KR20210101926A - Water-soluble catechin complex and composition for preventing or treating atopic dermatitis comprising the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 수용성 카테킨 (Catechin) 복합체 및 이를 포함하는 아토피 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a water-soluble catechin complex and a composition for preventing or treating atopic diseases comprising the same.
아토피 피부염은 대부분 유아기나 소아 때 발생하여 호전과 악화를 반복하며, 외부 자극 물질에 의해 발진과 심한 가려움을 수반하는 만성 염증성 피부질환이다.Atopic dermatitis is a chronic inflammatory skin disease that occurs mostly in infancy or childhood, repeats improvement and exacerbation, and is accompanied by rash and severe itching caused by external irritants.
최근 산업화, 도시화에 따른 환경오염 등으로 인하여 아토피성 피부염의 발생이 급격히 증가되고 있다. 아토피 피부염의 병인론은 아직 확실히 밝혀 있지 않지만, IgE 항체의 증가에 따른 과감작 반응에 의하거나, 세포매개성 면역기능의 저하로 나타나는 T 림프구의 불균열 분화에 의한 기능적 결여와 같은 병리적 요인이 밝혀지면서 현재 면역학적인 이상이 관여하는 질환으로 생각되고 있다. 또한, 아토피 피부염의 대부분을 차지하는 외인성 아토피 피부염은 IgE와 연관된 면역기전에 의해 발생되는데 특정 allergen에 대한 즉시형 면역반응보다는 T세포 이상에 의한 지연성 면역 반응이 관여한다고 보고되고 있다. 또한, 최근에는 B세포로 부터 IgE의 생성을 유도하는 Il-4등 Th2 관련 cytokine들이 아토피의 원인이라고 보고되기도 하였다. (JS Kang et al., Inhibition of atopic dermatitis by topical application of silymarin in NC/Nga mice. Intl Immunopharm. (2008) 8. 1475-1480).Recently, the occurrence of atopic dermatitis is rapidly increasing due to environmental pollution caused by industrialization and urbanization. Although the etiology of atopic dermatitis is not yet known for certain, pathological factors such as a functional deficiency caused by a hyperactive reaction according to the increase of IgE antibody or by disorganized differentiation of T lymphocytes caused by a decrease in cell-mediated immune function have been revealed. It is currently considered a disease in which immunological abnormalities are involved. In addition, exogenous atopic dermatitis, which accounts for most of atopic dermatitis, is caused by an immune mechanism related to IgE, and it is reported that a delayed immune response caused by T cell abnormality rather than an immediate immune response to a specific allergen is involved. Also, recently, it has been reported that Th2-related cytokines such as Il-4, which induce the production of IgE from B cells, are the cause of atopy. (JS Kang et al., Inhibition of atopic dermatitis by topical application of silymarin in NC/Nga mice. Intl Immunopharm. (2008) 8. 1475-1480).
한편, 아토피 피부염 치료 및 관리를 위해, 피부 표면의 수분을 유지시켜주는 보습제와 염증반응을 호전시키기 위한 스테로이드 호르몬 즉, 국소 부신피질호르몬 제제를 처방하는 것이 일반적이다.On the other hand, for the treatment and management of atopic dermatitis, it is common to prescribe a moisturizing agent that maintains moisture on the skin surface and a steroid hormone, that is, a topical corticosteroid preparation for improving the inflammatory response.
하지만, 국소 부신피질호르몬의 경우 피부 위축, 혈관 확장, 색소 탈실 및 팽창 선조의 발생 등 다양한 피부 부작용을 야기하는 문제가 있어 장기간 사용하기에 무리가 있다. 따라서 항아토피 효능을 가진 동시에 부작용이 매우 낮은 천연 신약 후보물질을 이용한 아토피 치료제 또는 보조 물질로의 개발이 제약, 화장품 영역에서 진행되고 있다.However, in the case of topical corticosteroids, there is a problem that causes various skin side effects, such as skin atrophy, vasodilation, loss of pigment, and generation of dilated striatum, making it difficult to use for a long period of time. Therefore, the development of atopic therapeutics or auxiliary substances using natural new drug candidates with anti-atopic efficacy and very low side effects is underway in the pharmaceutical and cosmetic fields.
체내에서 발생한 활성산소 또한 아토피 피부염을 발생시키는 주요 원인 중의 하나로 제기 되고 있다. 체내에서 발생한 활성산소는 세포의 재생을 막아 노화를 유발할 뿐 만 아니라, 세포의 신호 전달 체계를 망가뜨리거나 면역력을 저하시키는 것으로 알려져 있기 때문이다. Free radicals generated in the body are also raised as one of the main causes of atopic dermatitis. This is because it is known that free radicals generated in the body not only cause aging by preventing cell regeneration, but also damage the cell signal transduction system or lower immunity.
자연에서 추출할 수 있는 플라보노이드는 체내의 산화를 막는 항산화 기능이 있을 뿐만 아니라, 활성산소를 억제하거나, 몸 밖으로 배출해주는 작용을 등을 통하여 신체에 면역기능을 향상시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.Flavonoids that can be extracted from nature are known not only to have antioxidant properties that prevent oxidation in the body, but also to improve immune function in the body by inhibiting free radicals or discharging them out of the body.
이러한 플라보노이드는 독성이 없어 인체에 무해한 특성을 나타내므로, 플라보노이드를 이용하여, 창상피복재용 하이드로겔 (한국공개특허 제2015-0042363호), 치아미백용 패취(한국공개특허 제2006-0081533호), 미백 또는 자외선 차단용 피부 관리 치료제(한국공개특허 제2016-0089514호) 및 발모 또는 육모 촉진용 외용제(한국공개특허 제2004-0062379호)와 같이 다양한 의약 분야 기술이 개발된 바 있다. Since these flavonoids are non-toxic and have harmless properties to the human body, using flavonoids, hydrogel for wound dressing (Korea Patent Publication No. 2015-0042363), tooth whitening patch (Korea Patent Publication No. 2006-0081533), Various pharmaceutical technologies have been developed, such as a skin care treatment for whitening or UV protection (Korean Patent Application Laid-Open No. 2016-0089514) and an external application for promoting hair growth or hair growth (Korean Patent Application Laid-Open No. 2004-0062379).
플라보노이드계 물질 중에서 카테킨은 녹차에 가장 많이 함유된 성분으로, 항산화 작용이 강하고 활성산소를 배출하여 노화 예방에 탁월한 물질로 알려져 있다. 그러나, 카테킨의 화학적 구조상 수용액 상에서 용해도가 낮아 화장품 원료 및 약품의 원료로서 많은 제약이 존재하였다. Among the flavonoid-based substances, catechin is the most abundant component in green tea, and it is known as an excellent substance for preventing aging by emitting active oxygen and having a strong antioxidant action. However, due to the chemical structure of catechins, the solubility in aqueous solutions is low, so there are many restrictions as raw materials for cosmetics and pharmaceuticals.
이에, 카테킨의 우수한 항산화 작용을 이용하여 다양한 화장품과 약품을 개발하기 위해서, 수용액 상에서 카테킨의 낮은 용해도 특성을 개선할 수 있는 기술 개발이 필요하다.Accordingly, in order to develop various cosmetics and drugs using the excellent antioxidant action of catechins, it is necessary to develop a technology capable of improving the low solubility characteristics of catechins in aqueous solution.
이에 본 발명자들은, 플라보노이드 중 카테킨을 포함하는 아토피 질환 예방, 치료용 또는 증상완화 조성물을 개발하되, 난용성인 상기 카테킨을 물에 쉽게 녹일 수 있도록 친수성 고분자와 물리적으로 복합체를 형성하게 함으로써, 인체에 무해하고 친환경적이며 간소한 공정에 의해 제조 가능한 아토피 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.Accordingly, the present inventors develop a composition for preventing, treating, or relieving symptoms of atopic diseases containing catechins among flavonoids, but by making them physically form a complex with a hydrophilic polymer so that the poorly soluble catechins can be easily dissolved in water, harmless to the human body and to provide a composition for preventing or treating atopic diseases that can be manufactured by an eco-friendly and simple process.
본 발명의 목적은 카테킨 및 친수성 고분자 복합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a catechin and hydrophilic polymer complex and a method for preparing the same.
본 발명의 다른 목적은 카테킨 및 친수성 고분자 복합체를 포함하는 아토피 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a composition for preventing or treating atopic diseases comprising catechin and a hydrophilic polymer complex.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은, 폴리비닐피롤리돈; 및 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체;를 포함하되, 상기 폴리비닐피롤리돈과 상기 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체가 수소결합에 의해 물리적으로 결합된 수용성 카테킨 복합체를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention, polyvinylpyrrolidone; and catechin, a hydrate or derivative thereof; includes, but provides a water-soluble catechin complex in which the polyvinylpyrrolidone and the catechin, hydrate or derivative thereof are physically bonded by hydrogen bonding.
상기 수용성 카테킨 복합체는 폴리비닐피롤리돈 80 내지 99.9 중량% 및 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체 0.1 내지 20 중량%를 포함하는 것일 수 있다.The water-soluble catechin complex may include 80 to 99.9 wt% of polyvinylpyrrolidone and 0.1 to 20 wt% of catechin, a hydrate or derivative thereof.
상기 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량은 5,000 내지 300,000 g/mol 인 것일 수 있다. The polyvinylpyrrolidone may have a number average molecular weight of 5,000 to 300,000 g/mol.
상기 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체는 Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate 및 Epigallocatechin Gallate로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.The catechin, its hydrate or derivative may include one or more selected from the group consisting of Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate and Epigallocatechin Gallate.
본 발명은 또한, (S1) 폴리비닐피롤리돈 (PVP, Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐알코올 (PVA, Polyvinyl alcohol) 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG, Polyethylene glycol) 로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용성 고분자를 물에 용해시켜 수용성 고분자 수용액을 형성하는 단계; 및 (S2) 수용성 고분자 수용액에 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체를 용해시키는 단계;를 포함하는, 수용성 카테킨 복합체의 제조방법을 제공한다. The present invention also provides (S1) polyvinylpyrrolidone (PVP, Polyvinylpyrrolidone), polyvinyl alcohol (PVA, Polyvinyl alcohol) and polyethylene glycol (PEG, Polyethylene glycol) containing at least one selected from the group consisting of water-soluble dissolving the polymer in water to form a water-soluble polymer aqueous solution; and (S2) dissolving catechin, a hydrate or derivative thereof in an aqueous solution of a water-soluble polymer;
상기 (S1) 단계에서 수용성 고분자 수용액의 농도는 0.5 내지 50 중량%(w/w) 일 수 있다.The concentration of the water-soluble polymer aqueous solution in step (S1) may be 0.5 to 50 wt% (w/w).
본 발명은 또한, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용성 고분자; 및 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체;를 포함하는 수용성 카테킨 복합체를 유효성분으로 포함하는, 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a water-soluble polymer comprising at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol; And it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases, comprising a water-soluble catechin complex comprising a catechin, a hydrate or derivative thereof as an active ingredient.
상기 수용성 고분자와 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체는 수소결합에 의해 물리적 결합된 것일 수 있다.The water-soluble polymer and catechin, a hydrate or derivative thereof may be physically bonded by hydrogen bonding.
상기 수용성 카테킨 복합체는 상기 조성물 전체 중량을 기준으로 0.5 ~ 60 중량%로 포함되는 것일 수 있다.The water-soluble catechin complex may be included in an amount of 0.5 to 60% by weight based on the total weight of the composition.
상기 수용성 카테킨 복합체는, 수용성 고분자 80 내지 99.9 중량%; 및 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체 0.1 내지 20 중량%;를 포함하는 것일 수 있다.The water-soluble catechin complex, 80 to 99.9% by weight of a water-soluble polymer; and 0.1 to 20% by weight of catechin, a hydrate or derivative thereof.
본 발명은 또한, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용성 고분자; 및 카테킨;을 포함하는 수용성 카테킨 복합체를 유효성분으로 포함하는, 아토피 질환 증상완화용 화장료 조성물을 제공한다.The present invention also provides a water-soluble polymer comprising at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol; It provides a cosmetic composition for alleviating symptoms of atopic disease, comprising a water-soluble catechin complex comprising a catechin as an active ingredient.
본 발명에 따른 수용성 카테킨 복합체는 유기용매를 사용하지 않고 제조되어, 공정효율이 우수하다.The water-soluble catechin complex according to the present invention is prepared without using an organic solvent, and thus has excellent process efficiency.
또한, 본 발명에 따른 수용성 카테킨 복합체를 포함하는 아토피 질환 예방 또는 치료용 조성물은 체내 염증을 유발하는 인자인 활성산소를 제거하여, 표피수분, 경피수분손실량, 각질, 피부 진정효과 또는 건조에 의한 가려움 완화 개선 효능을 나타내므로, 아토피 질환 예방, 개선, 증상완화 또는 치료에 효과적이다.In addition, the composition for preventing or treating atopic diseases comprising the water-soluble catechin complex according to the present invention removes active oxygen, which is a factor that causes inflammation in the body, and thus epidermal moisture, transdermal moisture loss, keratin, skin soothing effect, or itchiness caused by dryness Since it exhibits a remission-improving effect, it is effective in preventing, improving, relieving symptoms or treating atopic diseases.
또한, 상기 수용성 카테킨 복합체는 화장료 조성물에도 적용되어, 아토피 질환의 증상완화 또는 개선에 효과적이다.In addition, the water-soluble catechin complex is applied to a cosmetic composition, and is effective in alleviating or improving symptoms of atopic diseases.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 카테킨의 입체 이성질체의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 카테킨 유도체의 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 카테킨이 혼합된 고분자 용액을 원심분리 시킨 후의 사진이다.
도 4는 카테킨 복합체의 산화 안정성 특성 평가 결과를 나타낸 사진이다.
도 5a는 순수 PEG 용액에 포함된 PEG의 크기 및 PEG-CTEC 복합체 용액에 포함된 PEG-CTEC 복합체의 크기를 나타낸 그래프이고, 도 5b는 순수 PVP 용액에 포함된 PVP의 크기 및 PVP-CTEC 복합체 용액에 포함된 PVP-CTEC 복합체의 크기를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실험군 1 내지 실험군 6에 각각 포함되는 마우스의 등을 육안으로 확인한 사진이다.
도 7은 실험군 1 내지 실험군 6의 아토피 증상 정도를 육안으로 평가한 결과를 정량화한 그래프이다.
도 8은 실험군 1 내지 실험군 6에 각각 포함되는 마우스의 등을 자가형광을 확인한 사진이다.
도 9는 실험군 1 내지 실험군 6의 아토피 증상 정도를 형광발현도로 정량화한 그래프이다.
도 10은 실험군 1 내지 실험군 6에 각각 포함되는 마우스의 조직에 대한 염색결과를 나타낸 사진이다.
도 11은 실험군 1 내지 실험군 6의 아토피 증상 정도를 조직검사를 통해 측정한 각질과 두께를 정량화한 그래프이다. 1 shows the structure of a stereoisomer of catechin according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows the structure of a catechin derivative according to an embodiment of the present invention.
3 is a photograph after centrifugation of a polymer solution mixed with catechins.
4 is a photograph showing the evaluation results of oxidation stability characteristics of the catechin complex.
Figure 5a is a graph showing the size of the PEG contained in the pure PEG solution and the size of the PEG-CTEC complex contained in the PEG-CTEC complex solution, Figure 5b is the size of the PVP contained in the pure PVP solution and PVP-CTEC complex solution It is a graph showing the size of the PVP-CTEC complex included in the.
6 is a photograph of visually confirming the backs of mice included in each of the
7 is a graph quantifying the results of visually evaluating the degree of atopic symptoms in
8 is a photograph confirming the autofluorescence of the back of mice included in each of the
9 is a graph quantifying the degree of atopic symptoms in
10 is a photograph showing the staining results for the tissues of mice included in each of the
11 is a graph quantifying the keratin and thickness measured through a biopsy for the degree of atopic symptoms in
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
수용성 카테킨 복합체Water-soluble catechin complex
본 명세서에서 사용된 용어 "수용성 카테킨 복합체"란, 수용액에 난용성인 카테킨을 수용성 고분자와 반응시켜 복합체를 형성함으로써, 수용액에서 카테킨의 용해도를 향상시킨 복합체를 의미하는 것이다. 이때, 상기 카테킨은 이의 입체 이성질체를 포함하는 의미이며, 상기 카테킨 이외에도 카테킨의 유도체 또는 수화물이 상기 수용성 카테킨 복합체에 포함될 수 있다.As used herein, the term "water-soluble catechin complex" refers to a complex in which solubility of catechins in an aqueous solution is improved by reacting catechins, which are poorly soluble in aqueous solution, with a water-soluble polymer to form a complex. In this case, the catechin is meant to include a stereoisomer thereof, and in addition to the catechin, a catechin derivative or hydrate may be included in the water-soluble catechin complex.
본 발명은 불용성 카테킨의 친수성 고분자와의 복합체 형성을 통해 수용성 카테킨 복합체로 전환하는 기술에 관한 것으로, 상기 수용성 고분자와 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체를 포함하되, 상기 수용성 고분자와 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체가 물리적으로 결합된 복합체이다. 구체적으로, 상기 수용성 고분자와 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체는 수소결합에 의해 물리적으로 결합된 복합체일 수 있다.The present invention relates to a technology for converting insoluble catechin into a water-soluble catechin complex through complex formation with a hydrophilic polymer, comprising the water-soluble polymer and catechin, a hydrate or derivative thereof, wherein the water-soluble polymer and catechin, a hydrate or derivative thereof It is a physically bound complex. Specifically, the water-soluble polymer and catechin, a hydrate or derivative thereof may be a complex physically bonded by a hydrogen bond.
상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA) 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. The water-soluble polymer may be at least one selected from the group consisting of polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), and polyethylene glycol (PEG).
상기 수용성 고분자 중에서 선택된 1종과 카테킨이 수소결합에 의해 형성된 수용성 카테킨 복합체는 각각 카테킨과 폴리비닐피롤리돈의 복합체(PVP-CTEC); 카테킨과 폴리비닐알코올의 복합체(PVA-CTEC) 또는 카테킨과 폴리에틸렌글리콜의 복합체(PEG-CTEC)일 수 있다.The water-soluble catechin complex formed by hydrogen bonding with one selected from the water-soluble polymers is a complex of catechin and polyvinylpyrrolidone (PVP-CTEC); It may be a complex of catechin and polyvinyl alcohol (PVA-CTEC) or a complex of catechin and polyethylene glycol (PEG-CTEC).
본 발명에 있어서, 상기 카테킨은 카테킨과 이의 입체 이성질체를 포함하는 의미이다. In the present invention, the catechin is meant to include catechin and stereoisomers thereof.
또한, 상기 카테킨 이외에도 카테킨의 유도체 또는 수화물이 상기 수용성 카테킨 복합체에 포함될 수 있다. 상기 카테킨 또는 카테킨의 유도체는 Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate 및 Epigallocatechin Gallate로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.In addition to the above catechins, derivatives or hydrates of catechins may be included in the water-soluble catechin complex. The catechin or derivative of catechin may be at least one selected from the group consisting of Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate and Epigallocatechin Gallate.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 카테킨의 입체 이성질체의 구조를 나타낸 것이다. 1 shows the structure of a stereoisomer of catechin according to an embodiment of the present invention.
상기 카테킨의 입체 이성질체는 (+)-catechin, (-)-catechin, (-)-epicatechin 또는 (+)-epicatechin 일 수 있다.The stereoisomer of the catechin may be (+)-catechin, (-)-catechin, (-)-epicatechin or (+)-epicatechin.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 카테킨의 유도체의 구조를 나타낸 것이다. 2 shows the structure of a catechin derivative according to an embodiment of the present invention.
상기 카테킨 또는 카테킨의 유도체는 Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate 및 Epigallocatechin Gallate로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.The catechin or derivative of catechin may be at least one selected from the group consisting of Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate and Epigallocatechin Gallate.
또한, 상기 수용성 고분자 중에서 선택된 2종 또는 3종이 카테킨과 수소결합에 의해 수용성 카테킨 복합체가 형성될 수도 있다.In addition, a water-soluble catechin complex may be formed by hydrogen bonding with two or three types of water-soluble polymers selected from among the above-mentioned water-soluble polymers.
상기 수용성 고분자와 카테킨은 수소결합으로 형성된 복합체로서, 화학적 결합이 아닌 물리적 결합을 함으로써, 카테킨의 화학적 구조에는 변형이 없으면서도, 물에 대한 용해도가 증진되므로, 고유의 약효를 유지하면서 생체에 사용하기 용이해질 수 있다.The water-soluble polymer and catechin are a complex formed by hydrogen bonding, and by physical bonding rather than chemical bonding, there is no modification in the chemical structure of catechin, and solubility in water is enhanced, so that it can be used in a living body while maintaining its intrinsic medicinal effect can be facilitated
본 발명에 있어서, 카테킨(catechin, CTEC)은, 항산화, 항균성 및 항염증성이 뛰어난 천연물로서, 합성 약물에 비해 저자극이면서 무독성인 특성이 있다. In the present invention, catechin (CTEC) is a natural product with excellent antioxidant, antibacterial and anti-inflammatory properties, and has hypoallergenic and non-toxic properties compared to synthetic drugs.
상기 복합체 내에서 상기 카테킨의 함량은 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 5 중량% 일 수 있다. 상기 카테킨의 함량이 0.1 중량% 미만이면 기능성 제제로써 항산화 활성 및 염증완화 효과가 미미할 수 있고, 20 중량% 초과이면 상기 카테킨의 물에 대한 용해도가 저하되어 생체 이용률이 저하될 수 있다.The content of the catechin in the complex may be 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight. If the content of the catechin is less than 0.1% by weight, the antioxidant activity and inflammation alleviation effect as a functional agent may be insignificant.
본 발명에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상으로서, 카테킨과 복합체를 형성하여 상기 카테킨의 물에 대한 용해도를 향상시켜 생체 이용률을 증진시킬 수 있다.In the present invention, the water-soluble polymer is at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol, and forms a complex with catechin to improve the solubility of the catechin in water to improve bioavailability can promote
상기 복합체 내에서 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용성 고분자의 함량은 80 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 90 내지 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 95 내지 99중량% 일 수 있다. 상기 PVP, PVA 및 PEG 중 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자 함량이 80 중량% 미만이면 상기 카테킨의 물에 대한 용해도를 개선시키는 특성이 저하되어 이의 적용효과가 미미할 수 있고, 99.9 중량% 초과이면 카테킨의 함량이 낮아, 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물로서의 적용 효과가 제한될 수 있다. The content of the water-soluble polymer including at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol in the complex is 80 to 99.9 wt%, preferably 90 to 99.5 wt%, more preferably It may be 95 to 99% by weight. If the content of one or more water-soluble polymers selected from PVP, PVA and PEG is less than 80% by weight, the property of improving the solubility of the catechin in water may be reduced, and the application effect thereof may be insignificant. Since the content is low, the effect of application as a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases may be limited.
본 발명에 있어서, 상기 수용성 고분자 중 상기 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 5,000 내지 300,000 g/mol 일 수 있다.In the present invention, the number average molecular weight of the polyvinylpyrrolidone among the water-soluble polymers is not particularly limited, but may preferably be 5,000 to 300,000 g/mol.
또한, 상기 폴리비닐알코올의 수평균 분자량은 9,000 내지500,000 g/mol이고, 상기 폴리에틸렌글리콜의 수평균 분자량은 2,000 내지 200,000 g/mol 일 수 있다.In addition, the number average molecular weight of the polyvinyl alcohol may be 9,000 to 500,000 g/mol, and the number average molecular weight of the polyethylene glycol may be 2,000 to 200,000 g/mol.
상술한 바와 같은 수용성 카테킨 복합체는 카테킨에 의한 항산화 활성을 나타냄과 동시에 물에 대한 용해도가 높아 아토피 질환의 예방, 증상완화 또는 치료용 조성물로서 적합하여, 예컨대, 상기 조성물은 약학 조성물 또는 화장료 조성물 성분으로서 적합할 수 있다.The water-soluble catechin complex as described above exhibits antioxidant activity by catechins and at the same time has high water solubility, so it is suitable as a composition for the prevention, symptom relief or treatment of atopic diseases, for example, the composition is a pharmaceutical composition or a cosmetic composition component. may be suitable.
본 발명에 있어서, 상기 수용성 카테킨 복합체는 수용성 용매를 더 포함할 수 있으며, 상기 수용성 용매는 특별히 제한되는 것은 아니며 예컨대, 물, 알코올 등일 수 있다.In the present invention, the water-soluble catechin complex may further include a water-soluble solvent, and the water-soluble solvent is not particularly limited and may be, for example, water, alcohol, or the like.
수용성 카테킨 복합체의 제조방법Method for producing water-soluble catechin complex
본 발명은 또한, 수용성 카테킨 복합체의 제조방법에 관한 것으로, (S1) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용성 고분자를 물에 용해시켜 수용성 고분자 수용액을 형성하는 단계; 및 (S2) 상기 수용성 고분자 수용액에 카테킨을 용해시키는 단계;를 포함할 수 있다.The present invention also relates to a method for producing a water-soluble catechin complex, (S1) by dissolving a water-soluble polymer comprising at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol in water to dissolve the water-soluble forming an aqueous polymer solution; and (S2) dissolving the catechin in the aqueous polymer solution.
상기 (S1) 단계에서는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용성 고분자를 물에 용해시켜 수용성 고분자 수용액을 형성할 수 있다.In the step (S1), a water-soluble polymer can be formed by dissolving a water-soluble polymer including at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol in water.
상기 수용성 고분자 수용액의 농도는 0.5 내지 50 중량%(w/w), 바람직하게는 1 내지 45 중량%(w/w), 보다 바람직하게는 5 내지 40 중량%(w/w) 일 수 있다. 이때, 상기 수용성 고분자 수용액의 농도가 0.5 중량%(w/w) 미만이면 카테킨의 용해도가 저하될 수 있고, 50 중량%(w/w) 초과이면 수용성 카테킨 복합체 형성 후 잔여물이 과도하게 남을 수 있다.The concentration of the water-soluble polymer aqueous solution may be 0.5 to 50% by weight (w/w), preferably 1 to 45% by weight (w/w), more preferably 5 to 40% by weight (w/w). At this time, if the concentration of the water-soluble polymer aqueous solution is less than 0.5% by weight (w/w), the solubility of catechin may be reduced, and if it exceeds 50% by weight (w/w), the residue may be excessively left after the formation of the water-soluble catechin complex. have.
상기 (S2) 단계에서는, 상기 수용성 고분자 수용액에 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체를 용해시켜, 수용성 카테킨 복합체를 제조할 수 있다.In the step (S2), a water-soluble catechin complex can be prepared by dissolving catechin, a hydrate or derivative thereof in the aqueous polymer solution.
일반적으로 카테킨은 난용성이므로, 카테킨을 용해 시키기 위한 별도의 유기용매가 필요하다.In general, catechins are poorly soluble, so a separate organic solvent is required to dissolve catechins.
그러나, 상기 (S2) 단계에서, 상기 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체를 수용성 고분자 수용액에 첨가할 경우, 난용성인 카테킨이 상기 수용성 고분자와 물리적인 결합을 통하여 복합체를 형성함으로써 카테킨의 용해도를 향상시킬 수 있다.However, in the step (S2), when the catechin, its hydrate or derivative is added to the aqueous solution of a water-soluble polymer, the poorly soluble catechin forms a complex through physical bonding with the water-soluble polymer, thereby improving the solubility of catechin. .
따라서, 상기 (S1) 및 (S2) 단계를 포함하는 제조방법에 의해, 카테킨 용해를 위한 유기용매의 적용 없이도 수용성 카테킨 복합체를 제조할 수 있다.Therefore, by the manufacturing method comprising the steps (S1) and (S2), it is possible to prepare a water-soluble catechin complex without applying an organic solvent for dissolving catechins.
아토피 질환 예방, 증상완화 또는 치료용 조성물Composition for prevention, symptom relief or treatment of atopic diseases
본 발명은 수용성 카테킨 복합체를 포함하는 아토피 질환 예방, 증상완화 또는 치료용 조성물로서, 상기 수용성 카테킨 복합체에서 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체와 물리적 결합된 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA) 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.The present invention provides a composition for preventing, alleviating or treating atopic diseases, including a water-soluble catechin complex, wherein the water-soluble polymer physically bound to catechin, a hydrate or derivative thereof in the water-soluble catechin complex is polyvinyl pyrrolidone (PVP) , may be at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol (PVA) and polyethylene glycol (PEG).
상기 수용성 카테킨 복합체는 인체 내에서 유전자를 상해하는 활성산소를 제거하고 염증발생을 억제하여 항염 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 세균 감염 억제 효과, 피부 진정효과, 가려움증 완화 및 개선 효능을 나타내어 아토피 질환의 예방, 증상완화 또는 치료에 효과적일 수 있다.The water-soluble catechin complex removes free radicals that damage genes in the human body and suppresses inflammation, thereby exhibiting an anti-inflammatory effect, as well as inhibiting bacterial infection, soothing the skin, alleviating itching and improving effects to prevent atopic diseases, It may be effective in relieving symptoms or in treatment.
본 발명에 있어서, 상기 수용성 카테킨 복합체는 상기 아토피 질환 예방 또는 치료용 조성물 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 60 중량%, 바람직하게는 1 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 5.5 내지 22 중량%로 포함된 것일 수 있다. 상기 수용성 카테킨 복합체의 함량이 0.5 중량% 미만이면 상기 수용성 카테킨 복합체에 의한 아토피 예방, 증상완화 및 치료효능이 미미할 수 있고, 60 중량% 초과이면 복합체 수용액의 점도가 높아 이를 약학 조성물 또는 화장료 조성물에 사용하는데 제한이 있을 수 있다. In the present invention, the water-soluble catechin complex is 0.5 to 60% by weight, preferably 1 to 45% by weight, more preferably 5.5 to 22% by weight based on the total weight of the composition for preventing or treating atopic diseases. it could be If the content of the water-soluble catechin complex is less than 0.5% by weight, the atopy prevention, symptom relief and therapeutic effect by the water-soluble catechin complex may be insignificant. There may be limitations to
상기 조성물이 약학 조성물일 경우, 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물이라 할 수 있다.When the composition is a pharmaceutical composition, it may be referred to as a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases.
상기 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases may include a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
따라서, 상기 약학 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 이들은 생물체내로 활성 성분의 투여를 용이하게 한다.Accordingly, the pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or a combination thereof as needed. They facilitate the administration of the active ingredient into an organism.
상기 담체(carrier)는 세포 또는 조직 내부로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 상기 담체는 제형에 따라 통상 사용되는 종류에서 특별한 제한 없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 전분, 젖당, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘스타치, 및 무기염 등의 고형 담체; 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 에탄올 등의 알코올 및 프로필렌글리콜 등의 액체담체; 및 각종 동식물유, 백색바셀린, 파라핀 및 왁스 등의 유성담체;로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.The carrier is defined as a compound that facilitates the addition of the compound into a cell or tissue. The carrier may be used without any particular limitation in the types commonly used according to the formulation, but preferably solid carriers such as starch, lactose, mannitol, carboxymethyl cellulose, corn starch, and inorganic salts; Alcohols such as distilled water, physiological saline, aqueous glucose solution, ethanol, and liquid carriers such as propylene glycol; and various animal and vegetable oils, oily carriers such as white petrolatum, paraffin and wax; it may be at least one selected from the group consisting of.
상기 부형제는, 예를 들어, 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 및/또는 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈와 같은 셀룰루오즈계 물질 등일 수 있다.Such excipients may be, for example, fillers such as lactose, sucrose, mannitol, or sorbitol, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl- cellulose, and/or a cellulosic material such as sodium carboxymethyl cellulose.
또한, 상기 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.In addition, a suitable dosage of the pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases is determined by factors such as formulation method, administration method, age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate, and response sensitivity of the patient. can be prescribed in a variety of ways.
또한, 상기 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 제형으로 제형화될 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of atopic diseases may be formulated in oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions.
또한, 상기 아토피 질환 예방 또는 치료용 조성물이 화장료 조성물일 경우, 아토피 질환 증상완화용 화장료 조성물이라 할 수 있다. In addition, when the composition for preventing or treating atopic disease is a cosmetic composition, it may be referred to as a cosmetic composition for alleviating symptoms of atopic disease.
상기 아토피 질환 증상완화용 화장료 조성물을 화장품 원료로 사용할 경우, 상기 아토피 질환 증상완화용 화장료 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 화장품 성분과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 상기 아토피 질환 증상완화용 화장료 조성물을 이용한 화장품 제조시에 바람직하게는 원료의 전체중량에 대하여 0.5 ~ 60 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. When the cosmetic composition for alleviating symptoms of atopic disease is used as a cosmetic raw material, the cosmetic composition for alleviating symptoms of atopic disease may be added as it is or used together with other cosmetic ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method. The mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the intended use thereof. In general, when manufacturing cosmetics using the cosmetic composition for alleviating symptoms of atopic disease, it may be added in an amount of preferably 0.5 to 60% by weight based on the total weight of the raw material.
또한, 상기 아토피 질환 예방 또는 증상완화용 조성물은 제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액으로 제형화 될 수 있다.In addition, the composition for preventing or alleviating symptoms of atopic disease may be formulated in oral dosage forms such as preparations, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions.
아토피 질환 예방, 증상완화 또는 치료용 조성물의 제조방법Method for preparing a composition for preventing, alleviating or treating atopic diseases
본 발명은 또한, 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 아토피 질환 증상완화용 화장료 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 폴리비닐필로리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 중 선택되는 1종 이상의 수용액에 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체를 용해시켜 수용성 카테킨 복합체를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.The present invention also relates to a method for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic disease or a cosmetic composition for alleviating symptoms of atopic disease, wherein the preparation method includes polyvinyl phyllolridone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA) and polyethylene glycol. (PEG) may include dissolving catechin, a hydrate or derivative thereof in an aqueous solution of at least one selected from the group consisting of a water-soluble catechin complex.
또한, 추가로 약학적 또는 화장품학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.In addition, it may further comprise the step of adding a pharmaceutically or cosmetically acceptable carrier or excipient.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.Hereinafter, preferred examples are presented to help the understanding of the present invention, but the following examples are merely illustrative of the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications are possible within the scope and spirit of the present invention, It goes without saying that changes and modifications fall within the scope of the appended claims.
실험예 1: 수용성 카테킨 복합체 형성 특성평가 Experimental Example 1: Characterization of water-soluble catechin complex formation
카테킨의 물에 대한 용해도를 향상시키기에 적합한 고분자를 선정하기 위하여, 다양한 고분자 후보군에 대하여, 카테킨 수용화 능력을 평가하는 실험을 실시하였다. 상기 카테킨으로서, 카테킨 수화물 Catechin hydrate ((±)-Catechin hydrate, Sigma-aldrich사, 제품번호 C1788)을 사용하였다.In order to select a polymer suitable for improving the solubility of catechins in water, an experiment was conducted to evaluate the catechin water-soluble ability for various candidate groups of polymers. As the catechin, catechin hydrate Catechin hydrate ((±)-Catechin hydrate, Sigma-aldrich, product number C1788) was used.
상기에 평가 진행된 수용성 고분자 후보군은 생체적합성 고분자로서, 카르복실 셀룰로오스(CMC, carboxymethyl cellulose), 히알루론산(HA, Hyaluronic Acid), 콘드로이틴(CON, Chondroitin), 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(PVA, polyvinyl alcohol) 및 폴리비닐피롤리든(PVP, polyvinyl pyrrolidone)을 포함하는 6가지 고분자로 하여, 카테킨 수용화 능력을 평가하는 실험을 실시하였다.The water-soluble polymer candidate group evaluated above is a biocompatible polymer, carboxymethyl cellulose (CMC), hyaluronic acid (HA, Hyaluronic Acid), chondroitin (CON, Chondroitin), polyethylene glycol (PEG, polyethylene glycol), polyvinyl With six polymers including alcohol (PVA, polyvinyl alcohol) and polyvinyl pyrrolidone (PVP, polyvinyl pyrrolidone), an experiment was conducted to evaluate the catechin solubilizing ability.
본 실시예 1에서 사용된 수용성 고분자인 PVP는 Sigma Aldrich (USA)사로부터 제조된 수평균 분자량 10,000 g/mol인 것을 사용하였고, PEG는 Sigma Aldrich (USA)사로부터 제조된 수평균 분자량 10,000 g/mol인 것을 사용하였고, PVA는 Sigma Aldrich (USA)사로부터 제조된 수평균 분자량 10,000 g/mol인 것을 사용하였고, CMC는 Sigma Aldrich (USA)사로부터 제조된 수평균 분자량 90,000 g/mol인 것을 사용하였고, CON는 Sigma Aldrich (USA)사로부터 제조된 것을 사용하였고, HA는 Sigma Aldrich (USA)사로부터 제조된 수평균 분자량 10,000 g/mol인 것을 사용하였다.The water-soluble polymer used in Example 1, PVP, had a number average molecular weight of 10,000 g/mol manufactured by Sigma Aldrich (USA), and PEG was manufactured by Sigma Aldrich (USA) with a number average molecular weight of 10,000 g/mol. mol was used, PVA having a number average molecular weight of 10,000 g/mol manufactured by Sigma Aldrich (USA) was used, and CMC was used having a number average molecular weight of 90,000 g/mol manufactured by Sigma Aldrich (USA). and CON manufactured by Sigma Aldrich (USA) was used, and HA manufactured by Sigma Aldrich (USA) having a number average molecular weight of 10,000 g/mol was used.
카테킨의 수용화 능력 평가 실험에 있어서, 용매는 DDW(Double distilled water, pH 5.6), Saline(pH 5.2) 및 1x PBS(phosphate buffer saline, pH 7.4)을 사용하였다.In the catechin water-soluble ability evaluation experiment, DDW (double distilled water, pH 5.6), Saline (pH 5.2), and 1x PBS (phosphate buffer saline, pH 7.4) were used as solvents.
카테킨 수용화 능력을 평가하기 위하여, 상기 3가지 용매에 상기 6가지 고분자 후보군을 용해시킨 고분자 용액을 제조하되, 상기 고분자 후보군이 각각 1,2,5,10 및 20 중량%(w/w) 용해된 고분자 용액을 제조하였다. 이때, 카테킨은 상기 고분자 용액 전체 중량을 기준으로 1 중량% 만큼 혼합하여 혼합용액을 얻었다. 카테킨 수용화 능력을 평가하기 위하여, 상기 혼합용액을 12,000 rpm에서 3분간 원심분리 하였다. In order to evaluate the catechin water-soluble ability, a polymer solution was prepared in which the six polymer candidates were dissolved in the three solvents, and the polymer candidates were dissolved in 1,2,5,10 and 20 wt% (w/w), respectively. A polymer solution was prepared. At this time, the catechin was mixed by 1% by weight based on the total weight of the polymer solution to obtain a mixed solution. In order to evaluate the catechin solubilizing ability, the mixed solution was centrifuged at 12,000 rpm for 3 minutes.
도 3은 카테킨을 앞서 준비된 고분자 용액에 혼합한 혼합용액을 원심분리시킨 후의 사진이다. 원심분리를 통해 상기 고분자 용액의 하단에 침전되어 있는 미용해된 카테킨의 양을 육안으로 확인하여 수용성 고분자의 카테킨의 용해 특성을 판단하였다. 이때, 카테킨은 상기 고분자 용액 전체 중량을 기준으로 1 중량% 만큼 혼합하여 혼합용액을 얻었다. 카테킨 수용화 능력을 평가하기 위하여, 상기 혼합용액을 12,000rpm에서 3분간 원심분리 하였다.3 is a photograph after centrifuging the mixed solution in which catechin is mixed with the polymer solution prepared previously. Through centrifugation, the amount of undissolved catechins precipitated at the bottom of the polymer solution was visually confirmed to determine the dissolution properties of catechins in water-soluble polymers. At this time, the catechin was mixed by 1% by weight based on the total weight of the polymer solution to obtain a mixed solution. In order to evaluate the catechin solubilizing ability, the mixed solution was centrifuged at 12,000 rpm for 3 minutes.
도 3에 나타난 바와 같이, 고분자 후보군 중 CMC(Carboxymethyl cellulose), HA(Hyaluronic acid) 및 Chondroitin 고분자 용액에 대한 카테킨의 용해도 개선특성을 육안으로 관찰하여 하기와 같은 기준으로 판단하였다.As shown in FIG. 3 , the solubility improvement properties of catechins in CMC (Carboxymethyl cellulose), HA (Hyaluronic acid) and Chondroitin polymer solutions among the polymer candidates were visually observed and judged according to the following criteria.
반면, DDW, saline 및 1x PBS 용매를 이용하여 제조된 PEG, PVP 및 PVA 고분자 용액을 이용하여 카테킨의 용해도를 개선시킨 수 있었다. 이를 통하여 수용액상에서 카테킨 복합체가 형성됨을 확인 할 수 있었다. 상기 수용액에서 카테킨이 용해되어 형성된 카테킨 복합체를 수용성 카테킨 복합체라 한다. 최종 제조된 수용성 카테킨 복합체는 고분자와 카테킨으로 구성된 것으로, 상기 6가지 고분자 후보군을 포함하는 1,2,5,10 및 20 중량%(w/w) 농도의 고분자 수용액과 카테킨을 이용하여 제조된 수용성 카테킨에서 고분자와 카테킨의 중량비는 각각 1:1, 2:1, 5:1, 10:1 및 20:1 이다.On the other hand, it was possible to improve the solubility of catechins using PEG, PVP and PVA polymer solutions prepared using DDW, saline and 1x PBS solvent. Through this, it was confirmed that the catechin complex was formed in the aqueous phase. The catechin complex formed by dissolving catechin in the aqueous solution is called a water-soluble catechin complex. The finally prepared water-soluble catechin complex is composed of a polymer and catechin, and a water-soluble polymer solution prepared by using catechin and an aqueous polymer solution of 1,2,5,10 and 20 wt% (w/w) concentration including the six polymer candidates. In catechin, the weight ratio of polymer to catechin is 1:1, 2:1, 5:1, 10:1 and 20:1, respectively.
하기 표 1은 각 고분자가 DDW에 20 중량% 용해된 고분자 용액(20 중량%(w/w))에 카테킨을 용해시킨 경우 카테킨의 용해도를 육안으로 관찰하여, 하기와 같은 기준으로 카테킨의 용해도를 평가하였다.Table 1 below shows the solubility of catechins by visually observing the solubility of catechins when each polymer is dissolved in a polymer solution (20 wt% (w/w)) in which 20 wt% of each polymer is dissolved in DDW. evaluated.
<카테킨의 용해도 개선 정도><The degree of solubility improvement of catechins>
높음: 미용해된 카테킨이 관찰되지 않음High: no undissolved catechins observed
낮음: 미용해된 카테킨이 일부 관찰됨Low: Some undissolved catechins were observed.
없음: 미용해된 카테킨이 다량 관찰됨None: Large amounts of undissolved catechins were observed.
중량%(w/w) in DDW)PEG Solution (20
wt% (w/w) in DDW)
(20 중량%(w/w) in DDW)PVP Solution
(20 wt% (w/w) in DDW)
Solution
(20 중량%(w/w) in DDW)PVA
Solution
(20 wt% (w/w) in DDW)
(20
중량%(w/w) in DDW)CMC Solution
(20
wt% (w/w) in DDW)
Solution
(20
중량%(w/w) in DDW)HA
Solution
(20
wt% (w/w) in DDW)
Solution
(20
중량%(w/w) in DDW)CON
Solution
(20
wt% (w/w) in DDW)
실험예 1의 결과 (표 1과 도 1)를 참조하여, PEG, PVP 및 PVA 고분자 수용액을 이용하여 카테킨의 용해도를 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있었다. Referring to the results of Experimental Example 1 (Table 1 and FIG. 1), it was confirmed that the solubility of catechins could be improved by using PEG, PVP and PVA polymer aqueous solutions.
실험예 2: 수용성 카테킨 복합체의 산화 안정성 특성평가 Experimental Example 2: Characterization of oxidation stability of water-soluble catechin complex
실험예 1에서 제조된 수용성 카테킨 복합체의 산화 안정성 특성을 평가하였다.The oxidation stability characteristics of the water-soluble catechin complex prepared in Experimental Example 1 were evaluated.
상기 실험예 1에서 카테킨의 용해도의 개선 특성이 우수한, 카테킨이 용해되어 카테킨 복합체가 형성된 PVP, PEG, PVA Solution을 대상으로 실험을 실시하였다.Experiments were conducted on PVP, PEG, and PVA solutions in which catechins were dissolved to form catechin complexes, which had excellent properties of improving solubility of catechins in Experimental Example 1.
상기 카테킨 복합체가 형성된 PVP, PEG, PVA Solution을 25℃에서 60일 동안 장기보관한 후 복합체 용액을 육안으로 관찰하여 이의 산화 안정성을 판단하였다After long-term storage of the catechin complex formed PVP, PEG, and PVA solutions at 25° C. for 60 days, the complex solution was visually observed to determine its oxidation stability.
카테킨의 경우, 산화에 의하여 갈색으로 변색되는 특성을 지니고 있어, 갈색으로 변색이 심할수록, 산화 안정성이 좋지 않은 것으로 판단하였다. In the case of catechin, it has a characteristic of discoloration to brown due to oxidation, and it was determined that the more severe the discoloration to brown, the poorer the oxidative stability.
도 4는 카테킨 복합체의 산화 안정성 특성 평가 결과를 나타낸 사진이다.4 is a photograph showing the evaluation results of oxidation stability characteristics of the catechin complex.
도 4를 참조하면, 다양한 용매에서(DDW, Saline 및 1 X PBS) 형성된 카테킨 복합체들 중에서 PVP-CTEC 복합체가 PVA-CTEC 및 PEG-CTEC 복합체보다 상대적으로 산화 안정성이 뛰어난 것을 알 수 있다.Referring to Figure 4, it can be seen that among the catechin complexes formed in various solvents (DDW, Saline and 1 X PBS), the PVP-CTEC complex has relatively superior oxidative stability than the PVA-CTEC and PEG-CTEC complexes.
실험예 3: 수용성 카테킨 복합체의 크기 분석Experimental Example 3: Size analysis of water-soluble catechin complexes
상기 실험예 1에서 제조된 카테킨 복합체 크기를 측정하였다.The size of the catechin complex prepared in Experimental Example 1 was measured.
상기 카테킨 복합체의 크기는 동적광산란광도계(Dynamic Light Scattering, DLS, Zetasizer Nano ZS,Malvern, United Kingdom) 이용하여 측정하였다. 이때, 상기 카테킨 복합체의 크기를 카테킨 복합체의 최장축의 길이를 의미한다.The size of the catechin complex was measured using a dynamic light scattering photometer (Dynamic Light Scattering, DLS, Zetasizer Nano ZS, Malvern, United Kingdom). In this case, the size of the catechin complex means the length of the longest axis of the catechin complex.
도 5a는 순수 PEG 용액에 포함된 PEG의 크기 및 PEG-CTEC 복합체 용액에 포함된 PEG-CTEC 복합체의 크기를 나타낸 그래프이고, 도 5b는 순수 PVP 용액에 포함된 PVP의 크기 및 PVP-CTEC 복합체 용액에 포함된 PVP-CTEC 복합체의 크기를 나타낸 그래프이다. Figure 5a is a graph showing the size of the PEG contained in the pure PEG solution and the size of the PEG-CTEC complex contained in the PEG-CTEC complex solution, Figure 5b is the size of the PVP contained in the pure PVP solution and PVP-CTEC complex solution It is a graph showing the size of the PVP-CTEC complex included in the.
도 5a를 참조하면, 상기 PEG의 경우, 고분자(PEG) 함량에 따라, 즉, 농도가 각각 10 중량%(w/w), 20 중량%(w/w), 30 중량%(w/w), 40 중량%(w/w) 및 50 중량%(w/w)인 용액에서 2 내지 3 nm의 고분자 크기 분포를 나타내고, 상기 PEG-CTEC 복합체의 경우 고분자 함량에 따라 8 내지 20 nm의 카테킨 복합체 크기 분포를 나타내는 것을 알 수 있다.Referring to Figure 5a, in the case of the PEG, depending on the polymer (PEG) content, that is, the concentration is 10% by weight (w / w), 20% by weight (w / w), 30% by weight (w / w), respectively , shows a polymer size distribution of 2 to 3 nm in a solution of 40 wt% (w/w) and 50 wt% (w/w), and in the case of the PEG-CTEC complex, a catechin complex of 8 to 20 nm depending on the polymer content It can be seen that the size distribution is represented.
도 5b를 참조하면, 상기 PVP의 경우, 고분자(PVP) 함량에 따라, 즉, 농도가 각각 1 중량%(w/w), 2 중량%(w/w), 5 중량%(w/w), 10 중량%(w/w) 및 20 중량%(w/w)인 용액에서 5 내지 15 nm의 고분자 크기 분포를 나타내고, 상기 PVP-CTEC 복합체의 경우 고분자 함량에 따라 30 내지 400 nm의 카테킨 복합체 크기 분포를 나타내는 것을 알 수 있다.5B, in the case of the PVP, depending on the polymer (PVP) content, that is, the concentration is 1 wt% (w/w), 2 wt% (w/w), 5 wt% (w/w), respectively , shows a polymer size distribution of 5 to 15 nm in a solution of 10 wt% (w/w) and 20 wt% (w/w), and in the case of the PVP-CTEC complex, a catechin complex of 30 to 400 nm depending on the polymer content It can be seen that the size distribution is represented.
이와 같은 결과로부터, 고분자 카테킨 복합체는 순수 고분자보다 큰 크기의 복합체 크기를 가지고있는 것을 알 수 있다. From these results, it can be seen that the polymer catechin complex has a complex size larger than that of a pure polymer.
실험예 4: 수용성 카테킨 복합체를 이용한 아토피 치료효과 검증Experimental Example 4: Verification of the therapeutic effect of atopic dermatitis using a water-soluble catechin complex
실험예 1에서 제조된 수용성 카테킨 복합체들에 대하여, 항아토피 효능과 관련하여, 아토피 증상의 완화 및 치료에 효과가 있는지 평가 하였다. With respect to the water-soluble catechin complexes prepared in Experimental Example 1, with respect to anti-atopic efficacy, it was evaluated whether they were effective in alleviating and treating atopic symptoms.
(4-1)동물을 이용한 아토피 모델 제조(4-1) Manufacture of atopic model using animals
카테킨 복합체의 아토피 치료효과 검증을 위하여, 동물 실험을 실시하였다. 아토피 모델을 만들기 위하여 누드마우스(동물명: SKH-1, 수컷, 8주령) 피부에 하기와 같은 방법으로 아토피 모델을 제작하였다 (아토피모델 문헌: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Volume 2017, Article ID 8312946, 12 pages, Archives of Dermatological Research, 2015, 307, 7, 569-581). In order to verify the atopic therapeutic effect of the catechin complex, an animal experiment was conducted. To create an atopic model, an atopic model was prepared on the skin of a nude mouse (animal name: SKH-1, male, 8 weeks old) as follows (Atopic Model Document: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Volume 2017,
아토피 모델 제작을 위하여, 아토피 동물모델은 아토피 유발물질로 알려진 옥사졸론(oxazolone, 4-Ethoxymethylene-2-phenyl-2-oxazolin-5-one, 분자량 217.22 g/mol, Sigma Aldrich사)을 사용하였다. For the production of the atopic model, the atopic animal model used oxazolone (4-Ethoxymethylene-2-phenyl-2-oxazolin-5-one, molecular weight 217.22 g/mol, Sigma Aldrich) known as an atopic inducing substance.
아토피 유발물질인 옥사졸론을 아세톤-올리브 오일 혼합용액 (Acetone:Olive Oil = 4:1 (v/v)) 에 농도 0.5 중량% 로 용해한 후 하루 1회 200 ㎕ 씩 총 14일 간 마우스의 등에 도포하였다. 14일간 마우스의 등에 0.5 중량%의 옥사졸론을 도포하여 아토피 모델을 완성하였다. After dissolving oxazolone, an atopy-inducing substance, in an acetone-olive oil mixed solution (Acetone:Olive Oil = 4:1 (v/v)) at a concentration of 0.5% by weight, 200 μl once a day is applied to the back of the mouse for a total of 14 days. did. The atopy model was completed by applying 0.5 wt% of oxazolone to the back of the mouse for 14 days.
(4-2)카테킨 복합체를 아토피 모델에 적용(4-2) Application of catechin complex to atopic model
아토피 모델에 대한 아토피 치료 및 완화 능력 평가를 위한 약물로서 6가지 실험군을 규정하였다.Six experimental groups were defined as drugs for the evaluation of the atopic treatment and alleviation ability for the atopic model.
하기 표 2는 아토피 모델에 적용하기 위한 6가지 약물 실험군을 나타낸 것이다. Table 2 below shows six drug experimental groups to be applied to the atopic model.
실험군 1은 상기 아토피 모델에 아무런 처리를 하지 않은 실험군이고, 실험군 2 및 실험군 3은 상기 아토피 모델에 각각 카테킨(CTEC) 및 PEG를 도포한 비수용성 실험군이다.
실험군 4 내지 실험군 6은 각각 상기 실험예 1 및 실험예 2를 통하여 제조된 수용성 카테킨 복합체 중에서, 카테킨의 용해도가 우수하고, 산화 안정성 또한 좋은 PVP-CTEC, PVA-CTEC 및 PEG-CTEC를 도포한 실험군이다.
이때, 실험군 4 내지 6에서는, 물에 녹인 수용화된 카테킨 복합체 (약물)를 200 ㎕/1회 씩 하루 2번 총 14일간 마우스의 등에 도포하였다. 약물로 사용된 물에 녹인 수용화된 카테킨 복합체로는 카테킨의 함량과 1 중량%(w/w)이고 고분자의 함량은 20 중량%(w/w)인 것을 사용하였다 (수용성 카테킨 복합체 내에서 카테킨과 고분자의 중량비는 1:20으로서, 카테킨과 고분자의 함량은 각각 4.8 중량% 및 95.2 중량%이다). At this time, in
실험군 2 및 3에서는 비교를 위하여 카테킨 및 PEG을 각각 20 중량%(w/w)으로 물에 녹인 약물을 사용하였다. For comparison, in
각 약물군 당 총 3마리의 (n=3) 마우스를 이용하였다.A total of 3 (n=3) mice were used for each drug group.
(4-3)육안을 통한 아토피 치료 효과 확인(4-3) Confirmation of atopic treatment effect through the naked eye
상기 실험군 1 내지 6에서, 아토피 치료 효과를 육안으로 관찰하여, 하기와 같은 기준으로 아토피 증상 정도를 평가하였다.In the
<아토피 증상 정도 평가기준><Evaluation criteria for atopic symptoms>
0점: 증상 없음 (No Symptom)0 points: No Symptom
1점: 건조한 정도 (Dryness)1 point: Dryness
2점: 피부 부식 (Erosion)2 points: skin corrosion (Erosion)
3점: 피부 벗겨짐 (Excoriation)3 points: Excoriation
4점: 출혈 (Hemorrhage)4 points: Hemorrhage
도 6은 실험군 1 내지 실험군 6에 각각 포함되는 마우스의 등을 육안으로 확인한 사진이고, 도 7은 실험군 1 내지 실험군 6의 아토피 증상 정도를 육안으로 평가한 결과를 정량화한 그래프이다.6 is a photograph confirming the back of the mice included in each of the
도 6 및 도 7을 참조하면, 약물 도포 14일 후 PVP-CTEC에서 아토피 증상 개선 효과가 있음을 확인하였다6 and 7 , it was confirmed that PVP-CTEC had an effect of improving symptoms of
(4-4)자가형광을 통한 아토피 치료 효과 확인(4-4) Confirmation of atopic treatment effect through autofluorescence
상기 실험군 1 내지 6에서, 각 실험군에 포함된 마우스의 등을 자가형광(autofluorescence)을 측정하여, 아토피 증상 정도를 평가하였다. 이때, 자가형광은 VISQUE InVivo Elite 2.0 (VIEWORKS, South Korea)을 이용하여 측정하였다.In the
아토피 유발된 마우스는 아토피 유발로 인한 마우스는 발병 부위의 피부에 두꺼운 각질층과 딱지가 생긴다. 이러한 각질 및 딱지에서부터 자가형광이 (Auto-fluorescence) 발현되며, 정상 피부에서는 형광이 발현되지 않는다. 따라서, 각 실험군에서 형광이 발현되지 않을수록 아토피 증상 개선 효과가 우수한 것으로 판단하였다.Atopic-induced mice develop a thick stratum corneum and scab on the skin of the affected area. Auto-fluorescence is expressed from such dead skin cells and scabs, and fluorescence is not expressed in normal skin. Therefore, it was judged that the less fluorescence was expressed in each experimental group, the better the atopic symptom improvement effect was.
도 8은 실험군 1 내지 실험군 6에 각각 포함되는 마우스의 등에 대한 자가형광 측정 결과를 나타낸 사진이고, 도 9는 실험군 1 내지 실험군 6의 아토피 증상 정도를 자가형광으로 평가한 결과를 정량화한 그래프이다.8 is a photograph showing the results of autofluorescence measurement on the back of mice included in each of the
도 8 및 도 9을 참조하면, 약물 도포 14일 후 PVP-CTEC에서 아토피 증상 개선 효과가 있음을 확인하였다.Referring to FIGS. 8 and 9 , it was confirmed that PVP-CTEC had an effect of improving
(4-5)조직검사(histology)을 통한 아토피 치료 효과 확인(4-5) Confirmation of atopic treatment effect through histology
상기 실험군 1 내지 6에서, 각 실험군에 포함된 마우스에 대하여 조직검사를 통해 각질과 딱지의 두께를 측정하여, 아토피 증상 정도를 평가하였다. 이때, 조직검사는 마우스를 희생한 후 발병부위를 적출하여 Histology를 진행하였고, H&E staining을 통하여 염색하여, 각질과 딱지의 두께를 측정하였다.In the
도 10은 실험군 1 내지 실험군 6에 각각 포함되는 마우스의 조직에 대한 염색결과를 나타낸 사진이고, 도 11은 실험군 1 내지 실험군 6의 아토피 증상 정도를 조직검사를 통해 측정한 각질과 두께를 정량화한 그래프이다.10 is a photograph showing the staining results of the tissues of mice included in each of the
도 10 및 도 11을 참조하면, 약물 도포 14일 후 PVP-CTEC에서 각질층이 정상쥐 수준으로 얇아지는 것을 확인하였다.Referring to FIGS. 10 and 11 , it was confirmed that the stratum corneum was thinned to the level of normal mice in PVP-
이상에서 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다. In the above, although the present invention has been described with reference to limited examples and drawings, the present invention is not limited thereto, and it is described below with the technical idea of the present invention by those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains. Of course, various modifications and variations are possible within the scope of equivalents of the claims to be made.
Claims (11)
상기 폴리비닐피롤리돈과 상기 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체가 수소결합에 의해 물리적으로 결합된 수용성 카테킨 복합체.polyvinylpyrrolidone; and catechins, hydrates or derivatives thereof;
A water-soluble catechin complex in which the polyvinylpyrrolidone and the catechin, a hydrate or derivative thereof are physically bonded by hydrogen bonding.
상기 수용성 카테킨 복합체는 폴리비닐피롤리돈 80 내지 99.9 중량% 및 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체 0.1 내지 20 중량%를 포함하는 것인, 수용성 카테킨 복합체.According to claim 1,
The water-soluble catechin complex is a water-soluble catechin complex comprising 80 to 99.9% by weight of polyvinylpyrrolidone and 0.1 to 20% by weight of catechin, a hydrate or derivative thereof.
상기 폴리비닐피롤리돈의 수평균 분자량은 5,000 내지 300,000 g/mol 인, 수용성 카테킨 복합체.According to claim 1,
The number average molecular weight of the polyvinylpyrrolidone is 5,000 to 300,000 g/mol, the water-soluble catechin complex.
상기 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체는 Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate 및 Epigallocatechin Gallate로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 수용성 카테킨 복합체.According to claim 1,
The catechin, its hydrate or derivative is Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Catechin Gallate, Gallocatechin Gallate, Epicatechin Gallate, and the water-soluble catechin complex comprising at least one selected from the group consisting of Epigallocatechin Gallate.
(S2) 상기 수용성 고분자 수용액에 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체를 용해시키는 단계;
를 포함하는, 수용성 카테킨 복합체의 제조방법.(S1) dissolving a water-soluble polymer comprising at least one selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol in water to form a water-soluble polymer aqueous solution; and
(S2) dissolving catechin, its hydrate or derivative in the aqueous polymer solution;
A method for producing a water-soluble catechin complex comprising a.
상기 (S1) 단계에서 수용성 고분자 수용액의 농도는 상기 수용성 고분자의 고형분 중량을 기준으로 0.5 내지 50 중량%(w/w)인, 수용성 카테킨 복합체의 제조방법.6. The method of claim 5,
The concentration of the water-soluble polymer aqueous solution in step (S1) is 0.5 to 50% by weight (w/w) based on the solids weight of the water-soluble polymer, the method for producing a water-soluble catechin complex.
상기 수용성 고분자와 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체는 수소결합에 의해 물리적 결합된, 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.8. The method of claim 7,
The water-soluble polymer and catechin, a hydrate or derivative thereof is physically bonded by a hydrogen bond, a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases.
상기 수용성 카테킨 복합체는 상기 조성물 전체 중량을 기준으로 0.5 ~ 60 중량%로 포함되는 것인, 아토피 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.8. The method of claim 7,
The water-soluble catechin complex is contained in 0.5 to 60% by weight based on the total weight of the composition, a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic diseases.
상기 수용성 카테킨 복합체는, 수용성 고분자 80 내지 99.9 중량%; 및 카테킨, 이의 수화물 또는 유도체 0.1 내지 20 중량%;를 포함하는 것인, 아토피 질환 예방 치료용 약학적 조성물.8. The method of claim 7,
The water-soluble catechin complex, 80 to 99.9% by weight of a water-soluble polymer; And catechin, 0.1 to 20% by weight of a hydrate or derivative thereof; A pharmaceutical composition for preventing and treating atopic diseases, comprising a.
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