KR20210118883A - 레시니페라톡신을 투여하여 골관절염 통증을 치료하는 방법 - Google Patents

레시니페라톡신을 투여하여 골관절염 통증을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20210118883A
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KR1020217026564A
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알렉시스 나하마
헨리 홍준 지
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소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

골관절염 (OA) 통증의 치료를 위한 레시니페라톡신 (RTX)의 투여 방법, 및 이러한 방법에 사용하기 위한 조성물이 본원에 제공된다.

Description

레시니페라톡신을 투여하여 골관절염 통증을 치료하는 방법
[001] 본 출원은 미국 가특허출원 62/795,530호 (2019년 1월 22일 출원) 및 62/915,802호 (2019년 10월 16일 출원)에 대한 우선권을 주장하며, 이 문헌들의 내용은 그 전문이 여하의 목적을 위하여 본원에 참조로 포함된다.
[002] 본 발명은 레시니페라톡신을 투여하는 단계를 포함하는 골관절염 (OA)의 치료 방법, 및 이러한 방법에 사용하기 위한 레시니페라톡신을 제공한다.
[003] 레시니페라톡신 (RTX)은, 붉은 고추의 알싸함 (pungent)의 주성분인 캡사이신의 매우 강력한 유사체로서 작용한다. RTX는 유포르비아 (Eurphorbia)의 특정 종으로부터 분리된 삼환계 디테르펜이다. 호모바닐릴기는 캡사이신의 중요한 구조적 특징이고, 이는 RTX를 일반적인 포르볼(phorbol) 관련 화합물과 구분짓는 가장 두드러진 특징이다. 천연 RTX는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
[004] RTX 및 유사 화합물, 예컨대 티냐톡신 및 기타 화합물들 (디테르펜의 20-호모바닐릴 에스테르, 예컨대 12-데옥시포르볼, 13-페닐아세테이트, 20-호모바닐레이트 및 마제레인 20-호모바닐레이트)이 미국 특허 4,939,194호, 5,021,450호 및 5,232,684호에 개시되어 있다. 다른 레시니페라톡신 유형의 포르볼 바닐로이드도 확인되었다 (Szallasi et al. (1999) Brit. J. Pharmacol. 128:428-434).
[005] RTX는 TrpV1 작용제로 알려져 있다. 일과성 수용체 전위 양이온 채널 초계열 V 구성원 1 (바닐로이드 수용체-1 (VR1)으로도 알려짐)인 TrpV1은, 통각수용성 1차 구심성 뉴런에서 두드러지게 발현되는 다량체성 양이온 채널이다 (Caterina et al. (1997) Nature 389:816-824; Tominaga et al. (1998) Neuron 21:531-543). TrpV1의 활성화는 일반적으로 동통성 열이 가해짐으로써 신경 말단부에서 나타나며, 특정 유형의 염증 자극 동안 상향 조절된다. 화학적 작용제에 의한 말초 조직에서의 TrpV1의 활성화는 칼슘 채널의 개방 및 통증 감각의 전달을 유도하게 된다 (Szalllasi et al. (1999) Mol. Pharmacol. 56:581-587). 그러나, TrpV1을 발현하는 뉴런 (신경절)의 세포체에 대한 특정 TrpV1 작용제의 직접적 작용은, 칼슘 채널을 개방시키고, 프로그래밍된 세포 사멸 ("아폽토시스")을 초래하는 사건들의 연쇄반응을 유발한다 (Karai et al. (2004) J. of Clin. Invest. 113:1344-1352).
[006] 관절 통증은 주요 시장에서 3천만명 이상의 환자들에게 영향을 주고 있으며, 이들 중 절반은 무릎 골관절염 통증을 앓고 있다. 골관절염(OA)은 관절 연골의 쇠약 및 미란으로 인해 발생하는 퇴행성 관절병이다. OA는 대개 미국인들 12명 중 거의 1명꼴로 55세 이상의 사람들에게 영향을 미친다. 연골 손상은 염증과 관련이 있고 진행성이다. OA는 체액 축적 및 움직임을 제한할 수 있는 뼈의 과성장과 같은 구조적 변화와 관련이 있다. OA는 주로 무릎, 엉덩이 및 척추의 체중 부하 관절과 손목, 손가락 및 발의 관절에 영향을 미친다. 거의 보편적이며 지배적인 증상은 통증인데, 이는 후기 단계에서 환자가 관절 교체 대상자가 될 정도가지 심각해질 수도 있다. OA 통증은 생활습관 변화 (예컨대, 체중 감소, 운동), 국소용 크림, 젤 및 패치, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 및 오피오이드와 관절내 치료제를 비롯한 전신성 약물을 포함하는 다양한 접근 방법으로 관리한다. 그럼에도 불구하고, OA 통증은 대부분의 환자들에서 다루기 힘든 문제로 남는 경우가 많으며, 통상적으로 처방되는 많은 진통제들로는 통증의 경감이 불충분하다. 관절 교체 (예컨대, 고관절 또는 무릎관절)는 심한 증상을 보이는 OA에서 나타난다. 질병 통제 센터 (Centers for Disease Control)는 연간 700,000건 이상의 인공 관절 치환술 (TKR) 수술이 행해지는 것으로 추정하고 있다다. 수술 성공률은 높은 편이나 (약 90%), 인공 관절의 수명은 15년에서 20년 사이로 제한적이다. 재수술은 합병증과 비용의 증가와 관련이 있다. 통증을 의학적으로 관리하여 수술을 연기하거나 하지않는 일은 젊은 환자들이나 수술 대상 적격이 아닐 수 있는 노인 환자들에게 특히 유리할 수 있다.
[007] 관절내 (IA) 주사는 계속적인 OA 통증 관리에 대한 치료 방법을 제공하지만; 코르티코스테로이드의 IA 주사만이 진통 효능을 일관되게 입증해왔다. 안타깝게도, 스테로이드 주사 후 증상의 개선 지속시간은 짧다 (2-4주). 일반적인 권고사항은, 뼈 악화와 진행성 연골 손상에 대한 우려때문에, 동일한 관절에는 연간 3회 이하로 주사를 투여받게 하고 있다. 최근, 트리암시놀론 아세토나이드 서방형 주사제가 위약에 비해 월등함이 관찰되어 미국 식품의약국(US FDA)에 의해 단일 주사제로 승인되었습니다. 그러나, 2차 탐색적 분석에서, 질레타와 활성 대조군 (속방형 트리암시놀론 아세토나이드) 사이에 통계적 유의성이 입증되지 않아서, 트리암시놀론 아세토나이드 서방형 주사제가 속방형 제제에 비해 어떤 이점을 제공하는지 불분명하다.
[008] NSAID 및 오피오이드 함유 제제와 같은 경구 제제들은 중등증 내지 중증의 통증 치료용으로 승인되었다. 그러나, 이러한 제제들은 오피오이드 의존성의 위험을 비롯한 유해 부작용과 관련하여 단점들이 존재한다. OA의 치료적 무기로서의 이러한 제한된 옵션은, 스테로이드 주사제 및 경구 진통제를 넘어서는 안전하고 효과적인 장기간의 통증 완화를 제공하는 IA 주사제에 대한 충족되지 않은 큰 요구를 반영하는 것이다. 따라서, 당업계에서는 골관절염에 대한 향상된 치료제가 필요한 실정이다.
[009] 따라서, 하기의 예시적인 실시형태들이 제공된다.
[0010] 실시형태 1은 골관절염 (OA) 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 레시니페라톡신 (RTX)을 투여하는 단계를 포함하는 골관절염 (OA) 통증을 치료하는 방법이다.
[0011] 실시형태 2는 골관절염 (OA) 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 레시니페라톡신 (RTX)을 포함하는 조성물로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 RTX를 OA 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물이다.
[0012] 실시형태 3은 실시형태 1 또는 2에 있어서, RTX의 용량이 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0013] 실시형태 4는 실시형태 3에 있어서, 상기 RTX의 용량이 0.1-1 ㎍, 1-2 ㎍, 2-5 ㎍, 5-10 ㎍, 10-20 ㎍, 20-30 ㎍, 30-40 ㎍, 40-50 ㎍, 50-60 ㎍, 60-70 ㎍, 70-80 ㎍, 80-90 ㎍ 또는 90-100 ㎍ 범위인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0014] 실시형태 5는 실시형태 3에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 5 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 약 15 ㎍ 내지 약 25 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0015] 실시형태 6은 실시형태 3에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 12.5 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0016] 실시형태 7은 실시형태 3에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 20 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0017] 실시형태 8은 실시형태 1 내지 7 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 5 ㎍, 12.5 ㎍, 20 ㎍ 또는 30 ㎍이고, 임의로는 상기 용량이 약 2.5 ㎖ 내지 약 15 ㎖의 부피 중에 포함되며, 예를 들어 상기 부피가 약 5 ㎖ 또는 10 ㎖인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0018] 실시형태 9는 실시형태 1 내지 8 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 투여가 환부 관절에 관절내 주사에 의한 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0019] 실시형태 10은 실시형태 9에 있어서, 상기 환부 관절이 무릎 관절, 고관절, 손 관절, 어깨 관절, 발목 관절, 족부 관절, 팔꿈치 관절, 손목 관절, 엉치 엉덩 관절 또는 척추 관절, 또는 이들의 조합인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0020] 실시형태 11은 실시형태 9에 있어서, 상기 환부 관절이 큰 관절인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0021] 실시형태 12는 실시형태 9 내지 11 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 RTX를 한 부위에 투여하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0022] 실시형태 13은 실시형태 9 내지 11 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 RTX를 복수의 부위에 투여하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0023] 실시형태 14는 실시형태 1 내지 13 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법이 RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0024] 실시형태 15는 실시형태 14에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 물을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0025] 실시형태 16은 실시형태 14 또는 15에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0026] 실시형태 17은 실시형태 14 내지 16 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0027] 실시형태 18은 실시형태 14 내지 17 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 당 또는 당 알코올을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0028] 실시형태 19는 실시형태 18에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 만니톨을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0029] 실시형태 20은 실시형태 18 또는 19에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 덱스트로스를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0030] 실시형태 21은 실시형태 14 내지 20 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 약제학적으로 허용가능한 완충액을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0031] 실시형태 22는 실시형태 21에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 인산염 완충액을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0032] 실시형태 23은 실시형태 14 내지 22 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 7.6 범위인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0033] 실시형태 24는 실시형태 23에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 6.4, 6.3 내지 6.7, 6.4 내지 6.8, 6.8 내지 7.2, 7 내지 7.4, 또는 7.2 내지 7.6 범위인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0034] 실시형태 25는 실시형태 23에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6.5 또는 7.2인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0035] 실시형태 26은 실시형태 14 내지 25 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0036] 실시형태 27은 실시형태 26에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 NaCl인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0037] 실시형태 28은 실시형태 14 내지 27 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 제형 중의 RTX의 농도가 0.1 내지 300 ㎍/㎖ 범위인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0038] 실시형태 29는 실시형태 28에 있어서, 상기 약제학적 제형 중의 RTX의 농도가 0.1-1 ㎍/㎖, 1-5 ㎍/㎖, 5-10 ㎍/㎖, 10-20 ㎍/㎖, 20-50 ㎍/㎖, 50-100 ㎍/㎖, 100-150 ㎍/㎖, 150-200 ㎍/㎖, 200-250 ㎍/㎖ 또는 250-300 ㎍/㎖의 범위인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0039] 실시형태 30은 실시형태 28 또는 29에 있어서, 상기 약제학적 제형 중의 RTX의 농도가 150 내지 250 ㎍/㎖ 또는 200 ㎍/㎖의 범위인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0040] 실시형태 31은 실시형태 1 내지 30 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0041] 실시형태 32는 실시형태 31에 있어서, 상기 대상체가 고양이, 개, 말, 돼지, 반추동물, 소, 양, 염소 또는 가축화된 포유동물인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0042] 실시형태 33은 실시형태 31에 있어서, 상기 대상체가 인간인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0043] 실시형태 34는 실시형태 1 내지 33 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 RTX가 주기적으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0044] 실시형태 35는 실시형태 34에 있어서, 상기 RTX가 1년에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회; 1개월에 1, 2 또는 3회; 또는 1주일에 1 또는 2회로 주기적으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0045] 실시형태 36은 실시형태 34에 있어서, 상기 주기적 투여의 기간은 약 1주 내지 약 12개월 이상, 약 1주 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 4개월, 또는 약 3개월인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0046] 실시형태 37은 실시형태 34 내지 36 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 주기적 투여의 기간이 적어도 2주이고, 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 1개월이며, 추가적으로 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 2개월인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0047] 실시형태 38은 실시형태 34 내지 36 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 주기적 투여의 기간이 적어도 3개월이고, 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 4개월이며, 추가적으로 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 6개월인 것인, 방법 또는 조성물이다.
[0048] 도 1은 RTX로 치료한 환자들과 위약 대조군 환자들 간의 큰 통증 점수 차이를 보여주는 실시예 1의 데이터를 나타낸 것이다.
[0049] 도 2는 RTX로 치료한 환자들과 위약 대조군 환자들 간의 큰 통증 숫자 등급 척도 (NPRS, Numeric Pain Rating Scale) 차이를 보여주는 실시예 3의 데이터를 나타낸 것이다.
[0050] 도 3은 RTX로 치료한 환자들과 위약 대조군 환자들 간의 웨스턴 온타리오 및 맥매스터 유니버시티 골관절염 지수 (WOMAC) 점수 차이를 보여주는 실시예 3의 데이터를 나타낸 것이다.
[0051] 이제 본 발명의 특정 실시형태들에 대해 상세히 언급할 것이며, 그 예들을 첨부된 도면에 예시하였다. 본 발명을 예시된 실시형태들과 관련하여 설명할 것이지만, 본 발명을 이러한 실시형태들로 한정하려는 것은 아니다. 오히려 그와는 반대로, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 망라하고자 한다.
[0052] 본 교시내용을 상세히 설명하기 전에, 본 개시내용은 특정 조성물 또는 공정 단계들로 한정되지 않으며, 이러한 것들은 변형될 수 있다는 점을 이해해야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수에 대한 언급도 포함하는 것에 유의할 필요가 있다. 따라서, 예를 들어 "접합체"라고 하면, 복수의 접합체를 포함하고, "세포"라고 하면, 복수의 세포를 포함하는 것 등이다.
[0053] 숫자 범위에는 범위를 정의하는 숫자들도 거기에 포함된다. 측정된 값 및 측정가능한 값은 유효 숫자 및 측정과 관련된 오차를 고려한 근사값으로 이해한다. 또한, "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는", "망라하다", "망라하는", "비롯한" 등 (comprise, contain, include 및 이의 변형태)의 사용은 한정하려는 것이 아니다. 전술한 일반적인 설명과 상세한 설명은 모두 실례를 들어 설명하기 위한 것일 뿐이지, 교시내용을 한정하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
[0054] 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 다양한 구성요소들을 "포함하는"이라고 언급하는 본 명세서의 실시형태들은 언급된 구성요소들로 "이루어지는" 또는 "필수적으로 이들로 이루어지는"이라는 실시형태들도 고려하며; 다양한 구성요소들로 "이루어지는"이라고 언급하는 본 명세서의 실시형태들은 언급된 구성요소들을 "포함하는" 또는 "필수적으로 이들로 이루어지는"이라는 실시형태들도 고려하고; 및 다양한 구성요소들로 "필수적으로 이루어지는"이라고 언급하는 본 명세서의 실시형태들은 언급된 구성요소들로 "이루어지는" 또는 "이들을 포함하는" 이라는 실시형태들도 고려한다 (이러한 상호교환성은 청구범위에서 이러한 용어들의 사용에는 적용되지 않음).
[0055] 본원에서 사용된 섹션 제목들은 편제상 목적을 위한 것일 뿐, 어떠한 식으로도 본 발명의 특허대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 참고로 포함된 임의의 문헌이 본 명세서에서 정의된 용어와 모순되는 경우에는 본 명세서가 우선한다. 본 교시내용을 다양한 실시형태들과 함께 설명하지만, 본 교시내용을 이러한 실시형태들로 한정하려는 것은 아니다. 오히려 그와는 반대로, 본 교시내용은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 대안, 변형 및 균등물을 망라한다.
A. 정의
[0056] "골관절염 통증" (또는 "OA 통증")은 포유동물의 관절에서 골관절염 (OA)에 의해 야기되는 통증을 가리킨다. 통증은 환부 관절과 그 관절을 둘러싸고 있는 조직들에서 발생하는 것으로 해당 포유동물에 의해 감지된다.
[0057] "환부 관절"은 골관절염이 있는 포유동물 (인간 또는 인간이 아닌 포유동물)의 뼈 관절을 가리키며, 연골이 존재하는 체내의 임의의 뼈 관절을 포함할 수 있다. 환부 관절의 비제한적인 예로는 어깨 관절, 척추, 손의 관절, 발목을 포함하는 족부의 관절, 및 무릎 또는 엉덩이 또는 척추와 같은 큰 체중이 부하되는 관절들을 포함한다.
[0058] 본원에 사용된 "큰 관절"은, 인간 (예컨대, 청소년, 예컨대 10세 이상의 인간, 또는 성인, 예컨대 18세 이상의 인간) 및 다른 포유동물 (예컨대, 체중 25 kg 이상의 포유동물)의 무릎, 발목, 어깨, 엉덩이 또는 팔꿈치 및 이와 동등한 관절들을 지칭한다.
[0059] 본원에 사용된 "관절내 주사" (또는 "IA 주사" 또는 "관절내 투여")는 수용액 중의 화합물을 환부 관절, 예컨대 무릎 또는 팔꿈치와 같은 큰 관절 내로 주사하는 것이다. 예를 들어, 인간 성인 무릎에 대한 관절내 투여를 위한 부피는 3 내지 10 ㎖의 부피 및 5 내지 50 ㎍의 RTX일 수 있다. 소아 인간 또는 수의학 대상체들 (예컨대, 개 또는 고양이)의 무릎은 더 작고 그 부피도 각 해당 종 무릎의 상대적 크기에 비례한다.
[0060] 본원에 사용된 "주기적 투여" 또는 "주기적으로 투여되는"이라는 말은, 조성물의 첫 투여에 이어서 사전에 결정된 기간에 따른 투여 후, 1회 이상의 추가의 투여를 포함하는 복수의 시점에서의 투여를 지칭하며, 상기 각 투여는 거의 동일한 사전에 결정된 기간에 의해 분리될 수도 있다. 상기 사전에 결정된 기간은, 예를 들어 약 4시간 내지 약 24시간일 수 있다.
[0061] 본원에서 사용된 "또는 이들의 조합"이라는 용어는 해당 용어에 선행하여 열거된 용어들의 모든 순열과 조합을 가리킨다. 예를 들어, "A, B, C, 또는 이들의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나, 특정 맥락에서 순서가 중요한 경우에는, BA, CA, CB, ACB, CBA, BCA, BAC 또는 CAB도 포함하려는 것이다. 상기 예를 계속하여, BB, AAA, AAB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같은 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 포함하는 조합들도 명백히 포함된다. 당업계의 숙련자라면, 문맥상 명백하게 달리 언급하지 않은 한, 일반적으로 임의의 조합으로 해당 항목 또는 용어들의 수에는 제한이 없다는 것을 알 수 있을 것이다.
[0062] "또는"은, 문맥상 달리 해석해야 할 경우가 아니라면, 포괄적인 의미, 즉 "및/또는"과 동등한 의미로 사용된다.
B. 사용 방법 및 조성물
[0063] 골관절염 (OA) 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 레시니페라톡신 (RTX)을 투여하는 단계를 포함하는 골관절염 (OA) 통증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 골관절염 (OA) 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 레시니페라톡신 (RTX)을 포함하는 조성물로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 RTX를 OA 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물도 제공된다.
[0064] 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본원에 개시된 골관절염 통증을 치료하기 위한 RTX의 관절내 주사에 의한 투여는, 스테로이드 주사 및 경구 진통제, 예컨대 다양한 NSAID 부작용 (예컨대, 위통, 위궤양, 출혈 증가/혈액 응고 감소 등) 및 오피오이드 의존성의 위험을 각각 포함하는 관련 부작용이라는 단점을 갖는 NSAID 및 오피오이드 함유 제제를 넘어서는 안전하고 효과적인 장기간의 통증 완화를 허용하는 것과 같은 이점을 제공할 수 있다.
1. 대상체
[0065] 본원에 기재된 조성물 및 방법은, RTX가 효과적인 대상체, 예컨대 RTX가 TrpV1 또는 이의 동족체에 결합하여 이를 활성화할 수 있고, 골관절염 통증의 치료가 필요한 임의의 대상체에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 특정 실시형태에서, 상기 포유동물은 고양이이다. 특정 실시형태에서, 상기 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 상기 포유동물은 반추동물이다. 특정 실시형태에서, 상기 포유동물은 말, 소, 돼지, 양 또는 염소이다.
[0066] 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 골관절염 통증으로 고통받고 있다. 예를 들어, 골관절염 통증은 연골이 존재하는 체내의 모든 임의의 뼈 관절에서 발생할 수 있다. 환부 관절의 비제한적인 예로는 어깨 관절, 척추, 손의 관절, 발목을 포함하는 족부의 관절, 및 무릎 또는 엉덩이 또는 척추와 같은 큰 체중이 부하되는 관절들을 포함한다.
[0067] 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 치료 전에 골관절염의 하나 이상의 증상이 있으며, 치료는 상기 하나 이상의 증상을 감소시키거나 제거한다. 예를 들어, 골관절염의 증상으로는 강직, 관절 부종, 운동 범위 감소, 및 등이 환부인 경우에는 팔과 다리의 쇠약 또는 저림을 포함한다.
2. 투여 부위
[0068] 일부 실시형태에서, RTX는 관절내 주사에 의해 투여된다. 주사는, 예를 들어 투여 부피에 적절한 주사기 크기 (1cc 주사기일 수 있음)를 사용하여 수행할 수 있다.
[0069] RTX는 골관절염 통증을 유발하는 관절에 따라 하나 이상의 부위에 관절내 주사로 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, RTX는 한 부위에 관절내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 관절내 주사에 의해 복수의 부위에 투여된다.
[0070] 일부 실시형태에서, RTX는 무릎 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 고관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 손 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 어깨 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 발목 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 족부 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 팔꿈치 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 팔목 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 엉치 엉덩 관절에 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 척추 관절에 투여된다.
3. 용량
[0071] 일부 실시형태에서, RTX는 0.1-100 ㎍의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX의 용량은 0.1-0.5 ㎍, 0.5-1 ㎍, 1-2 ㎍, 2-5 ㎍, 5-10 ㎍, 10-20 ㎍, 20-30 ㎍, 30-40 ㎍, 40-50 ㎍, 50-60 ㎍, 60-70 ㎍, 70-80 ㎍, 80-90 ㎍ 또는 90-100 ㎍ 범위이다.
[0072] 환부 관절에 대한 투여 부위의 근접성과 해당 관절의 크기에 따라 용량과 부피를 조절할 수 있다. 특히, RTX는 TRPV1 수용체에 특이적이기 때문에, RTX에 민감한 TRPV1 수용체가 충분하지 않은 운동 뉴런과 같은 표적이 아닌 신경들에는 영향을 미치지 않는다.
[0073] 환부 관절의 크기에 따라 용량과 부피를 조절할 수 있다. 성인 인간의 큰 관절의 경우, 더 큰 용량과 부피를 사용할 수 있다.
[0074] 상술한 용량들은 관절 및 개별 대상체의 크기에 따라 2.5-15 ㎖의 부피로 관절내 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 2.5-15 ㎖ 중 5 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 2.5-15 ㎖ 중 12.5 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 2.5-15 ㎖ 중 20 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 2.5 ㎖ 중 12.5 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 5 ㎖ 중 12.5 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 10 ㎖ 중 12.5 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 15 ㎖ 중 12.5 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 2.5 ㎖ 중 20 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 5 ㎖ 중 20 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 10 ㎖ 중 20 ㎍으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 15 ㎖ 중 20 ㎍으로 투여된다.
[0075] RTX의 관절내 주사 농도는 RTX의 용량, 및 투여할 RTX의 선택된 용량을 달성하기 위해 주사될 부피에 따라 조절된다. 일부 실시형태에서, RTX의 용량은 약 1 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖이다. 일부 실시형태에서, RTX의 용량은 약 5 ㎍/㎖ 내지 약 40 ㎍/㎖이다. 일부 실시형태에서, RTX의 용량은 약 20 ㎍/㎖이다.
[0076] 일부 실시형태에서, RTX는 1회의 단일 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, RTX는 주기적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 골관절염 통증의 치료가 필요한 대상체에게 필요에 따라 환부 관절에 관절내 주사함으로써 주기적으로 투여하여, 골관절염 통증의 중증도를 감소시키고/감소시키거나 해당 통증을 완화한다. 일부 실시형태에서, RTX는 1일 1회 (예컨대, 약 매 24시간마다) 투여된다. 일부 실시형태에서, RTX는 1년에 1-12회, 1개월에 1-3회, 또는 1주에 1-2회 투여된다. 주기적 투여를 위한 구체적인 기간은, 해당 통증을 경감 또는 실질적으로 완화시키기 위해서/위해서나 해당 통증을 경감시켜 해당 통증의 완화를 유지하기 위해 필요한 따라 길게 가져가고자 한다. 일부 실시형태에서, 주기적 투여의 기간은 약 1주 내지 약 12개월 이상, 1주 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 4개월, 약 1개월 내지 2개월, 약 2개월 내지 3개월, 또는 약 3개월 내지 4개월 (예컨대, 약 2개월, 또는 약 3개월)이다. 일부 실시형태에서, 주기적 투여 기간은 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 또는 적어도 6개월이다.
4. 제형
[0077] RTX 제형에 대한 여러가지 예들을 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ueda et al. (2008) J. of Cardiovasc. Pharmacol. 51:513-520] 및 US 2015/0190509 A1호를 참조한다. 비경구 투여 (예컨대, 주사)를 위한 임의의 적절한 RTX 제형들이 사용될 수 있다.
[0078] 일부 실시형태에서, 상기 논의한 용량일 수 있는 RTX가 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 당 또는 당 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 만니톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적으로 허용가능한 완충액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 인산염 완충액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 NaCl을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는, 예컨대 주로 수성 조성물에 RTX를 희석하기 전에 용해시키는데 있어서 보조제로 사용되는 소량 또는 잔량의 성분으로서 에탄올 또는 DMSO와 같은 유기 용매를 포함한다. 다른 실시형태에서, RTX는 전술한 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있는, 2종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체의 조합을 포함하는 제형으로 제조된다.
[0079] 해당 제형에서 RTX의 농도는 의도한 용량의 전달에 적절한 임의의 값일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1 내지 300 ㎍/㎖의 범위이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 0.1-1 ㎍/㎖, 1-5 ㎍/㎖, 5-10 ㎍/㎖, 10-20 ㎍/㎖, 10-30 ㎍/㎖, 20-30 ㎍/㎖, 20-50 ㎍/㎖, 50-100 ㎍/㎖, 100-150 ㎍/㎖, 150-200 ㎍/㎖, 200-250 ㎍/㎖ 또는 250-300 ㎍/ ㎖ 범위이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제형 중 RTX의 농도는 150 내지 250 ㎍/㎖, 또는 200 ㎍/㎖의 범위이다.
[0080] 상기 제형은 관절내 투여에 적절한 임의의 pH를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형은 6 내지 7.6 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형은 6 내지 6.4, 6.3 내지 6.7, 6.4 내지 6.8, 6.8 내지 7.2, 7 내지 7.4, 또는 7.2 내지 7.6 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형은 6.5 또는 7.2의 pH를 갖는다.
[0081] 일부 실시형태에서, 상기 제형은 폴리소르베이트 80 및 덱스트로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 80의 농도는 2-4% w/v이고/이거나, 덱스트로스의 농도는 4-6% w/v이다. 일부 실시형태에서, 폴리소르베이트 80의 농도는 3% w/v이고/이거나, 덱스트로스의 농도는 5% w/v이다. 일부 실시형태에서, 임의의 상술한 제제들 중에서, RTX의 농도는 10-30 ㎍/㎖, 예컨대 10 ㎍/㎖ 또는 25 ㎍/㎖일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은, 예를 들어 표 1에서 인산염 완충액에 대해 나타낸 농도와 pH의 인산염 완충액을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은, 예를 들어 표 1에서 NaCl에 대해 나타낸 농도의 NaCl을 추가로 포함한다. 상기 성분들이 모두 존재할 때, 인산염 완충액과 NaCl은 개별 제형에 대해 나타낸 농도와 인산염 완충액 pH의 조합으로 존재할 수 있다 (반드시 그러한 것은 아님).
[0082] RTX의 예시적인 제형들을 하기 표에 나타내었다.
[0083]
예시 RTX 용액 제형
제형 번호 제형 성분들 성분 농도
1 RTX
폴리소르베이트 80
덱스트로스
30 mM 인산염 완충액 w/ 0.44% NaCl		 200 ㎍/㎖
7.0% w/w
0.8% w/w
30 mM, pH 7.2
2 RTX
폴리에틸렌 글리콜 300
폴리소르베이트 80
덱스트로스
10 mM 인산염 완충액 w/ 0.73% NaCl		 200 ㎍/㎖
3.0% w/w
0.1% w/w
0.8% w/w
10 mM, pH 6.5
3 RTX
폴리에틸렌 글리콜 300
폴리소르베이트 80
10 mM 인산염 완충액 w/ 0.86% NaCl		 200 ㎍/㎖
30.0% w/w
1.0% w/w
10 mM, pH 6.5
4 RTX
폴리에틸렌 글리콜 300
폴리소르베이트 80
10 mM 인산염 완충액 w/ 0.88% NaCl		 200 ㎍/㎖
30.0% w/w
0.04% w/w
10 mM, pH 6.5
5 RTX
폴리소르베이트 80
덱스트로스
30 mM 인산염 완충액 w/ 0.54% NaCl		 200 ㎍/㎖
3.0% w/w
0.8% w/w
30 mM, pH 7.2
6 RTX
폴리소르베이트 80
만니톨
30 mM 인산염 완충액 w/ 0.54% NaCl		 200 ㎍/㎖
3.0% w/w
0.8% w/w
30 mM, pH 7.2
7 RTX
폴리소르베이트 80
만니톨
30 mM 인산염 완충액 w/ 0.45% NaCl		 200 ㎍/㎖
7.0% w/w
0.8% w/w
30 mM, pH 7.2
8 RTX
폴리에틸렌 글리콜 300
폴리소르베이트 80
만니톨
10 mM 인산염 완충액 w/ 0.74% NaCl		 200 ㎍/㎖
3.0% w/w
0.1% w/w
0.8% w/w
10 mM, pH 6.5
9 RTX
폴리에틸렌 글리콜 300
폴리소르베이트 80
덱스트로스
10 mM 인산염 완충액 w/ 0.34% NaCl		 200 ㎍/㎖
3.0% w/w
0.1% w/w
3.0% w/w
10 mM, pH 6.5
10 RTX
폴리에틸렌 글리콜 300
폴리소르베이트 80
만니톨
10 mM 인산염 완충액 w/ 0.36% NaCl		 200 ㎍/㎖
3.0% w/w
0.1% w/w
3.0% w/w
10 mM, pH 6.5
11 RTX
폴리소르베이트 80
덱스트로스
30 mM 인산염 완충액 w/ 0.54% NaCl		 200 ㎍/㎖
0.03% w/w
0.05% w/w
30 mM, pH 7.2
[0084] 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 본원에 개시된 임의의 RTX 농도 또는 농도 범위로 조절된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 10-50 ㎍/㎖ 범위 내의 값으로 조절된다. 또 다른 예로서, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 10-30 ㎍/㎖ 범위 내의 값으로 조절된다. 또 다른 예로서, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 20-30 ㎍/㎖ 범위 내의 값으로 조절된다. 또 다른 예로서, 일부 실시형태에서, 표 1에 나타낸 제형 중 RTX의 농도는 25 ㎍/㎖로 조절된다.
[0085] 표 1의 제형들은, 제형 3과 5에 대해 제공하지만, 당업자에 의해 다른 제형들에도 적용될 수 있는 하기의 대표적인 방법들에 따라 제조할 수 있다. 제형 3은 30 mM, pH 7.2 인산염 완충액을 제조하여 만들 수 있다. 이어서, 1.43% w/v의 폴리소르베이트 80 및 0.86% w/v의 NaCl을 혼합하여 수성 성분을 제조한다. 20 mg의 RTX를 부피 측정용 플라스크에 있는 100 ㎖의 수성 성분에 첨가한다. 이후, 30 ㎖의 PEG 300을 첨가하고 상기 용액을 초음파 처리하여 고체를 용해시킨다. 상기 수성 성분을 약 80% 부피까지 첨가한 후, 초음파 처리하여 혼합한다. RTX는 이따금 수용액과 PEG의 계면에서 처음에 침전될 것이나, 초음파 처리시 용액 내로 되돌아갈 것이다. 상기 플라스크 내의 전체 혼합물은 수성 성분으로 부피까지 희석하고, 이를 전이 공정 (inversion process)에 의해 혼합한다. 전체 제형을 0.2 μm의 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 필터를 통해 여과한다.
[0086] 제형 5는 30 mM, pH 7.2 인산염 완충액을 제조하여 만들 수 있다. 이어서, 3.0% w/v의 폴리소르베이트 80, 0.8% w/v의 덱스트로스 및 0.54% w/v의 NaCl을 함께 혼합하여 수성 성분을 제조한다. 20 mg의 RTX를 부피 측정용 플라스크에 있는 100 ㎖의 수성 성분에 첨가한다. 상기 수성 성분을 약 80% 부피까지 첨가한 후, 초음파 처리하여 모든 고체들을 용해시킨다. (다르게는, 상기 RTX를 먼저 소량 부피의 에탄올 또는 DMSO 중에 용해시킨 후, 상기 용액을 수성 성분에 첨가할 수 있음) 상기 플라스크 내의 전체 혼합물은 수성 성분으로 부피까지 희석하고, 이를 전이 공정에 의해 혼합한다. 전체 제형을 0.2 μm의 PTFE 필터를 통해 여과한다.
[0087] 제형 11에 따른 제형은 200 ㎍의 RTX, 20 mg의 폴리소르베이트 80 (시판중인 폴리소르베이트 80 사용); 5.4 mg의 염화나트륨, 50 mg의 덱스트로스, 및 30 mM 수성 인산염 완충액, 물 (WFI) (1 ㎖까지 채움)을 사용하여 제조한다.
[0088] 일부 실시형태에서, 약제학적 제형은 단위 제형으로 존재한다. 이러한 제형으로, 제제를 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화한다. 상기 단위 제형은 바이알, 앰플 또는 사전에 로딩한 주사기와 같은 분리된 개별량의 제제를 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 상기 단위 제형은, 예를 들어 용액, 또는 재구성을 위한 동결건조된 조성물일 수도 있다.
[0089] 제제화 및 투여 기술에 대한 추가의 상세한 설명에 대해서는, 문헌 [Gennaro, A., Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990)] (미국 펜실베니아주 이스턴 소재의 Mack Publishing Co.)에서 찾아볼 수 있다.
실시예
실시예 1 - 방법
[0090] "1b상 이중 맹검 연구는 중등증 내지 중증의 무릎 골관절염으로 인한 통증 치료를 위한 레시니페라톡신 대 위약의 관절내 투여에 대한 안전성과 예비 유효성을 평가한다"라고 기술된 연구를 수행하였다.
[0091] ACR 진단 기준과 X선 영상에 기초해 진단된 중등증 내지 중증의 골관절염이 있는 대상자들은, 1b상 이중 맹검 연구에 등록하여, 무릎 골관절염으로 인한 중등증 내지 중증의 통증 치료를 위한 레시니페라톡신 또는 위약의 관절내 투여에 대한 안전성, 내약성 및 예비 유효성을 평가받았다. 환자들은 하기 기준을 충족하였다: (1) 등록 전 4주간 인덱스 무릎 지수 (WOMAC 통증 항목 질문 A1)의 기저 통증 점수가 5 이상 9 이하; (2) 등록 전 10일 중 8일간 평균 NPRS 점수가 5 이상 9 이하; 및 (3) 등록 전 적어도 6개월간 통증이 지속됨.
[0092] 2019년 8월 현재, 예정된 모든 용량 수준 코호트들의 등록이 완료되었다. 40명의 환자들이 상기 용량 증량 코호트에 등록하였는데, 30명은 RTX를, 10명은 위약을 투여받았다 (다기관, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조군). 각 코호트에서, 6명의 환자들은 관절내 RTX를 투여받았고, 2명은 식염수 대조군 (위약군)을 투여받았다. 상기 환자들에 대한 인구통계학적 정보는 표 2에 나타내었다. 69%가 여성이고 31%가 남성이다. 연령 중앙값은 62세 (범위는 44-83세)이고, 기저 NPRS A1 점수는 평균 6.5 (S.D. 1.5)였다.
[0093] 상기 환자들은, 용량 증량 코호트에서 5 또는 10 ㎖ 중 5 ㎍, 12.5 ㎍, 20 ㎍ 및 30 ㎍의 증량 용량 수준의 코호트로 레시니페라톡신 (RTX) 또는 식염수 위약을 1회 관절내 투약으로 치료하였다. 각 8명의 환자 코호트의 경우, 첫 번째 환자는 전초 (sentinel) 환자로 간주하여 공개 약물을 투여받았다. 상기 전초 환자에서 안전성이 확인되면, 해당 코호트의 나머지 7명의 환자들도 맹검 방식으로 등록하였으며, 2명의 환자들은 위약을, 5명의 환자들은 RTX를 투여받았다. 각 용량 수준에서의 안전성이 확인된 후, 등록을 위한 더 높은 용량 수준을 공개하였다. 환자들은 12주간에 걸쳐 안전성과 유효성에 대해 추적되었다. 환자들은 52주까지 추가의 추적관찰 기간을 제공할 옵션이 있었다. 해당 환자들이 보고한 WOMAC 통증 점수와 NPRS 통증 점수를 사용하여 유효성을 평가하였다. 프로토콜에 따라서, 치료 과제에 대해서는 12주차에 맹검 해제할 수 있었다.
[0094]
치료받은 환자들 및 위약군의 인구통계학적 정보
기저 특성 통합 위약군; N=10 RTX, 통합 용량 수준; N=30
여성, 남성 8 (80%), 2 (20%) 20 (66.7 %), 10 (33.3%)
연령, 중앙값 (최소, 최대) 59.9 (45.1, 78.1) 62.2 (44.4, 83.6)
BMI, 평균 (SD) 33.1 (5.1) 30.6 (5.9)
연구자에 의한 켈그렌-로렌스(Kellgren-Lawrence) G2: 4 (40%); G3: 6 (60%) G2: 9 (30%); G3: 21 (70%)
OA 환부 무릎 # 1 무릎: 4 (40%); 2 무릎: 6 (60%) 1 무릎: 10 (33.3%); 2 무릎: 20 (66.7%)
WOMAC A1, 평균 (SD) 6 (2) 6 (1)
NPRS, 평균 (SD) 6.5 (1.5) 6.4 (1.4)
실시예 2
[0095] 본 실시예는 실시예 1에 기술된 바와 같은 RTX의 용량 증량으로 진행 중인 임상 시험의 결과를 제공한다.
[0096] 본 연구의 초기 결과들에서는, (1) 시험한 최저 용량에서 통증 완화의 신속한 개시 (주사 다음날)와 임상적 이점이 지속되었고 (84일째에 측정됨); (2) 도보시 통증 [WOMAC (웨스턴 온타리오 및 맥매스터 유니버시티 골관절염 지수) 척도로 10점]이 84일째에 대조군에 비해 4.7점이 감소되었으며; (3) 임의의 용량군에서 눈에 띄는 용량 제한 독성 (DLT)이 없었고, 관심대상 이상 사례도 없었음을 확인하였다.
[0097] 이러한 결과들 표 3에 요약하였다.
코호트
(증량) 		RTX 용량 대상체 # 상태 맹검 상태 DMC 평가 눈에 띄는 AE
1 5 ㎍ 6+2 등록 맹검해제 DLT 없음 없음
2 12.5 ㎍ 6+2 등록 맹검해제 DLT 없음 없음
3 12.5 ㎍
(10 ㎖ 중)		 6+2 등록 맹검해제 DLT 없음 없음
4 20 ㎍ 6+2 등록 맹검해제 DLT 없음 없음
5 30 ㎍ 6+2 등록 맹검해제 DLT 없음 없음
[0098] 현재까지 모든 용량군에서 용량 제한 독성이 관찰된 바 없었으며 (표 3 참조), 활성 약물로 치료받은 대다수의 환자들이 통증 감소에서의 긍정적인 임상적 이점들을 보고하였다.
[0099] 최저 용량의 코호트군에 속한 대상자들은 무릎 관절에 (5 ㎍의 RTX를 사용하여) 1회 주사로 치료받았으며, 해당 코호트군은 프로토콜에 따라 공인된 12주간의 관찰 후 맹검해제되었다. RTX로 치료받은 환자들은 84일째에 (10점 WOMAC 통증 척도 상에서) 대조군보다 평균 통증 점수가 4.7점 낮았다 (도 1 참조). 통증 감소의 시작은 약물 투여 다음날부터 일찍 나타났으며 시간이 경과함에 따라 지속되었다. 모든 용량군의 환자들도 신속하고 지속가능한 개선을 나타내고 있었다. 따라서, 이러한 데이터로 RTX의 안전하고 효과적인 용량을 결정할 수 있다.
[00100] 용량 증량 코호트군 (N=40)의 결과들도 추가로 분석하였다.
[00101] 용량 제한 독성은 보고되지 않았으며, 최대 허용 용량은 확인되지 않았다 (즉, 투여된 최고 용량인 30 ㎍은 허용됨). 대부분의 보고된 치료로 발생한 이상 사례들은 시술 관련 통증 (시술후 통증 및 주사 부위 통증)으로, (통합) 위약군 환자의 62%와 RTX 환자의 100%에서 보고되었다. 상기 시술 관련 통증은 모든 위약군 환자들에서 중증도에서 경증으로 보고되었던 반면, RTX로 치료받은 환자들에서 상기 통증은 55%에서 경증, 45%에서 중등증으로 보고되었다. RTX로 치료받은 환자들에 있어서 시술 관련 통증은 일반적으로 RTX 주사 후 2-3시간 동안 지속되었고, 이는 펜타닐 및 기타 진통제로 관리하였다. 빈번하지는 않지만 보고된 다른 이상 사례들 (적어도 2명의 대상자에서 보고됨)로는 구역질, 구토, 고혈압, 관절통 및 두통이 있었다. 모든 환자들은 주사 당일 퇴원할 수 있었다. 이상 사례들과 용량 간에는 명백한 관계가 있지는 않았다. 비골 및 경골 골절의 1건의 SAE는 관련이 없는 것으로 간주되었다.
[00102] 이용가능한 맹검해제된 데이터를 기반으로 한 유효성과 관련하여, 환자가 보고한 WOMAC A1 및 NPRS 통증 점수에서의 감소가 모든 용량 수준에서 관찰되었다. 위약 대비 기저치로부터의 변화에서 최소 제곱 평균 차이로 나타낸, 상기 분석 시점에 맹검해제된 통합 위약군 환자들과 RTX 치료군 환자들 (9명의 위약, 28명의 RTX) 간에 12주차에 WOMAC 질문 A1 (평탄한 표면에서 도보시 통증)에 대한 평균 통증 점수의 차이는, 해당 용량 수준 코호트군에 따라 -0.38 내지 -2.70점 범위였다. 기저선에서 12주차까지의 주간 평균 NPRS 통증 점수의 변화로 분석했을 때, 통합 위약군 환자들과 RTX 치료군 환자들 간의 차이는 용량 수준 코호트군에 따라 -0.34 내지 -2.29 범위였다. 기저선 통증과 비교하였을 때, WOMAC A1 점수를 기반으로 하는 통합 RTX 치료군 환자들의 54% 및 NPRS 점수를 기반으로 한 환자들의 41%에서 >70%의 통증 감소가 달성되었다. 혼합 모형 반복 측정 (MMRM) 분석에 따르면, 12.5 ㎍의 용량에서 최고의 통증 감소가 관찰되었다 [12주차 위약 대비 최소 제곱 평균 차이: NPRS 점수 기준으로 -2.29 (p = 0.051, N = 6), WOMAC A1 점수 기준으로 -2.70 (p = 0.029, N=6) 및 WOMAC A-C 통증 지수 기준으로 -14.20 (p = 0.016, N = 6)].
[00103] 따라서, 레시니페라톡신은 계획된 최고 용량인 30 ㎍까지 1회 관절내 주사로 제공되었을 경우, 안전성과 예비 유효성을 입증하였다.
[00104] 모든 코호트군의 결과를 추가로 분석하였다. 용량 증량 코호트군 이외에도, 다른 부피의 1개 코호트 및 용량 확장의 추가의 4개 코호트 (시술로 인한 통증을 조절하기 위한 진통제 2회 투여를 시험)가 포함되었다.
[00105] 용량 제한 독성은 보고되지 않았으며, 최대 허용 용량은 확인되지 않았다. 대부분의 보고된 치료로 발생한 이상 사례들은 시술 관련 통증 (시술후 통증 및 주사 부위 통증)으로, (통합) 위약군 환자의 70%와 RTX 환자의 91%에서 보고되었다. 상기 시술 관련 통증은 모든 위약군 환자들에서 중증도에서 경증으로 보고되었던 반면, RTX로 치료받은 환자들에서 상기 통증은 65%에서 경증, 26%에서 중등증으로 보고되었다. RTX로 치료받은 환자들에 있어서 시술 관련 통증은 일반적으로 RTX 주사 후 2-3시간 동안 지속되었고, 이는 펜타닐 및 기타 진통제로 관리하였다. 빈번하지는 않지만 보고된 다른 이상 사례들 (적어도 2명의 대상자에서 보고됨)로는 표 4에 상세하게 설명된 바와 같은 구역질, 구토, 고혈압, 관절통, 감각저하, 무반사, EOG QTc 연장 및 두통이 있었다. 모든 환자들은 주사 당일 퇴원할 수 있었다. 이상 사례들과 용량 간에는 명백한 관계가 있지는 않았다. 비골 및 경골 골절의 1건의 SAE는 관련이 없는 것으로 간주되었다.
[00106] 표 4는 RTX로 치료받은 대상자들에서 치료로 발생한 이상 사례의 빈도를 나타낸 것이다.
표 4
치료로 발생한 이상 사례 (TEAE) 중증도 위약군
모든 코호트군 (N=10) 		RTX
모든 코호트군 (N=57)
시술관련 통증 경증 7 (70.0%) 37 (64.9%)
중등증 0 15 (26.3%)
구역질 경증 2 (20.0%) 18 (31.6%)
중등증 0 2 (3.5%)
구토 경증 0 8 (14.0%)
중등증 0 2 (3.5%)
고혈압 경증 0 4 (7.0%)
중등증 0 4 (7.0%)
관절통 경증 1 (10.0%) 4 (7.0%)
중등증 0 1 (1.8%)
감각저하 경증 0 5 (8.8%)
무반사 경증 0 2 (3.5%)
중등증 0 2 (3.5%)
EOG QTc 연장 경증 1 (10.0%) 3 (5.3%)
두통 경증 0 3 (5.3%)
[00107] 유효성과 관련하여, 환자가 보고한 WOMAC A1 및 NPRS 통증 점수에서의 감소가 모든 용량 수준에서 관찰되었다.
[00108] 도 2에 도시된 바와 같이, 기저선에서 12주차까지의 주간 평균 NPRS 통증 점수의 변화로 분석하였을 때, 12.5 ㎍/5 ㎖의 용량/부피를 사용한 코호트 4의 RTX 치료군 환자들의 평균 변화 (표준 편차)는 -5.30 (1.94)이었는데, 이는 통합 위약군 환자들의 평균 변화인 -2.14 (1.92)와 대비되었다. 도 3에 도시된 바와 같이, 기저선에서 12주차까지의 주간 평균 WOMAC 질문 A1 (평탄한 표면에서 도보시 통증) 통증 점수의 변화로 분석하였을 때, 12.5 ㎍/5 ㎖의 용량/부피를 사용한 코호트 4의 RTX 치료군 환자들의 평균 변화 (표준 편차)는 -5.67 (1.51)이었는데, 이는 통합 위약군 환자들의 평균 변화인 -2.33 (2.88)와 대비되었다.
[00109] 하기 표 5에 요약된 바대로, 약동학적 데이터는 대부분의 환자들에서 RTX를 검출할 수 없었음을 의미한다.
코호트 용량 및
부피 		PK 측정된 RTX 대상자들의 수 RTX의 BQL인 대상자들의 수 PK가 정량가능한 RTX 대상자들의 수 C max AUC
(0-6 hr)
(pg*hr/㎖)
1 5 ㎍/5 ㎖ 6 5 1 121 pg/㎖ (1.08 hr) 509
4 12.5 ㎍/5 ㎖ 6 6 0 N/A N/A
4a 12.5 ㎍/10 ㎖ 6 5 1 103 pg/㎖ (0.75 hr) 146
5 20 ㎍/5 ㎖ 6 4 2 71 pg/㎖ (0.68 hr);
54 pg/㎖ (0.8 hr)		 68;
18.8
6 30 ㎍/5
또는 10 ㎖		 6 5 1 87.8 pg/㎖ (0.47 hr) 85.4
(BQL = 정량 한계 미만)

Claims (38)

  1. 골관절염 (OA) 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 레시니페라톡신 (RTX)을 투여하는 단계를 포함하는 골관절염 (OA) 통증을 치료하는 방법.
  2. 골관절염 (OA) 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 레시니페라톡신 (RTX)을 포함하는 조성물로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 RTX를 OA 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 RTX의 용량이 0.1-1 ㎍, 1-2 ㎍, 2-5 ㎍, 5-10 ㎍, 10-20 ㎍, 20-30 ㎍, 30-40 ㎍, 40-50 ㎍, 50-60 ㎍, 60-70 ㎍, 70-80 ㎍, 80-90 ㎍ 또는 90-100 ㎍ 범위인 것인, 방법 또는 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 5 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 약 15 ㎍ 내지 약 25 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 12.5 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 20 ㎍인 것인, 방법 또는 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX의 용량이 약 5 ㎍, 12.5 ㎍, 20 ㎍ 또는 30 ㎍이고, 임의로는 상기 용량이 약 2.5 ㎖ 내지 약 15 ㎖의 부피 중에 포함되며, 예를 들어 상기 부피가 약 5 ㎖ 또는 10 ㎖인 것인, 방법 또는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 환부 관절에 관절내 주사에 의한 것인, 방법 또는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 환부 관절이 무릎 관절, 고관절, 손 관절, 어깨 관절, 발목 관절, 족부 관절, 팔꿈치 관절, 손목 관절, 엉치 엉덩 관절 또는 척추 관절, 또는 이들의 조합인 것인, 방법 또는 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 환부 관절이 큰 관절인 것인, 방법 또는 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX를 한 부위에 투여하는 것인, 방법 또는 조성물.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX를 복수의 부위에 투여하는 것인, 방법 또는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 RTX 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 물을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 당 또는 당 알코올을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 만니톨을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 덱스트로스를 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 약제학적으로 허용가능한 완충액을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 인산염 완충액을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 7.6 범위인 것인, 방법 또는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6 내지 6.4, 6.3 내지 6.7, 6.4 내지 6.8, 6.8 내지 7.2, 7 내지 7.4, 또는 7.2 내지 7.6 범위인 것인, 방법 또는 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 약제학적 제형의 pH가 6.5 또는 7.2인 것인, 방법 또는 조성물.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체가 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 방법 또는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 NaCl인 것인, 방법 또는 조성물.
  28. 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형 중의 RTX의 농도가 0.1 내지 300 ㎍/㎖ 범위인 것인, 방법 또는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약제학적 제형 중의 RTX의 농도가 0.1-1 ㎍/㎖, 1-5 ㎍/㎖, 5-10 ㎍/㎖, 10-20 ㎍/㎖, 20-50 ㎍/㎖, 50-100 ㎍/㎖, 100-150 ㎍/㎖, 150-200 ㎍/㎖, 200-250 ㎍/㎖ 또는 250-300 ㎍/㎖의 범위인 것인, 방법 또는 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 약제학적 제형 중의 RTX의 농도가 150 내지 250 ㎍/㎖, 또는 200 ㎍/㎖의 범위인 것인, 방법 또는 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 것인, 방법 또는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 대상체가 고양이, 개, 말, 돼지, 반추동물, 소, 양, 염소 또는 가축화된 포유동물인 것인, 방법 또는 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 것인, 방법 또는 조성물.
  34. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RTX가 주기적으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 RTX가 1년에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회; 1개월에 1, 2 또는 3회; 또는 1주일에 1 또는 2회로 주기적으로 투여되는 것인, 방법 또는 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 주기적 투여의 기간은 약 1주 내지 약 12개월 이상, 약 1주 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 4개월, 또는 약 3개월인 것인, 방법 또는 조성물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적 투여의 기간이 적어도 2주이고, 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 1개월이며, 추가적으로 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 2개월인 것인, 방법 또는 조성물.
  38. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적 투여의 기간이 적어도 3개월이고, 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 4개월이며, 추가적으로 임의로 상기 주기적 투여의 기간은 적어도 6개월인 것인, 방법 또는 조성물.
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