KR20210121122A - 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 과민성 방광 장애(overactive bladder disorder, OAB)를 진단하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
대상체로부터 얻은 샘플 상의 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 아세틸콜린 (ACh), 산화질소 (NO), 및 인터루킨5 (IL-5) 중 하나 이상의 농도를 측정하는 단계;
상기 농도를 샘플 상의 크레아티닌 (Cr) 농도로 정규화 하는 단계;
상기 정규화된 농도 및 대상체의 나이를 하기의 값으로 범위 표준화 하는 단계를 포함하며: 나이는 120세; ATP/Cr은 0.000001; ACh/Cr은 0.1; NO는 20000; IL-5/Cr은 100임;
여기서 OAB를 가질 가능성(p OAB)= 1/1+e-x,여기서 X= 하나 이상의 하기의 값이고:
(a) (-2.688±1.050) + 5.472±2.098 x 대상체의 나이 + 1.356±0.559 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-7.998±40.273) x [IL-5/Cr];
(b) (-2.141±0.966) + 4.506±1.902 x 대상체의 나이+ 1.034±0.519 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-5294.063±9075.456) x [ACh/Cr];
(c) (-2.825±1.072) + 5.964±2.167 x 대상체의 나이+ 1.312±0.562 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 17.790±58.762 x [IL-5/Cr] + (-9180.821±12700.057) x [ACh/Cr];
(d) (-2.993±1.197) + 5.580±2.309 x 대상체의 나이+ 1.724±0.719 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 63.571±73.444 x [IL-5/Cr] + (-10908.523±13606.752) x [ACh/Cr] + (-566.991±636.589) x [ATP/Cr];
(e) (-3.090±1.200) + 5.393±2.256 x 대상체의 나이+ 1.797±0.717 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 34.767±56.331 x [IL-5/Cr] + (-562.743±629.316) x [ATP/Cr]; 또는
(f) (-2.650±1.067) + 5.516±2.120 x 대상체의 나이+ 1.389±0.583 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-4.060±45.238) x [IL-5/Cr] + (-1.456±6.833) x [NO/Cr];
여기서 임계값보다 높은 p OAB 은 대상체가 OAB를 가지거나 발병할 가능성이 높다는 것을 가리키고, 임계값보다 낮은 p OAB 은 대상체가 OAB를 가지지 않는다는 것을 의미하는 것인 방법이다.

Description

방법
본 발명은 과민성 방광 장애(overactive bladder disorder, OAB)의 진단 방법 뿐만 아니라 치료 방법, 질환의 진행을 모니터링하는 방법에 대한 것이다. 또한 컴퓨터 시스템과 프로그램이 제공된다.
과민성 방광(overactive bladder, OAB)은 요절박, 빈뇨, 야간빈뇨증 그리고 몇몇 경우에 절박성 요실금을 동반하는 증상 증후군이다. OAB는 나이가 들수록 유병률이 증가하며 성인 5명 중 대략 1명에게 영향을 미친다. 비뇨기 증상의 특성은 질환자의 신체적, 정신건강적, 사회적, 성적 그리고 직업적 삶에 중대한 영향을 끼친다. 경제적 부담의 추정치는 다양하지만, 최근 미국 데이터에 대한 메타분석은 환자 1명 당 연간 직접 비용으로 656 내지 860 USD, 간접 비용으로 11,000 USD를 초과하는 비용이 발생하고; 후자는 낙상 및 골절, 동반 질환 및 작업 생산성 손상으로 인한 것이라고 보고했다. 이러한 경제적 추정치는 2018년 연간 글로벌 비용이 3.2조 유로에 이를 것으로 예측한 것과 일치한다.
OAB를 정의하는 비뇨기 증상은 LUT 감염, 대사 및 기타 요로 질환에도 나타나는 증상임을 고려할 때, 진단은 이러한 질환들을 먼저 배제하는 데 중점을 둔다. 따라서 진단지침은 환자의 병력, 신체검사 및 소변검사; 배뇨일지와 필수 또는 권장되는 환자의 증상을 점수화하는 설문지를 함께 결합한다. 설문지를 기반으로 한 OAB의 진단은 주관성과 무감각 때문에 문제를 겪고 있다. 양성 진단과 OAB의 치료에 요구되는 성가심의 점수나 정도에 대해서는 합의된 바가 없다.
'절박성 요실금 유무에 관계없는 OAB는 배뇨근 과활동성(detrusor overactivity, DO)으로 추정된다'[Abrams et al. 2017]는 주장이 있지만, 이를 뒷받침하지 않는 증거가 있다. OAB 증상이 있는 843명의 여성 (평균 나이 55세, 범위: 22-73세)을 대상으로 한 연구에서, 54%만이 배뇨근 불안정성을 가졌고, DO가 있는 1641명의 여성 중 28%만이 OAB 증상을 보였다[Digesu et al. 2003]. 다른 연구인 [Hashim and Abrams] 에서는 절박성 및 절박성 요실금이 있는 남성의 10%와 여성의 42%은 요역동학적으로 입증된 DO를 보이지는 않았으며, OAB가 있으며 요실금이 없는 31%의 남성과 56%의 여성은 DO를 보이지 않았다.
절박뇨, 빈뇨, 야간빈뇨증의 조합을 모두 포괄하며, 요실금 유무에 관계없는, OAB의 양성 진단 혹은 OAB를 배제하기 위한 것 조차 차별적 수단이 없는 OAB의 진단으로, 특히 환자들이 증상 발달의 초기 단계에 있을 때, 환자들이 성가신 비뇨기 증상을 보임에도 불구하고 덜 심각할 때, 잘못 분류 될 수 있다. 따라서 비침습적이고 고도로 민감하며 OAB에 특화된 진단 도구에 대한 미충족 수요가 있다. OAB의 치료가 건강과 관련된 삶의 질을 향상시키는 데 상당한 효과가 있는 것으로 관찰되어왔으나, OAB 진단을 받은 사람들의 약 76%는 치료를 받지 않은 상태로 남아있는 것으로 확인되지만, 의학적 치료의 빈도는 나이와 OAB와 관련된 동반 질환의 존재와 함께 증가한다. 고령층에서의 다약제병용의 임상적 결과와 조기 OAB 치료 중단의 중요한 요인 중 하나가 다약제병용임을 고려할 때, OAB의 발병 위험군을 식별하면 조기에 정기적인 모니터링이 가능해 조기 분류 및 치료가 가능할 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 대상체가 과민성 방광 장애 (OAB) 유무의 가능성을 결정하는 새로운 알고리즘을 사용하여 분석될 수 있는 바이오마커 및 교란인자 (나이, 성별 등)의 조합을 규명하였다. 실제로, 상기 새로운 알고리즘은 OAB를 배제하는 데 특히 높은 정확성을 보여준다. 즉, 이 알고리즘은 OAB를 배제하는 데 사용될 수 있고, 이로 인해, 불필요하거나 부적절한 치료를 줄이거나 피할 수 있다. 본 발명의 특장점은 상기 바이오마커들이 비침습적으로 얻어질 수 있고, 이는 진단 시 환자의 경험을 개선하고, 진단과 관련한 비용을 상당히 줄일 수 있다는 것에 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 과민성 방광 장애(OAB)를 진단하는 방법을 제공하고, 상기 방법은:
대상체로부터 얻은 샘플 상의 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 아세틸콜린 (ACh), 산화질소 (NO), 및 인터루킨5 (IL-5) 중 하나 이상의 농도를 측정하는 단계;
상기 농도를 상기 샘플상의 크레아티닌 (Cr) 농도로 정규화 하는 단계; 및
상기 정규화된 농도 및 대상체의 나이를 하기의 값으로 범위 표준화 하는 단계를 포함하며: 나이는 120세; ATP/Cr는 0.000001; ACh/Cr는 0.1; NO는 20000; IL-5/Cr는 100임;
여기서 OAB를 가질 가능성 (p OAB) = 1/1+e-x이고, X= 다음의 값들 중 하나 이상의 값이고:
(a) (-2.688±1.050) + 5.472±2.098 x 대상체의 나이 + 1.356±0.559 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-7.998±40.273) x [IL-5/Cr];
(b) (-2.141±0.966) + 4.506±1.902 x 대상체의 나이+ 1.034±0.519 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-5294.063±9075.456) x [ACh/Cr];
(c) (-2.825±1.072) + 5.964±2.167 x 대상체의 나이+ 1.312±0.562 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 17.790±58.762 x [IL-5/Cr] + (-9180.821±12700.057) x [ACh/Cr];
(d) (-2.993±1.197) + 5.580±2.309 x 대상체의 나이+ 1.724±0.719 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 63.571±73.444 x [IL-5/Cr] + (-10908.523±13606.752) x [ACh/Cr] + (-566.991±636.589) x [ATP/Cr];
(e) (-3.090±1.200) + 5.393±2.256 x 대상체의 나이+ 1.797±0.717 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 34.767±56.331 x [IL-5/Cr] + (-562.743±629.316) x [ATP/Cr]; 또는
(f) (-2.650±1.067) + 5.516±2.120 x 대상체의 나이+ 1.389±0.583 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-4.060±45.238) x [IL-5/Cr] + (-1.456±6.833) x [NO/Cr];
여기서 임계값보다 높은 p OAB 은 대상체가 OAB를 가지거나 발병할 가능성이 높다는 것을 가리키고, 임계값보다 낮은 p OAB 은 대상체가 OAB를 가지지 않는다는 것을 의미하는 것인 방법이다.
본 발명의 진단 방법에 사용되는 교란인자는 대상체의 나이 및/또는 성별과 같은 특성을 포함한다. 성별은 알고리즘에 입력하기 위해 여성은 1 및 남성은 0으로 코딩된다.
상기 바이오마커 농도는 소변 크레아티닌의 농도로 정규화되며, 이는 일반적으로 바이오마커 표준화에 사용된다. 크레아티닌은 골격근 조직의 크레아티닌 인산 대사 산물이고, 이는 신장에서 걸러지고 소변으로 배출된다. 일반적으로 정상적인 신장기능을 가진 사람은 크레아티닌 배설이 일정한 속도로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 각각의 독립 변수는 임의의 대상체에서 측정될 수 있는 가능한 가장 높은 수로 범위 표준화되고 (심지어 몇몇 바이오마커에서는 그 값이 훨씬 높기도 했다), 즉, 나이는 120세로 범위표준화; ATP/Cr은 0.000001로 범위표준화; ACh/Cr은 0.1로 범위표준화; NO/Cr은 20000로 범위표준화; 및 IL-5/Cr은 100으로 범위표준화 된다. 이는 어떤 임의의 측정값도 본 발명의 알고리즘에서 사용된 동일한 값으로 범위 표준화가 될 수 있도록 보장한다.
본 발명의 진단방법의 알고리즘 (a) 내지 (f)는 임상적으로 신뢰할 수 있는 OAB의 진단 정확성을 제공하는 것으로 나타났다. 상기 알고리즘은 음성진단, 즉 OAB를 배제하거나 제외하는 데 사용될 수 있고, 특히 높은 음성 예측값 (89 내지 92%)을 보였으며, 이는 상기 알고리즘들이 OAB를 배제하는 데 특히 적합함을 시사한다. 관련 바이오마커의 소변수치를 측정하고 알고리즘 (a) 내지 (f) 중 하나 이상에 그 값(들)을 입력함으로써, 의료 전문가들은 대상체가 OAB를 가질 가능성을 질환의 발달의 훨씬 초기단계부터 예측가능하고, 현재 요역동학적으로 관찰되는 배뇨근 과활동성(DO)을 진단하는 침습적 수단보다 정확하게 예측할 수 있다. 중요하게는, 본 발명의 진단 방법은 의료 전문가가 OAB와 중복되는 증상을 가지면서 병인학적으로 구별되는 질환을 가진 환자에서 OAB를 정확하고 비침습적으로 배제할 수 있게 한다.
상기 알고리즘의 출력은 p OAB 값이다. p OAB는 임계값과 비교되어 임계값보다 높은 p OAB는 대상체가 OAB를 가지거나 발병할 가능성이 높음을 나타내고, 임계값보다 낮은 p OAB는 대상체가 OAB를 갖지 않음을 나타낸다. 임계수치는 일반적으로 OAB이 없는 관련 개체군으로부터 결정된다. 상기 관련 개체군은 일례로, 식이, 생활방식, 나이, 성별, 민족적 배경 또는 상기 마커들의 정상수치에 영향을 줄 수 있는 다른 기타 특성을 기반으로 정의될 수 있다. 임계값을 알고 있으면, 측정된 p OAB 값을 비교할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 p OAB 임계값은 0.5이다. 대안적으로, p OAB 임계값은 최대 민감도 또는 특이도 또는 둘 모두에 최적화될 수 있다. 일례로, 최대 민감도 및 특이도에 최적화된 p OAB 임계값은 다음과 같을 수 있다: X가 (a)일 때: 0.51; X가 (b)일 때: 0.46; X가 (c)일 때: 0.46; X가 (d)일 때: 0.56; X가 (e)일 때: 0.56; 또는 X가 (f)일 때: 0.51. 이는 상기 테스트가 가능한 가장 높은 민감도와 특이도를 동시에 가짐을 의미한다. 그러나, 의료 전문가가 테스트를 명령하고 수행하는 데 민감도가 가장 중요한 요소일 경우, 더 높은 민감도를 가지는 다른 임계값을 고려해 볼 수 있으나, 결과적으로 더 낮은 특이도를 갖게 될 것이다. 마찬가지로 다른 임계값으로 특이도를 최대화 할 수 있지만, 결과적으로 더 낮은 민감도를 갖게 될 것이다. 최대 민감도에 대한 p OAB 임계값은 다음의 값일 수 있다. X가 (a)일 때: 0.39; X가 (b)일 때: 0.41; X가 (c)일 때: 0.38; X가 (d)일 때: 0.35; X가 (e)일 때: 0.34; 또는 X가 (f)일 때: 0.40. 최대 특이도에 대한 p OAB임계값은 다음의 값일 수 있다. X가 (a)일 때: 0.80; X가 (b)일 때: 0.87; X가 (c)일 때: 0.80; X가 (d)일 때: 0.81; X가 (e)일 때: 0.81; 또는 X가 (f)일 때: 0.80.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 샘플은 소변 샘플이다. 따라서 상기 샘플은 비침습척으로 얻을 수 있다. 이는 특히 반복적인 평가가 필요한 경우에 있어서, 침습적인 요역동학에 의존하는 전형적인 진단기술과 비교하여 환자의 경험을 상당히 개선시킬 수 있다. 본 발명의 상기 방법은 또한 요역동학적 평가에 필요한 특별한 장비와 숙련된 조작자를 필요로 하지 않음으로써 OAB 진단과 관련된 비용을 크게 절감시킬 수 있다. 비침습적으로 얻어진 샘플을 이용하여, 본 발명의 상기 진단 방법은 또한 현재 진단방법이 맞지 않는 노약자와 같은 환자 집단의 OAB 진단을 가능하게 한다.
대상체는 전형적으로 포유류이고, 바람직하게는 인간이다. 본 발명의 일 구현예에서 대상체는 소아 또는 노인일 수 있다.
상기 바이오마커는 단백질, 핵산, 또는 생체분자 일 수 있다. 상기 바이오마커의 농도는 항체 기반 플랫폼 또는 RNA 압타머 기반 플랫폼 또는 이들의 조합과 같은 시험관 내 진단 플랫폼을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 진단방법은 OAB를 갖는 것으로 진단받은 대상체에게 치료제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 OAB를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기재된 방법을 사용하여 환자에 과민성 방광을 진단하고, 상기 환자에게 치료제를 투약하는 단계를 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 진단방법은 비침습적이고 (따라서 환자에게 더 수용가능하고, 대안적인 침습적 절차보다 잠재적으로 저렴하며), 이는 초기 단계에서 OAB를 진단하는 것이 가능하게 한다. 이는 질환의 후기에서는 증상이 부분적으로만 가역적인 것으로 나타나기 때문에 진단된 OAB를 치료할 때 개선된 결과를 제공할 수 있다.
OAB를 치료하기 위한 치료제는 당업계에 공지되어있으며, 항무스카린 약물과 β3아드레날린 수용체 작용제를 포함한다. 항무스카린 약물은 다리페나신, 옥시부티닌, 톨테로딘, 솔리페나신, 트로스피움, 플라복세이트, 프로피베린 또는 페소테로딘 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. β3 아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론일 수 있다.
추가적인 측면에서 본 발명은 OAB의 진행을 모니터링 하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기재된 진단 방법에 따라 제1 및 제2 p OAB 값을 측정하는 단계를 포함하고, 여기서 제1 및 제2 p OAB 값은 OAB를 가지고 있거나 가지고 있다고 의심되는 대상체로부터 얻어진 제1 및 제2 샘플로부터 얻는다. 질환의 진행을 모니터링하면 OAB 치료의 효과, 예를 들어 치료에 대한 단계 특이적인 반응을 모니터링할 수 있다.
제1 및 제2 샘플은 최소 2주 간격으로 얻어질 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 제1 p OAB 값 및 제2 p OAB 값 중 어느 하나 이상의 값은 예측된 p OAB 값과 비교될 수 있는데, 상기 예측된 p OAB 값은 동일 대상체를 더 이른 날짜에 테스트하고 그 p OAB 값을 예측하여 확립된 것으로서, p OAB 는 OAB가 진행되거나, OAB의 치료가 성공적이면, 혹은 OAB가 진행되고 OAB의 치료가 성공적이면 관찰될 가능성이 있는 p OAB 값이다. 상기 예측은 단순히 p OAB 값의 증가이거나 감소일 수 있고, 또는 가능한 변화를 정량화하는 것이 가능할 수 있다.
본 발명은 하기의 명령을 실행하도록 구성된 처리수단/프로세서를 포함하는 컴퓨터 시스템을 추가적으로 제공하고, 상기 명령은:
아데노신 트리포스페이트(ATP), 아세틸콜린(ACh), 산화질소(NO), 인터루킨5(IL-5) 및 크레아티닌(Cr) 중 하나 이상의 측정된 농도를 수신하는 것;
ATP, ACh, NO 및 IL-5의 농도를 Cr의 농도로 정규화 하는 것;
상기 정규화된 농도와 대상체의 나이를 하기 값들로 범위 표준화 하는 것: 나이는 120세; ATP/Cr은 0.000001; ACh/Cr은 0.1; NO는 20000; IL-5/Cr는 100임;
X의 값을 하나 이상의 하기의 수식에 따라 계산하는 것:
(a) X= (-2.688±1.050) + 5.472±2.098 x 대상체의 나이+ 1.356±0.559 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-7.998±40.273) x [IL-5/Cr];
(b) X= (-2.141±0.966) + 4.506±1.902 x 대상체의 나이 + 1.034±0.519 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-5294.063±9075.456) x [ACh/Cr];
(c) X= (-2.825±1.072) + 5.964±2.167 x 대상체의 나이+ 1.312±0.562 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 17.790±58.762 x [IL-5/Cr] + (-9180.821±12700.057) x [ACh/Cr];
(d) X= (-2.993±1.197) + 5.580±2.309 x 대상체의 나이 + 1.724±0.719 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 63.571±73.444 x [IL-5/Cr] + (-10908.523±13606.752) x [ACh/Cr] + (-566.991±636.589) x [ATP/Cr];
(e) X= (-3.090±1.200) + 5.393±2.256 x 대상체의 나이 + 1.797±0.717 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 34.767±56.331 x [IL-5/Cr] + (-562.743±629.316) x [ATP/Cr]; 또는
(f) X=(-2.650±1.067) + 5.516±2.120 x 대상체의 나이+ 1.389±0.583 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-4.060±45.238) x [IL-5/Cr] + (-1.456±6.833) x [NO/Cr]; 및
X를 이용하여 대상체가 OAB를 가질 가능성(p OAB)을 수식 p OAB = 1/1+e-x 을 이용해 계산하는 것에 대한 명령이다.
본 발명은 프로세서/처리 수단에 의해 실행될 때, 상기 프로세서/처리수단이 다음을 수행하도록 하는 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램을 추가적으로 제공하고, 상기 명령은:
아데노신 트리포스페이트(ATP), 아세틸콜린(ACh), 산화질소(NO), 인터루킨5(IL-5) 및 크레아티닌(Cr) 중 하나 이상의 측정된 농도를 수신하는 것;
ATP, ACh, NO 및 IL-5의 농도를 Cr의 농도로 정규화 하는 것;
상기 정규화된 농도와 대상체의 나이를 하기 값들로 범위 표준화 하는 것: 나이는 120세; ATP/Cr은 0.000001; ACh/Cr은 0.1; NO는 20000; IL-5/Cr은 100임;
X의 값을 하나 이상의 하기의 수식에 따라 계산하는 것;
(a) X= (-2.688±1.050) + 5.472±2.098 x 대상체의 나이+ 1.356±0.559 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-7.998±40.273) x [IL-5/Cr];
(b) X= (-2.141±0.966) + 4.506±1.902 x 대상체의 나이 + 1.034±0.519 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-5294.063±9075.456) x [ACh/Cr];
(c) X= (-2.825±1.072) + 5.964±2.167 x 대상체의 나이+ 1.312±0.562 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 17.790±58.762 x [IL-5/Cr] + (-9180.821±12700.057) x [ACh/Cr];
(d) X= (-2.993±1.197) + 5.580±2.309 x 대상체의 나이 + 1.724±0.719 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 63.571±73.444 x [IL-5/Cr] + (-10908.523±13606.752) x [ACh/Cr] + (-566.991±636.589) x [ATP/Cr];
(e) X= (-3.090±1.200) + 5.393±2.256 x 대상체의 나이 + 1.797±0.717 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 34.767±56.331 x [IL-5/Cr] + (-562.743±629.316) x [ATP/Cr]; 또는
(f) X=(-2.650±1.067) + 5.516±2.120 x 대상체의 나이+ 1.389±0.583 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-4.060±45.238) x [IL-5/Cr] + (-1.456±6.833) x [NO/Cr]; 및
X를 이용해 대상체가 OAB를 가질 가능성(p OAB)을 수식 p OAB = 1/1+e-x 을 이용해 계산하는 것을 수행하도록 하는 명령이다.
본 발명은 본원에 설명된 컴퓨터 프로그램을 포함하는 컴퓨터 판독가능 매체를 추가적으로 제공한다. 전형적으로 기계 판독가능 매체는 비일시적 매체 또는 저장매체, 특히 비일시적 저장매체이다.
따라서 본 발명은 OAB를 신속하고 용이하게 진단 및/또는 모니터링하기 위해 비침습적으로 얻어진 샘플을 이용하는 현장진료 진단 테스트를 제공하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 도면을 참조하여 단순히 예로서 상세하게 설명된다.
도1은 참가자 선택의 흐름도를 나타낸다. ICIQ-OAB = 과민성 방광 요실금 설문지에 대한 국제 협의(International consultation on incontinence questionnaire - overactive bladder)
도2는 적격 참가자의 ICIQ-OAB 소변 증상 점수 및 소변 증상의 성가심 점수의 빈도 분포를 나타낸다.(A-E) 적격 참가자의 ICIQ-OAB 소변 증상 점수의 빈도분포(n=95)(F-J) 적격 참가자의 ICIQ-OAB 소변 증상과 성가심 점수의 합계의 빈도분포(n=81), 14명의 참가자는 성가심 질문과 관련된 증상 중 하나 또는 일부를 공백으로 남겨두었다. ICIQ-OAB = 과민성 방광 요실금 설문지에 대한 국제 협의(International consultation on incontinence questionnaire - overactive bladder)
도3은 후보 바이오마커의 소변농도와 참가자 총 ICIQ-OAB 소변 증상 점수 사이의 상관관계를 나타낸다. Cr= 크레아티닌, 모든 소변 바이오마커 값은 소변 크레아티닌 농도로 정규화되었다　; 회색 원= OAB 증상 군집의 참가자　; 검은색 원= OAB 군집의 참가자　; r= 스피어만 r　; p= p 값　; **= 유의미한 p= 0.01≤p≥0.001의 값　; y축의 숫자 형식= 로그.
도4는 진단적으로 신뢰할 수 있는 OAB 예측 모델의 수신기 작동 특성 곡선(receiver-operating characteristic curves, ROCs)을 나타낸다. (A) 조합10= 나이+성별+IL-5. (B) 조합 12= 나이+성별+ACh. (C) 조합 14= 나이+성별+IL-5+ACh. (D) 조합 15= 나이+성별+IL-5+ACh+ATP. (E) 조합 17= 나이+성별+IL-5+ATP. (F) 조합 18= 나이+성별+IL-5+NO. AUC= ROC곡선의 아래 영역; 검은 대각선 실선= 예측모델곡선; 회색 대각선 점선= 기회선.
도5는 본 발명에 따라 컴퓨터 프로그램을 실행하도록 구성된 컴퓨터 시스템의 개요도를 나타낸다. 컴퓨터 [외부상자]가 표시된다. 상기 컴퓨터는 본원에 개시된 진단 방법을 수행하기 위해 컴퓨터 프로그램을 실행하도록 구성된다. 상기 컴퓨터는 프로세서, 메모리, 디스플레이 및 데이터를 수신 및/또는 데이터를 출력하기 위한 입력/출력을 포함한다.
실시예들
재료 및 방법
참가자의 모집
이 연구와 모든 절차는 국립 연구윤리원(National Research Ethics Service, NRES) South Central Berkshire 위원회에 의해 승인되었다(REC reference: 13/SC/0501). 총 113명의 자원 참가는 포츠머스 대학교(UoP)의 직원과 학생, 그리고 와이트 섬의 브리아스 그린슬리브스 홈 트러스트(The Briars Greensleeves Homes Trust) 거주자; 전국 여성 연구소 연합(The National Federation of Women's Institutes); 포츠머스 및 포츠머스 연금 수급자 협회(Portsmouth and Portsmouth Pensioners' Association) 로부터 자원 샘플링을 통해 모집되었다. 참가자들은 과민성 방광 요실금 설문지 (International consultation on incontinence questionnaire-overactive bladder, ICIQ-OAB)를 완성하고 신선한 중간 소변 샘플을 제공할 것을 요청 받았다. 수집된 샘플과 데이터는 ID코드 시스템을 이용하여 익명으로 처리되었다.
포함 기준
18세 이상이고 연구 참여에 대해 사전 동의를 할 수 있는 남성 또는 여성 참가자.
배제 기준
18세 이하; 사전 동의를 할 수 없는 경우; 신경계 질환(뇌졸중, 다발경화증(MS), 파킨슨병, 척수 손상)을 진단받은 경우; 자궁암, 자궁경부암, 질암 또는 요도암의 병력이 있는 경우; 클로로포스파미드를 사용하거나 모든 유형의 화학적 방광염의 병력; 양성 또는 악성 방광 종양의 병력; 보툴리늄 톡신 주사, 신경조절 또는 방광 확대 성형술을 받은 적이 있는 남성 또는 여성 참가자.
소변 병리 검사
현미경, 발색성 요로감염 배지 및 계량봉 소변검사를 포함한 병리학적 검사는 각각 수집된 소변 샘플의 작은 비율에 대해 즉시 수행되었다. 모든 양성 테스트는 샘플이 '건강하지 않은'것으로 간주되어 연구에서 제외되었음을 의미했다. 나머지 소변 샘플은 세포펠렛과 상청액으로 분리하기 위해 원심분리되었고 (4000rpm, 10분, 4℃) -80℃에서 개별 보관되었다.
바이오마커 분석
후보 바이오마커의 소변(무세포) 농도는 ENLITEN® ATP Assay System Bioluminescence Detection Kit (FF2000, Promega, UK); Amplex® Red Acetylcholine/Acetylcholinesterase assay (Invitrogen™Molecular Probes™, A12217, UK); Sievers Nitric Oxide Analyser (NOA™280i, Analytix, UK); BD OptEIATM human MCP-1 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (559017, BD biosciences, UK); Quantikine®human IL-5 ELISA Kit (R&D Systems®, D5000B, UK) 및 OptEIATM Human IL-5 ELISA Set (555202, BD biosciences, UK)을 사용하여 제조업체 지침에 따라 측정되었다.
크레아티닌 분석
모든 소변 바이오마커 값은 소변 크레아티닌(Cr) 농도로 정규화되었다. 크레아티닌은 Cayman Creatinine (urinary) Colourimetric Assay Kit (CAY500701, Cambridge Bioscience, UK)을 이용하여 제조업체의 지침에 따라 측정되었다.
통계적 분석
군집 분석
ICIQ-OAB 설문지로부터 얻은 데이터에 대해 IBM SPSS 통계 22.0을 이용하여 TwoStep 군집분석이 수행되었다(데이터는 표시되지 않음). 각각의 질문 (증상/성가심 측정)에 대한 응답의 분포는 0 내지 1로 범위 표준화 되었다. 소프트웨어는 최대 15 군집을 자동으로 식별하도록 프로그래밍 되었다. OAB 환자를 분류하는 데 사용될 수 있는 소변 특성의 최고의 조합을 식별하기 위해 ICIQ-OAB 질문지로부터 얻어진 데이터의 다른 측면들에 대해 군집분석을 실행하였다. 이것은 소변 증상 점수만 (urinary symptom scores only, USSO), 소변 성가심 점수만 (urinary bothersome scores only, UBSO) 또는 관련된 성가심 점수가 합해진 소변증상 점수 (urinary symptom scores plus associated bothersome scores, USCPABS)에서 얻은 데이터를 기반으로 한 분류를 포함했다.
상관 분석
스피어만의 순위상관계수 (GraphPad Prism 6 소프트웨어)를 사용하여 후보 소변 바이오마커와 참가자의 총 소변 증상 점수 사이의 관계를 평가하였다. 또한, 독립 변수와 종속변수(출력/OAB 증상)의 잠재적 관계의 강도를 평가하고; 독립 변수 간의 다중공선성을 평가(r값이 0.80보다 큰 두개의 독립 변수는 상호 상관관계로 간주된다)하기 위해 상관 테스트 (IBM SPSS 통계 22.0)가 사용되었다.
이분형 로지스틱 회귀분석
OAB가 있는 사람의 확률을 예측하는 데 있어 개별적으로 또는 다양한 조합 설정 및 교란요인 (나이, 성별, 수집된 소변양)과 조합된 후보 바이오마커의 능력은 이분형 로지스틱 회귀분석을 통해 연구되었다 (IBM SPSS 통계 22.0). 이 경우, 본 연구에서 가능한 높은 측정된 값으로 각각의 변수를 표준화하는 대신, 각 변수를 한 사람에 대해 측정될 수 있는 가능한 높은 숫자로 범위 표준화했다 (그리고 일부 바이오마커들은 고려된 값이 훨씬 더 높았다). 즉, 나이는 120세로; 부피는 1000ml 소변으로; 후보 바이오마커들은 다음의 값들로 범위표준화 되었다: ATP/Cr은 0.000001, ACh/Cr은 0.1, NO/Cr은 20000, 아질산염은 200, MCP-1/Cr은 100 그리고 IL-5/Cr은 100임. 이러한 방식으로 추후에 측정되는 모든 값은 본 연구에서 사용된 같은 값으로 범위 표준화 될 수 있고, 결과적으로 생성된 로짓 공식에 대입하여 OAB의 존재 가능성을 추정할 수 있을 것이다.
수신기 작동 특성 (Receiver Operating Characteristic, ROC), 양성 예측값 (positive predictive value, PPV) 및 음성 예측값 (negative predictive value, NPV) 분석
로지스틱 회귀 분석으로 생성된 예측 확률(PRE) 값을 사용하여 생성된 OAB 예측 모델의 변별력을 평가하기 위해 ROC곡선 분석 (IBM SPSS statistics 22.0)이 사용되었다. ROC곡선 아래 면적(AUC≥0.7)을 갖는 예측 모델은 임상적으로 신뢰할 수 있는 진단력을 가지는 것으로 간주되었다. 각 예측식에 대한 예측 확률(pOAB)의 최적 컷오프 값은 최대 Youden Index (J=민감도+특이도-1) 값으로 결정되었다. 각 OAB 예측 방정식의 PPV 및 NPV는 최적 컷오프값에서의 민감도와 특이도 및 20%의 OAB 유병률 추정치를 기반으로 계산되었다[Irwin et al. 2011].
결과
참가자
OAB의 증상과 유사한 비뇨기 증상을 나타내는 참가자는 배제 기준 및 소변 검사에 기반한 분석으로부터 제외되었다. 113명의 모집된 참가자들 중 총 95명의 참가자들은 추후 분석에 포함될 자격이 있었다 (도1).
소변 ICIQ-OAB 특성 점수 분포
적격 참가자의 소변 ICIQ-OAB 특성 점수 분포는 도2에 나타난다. 비뇨기 증상 점수 또는 비뇨기 증상점수와 이와 관련된 성가심 점수의 합의 분포는 오른쪽으로 치우쳤고 두 그룹(OAB 증상과 무증상)을 암시하는 명백한 이봉 분포는 관찰되지 않았다. 따라서 기존의 총점 기반 진단은 초기 단계의 OAB의 진단 또는 본 연구의 참가자 그룹화에 적합하지 않을 것이다.
군집 분석
자연적인 그룹핑(군집)을 식별하기 위해 참가자의 ICIQ-OAB 소변 점수에 대해 2단계 군집분석을 수행하였다. ICIQ-OAB 설문 데이터를 기반으로 참가자들 사이에서 두 개의 자연군집이 식별되었다(데이터는 표시되지 않음). 95명의 적격 참가자 모두가 USSO기반 군집분석에 포함된 반면, 14명의 참가자가 성가심 질문 중 하나 또는 일부를 공백으로 두었기 때문에 81명의 참가자들이 UBSO 또는 USCPABS 기반 분석에 포함되었다. 결과적으로, USSO를 기반으로 형성된 클러스터는 UBSO 또는 USCPABS 기반 분석과 비교하여 자연적 그룹을 결정하는 통계적 능력이 더 높다. 또한 군집분석은 USSO 기반 분석에서 주요 군집 예측 요소로서 절박성 -핵심 OAB 증상[Abrams et al. 2012]- 을 식별했다. 따라서 USSO를 기반으로 형성된 두 개의 군집은 바이오마커 프로파일 평가를 위해 선택되었다. 95명의 참가자 중 36명과 59명의 참가자들은 각각 군집1 및 2에 할당되었다(표1). 2개 군집 간의 소변 증상 점수 분포는 표1에 나타난다. 군집2의 참가자들은 군집1의 참가자들에 비해 유의적으로 더 높은 비뇨기 증상 점수를 가졌고 나이가 더 많았다(표1). 따라서 군집1은 'OAB 무증상'으로 지정되었고 군집2는 추가 분석을 위해 'OAB 증상'으로 지정되었다.
Figure pct00001

n = 각 군집에서 참가자의 인원수; ns = 유의하지 않음(not significant); U= 범위표준화 된 절박성 증상 점수(range standardised urgency symptom score) (범위: 0-1); I = 범위표준화 된 요실금 증상 (range standardised incontinence symptom) (범위: 0-1); F= 범위표준화 된 빈도 증상 점수(range standardised frequency symptom score) (범위: 0-1); N = 범위표준화 된 야간빈뇨증상 점수(range standardised nocturia symptom score) (범위:0-1); IQR = 사분위수 범위 (Interquartile range), 1사분위수-3분위수.
a = 비교를 위해 Z-테스트가 사용됨.
b = 나이 값 하나가 누락됨, 군집1의 n=35
c = Mann-Whitney 테스트
상관분석
도3은 후보 소변 바이오마커 (ATP, ACh, NO, Nitrite, MCP-1 and IL-5)의 농도와 참가자의 총 비뇨기 증상 점수 간의 관계를 나타낸다. 후보 바이오마커와 참가자의 비뇨기 증상점수 사이에 긍정적인 경향이 관찰되었으며, 소변상 ATP 농도에 대해서는 통계적으로 유의한 수치에 도달하였다 (도3). 무증상 그룹과 증상그룹 사이의 후보 바이오마커들의 농도의 중첩은 OAB 발달의 초기단계에 있는 환자에서 진단수단으로서 단일 바이오마커의 부적절함을 추가적으로 명확히 하였다(도3).
종속변수 (출력 즉, OAB 증상)와 독립변수 (예: 참가자의 나이, 성별, 총 수집된 소변량 및 ATP, ACh, NO, Nitrite, MCP-1 및 IL-5의 소변 상 농도) 간의 상관 관계가 요약되었다 (데이터는 표시되지 않음). 상관관계는 나이에 대해서만 통계적으로 유의했으며 (p값=0.008), 이는 로지스틱 회귀 테스트를 받을 때 나이가 출력에 대한 강력한 개별 예측인자일 수 있음을 시사한다. 예측 변수 간에 다중 공선성 (즉, r값>0.80)이 관찰되지 않았으므로, 모두 로지스틱 회귀분석에 동시에 사용되기 적합한 것으로 간주되었다.
로지스틱 회귀 분석
후보 소변 바이오마커와 참가자의 교란 요인을 통합하여 신뢰할 수 있는 OAB 예측 방정식이 개발될 수 있는지 여부를 평가하기 위해 로지스틱 회귀분석이 사용되었다. 처음에난 각 예측 매개 변수의 검정력을 개별적으로 평가했다(데이터는 표시되지 않음). 모든 개별 예측 매개변수 중에서, 예상대로 나이는 null 예측모델에 대해 통계적으로 유의한 OAB 예측력을 보여 준 유일한 매개변수였다(옴니버스 테스트 p 값=0.041, 표2). 다른 예측 매개변수의 추가가 나이 예측 능력을 증가시키는지 여부를 평가하기 위하여 후보 소변 바이오마커 및 기타 교란 요인을 통합하여 20개의 조합 모델이 개발되었다(데이터는 표시되지 않음). 개발된 모든 예측 모델 중에서, 7개(조합 1, 10, 12, 14, 15, 17 및 18)도 관련 null 모델에 대해 통계적으로 유의한 OAB 예측력을 갖는 것으로 나타났고, 좋은 적합도를 갖는 것으로 나타났다(옴니버스 테스트 p값 ≤0.05, HL 테스트 p값≥0.05, 표2).
Figure pct00002

n = 분석에 포함된 참가자의 수; e= 누락데이터로 인해 제외된 참가자의 수; Null model = 예측변수 없이 절편만 있는 모델; Pr Null model (%) = null 모델에서 종속변수가 올바르게 예측된 경우의 백분율; New model = 예측변수가 있는 모델; Pr New model (%) = 새 모델이 주어졌을 때 종속변수가 올바르게 예측된 경우의 백분율; O test - 모델 계수의 옴니버스 테스트는 예측변수를 포함하는 것이 null모델에 비해 새 모델의 예측 능력을 통계적으로 향상시킬지 여부를 평가한다, p≤0.05는 새 모델 null 모델의 예측 능력에서 통계적으로 유의한 개선을 의미한다(굵은글자), HL test = Hosmer-Lemeshow 적합도 검사, 로지스틱 회귀모델에 대한 적합도를 평가하기 위한 통계 테스트, ≥0.05 (굵은글자)는 모델이 적합하다는 것을 나타낸다.
* 모든 소변 바이오마커 값은 소변 크레아티닌 농도로 정규화되었다.
ROC 분석 및 OAB 예측 방정식
통계적으로 유의한 OAB 예측능력(유의한 옴니버스 테스트 p값, 표2)을 가진 8개 예측 모델의 변별력은 ROC 분석에 의해 평가되었다. 6개의 예측 모델(즉, 조합 10, 12, 14, 15, 17 및 18)은 임상적으로 신뢰할 수 있는 진단 능력을 갖는 것으로 나타났다 (표3, AUC≥0.7, ROC 플롯은 도4에 표시된다). 따라서 OAB의 가능성을 예측하는 방정식은 이러한 6가지 조합에 대해 구성되었으며(표4), 각 방정식에서 관련 바이오마커(들)의 소변 수치를 측정하고 공식에 값(들)을 입력하면 누군가 OAB을 가질 확률(pOAB)이 계산될 수 있다.
각 예측식에 대한 예측된 확률(pOAB)의 최적 컷오프값은 최대 Youden Index(J) 값으로 결정되었다(표5). 최적 컷오프값에서 각 예측방정식의 민감도와 특이도를 표5에 나타냈다. 이어서, 각 OAB 예측 방정식의 양성 예측값(PPV) 및 음성 예측값(NPV)은 최적 컷오프값에서의 민감도와 특이도 및 20%의 OAB 유병률 추정치를 기반으로 계산되었다[Irwin et al. 2011] (표 5). PPV(41%) 및 NPV(90%)값 모두를 고려했을 때, 다른 예측 방정식 보다 조합 17 예측방정식이 더 신뢰할 수 있는 방정식으로 간주되었다(표5). 즉, 소변 중의 IL-5와 ATP의 농도를 측정하고, Cr-정규화 및 표준화 값을 환자의 나이와 성별과 함께 조합17의 예측방정식에 입력함으로써, pOAB가 계산될 수 있으며, 만일 pOAB>0.56 이면(조합 17의 pOAB 컷오프, 표5), 환자는 OAB이 있거나/ 발달될 높은 위험성을 가지고 있다고 간주될 수 있다. 20%의 OAB 유병률을 고려하면, 실제 조합 17의 예측 방정식은 41%의 OAB을 가진 환자를 진단하고, 90%의 OAB이 없는 환자를 정확히 배제할 수 있다. 일반적으로 모든 예측 방정식은 높은 NPV 값(89-92%)를 가졌고, 이는 개발된 방정식이 OAB을 양성진단하는 것보다 OAB을 배제하는 데 더 적합하다는 것을 의미한다. 그럼에도 불구하고, 개발된 모든 예측 방정식은 OAB가 있는 환자를 진단하는데 DO의 존재에 의존하는 현재의 금 표준 침습 도구에 비해 더 높은 PPV 및 NPV값을 갖는 것으로 나타났다 (표5, ΔPPV 및 ΔNPV).
Figure pct00003

AUC = ROC 곡선 아래 영역; 굵은 글씨 값 = AUC ≥0.70, 예측모델이 임상적으로 충분한 변별력을 가짐을 의미함; SE = 표준 오차.
Figure pct00004

p OAB = OAB를 가질 확률; e = 지수-e; Cr - 크레아티닌, 소변 바이오마커 값은 상기 방정식에 입력되기 전에 크레아티닌 농도로 정규화되어야 한다.
a = 값들은 방정식에 입력되기 전에 방법 및 재료 섹션에 기재된 값으로 범위표준화되어야 한다.
Figure pct00005

p OAB = OAB를 가질 확률; PPV - 양성 예측값; NPV = 음성 예측값; ΔPPV = (예측모델의PPV) - (요역동학의 PPV); ΔNPV = (예측모델의 NPV) - (요역동학의NPV).
a요역동학 검사에 대한 민감도 및 특이도 값은 DO의 존재가 OAB 증상을 나타내는 사람들을 진단하기 위한 마커로 사용되었던 Digesu et al.의 2003년 연구로부터 확보했다.
결론
이 분석은 참가자가 초기 단계의 OAB이 있는지 없는지를 구별하기 위한 임상적으로 신뢰할 만한 진단력을 가진 6가지 조합을 명확히 하였다(표2 및 도4). 6개 조합 모두에 대한 예측 방정식은 높은 NPV값 (89-92%)을 가졌으나, 상대적으로 낮은 PPV 값 (30-41%)을 가졌고, 이는 OAB를 배제하는 데 더 적합하다는 의미이다. 이러한 조합의 성능은 다른 질환, 예를 들어 방광암[Valenberg et al. 2018]이나 전립선암[Lughezzani et al. 2018] 등과 같은 질환에 대한 다른 소변 기반 검사와 유사하다. 이는 각 방정식에서 연관된 바이오마커의 소변 수치를 측정하고 상기 공식에 상기 값(들)을 입력함으로써, 이러한 새로운 방정식은 의료전문가가 누군가 OAB를 가질 확률을 이 발달단계에서의 훨씬 초기단계에서, 요역동학적으로 관찰되는 DO의 현재의 침습적 진단방법에 비해 더 정확하게 예측할 수 있게 한다는 것을 의미하나(표5), 더 중요하게는 의료전문가들이 OAB와 겹치는 증상이 있는 병인학적으로 구별되는 질환을 가진 환자들에서 OAB을 정확하고 비침습적으로 배제 할 수 있게 할 것이다.
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Figure pct00006
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Valenberg FJPV, Hiar AM, Wallace E, et al. Prospective Validation of an mRNA-based Urine Test for Surveillance of Patients with Bladder Cancer. Eur Urol. (in press).

Claims (14)

  1. 과민성 방광 장애(OAB)를 진단하는 방법으로서, 상기 방법은:
    대상체로부터 채취한 샘플 상의 아데노신 트리포스페이트(ATP), 아세틸콜린(ACh), 산화질소(NO) 및 인터루킨5(IL-5) 중 하나 이상의 농도를 측정하는 단계;
    상기 농도를 상기 샘플 상의 크레아티닌(Cr) 농도로 정규화 하는 단계; 및
    상기 정규화된 농도와 대상체의 나이를 하기 값들로 범위 표준화 하는 단계를 포함하며: 나이는 120세; ATP/Cr은 0.000001; ACh/Cr은 0.1; NO는 20000; 및 IL-5/Cr은 100임;
    여기서 OAB를 가질 가능성(p OAB)= 1/1+e-x이고, X= 다음의 값들 중 하나 이상의 값이고:
    (a) (-2.688±1.050) + 5.472±2.098 x 대상체의 나이+ 1.356±0.559 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-7.998±40.273) x [IL-5/Cr];
    (b) (-2.141±0.966) + 4.506±1.902 x 대상체의 나이 + 1.034±0.519 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-5294.063±9075.456) x [ACh/Cr];
    (c) (-2.825±1.072) + 5.964±2.167 x 대상체의 나이+ 1.312±0.562 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 17.790±58.762 x [IL-5/Cr] + (-9180.821±12700.057) x [ACh/Cr];
    (d) (-2.993±1.197) + 5.580±2.309 x 대상체의 나이 + 1.724±0.719 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 63.571±73.444 x [IL-5/Cr] + (-10908.523±13606.752) x [ACh/Cr] + (-566.991±636.589) x [ATP/Cr];
    (e) (-3.090±1.200) + 5.393±2.256 x 대상체의 나이 + 1.797±0.717 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 34.767±56.331 x [IL-5/Cr] + (-562.743±629.316) x [ATP/Cr]; 또는
    (f) (-2.650±1.067) + 5.516±2.120 x 대상체의 나이+ 1.389±0.583 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-4.060±45.238) x [IL-5/Cr] + (-1.456±6.833) x [NO/Cr];
    여기서 임계값보다 높은 p OAB 는 대상체가 OAB를 가지고 있거나 발병할 가능성이 높다는 것을 의미하고 임계값보다 낮은 p OAB 는 대상체가 OAB를 가지고 있지 않다는 것을 의미하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, p OAB의 임계값은 0.5인 방법.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 샘플은 소변 샘플인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ATP, ACh, NO, IL-5 또는 Cr 중 어느 하나의 농도는 항체기반 플랫폼 또는 RNA 압타머 기반 플랫폼 또는 이들의 조합을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 OAB를 가지는 것으로 진단받은 대상체에게 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  6. OAB를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제 1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법을 사용하여 환자에게 OAB를 진단하는 단계, 및 환자에게 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 치료제는 항무스카린 약물 또는 β3 아드레날린 수용체 작용제인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항무스카린 약물은 다리페나신, 옥시부티닌, 톨테로딘, 솔리페나신, 트로스피움, 플라복세이트, 프로피베린 또는 페소테로딘 중 하나 이상으로부터 선택되는 약물인, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 β3 아드레날린 수용체 작용제는 미라베그론인 방법.
  10. OAB의 진행을 모니터링하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제1 및 제2 P OAB 값을 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 및 제2 P OAB 값은 OAB를 가지고 있거나 OAB를 가진다고 의심되는 대상체로부터 얻어지는 제1및 제2 샘플로부터 얻어지는 값인, 방법.
  11. 제10항에 대하여, 상기 제1 및 제2 샘플은 최소 2주의 간격으로 얻어지는 샘플인, 방법.
  12. 하기의 명령을 실행하도록 구성된 처리 수단/프로세서를 포함하는 컴퓨터 시스템으로서, 상기 명령은:
    아데노신 트리포스페이트(ATP), 아세틸콜린(ACh), 산화질소(NO), 인터루킨5(IL-5) 및 크레아티닌(Cr) 중 하나 이상의 측정된 농도를 수신하는 것;
    ATP, ACh, NO 및 IL-5의 농도를 Cr의 농도로 정규화 하는 것;
    상기 정규화된 농도와 대상체의 나이를 하기 값들로 범위 표준화 하는 것: 나이는 120세; ATP/Cr은 0.000001; ACh/Cr은 0.1; NO는 20000; 및 IL-5/Cr는 100임;
    X의 값을 하나 이상의 하기의 수식에 따라 계산하는 것:
    (a) X= (-2.688±1.050) + 5.472±2.098 x 대상체의 나이+ 1.356±0.559 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-7.998±40.273) x [IL-5/Cr];
    (b) X= (-2.141±0.966) + 4.506±1.902 x 대상체의 나이 + 1.034±0.519 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-5294.063±9075.456) x [ACh/Cr];
    (c) X= (-2.825±1.072) + 5.964±2.167 x 대상체의 나이+ 1.312±0.562 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 17.790±58.762 x [IL-5/Cr] + (-9180.821±12700.057) x [ACh/Cr];
    (d) X= (-2.993±1.197) + 5.580±2.309 x 대상체의 나이 + 1.724±0.719 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 63.571±73.444 x [IL-5/Cr] + (-10908.523±13606.752) x [ACh/Cr] + (-566.991±636.589) x [ATP/Cr];
    (e) X= (-3.090±1.200) + 5.393±2.256 x 대상체의 나이 + 1.797±0.717 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 34.767±56.331 x [IL-5/Cr] + (-562.743±629.316) x [ATP/Cr]; 또는
    (f) X=(-2.650±1.067) + 5.516±2.120 x 대상체의 나이+ 1.389±0.583 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-4.060±45.238) x [IL-5/Cr] + (-1.456±6.833) x [NO/Cr]; 및
    X를 이용하여 대상체가 OAB를 가질 가능성(p OAB)을 수식 p OAB = 1/1+e-x 을 이용해 계산하는 것, 에 대한 명령인, 컴퓨터 시스템.
  13. 프로세서/처리 수단에 의해 실행될 때, 상기 프로세서/처리수단이 다음을 수행하도록 하는 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램으로서, 상기 명령은:
    아데노신 트리포스페이트(ATP), 아세틸콜린(ACh), 산화질소(NO), 인터루킨5(IL-5) 및 크레아티닌(Cr) 중 하나 이상의 측정된 농도를 수신하는 것;
    ATP, ACh, NO 및 IL-5의 농도를 크레아티닌의 농도로 정규화 하는 것;
    상기 정규화된 농도와 대상체의 나이를 하기 값들로 범위 표준화 하는 것: 나이는 120세; ATP/Cr은 0.000001; ACh/Cr은 0.1; NO는 20000; 및 IL-5/Cr은 100임;
    X의 값을 하나 이상의 하기의 수식에 따라 계산하는 것:
    (a) X= (-2.688±1.050) + 5.472±2.098 x 대상체의 나이+ 1.356±0.559 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-7.998±40.273) x [IL-5/Cr];
    (b) X= (-2.141±0.966) + 4.506±1.902 x 대상체의 나이 + 1.034±0.519 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-5294.063±9075.456) x [ACh/Cr];
    (c) X= (-2.825±1.072) + 5.964±2.167 x 대상체의 나이+ 1.312±0.562 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 17.790±58.762 x [IL-5/Cr] + (-9180.821±12700.057) x [ACh/Cr];
    (d) X= (-2.993±1.197) + 5.580±2.309 x 대상체의 나이 + 1.724±0.719 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 63.571±73.444 x [IL-5/Cr] + (-10908.523±13606.752) x [ACh/Cr] + (-566.991±636.589) x [ATP/Cr];
    (e) X= (-3.090±1.200) + 5.393±2.256 x 대상체의 나이 + 1.797±0.717 x 성별 (여성=1, 남성=0) + 34.767±56.331 x [IL-5/Cr] + (-562.743±629.316) x [ATP/Cr]; 또는
    (f) X=(-2.650±1.067) + 5.516±2.120 x 대상체의 나이+ 1.389±0.583 x 성별 (여성=1, 남성=0) + (-4.060±45.238) x [IL-5/Cr] + (-1.456±6.833) x [NO/Cr]; 및
    X를 이용하여 대상체가 OAB를 가질 가능성(p OAB)을 수식 p OAB = 1/1+e-x 을 이용해 계산하는 것, 을 수행하도록 하는 명령인, 컴퓨터 프로그램.
  14. 제13항에 따른 컴퓨터 프로그램을 포함하는 컴퓨터 판독이 가능한 매체.
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