KR20210128215A - 로티고틴(Rotigotine)을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
로티고틴(Rotigotine)을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 로티고틴(Rotigotine)을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 로티고틴(Rotigotine)은 인간줄기세포에(iPS) 유전자가위를 이용하여 KCNG2 유전자를 제거한 후 심근세포로 분화시킨 QT 연장 증후군 질환 모델 세포주의 고동(beating)을 회복시켜 QT 연장 증후군을 억제시키는 바, 로티고틴을 유효성분으로 함유하는 조성물은 QT 연장 증후군 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
심혈관 연관 질환은 성인병의 발현 및 진행에 따라 심화되는 일이 흔한 질병으로, 현재 사망원인 중 암과 함께 1, 2위를 다투고 있다. 그러나, 우리나라뿐 아니라 전세계적으로 병의 발전과 그에 따른 심혈관 질환의 진행에 대해 각종 예방책과 치료법을 연구함에도 불구하고 여전히 그 사망률이나 완치율은 감소하지 않고 있다. 따라서, 심혈관 질환의 증상 완화를 위한 약제의 발명은 여전히 요구성이 높다.
심장이 움직이기 위해서는 전류가 흘러야 하는데 이러한 전류는 심장이 정상적인 경우 일정한 방향으로 흐르게 되고 심전도 상에 어떤 일정한 패턴을 보이게 된다. 만약 심장에 허혈성 괴사가 있다거나 심장에 전류가 흐르는 전선 같은 곳에 이상이 있어서 전류가 이상하게 흐른다면 그 병적인 패턴이 심전도에 나타난다.
여러 가지 심장 질환 중 심각한 결과를 일으키는 것이 QT 간격 연장 증후군(Long QT syndrome)이다. 이 질병은 심전도상에서 QT 간격(interval)이라는 것이 있는데, 이것이 비정상적으로 길어지게 되어(0.46에서 0.47초 이상 또는 정상보다 15%이상) 하나의 증후군으로 불리우게 된 것이다. 이것이 위험하다고 하는 이유는 QT 간격이 길어지면 생명에 지장을 줄 수 있는 심각한 심실 빈맥(ventricular tachycardia)을 일으키기 때문이다. QT 간격 연장 증후군은 심장 세포 중 특히 심실 세포의 활동 전압에 어떠한 이상이 발생하여 활동 전압 간격이 정상의 경우보다 길게 나타나 심전도에서 QT 간격이 정상의 경우보다 길어지는 것이다. 즉, QT는 심장 중에서 심실이라고 하여 심장에서 전신으로 혈액을 뿜어내는데 가장 큰 공헌을 하는 곳의 전류 흐름을 나타내는 부분을 나타내는데 QT 간격이 연장되어 있다면 심실빈맥이라고 하여 심실이 정상보다 빨리 뛰는 것이 생길 가능성이 매우 높은데 심장이 갑자기 정지하거나 급사하거나 졸도 혹은 실신할 가능성이 있으며, 이것을 QT 간격 연장 증후군(long QT syndrome)이라고 한다.
대개의 경우 이러한 변화의 원인은 활동 전압에 따라 개폐되는 심실 세포의 각종 이온 통로 중에서 칼륨 채널의 이상 활동이라고 보고되어 있다. 이 질병은 별다른 자각 증상이 없기 때문에 심전도 검사 혹은 실신, 졸도 등의 증상으로 내원한 후 진단과정에서의 검사로 병을 발견하는 경우가 대부분이다. 감정적으로나 물리적으로 무리한 상황에 이르게 되면 심장 박동이 빨라지는 것이 정상인데 QT 간격 연장 증후군 환자의 경우 이렇게 빨라진 심장 박동이 심실 빈맥을 초래하여 관상 동맥 내의 혈류를 억제, 심정지 및 사망에 이르게 하는 경우가 많다.
또한, QT 간격 연장 증후군은 정상 상태에서는 크게 자각 증상이 없음으로 인하여 얼마나 많은 사람들이 이 질환을 가지고 있는지 정확한 통계 조차 할 수 없는 실정이며, 따라서 병의 심각성에 대해 여러 가지 우려를 낳고 있다.
QT 간격 연장 증후군은 두가지로 분류될 수 있는데, 하나는 선천적이고 다른 하나는 후천적인 것으로 분류가 된다. 선천적인 것은 유전적 요인에 의해 발생하는데, 상염색체 열성 유전으로 세포내의 나트륨, 칼륨 펌프가 유전적으로 이상이 발생하여 심장 전기 자극에 이상이 발생하는 것이다. 현재에도 그 원인에 대해서는 여러 가지 유전자적 요소가 하나씩 밝혀지고 있다. 그 중에서도 대표적으로 심근세포에 존재하는 칼륨 이온 채널의 변형이 유전적으로 QT 간격 연장 증후군에 관련되어 있음이 알려졌다. 그러나, 유전자적 요소만이 QT 간격 연장 증후군의 원인인지는 아직 논란의 여지가 있다. 후천적인 것은 다양한 약물에 의해서 발생하는데, 여러 가지 부정맥(맥이 불규칙하게 뛰는 것) 약물들(예를 들면, 퀴니딘(quinidine), 프로카인아미드(procainamide), 소탈롤(sotalol), 아미오다론(amiodarone) 등), 우울증 약물(삼환계 항우울제), 소화기능 개선제인 시스아프리드(cisapride), 항히스타민제 중의 일부, 케토코나졸(ketoconazol)이라는 무좀약 등에 의해서 발생한다. 또한, 항생제 중 에리트로마이신(erythromycin)에 의해서도 종종 발생한다.
일반적으로 선천적인 QT 간격 연장 증후군은 기절, 실신(syncope), 간질유사증상과 유사한데 정확한 진단은 스트레스 검사를 시행한다. 즉, 스트레스용으로 여러가지 약물, 청각자극, 정신적 스트레스, 운동 등을 주면서 심전도를 시행하여 QT 간격이 늘어나는지를 확인한다. 또한, 위험도를 평가하기 위하여 심실 빈맥(ventricular tachycardia)이 발생하는지 여부, 24시간 안에 생활하면서 QT 간격이 갑자기 늘어나는 경우가 있는지를 확인하는 24시간 심전도를 수행한다. 약물에 의해서 발생하는 경우는 약을 중단하고 나서 QT 간격이 정상화되는지를 확인한다.
약물에 의해서 발생한 후천적인 QT 간격 연장 증후군은 대개의 경우 약물을 중단하면 자연히 호전되며, 선천적 QT 간격 연장 증후군의 가능성이 동반되어 있는 환자의 경우는 보통은 실신 등의 질환이 이전에 없었다면 약물 치료 없이 관찰하거나, 베타 차단제를 적정용량 처방한다. 또한, 실신의 과거력이 있거나 가족 중에 급사를 한 경우가 있다면, 최대 용량의 베타차단제를 복용해야 하며, 주치의가 고위험군으로 판단한다면 급사예방을 위해 심장내 제세동기(ICD, intracardiac-defibrillator)를 시술해야 하는데, 최근에는 국내에서도 이 ICD 시술의 사례가 많이 늘어나고 있다.
현재 치료에는 아드레날린성 자극(adrenergic stimulation)을 증가 시키는 베타 차단제(beta-blocker)를 처방하거나 좌측 경흉신경절 제거시술 등이 알려져 있으나 베타 차단제(beta-blocker)에 의한 치료 효과는 미미하고 단지 부정맥에 의한 실신 효과를 줄여준다는 보고만 되어 있는 실정이다. 또한, QT 간격 연장 증후군병에 대하여 각종 칼륨 이온 채널에 대한 억제제를 치료용으로 사용하는 경우 그에 따른 부작용을 생각하지 않을 수 없다. 즉, 심장에서만 발현되는 이온통로는 없으며, 병의 원인 중 하나로 밝혀진 이온 통로들도 심장에만 존재하는 것은 아니었기 때문에 칼륨 채널이 증상의 원인이기는 하지만, 그 억제제를 투여할 수는 없는 것이다. 따라서, QT 간격 연장 증후군을 근본적으로 치료하면서 다른 장기에는 해를 주지 않는 약제의 개발이 절실한 현실이다.
QT 연장 증후군과 관련된 선행문헌으로는 약물의 hERG IC 50 값 및 약물의 최대 혈중 농도(C max)와 곡선하 면적(AUC inf)을 활용한 QT 간격 연장 예측 모델을 개시하고 있는 대한민국 등록특허 제10-1896637호가 있으나, 구체적인 QT 연장 증후군의 치료제는 제시하지 못하고 있으며, 대한민국 등록특허 제10-0868788호에서는 QT 간격 연장 증후군 치료용 조성물에 대해서 개시하고 있으나, 인진쑥(Artemisia iwayomogi) 추출물에 포함된 AWF1k를 유효성분으로 제시하고 있어, 본 발명의 로티고틴에 대해서는 개시하고 있지 못하고 있다.
한편, 줄기세포는 자가재생(self-renewal)을 할 수 있고, 각 기관의 세포로 분화(differentiation)하여 기관형성(organogenesis)을 이룰 수 있는 미성숙(immature) 세포를 말한다. 줄기세포는 크게 두 종류로 분류할 수 있다. 배아줄기세포(embryonic stem cell)는 신체의 어느 기관으로도 분화할 수 있고, 주머니배(blastocyst)에서 기원한다. 연구목적의 줄기세포는 수정 후 6일경에 세포 수가 대략 200개인 주머니배의 내세포괴(inner cell mass)에서 채취한다. 다른 종류의 줄기세포는 성인줄기세포(adult stem cell)이다. 성인줄기세포는 자가재생과 분화를 할 수 있다는 점에서는 배아줄기세포와 동일하지만 분화가 주로 특정 기관 내 세포로 이루어진다는 점에서 배아줄기세포와 구분된다. 성인줄기세포의 대표적인 예로 조혈줄기세포(hematopoietic stem cell)을 들 수 있다.
역분화 줄기세포(유도만능 줄기세포, induced pluripotent stem cell, iPS 세포)는 체세포와 같이 분화된 세포로부터 역분화되어 얻어진 만능분화능(pluripotency)을 갖는 세포를 지칭하며, 각종 장기 세포로 분화가 가능하다. iPS세포는 역분화 유도인자들에 의해 분화된 세포를 역분화(reprogramming)하여 얻어질 수 있으므로, 체세포 핵치환(somatic cell transfer)없이 환자 면역 적합성 만능 세포주의 생성이 가능하다. 역분화 줄기세포는 모두 우리 몸의 모든 세포를 생성할 수 있는 능력이 있는 만능분화능(pluripotency)을 가지며, 자기와 닮은 세포들을 무한정 만들어낼 수 있는 자기재생(self-renewal) 능력이 있다. 역분화 줄기세포는 그 만능분화능으로 인해 신약 개발, 질병 메커니즘 및 발생학 연구에 이르기까지 생명과학의 다양한 분야에 활용되고 있다.
로티고틴(Rotigotine)은 도파민항진제로 파킨슨병 및 하지불안증후군(rerestless legs syndrome)의 치료에 사용되는 비-에르고린 계열 약물로 알려져 있으나, 로티고틴과 QT 연장 증후군과의 연관성에 대해서는 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자는 역분화줄기세포(iPS)를 이용하여 새로운 QT 연장 증후군의 치료제를 찾기 위해 연구한 결과, hERG 과발현 293세포주를 활용하여 QT 연장 증후군 질환 모델을 만든 후 FDA 승인 약물 라이브러리에서 유효 약물을 1차 스크리닝하여 8종 화합물 확보하였으며, 인간줄기세포에(iPS) 유전자가위를 이용하여 KCNG2 유전자를 제거한 후 심근세포로 분화시킨 QT 연장 증후군 질환 모델 세포주에 로티고틴(Rotigotine)을 처리한 경우 심근세포의 고동(beating)이 회복되는 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 로티고틴(Rotigotine)은 인간줄기세포에(iPS) 유전자가위를 이용하여 KCNG2 유전자를 제거한 후 심근세포로 분화시킨 QT 연장 증후군 질환 모델 세포주의 고동(beating)을 회복시켜 QT 연장 증후군을 억제시키는 바, 로티고틴을 유효성분으로 함유하는 조성물은 QT 연장 증후군 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 hERG 과발현 293세포주에 퀴니딘(Quinidine)을 처리한 QT 연장 증후군 질환 모델 세포주에서 로티고틴을 처리한 후의 QT interval 곡선을 나타낸 도이다.
도 2는 정상 hiPSC에서 KCNH2 유전자를 녹아웃하여 QT 연장 증후군 질환 모델 세포주를 제조하는 과정에 대한 모식도를 나타낸 도이다.
도 3은 CRISPR/Cas9를 이용하여 제작된 3개의 KCNH2 유전자 녹아웃 hiPS 클론의 염기서열을 나타낸 도이다.
도 4는 KCNH2 유전자를 녹아웃한 hiPSC로부터 심근세포로의 분화 과정에 대한 모식도를 나타낸 도이다.
도 5는 KCNH2 유전자를 녹아웃한 hiPSC로부터 분화된 심근세포에서 심근세포 특이적 마커인 MYH7, MYBPC3, cTNT, cTNI가 발현되는 것을 면역염색기법으로 확인한 도이다.
도 6은 KCNH2유전자를 녹아웃한 hiPSC유래 심근세포에 로티고틴을 처리하기 전/후의 칼슘이온 흐름을 나타낸 도로, 로티고틴 처리 전에는 심근세포의 칼슘이온 흐름이 불규칙하고 느리지만, 10 uM의 로티고틴을 30분간 처리한 후에는 칼슘이온의 흐름이 규칙적으로 회복되는 것을 나타낸 도이다.
도 2는 정상 hiPSC에서 KCNH2 유전자를 녹아웃하여 QT 연장 증후군 질환 모델 세포주를 제조하는 과정에 대한 모식도를 나타낸 도이다.
도 3은 CRISPR/Cas9를 이용하여 제작된 3개의 KCNH2 유전자 녹아웃 hiPS 클론의 염기서열을 나타낸 도이다.
도 4는 KCNH2 유전자를 녹아웃한 hiPSC로부터 심근세포로의 분화 과정에 대한 모식도를 나타낸 도이다.
도 5는 KCNH2 유전자를 녹아웃한 hiPSC로부터 분화된 심근세포에서 심근세포 특이적 마커인 MYH7, MYBPC3, cTNT, cTNI가 발현되는 것을 면역염색기법으로 확인한 도이다.
도 6은 KCNH2유전자를 녹아웃한 hiPSC유래 심근세포에 로티고틴을 처리하기 전/후의 칼슘이온 흐름을 나타낸 도로, 로티고틴 처리 전에는 심근세포의 칼슘이온 흐름이 불규칙하고 느리지만, 10 uM의 로티고틴을 30분간 처리한 후에는 칼슘이온의 흐름이 규칙적으로 회복되는 것을 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 로티고틴은 하기 화학식 1의 구조로 나타내어지는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
[화학식 1]
상기 로티고틴은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 화학적으로 합성하거나, 시판되는 물질을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서 QT 연장 증후군(Long QT syndrome, LQTS)은 심전도상 원인불명의 QT시간 연장 현상을 동반하고, 심실세동에 의한 실신 발작을 일으키는 질환이며, 이 증후군은 유전성이거나 약물에 의해 유발될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. QT 연장 증후군 중 농아를 수반하는 것은 Jervell and Lange-Nielsen Syndrome, 농아를 수반하지 않는 것을 Romano-Ward syndrome이라고 한다.
상기 QT 연장 증후군에는 LQT1, LQT2, LQT3, LQT4, LQT5, LQT6, LQT7, LQT8, LQT9, LQT10, LQT11, LQT12 및 LQT13의 총 13 종의 타입이 알려져 있으며, 약 90% 이상의 QT 연장 증후군은 LQT1, LQT2 및 LQT3에 해당한다고 보고되었다.
상기 QT 연장 증후군은 심장근육의 탈분극 (depolarization)후 재분극 (repolarization)에 관여하는 칼륨채널 (potassium channel)인 KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 등의 유전자 돌연변이에 의해 유발될 수 있다.
상기 로티고틴은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 로티고틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예로서, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합한 것일 수 있다. 이때, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명의 조성물은 경구제제 또는 비경구제제로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 첨가될 수 있다. 한편, 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 여기에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등의 주사제가 포함될 수 있다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여될수 있으며, 비경구 투여는 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식중 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.001 내지 10,000 mg/㎏, 구체적으로는 0.1 내지 5 g/kg일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회일 수 있고, 수회로 나뉠 수도 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 hERG (the human Ether-
-go-go-Related Gene)를 과발현하는 HEK293 세포 (HEK-hERG cell)에서 탈분극 (depolarization) 직후 급격한 재분극 (repolarization)에 의해 활성화되는 hERG 이온채널 활동을 저해하는 약물을 스크리닝한 결과, 로티고틴을 선별하였다(도 1 및 표 1 참조).
또한, CRISPR/Cas9을 이용하여 QT 연장 증후군 모델 역분화 줄기세포주인 KCNH2 녹아웃 hiPS을 제작하고(도 2 및 도 3 참조), 상기 QT 연장 증후군 질환 모델 hiPS를 심근세포로 분화 유도한 후(도 4 및 도 5 참조), 본 발명의 로티고틴을 처리한 결과, 로티고틴(Rotigotine) 처리 전에는 불규칙적이고 느리게 뒤던 QT 연장 증후군 질환 모델 심근세포가 로티고틴 처리 30분 후에는 규칙적으로 뛰는 것을 확인하였다(도 6 참조).
따라서, 상기와 같은 실험 결과에 따라 본 발명의 로티고틴을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 QT 연장 증후군의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은 로티고틴(Rotigotine)을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 함량은 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품의 형태 및 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 형태는 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 건강기능식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 퀴니딘(quinidine)에 의해 나타나는 hERG 전류 감소 억제 물질로 로티고틴의 선발
QT 연장 증후군(Long QT syndrome, LQTS) 질환 치료를 위한 유효물질을 선별하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
심장독성을 가지지 않는 약물을 탐색하기 위하여 FDA에서 승인받은 1018개의 화합물을 384 채널 전자동 오토 패치 클램프 장비(384ch Barracuda Automated Patch clamp system)를 이용하여 스크리닝하였다.
구체적으로, 심실의 활동 전위 재분극에 관여하는 potassium channel인 hERG (the human Ether-
-go-go-Related Gene)를 과발현하는 HEK293 세포 (HEK-hERG cell)에서 탈분극 (depolarization) 직후 급격한 재분극 (repolarization)에 의해 활성화되는 hERG 이온채널 활동이 유효 약물에 의해 저해되는지 여부를 384채널 전자동 패치클램프 (Auto patch clamp system, Molecular Devices, USA)를 사용하여 평가하였다.
HERG 이온 채널이 과발현된 HEK293 세포를 10% FBS, 1% P/S가 포함된 고 글루코오스(high glucose) DMEM배지를 사용하여 37℃, 5% CO2, 95% 습도 조건에 24시간 배양하였다. 384-웰 플레이트에 분주된 HEK-hERG cell을 웰의 아래쪽에 위치한 마이크로-홀(micro-hole)에 패치(patch)시킨 후, 홀을 통해 천공제제(perforation reagent)인 amphotericin B를 internal buffer solution과 함께 처리하여 세포의 전류(current) 측정이 가능한 상태가 되도록 한다. 먼저 정상적인 hERG current 측정을 위하여 시험약물을 처리하지 않은 external buffer solution 내의 세포에 -80 mV로 holding 한 기본 막전위로부터 -70 mV (0.2 sec), +40 mV (1 sec), -50 mV (1 sec)의 순서로 단계적 전압 변화를 가한 직후 활성화(activation)되는 hERG channel에 의한 전류 변화를 세번 측정한다. 다음으로, 앞서 정상 hERG 전류를 측정한 세포에 시험하고자 하는 화합물을 5uM의 농도로 처리하여 동일한 전압 측정 방식으로 전류의 변화를 측정함으로써 시험 화합물의 hERG 이온채널에 대한 영향을 확인하였다. 마지막으로 심독성을 가지고 있다고 알려진 퀴니딘(quinidine)을 1 uM 농도로 처리하고, 5 분 후 앞서 사용한 동일한 전압 변화를 가하여 이에 의해 나타나는 전류 변화를 재측정함으로써 퀴니딘(quinidine)에 의해 나타나는 hERG 전류 감소를 억제할 수 있는 가능성을 가진 화합물을 탐색하였다. 모든 시험에서 사용된 hERG 이온 채널의 전류 값은 patch 저항값의 변화가 20% 미만을 가진 샘플만을 사용하였다. 도 1에 나타난 바와 같은 방법으로 퀴니딘(quinidine)의 hERG 전류 억제의 방어 능력이 있는 화합물(A)의 대표적인 기록용 trace를 각 단계별, 화합물 처리전 (A-1), 화합물 처리 후 (A-2), quinidine 처리 후 (A-3)으로 나타내었다. 또한, 반대로 qunidine에 의한 hERG 이온채널 전류 억제를 방어하지 못하는 화합물 (B)의 기록용 trace도 화합물 처리전 (B-1), 처리 후 (B-2), quinidine 처리 후 (B-3)으로 나누어 표시하였다. 스크리닝에서 퀴니딘(quinidine)의 hERG 이온 채널 전류 억제를 방어하는 약물 결과를 표 1에 나타내었다.
시험에 사용된 용액의 조성은 아래와 같다.
1. Internal buffer: 120 mM KCl, 1.7 mM MgCl2, 5 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, pH 7.0 (Olmolarity and pH adjusted with sucrose and KOH)
2. External buffer: 136.9 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4, 1.5 mM KH2PO4, 0.9 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, pH 7.1
| 화합물 | % hERG Activity | |
| before Quinidine | after Quinidine | |
| Control | 100 | 100 |
| Rotigotine | 88.948 | 114.768 |
그 결과 표 1에 나타난 바와 같이, 퀴니딘(quinidine)의 hERG 이온 채널 전류 억제를 방어하는 약물로 로티고틴(Rotigotine)을 선별하였다.
<제조예 1> CRISPR/Cas9을 이용한 QT 연장 증후군 모델 역분화 줄기세포주의 제조
LQTS type2는 KCNH2유전자의 변이에 의해 칼륨이온채널이 기능하지 못해 일어나는 유전성 질환이다. 유전자 가위를 활용해 LQTS type2 역분화 줄기세포주(iPS)를 제작하기 위하여 도 2에 나타난 모식도와 같이 하기의 실험을 수행하였다.
1-1. KCNH2 녹-아웃할 수 있는 CRISPR벡터의 제작
먼저 KCNH2를 녹-아웃(knock-out)할 수 있는 CRISPR벡터를 제작하였다. KCNH2유전자의 효율적인 knock-out을 위해, RGEN tool이라는 web tool(http://www.rgenome.net/cas-designer/)을 이용하여 KCNH2유전자의 exon4부위 (chr7:150958423)에 최적의 표적서열을 선정하였다. 해당 표적서열을 인식하고 자를 수 있는 유전자 가위를 생산하기 위해 sgRNA 주형(template)을 생산하였다. 이를 위해 먼저, 3차증류수 18ul에 표 2에 기재된 KCNH2_sgRNA_프라이머1와 KCNH2_sgRNA_프라이머2를 각각 100 pmol 1ul 첨가하여 Bio-Rad S1000 Thermal cycler를 통해 프라이머 가열냉각을 실시하였다. 프라이머 가열냉각 조건은 95℃에서 5분간 가열 후, 분당 5℃씩 25℃까지 온도를 냉각하여 sgRNA 주형(template)을 생산하였다. 이와 함께, Origene社에서 판매하는 pCas-Guide-EF1a-GFP 벡터 1ug을 BsmBI 및 BamHI 제한효소로 자른 후, 상기 가열냉각을 통해 생산된 sgRNA 주형(template)을 T4 ligase를 처리해 삽입하였다(CRISPR벡터). sgRNA 주형(template)이 삽입된 CRISPR 벡터는 NucleoBond® Xtra Midi kit (MACHEREY-NAGEL 社)를 사용하여 벡터를 분리 및 증식하였다. 벡터의 분리 및 증식은 MACHEREY-NAGEL 社에서 제공하는 방식을 채택하였다.
1-2. 인간역분화줄기세포주(hFmiPS2)의 준비 및 CRISPR벡터의 형질감염
한편, 상기 CRISPR벡터를 형질감염하기 위한 iPS세포를 준비하기 위해, 한국질병관리본부 국립줄기세포재생센터에서 제공하는 인간역분화줄기세포주 (hFmiPS2)를 분양받았다. hFmiPS2는 Matrigel (Corning社)이 코팅된 6-웰 배양접시에 mTESR1(STEMCELL technologies社) 배지로 배양하였다. 배양 5 내지 6일 정도 지난 후, hFmiPS2의 배지를 제거하고 Accutase(STEMCELL technologies社) 1ml을 첨가하고, 37℃에서 약 5분간 반응하여 hFmiPS2를 단일세포로 분리하였다. 단일세포로 분화된 hFmiPS2에 CRISPR벡터를 형질감염시키기 위해 Neon electroporation kit (Invitrogen社)를 사용하였다. 사용된 전기천공법의 조건은 Cell number: 2X105, Pulse voltage: 1100v, Pulse width: 30ms, Pulse number: 1였다.
1-3. CRISPR벡터로 형질감염(transfection)된 hFmiPS2의 단일 세포 분리
CRISPR벡터로 형질감염(transfection)된 hFmiPS2는 마트리겔(Matrigel)이 코팅된 6-웰 배양접시에서 10uM Y27632가 함유된 배양액에 3일간 배양하였다. 3일 후, 배양약을 제거하고, Accutase(STEMCELL technologies社) 1ml을 첨가한 후, 37℃에서 약 5분간 반응하여 CRISPR 벡터가 삽입된 hFmiPS2를 단일세포로 분리하였다. 단일세포로 분리된 hFmiPS2는 마트리겔(Matrigel)이 코팅된 60mm 배양접시에 10uM Y27632가 함유된 mTESR1 배양액에서 10-13일간 배양한다. 배양 10-13일 후, 배양액을 제거하고, 1U/ml의 Dispase (STEMCELL technologies社)를 10-15분간 처리하면, hFmiPS2 colony가 배양접시에서 떨어져 나오고, 이를 20ul 파이펫 팁을 이용하여 1개씩 마트리겔(Matrigel)이 코팅된 48-웰 배양접시에 옮겼다. 이를 다시 mTESR1배양액으로 3-5일간 배양하면 hFmiPS2가 배양접시에 50-70%가량 채워지게 되고, 각 웰의 hFmiPS2 colony들을 이를 200 ul 파이펫 팁을 이용하여 절반가량 뜯어낸 후, 96-well PCR plate에 옮겨 hFmiPS2를 용해하였다.
1-4. KCNH2 knock-out hiPS 클론 획득
상기 세포용해 시약을 96-well PCR plate에 각각 20ul씩 넣고, Bio-Rad S1000 Thermal cycler에서 55℃에서 1시간, 95℃에서 5분 반응하여 세포를 용해하였다. 상기 세포용해물은 AccuPower PCR premix (바이오니아社)에 1ul첨가하고, 이와 함께 10 pmol의 표 2에 기재된 KCNH2_Deep seq_프라이머1와 KCNH2_Deep seq_프라이머2를 각각 0.4ul씩 첨가하여 PCR을 수행하였다. PCR반응은 먼저 95℃에서 5분간 반응 후, 95℃에서 30초, 60℃에서 30초, 72℃에서 1분 반응을 40번 반복한 후, 72℃에서 5분간 반응한 후, 4℃에서 5분간 쿨링하였다. 상기 PCR반응을 통해 생산된 PCR산물을 template로 하여, 2차 PCR반응을 진행하였다. 먼저, 상기 PCR산물 1ul, 10 pmol의 표 2에 기재된 KCNH2_Deep seq_프라이머3과 KCNH2_Deep seq_프라이머3을 각각 0.4ul씩 추가한 후 PCR을 수행하였다. PCR반응은 먼저 95℃에서 5분간 반응 후, 95℃에서 30초, 60℃에서 30초, 72℃에서 1분 반응을 40번 반복한 후, 72℃에서 5분간 반응한 후, 4℃에서 5분간 쿨링하였다. 2차 PCR반응을 통해 생산된 PCR 생산물은 MiniSeq Reagent Kit (Illumina 社)을 활용해 MiniSeq system (Illumina 社)을 통해 targeted deep sequencing을 수행한다. MiniSeq 실험 수행은 Illumina社에서 제공한 프로토콜을 따라 수행하였다. 상기 방식으로 생산된 targeted deep sequencing 데이터는 RGEN Tool (http://www.rgenome.net/cas-analyzer/#!)의 web tool을 통해 분석하여 KCNH2 유전자 knock-out 여부를 확인하였다.
| 이름 | 서열 |
| KCNH2_sgRNA_프라이머1 | gatcgAGTCGTCGGTGCGGTCGGGg |
| KCNH2_sgRNA_프라이머2 | aaaacCCCGACCGCACCGACGACTc |
| KCNH2_Deep seq_프라이머1 | AGTGACATGACGCCTTTGTG |
| KCNH2_Deep seq_프라이머2 | TTGTCCATGGCTGTCACTTC |
| KCNH2_Deep seq_프라이머3 | ACACTCTTTCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTACCACGTGCCTCTCCTCTC |
| KCNH2_Deep seq_프라이머4 | GTGACTGGAGTTCAGACGTGTGCTCTTCCGATCTTTGTCCATGGCTGTCACTTC |
그 결과 도 2에 나타난 바와 같이, 총 3개의 KCNH2 녹-아웃(knock-out) hiPS 클론(#4, #5, #13)을 획득하였다. 각 KCNH2 녹아웃 hiPS 클론은 각각 46bp, 31bp, 37bp가 제거되어 정상적으로 녹아웃(knock-out)된 hiPS임을 확인하였다.
<제조예 2> QT 연장 증후군 질환 모델 hiPS의 심근세포로의 분화 유도
2-1. KCNH2 녹아웃 hiPS의 심근세포로 분화 유도
상기 <제조예 1>에서 제조된 3개의 KCNH2 녹아웃 hiPS을 활용하여 LQTS2 특이적 약물 스크리닝을 수행하기 위해, 이들 세포를 도 4의 모식도에 나타낸 방법으로 심근세포로 분화를 유도하였다.
구체적으로, KCNH2 knock-out hFmiPS2로부터 심근세포로 분화유도하기 위해 마트리겔(Matrigel)이 코팅된 배양접시에 mTESR1 배양액을 넣고 KCNH2 녹아웃 hFmiPS2를 5-6일간 배양하였다. 세포가 배양접시에 80-90% 가량 차게 되면, 아큐타제(Accutase) 1ml를 넣고 37℃에 5분 반응시켜 단일세포로 분리시켰다. 분리된 hiPS 2X104 cells/cm2 를 마트리겔(matrigel)이 코팅된 배양접시에 넣고, mTESR1으로 1일간 배양하였다. 그런 다음, RPMI1640 (Thermo fisher社) 배지에 인슐린이 제거된 B27 (Thermo fisher社)를 1%농도로 넣고, CHIR99021을 12μM첨가하여 24시간 배양하였다. 다음날, 세포배양접시에서 배양액을 제거하고, 인슐린이 제거된 1% B27이 있는 RPMI1640 배양액으로 교체하였다. 2일간 같은 배양액에서 배양한 후, 인슐린이 제거된 1% B27이 있는 RPMI1640 배양액에 IWR2를 5μM첨가하여 다시 2일간 배양하였다. 2일 후, 세포배양접시에서 배양액을 제거하고, 인슐린이 제거된 1% B27을 포함한 RPMI1640 배양액으로 교체하였다. 다시 2일 후, 인슐린이 함유된 1% B27을 포함한 RPMI1640 배양액으로 교체하고, 매일 같은 배양액으로 심근세포를 유지하였다.
그 결과, 처음 CHIR99021을 처리한 시기를 D+0으로 정했을 때, D+10에 육안으로 심근세포가 뛰는 것을 확인하였다.
2-2. KCNH2 녹아웃 hFmiPS2로부터 분화된 심근세포의 특성 확인
상기 KCNH2 녹아웃 hFmiPS2로부터 분화된 심근세포가 심근세포 특성을 가지고 있는지 확인하기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
구체적으로, 뛰고 있는 심근세포에 아큐타제(accutase)를 15-20분간 처리하여 단일세포로 분리한 후, 1X104 cells을 1% 젤라틴이 코팅된 배양접시에 넣고, 인슐린이 함유된 1% B27을 포함한 RPMI1640 배양액에서 2-3일간 배양하였다. 배양한 심근세포는 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 실온에서 10분간 고정한 후, 0.1% tween-20이 첨가된 PBS버퍼(PBST버퍼)로 5분마다 3번씩 갈아주었다. 이 후, 5% 노멀 당나귀 혈청(normal donkey serum)이 함유된 PBST버퍼(blocking buffer)에 실온에서 1시간 가량 반응시켰고, 이 후 1차 항체인 Cardiac Troponin T(cTNT) 항체 (abcam 社), Cardiac Troponin I(cTNI)항체(abcam 社), MYH7 항체(abnova 社), MYBPC3항체(Novus biologicals社)를 5% 노멀 당나귀 혈청(normal donkey serum)이 함유된 PBST버퍼 (blocking buffer)에 1:100의 비율로 희석하여 4℃에서 1일동안 반응시켰다. 다음 날, 1차 항체를 제거하고, PBST버퍼로 5분마다 5번씩 갈아주었다. 이후, Alexa Fluor 488 및 Alexa Fluor 594가 붙어있는 2차 항체를 1:300의 비율로 PBST버퍼에 희석해서 실온에 1시간 가량 빛을 차단한 채로 반응시켰다. 그런 다음, PBST버퍼를 5분마다 5번씩 갈아주고, 마지막으로 DAPI염색을 하였다. 상기 DAPI염색한 샘플은 형광현미경(Axio Observer A1 fluorescence microscope, Carl Zeiss)을 이용하여 관찰하였다.
그 결과 도 5에 나타난 바와 같이, KCNH2 녹아웃 hFmiPS2로부터 분화된 심근세포에서 심근세포 특이적 마커인 cTNT, cTNI, MYBPC3, MYH7이 발현되는 것을 확인하였으며, 이를 통해 KCNH2 녹아웃 hFmiPS2로부터 심근세포의 분화가 원활히 이루어졌음을 확인했다.
<실시예 2> 인간유래 KCNH2 녹아웃 iPS 세포주에 로티고틴(Rotigotine) 처리한 경우 효과 확인
상기 <제조예 2>에서 얻은 KCNH2 녹아웃 hFmiPS2로부터 분화 유도한 심근세포에 로티고틴(Rotigotine)을 처리에 따른 효과를 확인하기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 <제조예 2-1>에서 얻은 심근세포가 뛰는 것이 확인한 후, EarlyTox Cardiotoxicity kit (morecular devices)를 처리하였다. 처리 약 90분 후, FLIPR tetra(morecular devices)를 이용하여 로티고틴 (Rotigotine) 처리 전 Ca2+ efflux pattern을 0.12초 간격으로 2분 동안 확인하였고, 이 후, 10uM의 로티고틴 (Sigma-Aldrich)을 30분간 처리하였다. 화합물에 의한 Ca2+ efflux pattern는 FLIPR tetra(morecular devices)를 이용하여 0.12초 간격으로 2분 동안 확인 하였고, Screen Works Peak pro software(Morecular devices)를 사용하여 약물 처리 전 후의 Ca2+ efflux pattern변화를 비교하였다.
그 결과 도 6에 나타난 바와 같이, 로티고틴(Rotigotine) 처리 전에는 불규칙적이고 느리게 뒤던 QT 연장 증후군 질환 모델 심근세포가 로티고틴 처리 30분 후에는 규칙적으로 뛰는 것을 확인하였다. 이를 통해, 로티고틴이 LQTS type2에서 발생하는 QT 연장 증후군 치료 효과가 있는 유효물질임을 확인하였다.
<110> New Drug Development Center, DGMIF
<120> Pharmaceutical composition for prevention or treatment of Long QT
<130> 2020P-03-008
<160> 6
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KCNH2_sgRNA_primer 1
<220>
<221> variation
<222> (1)..(5)
<223> 1 to 5 is RNA sequence
<220>
<221> variation
<222> (25)
<223> 25 is RNA sequence
<220>
<221> variation
<222> (6)..(24)
<223> 6 to 24 is DNA sequence
<400> 1
gatcgagtcg tcggtgcggt cgggg 25
<210> 2
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KCNH2_sgRNA_primer 2
<220>
<221> variation
<222> (1)..(5)
<223> 1 to 5 is RNA sequence
<220>
<221> variation
<222> (25)
<223> 25 is RNA sequence
<220>
<221> variation
<222> (6)..(24)
<223> 6 to 24 is DNA sequence
<400> 2
aaaaccccga ccgcaccgac gactc 25
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KCNH2_Deep seq_primer 1
<400> 3
agtgacatga cgcctttgtg 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KCNH2_Deep seq_primer 2
<400> 4
ttgtccatgg ctgtcacttc 20
<210> 5
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KCNH2_Deep seq_primer 3
<400> 5
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctaccacgt gcctctcctc tc 52
<210> 6
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KCNH2_Deep seq_primer 4
<400> 6
gtgactggag ttcagacgtg tgctcttccg atctttgtcc atggctgtca cttc 54
Claims (10)
- 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 로티고틴은 하기 화학식 1인 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 QT 연장 증후군은 유전성 질환인 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 QT 연장 증후군은 타입 2의 QT 연장 증후군(LQT2)인 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 QT 연장 증후군은 KCNH2 유전자의 돌연변이에 의해 유발된 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 로티고틴(Rotigotine) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 QT 연장 증후군(Long QT syndrome) 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제6항에 있어서,
상기 로티고틴은 하기 화학식 1인 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
.
- 제6항에 있어서,
상기 QT 연장 증후군은 유전성 질환인 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제6항에 있어서,
상기 QT 연장 증후군은 타입 2의 QT 연장 증후군(LQT2)인 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제6항에 있어서,
상기 QT 연장 증후군은 KCNH2 유전자에 의해 유발된 것을 특징으로 하는, QT 연장 증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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