출된 조직의 일부 또는 전체 추출된 기관 내의 충분한 수의 시야를 설명하며 측정되는 평균 특징 크기 또는 수는 합리적으로 모든 관련 필드가 측정된 경우 평균 기능 크기 또는 수를 나타낸다고 말할 수 있다. 예를 들어, 코르티 기관의 주파수 범위에서 유모 세포수를 평가하기 위해 ImageJ 소프트웨어(NIH)를 사용하여 달팽이관 전조직 표본의 총 길이와 개별 계산된 세그먼트의 길이를 측정할 수 있다. 내부 유모 세포, 외부 유모 세포 및 지지 세포의 총 수는 1200-1400μm의 4개 달팽이관 분절(정점, 중간 정점, 중간 기저 및 기저) 전체 또는 그 일부로 셀 수 있고 100μm 필드 크기에서 적어도 3개의 시야는 대표 현미경 샘플로 합리적으로 간주된다. 대표적인 현미경 샘플에는 주어진 거리당 세포로 측정할 수 있는 시야 내 측정값이 포함될 수 있다. 대표적인 현미경 샘플은 세포-세포 접촉, 달팽이관 구조 및 세포 구성요소(예를 들어, 번들, 시냅스)와 같은 형태를 평가하는 데 사용할 수 있다.
"로제트 패터닝(Rosette Patterning)"은 5% 미만의 유모 세포가 다른 유모 세포에 인접한 달팽이관의 특징적인 세포 배열이다.
"샘플"이라는 용어는 획득, 제공 및/또는 분석 대상이 되는 부피 또는 질량을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 샘플, 세포 샘플, 유체 샘플 등이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 대상체(예를 들어, 인간 또는 동물 대상체)로부터 채취된다(또는 대상체이다). 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 뇌, 모발(모근 포함), 구강 상피세포 채취, 혈액, 타액, 정액, 근육, 또는 임의의 내부 기관, 또는 이들 중 어느 하나와 관련된 암, 전암성 또는 종양 세포이거나 이를 포함한다. 유체는 소변, 혈액, 복수, 흉막액, 척수액 등이지만 이에 제한되지 않는다. 체조직은 뇌, 피부, 근육, 자궁내막, 자궁 및 자궁경부 조직이거나 이들 중 어느 하나와 관련된 암, 전암성 또는 종양 세포를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않습니다. 실시양태에서, 체조직은 뇌 조직 또는 뇌 종양 또는 암이다. 당해 분야의 기술자는 일부 실시양태에서 "샘플"이 공급원(예를 들어, 대상체)으로부터 수득된다는 점에서 "1차 샘플"이고; 일부 실시양태에서, "샘플"은, 예를 들어, 잠재적으로 오염시킬 수 있는 특정 구성요소를 제거하고/거나 관심 대상이 되는 특정 구성요소를 분리 또는 정제하기 위한 1차 샘플의 처리 결과임을 인지할 것이다.
"자가 재생"은 줄기세포가 분열하여 모세포와 구별할 수 없는 발달 잠재력을 가진 1개(비대칭 분열) 또는 2개(대칭 분열) 딸 세포를 생성하는 과정을 의미한다. 자가 재생은 증식과 미분화 상태의 유지를 모두 포함한다.
"siRNA"는 이중 가닥 RNA를 의미한다. 최적의 siRNA는 길이가 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 뉴클레오티드이고 3' 말단에 2개의 염기 오버행이 있다. 이러한 dsRNA는 개별 세포 또는 배양 시스템에 도입될 수 있다. 이러한 siRNA는 mRNA 수준 또는 프로모터 활성을 하향 조절하는 데 사용된다.
"줄기세포"는 자가 재생 및 다중 세포 계통으로 분화할 수 있는 능력이 있는 다능성 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 "줄기세포 분화 검정"은 줄기세포의 분화 능력을 결정하기 위한 검정이다. 예시적인 줄기세포 분화 검정에서, 초기 세포 집단에 대한 세포의 수는 3일 내지 7일령 사이의 Atoh1-GFP 마우스로부터 피질 감각 상피 기관을 단리하고, 상피를 단일 세포로 해리하고, 40um 세포 여과기에 세포를 통과시킴으로써 수확된다. 약 5000개의 세포를 40μl의 배양 기질(예를 들어, Matrigel(Corning, Growth Factor Reduced))에 포획하고 500μl의 적절한 배양 배지, 성장 인자 및 시험 중인 제제가 포함된 24웰 플레이트의 웰 중앙에 배치한다. 적절한 배양 배지 및 성장 인자에는 배지 보조제(1X N2, 1X B27, 2mM 글루타맥스, 10mM HEPES, 1mM N-아세틸시스테인 및 100U/ml 페니실린/100μg/ml 스트렙토마이신) 및 성장인자(50ng/ml EGF, 50ng/ml bFGF 및 50ng/ml IGF-1)가 포함된 Advanced DMEM/F12가 포함되고 평가되는 제제(들)를 각 웰에 첨가한다. 세포는 37℃ 및 5% CO2의 표준 세포 배양 인큐베이터에서 10일 동안 배양되며 배지는 2일마다 교체한다. 그런 다음 이러한 세포는 줄기세포 증식 검정 제제를 제거하고 기초 배양 배지 및 분자로 교체하여 분화를 유도함으로써 배양한다. 적절한 기초 배양 배지는 1X N2, 1X B27, 2mM 글루타맥스, 10mM HEPES, 1mM N-아세틸시스테인 및 100U/ml 페니실린/100μg/ml 스트렙토마이신 및 분화를 유도하는 적절한 분자로 보충된 Advanced DMEM/F12이고 10일 동안 3μM CHIR99021 및 5μM DAPT이며 2일마다 배지를 교체한다. 모집단의 유모 세포수는 GFP에 대한 유세포 분석을 사용하여 측정한다. 유모 세포 분화 수준은 qPCR을 사용하여 추가로 평가하여 적합하고 조절되지 않은 기준 또는 하우스키핑 유전자(예를 들어, Hprt)를 사용하여 정규화된 유모 세포 마커(예를 들어, Myo7a) 발현 수준을 측정할 수 있다. 유모 세포 분화 수준은 유모 세포 마커(예를 들어, 미오신 7a, vGlut3, 에스핀, PMCAs, Ribeye, 컨쥬게이트화 팔로이딘, Atoh1, Pou4f3 등)에 대한 면역염색으로도 평가할 수 있다. 유모 세포 분화 수준은 미오신 7a, vGlut3, Espin, PMCAs, 프레스틴, Ribeye, Atoh1, Pou4f3에 대한 웨스턴 블롯으로 평가할 수도 있다.
본원에 사용된 "줄기세포 검정"은 세포 또는 세포 집단이 줄기세포인지 또는 줄기세포 또는 줄기세포 마커가 풍부한지를 결정하기 위해 일련의 기준에 대해 세포 또는 세포 집단을 시험하는 검정이다. 줄기세포 검정에서, 세포/세포 집단은 줄기세포 마커의 발현과 같은 줄기세포 특성에 대해 시험되고, 추가로 선택적으로 자가 재생 및 분화 능력을 포함한 줄기세포 기능에 대해 시험된다. 유전자 발현은 PCR, 나노스트링(Nanostring), 면역염색, RNAseq, RNA 혼성화 또는 웨스턴 블롯 분석과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정된다.
본원에 사용된 "줄기세포 증식 검정"은 출발 세포 집단으로부터 줄기세포의 생성을 유도하는 제제(들)의 능력을 결정하기 위한 검정이다. 예시적인 줄기세포 증식 검정에서, 초기 세포 집단에 대한 세포의 수는 0-5일령 사이의 B6.129P2-Lgr5tm1(cre/ERT2)Cle/J 마우스(Lgr5-EGFP-IRES-creERT2 또는 Lgr5-GFP 마우스로도 알려짐, Jackson Lab Stock No: 008875)와 같은 Lgr5-GFP 마우스로부터 코르티 감각 상피의 기관을 단리하고 상피를 단일 세포로 해리함으로써 수확된다. 약 5000개의 세포를 40μl의 배양 기질(예를 들어, Matrigel(Corning, Growth Factor Reduced))에 포획하고 500μl의 적절한 배양 배지, 성장 인자 및 시험 중인 제제가 포함된 24웰 플레이트의 웰 중앙에 배치한다. 적절한 배양 배지 및 성장 인자에는 배지 보조제(1X N2, 1X B27, 2mM Glutamax, 10mM HEPES, 1mM N-아세틸시스테인 및 100U/ml 페니실린/100μg/ml 스트렙토마이신)가 포함된 Advanced DMEM/F12 및 성장 인자(50ng/ml EGF, 50ng/ml bFGF 및 50ng/ml IGF-1)가 포함되고 평가되는 제제(들)를 각 웰에 첨가한다. 세포는 2일마다 배지를 교체하면서 37℃ 및 5% CO2의 표준 세포 배양 인큐베이터에서 10일 동안 배양한다. Lgr5+ 세포의 수는 체외 Lgr5 활성 검정에서 Lgr5+로 확인된 세포의 수를 세어 정량화한다. Lgr5+인 세포의 분율은 세포 집단에서 Lgr5+로 식별된 세포의 수를 세포 집단에 존재하는 총 세포수로 나누어 정량화한다. 모집단의 유모 세포수는 유모 세포 마커(예를 들어, MyosinVIIa)로 염색하거나 유모 세포 유전자의 내인성 리포터(예를 들어, Pou4f3-GFP, Atoh1-nGFP)를 사용하여 측정하고 유세포 분석을 사용하여 분석한다. 유모 세포인 세포의 분율은 세포 집단에서 유모 세포로 식별된 세포의 수를 세포 집단에 존재하는 총 세포수로 나누어 정량화한다. 유전자 및/또는 단백질 발현 및/또는 활성은 PCR, 나노스트링, 면역염색, RNAseq, RNA 혼성화 또는 웨스턴 블롯 분석과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이 검정에서 측정된다.
본원에 사용된 "줄기세포 마커"는 줄기세포에서 특이적으로 발현되는 유전자 생성물(예를 들어, 단백질, RNA 등)로 정의될 수 있다. 줄기세포 마커의 한 유형은 줄기세포 정체성의 유지를 직접적이고 구체적으로 지원하는 유전자 산물이다. 예로는 Lgr5 및 Sox2가 있다. 추가 줄기세포 마커는 문헌에 설명된 검정을 사용하여 식별할 수 있다. 유전자가 줄기세포 동일성을 유지하는 데 필요한지를 결정하기 위해 기능 획득 및 기능 상실 연구를 사용할 수 있다. 기능 획득 연구에서 특정 유전자 산물(줄기세포 마커)의 과발현은 줄기세포 정체성을 유지하는 데 도움이 된다. 기능 상실 연구에서 줄기세포 마커를 제거하면 줄기세포 정체성이 상실되거나 줄기세포의 분화가 유도된다. 또 다른 유형의 줄기세포 마커는 줄기세포에서만 발현되지만 줄기세포의 동일성을 유지하기 위해 특정 기능을 가질 필요는 없는 유전자이다. 이러한 유형의 마커는 마이크로어레이 및 qPCR과 같은 검정에 의해 분류된 줄기세포 및 비줄기세포의 유전자 발현 시그니처를 비교하여 식별할 수 있다. 이러한 유형의 줄기세포 마커는 문헌에서 찾을 수 있다(예를 들어, Liu Q. 등, Int J Biochem Cell Biol. 2015 Mar;60:99-111. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25582750). 잠재적인 줄기세포 마커에는 Ccdc121, Gdf10, Opcm1, Phex 등이 포함된다. 주어진 세포 또는 세포 집단에서 Lgr5 또는 Sox2와 같은 줄기세포 마커의 발현은 qPCR, 면역조직화학, 웨스턴 블롯 및 RNA 혼성화와 같은 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 줄기세포 마커의 발현은 또한 주어진 줄기세포 마커, 예를 들어, LGr5-GFP 또는 Sox2-GFP의 발현을 나타낼 수 있는 트랜스제닉 세포 발현 리포터를 사용하여 측정할 수 있다. 그런 다음 유세포 분석을 사용하여 리포터 발현의 활성을 측정할 수 있다. 형광 현미경검사를 사용하여 리포터의 발현을 직접 시각화할 수도 있다. 줄기세포 마커의 발현은 전체 유전자 발현 프로필 분석을 위한 마이크로어레이 분석을 사용하여 추가로 결정할 수 있다. 주어진 세포 집단 또는 정제된 세포 집단의 유전자 발현 프로파일을 줄기세포의 유전자 발현 프로파일과 비교하여 2개의 세포 집단 사이의 유사성을 결정할 수 있다. 줄기세포 기능은 콜로니 형성 검정 또는 구체 형성 검정, 자가 재생 검정 및 분화 검정에 의해 측정될 수 있다. 콜로니(또는 구체) 형성 분석에서 적절한 배양 배지에서 배양할 때 줄기세포는 세포 배양 표면(예를 들어, 세포 배양 접시) 또는 세포 배양 기질(예를 들어, Matrigel)에 내장된 콜로니를 형성할 수 있어야 한다. 현탁액에서 배양될 때 구체를 형성한다. 콜로니/구체 형성 검정에서 단일 줄기세포는 적절한 배양 배지에서 낮은 세포 밀도로 시딩되고 주어진 기간(7-10일) 동안 증식되도록 한다. 그런 다음 형성된 콜로니를 계수하고 원래 세포의 줄기의 지표로서 줄기세포 마커 발현에 대해 점수를 매긴다. 선택적으로, 형성된 콜로니는 자가 재생 및 분화 가능성을 시험하기 위해 선택되고 계대된다. 자가 재생 분석에서 적절한 배양 배지에서 배양할 때 세포는 적어도 1회(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20회 등)의 세포 분열에 걸쳐 줄기세포 마커(예를 들어, Lgr5) 발현을 유지해야 한다. 줄기세포 분화 검정에서 적절한 분화 배지에서 배양할 때 세포는 qPCR, 면역염색, 웨스턴 블롯, RNA 혼성화 또는 유세포 분석에 의해 측정된 유모 세포 마커 발현에 의해 식별될 수 있는 유모 세포를 생성할 수 있어야 한다.
"대상체"는 인간 및 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 돼지, 고양이, 개 및 말)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소, 양, 염소, 소, 돼지 등과 같은 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조 등과 같은 가금류; 및 가축, 특히 개 및 고양이와 같은 애완동물을 포함한다. 일부 실시양태에서(예를 들어, 특히 연구 맥락에서) 대상체 포유동물은, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터), 토끼, 영장류, 또는 근친교배 돼지 등과 같은 돼지이다.
달팽이관 상피와 관련하여 본원에 사용된 "지지 세포"는 유모 세포가 아닌 코르티 기관 내의 상피 세포를 포함한다. 여기에는 내부 기둥 세포, 외부 기둥 세포, 내부 지골 세포, 다이테르 세포, 헨센 세포, 베처 세포 및/또는 클라우디우스 세포가 포함된다.
"통계적으로 유의한"이란 결과가 우연히 발생했을 가능성이 없음을 의미한다. 통계적 유의성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 사용되는 유의성 측정에는 귀무 가설이 참인 경우 관찰된 이벤트가 발생할 빈도 또는 확률인 p-값이 포함된다. 수득된 p-값이 유의 수준보다 작으면 귀무 가설이 기각된다. 간단한 경우 유의 수준은 0.05 이하의 p-값에서 정의된다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 전적으로 또는 완전히, 예를 들어, 어떤 주어진 양의 95% 이상을 의미한다.
"상승제"는 표적 유전자 발현 또는 단백질 수준에서 개별적으로 사용되는 각 화합물의 추가 값보다 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 1000배를 초과하는 추가 증가를 일으키는 화합물을 의미한다.
"조직"은, 예를 들어, 코르티 기관과 같은 달팽이관 조직을 포함하여 특정 기능을 함께 수행하는 동일한 기원의 유사한 세포의 앙상블이다.
"경고막" 투여는 조성물을 고막을 가로질러 중이로 직접 주사하는 것을 지칭한다.
세포 집단과 관련하여 본원에 사용된 "처리(treating)"는 결과에 영향을 미치기 위해 집단에 물질을 전달하는 것을 의미한다. 시험관 내 집단의 경우, 물질은 집단에 직접(또는 간접적으로) 전달된다. 생체 내 집단의 경우, 물질은 숙주 대상체에게 투여에 의해 전달된다.
"비히클 대조군" 또는 "대조군"은 시험관 내 분석을 위한 DMSO, 중이 전달을 위한 폴록사머, 및/또는 약물 화합물을 본원에 설명된 달팽이관 세포에 전달하는 데 사용되는 담체 또는 용액과 같은 약물이 없는 담체를 사용한 처리를 의미한다.
"치료(treating)" 또는 "치료(treatment)"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 상태, 장애 또는 병태의 "치료(treating)" 또는 "치료(treatment)"에는 다음이 포함된다: (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 걸리기 쉽지만 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 아임상(subclinical) 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 아임상 증상의 진행을 억제하는 것, 즉 질병 또는 이의 재발(유지 치료의 경우)을 저지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질병의 경감 또는 약화, 즉 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상 또는 아임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행 유발.
"치료학적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때 질병에 대한 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 그의 중증도 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라진다.
본원에 사용된 "Wnt 활성화"는 Wnt 신호전달 경로의 활성화이다.
본원에 사용된 "Wnt 단독"은 본원에 기재된 바와 같은 다른 제제 또는 제제의 조합의 활성을 "Wnt 단독"의 활성과 비교할 때 동일한 농도에서 동일한 Wnt 제제를 사용하여 비교가 이루어진 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하고 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 2가 라디칼을 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 포함하고 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 2가 라디칼을 포함할 수 있는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일의 전체 탄소 방향족 고리 또는 고리 중 하나 이상이 방향족인 다중 축합된 전체 탄소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 아릴 그룹은 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 하나 이상의 고리가 방향족이고 다른 고리가 방향족이거나 방향족이 아닌(즉, 카보사이클) 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리 시스템(예를 들어 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함한다. 이러한 다중 축합된 고리 시스템은 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 카보사이클 부분에서 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 옥소 그룹으로 선택적으로 치환된다. 다중 축합된 고리 시스템의 고리는 원자가 요건이 허용하는 경우 융합, 스피로 및 브리지 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 다중 축합된 고리 시스템의 부착 지점은 고리의 방향족 또는 카보사이클 부분을 포함하는 고리 시스템의 임의의 위치에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리에 탄소 이외의 하나 이상의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이 용어는 또한 하나 이상의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리 시스템을 포함하며, 다중 축합된 고리 시스템은 하기에 추가로 설명된다. 따라서 상기 용어는 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 고리 내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 고리가 방향족이면 산화된 형태로 존재할 수도 있다. 이 용어는 또한 다중 축합된 고리 시스템(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하며, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹은 다중 축합된 고리 시스템을 형성하기 위해 헤테로아릴(예를 들어, 1,8-나프티리디닐과 같은 나프티리디닐을 형성하기 위해), 헤테로사이클(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐과 같은 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리디닐을 형성하기 위해), 카보사이클(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성하기 위해) 및 아릴(예를 들어, 인다졸릴을 형성하기 위해)로부터 선택된 하나 이상의 고리와 축합될 수 있다. 따라서 헤테로아릴(단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리 시스템)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리 시스템은 축합된 고리의 카보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 옥소 그룹으로 선택적으로 치환된다. 다중 축합된 고리 시스템의 고리는 원자가 요건이 허용하는 경우 융합, 스피로 및 브리지 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리 시스템의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결된다는 것을 이해해야 한다. 다중 축합된 고리 시스템(헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 부착 지점은 다중 축합된 고리 시스템의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 위치에 및 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 다중 축합된 고리 시스템의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있음이 또한 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 고리 원자로서 탄소 원자만을 갖고 2가 라디칼을 포함할 수 있는 약 3 내지 약 8개의 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 포화 고리 구조를 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 탄소 및 산소, 인, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 3 내지 24-원 고리를 지칭하고, 여기서 고리 탄소 또는 헤테로원자 중 공유되는 비편재화된 π 전자(방향성)는 없다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리는 또한 융합되거나 가교될 수 있는데, 예를 들어, 바이사이클릭 고리가 될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 또한 융합 고리, 가교 고리(예를 들어, 2,5-디아자바이사이클로[2,2,1]헵탄) 및 스피로사이클릭 고리(예를 들어, 2,8-디아자스피로[4,5] 데칸)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C 6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소 그룹 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 n-헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 갖고(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 알킬"은 비치환된 알킬 또는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 길이가 유사하고 상기 기재된 알킬과 가능한 치환이 유사하지만 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 그룹을 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 그룹(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐) 및 분지형 알케닐 그룹을 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 그룹은 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 그룹을 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 알케닐"은 비치환된 알케닐 또는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 길이가 유사하고 상기 기재된 알킬과 가능한 치환이 가능하지만 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 그룹을 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐 그룹(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐) 및 분지형 알키닐 그룹을 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐 그룹은 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 그룹을 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 그룹을 포함한다. 본원에 사용된 "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 쇄(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알케닐렌 링커 그룹을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 알키닐"은 비치환된 알키닐 또는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 선택적으로 치환된 모이어티(예를 들어, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 지정된 치환기 중 하나 이상을 갖는 모이어티 모두를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬은 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐과 같은 하나 이상의 알킬 그룹으로 치환된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자(예를 들어, C3-C12, C3-C10 또는 C3-C8)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 융합, 가교 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 및 아다만틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 폴리사이클릭 사이클로알킬의 경우, 사이클로알킬의 고리 중 하나만 비방향족이어야 한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 헥사하이드로인다세닐이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은
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이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, P 또는 Se), 예를 들어, 달리 특정되지 않는 한 질소, 산소 및 황로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 3-8원 모노사이클릭, 7-12원 바이사이클릭(융합, 가교 또는 스피로 고리) 또는 11-14원 트리사이클릭 고리 시스템(융합, 가교 또는 스피로 고리)을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[사이클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로사이클로알킬의 고리 중 하나만이 비방향족이어야 한다(예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸릴).
본원에 사용된 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 "공액" 또는 멀티사이클릭 시스템을 포함하는 방향성을 갖는 그룹을 포함하고 고리 구조에 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종을 모두 포함한다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 편리하게는 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-, 6- 또는 7-원 모노사이클릭, 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리를 포함하도록 의도된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하임을 유의해야 한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 또한 멀티사이클릭 시스템(예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸릴)을 형성하기 위해 방향족이 아닌 지환식 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 그룹, 예를 들어, 트리사이클릭, 바이사이클릭, 예를 들어, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치(예를 들어, 고리 형성 탄소 또는 N과 같은 헤테로원자)에서 상기 기술된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알케닐아미노카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아르알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 또한 멀티사이클릭 시스템(예를 들어, 테트랄린, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일과 같은 메틸렌디옥시페닐)을 형성하도록 방향족이 아닌 지환식 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 제시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가가 초과하지 않고 치환이 안정적인 화합물을 생성한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)인 경우, 상기 원자에 있는 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자(예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N) 사이에 형성되는 이중 결합이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 효과적인 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
치환기에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나는 경우, 그러한 치환기는 고리의 임의의 원자에 결합된다. 치환기가 주어진 화학식의 나머지 화합물에 결합되는 원자를 나타내지 않고 나열되는 경우, 그러한 치환기는 이러한 화학식의 임의의 원자를 통해 결합된다. 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용되지만 이러한 조합은 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 가능한다.
임의의 변수(예를 들어, R)가 화합물의 구성 요소 또는 화학식에서 한 번 이상 나타나는 경우, 각 경우의 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 그룹이 0-2개의 R 모이어티로 치환된 것으로 나타나는 경우, 그 그룹은 선택적으로 최대 2개의 R 모이어티로로 치환될 수 있고 R은 각각의 경우에 R의 정의와 독립적으로 선택된다. 또한, 조합 및/또는 변수의 조합이 허용되지만 이러한 조합은 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 가능한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된 할로알킬"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 지정된 치환기를 갖는 비치환된 할로알킬을 지칭한다. 이러한 치환체는, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함한다. 알콕시 그룹 또는 알콕실 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 그룹을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치환된 알콕시 그룹의 예는 할로겐화 알콕시 그룹을 포함한다. 알콕시 그룹은 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, 카복실레이트, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬티오카보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포토네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 그룹으로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 그룹의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
열거된 실시양태
LSD1 억제제 + Wnt 작용제 실시양태
실시양태 1. 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서, 상기 지지 세포를 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 증가시키는 것을 포함하는 방법:
a) 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제;
여기서 단계 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 2. 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 집단을 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 것을 포함하는 방법:
a) 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제인 제1 후성유전적 제제 및
b) Wnt 작용제
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 4. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 성숙 세포(들)인 방법.
실시양태 5. 실시양태 2-4 중 어느 하나에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 6. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 달팽이관 지지 세포(들)인 방법.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 달팽이관 세포인 방법.
실시양태 8. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제와 조합된 상기 LSD1 억제제가 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단의 Lgr5 활성을 Wnt 작용제 단독 또는 발프로산과 조합된 Wnt 작용제와 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키고, 여기서 Lgr5 활성은 줄기세포 증식 검정에서 측정된 것인 방법.
실시양태 9. 내이 청력 또는 균형 장애가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 다음을 투여하는 것을 포함하는 방법:
a) 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 상기 대상체가 내이 청력 또는 균형 장애가 있는 방법.
실시양태 11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 내이 청력 장애인 방법.
실시양태 12. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 균형 장애인 방법
실시양태 13. 실시양태 9-12 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 방법.
실시양태 14. 실시양태 9-13 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 행동 청력 검사 또는 청성 뇌간 반응(ABR) 테스트에 의해 평가될 때 개선된 청각 기능을 초래하는 방법.
실시양태 15. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 비가역성인 방법.
실시양태 16. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, ORY-1001, RN-1 및 페넬진 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 17. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 방법.
실시양태 18. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 방법.
실시양태 19. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 방법.
실시양태 20. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 21. 실시양태 17에 있어서, GSK2879552가 약 4nM 내지 30μM의 농도인 방법.
실시양태 22. 실시양태 18에 있어서, GSK-LSD1이 약 4nM 내지 50μM의 농도인 방법.
실시양태 23. 실시양태 19에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1μM 내지 20μM의 농도인 방법.
실시양태 24. 실시양태 20에 있어서, 약 0.1μM 내지 10μM의 농도의 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 25. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 방법.
실시양태 실시양태 25에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, 상기 GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 방법.
실시양태 28. 실시양태 26에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 방법.
실시양태 29. 실시양태 26에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 방법.
실시양태 30. 실시양태 26에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 방법.
실시양태 31. 실시양태 26에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 방법.
실시양태 32. 실시양태 27에 있어서, 상기 AZD1080이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 33. 실시양태 28에 있어서, 상기 LY2090314가 약 4nM 내지 40nM의 농도인 방법.
실시양태 34. 실시양태 29에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5nM 내지 500nM의 농도인 방법.
실시양태 35. 실시양태 30에 있어서, 상기 GSK3-억제제 XXII가 약 0.1μM 내지 1μM의 농도인 방법.
실시양태 36. 실시양태 31에 있어서, CHIR99021이 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 37. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 지지 세포(들)를 제2 후성유전적 제제와 접촉시키거나 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 38. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제인 방법.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 방법
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 상기 VPA가 약 100μM 내지 4,000μM의 농도인 방법.
실시양태 41. 실시양태 38에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 효소적 억제제인 방법.
실시양태 42. 실시양태 38에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, CPI-169, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트, CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 방법.
실시양태 44. 실시양태 42에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1인 방법.
실시양태 45. 실시양태 42에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 방법.
실시양태 46. 실시양태 42에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 방법.
실시양태 47. 실시양태 42에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 방법.
실시양태 실시양태 42에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 10nM 내지 1000nM의 농도인 방법.
실시양태 49. 실시양태 44에 있어서, 상기 El1이 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 50. 실시양태 45에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1nM 내지 100nM의 농도인 방법.
실시양태 51. 실시양태 46에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1μM 내지 1.5μM의 농도인 방법.
실시양태 52. 실시양태 47에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10nM 내지 1000nM의 농도인 방법.
실시양태 53. 실시양태 38에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 방법.
실시양태 54. 실시양태 38에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 방법.
실시양태 56. 실시양태 54에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 방법.
실시양태 57. 실시양태 54에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 방법.
실시양태 58. 실시양태 55에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.5μM 내지 45μM의 농도인 방법.
실시양태 59. 실시양태 56에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 60. 실시양태 57에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 61. 실시양태 38에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351, EPT 103182, TC-E 5002인 방법.
실시양태 62. 실시양태 61에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 방법.
실시양태 63. 실시양태 61에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 방법.
실시양태 64. 실시양태 62에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 65. 실시양태 63에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 72. 실시양태 69에 있어서, 상기 TT10이 약 1μM 내지 100μM의 농도인 방법.
실시양태 73. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 74. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 75. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 76. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 77. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 78. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 79. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 전신투여되는 방법.
실시양태 80. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및 전신 투여되는 것인 방법.
실시양태 81. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 제2 후성유전적 제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 것인 방법.
실시양태 82. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 83. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 84. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 및 전신 투여되는 것인 방법.
실시양태 85. 실시양태 73-84 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 투여가 고막, 중이 또는 내이에 대한 것인 방법.
실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, 상기 국소 투여가 중이에 대한 것인 방법.
실시양태 87. 실시양태 73-84 중 어느 하나에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 또는 비경구인 방법.
실시양태 88. 실시양태 87에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 투여인 방법.
실시양태 89. 실시양태 73-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552이고 4nM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 90. 실시양태 73-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민이고 4μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 91. 실시양태 73-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552이고 1mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 92. 실시양태 73-89 중 어느 하나에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민이고 15mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 93. 실시양태 73-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 CHIR99021이고 4μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 94. 실시양태 73-93 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 1mM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 95. 실시양태 73-93 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 발프로산(VPA)이고 500mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 96. LSD1 억제제인 제1 후성유전적 제제, Wnt 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 97. 실시양태 96에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 비가역성인 약제학적 조성물.
실시양태 98. 실시양태 96에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, ORY-1001, RN-1 및 페넬진 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 99. 실시양태 97에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 약제학적 조성물.
실시양태 100. 실시양태 97에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 약제학적 조성물.
실시양태 101. 실시양태 97에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 약제학적 조성물.
실시양태 102. 실시양태 97에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 약제학적 조성물.
실시양태 103. 실시양태 99에 있어서, GSK2879552가 약 4μM 내지 30mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 104. 실시양태 100에 있어서, GSK-LSD1가 약 4μM 내지 50mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 105. 실시양태 101에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1mM 내지 20mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 106. 실시양태 102에 있어서, 페넬진 설페이트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 107. 실시양태 96-106 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 108. 실시양태 107에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 109. 실시양태 108에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 약제학적 조성물.
실시양태 110. 실시양태 108에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 약제학적 조성물.
실시양태 111. 실시양태 108에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 약제학적 조성물.
실시양태 112. 실시양태 108에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 약제학적 조성물.
실시양태 113. 실시양태 108에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 약제학적 조성물.
실시양태 114. 실시양태 109에 있어서, 상기 AZD1080이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 115. 실시양태 110에 있어서, LY2090314가 약 4μM 내지 40μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 116. 실시양태 111에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5μM 내지 500μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 117. 실시양태 112에 있어서, GSK3-억제제 XXII가 약 0.1mM 내지 1mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 118. 실시양태 113에 있어서, CHIR99021이 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 119. 실시양태 96-118 중 어느 하나에 있어서, 제2 후성유전적 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 120. 실시양태 119에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 121. 실시양태 120에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 약제학적 조성물.
실시양태 122. 실시양태 121에 있어서, 상기 VPA가 약 100mM 내지 4,000mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 123. 실시양태 120에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 효소적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 124. 실시양태 120에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, CPI-169, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트 CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 125. 실시양태 124에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 약제학적 조성물.
실시양태 126. 실시양태 124에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1인 약제학적 조성물.
실시양태 127. 실시양태 124에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 약제학적 조성물.
실시양태 128. 실시양태 124에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 129. 실시양태 124에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 130. 실시양태 125에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 131. 실시양태 126에 있어서, 상기 E11이 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 132. 실시양태 127에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1μM 내지 100μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 133. 실시양태 128에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 134. 실시양태 129에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 135. 실시양태 120에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 136. 실시양태 120에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 137. 실시양태 136에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 약제학적 조성물.
실시양태 138. 실시양태 136에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 139. 실시양태 136에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 약제학적 조성물.
실시양태 140. 실시양태 137에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.5mM 내지 45mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 141. 실시양태 138에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 142. 실시양태 139에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 143. 실시양태 120에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351, EPT103182 또는 TC-E 5002인 약제학적 조성물.
실시양태 144. 실시양태 143에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 약제학적 조성물.
실시양태 145. 실시양태 143에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 약제학적 조성물.
실시양태 146. 실시양태 144에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 147. 실시양태 145에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 155. 실시양태 96-154 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 생체적합성 매트릭스에 있는 약제학적 조성물.
실시양태 156. 실시양태 155에 있어서, 상기 생체적합성 매트릭스가 히알루론산, 히알루로네이트, 레시틴 겔, 플루로닉, 폴리(에틸렌글리콜), 폴록사머, 키토산, 자일로글루칸, 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락트산-코-글리콜산(PLGA), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 폴리 무수물, 폴리 카프로락톤 수크로오스, 글리세롤 모노올레에이트, 실크 재료 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 157. 실시양태 96-156 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 실시양태 73-95 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
실시양태 158. 실시양태 96-157 중 어느 하나에 있어서, 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
실시양태 159. 실시양태 158에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물.
실시양태 160. 내이 청력 또는 균형 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 실시양태 96-159 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 161. 실시양태 160에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 162. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제로서, 상기 대상체는 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 LSD1 억제제.
실시양태 163. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 Wnt 작용제로서, 상기 대상체는 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제를 투여받았거나 투여받을 예정인 Wnt 작용제.
실시양태 164. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 후성유전적 제제로서, 상기 대상체는 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 후성유전적 제제.
실시양태 165. 실시양태 160-164 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 LSD1 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 166. 실시양태 160-165 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-95 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 LSD1 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 167. 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하기 위한 LSD1 억제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 168. Wnt 작용제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 Wnt 작용제의 용도를 기술하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 169. 후성유전적 제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 후성유전적 제제의 사용을 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 170. 실시양태 167-169 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 용기.
실시양태 171. 실시양태 167-169 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-95 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 용기.
실시양태 172. 실시양태 42에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1169인 방법.
실시양태 173. 실시양태 172에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 174. 실시양태 124에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169인 약제학적 조성물.
실시양태 175. 실시양태 174에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 176. 실시양태 61에 있어서, 상기 KDM 억제제가 EPT103182인 방법.
실시양태 177. 실시양태 176에 있어서, 상기 EPT103182가 약 1nM 내지 100nM의 농도인 방법.
실시양태 178. 실시양태 143에 있어서, 상기 KDM 억제제가 EPT103182인 약제학적 조성물.
실시양태 179. 실시양태 178에 있어서, 상기 EPT103182가 약 1μM 내지 100μM의 농도인 약제학적 조성물.
EZH2 억제제 + Wnt 작용제 실시양태
실시양태 1. 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서, 상기 지지 세포를 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 증가시키는 것을 포함하는 방법:
a) 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제;
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 2. 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 집단을 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 것을 포함하는 방법:
a) 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제인 제1 후성유전적 제제 및
b) Wnt 작용제
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 4. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 성숙 세포(들)인 방법.
실시양태 5. 실시양태 2-4 중 어느 하나에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 6. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 달팽이관 지지 세포(들)인 방법.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 달팽이관 세포인 방법.
실시양태 8. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제와 조합된 상기 EZH2 억제제가 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단의 Lgr5 활성을 Wnt 작용제 단독 또는 발프로산과 조합된 Wnt 작용제와 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키고, 여기서 Lgr5 활성은 줄기세포 증식 검정에서 측정된 것인 방법.
실시양태 9. 내이 청력 또는 균형 장애가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 다음을 투여하는 것을 포함하는 방법:
a) 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제
여기서 단계 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 상기 대상체가 내이 청력 또는 균형 장애가 있는 방법.
실시양태 11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 내이 청력 장애인 방법.
실시양태 12. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 균형 장애인 방법
실시양태 13. 실시양태 9-12 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 방법.
실시양태 14. 실시양태 9-13 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 행동 청력 검사 또는 청성 뇌간 반응(ABR) 테스트에 의해 평가될 때 개선된 청각 기능을 초래하는 방법.
실시양태 15. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 효소적 억제제인 방법.
실시양태 16. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, CPI-169, E11, PF-06821497, 타제메토스타트, CPI-360, EPZ011989, UNC 2399, PF 06726304 및 발레메토스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 17. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 방법.
실시양태 18. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169인 방법.
실시양태 19. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1인 방법.
실시양태 20. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 방법.
실시양태 21. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 방법.
실시양태 22. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 방법.
실시양태 23. 실시양태 17에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 10nM 내지 1000nM의 농도인 방법.
실시양태 24. 실시양태 18에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 25. 실시양태 19에 있어서, 상기 El1이 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 26. 실시양태 20에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1nM 내지 100nM의 농도인 방법.
실시양태 27. 실시양태 21에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1μM 내지 1.5μM의 농도인 방법.
실시양태 28. 실시양태 22에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10nM 내지 1000nM의 농도인 방법.
실시양태 29. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 방법.
실시양태 32. 실시양태 30에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 방법.
실시양태 33. 실시양태 30에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 방법.
실시양태 34. 실시양태 30에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 방법.
실시양태 35. 실시양태 30에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 방법.
실시양태 36. 실시양태 31에 있어서, 상기 AZD1080이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 37. 실시양태 32에 있어서, 상기 LY2090314가 약 4nM 내지 40nM의 농도인 방법.
실시양태 38. 실시양태 33에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5nM 내지 500nM의 농도인 방법.
실시양태 39. 실시양태 34에 있어서, 상기 GSK3-억제제 XXII가 약 0.1μM 내지 1μM의 농도인 방법.
실시양태 40. 실시양태 35에 있어서, 상기 CHIR99021이 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 41. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 지지 세포(들)를 제2 후성유전적 제제와 접촉시키거나 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, LSD1 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제인 방법.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 방법
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 상기 VPA는 약 100μM 내지 4,000μM의 농도인 방법.
실시양태 45. 실시양태 42에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 비가역성인 방법.
실시양태 46. 실시양태 42에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 47. 실시양태 42에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 방법.
실시양태 48. 실시양태 42에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 방법.
실시양태 49. 실시양태 42에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 방법.
실시양태 50. 실시양태 42에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 51. 실시양태 47에 있어서, GSK2879552가 약 4nM 내지 30μM의 농도인 방법.
실시양태 52. 실시양태 48에 있어서, GSK-LSD1이 약 4nM 내지 50μM의 농도인 방법.
실시양태 53. 실시양태 49에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1μM 내지 20μM의 농도인 방법.
실시양태 54. 실시양태 50에 있어서, 약 0.1μM 내지 10μM의 농도의 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 55. 실시양태 42에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 방법.
실시양태 56. 실시양태 42에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 방법.
실시양태 58. 실시양태 56에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 방법.
실시양태 59. 실시양태 56에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 방법.
실시양태 60. 실시양태 57에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.5μM 내지 45μM의 농도인 방법.
실시양태 61. 실시양태 58에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 62. 실시양태 59에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 63. 실시양태 42에 있어서, KDM 억제제가 AS 8351 또는 TC-E 5002인 방법.
실시양태 64. 실시양태 42에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 방법.
실시양태 65. 실시양태 42에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 방법.
실시양태 66. 실시양태 64에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 67. 실시양태 65에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 75. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 국소 및/또는 전신 투여되는, 방법.
실시양태 76. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 77. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 78. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 79. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 80. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 81. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 전신투여되는 방법.
실시양태 82. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 83. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 84. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 85. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 86. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 및 전신 투여되는 것인 방법.
실시양태 87. 실시양태 75-86 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 투여가 고막, 중이 또는 내이에 대한 것인 방법.
실시양태 88. 실시양태 87에 있어서, 상기 국소 투여가 중이에 대한 것인 방법.
실시양태 89. 실시양태 75-86 중 어느 하나에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 또는 비경구인 방법.
실시양태 90. 실시양태 89에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 투여인 방법.
실시양태 91. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205이고 1μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 92. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169이고 1μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 93. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1이고 5μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 94. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트이고 0.3μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 95. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205이고 800mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 96. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제는 CPI-169이고 100mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 97. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1이고 100mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 98. 실시양태 75-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트이고 100mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 99. 실시양태 75-98 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 CHIR99021이고 4μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 100. 실시양태 75-99 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 1mM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 101. 실시양태 75-99 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 500mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 102. EZH2 억제제인 제1 후성유전적 제제, Wnt 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 103. 실시양태 102에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 효소적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 104. 실시양태 102에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, CPI-169, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, CPI-360, 상기 EPZ011989, UNC 2399, PF 06726304 및 발레메토스타트로 이루어진 군으로부터 선택되 약제학적 조성물.
실시양태 105. 실시양태 104에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 약제학적 조성물.
실시양태 106. 실시양태 104에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169인 약제학적 조성물.
실시양태 107. 실시양태 104에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1인 약제학적 조성물.
실시양태 108. 실시양태 104에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 약제학적 조성물.
실시양태 109. 실시양태 104에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 110. 실시양태 104에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 111. 실시양태 105에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 112. 실시양태 106에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 113. 실시양태 107에 있어서, 상기 E11이 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 114. 실시양태 108에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1μM 내지 100μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 115. 실시양태 109에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 116. 실시양태 110에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 117. 실시양태 102-116 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 118. 실시양태 117에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 119. 실시양태 118에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 약제학적 조성물.
실시양태 120. 실시양태 118에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 약제학적 조성물.
실시양태 121. 실시양태 118에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 약제학적 조성물.
실시양태 122. 실시양태 118에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 방법.
실시양태 123. 실시양태 118에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 약제학적 조성물.
실시양태 124. 실시양태 119에 있어서, AZD1080이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 125. 실시양태 120에 있어서, LY2090314가 약 4μM 내지 40μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 126. 실시양태 121에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5μM 내지 500μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 127. 실시양태 122에 있어서, 상기 GSK3-억제제 XXII가 약 0.1mM 내지 1mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 128. 실시양태 123에 있어서, CHIR99021이 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 129. 실시양태 102-128 중 어느 하나에 있어서, 제2 후성유전적 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 130. 실시양태 129에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, LSD1 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 131. 실시양태 130에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 약제학적 조성물.
실시양태 132. 실시양태 131에 있어서, 상기 VPA가 약 100mM 내지 4,000mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 133. 실시양태 130에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 비가역성인 약제학적 조성물.
실시양태 134. 실시양태 130에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, RN-1, ORY-1001, 트라닐시프로민 및 페넬진 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 135. 실시양태 134에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 약제학적 조성물.
실시양태 136. 실시양태 134에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 약제학적 조성물.
실시양태 137. 실시양태 134에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 약제학적 조성물.
실시양태 138. 실시양태 134에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 약제학적 조성물.
실시양태 139. 실시양태 135에 있어서, GSK2879552가 약 4μM 내지 30mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 140. 실시양태 136에 있어서, GSK-LSD1이 약 4μM 내지 50mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 141. 실시양태 137에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1mM 내지 20mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 142. 실시양태 138에 있어서, 페넬진 설페이트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 143. 실시양태 130에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 144. 실시양태 130에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 145. 실시양태 144에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 약제학적 조성물.
실시양태 146. 실시양태 144에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 147. 실시양태 144에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 약제학적 조성물.
실시양태 148. 실시양태 145에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.5mM 내지 45mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 149. 실시양태 146에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 150. 실시양태 147에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 151. 실시양태 130에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351 또는 TC-E 5002인 약제학적 조성물.
실시양태 152. 실시양태 151에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 약제학적 조성물.
실시양태 153. 실시양태 151에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 약제학적 조성물.
실시양태 154. 실시양태 152에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 155. 실시양태 153에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 163. 실시양태 102-162 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 생체적합성 매트릭스에 있는 약제학적 조성물.
실시양태 164. 실시양태 163에 있어서, 상기 생체적합성 매트릭스가 히알루론산, 히알루로네이트, 레시틴 겔, 플루로닉, 폴리(에틸렌글리콜), 폴록사머, 키토산, 자일로글루칸, 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락트산-코-글리콜산(PLGA), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 폴리 무수물, 폴리 카프로락톤 수크로오스, 글리세롤 모노올레에이트, 실크 재료 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 165. 실시양태 102-164 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 실시양태 75-101 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
실시양태 166. 실시양태 102-165 중 어느 하나에 있어서, 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
실시양태 167. 실시양태 166에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물.
실시양태 168. 내이 청력 또는 균형 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 실시양태 102-167 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 169. 실시양태 168에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 170. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제스테 동족체 2(EZH2) 억제제의 인핸서로서, 상기 대상체는 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 EZH2 억제제의 인핸서.
실시양태 171. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 Wnt 작용제로서, 상기 대상체는 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제를 투여받았거나 투여받을 예정인 Wnt 작용제.
실시양태 172. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 후성유전적 제제로서, 상기 대상체는 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 후성유전적 제제.
실시양태 173. 실시양태 170-172 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 EZH2 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 174. 실시양태 170-173 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-101 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 EZH2 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 175. 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하기 위한 EZH2 억제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 176. Wnt 작용제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 Wnt 작용제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 177. 후성유전적 제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 후성유전적 제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 178. 실시양태 175-177 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 용기.
실시양태 179. 실시양태 175-177 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-101 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 용기.
DOT1L 억제제 + Wnt 작용제 실시양태
실시양태 1. 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서, 상기 지지 세포를 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 증가시키는 것을 포함하는 방법:
a) 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제;
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 2. 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 집단을 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 것을 포함하는 방법:
a) 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제인 제1 후성유전적 제제 및
b) Wnt 작용제
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 4. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 성숙 세포(들)인 방법.
실시양태 5. 실시양태 2-4 중 어느 하나에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 6. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 달팽이관 지지 세포(들)인 방법.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 달팽이관 세포인 방법.
실시양태 8. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제와 조합된 상기 DOT1L 억제제가 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단의 Lgr5 활성을 효능제 단독 또는 발프로산과 조합된 Wnt 작용제와 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키고, 여기서 Lgr5 활성은 줄기세포 증식 검정에서 측정된 것인 방법
실시양태 9. 내이 청력 또는 균형 장애가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 다음을 투여하는 것을 포함하는 방법:
a) 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 상기 대상체가 내이 청력 또는 균형 장애가 있는 방법.
실시양태 11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 내이 청력 장애인 방법.
실시양태 12. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 균형 장애인 방법.
실시양태 13. 실시양태 9-12 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 방법.
실시양태 14. 실시양태 9-13 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 행동 청력 검사 또는 청성 뇌간 반응(ABR) 테스트에 의해 평가될 때 개선된 청각 기능을 초래하는 방법.
실시양태 15. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 방법.
실시양태 16. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 방법.
실시양태 18. 실시양태 16에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 방법.
실시양태 19. 실시양태 16에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 방법.
실시양태 20. 실시양태 17에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.1μM 내지 45μM의 농도인 방법.
실시양태 21. 실시양태 18에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 22. 실시양태 19에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.6μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 23. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021인 방법.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 방법.
실시양태 26. 실시양태 24에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 방법.
실시양태 27. 실시양태 24에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 방법.
실시양태 28. 실시양태 24에 있어서, GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 방법.
실시양태 29. 실시양태 24에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 방법.
실시양태 30. 실시양태 25에 있어서, AZD1080이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 31. 실시양태 26에 있어서, LY2090314가 약 4nM 내지 40nM의 농도인 방법.
실시양태 32. 실시양태 27에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5nM 내지 500nM의 농도인 방법.
실시양태 33. 실시양태 28에 있어서, GSK3-억제제 XXII가 약 0.1μM 내지 1μM의 농도인 방법.
실시양태 34. 실시양태 29에 있어서, CHIR99021이 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 35. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 지지 세포(들)를 제2 후성유전적 제제와 접촉시키거나 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, EZH2 억제제, LSD1 억제제 또는 KDM 억제제인 방법.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 방법
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 상기 VPA가 약 100μM 내지 4,000μM의 농도인 방법.
실시양태 39. 실시양태 36에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 효소적 억제제인 방법.
실시양태 40. 실시양태 36에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, E11, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트, CPI-169, CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 방법.
실시양태 42. 실시양태 40에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 E11인 방법.
실시양태 43. 실시양태 40에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 방법.
실시양태 44. 실시양태 40에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 방법.
실시양태 45. 실시양태 40에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 방법.
실시양태 46. 실시양태 40에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169인 방법.
실시양태 47. 실시양태 41에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 10nM 내지 1000nM의 농도인 방법.
실시양태 48. 실시양태 42에 있어서, 상기 El1이 약 10μM 내지 100μM의 농도인 방법.
실시양태 49. 실시양태 43에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1nM 내지 100nM의 농도인 방법.
실시양태 50. 실시양태 44에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1μM 내지 1.5μM의 농도인 방법.
실시양태 51. 실시양태 45에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 방법.
실시양태 52. 실시양태 46에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 53. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 비가역성인 방법.
실시양태 54. 실시양태 36에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 및 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 방법.
실시양태 56. 실시양태 54에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 방법.
실시양태 57. 실시양태 54에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 방법.
실시양태 58. 실시양태 54에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 59. 실시양태 55에 있어서, GSK2879552가 약 4nM 내지 30μM의 농도인 방법.
실시양태 60. 실시양태 56에 있어서, GSK-LSD1은 약 4nM 내지 50μM의 농도인 방법.
실시양태 61. 실시양태 57에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1μM 내지 20μM의 농도인 방법.
실시양태 62. 실시양태 58에 있어서, 약 0.1μM 내지 10μM의 농도의 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 63. 실시양태 36에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351, TC-E 5002 또는 EPT-103182인 방법.
실시양태 64. 실시양태 63에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 방법.
실시양태 65. 실시양태 63에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 방법.
실시양태 66. 실시양태 63에 있어서, 상기 KDM 억제제가 EPT-103182인 방법.
실시양태 67. 실시양태 64에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 68. 실시양태 65에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 69. 실시양태 66에 있어서, 상기 EPT-103182가 약 1nM 내지 100nM의 농도인 방법.
실시양태 77. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 78. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 79. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 80. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 81. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 82. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 83. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 전신투여되는 방법.
실시양태 84. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 85. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 것인 방법.
실시양태 86. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 87. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 88. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 및 전신 투여되는 것인 방법.
실시양태 89. 실시양태 77-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 투여가 고막, 중이 또는 내이에 대한 것인 방법.
실시양태 90. 실시양태 89에 있어서, 상기 국소 투여가 중이에 대한 것인 방법.
실시양태 91. 실시양태 77-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 또는 비경구인 방법.
실시양태 92. 실시양태 91에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 투여인 방법.
실시양태 93. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 방법.
실시양태 94. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 방법.
실시양태 95. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 방법.
실시양태 96. 실시양태 93에 있어서, 상기 EPZ004777이 50mg의 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 97. 실시양태 93에 있어서, 상기 EPZ004777이 15μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 98. 실시양태 94에 있어서, 상기 피노메토스타트가 60mg의 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 99. 실시양태 94에 있어서, 상기 피노메토스타트가 10μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 100. 실시양태 95에 있어서, 상기 SGC0946이 50mg의 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 101. 실시양태 95에 있어서, 상기 SGC0946이 1.7μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 102. 실시양태 77-101 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 CHIR99021이고 4μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 103. 실시양태 77-102 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 1mM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 104. 실시양태 77-102 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제는 발프로산(VPA)이고 500mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 105. DOT1L 억제제인 제1 후성유전적 제제, Wnt 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 106. 실시양태 105에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 107. 실시양태 105에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 108. 실시양태 107에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 약제학적 조성물.
실시양태 109. 실시양태 107에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 110. 실시양태 107에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 약제학적 조성물.
실시양태 111. 실시양태 108에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.5mM 내지 45mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 112. 실시양태 109에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 113. 실시양태 110에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 114. 실시양태 105-113 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 115. 실시양태 114에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 116. 실시양태 115에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 약제학적 조성물.
실시양태 117. 실시양태 115에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 약제학적 조성물.
실시양태 118. 실시양태 115에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 약제학적 조성물.
실시양태 119. 실시양태 115에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 약제학적 조성물.
실시양태 120. 실시양태 115에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 약제학적 조성물.
실시양태 121. 실시양태 116에 있어서, AZD1080이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 122. 실시양태 117에 있어서, LY2090314가 약 4μM 내지 40μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 123. 실시양태 118에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5μM 내지 500μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 124. 실시양태 119에 있어서, GSK3-억제제 XXII가 약 0.1mM 내지 1mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 125. 실시양태 120에 있어서, CHIR99021이 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 126. 실시양태 105-125 중 어느 하나에 있어서, 제2 후성유전적 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 127. 실시양태 126에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, EZH2 억제제, LSD1 억제제 또는 KDM 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 128. 실시양태 127에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 약제학적 조성물.
실시양태 129. 실시양태 128에 있어서, 상기 VPA가 약 100mM 내지 4,000mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 130. 실시양태 127에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 효소적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 131. 실시양태 127에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트, CPI-169 CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
실시양태 132. 실시양태 131에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 약제학적 조성물.
실시양태 133. 실시양태 131에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1인 약제학적 조성물.
실시양태 134. 실시양태 131에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 약제학적 조성물.
실시양태 135. 실시양태 131에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 136. 실시양태 131에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 137. 실시양태 131에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169인 약제학적 조성물.
실시양태 138. 실시양태 132에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 139. 실시양태 133에 있어서, 상기 E11이 약 1mM 내지 100mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 140. 실시양태 134에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1μM 내지 100μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 141. 실시양태 135에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 142. 실시양태 136에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 143. 실시양태 137에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 144. 실시양태 127에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 145. 실시양태 144에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 약제학적 조성물.
실시양태 146. 실시양태 144에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 약제학적 조성물.
실시양태 147. 실시양태 144에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 약제학적 조성물.
실시양태 148. 실시양태 144에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 약제학적 조성물.
실시양태 149. 실시양태 145에 있어서, GSK2879552는 약 4nM 내지 30μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 150. 실시양태 146에 있어서, GSK-LSD1이 약 4nM 내지 50μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 151. 실시양태 147에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1μM 내지 20μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 152. 실시양태 148에 있어서, 페넬진 설페이트가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 153. 실시양태 127에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351, TC-E 5002 또는 EPT-103182인 약제학적 조성물.
실시양태 154. 실시양태 153에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 약제학적 조성물.
실시양태 155. 실시양태 153에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 약제학적 조성물.
실시양태 156. 실시양태 153에 있어서, 상기 KDM 억제제가 EPT-103182인 약제학적 조성물.
실시양태 157. 실시양태 154에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 158. 실시양태 155에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 159. 실시양태 155에 있어서, 상기 EPT-103182가 약 1nM 내지 100nM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 167. 실시양태 105-166 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 생체적합성 매트릭스에 있는 약제학적 조성물.
실시양태 168. 실시양태 167에 있어서, 상기 생체적합성 매트릭스가 히알루론산, 히알루로네이트, 레시틴 겔, 플루로닉, 폴리(에틸렌글리콜), 폴록사머, 키토산, 자일로글루칸, 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리 (락트산-코-글리콜산(PLGA), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 폴리 무수물, 폴리 카프로락톤 수크로오스, 글리세롤 모노올레에이트, 실크 재료 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 169. 실시양태 105-168 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 실시양태 73-94 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
실시양태 170. 실시양태 105-169 중 어느 하나에 있어서, 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
실시양태 171. 실시양태 170에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물.
실시양태 172. 내이 청력 또는 균형 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 실시양태 105-171 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 173. 실시양태 172에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 174. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제로서, 상기 대상체는 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 DOT1L 억제제.
실시양태 175. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 Wnt 작용제로서, 상기 대상체는 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제를 투여받았거나 투여받을 예정인 Wnt 작용제.
실시양태 176. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 후성유전적 제제로서, 상기 대상체는 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 후성유전적 제제.
실시양태 177. 실시양태 172-176 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 DOT1L 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 178. 실시양태 172-177 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-104 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 DOT1L 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 179. 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하기 위한 DOT1L 억제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 180. Wnt 작용제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 Wnt 작용제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 181. 후성유전적 제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 후성유전적 제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 182. 실시양태 179-181 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 용기.
실시양태 183. 실시양태 179-181 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-104 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 용기.
KDM 억제제 + Wnt 작용제 실시양태
실시양태 1. 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서, 상기 지지 세포를 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 증가시키는 것을 포함하는 방법:
a) 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제;
여기서 단계 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 2. 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 집단을 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 것을 포함하는 방법:
a) 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제인 제1 후성유전적 제제 및
b) Wnt 작용제
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 4. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 성숙 세포(들)인 방법.
실시양태 5. 실시양태 2-4 중 어느 하나에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
실시양태 6. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 달팽이관 지지 세포(들)인 방법.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 달팽이관 세포인 방법.
실시양태 8. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제와 조합된 상기 KDM 억제제가 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단의 Lgr5 활성을 Wnt 작용제 단독 또는 발프로산과 조합된 Wnt 작용제와 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200% 증가시키고, 여기서 Lgr5 활성은 줄기세포 증식 검정에서 측정된 것인 방법.
실시양태 9. 내이 청력 또는 균형 장애가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 다음을 투여하는 것을 포함하는 방법:
a) 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제인 제1 후성유전적 제제; 및
b) Wnt 작용제
여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 상기 대상체가 내이 청력 또는 균형 장애가 있는 방법.
실시양태 11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 내이 청력 장애인 방법.
실시양태 12. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 상기 장애가 균형 장애인 방법
실시양태 13. 실시양태 9-12 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 방법
실시양태 14. 실시양태 9-13 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 행동 청력 검사 또는 청성 뇌간 반응(ABR) 테스트에 의해 평가될 때 개선된 청각 기능을 초래하는 방법.
실시양태 15. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351, TC-E 5002 또는 EPT 103182인 방법.
실시양태 16. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 방법.
실시양태 17. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 방법.
실시양태 18. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 EPT-103182인 방법.
실시양태 19. 실시양태 16에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 20. 실시양태 17에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 21. 실시양태 18에 있어서, 상기 EPT-103182가 약 1nM 내지 100nM의 농도인 방법.
실시양태 22. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 방법.
실시양태 25. 실시양태 23에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 방법.
실시양태 26. 실시양태 23에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 방법.
실시양태 27. 실시양태 23에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 방법.
실시양태 28. 실시양태 23에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 방법.
실시양태 29. 실시양태 23에 있어서, AZD1080이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 30. 실시양태 25에 있어서, LY2090314가 약 4nM 내지 40nM의 농도인 방법.
실시양태 31. 실시양태 26에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5nM 내지 500nM의 농도인 방법.
실시양태 32. 실시양태 27에 있어서, GSK3-억제제 XXII가 약 0.1μM 내지 1μM의 농도인 방법.
실시양태 33. 실시양태 28에 있어서, CHIR99021이 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 34. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 달팽이관 또는 전정 지지 세포(들)를 제2 후성유전적 제제와 접촉시키거나 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 LSD1 억제제인 방법.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 방법.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 상기 VPA가 약 100μM 내지 4,000μM의 농도인 방법.
실시양태 38. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 효소적 억제제인 방법.
실시양태 39. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트, CPI-169, CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 40. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 방법.
실시양태 41. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1인 방법.
실시양태 42. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 방법.
실시양태 43. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 방법.
실시양태 44. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 방법.
실시양태 45. 실시양태 35에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169인 방법.
실시양태 46. 실시양태 40에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 방법.
실시양태 47. 실시양태 41에 있어서, 상기 El1이 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 48. 실시양태 42에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1nM 내지 100nM의 농도인 방법.
실시양태 49. 실시양태 43에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1μM 내지 1.5μM의 농도인 방법.
실시양태 50. 실시양태 44에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10nM 내지 1000nM의 농도인 방법.
실시양태 51. 실시양태 45에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 52. 실시양태 35에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 방법.
실시양태 53. 실시양태 35에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 방법.
실시양태 55. 실시양태 53에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 방법.
실시양태 56. 실시양태 53에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 방법.
실시양태 57. 실시양태 54에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.5μM 내지 45μM의 농도인 방법.
실시양태 58. 실시양태 55에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 방법.
실시양태 59. 실시양태 56에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 방법.
실시양태 60. 실시양태 35에 있어서, 상기 LSD1 억제제는 비가역성인 방법.
실시양태 실시양태 35에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
실시양태 62. 실시양태 35에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 방법.
실시양태 63. 실시양태 35에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 방법.
실시양태 63. 실시양태 35에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 방법.
실시양태 65. 실시양태 35에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 66. 실시양태 62에 있어서, GSK2879552가 약 4nM 내지 30μM의 농도인 방법.
실시양태 67. 실시양태 62에 있어서, GSK-LSD1이 약 4nM 내지 50μM의 농도인 방법.
실시양태 68. 실시양태 63에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1μM 내지 20μM의 농도인 방법.
실시양태 69. 실시양태 65에 있어서, 약 0.1μM 내지 10μM의 농도의 페넬진 설페이트인 방법.
실시양태 77. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 78. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 79. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 전신투여되는 방법.
실시양태 80. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 KDM 억제제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 81. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 82. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 83. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 84. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 85. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
실시양태 86. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 투여되는 방법.
실시양태 87. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 전신 투여되는 방법.
실시양태 88. 임의의 선행하는 실시양태에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 국소 및 전신 투여되는 방법.
실시양태 89. 실시양태 77-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 국소 투여가 고막, 중이 또는 내이에 대한 것인 방법.
실시양태 90. 실시양태 85에 있어서, 상기 국소 투여가 중이에 대한 것인 방법.
실시양태 91. 실시양태 77-88 중 어느 하나에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 또는 비경구인 방법.
실시양태 92. 실시양태 91에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 투여인 방법.
실시양태 93. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351, TC-E 5002 또는 EPT-103182인 방법.
실시양태 94. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351이고 2μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 95. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002이고 400nM의 용량으로 국소 투여되는 방법. 96. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351이고 100mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 97. 실시양태 77-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002이고 100mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 98. 실시양태 77-97 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 CHIR99021이고 4μM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 99. 실시양태 77-97 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 발프로산(VPA)이고 1mM의 용량으로 국소 투여되는 방법.
실시양태 100. 실시양태 77-97 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 후성유전적 제제가 발프로산(VPA)이고 500mg의 단위 용량으로 전신 투여되는 방법.
실시양태 101. KDM 억제제인 제1 후성유전적 제제, Wnt 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 102. 실시양태 101에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351, TC-E 5002 또는 EPT-103182인 약제학적 조성물.
실시양태 103. 실시양태 102에 있어서, 상기 KDM 억제제가 AS 8351인 약제학적 조성물.
실시양태 104. 실시양태 102에 있어서, 상기 KDM 억제제가 TC-E 5002인 약제학적 조성물.
실시양태 105. 실시양태 102에 있어서, 상기 KDM 억제제가 EPT-103182인 약제학적 조성물.
실시양태 106. 실시양태 103에 있어서, 상기 AS 8351이 약 0.5μM 내지 5μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 107. 실시양태 104에 있어서, 상기 TC-E 5002가 약 0.1μM 내지 10μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 108. 실시양태 104에 있어서, 상기 EPT-103812가 약 1μM 내지 100μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 109. 실시양태 101-108 중 어느 하나에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 110. 실시양태 109에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 111. 실시양태 110에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080인 약제학적 조성물.
실시양태 112. 실시양태 110에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 LY2090314인 약제학적 조성물.
실시양태 113. 실시양태 110에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온인 약제학적 조성물.
실시양태 114. 실시양태 110에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 GSK3-억제제 XXII인 약제학적 조성물.
실시양태 115. 실시양태 110에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 CHIR99021인 약제학적 조성물.
실시양태 116. 실시양태 111에 있어서, AZD1080이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 117. 실시양태 112에 있어서, LY2090314가 약 4μM 내지 40μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 118. 실시양태 113에 있어서, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온이 약 5μM 내지 500μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 119. 실시양태 114에 있어서, 약 0.1mM 내지 1mM의 농도의 GSK3-억제제 XXII인 약제학적 조성물.
실시양태 120. 실시양태 115에 있어서, CHIR99021이 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 121. 실시양태 101-120 중 어느 하나에 있어서, 제2 후성유전적 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 123. 실시양태 122에 있어서, 상기 HDAC 억제제가 발프로산(VPA)인 약제학적 조성물.
실시양태 124. 실시양태 123에 있어서, 상기 VPA가 약 100mM 내지 4,000mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 125. 실시양태 122에 있어서, 상기 EZH2 억제제 효소적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 126. 실시양태 122에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205, El1, PF-06821497, 타제메토스타트, 발레메토스타트, CPI-169, CPI-360, EPZ011989, UNC 2399 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
실시양태 127. 실시양태 126에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-1205인 약제학적 조성물.
실시양태 128. 실시양태 126에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 El1인 약제학적 조성물.
실시양태 129. 실시양태 126에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 PF-06821497인 약제학적 조성물.
실시양태 130. 실시양태 126에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 타제메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 131. 실시양태 126에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 발레메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 132. 실시양태 126에 있어서, 상기 EZH2 억제제가 CPI-169인 약제학적 조성물.
실시양태 133. 실시양태 127에 있어서, 상기 CPI-1205가 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 134. 실시양태 128에 있어서, 상기 E11이 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 135. 실시양태 129에 있어서, 상기 PF-06821497이 약 1μM 내지 100μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 136. 실시양태 130에 있어서, 상기 타제메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 137. 실시양태 131에 있어서, 상기 발레메토스타트가 약 10μM 내지 1000μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 138. 실시양태 132에 있어서, 상기 CPI-169가 약 1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 139. 실시양태 122에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 S-아데노실 메티오닌(SAM) 경쟁적 억제제인 약제학적 조성물.
실시양태 140. 실시양태 122에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 141. 실시양태 140에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 EPZ004777인 약제학적 조성물.
실시양태 142. 실시양태 140에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 피노메토스타트인 약제학적 조성물.
실시양태 143. 실시양태 140에 있어서, 상기 DOT1L 억제제가 SGC0946인 약제학적 조성물.
실시양태 144. 실시양태 141에 있어서, 상기 EPZ004777이 약 0.5mM 내지 45mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 145. 실시양태 142에 있어서, 상기 피노메토스타트가 약 0.1mM 내지 10mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 146. 실시양태 143에 있어서, 상기 SGC0946이 약 0.5mM 내지 5mM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 147. 실시양태 122에 있어서, 상기 LSD1 억제제는 비가역성인 약제학적 조성물.
실시양태 148. 실시양태 122에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트, RN-1 또는 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
실시양태 149. 실시양태 148에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK2879552인 약제학적 조성물.
실시양태 150. 실시양태 148에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 GSK-LSD1인 약제학적 조성물.
실시양태 151. 실시양태 148에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 트라닐시프로민인 약제학적 조성물.
실시양태 152. 실시양태 148에 있어서, 상기 LSD1 억제제가 페넬진 설페이트인 약제학적 조성물.
실시양태 153. 실시양태 149에 있어서, GSK2879552가 약 4nM 내지 30μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 154. 실시양태 150에 있어서, GSK-LSD1이 약 4nM 내지 50μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 155. 실시양태 151에 있어서, 트라닐시프로민이 약 0.1μM 내지 20μM의 농도인 약제학적 조성물.
실시양태 156. 실시양태 152에 있어서, 약 0.1μM 내지 10μM의 농도의 페넬진 설페이트인 약제학적 조성물.
실시양태 164. 실시양태 101-163 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 생체적합성 매트릭스에 있는 약제학적 조성물.
실시양태 165. 실시양태 164에 있어서, 상기 생체적합성 매트릭스가 히알루론산, 히알루로네이트, 레시틴 겔, 플루로닉, 폴리(에틸렌글리콜), 폴록사머, 키토산, 자일로글루칸, 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락트산-코-글리콜산(PLGA), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 폴리 무수물, 폴리 카프로락톤 수크로오스, 글리세롤 모노올레에이트, 실크 재료 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 166. 실시양태 101-165 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 실시양태 73-94 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
실시양태 167. 실시양태 101-166 중 어느 하나에 있어서, 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
실시양태 168. 실시양태 167에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물.
실시양태 169. 내이 청력 또는 균형 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 실시양태 101-168 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 170. 실시양태 169에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 171. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제로서, 상기 대상체는 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 KDM 억제제.
실시양태 172. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 Wnt 작용제로서, 상기 대상체는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제를 투여받았거나 투여받을 예정인 Wnt 작용제.
실시양태 173. 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 후성유전적 제제로서, 상기 대상체는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 예정인 후성유전적 제제.
실시양태 174. 실시양태 169-173 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 KDM 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 175. 실시양태 169-174 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-95 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 KDM 억제제, Wnt 작용제 또는 후성유전적 제제.
실시양태 176. 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하기 위한 KDM 억제제의 용도를 설명하며, 상기 지침서는 상기 대상체가 Wnt 작용제가 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 177. Wnt 작용제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 Wnt 작용제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 178. 후성유전적 제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 후성유전적 제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
실시양태 179. 실시양태 176-178 중 어느 하나에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 용기.
실시양태 180. 실시양태 176-178 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료가 실시양태 9-100 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 용기.
US 62/803,347의 173 내지 355페이지의 번호가 매겨진 실시양태 1 - 2677에 설명된 주제도 본 발명의 일부를 구성한다.
US 62/803,351의 209 내지 389페이지의 번호가 매겨진 실시양태 1 - 2696에 설명된 주제도 본 발명의 일부를 형성한다.
US 62/803,352의 172 내지 292페이지의 번호가 매겨진 실시양태 1 - 2697에 설명된 주제도 본 발명의 일부를 형성한다.
US 62/803,353의 174 내지 354페이지의 번호가 매겨진 실시양태 1 - 2689에 설명된 주제도 본 발명의 일부를 구성한다.
실시예
실시예 1: 재료 및 방법
세포 스크리닝을 위한 마우스
신생 Lgr5-EGFP-IRES-Cre-ER 마우스(The Jackson Laboratory, 품종 8875)를 사용하여 달팽이관 줄기세포 확장에 대한 소분자의 영향을 분석하였다(참조: Barker 등, Nature 449, 1003-7(2007). 이 품종으로 EGFP 세포의 시각화 및 정량화가 가능하였다.
세포 검정
모든 동물 연구는 국립 보건원(National Institutes of Health) 지침에 따라 승인된 기관 프로토콜에 따라 수행하였다. 신생 동물을 사용하여 달팽이관을 해부하고 코르티 기관(감각 상피)을 혈관조(stria vascularis)(이온 수송 상피) 및 달팽이축(modiolus)(신경 조직)으로부터서 분리하였다. 그런 다음 상피를 수집하고 TrypLE로 15-20분 처리하여 단일 세포를 수득하였다. 그런 다음 세포를 여과(40mm)하고 웰당 0.5개의 달팽이관으로 시딩된 3D 배양을 위해 Matrigel(Corning) 돔에 현탁하였다.
Lgr5 세포의 확장: 세포를 3D 시스템에서 배양하고 7일 동안 Glutamax(GIBCO), N2, B27(Invitrogen), EGF(50ng/mL; Chemicon), bFGF(50ng/mL; Chemicon), IGF-1(50ng/mL; Chemicon) 및 소분자가 보충된 DMEM 및 F12의 무혈청 1:1 혼합물에 담가 놓았다. 배지는 격일로 바꾸었다. 처리는 3회 또는 4회 진행하였다.
세포 증식의 정량화: Lgr5 세포를 7-10일 후에 정량화하였다. 세포 콜로니는 TrypLE를 사용하여 단일 세포로 분리하였다. 그런 다음 세포를 프로피듐 요오다이드(PI)로 염색하고 유세포 분석기를 사용하여 분석하여 Lgr5-EGFP 세포를 계수하였다. 생존 가능한 Lgr5 세포의 백분율을 GraphPad Prism의 농도에 대해 플롯팅하였다.
세포 증식, 확장 및 농축의 정량화
코르티 기관을 Lgr5 GFP+ 마우스로부터 절개하고 상술한 바와 같이 단일 세포로서 분리하였다. 배경 배지는 상술한 것과 동일한 농도의 동일한 보충제 및 성장 인자를 함유한다. 이미지 정량화를 위한 분석은 500k 세포/mL의 세포 밀도로 50% Matrigel에 세포가 포함된 투명 바닥이 있는 96웰 검정 플레이트에서 각 웰에 50uL를 적용하여 실행된다. 세포는 3-4일마다 배지를 교체하면서 7일 동안 배양된다. 실험 조건(예를 들어, 소분자)에 노출된 지 7일 후에 배지를 배양에서 제거하고 5ug/mL(200uL/웰)의 최종 농도를 위해 1:2000 희석으로 Hoescht를 포함하는 배지로 교체한다. 그런 다음 상기 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 세포 배양 인큐베이터에 둔다. 그런 다음 Hoescht를 포함하는 배지를 제거하고 200uL/웰의 세포 복구 용액(Cell Recovery Solution)을 추가한다. 그런 다음 상기 플레이트를 얼음 위의 플라스틱 포장된(예를 들어, Saran 랩) CoolRack™에서 80분 동안 인큐베이션한다. 다음으로, 상기 플레이트를 2300 RPM에서 5분 동안 원심분리한다(Beckman Coulter Allegra 6R 원심분리기; GH 3.8A 플레이트 로터; 주변 온도). 그런 다음 세포는 명시야, 파란색(Hoescht) 및 녹색(Lgr5 GFP)의 3개의 채널을 사용하여 Celigo에서 이미지화된다. 증식된 세포 콜로니는 파란색 채널과 녹색 채널에서 합산된 개체로 캡처된다. 녹색 Lgr5 GFP+ 세포 콜로니는 총 GFP(+) 세포 면적에 대해 정량화되는 반면, 파란색 Hoescht 염색 콜로니는 총 세포 면적으로서 정량화된다. %GFP(+) 세포 면적은 총 GFP(+) 세포 면적을 총 세포 면적으로 나눈 후 100을 곱하여 계산한다. 모든 결과는 Lgr5 세포 집단의 확장 및 농축에 대한 실험 조건(예를 들어, 소분자)의 영향을 결정하기 위해 수집 및 활용된다.
측관(lateral canal) 샘플링
동물을 처음에 100mg/kg 나트륨 티오부타바르비탈(Inactin, Sigma, St Louis, MO)로 마취하고 산소 중 0.8 내지 1.2% 이소플루오란을 유지하였다. 동물을 기관 캐뉼러를 통해 기계적으로 환기시켰다. 일회 호흡량은 5% 호기말(end-tidal) CO2 수준을 유지하도록 설정하였다. 맥박 산소 측정기(pulse-oximeter)(Surgivet. Waukesha, WI)로 심박수와 혈액 산소 포화도를 모니터링하였다. 체온은 서미스터(thermistor)로 제어되는 가열 패드로 38℃ 근처에서 유지하였다.
LSCC에 대한 접근은 이개 후 절개 및 청각 수포의 측면 개방으로 수득되었다. 주사 및 샘플링을 위해 LSCC를 준비하기 위해 치과용 버(dental burr)로 측관 위의 뼈를 얇게 하고 필요한 경우 일부 동물에서 짧은 길이로 LSCC와 평행하게 연장된 안면 신경 가지를 제거하였다. 얇아진 뼈를 통해 측관이 보일 때 건조된 뼈에 얇은 시아노아크릴레이트 접착제 층을 적용한 다음 두 부분으로 구성된 실리콘 접착제 층을 적용하였다(Kwik-Cast, World Precision Instruments, Sarasota, FL). 상기 실리콘은 측관 위에 얇게 도포되었지만 주변부에 여러 겹을 쌓아 소수성 컵 구조를 형성하였다. 30° 하우스 등자뼈 피크(House stapes pick)(N1705 80, Bausch and Lomb Inc.)를 사용하여 상기 접착제와 뼈를 통해 측관 벽으로 30-40μm의 구멍을 만들었다. 상기 피크는 끝이 날카롭지만 신속히 넓어져 측관으로의 진입과 내림프계의 잠재적 손상이 최소화되었다.
주사 종료 후 15분에서 4시간까지 다양한 시간에 여러 외림프 샘플을 LSCC에서 채취하였다. 주입 피펫을 먼저 제거하고 제자리에 밀봉된 시아노아크릴레이트 접착제 한 방울을 상기 피크로 부수면서 실리콘 컵이 손상되지 않도록 주의하였다. 외림프 누출을 허용하기 위해 유창(fenestration)을 50-70μm로 넓혀서 외림프가 누출되도록 하고 끝이 뭉툭한 모세관(#53432-706, 5μL, VWR International, Radnor, PA)에 수집하였다. 각 모세관은 1μL의 공칭 부피로 표시되어 있다. 16 내지 20개의 개별 1μL 외림프 샘플을 20-30분에 걸쳐 순차적으로 수집하였다. 각 샘플의 길이는 보정된 해부 현미경으로 즉시 측정하였다. 샘플을 희석제(50:50 아세토니트릴 25uL)로 배출하고 샘플 쌍을 모아 각각 8-10회 측정하였다. 모든 데이터는 각 실험에서 8-10개의 측정된 샘플로 표시된다. 화합물 농도의 분석은 LCMS로 결정하였다.
정점(apical) 샘플링
외림프 공간을 따라 약물의 구배를 "순차 샘플링"이라는 기술로 수득한 여러 샘플에서 직접 측정하였다. 정점이 천공되면 외림프는 달팽이수도관(cochlear aqueduct)을 통해 ST의 기저 회전으로 들어가는 뇌척수액(CSF)에 의해 밖으로 나오게 되며 외림프는 스칼라(scala)를 따라 정점 방향으로 밀쳐진다. 수집된 첫 번째 샘플은 정점 근처의 외림프에서 유래하고 기저부에 점점 더 가까운 스칼라 위치에서 유래된 외림프의 샘플이 각각 이어진다. 모든 ST 외림프가 밀어내진 후 후속 샘플은 스칼라를 통과한 CSF를 함유한다. 이러한 방식으로 수집된 샘플을 통해 ST의 길이에 따른 약물 구배를 정량화할 수 있다. 외림프는 10-20분에 걸쳐 수집된 일련의 개별 1μL 샘플로서 달팽이관 정점에서 수집되었다. 샘플 수집을 위해 달팽이관을 준비하기 위해 달팽이관 정점 위에 있는 중이 점막을 먼저 제거하고 뼈를 건조시켰다. 얇은 층의 시아노아크릴레이트 접착제(Permabond 101; Permabond, Pottstown, PA)를 건조된 뼈에 도포한 다음, 두 부분으로 구성된 실리콘 접착제(Kwik-Cast, World Precision Instruments, Sarasota, FL) 층을 가장자리에 쌓아 소수성 컵을 형성하였다. 샘플링 당시 30° 하우스 등자뼈 피크(N1705 80, Bausch and Lomb Inc.)를 사용하여 접착제를 통해 정점에 30-40μm 유창을 만들었다. 투명하고 오염되지 않은 유체가 구멍에서 흘러나와 소수성 표면에 축적된다. 액체는 각각은 1μL의 공칭 부피로 표시되어 있는, 끝이 뭉툭한 휴대용 모세관(VWR 53432-706; VWR Radnor, PA)으로 수집하였으며, 수집하는 데 1-2분이 소요되었다. 모세관에 있는 각 샘플의 길이는 정확한 샘플 부피가 설정된 보정된 해부 현미경으로 측정하였다. 이러한 방식으로 10개의 개별 샘플을 수집하였으며, 첫 번째 샘플은 정점을 나타내고 각 후속 샘플은 기저부 및 궁극적으로 CSF를 나타낸다. 샘플을 희석제(50:50 아세토니트릴 25uL)로 배출하고 화합물 농도 분석을 LCMS로 결정하였다.
실시예 2: LSD1 억제는 달팽이관 간세포의 확장을 촉진하지 않는다
달팽이관 간세포 증식 및 농축에 대한 LSD1 억제 단독의 효과를 결정하기 위해 실시예 1에 기재된 바와 같이 세포 검정을 수행하였다. 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 트라닐시프로민을 사용한 LSD1 억제는 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는다. 도 6a 및 도 6b는 ORY-1001에 의한 LSD1 억제가 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는 유사한 결과를 보여준다. 도 38a 및 도 38b는 RN-1 HCl에 의한 LSD1 억제가 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는 유사한 결과를 보여준다. 종합하면, 결과는 상기 LSD1 억제만으로는 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 3: WNT 작용제와 조합된 LSD1 억제는 달팽이관 간세포의 확장을 향상시킨다
Wnt 작용제 및 발프로산(VPA)과 조합된 LSD1 억제의 효과를 측정하기 위해 실시예 1에 기재된 바와 같이 세포 검정을 수행하였다. 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, LSD1 억제제 트라닐시프로민이 Wnt 작용제 CHIR99021(4μM)과 조합될 때 Lgr5+ 간세포가 증식하고 농축된다. 도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같이, LSD1 억제제 트라닐시프로민이 Wnt 작용제 CHIR99021(4μM) 및 VPA(1mM)와 조합될 때 Lgr5+ 간세포가 증식하고 농축된다. 또한, 도 4a 및 도 4b는 유사한 결과를 나타내고; Lgr5+ 간세포 증식 및 농축은 LSD1 억제제 GSK2879552(370nM), Wnt 작용제 CHIR99021(4μM) 및 VPA(1mM)의 존재하에 향상된다. 도 5a 및 도 5b는 LSD1 억제제 GSK-LSD1(4.5nM), Wnt 작용제 CHIR99021(4μM) 및 VPA(1mM)로 처리될 때 Lgr5+ 간세포 증식 및 농축의 유사한 향상을 나타낸다. 도 7a 및 도 7b는 LSD1 억제제 ORY-1001(41nM), CHIR99021(4μM) 및 VPA(1mM)로 달성된 향상된 Lgr5+ 간세포 증식 및 농축을 보여준다. 도 39a 및 도 39b는 LSD1 억제제, RN-1 HCl(41nM), CHIR99021(4μM) 및 VPA(1mM)로 달성된 Lgr5+ 간세포 증식 및 농축에 대한 유사한 결과를 보여준다. 종합하면, 상기 결과는 Wnt 작용제 및 VPA와 조합된 억제제의 패널에 의한 LSD1 억제가 Lgr5+ 달팽이관 간세포 증식 및 농축을 향상시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 4: EZH2 억제는 달팽이관 간세포의 확장을 촉진하지 않는다
달팽이관 간세포의 확장에 대한 EZH2 억제 단독의 효과를 결정하기 위해 실시예 1에 기재된 바와 같이 세포 검정을 수행하였다. 도 8a 및 도 8b에 도시된 바와 같이, EPZ6438에 의한 EZH2 억제는 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는다. 도 12a 및 도 12b는 CPI-360에 의한 EZH2 억제가 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는 유사한 결과를 보여준다. 유사하게, 도 17a 및 도 17b는 CPI-1205에 의한 EZH2 억제가 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는다는 것을 보여준다. 도 20a 및 도 20b는 PF 06726304 아세테이트에 의한 EZH2 억제가 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는다는 것을 보여준다. 또한, 도 25a 및 도 25b는 EPZ011989에 의한 EZH2 억제가 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는다는 것을 보여준다. 마찬가지로, 도 30a 및 도 30b는 UNC 2399에 의한 EZH2 억제가 달팽이관 간세포의 증식 또는 농축을 촉진하지 않는다는 것을 보여준다. 종합하면, 상기 결과는 EZH2 억제만으로는 달팽이관 간세포의 확장 또는 농축을 촉진하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 5: WNT 작용제와 조합된 EZH2 억제는 달팽이관 간세포의 확장을 향상시킨다
달팽이관 간세포의 확장에 대한 Wnt 작용제 및 VPA와 조합된 EZH2 억제의 효과를 결정하기 위해 실시예 1에 기재된 바와 같이 세포 검정을 수행하였다. 도 9a 및 도 9b에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포는 Wnt 작용제, CHIR99021과 조합된 EL1으로 처리된 증식 및 농축이 증가하였다. 또한, 도 32a 및 도 32b에 도시된 바와 같이, CHIR99021과 조합된 EZH2 억제제 EPZ6438은 Lgr5+ 간세포 증식 및 농축을 유도하였다. EPZ6438과 CHIR99021의 조합은 또한 CHIR99021 및 VPA와 비교하여 증진된 증식 및 농축을 나타내었다(도 10a, 도 10b 참조). Lgr5+ 간세포 증식 및 농축에 대한 유사한 결과는 EZH2 억제제 CPI-169 및 CHIR99021로 달성된다(도 11a, 도 11b, 도 33a, 도 33b 참조). Lgr5+ 간세포의 증식 및 농축은 또한 CHIR99021과 조합된 EZH2 억제제 CPI-360에 의해 향상되었다(도 13a, 도 13b, 도 14a, 도 14b, 도 15a, 도 15b, 도 16a 및 도 16b 참조). 도 18a, 도 18b. 도 19a 및 도 19b에 도시된 바와 같이, 향상된 Lgr5+ 간세포 증식 및 농축을 나타내는 유사한 결과가 EZH2 억제제 CPI-1205 및 CHIR99021로 달성된다. 도 21a. 도 21b, 도 22a 및 도 22b에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포 증식 및 농축에 대한 유사한 결과가 EZH2 억제제 PF 06726304 아세테이트 및 CHIR99021을 사용하여 달성된다. 도 23 및 도 24에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포는 EZH2 억제제 PF 06726304 아세테이트 및 CHIR99021에 따라 농축된다. 도 26a, 도 26b, 도 27a, 도 27b, 도 28a, 도 28b, 도 29a 및 도 29b에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포 증식 및 농축에 대한 유사한 결과가 EZH2 억제제 EPZ011989 및 CHIR99021을 사용하여 달성된다. 도 31a 및 도 31b에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포 증식 및 농축에 대한 유사한 결과가 EZH2 억제제 UNC 2399 및 CHIR99021을 사용하여 달성된다. 종합하면, 상기 결과는 Wnt 작용제와 조합된 EZH2 억제제의 패널에 의한 EZH2의 억제가 달팽이관 간세포 증식 및 농축을 향상시킨다는 것을 보여준다.
실시예 6: WNT 작용제와 조합된 DOT1L 억제는 달팽이관 간세포의 확장을 향상시킨다
달팽이관 간세포의 확장에 대한 Wnt 작용제와 조합된 DOT1L 억제의 효과를 결정하기 위해 실시예 1에 기재된 바와 같이 세포 검정을 수행하였다. 도 34a 및 도 34b에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포 증식 및 농축은 CHIR99021 단독에 비해 DOT1L 억제제 EPZ004777이 Wnt 작용제 CHIR99021과 조합될 때 향상된다. 또한, 도 35a 및 도 35b에 도시된 바와 같이, DOT1L 억제제 SGC0946이 Wnt 작용제 CHIR99021과 조합될 때 Lgr5+ 간세포 증식 및 농축이 향상된다. 종합하면, 상기 결과는 Wnt 작용제와 조합된 DOT1L 억제제의 패널에 의한 DOT1L의 억제가 달팽이관 간세포 증식 및 농축을 향상시킨다는 것을 보여준다.
실시예 7: WNT 작용제와 조합된 KDM 억제는 달팽이관 간세포의 확장을 향상시킨다
달팽이관 간세포의 확장에 대한 Wnt 작용제와 조합된 KDM 억제의 효과를 결정하기 위해 실시예 1에 기재된 바와 같이 세포 검정을 수행하였다. 도 36a 및 도 36b에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포 증식 및 농축은 CHIR99021 단독과 비교할 때 KDM 억제제 TC-E 5002가 Wnt 작용제 CHIR99021 및 VPA와 조합될 때 향상된다. 도 37a 및 도 37b에 도시된 바와 같이, Lgr5+ 간세포 증식 및 농축에 대한 유사한 결과가 CHIR99021 단독과 비교할 때 CHIR99021 및 VPA와 조합된 KDM 억제제 AS 8351로 달성된다.

Claims (46)

  1. 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 증식을 증가시키는 방법으로서, 상기 지지 세포를 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 증가시키는 것을 포함하는 방법:
    a) 제1 후성유전적 제제(epigenetic agent); 및
    b) Wnt 작용제;
    여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
  2. 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포의 집단을 다음과 접촉시킴으로써 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단을 생성하는 것을 포함하는 방법:
    a) 제1 후성유전적 제제 및
    b) Wnt 작용제
    여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포를 c) 제2 후성유전적 제제와 추가로 포함하고, 이에 의해 비히클 대조군과 비교하여 달팽이관 지지 세포 또는 전정 지지 세포 증식을 증가시키며, 여기서 (a), (b) 또는 (c)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 상기 제1 후성유전적 제제 후성유전적 제제가 라이신 특이적 데메틸라제 1(lysine specific demethylase 1, LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(enhancer of zeste homolog 2, EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(disruptor of telomeric silencing 1-like, DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(histone lysine demethylase, KDM) 억제제이고;
    b) 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, LSD1 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5, Lgr5)를 발현하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 달팽이관 지지 세포(들) 또는 전정 지지 세포(들)가 성숙 세포(들)인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단이 류신 풍부 반복체 함유 G 단백질 결합 수용체 5(Lgr5)를 발현하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Wnt 작용제와 조합된 상기 후성유전적 제제가 상기 달팽이관 또는 전정 세포의 확장된 집단의 Lgr5 활성을 Wnt 작용제 단독 또는 발프로산(valproic acid)과 조합된 Wnt 작용제와 비교하여 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 또는 200%의 인자(factor)만큼 증가시키고, 여기서 Lgr5 활성은 줄기세포 증식 검정(Stem Cell Proliferation Assay)에서 측정된 것인 방법.
  9. 내이 청력 또는 균형 장애가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 다음을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    a) 제1 후성유전적 제제; 및
    b) Wnt 작용제
    여기서 (a) 및 (b)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 대상체에게 c) 제2 후성유전적 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 (a), (b) 또는 (c)는 임의의 순서로 또는 동시에 일어날 수 있는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, a) 상기 제1 후성유전적 제제 후성유전적 제제가 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제이고;
    b) 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, LSD1 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 내이 청력 또는 균형 장애가 있는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청(sensorineural hearing loss)인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 행동 청력 검사(behavioural audiometry) 또는 청성 뇌간 반응(auditory brainstem response, ABR) 테스트에 의해 평가될 때 개선된 청각 기능을 초래하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 페넬진 설페이트(Phenelzine sulfate), RN-1 및 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택된 LSD1 억제제인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제가 CPI-1205, CPI-169, CPI-360, EPZ011989, El1, PF-06821497, UNC 2399, 타제메토스타트(tazemetostat), 발레메토스타트(valemetostat) 및 PF 06726304로 이루어진 군으로부터 선택된 EZH2 억제제인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제가 EPZ004777, 피노메토스타트(pinometostat) 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택된 DOT1L 억제제인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제는 KDM 억제제는 AS 8351, EPT 103182 및 TC-E 5002로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제3항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 후성유전적이 발프로산(VPA)인 HDAC 억제제인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4)-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제가 국소 및/또는 전신 투여되는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 국소 및/또는 전신 투여되는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 국소 투여가 고막, 중이 또는 내이에 대한 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 국소 투여가 중이에 대한 것인 방법.
  26. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 전신 투여가 경구 또는 비경구인 방법.
  27. 제1 후성유전적 제제, Wnt 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 제2 후성유전적 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    a) 상기 제1 후성유전적 제제 후성유전적 제제가 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD1) 억제제, 제스트 인핸서 상동체 2(EZH2) 억제제, 텔로미어 침묵 1 교란제 유사(DOT1L) 억제제 또는 히스톤 라이신 데메틸라제(KDM) 억제제이고;
    b) 상기 제2 후성유전적 제제가 HDAC 억제제, LSD1 억제제, EZH2 억제제, DOT1L 억제제 또는 KDM 억제제인 약제학적 조성물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제가 GSK-2879552, GSK-LSD1, RN-1, 트라닐시프로민, 페넬진 설페이트 및 ORY-1001로 이루어진 군으로부터 선택된 LSD1 억제제인 약제학적 조성물.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제가 CPI-1205, CPI-169, CPI-360, EPZ011989, El1, PF-06821497, UNC 2399, 타제메토스타트, 발레메토스타트, PF06726304로 이루어진 군으로부터 선택된 EZH2 억제제인 약제학적 조성물.
  32. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제가 EPZ004777, 피노메토스타트 및 SGC0946으로 이루어진 군으로부터 선택된 DOT1L 억제제인 약제학적 조성물.
  33. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후성유전적 제제는 KDM 억제제가 AS 8351, EPT 103182 및 TC-E 5002로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  34. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 후성유전적이 발프로산(VPA)인 HDAC 억제제인 약제학적 조성물.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Wnt 작용제가 GSK3 억제제인 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 GSK3 억제제가 AZD1080, LY2090314, 치환된 3-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-7-일)피롤-2,5-디온, GSK3-억제제 XXII 또는 CHIR99021로 이루어진 군으로부터 선택된 GSK3 억제제인 약제학적 조성물.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 생체적합성 매트릭스에 있는 약제학적 조성물.
  38. 제38항에 있어서, 상기 생체적합성 매트릭스가 히알루론산, 히알루로네이트, 레시틴 겔, 플루로닉, 폴리(에틸렌글리콜), 폴록사머, 키토산, 자일로글루칸, 콜라겐, 피브린, 폴리에스테르, 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락트산-코-글리콜산(PLGA), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 폴리 무수물, 폴리 카프로락톤 수크로오스, 글리세롤 모노올레에이트, 실크 재료 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 국소 또는 전신 투여용으로 제형화된 약제학적 조성물.
  40. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 약제학적 조성물.
  42. 내이 청력 또는 균형 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제27항 내지 제41항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  43. 후성유전적 제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하기 위한 후성유전적 제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
  44. Wnt 작용제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 Wnt 작용제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 후성유전적 제제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
  45. 후성유전적 제제 및 지침서를 포함하는 용기로서, 이러한 지침서는 대상체의 내이 청력 또는 균형 장애를 치료하거나 예방하는데 있어서 후성유전적 제제의 용도를 설명하고, 상기 지침서는 상기 대상체가 후성유전적 제제 및 Wnt 작용제를 투여받았거나 투여받을 것을 요구하는 것인 용기.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내이 청력 또는 균형 장애가 감각신경성 난청인 것인 용기.
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