KR20210096558A - 독성 손상 억제를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 개체의 장기에 대한 독성 손상, 예컨대 허혈-재관류 손상의 효과를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 염화 아연을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 개체 혈관내로 투여되는 것을 포함한다.
Description
본 발명은 전체적으로 장기에 대한 독성 손상, 예컨대 허혈성 및/또는 재관류의 효과를 억제하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 혈관 내로 투여 하여 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
급성(예를 들어, 허혈, 허혈-재관류, 약물 독성, 쇼크, 뇌졸중, 패혈증, 외상, 감염, 염증) 또는 만성(예를 들어, 고혈압, 당뇨병, 심부전, 루푸스, 감염, 염증) 여부에 관계없이, 장기에 대한 독성 손상은 본질적으로 장기 기능 저하에서 완전한 장기 부전에 이르기까지 광범위한 부작용을 일으킬 수 있다. 여러 유형의 독성 손상 중에서 허혈과 허혈-재관류는 특히 과도한 출혈을 방지하기 위해 일시적으로 혈관 폐색이 필요한 수술과정이나, 혈류가 일시적으로 제거되는 이식과정에서 특히 문제로 간주된다.
허혈은 일반적으로 장기에 공급하는 혈관을 좁히는 생리적 또는 병리생리적 과정(예를 들면, 동맥 협착) 또는 수술 과정(예를 들면, 동맥 클램핑)에 의해 폐색의 결과에 따라 장기에 공급되는 혈액이 불충분해지는 것으로 정의된다. 혈류의 감소는 장기에 대한 산소 공급을 감소시켜 장기의 구조 및/또는 기능에 영향을 미치는 일련의 복잡한 생물학적 사건을 유발한다.
많은 경우에, 허혈에 이어 재관류라고하는 혈류의 재개가 뒤따른다. 허혈-재관류는 과도한 양의 활성산소종(ROS) 및 활성질소종(RNS)의 생성으로 이어질 수 있으며, 이는 산화 스트레스를 유발하여 결과적으로 일련의 생물학적인 부작용, 예컨대 미토콘드리아 산화적 인산화 변화, ATP 결핍, 염증, 세포내 칼슘 증가, 및 단백질 키나아제, 포스파타제, 프로테아제, 리파아제 및 뉴클레아제의 활성화를 초래할 수 있다. 이는 차례로 세포 기능 및/또는 무결성의 상실로 이어진다. 독립적인 연구에 따르면 허혈-재관류에 의해 유도된 염증 반응이 조직 및 장기 손상에 큰 영향을 미친다.
허혈-재관류 손상에 대한 전형적인 단기 반응은 혈관 수축, 혈전증 및 증가 된 혈관 투과성을 포함하는 혈관 항상성 기전의 파괴뿐만 아니라 궁극적으로 섬유증을 유발하는 염증 반응의 활성화를 포함한다. 허혈에 대한 장기적인 병리생리학적 반응은 관련된 장기와 허혈 사건의 심각성에 따라 다르다. 예를 들어, 뇌의 허혈은 우울증, 발작, 급성 괴사 및 지연된 신경퇴화와 관련이 있다. 폐색이 몇 분 이상 발생하는 오래 지속되는 허혈은 세포 사멸과 영구적인 장기 손상을 초래할 수 있음 역시 알려져 있다.
허혈-재관류 손상은 또한 저산소증, 뇌졸중, 심장 마비 및 장기 이식 후 장기 손상의 정도를 결정하는 데 중요한 요소이다. 예를 들어, 장기 이식에서 허혈-재관류 손상은 이식편 기능 지연 및 면역거부를 초래하는 연속적인 반응을 시작하는 주요 원인이다. 차례로 이러한 사건들은 이식편 기능 지연 범위와 이식 반감기 사이에 관찰되는 강한 상관 관계와 함께 이식편 생존 기간에서 가장 중요한 단일 요인으로 널리 알려져 있다. 급성 거부 반응이 없는 사체 이식편의 생존 시간을 늘리는 데 진전이 있었지만, 이식편 기능 지연 에피소드를 갖는 사체 이식편의 생존 기간을 늘리는 데는 거의 또는 전혀 진전이 없었다.
허혈-재관류 손상과 같은 장기에 대한 독성 손상의 효과를 치료하거나 예방하기 위해 여러 가지 다른 접근법이 연구되었다. 예를 들어 장기 이식에서는 제제, 예컨대 사이클로스포린 및 트리메타지딘, 무로모나브-CD3(muromonab-CD3, OKT3 단일 클론 항체), 미코페놀레이트 모페틸, 타크로리무스 또는 유도 요법의 투여가 포함된다. 그러나 이러한 전략은 지금까지 이식편 기능 지연 에피소드를 겪는 사체 이식편 수여자의 생존율을 향상시키는데 실패했다.
독성 손상의 효과로부터 장기를 보호하기 위해 이용되는 다른 전략들에는 항 혈소판제(예를 들어, 아스피린, abciximab), 항응고제 (예를 들어, 와파린, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)), 항-염증제(예를 들어, 아스피린), 이뇨제 (예를 들어, 푸로세미드), 혈관 확장제(예를 들어, 니트로글리세린, ACE 억제제) 및 항 고혈압 약물(예를 들어, 아테놀올)이 포함된다. 이러한 약물은 동맥 폐색과 관련된 원인 요인을 감소시키지만 허혈성 손상에 대한 보호효과는 나타내지 않는 것으로 나타났다. 더욱이 약물 무감각성, 약물 독성, 약물 상호 작용 및 기타 위험 요인 (예를 들어, 출혈)을 비롯한 요인으로 인해 모든 환자가 이러한 치료의 혜택을 받을 수 없다. 약물 기반 전략 외에도 혈관 성형술, 동맥 스탠팅, 관상동맥 우회술, 혈전 용해제 (예를 들어, tPA) 치료를 통한 혈류 회복은 허혈성 손상과 관련된 부작용을 줄이기 위한 시도로 채택되었다. 이러한 치료는 환자의 예후를 개선할 수 있지만 혈관 파열의 급성 위험 및 추가 허혈성 손상, 재협착으로 인한 지연된 위험 또는 추가 허혈성 사건으로 이어지는 폐색된 혈관의 재-폐색을 포함하는 장기 손상이 여전히 발생할 수 있다.
장기에 대한 독성 손상의 효과를 치료 및/또는 예방하기 위한 효과적인 전략을 찾는 것은 적어도 부분적으로는 조절 및 염증 메커니즘의 복잡한 상호 작용을 수반하는 독성 손상의 본질과 가변성에 기인한 도전으로 남아 있다. 따라서 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하는 방법에 대한 시급한 필요성이 여전히 남아있다.
첫번째 측면에서, 본 발명은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이들을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 효과를 감소시키거나 억제하기에 충분한 양으로 개체에 혈관 투여되는 것인, 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하는 방법을 제공한다.
두번째 측면에서, 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 용도의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 개체에 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 내 투여된다.
세번째 측면에서, 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 의약품의 제조에 사용하기 위한 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되며, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 개체에 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 내 투여하기 위하여 제형화된다.
도 1. 허혈 24 시간 전 및 4 시간 전에 염화아연(ZnCl2)을 정맥으로 투여한 양에서 60분 허혈 후 혈청 크레아티닌 수준(μmol/L)(n= 1-4; ZnCl2 체중 당 0.1 내지 10mg/kg). 대조군(n = 4)은 편측 신장 절제술을 받기 24 시간 전 및 4 시간 전에 식염수를 정맥 주사하였다(*; p < 0.05 vs. 대조군).
도 2. 허혈 24시간 전 및 4 시간 전에 ZnCl2를 정맥으로 투여한 양에서 60분 허혈 후 혈청 요소 수준(mmol/L)(n = 1-4; ZnCl 체중 당 0.1 내지 10mg/kg). 대조군(n = 4)은 편측 신장 절제술을 받기 24 시간 전 및 4 시간 전에 식염수를 정맥 주사하였다(*; p < 0.05 vs. 대조군).
도 3. 허혈 24 시간 전 및 4 시간 전에 ZnCl2를 정맥으로 투여한 양(체중 당 10mg/kg)에서의 혈청 크레아티닌 및 혈청 요소 수준에 대한 곡선 아래 면적(AUC)(**; p < 0.05 vs. 대조군).
도 4. 허혈 24 시간 전 및 4 시간 전에 ZnCl2(체중 당 10mg/kg) 또는 플라보노이드 기반 항산화제를 정맥으로 투여한 양에서 60분 허혈 후 혈청 크레아티닌 및 요소 수준. 대조군(n = 4)은 편측 신장 절제술을 받기 24 시간 전 및 4 시간 전에 식염수를 정맥 주사하였다.
도 5는 분절 신동맥을 통해 인간 신장으로 ZnCl2(50μM)를 관류시킨 신장(A)및 분석을 위해 이후에 절제된 신장 조직(B)을 나타낸다. 절제된 조직으로의 혈액 공급은 ZnCl2 용액이 투여된 신장 동맥을 통해 제공하였다.
도 6. ZnCl2-관류된 인간 신장으로부터 유래된 조직에서 저산소증 유도인자 1- 알파(Hypoxia inducible factor 1-alpha, HIF-1α) 단백질 발현(n = 2). 단백질 발현은 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 결과는 식염수 관류 인간 신장에서 HIF-1α 단백질 발현의 백분율(%)로 나타냈다(n= 2).
도 7. 24 시간에 걸쳐 ZnCl2(n = 3; 50μM)로 처리된 불멸화된 인간 신장관 신장 세포인 HK-2 세포에서의 HIF-1α 단백질 발현. 시료를 수집하고 HIF-1α 단백질 발현을 웨스턴 블랏을 통해 결정하였다. 발현 수준은 하우스 키핑 유전자인 GAPDH(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)에 대해 상대적으로 나타내었다; *; p <0.05.
도 8. (A) 염화코발트(CoCl2; 150μM) 또는 염화아연(ZnCl2 ;50μM) 에 노출된 인간 신장 암종 세포(ACHN)에서 HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α, pAKT 및 pMAPK 단백질 발현. 결과는 웨스턴 블랏에 의해 결정된 바와 같이 대조군과 비교할 때 ZnCl2 노출 4 시간 후에 인간 신장 암종 세포에서 HIF-1α 및 HIF-2α 단백질 발현의 증가를 나타낸다. (B) 도 8(A)에 표시된 단백질 발현 데이터의 정량화. (C) 염화코발트(CoCl2; 150μM) 또는 염화아연(ZnCl2; 50μM)에 노출된 정상 인간 근위 세뇨관 HK-2 세포에서 HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α, pAKT 및 pMAPK 단백질 발현. 결과는 웨스턴 블랏에 의해 결정된 바와 같이 대조군과 비교할 때 ZnCl2 노출 4 시간 후에 인간 신장 암종 세포에서 HIF-1α 및 HIF-2α 단백질 발현의 증가를 나타낸다. (D) 도 8(C)에 표시된 단백질 발현 데이터의 정량화.
도 9. 양에서 신장 허혈-재관류 손상 후 혈청 크레아티닌 및 요소 수준. 양은 신장 절제술(uninephrectomy)과 60분의 신장 허혈 후 재관류를 받았다. 혈청 크레아티닌 (A;μmol/L) 및 혈청 요소(B;μmmol/L)는 Zn 처리 전 (기준), 허혈 전 (0 일) 및 재관류 후 7 일 동안 측정하였다. 양은 60분 허혈 24 시간 전 또는 4 시간전에만 0.5mg/kg ZnCl2의 단일 투여량으로, 또는 24 시간 전 및 4 시간 전에 이중 투여량으로 전처리하였다. 데이터는 평균 ± SEM 값으로 표시하였다(n= 4, 24 시간 단독 그룹 제외, n= 1). 0.5mg/kg ZnCl2를 허혈 24시간 전에 1차, 허혈 4 시간 전에 2차 이중 투여량으로 투여한 군에서는 허혈 24 시간 전 또는 4 시간 전에만 투여한 단일 투여량 군에 비해 시간이 지남에 따라 크레아티닌 상승이 현저히 감소하였다(p <0.05).
도 10. 양에서 신장 허혈-재관류 손상 후 혈청 크레아티닌 및 요소 수준. 양은 신장 절제술과 60분의 신장 허혈 후 재관류를 받았다. 양은 60분 허혈 24시간 전 또는 4시간 전에만 0.5mg/kg ZnCl2의 단일 투여량으로, 또는 24 시간 전 및 4 시간 전에 이중 투여량으로 전처리하였다. 데이터는 평균 ± SEM 값으로 표시하였다(n= 4, 24 시간 단독 그룹 제외, n= 1). 0.5mg/kg ZnCl2를 허혈 24 시간 전에 1차, 허혈 4 시간 전에 2 차 이중 투여량으로 투여한 군에서는 허혈 24 시간 전 또는 4 시간 전에만 투여한 단일 투여량 군에 비해 시간이 지남에 따라 크레아티닌(A) 또는 요소(B) 상승으로 표현된 허혈성 부하(ischaemic burden)(곡선 아래 영역)가 현저히 감소하였다(p<0.05).
도 11. 연장된 심근 허혈-재관류 손상 후 양의 좌심실 고리의 단면. 심근 위험 영역 (흰색, 에반스 블루 염색 없음, A)과 관련된 상대적인 대표적인 디지털 사진(TTC (triphenyltetrazolium chloride)염색, B). 처리되지 않은 양과 비교했을 때 흰 부분이 없다는 것은 아연 전처리에 의한 심근 허혈 재관류 손상에 대한 보호를 나타낸다.
도 2. 허혈 24시간 전 및 4 시간 전에 ZnCl2를 정맥으로 투여한 양에서 60분 허혈 후 혈청 요소 수준(mmol/L)(n = 1-4; ZnCl 체중 당 0.1 내지 10mg/kg). 대조군(n = 4)은 편측 신장 절제술을 받기 24 시간 전 및 4 시간 전에 식염수를 정맥 주사하였다(*; p < 0.05 vs. 대조군).
도 3. 허혈 24 시간 전 및 4 시간 전에 ZnCl2를 정맥으로 투여한 양(체중 당 10mg/kg)에서의 혈청 크레아티닌 및 혈청 요소 수준에 대한 곡선 아래 면적(AUC)(**; p < 0.05 vs. 대조군).
도 4. 허혈 24 시간 전 및 4 시간 전에 ZnCl2(체중 당 10mg/kg) 또는 플라보노이드 기반 항산화제를 정맥으로 투여한 양에서 60분 허혈 후 혈청 크레아티닌 및 요소 수준. 대조군(n = 4)은 편측 신장 절제술을 받기 24 시간 전 및 4 시간 전에 식염수를 정맥 주사하였다.
도 5는 분절 신동맥을 통해 인간 신장으로 ZnCl2(50μM)를 관류시킨 신장(A)및 분석을 위해 이후에 절제된 신장 조직(B)을 나타낸다. 절제된 조직으로의 혈액 공급은 ZnCl2 용액이 투여된 신장 동맥을 통해 제공하였다.
도 6. ZnCl2-관류된 인간 신장으로부터 유래된 조직에서 저산소증 유도인자 1- 알파(Hypoxia inducible factor 1-alpha, HIF-1α) 단백질 발현(n = 2). 단백질 발현은 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 결과는 식염수 관류 인간 신장에서 HIF-1α 단백질 발현의 백분율(%)로 나타냈다(n= 2).
도 7. 24 시간에 걸쳐 ZnCl2(n = 3; 50μM)로 처리된 불멸화된 인간 신장관 신장 세포인 HK-2 세포에서의 HIF-1α 단백질 발현. 시료를 수집하고 HIF-1α 단백질 발현을 웨스턴 블랏을 통해 결정하였다. 발현 수준은 하우스 키핑 유전자인 GAPDH(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)에 대해 상대적으로 나타내었다; *; p <0.05.
도 8. (A) 염화코발트(CoCl2; 150μM) 또는 염화아연(ZnCl2 ;50μM) 에 노출된 인간 신장 암종 세포(ACHN)에서 HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α, pAKT 및 pMAPK 단백질 발현. 결과는 웨스턴 블랏에 의해 결정된 바와 같이 대조군과 비교할 때 ZnCl2 노출 4 시간 후에 인간 신장 암종 세포에서 HIF-1α 및 HIF-2α 단백질 발현의 증가를 나타낸다. (B) 도 8(A)에 표시된 단백질 발현 데이터의 정량화. (C) 염화코발트(CoCl2; 150μM) 또는 염화아연(ZnCl2; 50μM)에 노출된 정상 인간 근위 세뇨관 HK-2 세포에서 HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α, pAKT 및 pMAPK 단백질 발현. 결과는 웨스턴 블랏에 의해 결정된 바와 같이 대조군과 비교할 때 ZnCl2 노출 4 시간 후에 인간 신장 암종 세포에서 HIF-1α 및 HIF-2α 단백질 발현의 증가를 나타낸다. (D) 도 8(C)에 표시된 단백질 발현 데이터의 정량화.
도 9. 양에서 신장 허혈-재관류 손상 후 혈청 크레아티닌 및 요소 수준. 양은 신장 절제술(uninephrectomy)과 60분의 신장 허혈 후 재관류를 받았다. 혈청 크레아티닌 (A;μmol/L) 및 혈청 요소(B;μmmol/L)는 Zn 처리 전 (기준), 허혈 전 (0 일) 및 재관류 후 7 일 동안 측정하였다. 양은 60분 허혈 24 시간 전 또는 4 시간전에만 0.5mg/kg ZnCl2의 단일 투여량으로, 또는 24 시간 전 및 4 시간 전에 이중 투여량으로 전처리하였다. 데이터는 평균 ± SEM 값으로 표시하였다(n= 4, 24 시간 단독 그룹 제외, n= 1). 0.5mg/kg ZnCl2를 허혈 24시간 전에 1차, 허혈 4 시간 전에 2차 이중 투여량으로 투여한 군에서는 허혈 24 시간 전 또는 4 시간 전에만 투여한 단일 투여량 군에 비해 시간이 지남에 따라 크레아티닌 상승이 현저히 감소하였다(p <0.05).
도 10. 양에서 신장 허혈-재관류 손상 후 혈청 크레아티닌 및 요소 수준. 양은 신장 절제술과 60분의 신장 허혈 후 재관류를 받았다. 양은 60분 허혈 24시간 전 또는 4시간 전에만 0.5mg/kg ZnCl2의 단일 투여량으로, 또는 24 시간 전 및 4 시간 전에 이중 투여량으로 전처리하였다. 데이터는 평균 ± SEM 값으로 표시하였다(n= 4, 24 시간 단독 그룹 제외, n= 1). 0.5mg/kg ZnCl2를 허혈 24 시간 전에 1차, 허혈 4 시간 전에 2 차 이중 투여량으로 투여한 군에서는 허혈 24 시간 전 또는 4 시간 전에만 투여한 단일 투여량 군에 비해 시간이 지남에 따라 크레아티닌(A) 또는 요소(B) 상승으로 표현된 허혈성 부하(ischaemic burden)(곡선 아래 영역)가 현저히 감소하였다(p<0.05).
도 11. 연장된 심근 허혈-재관류 손상 후 양의 좌심실 고리의 단면. 심근 위험 영역 (흰색, 에반스 블루 염색 없음, A)과 관련된 상대적인 대표적인 디지털 사진(TTC (triphenyltetrazolium chloride)염색, B). 처리되지 않은 양과 비교했을 때 흰 부분이 없다는 것은 아연 전처리에 의한 심근 허혈 재관류 손상에 대한 보호를 나타낸다.
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본 명세서에서 사용 된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 측면을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "제재"에 대한 언급은 단일 제재뿐만 아니라 둘 이상의 제재도 포함; "조성물"에 대한 언급은 단일 조성물뿐만 아니라 둘 이상의 조성물을 포함; 기타 등등을 포함한다.
본 발명은 아연의 혈관 내 투여가 독성 손상, 예컨대 허혈-재관류 손상의 부작용으로부터 신장 및 심장과 같은 장기를 보호할 수 있다는 놀라운 발견에 근거한다. 따라서, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이들을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체의 독성 손상 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 투여되는 것이다.
독성 손상 (noxious insult)
본 명세서에서 사용되는 용어 "독성 손상"은 장기에 해롭거나 손상을 주는 독성을 의미한다. 독성 손상의 효과는 손상의 성질에 따라 여러 가지 방식으로 나타날 수 있음이 명백하게 이해된다. 예를 들면, 독성 손상의 효과는 장기의 구조적 변화 (예컨대 해부학적 및/또는 조직학적 변화)로 나타날 수 있으며, 예시적으로 염증 세포 침윤 발생, 세포 비대, 세포 사멸(예컨대, 괴사, 프로그램된 세포 사멸) 및 세포 외 기질 침착(즉, 흉터)를 포함하여 나타날 수 있다. 일 구체예에서, 독성 손상의 효과는 프로그램된 세포 사멸 (아폽토시스) 또는 세포 괴사 자체로 나타날 것이다. 아폽토시스 또는 프로그램된 세포 사멸은 노화, 손상 또는 비정상 세포를 제거하는 생리학적 기전이다. 아폽토시스는 일반적으로 엔도뉴클레아제에 의해 시작되며 180-200 개 염기쌍의 배수로 DNA를 절단하는 것을 특징으로 한다. 아폽토시스 세포는 일반적으로 단백질 분해 효소 또는 독성 산소종의 방출없이, 그리고 염증의 부존재하에서 대식세포 또는 인접 세포에 의해 흡수된다. 반면, 괴사는 세포 집단에 영향을 미치는 생리학적 프로세스이며, 결과적으로 국소 조직 파괴, 염증 및 종종 심각한 전신성 결과를 초래한다.
대안으로 또는 추가로, 독성 손상의 효과는 장기 기능에 대한 변화로 나타날 수 있다. 당업자는 기능적 변화의 본질 및/또는 정도가 영향을 받는 장기 및 독성 손상의 본질 및/또는 심각도에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 예를 들어, 신장에 대한 독성 손상은 혈청 크레아티닌의 증가, 혈청 요소의 증가, 크레아티닌 제거율의 변화 또는 이들의 조합으로 나타날 수 있다. 장기 기능의 변화를 결정하는 방법은 당업자에게 친숙할 것이다. 또 다른 구체예에서, 장기에 대한 독성 손상의 효과는 독성 손상과 관련된 것으로 알려진 생물학적 마커 발현의 변화에 의해 결정될 수 있다. 예시적인 예는 허혈성 손상 후에 증가하는 호중구 젤라티나아제 관련 리포칼린 (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), 신장손상분자-1 (kidney injury molecule-1, KIM-1) 및 N-아세틸-글루코사미니다아제(N-acetyl-glucosaminidase, NAG)이다.
독성 손상은 당업자에게 친숙하며, 예시적인 예로 허혈, 허혈-재관류 손상 및 조영제-유도 손상(예를 들어, 조영-유도 신병증 유발)을 포함한다. 본원에 개시된 실시 양태에서, 독성 손상은 허혈이다. 본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 허혈은 일반적으로 장기 또는 조직에 공급하는 혈관을 좁히는 생리적 또는 병리생리적 과정(예를 들면, 동맥 협착) 또는 수술 과정(예를 들면, 동맥 클램핑 또는 출혈 또는 심장 기능 부전으로 인한 관류 저하)에 의한 혈관 폐색의 결과에 따라 장기 또는 조직에 공급되는 혈액이 불충분해지는 것으로 정의된다. 혈류의 감소는 장기 또는 조직에 대한 산소 공급을 감소시켜 장기 또는 조직의 구조 및/또는 기능에 영향을 미치는 일련의 복잡한 생물학적 사건을 유발한다. 허혈은 예시적인 예로 저산소증, 뇌졸중, 장기 부전(예컨대, 심장 마비, 신부전) 및 장기 이식을 포함하는 여러 원인 사건 중 하나에서 발생할 수 있다.
일부 예에서, 허혈 후에 혈류 재개 또는 "재관류"가 뒤따른다. 초기 허혈성 손상과 후속 재관류의 조합을 종종 "허혈-재관류"라고 한다. 이론이나 특정 적용 방식에 얽매이지 않고 허혈-재관류로 인한 장기 또는 조직 손상은 적어도 부분적으로 과도한 양의 활성 산소종(ROS)과 활성 질소종(RNS)의 생성에 기인하며 이들은 산화적 스트레스를 유발하고, 결과적으로 세포성 기능 및 완전성의 소실을 유발하는 일련의 생물학적 부작용, 예컨대 미토콘드리아 산화적 인산화의 변화, ATP 결핍, 세포 내 칼슘 증가 및 뉴클레아제, 단백질 키나아제, 포스파타아제, 프로테아제, 리파아제의 활성화를 초래한다. 본원에 개시된 일 실시 양태에서, 상기 독성 손상은 허혈-재관류이다.
허혈-재관류 손상은 예를 들어, 세동맥의 내피 의존성 확장 장애, 향상된 유체 여과, 모세 혈관의 백혈구 축적 및 모세 혈관 후 정맥의 혈장 단백질 유출(extravasation)과 같이 나타나는 미세 혈관 기능 장애를 초래할 수 있다. 독립적인 연구에 따르면 미세 순환에서 활성화된 내피 세포는 재관류 후 초기 기간 동안 더 많은 산소 라디칼을 생성하지만 산화 질소는 더 적게 생성한다. 내피 세포에서 슈퍼 옥사이드와 산화 질소 사이의 불균형은 염증 매개체(예를 들어, 혈소판 활성화 인자, 종양 괴사 인자)의 생성 및 방출과 백혈구-내피 세포 접착을 매개하는 부착 분자의 향상된 생합성으로 이어질 수 있다. 재관류의 결과로 방출된 염증 매개체는 또한 초기 허혈성 손상에 노출되지 않은 떨어진 기관의 내피 세포를 활성화하는 것으로 나타났다. 허혈-재관류 손상에 대한 이러한 원격 반응은 다중 장기 기능 장애의 특징인 백혈구-의존성 미세 혈관 손상을 초래할 수 있다.
용어 "허혈성"은 허혈 또는 허혈-재관류에 의해 어느 정도 영향을 받는 기관, 세포, 조직 또는 시료를 설명하는데 사용된다.
본원에 개시된 실시 양태에서, 독성 손상은 온허혈이다. 온허혈은 일반적으로 생리적 온도 (예를 들어, 약 36.5℃)에서 장기로의 혈류 방해를 설명하는 데 사용되는 용어이다. 다른 구체예에서, 독성 손상은 냉허혈이다. 냉허혈은 일반적으로 장기 또는 조직의 온도가 생리학적 온도 이하로 감소(예를 들어, 냉장)되었을 때의 허혈성 사건을 설명하는 데 사용되는 용어이다. 이는 조직 또는 장기가 신체에 아직 존재하는 동안 또는 신체에서 제거된 후, 예를 들면 장기 또는 조직이 다른 개체에게 이식되는 경우에 발생할 수 있다. 저체온 보존이라고도하는 장기 또는 조직의 온도를 낮추는 것은 장기 또는 조직을 냉각하면 장기 내에서 효소적 과정을 억제하여 감소된 혈액 공급하에서 세포 손상의 정도를 감소 시킨다는 원칙에 기반한다. 이전 연구에 따르면 온도가 10℃ 감소할 때마다 신진 대사가 2-3 배 감소하였다. 이는 아데노신삼인산(ATP)의 고갈을 늦추고 분해 과정(인지질 가수 분해)을 억제한다. 그러나 저체온 상태에서 대사율은 여전히 약 10%로 유지되므로 시간이 지남에 따라 저산소 상태는 여전히 상당한 손상을 일으킬 수 있다(냉허혈 손상).
독성 손상에 노출된 임의의 장기, 일 예로 신장, 심장, 간 및 뇌를 포함하는 장기는 본원에 기술된 방법이 유용할 수 있다. 일 실시 양태에서, 개체의 장기는 신장, 간, 심장 및 뇌로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시 양태에서, 개체의 장기는 신장 및 심장으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시 양태에서, 개체의 장기는 신장이다. 또 다른 실시 양태에서, 개체의 장기는 심장이다.
본원에 개시된 실시 양태에서, 독성 손상은 신장 허혈(즉, 신장에 대한 허혈성 손상) 또는 신장 허혈-재관류이다.
본원에 개시된 또 다른 실시 양태에서, 독성 손상은 외과적 시술로 인한 것이다. 장기를 허혈성 손상의 위험에 놓을 수 있는 수술 절차의 예는 당업자에게 알려져있을 것이다. 일부 예에서, 수술 절차는 절차 동안 혈액 손실을 최소화하거나 방지하기 위해 장기 또는 조직에 혈액을 공급하는 혈관계의 능동적 폐색을 필요로한다. 능동적인 혈관 폐색을 필요로하는 수술 절차의 유형은 당업자에게 알려져 있으며, 예시적인 예는 부분 신장 절제술(partial nephrectomy) 동안 종양 절제 및 이식을 위한 장기 적출을 포함한다. 본원에 개시된 실시 양태에서, 허혈은 신장 종양(예를 들어, 신장 세포 암종)의 절제 동안 발생한다. 예를 들어, 신장 종양의 절제에는 일반적으로 개복 또는 복강경 수술을 통해 부분 신장 절제술이 필요하고, 여기서 신장 문(renal hilar)은 과도한 출혈을 방지하고 정확한 종양 절제, 신우신배(pelvicalyceal) 봉합사 수리 및 실질 지혈을 위한 충분한 시간을 허용하기 위해 클램핑된다. 본원에 개시된 실시 양태에서, 독성 손상은 신장 이식 동안 공여자 신장에 대한 것이다. 이는 예를 들어, 공여자 신장으로의 혈액 공급이 차단되거나, 중단되거나, 다른 방식으로 제한 될 때, 예컨대 사체 기증자의 사망시 혈류 중단, 현장에서 추후 이식을 위해 공여자(생체 또는 사체)로부터 공여자의 신장을 제거하기 전 공여자 신장으로의 혈액 공급 차단(예를 들어, 신장 동맥의 클램핑을 통해), 공여자 신장으로의 혈류 차단 후 공여자로부터 신장의 제거, 또는 이들의 조합 시 발생할 수 있다.
다른 구체예에서, 독성 손상은 조영제 유발 독성이다. 조영제는 신장 내의 뚜렷한 해부학적 부위에 작용하고 신장 근위 세뇨관 세포에 대한 직접적인 세포 독성 효과, 반응성 산소 종에 의한 세포 손상 강화, 및 신장 혈류에 대한 저항 증가 를 포함하는 여러 메커니즘을 통해 부작용을 나타내는 것으로 나타났다. 그들은 또한 특히 외부 수질의 더 깊은 부분에서 신장 혈관 수축을 악화시키는 것으로 나타났으며, 이는 기존의 비정상적인 혈관 병리를 악화시킬 수 있다.
독성 손상의 효과와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "억제하다"는 그러한 억제가 일시적이든 부분적이든 또는 완전하든간에 독성 손상에 적어도 부분적으로 기인할 수있는 개체 장기에 대한 손상의 줄어듬, 감소, 약화, 감소 또는 반전을 지칭한다. 독성 손상에 적어도 부분적으로 기인하는 장기의 손상 정도는 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 이러한 방법은 평가할 장기의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 예로서, 허혈-재관류와 같은 독성 손상의 결과로 인한 신장 손상은 신장 기능의 변화에 의해 평가 될 수 있으며, 이는 개체에서 혈청 크레아티닌 및/또는 혈청 요소의 농도 변화로 나타날 수 있다. 다른 예시적인 예에서, 개체의 뇌 조직에 대한 손상은 인지 기능의 변화에 의해 평가될 수 있다. 또 다른 예시적인 예에서, 독성 손상의 결과로서 장기에 대한 손상은 조직 괴사 및/ 또는 세포 자멸사의 존재와 같은 장기의 조직학적 변화에 의해 평가될 수 있다. 장기에 대한 조직학적 변화를 평가하는 방법은 당업자에게 친숙할 것이며, 예시적인 예는 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같이 면역세포화학(예컨대, 세포 자멸사 마커 염색) 및 조직학적 염색 (예컨대 에반스 블루, 헤마톡실린 및 에오신)의 사용을 포함한다.
아연
본원의 다른 곳에서 언급한 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 개체에 아연을 혈관 내 투여하면 허혈 또는 허혈-재관류와 같은 독성 손상의 부작용으로부터 개체의 신장과 같은 개체의 장기를 보호한다는 것을 발견하였다. 이를 필요로 하는 장기에 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 전달에 적합한 형태인 한, 임의의 형태의 아연 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명에 따라 개체에 투여 될 수 있음이 이해된다.
적절한 형태의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 알려져 있다. 예시적인 예로는 아연의 유기 및 무기 염, 예컨대 무기산 유래 아연염 (염산, 황산, 인산 등), 유기산(예컨대, 아세트산, 말산, 푸마릭 산 등), 이들 염의 조합(예컨대, 탄산염/수산화물 염, 암모늄 염, 킬레이트 등)이 포함된다. 본원에 개시된 방법은 또한 아연의 유기 및 무기 염을 포함하는 아연의 다양한 조합을 고려한다.
본원에 사용된 용어 "무기 아연"은 2가 양이온 Zn2+ 및 이의 무기염을 지칭한다. 무기 아연의 적합한 형태는 당업자에게 알려져 있으며, 그 예로는 염화 아연(ZnCl2), 4 염기성 염화아연(Zn5Cl2(OH)8), 산화 아연(ZnO), 황산 아연(ZnSO4) 및 4 염기 염화아연(Zn5Cl2(OH)8)이 포함된다. 원소 아연의 비율은 이러한 형태로 다양하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 황산 아연의 약 23%는 아연 원소를 포함한다. 따라서 220mg의 황산아연에는 약 50mg의 아연 원소가 함유되어 있다.
본원에 사용된 용어 "유기 아연"은 유기 아연 복합체뿐만 아니라 아연 단백질산염, 아연 킬레이트 및 유기 분자 및 화합물과의 염, 및 아연 아미노산 복합체를 지칭한다. 적합한 형태의 유기 아연은 당업자에게 알려져 있으며, 그 예로는 아연 히스티딘, 아연 메티오닌(ZnMet), 아연 라이신(ZnLys) 복합체, 아연 아세테이트 (Zn(O2CCH3)2), 아연 아스코르베이트(C12H14ZnO12), 아연 아스파르트산염 (C8H10N2O8Zn2H), 아연 부티레이트(Zn(C4H7O2)), 탄산 아연(ZnCO3), 아연 구연산염 (Zn3 (C6H5O7)2), 아연 글루코네이트(Zn(C12H22O14)), 아연 글리시네이트(C4H8N2O4Zn), 아연 히스티딘산염(C12H16N6O4Zn), 아연 케토글루타레이트(C5H4O5Zn), 아연 락테이트(Zn(C3HSO3)2), 아연 말레이트(C4H4O5Zn), 아연 피콜리네이트 (C12H8N2O4Zn), 아연 프로파노에이트 (C6H10O4Zn) 아연 스테아레이트 (C36H70O4Zn) 및 아연 숙시네이트(C4H4O4Zn)를 포함한다. 무기 아연 염과 마찬가지로 아연 원소의 비율은 이러한 형태로 다양하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 아연 아르기네이트의 경우 300mg은 약 30mg의 아연 원소를 제공한다.
본원에 개시된 실시 양태에서, 아연은 염화 아연의 형태로 투여된다.
한 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에 적합한 용액으로 투여된다. 용액은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전형적으로 혈관 내 투여에 사용되는 표준 액체 담체, 예컨대 식염수 또는 혈장으로 형성될 수 있다.
바람직하게, 아연 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 과량의 아연과 일반적으로 관련된 임의의 부작용(즉, 아연 독성)을 모두 피하면서, 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양의 아연을 제공하도록 투여 용량을 조절할 수 있는 형태로 투여되고, 또한 이는 본원에서 "치료적으로 유효한 양" 으로 언급된다.
NAS(The National Academy of Sciences)는 남성의 경우 아연에 대한 일일 권장 허용량(RDA) 을 11mg/day로 추정하며, 이는 평균 성인 남성(70kg)의 체중 당 0.16mg/kg에 해당한다. 여성의 경우 RDA는 8mg/day 또는 평균 성인 여성(60kg)의 체중 당 0.13mg/kg으로 추정된다. 더 적은 아연 섭취가 영아(2~ 3mg/일)와 어린이 (5~ 9mg/일)에게는 권장된다. RDA는 대부분의 인구에게 적절한 영양 상태 수준을 제공하는 것을 목표로 하고 있지만 임신과 수유 중 여성에게는 추가 식이 수준의 아연을 권장한다: 임신부에게는 11 내지 12mg/day, 수유중인 여성에게는 12 내지 13mg/day 가 RDA 로 설정되어 있다.
아연의 식이(경구) 투여는 흡수, 분포, 대사 및 제거에 있어 큰 변화를 겪는다는 점에 유의해야 한다. 혈장에서, 예를 들어, 아연의 3 분의 2는 알부민에 결합되어 있으며, 이는 아연의 대사 활성 풀을 나타낸다. 이 혈장 아연 풀은 알부민이 결합된 아연을 조직에 포기하는 능력이 있기 때문에 종종 느슨하게 결합된 아연이라고 언급된다. 아연 배설은 주로 췌장에 의해, 대변(75 %)으로 촉진되며, 여기에는 흡수되지 않은 아연과 담즙 및 췌장 분비물이 포함되어 있다. 나머지 25 %의 아연은 신장 제거(renal clearance)(즉, 소변을 통해)에 의해 제거된다. 아연의 섭취가 증가함에 따라 아연의 대변 배설이 증가하는 반면 아연의 신장 제거율은 정상적인 신장 기능을 가진 개체에서 비교적 안정적이다(신기능 감소 환자에서는 신장 제거율이 10 배 증가 할 수 있음). 마이너한 제거 경로는 타액 분비, 탈모 및 땀이다. 아연은 저장되지 않기 때문에 흡수와 제거 사이의 균형(항상성)은 다양한 아연 의존적 기능을 유지하는 데 필수적이다. 따라서 기존의 아연 섭취는 신장에 대한 독성 손상의 영향을 억제하는 데 필요한 치료적 유효량의 아연에 대한 적절한 조절을 제공할 수 없다.
식이 섭취에 의한 치료적 유효량의 아연에 대한 부적절한 조절은 또한 RDA 보다 높은 아연 축적으로 인한 허용 할 수 없는 아연 독성 위험이 있음을 의미한다. 예를 들어, 성인의 경우 아연을 25-35mg/day 보충하는 것은 잘 수용할 수 있으나, 아연을 50mg/day만큼 많이 섭취하면 구리 대사에 영향을 받는 것으로 보인다. 호주 NHMRC(National Health and Medical Research Council)는 아연에 대한 RDA의 상한을 40mg/day로 설정하였다. 미국 EPA(Environmental Protection Agency)는 경구용 아연 보충제의 구리 및 철 상태에 대한 효과에 관한 임상 연구에서 보고된 최저 관찰 부작용 수준 (LOAEL,lowest observed adverse effect level)에 기초하여, 아연에 대한 경구 기준 용량 (oral reference dose, RfD)을 0.3mg/kg/일로 설정하였다. RfD는 일생 동안 건강에 검출가능한 부작용 위험이 없을 수 있는 인간 집단 (감수성이 있는 서브 그룹 포함)에 대한 일일 경구 노출 추정치이며, 이는 70kg 남성의 경우 21mg 아연, 60kg 여성의 경우 18mg 에 상응하며, 일부 경우 WHO에서 권장하는 권장 일일 섭취량보다 높다. 반면 미국 식품 영양위원회는 19 세 이상 성인의 경우 허용 가능한 상한 섭취량 (upper intake level, UL)을 40mg/day로 설정하였다. UL은 인구의 97-98 %를 보호하기 위해 고안된 또 다른 형태의 독성 위험 평가 값이다.
상기에서 설명한 바와 같이, RDA, RfD 및 UL 값 사이에는 명백한 충돌이 있으며, 이는 주로 아연 상태를 인간 건강의 정상 상태와 연관시키고 경증 내지 중등도의 아연 결핍 및 독성 종점을 검출하는 능력에 대한 큰 불확실성을 반영한다. 그럼에도 불구하고, RDA와 RfD의 비교는 아연의 안전한 투여량과 안전하지 않은 투여량 사이에 차이가 거의 없다는 사실을 지적한다. 안전하지 않은 아연 투여량은 급성 또는 만성 아연 독성을 유발할 수 있다. 급성 아연 독성의 증상은 복통, 메스꺼움 및 구토를 포함한다. 보고된 다른 영향으로는 무기력, 빈혈 및 현기증이 있다. 인간의 경우, 섭취 아연의 급성 독성 효과는 약 200mg 이상의 투여량에서 발생하는 것으로 나타났다. 구리 상태의 척도인 ESOD(erythrocyte superoxide dismutase) 활성도 12 일 동안 50mg/day 이상을 보충한 후 감소하는 것으로 나타났다. 최대 10 주 동안 하루에 50mg의 아연 보충제를 섭취하면 헤마토크릿과 혈청 페리틴이 감소하였다. 100mg/일을 초과하는 용량은 HDL : LDL 콜레스테롤 비율을 변경하였다. 만성 아연 섭취와 관련된 구리 결핍 및 sideroblastic 빈혈이 최소 2 년 동안 하루에 26.6 내지 40 mg/day 의 비처방 아연 보충제를 복용한 개인에서 보고되었다.
아연은 50mg/일 이상의 보충 용량에서 철 및 구리 흡수에 영향을 미친다. 따라서 고용량의 아연(만성 아연 독성)을 장기간 사용하면 구리의 2 차 결핍이 발생할 수 있으며, 그 증상에는 hypocupraemia, 철 동원 장애, 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD) 감소(특히 적혈구 SOD(ESOD)), 세룰로플라스민 감소, 사이토크롬 C 산화효소 감소, 혈장 콜레스테롤 증가, LDL:HDL 콜레스테롤 증가, 포도당 제거율 감소, 메티오닌 및 류신 엔케팔린 감소, 비정상적인 심장 기능 및 췌장 효소, 아밀라아제 및 리파아제 손상이 포함된다. 과량 아연이 죽종형성을 유발하는 것으로 생각된다.
아연 독성의 다른 증상은 신독성(예를 들어, 신부전 및 경미한 알부민뇨를 동반하지 않는 현미경적 혈뇨; 퇴행성 신장 병변, 심한 미만성 신증, 사구체 및 근위 곡정세관(proximal convoluted tubules)의 상피 세포 손상, 혈장 크레아티닌 및 요소 수준의 상승, 단백질성 캐스트(proteinaceous casts) 및 헤모시데린 침착을 갖는 신세뇨관 확장), 신경 독성(예컨대, 무기력, 현기증, 비틀거림, 명확하게 쓰기 어려움, 불안, 우울증, 졸음, 혼수 상태, 신경 세포 및 신경 교세포 사멸), 간독성(예를 들어, 일시적으로 증가된 간 효소 활동, 심각한 위장 부식 관련), 심혈관 독성(예를 들어, 조기 심방 박동, 혈관 내 용적에 대한 이차적인 고혈압, 저혈량 쇼크(분당 120회 이상의 맥박) 및 고혈압), 발암성 및 유전독성을 포함한다. 이전 보고에 따르면 황산 아연을 다량 (≥30,000mg) 경구 섭취하여 유발된 아연 과다 복용이 죽음을 유발할 수 있다. 글루콘산 아연을 약 2,000-4,000mg/일로 더 적게 투여하면 빈혈(아연-유도 구리 결핍과 일치), 심한 신증, 메스꺼움, 구토, 탈수, 전해질 불균형, 현기증, 무기력증 및 운동실조증, 심와부 통증(epigastric pain) 및 복통이 발생했다.
여러 아연 화합물의 LD50 값(체중 당 하루 186 내지 623 아연mg/kg 범위)이 랫트 및 마우스에서 결정되었다. 랫트에서 아연 아세테이트는 시험된 화합물 중 가장 치명적이였고; 질산 아연, 염화 아연 및 황산 아연 (독성 감소 순서)은 치명도가 비교적 낮았다. 마우스에서 가장 치명적인 화합물은 아세트산 아연, 질산 아연, 황산 아연 및 염화 아연 순이다. 3~ 13 일 동안 식이에서 산화 아연으로 체중 당 하루 390 아연 mg/kg을 섭취하는 것은 3 마리의 흰 족제비 중 3 마리에게 치명적이였다. 인간에서 동등한 투여량은 약 27,000mg/일이다. 3 개월 동안 식수 내 아연 아세테이트로 191 아연 mg/kg/일을 섭취시킨 랫트에서도 사망률이 관찰되었다.
상기에서 설명한 바와 같이, 아연의 현재 식이 섭취에 있어서, 적어도 부분적으로 개인마다 상이한 흡수, 신진 대사 및 제거율의 차이에 기인한 치료적으로 이용 가능한 양의 부적절한 조절을 겪고 있다. 아연의 피하 투여가 주로 동물 모델에서 설명된다. 그러나, 피하 투여는 경구 투여와 비교하여 치료적으로 이용 가능한 아연의 양을 어느 정도 조절하는 반면, 피하 데폿(depot) 유래의 흡수율 차이를 일반적으로 설명하기 어렵기 때문에, 치료적으로 이용가능한 아연에 대한 부적절한 조절을겪는다. 식이(경구) 또는 피하 투여에 의한 치료적으로 이용가능한 아연의 양에 대한 부적절한 조절은 아연의 부족(즉, 치료적 유효량의 부족) 또는 과도한 양의 아연(즉, 아연 독성)과 관련된 개체에 용인할 수 없는 위험을 초래한다.
본 발명자들은 관심 장기의 혈관 내(예를 들어, 정맥 내 및/또는 동맥 내) 투여된 아연이 치료적 유효량의 아연에 대한 보다 정확한 조절을 제공함을 보여주었으며(즉, 독성 손상의 효과를 억제), 따라서 이는 아연 독성의 부작용 중 적어도 일부를 피하거나 최소화하는 데 사용할 수 있다. 더욱이, 일부 경우에 아연의 더 높은 투여량이 독성 손상의 효과로부터 신장을 보호하는데 실패하고, 다른 경우에는 독성 손상의 부작용을 악화시킬 수 있음을 처음으로 나타냈다. 따라서, 바람직한 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 개체에게 투여되는 아연의 양은 바람직하게는 독성 손상의 효과를 억제하는 데 효과적인 양(즉, 치료적 유효량)을 제공하는 한편 과도한 양의 아연과 관련된 부작용을 피하도록 조절된다.
아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 혈관 내 투여 될 수 있다. 적절한 혈관 내 투여 방식은 당업자에게 공지되어 있으며, 예시적인 예는 정맥 내 및/또는 동맥 내 투여를 포함한다. 한 실시 양태에서, 상기 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 정맥 내로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 동맥 내 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 관심 대상 장기의 혈관계, 예컨대 신장 혈관계(예를 들어, 신장 동맥)로 주입, 예컨대 직접 주입(예를 들어, 관류)를 통해 혈관 내로 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 말초 또는 중심 정맥을 통한 간접 투여에 의해 혈관 내 투여된다. 투여는 복강경으로 또는 개복 수술 중에 그리고 허혈성 손상 전에 수행될 수 있다. 본원에 개시된 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 관류를 통해 장기에 투여된다. 본원에 개시된 또 다른 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 말초 및/또는 중심 정맥을 통해 투여된다.
아연의 치료적 유효량은 예를 들어 흡수율, 신진 대사 및 제거율과 관련하여 아연 생체 이용률에 영향을 미칠 수 있는 개체의 연령, 체중 및 건강 상태(예를 들어, 기존 질병 또는 상태, 예컨대 급성 또는 만성 신장 장애, 당뇨병 및 고혈압)와 같은 요인들에 따라 달라진다.
체중 당 1mg/kg 이상의 양으로 혈관 내 투여 된 아연은 신장에 대한 허혈-재관류 손상의 부작용을 억제하지 않는 것으로 나타났다. 예를 들어, 체중 당 1mg/kg 이상의 양으로 투여된 아연은 혈청 크레아티닌 및 혈청 요소 수준에 의해 확인된 바와 같이, 허혈-재관류 손상 후 신장 기능을 개선하지 못하였다. 또한 더 많은 양으로 투여된 아연(체중 당 2.5 mg/kg 또는 10 mg/kg)은 허혈-재관류 손상 후 신장 기능을 악화시켰다. 따라서, 본 발명자들은 놀랍게도, 일부 경우에, 신장에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 치료적 유효량을 제공할 혈관 내(예컨대 관류를 통해)로 투여될 수 있는 아연 범위의 상한이 있을 수 있음을 확인하였다.
본원에 개시된 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은체중 당 1.0mg/kg 미만의 양으로 혈관 내 투여된다. 본원에 개시된 또 다른 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 체중 당 약 0.1mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 바람직하게는 체중 당 약 0.1mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.9 mg/ kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 바람직하게는 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 바람직하게는 약 0.3 mg/kg 체중 내지 약 0.8 mg/kg, 또는 바람직하게는 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg로 이루어진 군에서 선택된 양으로 혈관 내 투여된다. 본원에 개시된 또 다른 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 체중 당 약 0.5 mg/kg 양으로 혈관 내 투여된다.
본원에 기재된 바와 같이, 개체에서 치료적 유효량의 아연을 제공하는 투여 량 범위의 상한을 나타내는 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 확정적이지 않은 것으로 이해되어야 하고, 여러가지 인자들, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나, 연령, 체중, 개체의 일반적인 건강 상태 및 독성 손상으로부터 보호가 필요한 장기에 의존적일 수 있다. 치료적 효과를 거의 또는 전혀 제공하지 않는(또는 독성 손상의 효과를 악화시킬 수 있음) 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초과 상한은 당업자에 의해 용이하게 결정되는 근사치 일 수 있다. 예를 들면, 건강한 개체(대조군) 및 혈관 폐색이 필요한 신장 수술을 받을 개체 코호트에 일정 범위의 용량을 투여하여 파일럿 연구를 수행할 수 있다. 그런 다음, 혈관 폐색 및/또는 후속 재관류로 인해 발생하는 독성 손상의 효과를 적게 또는 전혀 억제하지 못하는(또는 독성 손상의 효과 악화) 투여량을 확인하기 위해 분석을 수행 할 수 있다. 이는 신기능 또는 독성 손상에 의해 영향을 받는 기타 매개 변수 (예컨대, 세포 사멸 세포의 수; 또는 발현 인자, 예컨대 저산소증 유발 인자 1- 알파, 호중구 젤라티나제-관련 리포칼린(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), KIM-1(kidney injury molecule-1), NAG(N-acetyl-glucosaminidase), NephroCheck(IGFBP7(insulin-like growth-factor binding protein 7)의 존재를 검출), 및 뇨(급성 신장 손상과 관련) 내 메탈로프로테나아제의 조직 억제제(예컨대 TIMP-2))를 측정하여 확인할 수 있다.
본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 혈관 내 투여 된 아연이 장기, 예컨대 신장 및 심장을 연속적인 독성 손상의 부작용, 예컨대 허혈-재관류로부터 보호할 수 있음을 나타내었다. 따라서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상이 예측되는지 여부와 무관하게 독성 손상 전에 투여될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 과도한 출혈을 방지하기 위해 신장 동맥의 클램핑이 필요한 경우와 같이 개체가 신장 수술을 받아야하는 경우 독성 손상이 예상된다. 그 경우, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신장 혈관계의 클램핑으로 인한 허혈성 손상 전에 투여된다. 따라서, 한 실시 양태에서, 본 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 내 투여되고, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 전에 개체에 투여된다. 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 시간과 독성 손상이 발병하는 사이의 시간은 다양한 인자들, 예컨대 투여될 아연의 농도 및 개체의 연령, 체중 및 건강과 같은 요인에 따라 다양할 것이다. 기간은 본원에 기술 된 바와 같이 독성 손상의 유해한 효과를 억제하기 위해 독성 손상이 발생했을 때, 치료적 유효량의 아연이 여전히 존재하도록 선택되어야 한다. 기간은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 36시간 전 이내, 바람직하게는 1 시간 이내, 바람직하게는 2 시간 이내, 바람직하게는 3 시간 이내, 바람직하게는 4 시간 이내, 바람직하게는 5 시간 이내, 바람직하게는 6 시간 이내, 바람직하게는 7 시간 이내, 바람직하게는 8 시간 이내, 바람직하게는 9 시간 이내, 바람직하게는 10 시간 이내, 바람직하게는 11 시간 이내, 바람직하게는 12 시간 이내, 바람직하게는 13 시간 이내, 바람직하게는 14 시간 이내, 바람직하게는 이내 15 시간 이내, 바람직하게는 16 시간 이내, 바람직하게는 17 시간 이내, 바람직하게는 18 시간 이내, 바람직하게는 19 시간 이내, 바람직하게는 20 시간 이내, 바람직하게는 21 시간 이내, 바람직하게는 22 시간 이내, 바람직하게는 23 시간 이내, 바람직하게는 24 시간 이내 또는 바람직하게는 독성 손상 24 시간 전에 투여된다. 본원에 개시된 또 다른 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 전 4 시간 이내에 개체에게 투여된다.
일부 예에서, 치료학적 유효량의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 달성하기 위해 다회 투여가 필요하다는 것이 이해될 것이다. 투여 횟수는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 투여량이 독성 손상의 부작용을 억제하기에 적절한지에 대한 관찰을 수행함으로써 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 다회 투여가 필요하거나 요구되는 경우, 투여 횟수는 투여될 제형에서 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도와 같은 인자에 의존적임이 이해될 것이다. 예를 들어, 비교적 낮은 농도의 아연의 경우, 단일 투여량이 이를 필요로 하는 개체에서 치료적 유효량의 아연을 달성하기에 충분할 수 있는 더 높은 농도의 아연을 포함하는 제형과 비교하여 더 많은 투여 횟수가 필요할 수 있다. 다회 투여량 요법의 각 투여 사이의 기간은 다를 수 있다: 예를 들어, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간 , 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간 및/또는 24 시간. 따라서, 한 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 적어도 2 회 투여량의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로하는 개체에 혈관 내 투여하는 단계를 포함한다. "적어도 2회 투여량"이란 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 회 용량 등을 의미한다. 따라서, 한 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 2 회 이상, 바람직하게는 3 회 이상, 바람직하게는 4 회 이상, 바람직하게는 5 회 이상, 바람직하게는 6 회 이상, 바람직하게는 7 회 이상, 바람직하게는 8 회 이상, 바람직하게는 9 회 용량 이상, 보다 바람직하게는 적어도 10 회 이상 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 양태에서, 다회 투여 요법의 각 투여 사이의 시간은 약 1 시간, 바람직하게는 약 2 시간, 바람직하게는 약 3 시간, 바람직하게는 약 4 시간, 바람직하게는 약 5 시간, 바람직하게는 약 6 시간, 바람직하게는 약 7 시간, 바람직하게는 약 8 시간, 바람직하게는 약 9 시간, 바람직하게는 약 10 시간, 바람직하게는 약 11 시간, 바람직하게는 약 12시간, 바람직하게는 약 13 시간, 바람직하게는 약 14 시간, 바람직하게는 약 15 시간, 바람직하게는 약 16 시간, 바람직하게는 약 17 시간, 바람직하게는 약 18 시간, 바람직하게는 약 19 시간, 바람직하게는 약 20 시간, 바람직하게는 약 21 시간, 바람직하게는 약 22 시간, 바람직하게는 약 23 시간, 더욱 바람직하게는 약 24 시간이다. 특정 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 약 36 시간 전 이내에, 바람직하게는 약 24 시간 전 이내에 2 회의 개별 투여로 개체에게 투여된다. 본원에 개시된 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 약 24 시간 전 및 약 4 시간 전 이내에 2회의 개별 투여로 개체에게 투여된다.
장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하는 측면에서 상당한 이점이 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 2 회 이상 개별 투여함으로써 달성될 수 있다는 사실이 예기치 않게 발견되었다. 그러나 일부 예에서 그러한 이점을 얻기 위해 필요한 투여량의 상한이 있을 수 있다. 즉, 특정 수의 투여량을 초과하면 더 이상 이점이 없다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다회 투여 요법을 통해 투여하는 것이 불필요할 것이며, 이는 과다 투여의 위험을 나타낼 수 있다. 임의의 특정 이론 또는 작용 방식에 구속되는 바 없이, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1 차 투여는 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 2 차 또는 후속 투여량에 대해 개선되거나 최적의 반응을 위해 장기를 '프라임'한다고 가정한다.
본원에 개시된 실시 양태에서, 상기 방법은 2 내지 5 회 투여량의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 독성 손상 36 시간 전 이내에 2 내지 5 회 투여량의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 상기 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 2, 3 또는 4회 개별 투여량으로 독성 손상 전 36시간 이내에 투여하는 것을 포함한다. 적절하게는, 이전에 기술된 임의의 시간 이내에 2회 개별 투여 한다.
다른 실시 양태에서, 독성 손상 36시간 전 이내에 투여되는 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 전 30시간, 28시간, 26 시간 또는 약 24시간 전 이내에 투여된다.
바람직한 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1차 투여량은 독성 손상 36 시간 전 내지 12시간 전에 개체에 투여되고, 2차 투여량은 독성 손상 전 1 내지 10 시간 전에 투여된다.
특정 실시 양태에서, 상기 1차 투여량은 독성 손상 30 내지 18 시간 전에 투여되고, 상기 2차 투여량은 독성 손상 2 내지 6 시간 전에 투여된다.
상기 1차 투여량은 독성 손상 28 내지 20 시간 전에 투여되고, 상기 2차 투여량은 독성 손상 3 내지 5시간 전에 투여되며, 예컨대 1차 투여량의 경우 독성 손상 약 24시간 전, 2차 투여량의 경우 독성 손상 약 4시간 전에 투여될 수 있다.
그러므로, 또다른 실시 양태에서, 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이들을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 개체에 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 투여되며, 그리고 여기에서 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 36시간 전 이내에 최소 2회 내지 5회 이하의 개별 투여량으로 투여된다. 일 실시 양태에서, 상기 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 정맥 투여하는 것을 포함한다. 또다른 실시 양태에서, 상기 방법은 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 동맥 내(intra-arterially) 투여하는 것을 포함한다.
투여 횟수, 투여시기, 투여 사이의 시간 및 각 투여에 제공된 양은 이전에 설명한 바와 같이 다양화 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 2 회 개별 용량이 투여된다. 예를 들어, 1차 투여량의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 36 내지 12 시간 전에 개체에 투여될 수 있고, 2차 투여량은 독성 손상 1 내지 10 시간 전에 투여될 수 있다.
아연의 각 투여량은 체중 당 약 0.1mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg으로 이루어진 군에서 선택된 양으로 투여될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 상기 치료를 적용하기 전에 장기, 예컨대 신장에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 치료가 필요한 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 상기 선택 단계는 의료적/치료적 중재 시술로 인해 허혈성 이벤트를 겪게 될 환자를 확인하는 단계를 포함 할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한" 이라는 어구는 예를 들어 인간과 같은 개체에게 투여될 때 부작용, 알레르기 또는 기타 비정상적인 반응을 일으키지 않는 분자 형태 및 조성물을 지칭한다.
특정 실시 양태에서, 아연 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 "약학적으로 허용되는 담체"와 함께 제형화된다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"라는 문구는 아연을 개체에게 전달하는 데 사용되는 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체, 희석제, 부형제 또는 용매를 의미한다. 각각의 담체는 아연 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용" 되어야 하며 동시에 상대적으로 불활성이어야 하고; 즉 개체에 손상을 주지 않아아 한다. 적합한 담체는 당업자에게 알려져 있으며, 예시적인 예로는 용매, 분산 매질, 항산화제, 보존제 (예컨대 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수지연제, 염, 보존제, 안정화제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 다른 활성제 또는 성분과 함께 제형화 될 수 있다.
본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, "치료적 유효량" 이라는 문구는 신장과 같은 장기에 대한 독성 손상의 효과를 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 원하는 결과를 제공할 최적의 투여량 범위를 결정하기 위한 임상 시험 또는 실험 동물, 예컨대 양에서의 대사 연구를 수행하여 쉽게 결정할 수 있다. 임상 환경에서 사용하기 전에 전형적으로 치료될 특정 질병의 동물 모델로 널리 알려진 동물 모델에서 확인 연구를 수행하는 것이 유용할 수 있다. 이들은 사용하기에 경제적이고 얻어지는 결과가 임상적으로 가치(즉, 인간 개체에서)를 나타내기 때문에 특정 구체예에서 사용하기 위한 전형적인 동물 모델은 설치류, 뮤린 및 양 모델이다.
개체
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 동물, 특히 포유동물 및 더 구체적으로는 낮은 수준의 영장류를 포함하는 영장류, 및 더욱 더 구체적으로는 본원에 개시된 방법으로부터 혜택을 받을 수 있는 인간이다. 개체는 인간 또는 비인간 동물 또는 태아 여부에 관계없이 개인, 개체, 동물, 환자, 숙주 또는 수여자로 지칭될 수 있다. 본 발명은 인간 및 수의학적 적용을 모두 가지고 있다. 편의를 위해 "동물"에는 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 낙타, 염소 및 당나귀와 같은 국내 및 가축 동물이 특히 포함된다. 말과 관련하여, 이들은 경주 산업에서 사용되는 말뿐만 아니라 레크리에이션 또는 가축 산업에서 사용되는 말을 포함한다. 실험실 시험 동물의 예로는 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그 및 햄스터를 포함한다. 토끼와 설치류, 예컨대 마우스와 랫트는 영장류 및 낮은 수준의 영장류와 마찬가지로 편리한 테스트 시스템 또는 동물 모델을 제공한다. 본 명세서에서 개시된 실시예에서, 개체는 인간이다.
본원에 개시된 또 다른 실시 양태에서, 개체는 신장 암을 앓고 있다.
본원에 개시된 또 다른 실시 양태에서, 개체는 심근 경색증을 갖거나 가질 위험이 있다.
두 번째 측면에서, 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하는데 사용하기 위한 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 개체에 혈관 내로 투여된다.
세번째 측면에서, 개체의 장기에 대한 독성 손상 효과를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공되며, 여기서 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 개체에 혈관 내로 투여하기 위하여 제형화된다.
두번째 및 세번째 측면의 용도는 첫째 측면에 대해 설명된 실시예에 따라 수행 될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 본 발명의 바람직한 실시예가 본원에 기술된다. 이러한 바람직한 실시 예의 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백 할 수 있다. 숙련된 기술자는 이러한 변형을 적절히 사용할 것으로 예상되며, 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되는 것은 본 발명의 범위 및 정신 내로 고려된다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구 범위에 인용 된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변형에서 전술 한 요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명 될 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1 : 아연 정맥 투여는 양 신장에서 허혈-
재관류
손상을
억제한다
재료 및 방법
A. 아연 투여
약제학적 등급 염화아연(ZnCl2) 용액의 정맥 주사를 체중 당 0.1 내지 2 mg/kg 범위의 투여량으로 이식된 경정맥 카테터를 통해 양[n = 4]에게 투여하였다. 양은 수술 24 시간 전 및 4시간 전에 ZnCl2 용액을 투여받았다. 4시간 주입 후, 0 일 혈액 시료를 채취하였다. 예비 결과에 따르면 양은 이러한 투여량의 ZnCl을 부작용없이 견딜 수 있었다.
대조군 (n= 4)은 편측 신장 절제술을 받고 수술 24 시간 전 및 4시간 전에 식염수를 투여하였다.
다른 양의 그룹(n= 1)에는 수술 1 시간 전에 플라보노이드 기반 항산화제(3', 4' 디하이드록시플라보놀)를 체중 당 6.6mg/kg으로 투여하였다.
B. 마취
양들은 기관내삽관(cuffed tube 크기 10) 을 위하여 수술 전 티오펜톤나트륨 (15 mg/kg) 으로 마취시켰다. 마취 유지는 산소/공기/이소플루란(1.5-2.0%)을 사용하여 수행하였다. 흡입시 산소분압은 PaO2를 약 100mmHg로 유지하도록 변경되었으며 환기는 PaCO2를 약 40mmHg로 유지하도록 제어하였다.
C. 수술 절차 및 시료 분석
전신 마취 후 우측 신장을 제거하였다. 유동 탐침(4mm)을 왼쪽 신장에 이식하고 혈액을 신장에 공급하는 신문(renal hilum) (동맥 및 정맥)을 혈관 클램프를 사용하여 60 분 동안 고정하였다. 60 분의 허혈 후, 왼쪽 신장에서 혈관 클램프를 제거하고 혈액 공급을 회복시켰다. 전신 마취를 되돌리고 양을 회복시켰다. 신장 혈류를 측정하고 1 주 동안 양에서 매일 혈액 시료를 채취하여 요소와 크레아티닌 수치를 측정하였다. 혈액 시료를 리튬 헤파린 튜브(Microtainer, Becton-Dickinson)에 수집하였다. 혈액 시료를 원심분리하고 호주 하이델베르그 오스틴 병리실의 임상 시험 부서에서 크레아티닌과 요소를 분석할 때까지 분획을 -20℃에서 보관하였다. 혈청 시료의 크레아티닌과 요소는 완전 자동화된 Roche Cobas 8000 c702 분석기에서 측정되었다. 크레아티닌 측정을 위한 동역학적 비색 분석은 Jaffe 방법을 기반으로 하였다. 요소에 대한 동역학적 비색 분석은 요소를 요소분해효소에 의해 촉매된 암모늄으로 가수분해 한 후 이어지는 글루타메이트 탈수소효소 및 조효소 NADH의 존재하에 2- 옥소글루타레이트와 암모늄의 반응을 기반으로 하였다. NADH 농도의 감소율은 표본의 요소 농도에 직접적으로 정비례하며 측광 방식으로 측정하였다.
결과
체중 당 0.1 및 0.5 mg/kg의 ZnCl은 대조군과 비교할 때 혈청 크레아티닌 (도 1) 및 혈청 요소 (도 2) 수준의 현저한 감소에 의해 입증된 바와 같이 양 신장에서 허혈-재관류 손상을 억제하였다. 혈청 크레아티닌 수치의 감소는 허혈-재관류 손상 후 1-4 일에 통계적 유의성에 도달했으며 혈청 요소 수치의 감소는 허혈-재관류 손상 후 1, 3 및 4 일에 통계적 유의성에 도달하였다(* p <0.05).
혈청 크레아티닌 및 혈청 요소에 대한 AUC (곡선 아래 영역) 값에 의해 입증 된 바와 같이, 허혈성 부하(Ischemic burden)는 대조군 동물과 비교했을 때 0.5mg/kg의 아연을 이용하면 거의 70%까지 감소하였다(도 3; ** p < 0.05).
체중 당 1.0, 2.5 및 10.0 mg/kg의 ZnCl은 대조군과 비교할 때 혈청 크레아티닌 및 요소 수준으로 측정한 바와 같이 허혈-재관류 손상을 억제하지 못했다. 또한, 데이터는 체중 당 2.5 및 10.0 mg/kg의 ZnCl이 대조군과 비교할 때 혈청 크레아티닌 및 요소 수준이 더 높아지는 경향에 의해 입증된 바와 같이 양 신장에서 허혈-재관류의 부작용을 악화시키는 것으로 나타났다.
혈청 크레아티닌 수준의 감소에 의해 입증된 바와 같이, 허혈-재관류 손상의 억제 정도는 항산화제에 기인한 억제 정도보다 컸다(도 4A 및 4B). 혈청 크레아티닌 및 혈청 요소에 대한 AUC (곡선 아래 영역) 값에 의해 입증된 바와 같이, 허혈성 부하는 항산화 처리된 동물에서 단지 50%만 감소된 것과 비교하여, 0.5mg/kg 아연을 이용하면 거의 70 % 감소하였다(도 4B 및 4C); ** p <0.05).
실시예
2: 아연 전처리는
HIF
-1a(Hypoxia inducible factor 1-alpha) 의 부분적 상향조절을 통해 허혈-
재관류
손상으로부터 신장을
보호한다
A. 인간 연구
암성 부분으로부터 분리한 후, 정상 인간 신장의 분절 동맥을 절개하고 50μM ZnCl2 또는 식염수로 관류시킨 다음 HIF-1α 평가를 위해 해당 동맥에 특이적인 조직을 채취하였다. 도 5는 분절 신동맥을 통해 인간 신장으로 ZnCl2(50μM)를 관류(A)시키고 분석을 위해 이후에 절제된 신장 조직(B)을 나타낸다. 절제된 조직으로의 혈액 공급은 ZnCl2 용액이 투여된 신장 동맥을 통해 제공하였다. 초기 연구에서 식염수 관류 조직에 비해 Zn이 관류된 정상 인간 신장에서 HIF-1α 발현이 25 % 증가한 것을 관찰하였다.
B. In vitro 연구
Zn 은 HK-2 세포에서 HIF1-α를 자극하였다. 불멸화된 인간 신장관 세포, HK-2 를 50μM ZnCl2로 처리하고 HIF1-α 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯 분석으로 측정하였다.
Zn은 ACHN 세포에서 HIF1-α 자극하였다. 인간 신장 암세포(ACHN)를 50μM ZnCl2로 처리하고 HIF1-α 단백질 발현의 변화를 웨스턴 블롯 분석으로 측정하였다.
결과
염화 아연 전처리는 인간 신장 조직에서 HIF-1α 단백질 발현을 향상시켰다 (도 6 참조). 염화 아연은 또한 불멸화된 인간 근위 신세뇨관 세포(HK2;도 7) 및 인간 신장 암종 세포 (ACHN; 도 8A 및 8B)에서 노출 후 적어도 4 시간 동안 HIF-1α 단백질 발현을 향상시켰다.
HIF-1α는 저산소증에 대한 세포의 반응을 조절하고 그것의 상향 조절은 감소된 산소 가용성에 대한 적응과 관련된 여러 유전자의 발현을 유도하는 것으로 나타났다. HIF-1α는 산소 조절 알파 서브 유닛과 구조적으로 발현된 베타 서브 유닛을 포함하는 이종 이합체 단백질이다. 알파 서브 유닛은 정상 산소 상태에서 주로 프롤린-수산화효소(prolyl-hydroxilases, PHD)에 의해 두개의 프롤린 잔기의 하이드록실화 후 프로테아좀-의존적 경로를 통해 분해된다. 저산소증 동안, PHD는 억제되고 HIF-1α 서브 유닛이 축적되어 혈관 신생 및 조직 복구와 관련된 HIF 표적 유전자(예: 혈관내피성장인자(VEGF), 에리트로포이에틴(EPO), 프롤린-수산화효소(PHD) 유전자)의 발현을 유도하기 위해 HIF-1β와 이합체화된다.
Elisa Conde 및 그녀의 동료에 의한 연구(PlosOne, 2012 년 3 월, Vol.7 (3) : e33258)에 따르면 HIF-1α는 허혈 및 산소 분압이 정상인 예기치 않은 늦은 재관류 동안 랫트 신장의 근위 세뇨관 세포에서 안정화되는 것을 확인하였다. 더욱이, HIF-1α 발현의 시험관내 간섭은 세포 사멸을 촉진하고 생체 내 간섭은 허혈-재관류 손상 후 조직 손상 및 신장 기능 장애를 악화시켰다. 저자들은 또한 HIF-1α가 정상적인 신장 구조를 나타내는 인간 생검의 이식 후 근위 세뇨관에서만 급성 세뇨관 괴사와 유의한 음의 상관 관계를 수반하여 발현되었다고 보고하였다. 이러한 데이터는 아연 전처리가 랫트 신장에서 HIF-1α 단백질 발현을 향상시키고 아연이 인간 신장 세뇨관 세포 (도 7) 및 인간 신장 암 세포 (도 8)에서 HIF-1α 발현을 자극한다는 것을 보여주는 현재 데이터와 일치한다. 이론이나 특정 적용 방식에 얽매이지 않고, 이러한 데이터는 아연 전처리가 적어도 부분적으로 HIF-1α의 상향 조절을 통해 허혈-재관류 손상으로부터 신장을 보호함을 시사한다. 또한 아연은 ACHN 및 HK2 세포 모두에서 HIF-2α 를 자극했지만 HIF-3α 는 자극하지 않는다. 4시간 동안 ZnCl2의 처리는 ACHN(도 8A 및 8B) 및 HK-2 세포(도 8C 및 8D) 모두에서 AKT의 인산화를 자극하였지만 ERK1/2의 인산화는 24 시간에 ACHN 세포에서만 활성화되었다.
실시예
3. 아연
다회
투여의 효과
신장 허혈-재관류 손상을 억제하기 위한 유효 투여량으로 0.5mg/kg이 확립되었으므로, 다중 투여의 효과를 조사하기 위해 상기 투여 실험을 반복하였다. 양은 신장 절제술과 60 분의 신장 허혈 후 재관류를 받았다. 혈청 크레아티닌 및 혈청 요소 수준은 Zn 전처리(기준) 전, 허혈 전(0 일) 및 재관류 후 7 일 동안 측정하였다. 양은 24 시간 또는 4 시간에만 0.5mg/kg ZnCl2의 단일 투여량으로, 또는 60분 허혈 전 24 시간 및 4 시간에 0.5mg/kg ZnCl2의 이중 투여량으로 전처리하였다. 데이터는 평균 ± SEM 값으로 표시하였다(n = 4, 24 시간 유일 그룹 제외, n = 1). 도 9는 허혈 전 24 시간 및 4 시간에 2 회 투여량(0.5mg/kg 체중)으로 투여된 ZnCl2가 허혈 24 시간 또는 4 시간 전에만 제공된 단일 투여량에 비해 시간이 지남에 따라 크레아티닌 상승을 현저하게 감소시켰음을 나타낸다(p <0.05). 이러한 데이터는 이중 투여법이 허혈 전 4 시간 또는 24 시간에 투여된 0.5mg/kg ZnCl2의 단일 투여와 비교할 때 훨씬 더 나은 결과를 제공했음을 나타낸다.
혈청 크레아티닌 및 혈청 요소에 대한 AUC(곡선 아래 영역) 값에 의해 입증 된 바와 같이, 허혈 범위(Ischemic burden)는 허혈 24 시간 전 및 그 후 4 시간 전에 0.5mg/kg 아연을 투여하였을 때 대조군 동물 및 개별 24 시간 및 4 시간 투여와 비교하여 현저하게 감소하였다 (도 10).
실시예
4. 아연 전처리는 허혈-
재관류
손상으로부터 심근 조직을
보호한다
성체 양(30-50kg)에서 심근 허혈-재관류를 수행하였다. 양은 심근 허혈 24 시간 및 4 시간 전에 0.5mg/kg ZnCl2의 이중 투여량으로 전처리하였다. 좌측 개흉술 및 심낭 개방 후, 좌측 전방 하강 관상 동맥 (D2)의 두 번째 가지를 분리하고 혈관 올가미를 transit-time flow 프로브(2mm)에 근접하게 배치하였다. 안정화 후, 실험 프로토콜은 전신 혈역학 및 관상 동맥 흐름을 기준으로 30 분 기록, 이 후 1 시간 허혈 및 3 시간 재관류로 구성하였다. 경색 위험이 있는 심근 영역과 경색 크기는 앞서 설명한 바와 같이 각각 Evan's blue 및 triphenyltetrazolium chloride (TTC) 염색으로 표시하였다(Wang et al., 2004. Br. J. Pharmacol. 142, 443-452). 간단히 말해서, 3 시간의 재관류 후 D2 동맥을 혈관 올가미로 재폐색하였다. 펜토 바르비톤(100mg/kg, Virbac, 호주)를 정맥 주사하여 심장을 정지시키기 직전에 에반스 블루 염색약(60ml 식염수 내 1.5%, 시그마, 호주)를 왼쪽 심방 카테터에 주사하여 허혈성 심근; 즉, 경색 위험이 있는 영역을 특정하였다. 심장을 빠르게 절제하고 좌심실을 6 개의 1cm 두께의 가로 고리로 절단하여 사진을 찍고 염색되지 않은 부분을 투명 필름상에서 확인하였다. 고리를 1% TTC (시그마, 호주)를 포함하는 0.1M 인산나트륨 완충액에서 37℃, pH 7.4에서 20분 동안 배양하고, 다시 사진을 찍고 경색 부위 윤곽이 그려진 투명 필름 상에서 확인하였다. 경색 위험이 있는 심근의 면적과 경색 크기는 컴퓨터 평면 측정법 (MCID-M 2, Imaging Research Inc., Canada)으로 측정하였다. 위험 심근은 총 좌심실 부피의 백분율로 표시하고 경색 크기는 위험 심근 면적의 백분율로 표시하였다.
도 11은 이 연구 결과로 TCC 염색 전 및 후의 양 심장 섹션의 두 세트의 사진을 나타낸다. 첫 번째 사진(도 11A)은 임의의 TCC 염색 전에 에반스 블루로 염색 된 가로 고리를 나타낸다. 이는 허혈 위험이 있는 영역을 강조하고, 실험에서 클램프된 혈관계 혈관이 공급하는 영역을 나타내었다. 두 번째 사진(도 11B)은 TCC 완충액과 접촉한 후 가로 고리를 나타내며, 경색된 조직이 흰색으로 변화된다. 도 11B로, 볼 수 있는 백색 염색이 거의 없음을 명백하게 알 수 있으며, 이는 아연 전처리의 결과로 허혈 또는 허혈-재관류로 인한 손상이 현저하게 감소됨을 나타낸다. 경색 크기를 위험 심근 면적의 백분율로 표현했을 때(이전에 Thomas et al, 2011, European Journal of Pharmacology 658; 160-167에 설명된 바와 같이), 경색 크기는 대조군(아연 처리되지 않음) 동물 심근 면적의 80±3% 인 반면, 아연-처리된 동물은 위험 심근 영역에서 경색의 조직학적 징후를 나타내지 않았다.
Claims (29)
- 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이들을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하고,
상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체의 독성 손상 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 투여하는 것인,
개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 체중 당 2.5mg/kg 미만의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 체중 당 약 0.1mg/kg 내지 약 2mg/kg 의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 체중 당 약 0.1mg/kg 내지 약 0.9mg/kg 의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독성 손상은 허혈성 및 허혈-재관류로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독성 손상은 수술 과정에서 기인한 것인, 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 허혈성은 종양 절제 동안 발생하는 것인 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독성 손상은 장기 이식동안 공여자의 장기에 대한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독성 손상은 조영제-유도된 독성인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장기에 관류를 통해 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 말초 또는 중심 정맥을 통해 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성 손상 전에 개체에 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 용액으로 투여되는 것인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 용액은 염화아연을 포함하는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정맥 및/또는 동맥 내 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 독성 손상 36 시간 전 이내에 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 독성 손상 4 시간 전 이내에 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 독성 손상 36시간 전 이내에 다회 투여량으로 개체에 투여되는 것인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 2회 개별 투여량으로 개체에 투여되는 것인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1차 투여는 독성 손상 12 시간 내지 36 시간 전에 개체에 투여되고, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 2차 투여는 독성 손상 1 내지 10 시간 전에 개체에 투여되는 것인, 방법.
- 제20항에 있어서, 1차 투여량 및 2차 투여량은 모두 0.1mg/kg 내지 0.9mg/kg 인 것인, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체의 장기는 신장, 간, 심장 및 뇌로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 개체는 신장암을 갖는 개체인 방법.
- 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 용도의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 개체에 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 내 투여되는 것인, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제25항에 따른 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 용도의 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개체에 정맥 및/또는 동맥 내 투여되는 것인, 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 개체의 장기에 대한 독성 손상의 효과를 억제하기 위한 의약품의 제조에 사용하기 위한 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도로, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 개체에 독성 손상의 효과를 억제하기에 충분한 양으로 혈관 내 투여하기 위하여 제형화된 것인, 용도.
- 제27항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이를 필요로 하는 개체에 정맥 및/또는 동맥 내 투여하기 위하여 제형화된 것인, 용도.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 아연 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 용액에 포함된 것인, 용도.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |