KR20210093872A - 심외막 영역의 레디오믹 시그니처 - Google Patents
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Abstract
피검자의 의료 영상 데이터, 예를 들어, 명암도 동시 발생 행렬을 사용하여 심외막 영역을 특성화하는 방법. 상기 방법은 의료 영상 데이터를 사용하여 심외막 영역의 심외막 레디오믹 시그니처 값을 계산하는 단계를 포함한다. 또한, 심장 건강을 나타내는 심외막 레디오믹 시그니처를 도출하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 레디오믹 데이터 세트를 사용하여 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 것을 포함한다. 또한, 앞서 설명한 방법을 수행하기 위한 시스템이 개시된다.
Description
본 발명은 특히 레디오믹 시그니처(radiomic signature)를 사용하여 심외막 영역을 특성화하는 방법 및 이를 위한 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 시그니처를 도출하는 방법 및 이를 위한 시스템에 관한 것이다.
허혈성 심장 질환, 심부전, 심근증, 및 심방 세동(AF)과 같은 부정맥을 포함한 심장(즉, 심장의) 상태는 허혈성 뇌졸중과 마찬가지로 의료 시스템과 환자의 삶의 질에 포괄적인 부담을 준다. 심장 기능 연구는 영상화(예를 들어, 심장 초음파 또는 심장 자기 공명에 의함)로 가능하지만 종종 이러한 상태의 근본 원인이 되는 현재 심근 조직 표현형 및 질환(예를 들어, 심방 산화 환원 상태, 섬유증 또는 섬유증 유발 신호 전달)을 연구할 수 있는 수단은 없다.
심외막 비만은 심장 상태와 뇌졸중의 발병에 대한 독립적인 위험 인자이다. 예를 들어, 영상화를 사용한 임상 연구에서 심외막 지방 조직 체적의 확장은 심방 세동 위험과 독립적으로 관련을 갖는 것으로 밝혀졌다(Antonopoulos, A. S. &Antoniades, C. The role of epicardial adipose tissue in cardiac biology: classic concepts and emerging roles. J Physiol, doi:10.1113/JP273049 (2017)). 그 반대의 경우도 마찬가지로, 심방 질환은 증진된 나트륨 이뇨 펩티드 신호 유도 도출 지방 생성을 통해 심방 심근의 지방 침윤을 초래한다(Suffee, N. et al. Atrial natriuretic peptide regulates adipose tissue accumulation in adult atria. Proc Natl Acad Sci U S A114, E771-E780, doi:10.1073/pnas.1610968114 (2017)).
컴퓨터 단층 촬영은 이제 인간 지방 조직의 영상화(예를 들어, 지방 체적 정량화를 위해)에 점점 더 많이 사용되고 있으며, 심외막 비만의 체적 평가는 임상 연구에서 심장 위험 평가에 성공적으로 사용되어 왔다(Antonopoulos, A. S. et al. Mutual Regulation of Epicardial Adipose Tissue and Myocardial Redox State by PPAR-gamma/Adiponectin Signalling. Circ Res118, 842-855, doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.307856 (2016)). 특히, CT 영상화는 그 CT 감쇠 또는 레디오믹 밀도(예를 들어, -190 내지 -30 하운스필드 단위)에 기초하여 지방의 복셀을 식별함으로써 체지방을 연구하는 비침습적 수단으로 사용되어 왔으며, 지방 체적 측정은 심혈관 질환 위험의 예후 바이오마커로 정립되었다(Rosito, G. A. et al. Pericardial fat, visceral abdominal fat, cardiovascular disease risk factors, and vascular calcification in a community-based sample: the Framingham Heart Study. Circulation117, 605-613, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743062 (2008)).
이 체적 접근법은 심외막 비만을 신뢰적으로 설명하고 정량화하는 데 사용될 수 있지만, 지방 조직 생물학 및 기저 심근 생물학 및 질환의 특징과는 간접적으로, 그리고 열악하게 관련되어 있다. 예를 들어, 심장 초음파 검사 또는 심장 자기 공명에 의해 심장(예를 들어, 심방) 기능 또는 체적의 직접 평가에 의존하는 다른 방법은 심장 조직 표현형 및 질환에 대한 신뢰할 수 있는 정보를 제공할 수 없다. 따라서, 심장 건강, 특히 심근 건강을 평가하고, 심근 산화 스트레스, 염증 및/또는 섬유증과 같은 심근 질환을 검출 또는 진단하기 위한 비침습적 방법에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 또한, 심장 상태 발병 위험, 특히 AF와 같은 심장 부정맥 발병 위험을 평가하기 위한 비침습적 방법이 필요하다. 허혈성 뇌졸중의 위험을 평가하기 위한 비침습적 방법도 필요하다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 피검자(subject)의 의료 영상 데이터를 사용하여 심외막 영역(예를 들어, 그 표현형, 예를 들어 조성 및/또는 텍스처)을 특성화하는 방법이 제공된다. 방법은 심장 조직, 예를 들어 심근을 간접적으로 특성화하는 데 사용할 수 있다. 특히, 방법은 특히 심외막 영역에 인접한 심근의 심근 건강을 특성화하거나 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 방법은 섬유증, 염증 및/또는 산화 스트레스, 특히 섬유증과 같은 심근 질환을 검출하거나 식별하기 위해 사용될 수 있다. 방법은 의료 영상 데이터를 사용하여 심외막 영역의 심외막 레디오믹 시그니처 값을 계산하는 것을 포함할 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 심외막 영역의 복수의 심외막 레디오믹 특징(radiomic feature)의 측정값을 사용하거나 그에 기초하여 계산될 수 있다. 심외막 레디오믹 특징의 측정값은 의료 영상 데이터로부터 또는 이를 사용하여 계산될 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 심외막 영역의 텍스처의 척도(measure)를 제공할 수 있다. 심외막 레디오믹 특징 중 적어도 하나는 심외막 영역의 텍스처의 척도를 제공할 수 있으며, 예를 들어 심외막 레디오믹 특징 중 적어도 하나는 텍스처 통계일 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처(즉, 그 값)는 심장 건강, 특히 심근 건강을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 심외막 레디오믹 시그니처는 심근 질환을 나타내거나 이와 관련될 수 있다(예를 들어, 통계적으로 유의하게 관련됨). 심외막 레디오믹 시그니처는 심근 염증을 나타낼 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 심근 산화 환원 상태 또는 산화 스트레스를 나타낼 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 심근 섬유증을 나타낼 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처(즉, 그 값)는 심장의 또는 심장 상태가 발병할 피검자의 가능성을 예측할 수 있다. 심장 상태는 심근 질환, 특히 심근 섬유증과 관련될 수 있다. 심장 상태는 심장 부정맥(예를 들어, 심방 세동), 허혈성 심장 질환, 심부전 및/또는 심근증일 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 뇌졸중, 구체적으로 허혈성 뇌졸중을 경험하거나 앓을 피검자의 가능성을 예측할 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 뇌졸중의 위험과 관련되거나 이를 나타낼 수 있으며, 예를 들어 일반 집단에 비교하여 뇌졸중 위험이 증가하거나 높을 수 있다.
심외막 영역은 심방 주위 영역, 예를 들어 좌심방 주위 영역을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 좌심방 주위 영역은 심방 중격 및/또는 전방 좌심방 벽(즉, 좌심방 바로 전방의 영역)에 인접한 심외막 영역을 포함하거나 그로 구성될 수 있다. 이러한 영역은 심외막 지방 조직 및 심외막 결합 조직을 포함하거나 그로 구성된다.
심외막 레디오믹 특징 중 적어도 하나는 감쇠값의 웨이블릿 변환(Wavelet transformation)으로부터 계산될 수 있다.
복수의 심외막 레디오믹 특징은 표 3에서 식별된 바와 같이 그룹 1 내지 15의 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그룹 1 내지 15는 |rho| ≥ 0.800 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다. 그룹 1 내지 15는 |rho| ≥ 0.850 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다. 그룹 1 내지 15는 |rho| ≥ 0.900 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다. 그룹 1 내지 15는 |rho| ≥ 0.950 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다.
복수의 심외막 레디오믹 특징은 표 3b에서 식별된 바와 같이 그룹 1 내지 16의 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그룹 1 내지 16은 |rho| ≥ 0.800 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다. 그룹 1 내지 16은 |rho| ≥ 0.850 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다. 그룹 1 내지 16은 |rho| ≥ 0.900 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다. 그룹 1 내지 16은 |rho| ≥ 0.950 정도로 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 상관된 심외막 레디오믹 특징으로 제한될 수 있다.
적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 역차 모멘트 HHH, 최소 LHH, 저도 명암도 구역 강조 LLL, 최대 확률 LLL, 복잡도 LHH, 구역 엔트로피(Zone Entropy) LLL, 구간 엔트로피(Run Entropy) LLL, 최대 3D 직경, 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 조인트 평균 LLL, 차이 엔트로피 LLL, 합계 엔트로피 HHH, 차이 엔트로피 LHH, 제곱합 LHH, 및 명암도 분산 LHH (GLDM) 중 적어도 2개를 포함할 수 있다.
적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 15개의 심외막 레디오믹 특징으로 구성될 수 있으며 구성 역차 모멘트 HHH, 최소 LHH, 저도 명암도 구역 강조 LLL, 최대 확률 LLL, 복잡도 LHH, 구역 엔트로피 LLL, 구간 엔트로피 LLL, 최대 3D 직경, 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 조인트 평균 LLL, 차이 엔트로피 LLL, 합계 엔트로피 HHH, 차이 엔트로피 LHH, 제곱합 LHH, 및 명암도 분산 LHH (GLDM)로 구성될 수 있다.
적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 10 번째 백분위수, ID HHL, 분산, 명암도 비균일성 정규화 (GLRLM), 의존성 분산 HLL, 크기 구역 비균일성 LHL, 왜도, 평균 제곱근, 명암도 비균일성 LLH, 대면적 강조 LLH, IDMN HHH, 구역 백분율 HHL, 첨도, 크기 구역 비균일성 정규화 HHH, 차이 엔트로피 LLL, 및 자기 상관 HHL 중 적어도 2개를 포함할 수 있다.
적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 16개의 심외막 레디오믹 특징으로 구성될 수 있고, 10 번째 백분위수, ID HHL, 분산, 명암도 비균일성 정규화 (GLRLM), 의존성 분산 HLL, 크기 구역 비균일성 LHL, 왜도, 평균 제곱근, 명암도 비균일성 LLH, 대면적 강조 LLH, IDMN HHH, 구역 백분율 HHL, 첨도, 크기 구역 비균일성 정규화 HHH, 차이 엔트로피 LLL, 및 자기 상관 HHL로 구성될 수 있다.
복수의 심외막 레디오믹 특징은 표 1, 표 2 또는 표 3에서 식별된 바와 같이 클러스터(cluster) A 내지 D의 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터 선택될 수 있다.
복수의 심외막 레디오믹 특징은 표 1b, 표 2b 또는 표 3b에서 식별된 바와 같이 클러스터 A 내지 D의 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터 선택될 수 있다.
복수의 심외막 레디오믹 특징은 클러스터 A 내지 D의 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있으며, 여기서: 클러스터 A는 역차 모멘트 HHH, 최소 LHH, 구역 분산 LLL, 저도 명암도 구역 강조 LLL, 최대 확률 LLL, 연신율, 클러스터 쉐이드 LLL, 복잡도 LHH, 명암도 비균일성 LLL, 및 왜도 HHH로 구성되고; 클러스터 B는 구역 엔트로피 LLL, 클러스터 프로미넌스(Cluster Prominence) LLL, 명암도 분산 LLL (GLDM), 및 구간 엔트로피 LLL로 구성되고; 클러스터 C는 최소 축, 최대 2D 직경 행, 주축, 최대 2D 직경 열, 최대 2D 직경 슬라이스, 및 최대 3D 직경으로 구성되고; 클러스터 D는 자기 상관 LLH, 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 조인트 평균 LLL, 자기 상관 LLL, 차이 엔트로피 LLL, 차이 엔트로피 LLH, 제곱합 HLH, 제곱합 HHH, 합계 엔트로피 HHH, 명암도 분산 LLH (GLDM), 차이 엔트로피 LHH, 제곱합 LHH, 및 명암도 분산 LHH (GLDM)으로 구성된다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터 선택될 수 있다.
복수의 심외막 레디오믹 특징은 클러스터 A 내지 D의 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있으며, 여기서: 클러스터 A는 역차 모멘트 HHH, 최소 LHH, 저도 명암도 구역 강조 LLL, 최대 확률 LLL 및 복잡도 LHH로 구성되고; 클러스터 B는 구역 엔트로피 LLL과 구간 엔트로피 LLL로 구성되고; 클러스터 C는 최대 3D 직경으로 구성되고; 클러스터 D는 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 조인트 평균 LLL, 차이 엔트로피 LLL, 합계 엔트로피 HHH, 차이 엔트로피 LHH, 제곱합 LHH, 및 명암도 분산 LHH (GLDM)로 구성된다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터 선택될 수 있다.
적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 적어도 3개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 적어도 4개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 적어도 15개의 레디오믹 심외막 특징을 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 적어도 16개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다.
의료 영상 데이터는 적어도 심외막 영역에 대응하는 복수의 복셀 각각에 대한 감쇠값을 포함할 수 있다.
방법은 의료 영상 데이터를 사용하여 심외막 영역을 식별하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 심외막 영역은 수동 윤곽화를 사용하여 식별된다. 심외막 영역은 주어진 감쇠값 범위에 속하는 감쇠값을 갖는 의료 영상 데이터의 복셀만을 포함할 수 있다. 주어진 범위는 약 -190 내지 약 -30 하운스필드 단위일 수 있다.
방법은 자동화된 세분화 알고리즘을 사용하여 심외막 영역을 식별하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 세분화 알고리즘은 의료 영상 데이터를 세분화하기 위해 기계 학습, 특히 딥 러닝을 사용하여 훈련되었을 수 있다.
심외막 영역은 주어진 감쇠값 범위 내에 속하는 감쇠값을 갖는 의료 영상 데이터의 복셀을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 주어진 감쇠값 범위는 지방 및/또는 결합 조직에 대응할 수 있다.
주어진 범위는 -30 하운스필드 단위 위와 아래의 감쇠값을 포함하거나 포괄할 수 있다. 주어진 범위는 약 -190 내지 약 -30 하운스필드 단위 또는 약 -190 내지 약 +150 하운스필드 단위일 수 있다. 대안적으로, 주어진 범위는 이러한 범위를 포함하거나 내포할 수 있다.
방법은 심외막 영역을 세분화하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 복수의 심외막 레디오믹 특징의 값은 세분화된 심외막 영역으로부터 계산될 수 있다.
복수의 심외막 레디오믹 특징의 각각의 값은 원시 감쇠값, 비닝된 감쇠값, 또는 감쇠값의 웨이블릿 변환으로부터 계산될 수 있다.
방법은 적어도 심외막 레디오믹 시그니처의 계산된 값에 기초하여 심장 상태가 발병하는 피검자의 위험을 예측하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 심장 상태는 심장 부정맥, 예를 들어, 심방 세동일 수 있다. 예를 들어, 방법은 피검자가 수술후 심장 부정맥이 발병할 위험을 예측하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
방법은 적어도 심외막 레디오믹 시그니처의 계산된 값에 기초하여 허혈성 뇌졸중을 경험하거나 앓을 피검자의 위험을 예측하거나 분류하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
방법은 개인이 뇌졸중의 위험을 갖는지, 예를 들어 일반 집단에 비해 예를 들어 뇌졸중의 위험이 높거나 증가하는 지 여부를, 심외막 레디오믹 시그니처의 계산된 값에 기초하여 식별하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
방법은 개인이 뇌졸중의 위험에 있는 것으로 식별된 경우 뇌졸중의 위험을 감소시키기 위해 약물과 같은 예방적 치료를 개인에게 투여하거나 처방하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
방법은 적어도 심외막 레디오믹 시그니처의 계산된 값에 기초하여 피검자의 심장 건강 또는 심근 건강을 평가하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
방법은 적어도 심외막 레디오믹 시그니처의 계산된 값에 기초하여 피검자가 심근 질환을 앓고 있는지 여부를 결정하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 심근 질환은 섬유증일 수 있다. 심근 질환은 염증일 수 있다. 심근 질환은 산화 스트레스일 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 결정 트리, 특히 회귀 트리를 사용하거나 이를 기초로(즉, 이로 구성되거나 이를 포함할 수 있음) 계산될 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 복수의 심외막 레디오믹 특징의 가중 합을 포함할 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 복수의 심외막 레디오믹 특징의 가중 합과 선형적으로 관련될 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 심외막 레디오믹 시그니처를 도출하는 방법이 제공된다. 레디오믹 시그니처는 심장 건강 또는 질환, 특히 심근 건강 또는 질환을 나타낼 수 있다. 레디오믹 시그니처는 뇌졸중 위험을 나타내거나 예측할 수 있다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 뇌졸중 위험을 갖는 개인을 식별하는 데 적합할 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 심장 조직, 예를 들어 심근을 간접적으로 특성화하는 데 적합할 수 있다. 특히, 시그니처는 특히 심외막 영역에 인접한 심근의 심근 건강 또는 질환의 특성화 또는 평가에 적합할 수 있거나, 그를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 시그니처는 섬유증, 염증 및/또는 산화 스트레스, 특히 섬유증과 같은 심근 질환을 나타내거나 이를 검출하거나 식별하는 데 적합할 수 있다. 방법은 심장 건강 또는 질환을 나타내는 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하기 위해 레디오믹 데이터 세트를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 심외막 영역의 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 데이터 세트는 복수의 개인 각각에 대한 심외막 영역의 의료 영상 데이터로부터 획득된 심외막 영역의 제1 복수의 심외막 레디오믹 특징의 값을 포함할 수 있다. 복수의 개인은 (의료 영상 데이터가 수집된 시점에) 또는 그 이전에 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중 병력을 갖는 것으로 식별된 제1 그룹의 개인 및 (의료 영상 데이터가 수집된 시점에) 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중 병력이 없거나 없는 것으로 식별되고, 선택적으로 심장 상태 병력이 없는 개인의 제2 그룹을 포함할 수 있다. 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징은, 예를 들어 데이터 세트의 분석에 기초하거나 그를 사용하여 제1 복수의 심외막 레디오믹 특징 중에서 선택된다. 특히, 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징은 예를 들어 기계 학습 알고리즘을 사용하여 데이터 세트에서 결정된 바와 같은, 심장 건강 및/또는 질환을 나타내는 및/또는 심장 상태 발병 또는 뇌졸중 경험 위험을 예측하는 심외막 레디오믹 시그니처를 제공하기 위해 제1 복수의 심외막 레디오믹 특징 중에서 선택될 수 있다.
방법은 데이터 세트로부터 결정된 바와 같이, 각각이 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 유의하게 관련되는 것으로 식별된 제1 복수의 심외막 레디오믹 특징 중에서 유의미한 심외막 레디오믹 특징을 식별하기 위해 데이터 세트를 사용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징은 상이한 유의미한 심외막 레디오믹 특징이거나 동일 선상에 있도록(특히 그와 동일 선상인 것으로 식별됨) 선택될 수 있는 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징의 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징의 각각은 데이터 세트로부터 결정된 바와 같이, 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 유의하게 관련되도록 선택될 수 있다.
방법은 레디오믹 시그니처가 그에 기초하여 계산되어야 하는 심외막 레디오믹 특징의 서브세트(선택적으로 유의미한 심외막 레디오믹 특징의 서브세트)(즉, 최적의 특징)를 식별하기 위해 특징 선택 알고리즘(예를 들어, 기계 학습 특징 선택 알고리즘)을 사용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 다시 말해서, 예를 들어, 심외막 레디오믹 시그니처가 (단지) 레디오믹 특징의 서브세트에 기초하여 계산(그리고, 최적화)될 때, 심외막 레디오믹 시그니처의 정확도를 최대화하기 위해(예를 들어, 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중 병력과 레디오믹 시그니처의 연계성을 최적화하거나 최대화하기 위해) 심외막 레디오믹 특징의 서브세트가 예측된다. 심외막 레디오믹 특징의 서브세트는 데이터 세트로부터 결정된 바와 같이 (예비 심외막 레디오믹 시그니처가 유의미한 심외막 레디오믹 특징의 서브세트에 기초하여 계산되는 경우) 예비 심외막 레디오믹 시그니처와 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과의 연계성을 최대화할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 서브세트에 속하는 상이한 심외막 레디오믹 특징이 되도록 또는 그와 동일 선상에 있도록 선택될 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 데이터 세트로부터 결정된 바와 같이, 서브세트에 속하는 모든 심외막 레디오믹 특징, 또는 심외막 레디오믹 특징과 동일 선상에 있는 동일 선상 등가물을 포함할 수 있다. 다시 말해서, 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 서브세트에 속하는 심외막 레디오믹 특징 각각 또는 각각과 동일 선상인 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다.
방법은 데이터 세트로부터 결정된 바와 같이, 심외막 레디오믹 특징의 그룹을 식별하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 그룹은 데이터 세트로부터 결정된 바와 같이 유의미한 심외막 레디오믹 특징 및 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 동일 선상에 있는 이의 동일 선상 등가물 중 하나를 포함한다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 상이한 그룹으로부터 선택될 수 있다.
방법은 클러스터 분석(예를 들어, 클러스터링 알고리즘, 특히 기계 학습 클러스터링 알고리즘을 사용하여), 예를 들어, 상관 관계 클러스터 분석을 수행함으로써, 유의미한 심외막 레디오믹 특징의 복수의 클러스터를 식별하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터의 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 동일 선상에 있도록 선택되거나 선택될 수 있다. 클러스터 분석은 유의미한 심외막 레디오믹 특징 사이의 상관 관계 강도를 기초로 클러스터를 식별할 수 있다. 클러스터 내 상관 관계는 클러스터 간 상관 관계보다 더 강할 수 있다. 예를 들어, 각 클러스터 내의 심외막 레디오믹 특징은 이들이 다른 클러스터의 심외막 레디오믹 특징과 상관되는 것보다 더 큰 정도로 서로 상관될 수 있다.
클러스터 분석은 계층적 클러스터 분석, k-평균 클러스터 분석, 분포 기반 클러스터 분석 또는 밀도 기반 클러스터 분석일 수 있다. 특히, 클러스터 분석은 계층적 클러스터 분석일 수 있다. 예를 들어, 클러스터 알고리즘과 같은 클러스터 분석은 예를 들어 상관 관계 플롯에서 심외막 레디오믹 특징 사이의 거리, 예를 들어 심외막 레디오믹 특징 사이의 제곱 유클리드 거리에 기초하여 클러스터를 식별할 수 있다. 클러스터 알고리즘은 상관 공간에 있는 특징 사이의 거리를 기초로 클러스터를 식별할 수 있고, 여기서 각 특징 쌍 사이의 거리는 이들 특징이 상관되는 정도에 대응하며, 즉, 두 특징이 상관 공간에 근접하게 존재할수록 이들은 서로 더 많이 상관된다.
2개의 심외막 레디오믹 특징이 상관 임계값과 적어도 동일한 정도로 상관된 경우 동일 선상으로 식별될 수 있다. 심외막 레디오믹 특징 사이의 상관 관계는 스피어만의 rho(Spearman's rho) 계수를 사용하여 계산될 수 있다. 대안적으로, 심외막 레디오믹 특징 사이의 공선성은 피어슨 상관 계수(피어슨의 r(Pearson's r))와 같은 다른 쌍대(pairwise) 상관의 척도를 사용하여 계산될 수 있다. 상관 임계값은 적어도 약 |rho| = 0.75일 수 있다.
심외막 레디오믹 특징은 유의한 임계값을 초과하여 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 관련되는 경우 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 유의하게 관련된 것으로 식별될 수 있다. 유의한 임계값은 적어도 약 α = 0.05, 예를 들어 약 α = 0.05일 수 있다. 벤자미니-호흐버그 교정(Benjamini-Hochberg correction)과 같은 다중 비교를 교정하기 위한 통계 교정이 유의한 임계값에 적용될 수 있다. 심외막 레디오믹 특징과 본 기술 분야의 숙련자에 의해 쉽게 이해할 바와 같이, 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과의 연계성은 특히 곡선하 면적(AUC) 측정(즉, C-통계)을 사용하여 수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석을 기초로 계산될 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 데이터 세트를 사용하거나 그로부터 결정된 바와 같이 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중 병력과 상관되도록 구성될 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 데이터 세트를 사용하거나 그로부터 결정된 바와 같이 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중 병력과 유의하게 연관되도록 구성될 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처는 데이터 세트로부터 결정된 바와 같이 유의한 임계값을 초과하여 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 관련되는 경우 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 유의하게 관련된 것으로 식별될 수 있다. 유의한 임계값은 적어도 약 α = 0.05, 예를 들어 약 α = 0.05일 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처와 본 기술 분야의 숙련자에 의해 쉽게 이해할 바와 같이, 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과의 연계성은 특히 곡선하 면적(AUC) 측정(즉, C-통계)을 사용하여 수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석을 기초로 계산될 수 있다.
데이터 세트는 훈련 코호트(Cohort) 데이터 세트와 테스트 코호트 데이터 세트로 분할될 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 훈련 코호트 데이터 세트를 사용하여 시그니처를 도출하고 테스트 코호트 데이터 세트를 사용하여 시그니처를 검증하는 것을 포함할 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 심외막 레디오믹 시그니처와 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중 병력과의 연계성을 증가시키기 위해 심외막 레디오믹 시그니처를 개량하는 것을 포함할 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 다겹 교차 검증을 사용하여 수행할 수 있다. 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 예를 들어 랜덤 포리스트 알고리즘으로 재귀적 특징 제거를 사용하여 수행될 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 기계 학습 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 예를 들어 특징 선택 기계 학습 알고리즘을 사용하여 시그니처에 포함될 유의미한 심외막 레디오믹 특징의 서브세트를 식별하는 것을 포함할 수 있다. 특징 선택은 예를 들어 랜덤 포리스트 알고리즘을 사용한 재귀적 특징 제거를 사용하여 수행될 수 있다. 그 다음, 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 예를 들어 기계 학습 알고리즘을 사용하여 특징 선택 단계에서 식별된 심외막 레디오믹 특징의 서브세트에 기초하여 심외막 레디오믹 시그니처를 개량 또는 최적화하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제2 기계 학습 알고리즘(예를 들어, 레디오믹 시그니처 최적화 알고리즘)은 예를 들어 다겹 교차 검증을 사용하여 심외막 레디오믹 특징의 서브세트를 사용하여 계산된 심외막 레디오믹 시그니처를 개량하거나 최적화하는 데 사용될 수 있다. 다시 말해서, 제2 기계 학습 알고리즘은 유의미한 심외막 레디오믹 특징의 서브세트를 기초로 계산된 심외막 레디오믹 시그니처를 개량하거나 최적화한다. 제2 기계 학습 알고리즘은 결정 트리 학습 알고리즘일 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 결정 트리를 사용하여 계산될 수 있다. 회귀 트리(regression tree)를 사용하여 심외막 레디오믹 시그니처를 계산할 수 있다.
심외막 레디오믹 시그니처는 심외막 영역의 텍스처의 척도를 제공하도록 구성될 수 있다.
제2 복수의 심외막 레디오믹 특징 중 적어도 하나, 예를 들어 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징 중 적어도 하나는 심외막 영역의 텍스처의 척도를 제공할 수 있다. 예를 들어, 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징 각각은 심외막 영역의 텍스처의 척도를 제공할 수 있다(즉, 심외막 레디오믹 특징 각각은 텍스처 통계일 수 있다).
심장 상태는 심장 건강 또는 질환, 특히 심근 건강 또는 질환과 관련될 수 있다(예를 들어, 적어도 부분적으로 그에 의해 야기되거나 이와 상관될 수 있다). 예를 들어, 심장 상태는 심근 산화 환원 상태 또는 산화 스트레스와 관련될 수 있다. 예를 들어, 심장 상태는 심근 염증과 관련이 있을 수 있다. 특히, 심장 상태는 심근 섬유증과 관련이 있을 수 있다. 따라서, 심외막 레디오믹 시그니처는 심장 건강 또는 질환, 예를 들어 심근 섬유증과 관련되거나 이를 나타내도록 구성될 수 있다.
심근 질환은 염증, 산화 스트레스 또는 섬유증, 특히 섬유증일 수 있다.
심장 상태는 심장 부정맥일 수 있다. 심장 부정맥은 심방 세동일 수 있다.
방법은 환자 또는 피검자의 심외막 영역에 대한 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산함으로써 환자 또는 피검자의 심외막 영역을 특성화하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 도출된 레디오믹 시그니처의 값은 적어도 환자 또는 피검자의 심외막 영역의 의료 영상 데이터에 기초하거나 이를 사용하여 계산될 수 있다. 도출된 레디오믹 시그니처의 값은 환자 또는 피검자의 심외막 영역의 제2 복수의 레디오믹 특징의 값을 사용하거나 적어도 그에 기초하여 계산될 수 있다.
따라서, 방법은 심외막 레디오믹 시그니처를 도출하고 도출된 레디오믹 시그니처를 사용하여 심외막 영역을 특성화하기 위한 것일 수 있다.
이 방법은 환자 또는 피검자에 대한 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하기 위한 시스템을 구성하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 환자 또는 피검자에 대한 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산함으로써 환자 또는 피검자의 심외막 영역을 특성화하기 위한 시스템을 구성하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 시스템은 환자 또는 피검자의 적어도 심외막 영역의 의료 영상 데이터를 사용하거나 이에 기초하여 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하도록 구성될 수 있다. 시스템은 환자 또는 피검자의 심외막 영역의 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징의 값을 사용하거나 적어도 이에 기초하여 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하도록 구성될 수 있다.
따라서, 방법은 심외막 레디오믹 시그니처를 도출하고 도출된 심외막 레디오믹 시그니처를 사용하여 환자의 심외막 영역을 특성화하기 위한 시스템을 구성하기 위한 것일 수 있다.
방법은 컴퓨터-판독 가능 메모리에 컴퓨터-판독 가능 명령어를 로딩하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 컴퓨터에 의해 실행되는 명령어는 컴퓨터가 환자 또는 피검자에 대해 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하게 한다. 예를 들어, 명령어는 컴퓨터로 하여금 환자 또는 피검자에 대한 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산함으로써 환자 또는 피검자의 심외막 영역을 특성화하게 할 수 있다. 명령어는 컴퓨터로 하여금 환자 또는 피검자의 적어도 심외막 영역의 의료 영상 데이터를 사용하거나 이에 기초하여 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하게 할 수 있다. 예를 들어, 명령어는 컴퓨터로 하여금 환자 또는 피검자의 심외막 영역의 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징의 값을 사용하거나 적어도 이에 기초하여 도출된 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하게 할 수 있다. 명령어는 컴퓨터 프로그램일 수 있다.
시스템은 의료 영상 데이터 또는 제2 복수의 레디오믹 특징의 값을 입력으로 수신하도록 구성될 수 있다. 시스템은 레디오믹 시그니처의 계산된 값 또는 레디오믹 시그니처의 계산된 값에 기초한 값을 출력(예를 들어, 디스플레이)하도록 구성될 수 있다. 시스템은 환자의 심근 건강 표시를 출력하도록 구성될 수 있다. 시스템은 환자가 심근 질환을 가지고 있는지 여부의 표시를 출력하도록 구성될 수 있다. 시스템은 환자에게 심장 상태가 발병할 위험의 표시를 출력하도록 구성될 수 있다. 시스템은 환자가 뇌졸중을 경험할 위험의 표시를 출력하도록 구성될 수 있다. 시스템은 컴퓨터 시스템일 수 있다.
방법은 환자 또는 피검자에 대한 도출된 레디오믹 시그니처의 값을 계산하기 위한 시스템을 구성하기 위한 명령어를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
의료 영상 데이터는 방사선촬영(radiographic) 데이터일 수 있다. 의료 영상 데이터는 컴퓨터 단층 촬영 데이터일 수 있다.
심외막 영역은 심외막 지방 조직을 포함할 수 있다.
본 발명의 심외막 레디오믹 시그니처는 또한 앞서 설명한 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징에 더하여 심외막 영역의 추가적인 심외막 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 심외막 레디오믹 시그니처는 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징에 더하여 다른 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 따라서, 심외막 레디오믹 시그니처는 복수의 심외막 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고, 복수의 심외막 레디오믹 특징은 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함할 수 있다고 말할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 의료 영상 데이터로부터 심외막 레디오믹 특징을 계산하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 앞서 설명한 임의의 방법을 수행하도록 구성된 시스템이 제공된다. 시스템은 컴퓨터 시스템일 수 있다. 시스템은 방법의 단계를 수행하도록 구성된 프로세서를 포함할 수 있다. 시스템은 방법의 단계를 수행하기 위한 실행 가능한 명령어가 로딩된 메모리를 포함할 수 있다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 임의의 앞서 설명한 목적을 위한, 예를 들어 심외막 영역을 특성화하고, 심장 건강을 평가하고, 심근 질환을 검출하고, 심장 상태가 발병할 위험을 예측하고, 뇌졸중을 경험할 위험을 예측 또는 분류하기 위한, 심외막 레디오믹 시그니처의 용도가 제공된다. 심외막 레디오믹 시그니처는 심외막 영역의 복수의 심외막 레디오믹 특징의 측정값에 기초하여 계산될 수 있다.
심외막 영역은 심외막 조직, 예를 들어 심외막 지방 조직, 특히 심방 주위 심외막 지방 조직이거나 이를 포함할 수 있다. 심외막 영역은 또한 물, 및/또는 심외막 영역 내의 다른 연조직 구조를 포함할 수 있다. 예를 들어, 심외막 영역은 결합 조직을 포함할 수 있다.
본 발명은 이제 첨부 도면을 참조하여 설명될 것이다.
도 1은 흐름도를 사용하여 심외막 레디오믹 시그니처를 도출 및 검증하기 위해 사용되는 방법을 예시한다. Afib/AF: 심방 세동; CV: 교차 검증; CABG: 관상 동맥 우회로 이식술; POAF: 수술후 심방 세동.
도 2는 심방 주위 지방 조직 레디오믹 특징의 주성분 분석의 다양한 측면을 도시한다. 도 2a는 연구 부문(arm) A에서 변동(310 명의 환자의 843개의 레디오믹 특징)의 99.5 %를 설명하는 86개 제1 주성분에 의해 설명된 변동의 백분율의 스크리 플롯을 도시한다. 도 2b는 세 가지 주요 주성분의 성분 플롯을 도시한다. 도 2c는 후방 제거를 사용한 로지스틱 회귀에서 심방 세동의 독립적 예측자로서 식별된 심방 주위 지방 조직 레디오믹스의 주성분을 도시한다. 도 2d는 동일한 환자의 심방 주위 지방 조직의 843개 정량화된 레디오믹 특징 사이의 상호 상관에 대한 상관 관계 플롯을 도시한다. 도 2e는 부문 A의 내재화된 사례-대조군 코호트에서 심방 세동의 심방 주위 지방 조직 레디오믹 특징의 분류 값에 대한 맨해튼 플롯을 도시한다.
도 3은 선택된 레디오믹 특징과 레디오믹스 상관 관계 열 지도의 비지도 계층적 클러스터링을 도시한다. 도 3a는 심방 세동과 유의하게 관련된 33개 필터링된 레디오믹 특징을 사용한 부문 A의 환자(개인)의 비지도 계층적 클러스터링을 도시한다. 별개의 레디오믹 특징은 x-축에 표시되고 개별 환자(관찰)는 y-축에 표시된다. 행 덴드로그램은 2개의 별개의 환자 클러스터를 나타낸다. 도 3b는 33개 선택된 레디오믹 특징 사이의 상호-상관의 강도를 플롯팅하는 상관 관계 열 지도를 도시하고, 선택된 레디오믹 특징 사이의 제곱 유클리드 거리를 사용한 선택된 레디오믹 특징의 클러스터링을 도시한다. P-값은 카이-제곱에서 계산된다.
도 4는 심방 주위 지방 조직의 심방 세동의 레디오믹 지문, 그리고, 따라서, 심근 표현형의 식별을 위해 사용되는 기계 학습 접근법의 다양한 측면을 도시한다. 도 4a는 기계 학습 알고리즘에 포함될 최적의 수 및 상위 특징의 선택을 위한 재귀적 특징 제거를 도시한다. 도 4b는 3회 반복 5겹 교차 검증에 의한 모델 훈련을 도시한다. 도 4c는 훈련 데이터 세트의 심방 세동 분류를 위한 레디오믹 시그니처 개발을 위한 다양한 기계 학습 알고리즘의 성능을 도시한다. 도 4d 및 도 4e는 심방 세동 분류를 위한 (심방 주위 지방의 15개 심외막 레디오믹 특징을 사용하여) 개발된 시그니처 및 (d) 훈련 데이터 세트 및 (e) 검증(테스트) 데이터 세트에서의 관련 혼동 행렬을 도시한다. ROC: 수신자 조작 특성; Sens: 민감도; Spec: 특이성.
도 5는 심방 생물학 및 심방 세동 발병의 위험에 대한 개발된 심외막 레디오믹 시그니처(점수)의 검증을 도시한다. 도 5a는 어떻게 부문 A로부터의 개발된 심외막 레디오믹 시그니처가 부문 B 코호트에 적용되어 심방 주위 지방 조직을 특성화하고 심방 유전자 발현 프로파일 및 심방 산화 환원 상태와의 연계성을 탐구하는 지를 도시한다. 6 미만의 점수(시그니처의 계산된 값)는 낮은 수술후 심방 세동 발병 위험과 관련되고, 6 이상의 점수는 높은 수술후 심방 세동 발병 위험과 관련된다. 도 5b는 높은 심방 주위 심외막 레디오믹 점수가 부문 B 환자의 심방 심근의 유전자 발현 프로파일과 관련된다는 것을 도시한다. 도 5c는 6 이상(우측, 어두운 음영)의 심방 주위 심외막 레디오믹 점수가 6 미만(좌측, 밝은 음영)의 점수보다 유의하게 증가된 심방 콜라겐 발현(COL1A1)과 관련된다는 것을 도시하고, 도 5d는 6 이상(우측, 어두운 음영)의 심방 주위 심외막 레디오믹 점수가 6 미만(좌측, 밝은 음영)의 점수보다 유의하게 증가된 과산화물(O2-) 생성과 관련된다는 것을 도시한다. 도 5e는 동일한 환자에서, 심방 주위 지방 조직 심외막 레디오믹 점수(우측, 어두운 음영 = 6 이상; 좌측, 밝은 음영 = 6 미만)와 수술후 심방 세동(POAF)의 발생률 사이에 유의미한 연계성이 있다는 것을 도시한다. 도 5f는 심방 주위 심외막 레디오믹 점수 및 수술후 심방 세동(POAF) 확률 사이의 상관 관계에 대한 밀도 플롯을 도시한다. 도 5g는 심방 주위 심외막 레디오믹 점수 하위 그룹에 의한 POAF의 발생률에 대한 관련 캐플란-마이어 곡선을 도시한다.
도 6은 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘(Atriomic Stroke Algorithm)의 개발을 도시한다. 도 6a는 단지 대동맥 판막보다 열등한 레벨에서 포착된 관상 동맥 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술 영상을 도시한다. 이 슬라이스는 좌심방(LA)의 수동 세분화 및 좌심방(LA) 주위 조직의 3개의 세분화(감쇠가 -190 HU 내지 +150 HU인 모든 복셀의 마스킹) 및 해부학적 주석(문자 A-D)을 예시한다. 이 3개의 LA 주위 조직 저장소(A, B, C)는 이후에 심외막 레디오믹 특징이 추출되는 세분화된 체적이다. LA 세그먼트(D)는 세분화 프로세스의 딥 러닝 자동화에 사용된다. A: 심방 중격 ROI; B: 전방 LA 벽 ROI; C: 좌심방이 ROI; D: LA ROI; E (포위 윤곽선): 심낭. ROI: 관심 영역. 도 6b는 CTA 스캔에서 볼 수 있는 심장 해부학을 예시하는 두 환자의 화면 캡처(상단 행)와 그 다음 각각 상이하게 음영화된 LA, 좌심방이 영역, 전방 LA 벽 영역 및 심방 중격 영역의 수동 세분화인 딥 러닝 모델로 공급된 바와 같은 실제 값(ground truth)(제2 행)을 도시한다. 예측된 영상(하단 행)은 딥 러닝 모델의 출력으로서 학습된 세분화를 나타낸다. 이 모델을 계산하기 위해 다수의 스케일링을 통합하기 위한 11개 층의 깊이와 이중 경로를 갖는 3D 컨볼루션 신경망을 사용하여 스캔에서 관심 영역을 복셀 단위로 세분화했다. CTA: 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술. 도 6c는 수동 좌심방 세분화(실제 값)와 자동 세분화 좌심방(딥 러닝) 사이의 탁월한 일치를 나타내는 플롯을 도시한다. 수행된 세분화 수는 286이다. CCC: 일치 상관 계수. 도 6d는 LA 주위 조직에서 뇌졸중의 레디오믹 지문(시그니처)을 식별하기 위한 기계 학습의 활용을 도시한다- 기계 학습 알고리즘에 포함될 최상의 수와 상위 특징의 선택을 위한 재귀적 특징 제거는 843개의 심외막 레디오믹 특징 중 16개 특징 세트가 뇌졸중 예측을 위한 아트리오믹 알고리즘 정확도를 최대화한다는 것을 밝혔다. 우측에서, 기계 학습 개요는 5겹 교차 검증(CV) 3회 반복에 의한 모델 훈련을 예시한다. 도 6e는 뇌졸중에 대한 CHA2DS2-VASc 위험 예측을 넘어선 아트리오믹 알고리즘의 증분적 예후값을 예시한다. CRISP-CT 코호트에서 뇌졸중을 판별하기 위한 2개의 내재화된 모델의 ROC 곡선 및 AUC가 표시되어 있다. 라인 A는 CRISP-CT 코호트 내에서 뇌졸중을 예측하기 위한 심외막 레디오믹 시그니처인 아트리오믹 알고리즘을 나타낸다. 라인 B는 뇌졸중 위험 예측에 대한 CHA2DS2-VASc 점수를 나타낸다. 아트리오믹 알고리즘 곡선은 12개의 실험 모델에서 최상의 성능 모델이며 2개의 병합된 좌심방 주위 세분화의 심외막 레디오믹 시그니처를 통합한다. 이 모델에서 사용되는 최종 세그먼트에는 심방 중격의 지방 조직과 결합 조직과 좌심방의 전방 벽이 포함된다. 적용된 감쇠 마스크는 -190 내지 +150이다. AUC=곡선하 면적. 도 6f는 OX-HVF 코호트에서 모집된 심장 수술을 받은 86 명의 환자에서 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘과 심방 생물학 사이의 관계를 도시한다. 고위험 아트리오믹 뇌졸중 프로파일은 섬유증 관련 콜라겐(COL1A1) 및 염증 유발성 유전자 종양 괴사 인자 알파(TNFa)에 대해 여기에 도시된 심방 심근 조직 샘플 내의 병리학적 유전자 발현 프로파일과 관련되었다. 박스 플롯은 CRISP-CT에서 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘을 기초로 뇌졸중 위험이 높은 것으로 식별된 개인이 수술 중에 수집된 심방이 조직에서 염증성 및 섬유증 유발 유전자의 발현이 더 높음을 입증한다.
도 1은 흐름도를 사용하여 심외막 레디오믹 시그니처를 도출 및 검증하기 위해 사용되는 방법을 예시한다. Afib/AF: 심방 세동; CV: 교차 검증; CABG: 관상 동맥 우회로 이식술; POAF: 수술후 심방 세동.
도 2는 심방 주위 지방 조직 레디오믹 특징의 주성분 분석의 다양한 측면을 도시한다. 도 2a는 연구 부문(arm) A에서 변동(310 명의 환자의 843개의 레디오믹 특징)의 99.5 %를 설명하는 86개 제1 주성분에 의해 설명된 변동의 백분율의 스크리 플롯을 도시한다. 도 2b는 세 가지 주요 주성분의 성분 플롯을 도시한다. 도 2c는 후방 제거를 사용한 로지스틱 회귀에서 심방 세동의 독립적 예측자로서 식별된 심방 주위 지방 조직 레디오믹스의 주성분을 도시한다. 도 2d는 동일한 환자의 심방 주위 지방 조직의 843개 정량화된 레디오믹 특징 사이의 상호 상관에 대한 상관 관계 플롯을 도시한다. 도 2e는 부문 A의 내재화된 사례-대조군 코호트에서 심방 세동의 심방 주위 지방 조직 레디오믹 특징의 분류 값에 대한 맨해튼 플롯을 도시한다.
도 3은 선택된 레디오믹 특징과 레디오믹스 상관 관계 열 지도의 비지도 계층적 클러스터링을 도시한다. 도 3a는 심방 세동과 유의하게 관련된 33개 필터링된 레디오믹 특징을 사용한 부문 A의 환자(개인)의 비지도 계층적 클러스터링을 도시한다. 별개의 레디오믹 특징은 x-축에 표시되고 개별 환자(관찰)는 y-축에 표시된다. 행 덴드로그램은 2개의 별개의 환자 클러스터를 나타낸다. 도 3b는 33개 선택된 레디오믹 특징 사이의 상호-상관의 강도를 플롯팅하는 상관 관계 열 지도를 도시하고, 선택된 레디오믹 특징 사이의 제곱 유클리드 거리를 사용한 선택된 레디오믹 특징의 클러스터링을 도시한다. P-값은 카이-제곱에서 계산된다.
도 4는 심방 주위 지방 조직의 심방 세동의 레디오믹 지문, 그리고, 따라서, 심근 표현형의 식별을 위해 사용되는 기계 학습 접근법의 다양한 측면을 도시한다. 도 4a는 기계 학습 알고리즘에 포함될 최적의 수 및 상위 특징의 선택을 위한 재귀적 특징 제거를 도시한다. 도 4b는 3회 반복 5겹 교차 검증에 의한 모델 훈련을 도시한다. 도 4c는 훈련 데이터 세트의 심방 세동 분류를 위한 레디오믹 시그니처 개발을 위한 다양한 기계 학습 알고리즘의 성능을 도시한다. 도 4d 및 도 4e는 심방 세동 분류를 위한 (심방 주위 지방의 15개 심외막 레디오믹 특징을 사용하여) 개발된 시그니처 및 (d) 훈련 데이터 세트 및 (e) 검증(테스트) 데이터 세트에서의 관련 혼동 행렬을 도시한다. ROC: 수신자 조작 특성; Sens: 민감도; Spec: 특이성.
도 5는 심방 생물학 및 심방 세동 발병의 위험에 대한 개발된 심외막 레디오믹 시그니처(점수)의 검증을 도시한다. 도 5a는 어떻게 부문 A로부터의 개발된 심외막 레디오믹 시그니처가 부문 B 코호트에 적용되어 심방 주위 지방 조직을 특성화하고 심방 유전자 발현 프로파일 및 심방 산화 환원 상태와의 연계성을 탐구하는 지를 도시한다. 6 미만의 점수(시그니처의 계산된 값)는 낮은 수술후 심방 세동 발병 위험과 관련되고, 6 이상의 점수는 높은 수술후 심방 세동 발병 위험과 관련된다. 도 5b는 높은 심방 주위 심외막 레디오믹 점수가 부문 B 환자의 심방 심근의 유전자 발현 프로파일과 관련된다는 것을 도시한다. 도 5c는 6 이상(우측, 어두운 음영)의 심방 주위 심외막 레디오믹 점수가 6 미만(좌측, 밝은 음영)의 점수보다 유의하게 증가된 심방 콜라겐 발현(COL1A1)과 관련된다는 것을 도시하고, 도 5d는 6 이상(우측, 어두운 음영)의 심방 주위 심외막 레디오믹 점수가 6 미만(좌측, 밝은 음영)의 점수보다 유의하게 증가된 과산화물(O2-) 생성과 관련된다는 것을 도시한다. 도 5e는 동일한 환자에서, 심방 주위 지방 조직 심외막 레디오믹 점수(우측, 어두운 음영 = 6 이상; 좌측, 밝은 음영 = 6 미만)와 수술후 심방 세동(POAF)의 발생률 사이에 유의미한 연계성이 있다는 것을 도시한다. 도 5f는 심방 주위 심외막 레디오믹 점수 및 수술후 심방 세동(POAF) 확률 사이의 상관 관계에 대한 밀도 플롯을 도시한다. 도 5g는 심방 주위 심외막 레디오믹 점수 하위 그룹에 의한 POAF의 발생률에 대한 관련 캐플란-마이어 곡선을 도시한다.
도 6은 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘(Atriomic Stroke Algorithm)의 개발을 도시한다. 도 6a는 단지 대동맥 판막보다 열등한 레벨에서 포착된 관상 동맥 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술 영상을 도시한다. 이 슬라이스는 좌심방(LA)의 수동 세분화 및 좌심방(LA) 주위 조직의 3개의 세분화(감쇠가 -190 HU 내지 +150 HU인 모든 복셀의 마스킹) 및 해부학적 주석(문자 A-D)을 예시한다. 이 3개의 LA 주위 조직 저장소(A, B, C)는 이후에 심외막 레디오믹 특징이 추출되는 세분화된 체적이다. LA 세그먼트(D)는 세분화 프로세스의 딥 러닝 자동화에 사용된다. A: 심방 중격 ROI; B: 전방 LA 벽 ROI; C: 좌심방이 ROI; D: LA ROI; E (포위 윤곽선): 심낭. ROI: 관심 영역. 도 6b는 CTA 스캔에서 볼 수 있는 심장 해부학을 예시하는 두 환자의 화면 캡처(상단 행)와 그 다음 각각 상이하게 음영화된 LA, 좌심방이 영역, 전방 LA 벽 영역 및 심방 중격 영역의 수동 세분화인 딥 러닝 모델로 공급된 바와 같은 실제 값(ground truth)(제2 행)을 도시한다. 예측된 영상(하단 행)은 딥 러닝 모델의 출력으로서 학습된 세분화를 나타낸다. 이 모델을 계산하기 위해 다수의 스케일링을 통합하기 위한 11개 층의 깊이와 이중 경로를 갖는 3D 컨볼루션 신경망을 사용하여 스캔에서 관심 영역을 복셀 단위로 세분화했다. CTA: 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술. 도 6c는 수동 좌심방 세분화(실제 값)와 자동 세분화 좌심방(딥 러닝) 사이의 탁월한 일치를 나타내는 플롯을 도시한다. 수행된 세분화 수는 286이다. CCC: 일치 상관 계수. 도 6d는 LA 주위 조직에서 뇌졸중의 레디오믹 지문(시그니처)을 식별하기 위한 기계 학습의 활용을 도시한다- 기계 학습 알고리즘에 포함될 최상의 수와 상위 특징의 선택을 위한 재귀적 특징 제거는 843개의 심외막 레디오믹 특징 중 16개 특징 세트가 뇌졸중 예측을 위한 아트리오믹 알고리즘 정확도를 최대화한다는 것을 밝혔다. 우측에서, 기계 학습 개요는 5겹 교차 검증(CV) 3회 반복에 의한 모델 훈련을 예시한다. 도 6e는 뇌졸중에 대한 CHA2DS2-VASc 위험 예측을 넘어선 아트리오믹 알고리즘의 증분적 예후값을 예시한다. CRISP-CT 코호트에서 뇌졸중을 판별하기 위한 2개의 내재화된 모델의 ROC 곡선 및 AUC가 표시되어 있다. 라인 A는 CRISP-CT 코호트 내에서 뇌졸중을 예측하기 위한 심외막 레디오믹 시그니처인 아트리오믹 알고리즘을 나타낸다. 라인 B는 뇌졸중 위험 예측에 대한 CHA2DS2-VASc 점수를 나타낸다. 아트리오믹 알고리즘 곡선은 12개의 실험 모델에서 최상의 성능 모델이며 2개의 병합된 좌심방 주위 세분화의 심외막 레디오믹 시그니처를 통합한다. 이 모델에서 사용되는 최종 세그먼트에는 심방 중격의 지방 조직과 결합 조직과 좌심방의 전방 벽이 포함된다. 적용된 감쇠 마스크는 -190 내지 +150이다. AUC=곡선하 면적. 도 6f는 OX-HVF 코호트에서 모집된 심장 수술을 받은 86 명의 환자에서 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘과 심방 생물학 사이의 관계를 도시한다. 고위험 아트리오믹 뇌졸중 프로파일은 섬유증 관련 콜라겐(COL1A1) 및 염증 유발성 유전자 종양 괴사 인자 알파(TNFa)에 대해 여기에 도시된 심방 심근 조직 샘플 내의 병리학적 유전자 발현 프로파일과 관련되었다. 박스 플롯은 CRISP-CT에서 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘을 기초로 뇌졸중 위험이 높은 것으로 식별된 개인이 수술 중에 수집된 심방이 조직에서 염증성 및 섬유증 유발 유전자의 발현이 더 높음을 입증한다.
본 발명자는 ECR의 2개 이상의(즉, 복수의) 상이한 레디오믹 특징(즉, 심외막 레디오믹 특징)에 기초하여 계산된 심외막 레디오믹 시그니처(다르게는 "점수" 또는 "지수"로 알려짐)가 심장(특히 심근) 건강을 간접적으로 사정 또는 평가하고 심근 질환을 검출하거나 뇌졸중, 구체적으로 허혈성 뇌졸중의 위험을 예측 또는 분류하는 데 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 본 발명의 레디오믹 시그니처는 심장(예를 들어, 심근) 건강 또는 질환, 예를 들어 심근 섬유증, 심근 산화 환원 상태(특히 산화 스트레스), 심근 염증 및 심근 유전자 발현 패턴을 나타내거나 이와 관련되며, 따라서 간접적 및 비침습적으로 이들을 평가, 사정 또는 특성화하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 레디오믹 시그니처는 뇌졸중의 향후 발생 위험을 나타내거나 그와 관련될 수 있으며, 따라서, 이를 간접적 및 비침습적으로 평가하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 사용될 때, "관련된"은 "통계적으로 관련된", 예를 들어 "통계적으로 유의하게 관련된"을 의미하는 것으로 고려될 수 있다. 따라서, 본 발명의 시그니처는 심장 부정맥(예를 들어, 심방 세동), 허혈성 심장 질환, 심부전 및/또는 심근증과 같은 심장 상태의 발병 위험을 예측하거나 환자가 이를 갖는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있으며, 이들은 일반적으로 심근 질환, 특히 심근 섬유증과 관련되어 있다. 본 발명의 시그니처는 뇌졸중을 경험하거나 앓을 환자의 위험을 예측하거나 뇌졸중의 위험을 갖는, 예를 들어, 뇌졸중을 앓을 위험이 높은 환자를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 시그니처는 환자가 심근 질환 또는 심근 질환과 관련된 심장 상태를 갖는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 시그니처는 심장 질환의 발병 위험 계층화에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 레디오믹 시그니처는 바람직하게는 ECR의 2개 이상의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되며, ECR을 비침습적으로 특성화하거나 표현형 결정, 따라서, 또한, 심근, 예를 들어, 심방 심근과 같은 심장 조직의 건강을 간접적으로 표현형 결정 또는 사정하기 위한 도구를 제공한다.
개인, 예를 들어 환자가 레디오믹 시그니처의 계산된 값에 기초하여 뇌졸중을 앓을 위험이 높은 것으로 식별되면, 그 뇌졸중 위험을 감소시키기 위해 환자에게 치료(예를 들어, 약물)를 투여할 수 있다. 예를 들어, 치료는 항응고 또는 항혈전 약물과 같은 뇌졸중의 위험을 감소시키기 위한 약물 처방을 포함할 수 있다.
본 발명은 심장 조직 및 인접 ECR, 특히 지방 조직과 같은 ECR 내의 조직이 양방향 방식으로 상호 작용한다는 사실을 활용한다. 예를 들어, 심장 기능 장애는 증진된 나트륨 이뇨 펩티드 신호 전달 유도 지방 생성을 통해 심근의 지방 침윤을 초래할 수 있다. 그 반대도 마찬가지로, 심근 질환 또는 기능 장애는 주변 심외막 지방 조직의 변화를 유도할 수 있다. 특히, 본 발명은 이 상호 작용이 ECR 조직의 텍스처(예를 들어, 공간 비균일성 또는 가변성)에 상호 작용하는 효과를 활용하므로 본 발명의 레디오믹 시그니처는 따라서 ECR 또는 심외막 조직의 텍스처 척도를 제공하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 심외막 레디오믹 시그니처는 그 자체로 ECR을 특성화하거나 진단 또는 예후 정보를 제공하는 데 사용될 수 있으며, 또는 인구 통계 및 기존 위험 요인을 포함하는 것들 같은 기존 모델과 조합될 수 있다.
심외막 영역(ECR)은 심장에 인접한(및 외부의), 예를 들어 심근에 인접한 영역 또는 체적을 나타낸다. ECR은 심외막 조직(ECT)의 영역 또는 체적일 수 있거나 ECT를 포함하거나 그로 구성될 수 있다. 심외막 조직은 심장(즉, 심근)에 인접하여 위치하며 심낭 내에(즉, 심낭에 의해 둘러싸여 있는) 조직이다. 조직은 복잡한 생물학적 구조이며 세포(예를 들어, 지방 세포, 뉴런 등) 및 세포외 구조 및 세포간 공간을 차지할 수 있는 물질(예컨대, 물)을 포함할 수 있다. 특히, ECR은 심외막 지방 조직(EAT)의 영역일 수 있거나 EAT를 포함하거나 그로 구성될 수 있다. 따라서, 대안적으로 ECR은 EAT의 영역 또는 체적이라고도 지칭될 수 있다. 심외막 영역은 심방 주위 영역(즉, 심장의 심방에 인접함)일 수 있다. 특히, 심외막 영역은 심방 주위 지방 조직의 영역일 수 있거나, 또는 심방 주위 심외막 지방 조직과 같은 심방 주위 지방 조직을 포함하거나 그로 구성될 수 있다. 뇌졸중과 관련된 실시예의 경우, ECR은 바람직하게는 하나 이상의 심방 주위 영역, 바람직하게는 하나 이상의 좌심방 주위 영역을 포함하거나 이들로 구성된다. 특히, ECR은 바람직하게는 심방 중격에 인접한 심외막 영역(즉, 심방 중격 심외막 영역) 및/또는 좌심방 또는 우심방 바로 전방의 영역(즉, 전방 좌심방 심외막 영역)을 포함하거나 이들로 구성된다. 심외막 영역이 심장 자체의 해부학적 영역(예를 들어, 심방 중격)과 관련하여 본 명세서에서 언급되는 경우, 이는 심장의 상기 해부학적 영역에 인접한 심외막 영역, 예를 들어 심외막 지방이 발견되는 심외막 영역을 지칭함을 이해하여야 한다. 또한, 좌심방을 언급하는 경우, 이는 동등하게 우심방을 언급할 수 있음을 이해하여야 한다. 이는 이러한 영역을 특성화하는 레디오믹 특징이 뇌졸중 위험과 시그니처의 연계성을 최대화하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 더욱이, ECR은 특히 뇌졸중과 관련된 실시예에서 지방 조직에 더하여 결합 조직을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 경우, 심외막 영역이라는 용어는 관심 영역과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 관심 영역은 심외막 영역을 포함하거나 그로 구성된다.
본 발명은 레디오믹 접근을 사용한다. 레디오믹스는 데이터 특성화 알고리즘을 사용하여 영상 데이터에서 많은 양의 정량 정보를 추출하는 영상화 분야이다. 레디오믹 특징이라 지칭되는 결과적 특징은 단순한 체적, 형상 관련 또는 1차 통계(예컨대, 평균 또는 중앙값 감쇠)부터 세분화된 체적 또는 영역의 텍스처와 유사하거나 상이한 감쇠값을 가진 복셀의 공간적 관계를 설명하는 2차 및 더 고차의 통계에 이르기까지의 범위이다. 이러한 특징은 육안으로는 인식할 수 없는 유의미한 임상적 가치의 영상 패턴을 식별할 수 있으며 비침습적 ECR 표현형 결정의 진단 수율을 최대화할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
본 발명의 시그니처는 예를 들어 의료 영상 데이터로부터 추출된 것과 같은 레디오믹 특징에 기초하여 도출되고 계산된다. 특히, 레디오믹 특징이 추출되는 의료 영상 데이터는 적어도 심외막 영역(ECR), 예를 들어 심방 주위 심외막 지방 조직에 대응할 수 있으며, 선택적으로 또한 심장 및/또는 ECR에 인접하거나 그를 둘러싸는 다른 조직에 대응한다. 본 명세서에 사용될 때, 용어 "심외막 레디오믹 시그니처" 또는 "ECR 레디오믹 시그니처"는 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징에 기초하여 계산된 레디오믹 시그니처를 지칭하며, 여기서 심외막 레디오믹 특징은 적어도 심외막 영역의 의료 영상 데이터로부터 계산된 레디오믹 특징이다. 의료 영상 데이터는 일반적으로 관련 영역, 이 경우, ECR 및 또한 선택적으로 인접한 조직의 복수의 복셀에 대해 일반적으로 하운스필드 단위(HU)로 표현되는 레디오믹 밀도(또는 감쇠) 값을 포함한다.
의료 영상 데이터는 바람직하게는 컴퓨터 단층 촬영(CT) 데이터이지만, 영상화된 영역의 복셀에 대한 감쇠(또는 레디오믹 밀도) 데이터를 제공하는 다른 형태의 의료 영상 데이터(예를 들어, 방사선촬영 데이터), 예컨대, 3차원 컴퓨터 라미노그래피 데이터가 대신 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에서 사용되는 의료 영상 데이터는 3차원 영상 데이터이다. 이하의 설명 전체에서 CT 또는 다른 의료 영상 기술이 언급되는 경우, 다른 적절한 의료 영상 기술이 대안적으로 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
ECR은 주어진 또는 미리 결정된 범위 내에 속하는 및/또는 한정된 영역 내에 위치하는 레디오믹 밀도(또는 감쇠)를 갖는 복셀만을 포함할 수 있다. 예를 들어, ECR은 조작자와 같은 사람에 의해 예를 들어 수동 윤곽화 또는 한정을 사용하여 식별될 수 있다. 조작자는 영상 데이터, 예를 들어, CT 영상의 검사를 통해 ECR을 식별할 수 있다. 따라서, ECR에는 한정된 영역 내에 위치한 복셀만 포함될 수 있다. 대안적으로, ECR은 심장의 외부 표면, 예를 들어 심장 근육(심근)의 외부 표면으로부터 주어진 또는 미리 결정된 거리 내에 위치한 복셀만을 포함할 수 있다. 주어진 거리는 약 5mm과 같이 설정되거나 고정된 값일 수 있다. ECR은 좌측과 우측 폐정맥 사이에 위치할 수 있다. ECR의 공간 범위의 식별에 대안적으로 또는 추가로, ECR은 데이터에 레디오믹 밀도(또는 감쇠) 마스크를 적용하고 주어진 또는 미리 결정된 범위 내에 속하는 레디오믹 밀도를 갖는 복셀만 포함하는 것으로 PCT를 식별함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, ECR은 약 -190 HU 내지 약 +30 HU의 하운스필드 유닛 범위의 레디오믹 밀도를 갖는 복셀만을 포함할 수 있다. 특히, ECR은 약 -190 HU 내지 약 -30 HU의 하운스필드 유닛 범위의 레디오믹 밀도를 갖는 복셀만을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 이 감쇠값 범위는 일반적으로 지방 조직의 레디오믹 밀도에 대응한다. 그러나, 일반적으로 물의 레디오믹 밀도에 대응하는 예를 들어 약 -30 내지 약 +30 하운스필드 단위와 같은 다른 범위가 사용되거나 포함될 수 있다. 특히, 시그니처가 뇌졸중을 예측하는 경우 범위는 더 넓을 수 있으며 심외막 결합 조직과 같은 지방 이외에 다른 심외막 조직을 포괄할 수 있다. 따라서, 범위는 -30 HU를 초과하는 레디오믹 밀도를 갖는 복셀을 포함할 수 있다. 다시 말해서, ECR은 -30 HU 초과(및 미만)의 레디오믹 밀도를 갖는 복셀을 포함할 수 있다. 예를 들어, 범위는 약 -190 HU 내지 약 +150 HU일 수 있다. 예를 들어, 범위는 적어도 약 -190 HU 내지 약 +150 HU의 범위를 포괄할 수 있다.
바람직하게는, ECR은 자동화된 알고리즘을 사용하여 식별된다. 알고리즘은 ECR을 식별하기 위해 기계 학습, 특히 딥 러닝을 사용하여 훈련되었을 수 있다. 예를 들어, 알고리즘은 ECR이 수동으로 식별되고 세분화된 의료 영상 데이터를 사용하여 훈련될 수 있다. 자동화된 세분화 알고리즘을 사용하면 전체 프로세스가 자동화되고 컴퓨터에 의해 수행될 수 있다는 이점이 있다. 자동화된 ECR 영역 식별 또는 세분화 알고리즘은 ECR의 하위 영역을 식별할 수 있고 관심 ECR을 식별하기 위해 상기 하위 영역을 조합할 수 있다. 예를 들어, ECR은 심방 중격(심외막) 영역과 전방 좌측(또는 우측) 심방(심외막) 영역을 식별할 수 있으며, 이 2개의 영역을 병합하여 ECR 또는 관심 영역을 식별할 수 있다.
ECR은 레디오믹 특징을 계산하기 전에 세분화될 수 있고 레디오믹 특징은 세분화된 데이터로부터 계산된다. 세분화된 체적 또는 영역은 ECR에 대응하고, 세분화는 ECR 외부에 있는 복셀에 대응하는 데이터를 제거할 수 있다. 따라서, 세분화는 앞서 설명한 바와 같이 ECR을 식별한 다음 ECR의 일부가 아닌 것으로 식별된 데이터에서 임의의 복셀, 예를 들어 주변 또는 인접한 조직 복셀에 대응하는 복셀을 제거함으로써 달성될 수 있다. 그 후, 세분화된 ECR을 추출하여 레디오믹 특징을 계산하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 세분화는 앞서 설명된 바와 같이 자동화된 알고리즘에 의해 수행될 수 있다.
의료 영상 데이터로부터 레디오믹 특징의 계산은 컴퓨터 프로그램 또는 소프트웨어를 사용하여 수행될 수 있다. 이를 위해 3D 슬라이서와 같은 다양한 상용 소프트웨어 패키지가 존재한다(http://www.slicer.org에서 입수 가능함; Fedorov, A. et al. 3D Slicer as an image computing platform for the Quantitative Imaging Network. MagnReson Imaging30, 1323-1341, doi:10.1016/j.mri.2012.05.001 (2012)). 레디오믹 특징은 형상 관련 통계, 1차 통계 또는 텍스처 통계(예를 들어, 2차 및 더 고차의 통계)일 수 있다. ECR 복셀의 원시 레디오믹 밀도(HU) 값을 사용하여 형상 관련 및 1차 레디오믹 특징을 계산할 수 있다. 텍스처 특징(예를 들어, 명암도 동시 발생 행렬 [GLCM], 명암도 의존성 행렬 [GLDM], 명암도 구간 길이 행렬 [GLRLM], 명암도 크기 구역 행렬 [GLSZM] 및 이웃 계조 차이 행렬 [NGTDM], 표 R1-R7 참조)을 계산하기 위해, ECR 복셀 레디오믹 밀도 또는 감쇠값은 바람직하게는 복수의 빈으로, 바람직하게는 16개의 빈으로, 바람직하게는 동일한 폭(예를 들어, 10 HU의 폭)으로 이산화되어 노이즈를 감소시키면서 ECR 감쇠에서 생물학적으로 유의미한 공간적 변화를 검출하기에 충분한 해상도를 허용한다. 레디오믹 분석을 위한 영상의 신호 대 잡음비를 증가시키기 위한 최적의 접근법으로 16개의 빈으로 이산화하는 것이 권장된다. 그러나, 16개보다 더 많거나 더 적은 빈으로 이산화하는 것도 가능하다. 대칭적이고 회전 불변적인 결과를 강요하기 위해 레디오믹 특징의 일부 또는 전부, 특히 텍스처 통계(GLCM 등)를 모든 (직교) 방향으로 계산한 다음 평균화할 수 있다(예를 들어, 방향 각각에서 특징의 개별적으로 계산된 값의 평균(평균(mean) 또는 다른 대수 평균(average)의 사용).
일부 또는 모든 레디오믹 특징, 특히 1차 및 텍스처 기반 통계와 관련된 특징이 또한 원본 영상 데이터의 3차원 웨이블릿 변환에 대해 계산되어 다수의 추가 레디오믹 특징 세트를 생성할 수 있으며, 이는 예를 들어, Guo 등에 의해 설명된 바 있다(Guo X, Liu X, Wang H, et al. Enhanced CT images by the wavelet transform improving diagnostic accuracy of chest nodules. J Digit Imaging 2011; 24(1): 44-9). 웨이블릿 변환은 데이터를 고주파수 및 저주파 성분으로 분해한다. 고주파수(더 짧은 시간 간격)에서 결과적인 웨이블릿은 원본 데이터의 불연속성, 파열 및 특이점을 포착할 수 있다. 저주파수(더 긴 시간 간격)에서 웨이블릿은 장기 추세를 식별하기 위해 데이터의 거친 구조를 특성화한다. 따라서, 웨이블릿 분석을 통해 원본 데이터의 숨겨진 유의미한 시간적 특징을 추출하는 동시에 영상 연구의 신호 대 잡음비를 개선할 수 있다. 데이터는 다중 레벨(예를 들어, 3 레벨) 필터 뱅크를 통해 데이터를 전달함으로써 이산 웨이블릿 변환에 의해 복수(예를 들어, 8)의 웨이블릿 분해로 분해될 수 있다. 각 레벨에서 데이터는 각각 고역 통과 필터와 저역 통과 필터에 의해 고주파수 및 저주파수 성분으로 분해된다. 따라서, 3 레벨 필터 뱅크를 사용하면 HHH, HHL, HLH, HLL, LHH, LHL, LLH 및 LLL에 대응하는 8개의 웨이블릿 분해가 생성되고, 여기서 H는 "고역 통과"를 나타내며 L은 "저역-통과"를 나타낸다. 물론 대안적으로 데이터를 분해하는 데 8개 레벨보다 더 많거나 더 적은 레벨을 사용할 수도 있다. 이러한 분해는 Pyradiomics 라이브러리를 통합하는 Slicer Radiomics 소프트웨어 패키지와 같이 널리 사용 가능한 소프트웨어를 사용하여 수행할 수 있다. 선택적으로 레디오믹 특징은 모두 원본(원시) 데이터를 기초로 계산될 수 있으며, 즉, 웨이블릿 변환이 적용되지 않는다. 따라서, 레디오믹 특징의 목록, 그룹 또는 클러스터가 본 명세서에서 개시되는 경우, 웨이블릿 변환에 기초하여 계산되는 레디오믹 특징을 배제하기 위해 이들이 감소될 수 있음을 이해하여야 한다. 레디오믹 특징이 웨이블릿 분해 또는 데이터 변환을 기초로 계산되는 경우, 레디오믹 특징이 그에 기초하여 계산된 웨이블릿 분해를 나타내는 접미사로 표시된다(예를 들어, 고역 통과, 고역 통과, 고역 통과에 대해 HHH). 따라서, 예를 들어, "왜도 LLL"은 LLL 웨이블릿 분해를 기초로 계산된 레디오믹 특징 "왜도"를 나타낸다. 접미사가 없는 경우, 레디오믹 특징은 원본(또는 원시) 데이터를 기초로 계산된다.
레디오믹 시그니처 도출
본 발명은 예를 들어 뇌졸중 위험을 예측하거나 뇌졸중 위험을 갖는 사람을 식별하기 위해, 심장 부정맥 같은 심장 상태가 발병할 위험을 예측하기 위해 또는 심근 질환 진단 또는 검출 위해 ECR(예를 들어, 심방 주위 심외막 지방 조직의 영역)을 특성화하기 위한 레디오믹 시그니처를 도출하는 방법을 제공한다. 레디오믹 시그니처는 ECR에 인접한 심근의 기저 심근 건강, 특히 부정맥과 같은 다양한 심장 상태를 유발하는 것으로 알려진 섬유증 또는 산화 스트레스와 같은 심근 질환을 나타낸다. 따라서, 섬유증 및/또는 산화 스트레스와 같은 심근 질환과 관련된 것으로 알려진 심장 상태의 존재는 심근 건강 또는 질환의 대리 마커로 사용될 수 있고 본 발명의 레디오믹 시그니처를 도출하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 복수의 개인 또는 환자(개인의 코호트)에 대한 의료 영상 데이터를 사용하여 도출될 수 있으며, 복수의 개인은 심근 질환, 예를 들어, 심방 세동과 관련되는 것으로 알려진 심장의(즉, 심장) 상태를 가지고 있거나 그러한 병력을 갖는 제1 그룹의 개인 및 예를 들어, 부비동 리듬에 심장 상태가 없는, 바람직하게는 심장 상태에 대한 병력이 없는 제2 그룹의 개인을 포함한다. 유사하게, 특히 뇌졸중 위험과 관련되거나 그를 예측하는 시그니처를 도출하는 것이 목적인 경우에 심장 상태의 존재 대신에 알려진 뇌졸중 병력이 사용될 수 있다. 대안적으로, 섬유증과 같은 심근 질환의 존재는 본 발명의 시그니처를 구성하기 위해 직접적으로 사용될 수 있다. 따라서, 환자는 대신 심근 질환이 있거나 없는 2개의 그룹으로 분할될 수 있다. 그러나, 일반적으로 심근 질환을 비침습적으로 검출하는 것은 불가능한 반면, 부정맥과 같은 심장 상태는 비침습적 수단(예를 들어, ECG)으로 검출하거나 진단할 수 있다. 따라서, 시그니처를 구성하기 위해 심근 질환 자체보다는 심근 질환과 관련된 심장 상태를 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용되는 용어 심장의(또는 심장) 상태는 심장의 비정상적인 기능, 예를 들어 부정맥 또는 심부전을 의미하는 데 사용된다. 따라서, 심장 상태는 심장의 기능 장애를 통해 관찰할 수 있기 때문에 일반적으로 비침습적 수단을 사용하여 관찰할 수 있다. 반면에 심근 질환 또는 건강은 심근 자체의 기저 생물학 또는 표현형, 예를 들어, 심근의 조성 또는 구조를 지칭하며, 일반적으로 생검과 같은 침습적 수단이 그 존재 여부를 결정하는 데 필요하다.
섬유증은 심장 섬유 아세포의 활성화 및/또는 증식으로 인해 심근(심장 근육)에서의 세포외 기질의 과도한 침착으로 정의될 수 있다. 심근 산화 환원 상태는 조직에서 산화 촉진제와 산화 방지제 분자의 균형을 지칭하며, 반응성 산소 종의 생성과 산화 방지제 방어 시스템에서의 그 제거에 따라 달라진다. 심근 염증은 심근의 염증이며 염증 유발 매개체의 발현으로 정의될 수 있다.
이 방법은 일반적으로 심장 상태 또는 심근 질환을 갖는 환자와 없는 환자(인간)에 대한 사례-대조군 연구를 수행하는 것을 수반한다. 심장 상태 또는 심근 질환을 갖는(또는 그 병력을 갖는) 개인이 사례(제1 그룹)이고 심장 상태 또는 심근 질환이 없는 개인이 대조군(제2 그룹)이다. 대안적으로, 제1 그룹(사례)는 뇌졸중 병력을 갖는 개인으로 구성될 수 있고 제2 그룹(대조군)은 뇌졸중 병력이 없는 개인으로 구성될 수 있다. 따라서, 아래에 심장 상태나 심근 질환이 언급될 때마다, 이는 대신 뇌졸중의 병력이 될 수 있음을 이해하여야 한다. 유사하게, 심장 상태, 심근 질환(또는 유사물)의 발병에 대한 예측이 언급되는 경우, 이는 대신에 특히 영상 데이터 기록 이후에 뇌졸중을 앓거나 경험하는 것에 대한 예측이 될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 시그니처가 심장 상태의 발병을 나타내거나 예측하는 대신, 뇌졸중을 앓는 것을 대신에 나타내거나 예측할 수 있다. 예를 들어, 자동화된 알고리즘을 사용하여 사례를 대조군과 매칭시키기 위해 사례-대조군 매칭, 예를 들어, 1:1 매칭이 수행되는 것이 바람직하다. 사례-대조군 매칭은 제1 그룹의 각 사례가 제2 그룹의 대응하는 대조군과 매칭되도록 수행될 수 있다. 사례 및 대조군은 임상 인구 통계(예컨대, 연령, 성별, 비만 상태, 심혈관 위험 요인), 코호트 및/또는 영상 데이터 취득과 관련된 기술적 파라미터(예를 들어, 튜브 전압 및 사용된 CT 스캐너)에 대해 매칭될 수 있다.
그 다음, 레디오믹 시그니처를 개발하기 위해 단계적 접근법을 따를 수 있다. 먼저, 예를 들어 앞서 설명한 바와 같이, 복수의 개인 각각에 대한 의료 영상 데이터로부터 복수의 레디오믹 특징이 계산된다. 레디오믹 특징은 표 R1-R7에 정의된 바와 같은 레디오믹 특징 중 선택된 것 또는 모든 것을 포함할 수 있고, 각각의 레디오믹 특징은 앞서 설명한 바와 같이 원시 영상 데이터 및/또는 영상 데이터의 하나 이상의 웨이블릿 변환(또는 웨이블릿 분해)에 기초하여 계산될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 레디오믹 특징은 원시 영상 데이터 및 영상 데이터의 앞서 설명한 8개의 3차원 웨이블릿 분해에 대해 계산된다. 따라서, 각각의 개인에 대한 복수의 레디오믹 특징의 측정 또는 계산된 값을 포함하는 레디오믹 데이터 세트가 획득된다.
뇌졸중과 관련된 또는 뇌졸중을 예측하는 시그니처를 개발하는 경우, 방법은 복수의 심외막 영역을 식별하고 선택적으로 세분화하는 것을 포함할 수 있다. 다시 말해서, ECR은 복수의 하위 영역을 포함하거나 그로 구성될 수 있으며, 방법은 ECR 자체와 ECR의 하나 이상의 하위 영역을 세분화하고 ECR 및 하나 이상의 하위 영역에 대한 레디오믹 특징을 추출하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 복수의 레디오믹 특징은 ECR 및 ECR의 하나 이상의 하위 영역의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다.
예를 들어, 방법은 다음 하위 영역 중 하나 이상(예를 들어, 모두)을 포함하는 ECR을 세분화하는 것을 포함할 수 있다: 1) 심방 중격(심외막) 영역, 2) 전방 좌측(또는 우측) 심방(심외막) 영역(좌심방의 전방 표면에 인접한 영역), 3) 좌측(또는 우측) 심방이(심외막) 영역. 하위 영역은 원본 하위 영역을 병합한 결과인 영역을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 하위 영역은 또한 인접한 하위 영역, 특히 하위 영역 1+2 및/또는 2+3을 포함하거나 이로 구성되는 병합된 하위 영역을 포함할 수 있다. 그 다음, 방법은 ECR 및 각각의 ECR 하위 영역의 특징을 계산하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, ECR은 하위 영역 1+2+3을 포함하거나 이들로 구성되고, 하위 영역은 하위 영역 1, 2, 3, 1+2 및 2+3이다.
레디오믹 특징은 또한 지방 조직에 대응하는 더 좁은 HU 범위(예를 들어, 약 -190 HU 내지 약 -30 HU) 및 지방 이외에 다른 심외막 조직에 대응하는 더 넓은 HU 범위(예를 들어, 약 -190 HU 내지 약 +150 HU) 양자 모두에 대해 계산될 수 있다. 이는 레디오믹 특징에 캡슐화된 생리학적 정보를 증가시켜서 시그니처를 구성할 수 있는 정보 풀을 개선시키기 때문에 유용하다. 예를 들어, 상이한 조직 유형은 심장 건강에 대한 상이한 마커를 제공할 수 있다. 이는 특히 뇌졸중 예측의 경우이다.
데이터의 분석에 기초하여 유의한 임계값을 초과하여 심장 상태 또는 심근 질환과 유의하게 관련(예를 들어, 그와 상관)되지 않은 것으로 밝혀진 레디오믹 특징은 이어서 복수의 레디오믹 특징으로부터 제거될 수 있다. 각 레디오믹 특징과 심장 상태 또는 심근 질환의 연계성은 복수의 개인에 대한 데이터를 기초로 하는 수신자 조작 특성 곡선(ROC) 분석, 특히 곡선하 면적(AUC) 계산을 기초로 계산될 수 있다. 유의한 임계값은 바람직하게는 약 α=0.05 이하이며, 예를 들어 α는 0.001 내지 0.05의 범위에 있을 수 있다. 유의한 임계값은 바람직하게는 약 α=0.05이다. 그러나, 유의한 임계값은 약 α=0.04일 수 있다. 대안적으로, 유의한 임계값은 약 α=0.03일 수 있다. 대안적으로, 유의한 임계값은 약 α=0.02일 수 있다. 대안적으로, 유의한 임계값은 약 α=0.01일 수 있다. 대안적으로, 유의한 임계값은 약 α=0.005일 수 있다. 대안적으로, 유의한 임계값은 약 α=0.002일 수 있다. 최종 결과는 (예를 들어, 데이터 분석에 기초하여 데이터로부터 결정되거나 계산된 바와 같이) 심장 상태 또는 심근 질환의 존재와 유의하게 관련되지 않은 임의의 레디오믹 특징이 복수의 레디오믹 특징에서 제거되는 것이어야 한다. 다시 말해서, 방법은 심장 상태 또는 심근 질환과 유의하게 관련되거나 상관된 특징을 선택하는 것을 포함한다. 이는 시그니처를 구성하기 위해 추가로 처리되어야 하는 레디오믹 특징의 수가 훨씬 감소되어 후속 시그니처 구성의 복잡성을 감소시키고 이를 수행하는 계산 부담을 감소시키는 이점이 있다. 유의미한 레디오믹 특징을 선택하는 이유는 이들이 이미 심장 건강과 독립적으로 관련된 것으로 드러났기 때문에, 심장 건강과 관련된 레디오믹 시그니처를 제공하기 위해 조합될 수 있는 가능성이 가장 높다는 것이 제1 근사치이기 때문이다.
특징이 심장 상태 또는 심근 질환과 통계적으로 유의하게 관련되어 있는지 여부를 결정할 때, 통계 조절을 적용하여 다중 비교를 교정하고 거짓 발견률(FDR)을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 벤자미니-호흐버그 교정은 예를 들어 약 0.10의 거짓 발견률을 사용하여 적용될 수 있다. 대안적으로, 본페로니 교정이 유의한 임계값에 적용될 수 있다. 본페로니 교정은 주성분 분석을 기초로 한 연구 샘플에서 주어진 양의 가변성을 설명하는 주성분의 수를 기초로 적용할 수 있다. 예를 들어, 주어진 양은 약 99.5%일 수 있다. 다시 말해서, α 값을 교정하는 데 사용되는 m 값(α를 m으로 나눔, 즉, α/m)은 주어진 양의 가변성을 설명하는 주성분의 수이다. 이러한 이유로, 레디오믹 특징의 주성분 분석은 복수의 개인에 대한 데이터에 대해 수행될 수 있다.
그 다음, 나머지 또는 "유의미한" 레디오믹 특징(즉, 심장 상태 또는 심근 질환과 통계적으로 유의하게 관련되는 것으로 밝혀진 것)은 유사하거나 상관된 특징의 복수의 클러스터로 그룹화되거나 "클러스터링"될 수 있다. 특징 사이의 상관 관계 정도는 2개의 레디오믹 특징이 다른 개인간에 서로 변하는 경향을 갖는 정도의 척도이다. 쌍대 상관은 스피어만의 rho 계수 또는 피어슨의 상관 계수와 같은 다른 상관 관계의 척도를 사용하여 계산할 수 있다. 클러스터링은 예를 들어 계층적 클러스터링 방법(예컨대, 계층적 클러스터링 알고리즘)을 사용하여 수행되어 유의미한 레디오믹 특징을 복수의 클러스터로 분류할 수 있다. 계층적 클러스터링은 비지도 상태로, 즉, 심장 상태 또는 심근 질환과 레디오믹 특징의 상관 관계의 강도와 독립적으로 수행될 수 있다. 다시 말해서, 레디오믹 특징이 가장 상관 관계를 갖는 것들과 함께 클러스터링되도록 특징의 서로간의 상관 관계의 강도에 따라 클러스터링을 수행할 수 있다. 구체적으로, 클러스터 내 상관 관계는 클러스터 간 상관 관계보다 강할 수 있고, 즉, 클러스터 내의 특징 사이의 상관 관계는 상이한 클러스터의 특징 사이의 상관 관계보다 더 강하다. 클러스터의 최종 식별은 조작자와 같은 사람에 의한 상관 관계 데이터 검사에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 조작자는 레디오믹 특징의 계층적 클러스터링을 나타내는 덴드로그램 및/또는 각각의 레디오믹 특징의 각각의 다른 레디오믹 특징(및 그 자체)과의 상관 관계를 플롯팅하는 2차원 상관 관계 플롯(또는 열 지도)을 검사할 수 있고, 레디오믹 특징 상호-상관 데이터에 대한 이 검사에 기초하여 클러스터를 식별할 수 있다. 상관 관계 열 지도에서 레디오믹 특징은 계층적 클러스터링에서 결정된 순서로 상관 관계 플롯의 x-축과 y-축을 따라 배열될 수 있다(즉, 특징이 가장 밀접하게 관련되거나 상관되는 특징에 인접하게 위치함). 이 육안 검사는 계층적 클러스터링과 함께 사용되어 적절한 레디오믹 특징 클러스터를 식별할 수 있다. 대안적으로, 계층적 클러스터링 또는 육안 검사만으로 클러스터를 식별할 수 있다.
레디오믹 시그니처는 유의미한 복수의 특징(즉, 심장 상태 또는 심근 질환과 유의하게 관련되는 것으로 밝혀진 특징) 중 적어도 2개(또는 모두)에 기초하여 구성될 수 있으며, 적어도 2개의 레디오믹 특징은 서로 상이하다. 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 유의미한 복수의 특징 중 적어도 2개를 기초로 구성되며, 적어도 2개의 레디오믹 특징은 상이한 클러스터로부터 선택된다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 각 클러스터에서 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징에 기초하여 구성될 수 있다. 다른 레디오믹 특징은 또한 최적화될 초기 시그니처에 포함될 수 있으며, 예를 들어 클러스터 중 임의의 것 또는 모든 것으로부터의 2개 이상의 레디오믹 특징이 초기 시그니처에 포함될 수 있다. 그러나, 심장 상태 또는 심근 질환과 더 강하게 관련되고, 따라서, 진단 및 예후 유용성이 개선된 시그니처를 제공하기 위해서는 각각 상이한 클러스터로부터의 적어도 2개의 레디오믹 특징을 포함하는 것이 바람직하다. 이는 상이한 클러스터로부터의 특징이 ECR과 관련된 상보적 표현형 정보를 제공하기 때문이다. 특히, 상이한 클러스터로부터의 레디오믹 특징은 서로 유사한 방식으로 변하지 않는 것으로 밝혀졌고 이는 이들이 ECR의 상이한 표현형 특성에 민감함을 입증하기 때문에 상이한 클러스터로부터의 레디오믹 특징은 ECR의 상이한 표현형 특성에 민감할 가능성이 높다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 바람직하게는 각각 상이한 클러스터에서 선택된 적어도 2개의 레디오믹 특징(그 측정값)에 기초하여 계산되어야 한다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 각각 상이한 클러스터에서 선택된 적어도 3개의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 대안적으로, 초기 레디오믹 시그니처는 각각 상이한 클러스터로부터 선택된 적어도 4개의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 대안적으로, 초기 레디오믹 시그니처는 각각 상이한 클러스터로부터 선택된 적어도 5개의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 대안적으로, 초기 레디오믹 시그니처는 각각 상이한 클러스터로부터 선택된 적어도 6개의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 초기 레디오믹 시그니처는 각 클러스터로부터 하나의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다.
레디오믹 시그니처의 구성은 특히 "훈련" 코호트로 알려진 코호트의 서브세트를 위한 데이터를 사용하여 레디오믹 시그니처를 개량하거나 최적화하는 것을 수반할 수 있다. 이는 데이터를 기초로 심장 상태와 시그니처의 상관 관계 또는 연계성을 개선하기 위해 시그니처를 개량하거나 최적화하는 것을 수반한다.
시그니처는 결정 트리를 포함할 수 있고(즉, 시그니처의 값은 결정 트리를 사용하여 계산될 수 있음), 입력 변수는 시그니처의 레디오믹 특징이거나 이를 포함한다. 목표 변수 또는 결과는 입력 변수를 기초로 의사 결정 트리에 의해 계산될 수 있다. 특히, 레디오믹 특징은 연속 변수이기 때문에 의사 결정 트리는 회귀 트리일 수 있다. 결정 트리 알고리즘은 각 트리 노드에서 분기된 옵션을 사용하며 이 프로세스를 다수의 레벨에서 반복하면 최종 분기 또는 트리 지엽이 생성된다. 따라서, 각 관찰(즉, 결정 트리에 입력된 레디오믹 특징 값 세트)은 최종 지엽에 할당되며 이는 질환 또는 상태의 존재에 대한 관련 분류 확률을 제공한다(유사한 로지스틱 회귀 확률). 레디오믹 시그니처를 결정 트리로 공식화하면 심장 건강 평가에 최상의 민감도를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 결정 트리는 심장 상태나 심근 질환이 없는 환자와 대비하여 환자를 판별하는 데 최상의 정확도를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
대안적으로, 시그니처는 시그니처에 포함된 각 레디오믹 특징의 값의 가중 합계를 포함할 수 있고, 각 레디오믹 특징의 가중치는 점진적으로 최적화되거나 개량될 수 있다. 각각의 레디오믹 특징을 승산하는 계수는 일반적으로 베타(β) 계수라고 지칭되며 최적화되거나 개량될 수 있는 것은 이러한 베타 계수이다.
시그니처는 하나 이상의 기계 학습 알고리즘을 사용하여 구성 또는 도출될 수 있다. 예를 들어, 시그니처에 대한 레디오믹 특징의 기여는 심장 상태 또는 심근 질환과 시그니처의 연계성을 증가시키거나 최대화하기 위해 기계 학습 알고리즘을 사용하여 개량될 수 있다. 예를 들어, 복수의(바람직하게는 모두) 유의미한 레디오믹 특징(즉, 심장 상태 또는 심근 질환과 유의하게 관련된 것)이 제1 기계 학습 알고리즘에 입력될 수 있다. 제1 기계 학습 알고리즘은 특히 심장 상태 또는 심근 질환을 판별하기 위한 그 정확도를 최대화하기 위해 시그니처에 포함될 유의미한 레디오믹 특징의 최적 수 및 신원을 식별하는 데 사용될 수 있다. 다시 말해서, 레디오믹 시그니처의 구성은 시그니처에 포함될 레디오믹 특징이 선택되는 특징 선택 단계를 포함할 수 있다. 특징 선택 단계에서 특징 선택 알고리즘(예를 들어, 기계 학습 알고리즘)은 특히 최종 시그니처와 심장 상태 또는 심근 질환의 연계성을 최대화할 것으로 예측되는 최종 시그니처에 포함될 레디오믹 특징의 서브세트를 선택할 수 있다. 이는 고려해야 할 필요가 있는 레디오믹 특징의 수를 감소시키므로 최종 시그니처를 최적화하는 복잡성을 감소시키는 이점이 있다. 이 특징 선택 단계를 수행하는 제1 기계 학습 알고리즘은 예를 들어 랜덤 포리스트 알고리즘과 함께 재귀적 특징 제거를 사용할 수 있다. 그러나, 다른 알고리즘을 대안적으로 사용할 수 있다. 제1 기계 학습 알고리즘은 결과적인 시그니처가 상이한 클러스터로부터 선택된 적어도 2개의 레디오믹 특징을 포함하는 것을 요구하도록 제한될 수 있다. 예를 들어, 기계 학습 알고리즘은 결과적인 시그니처가 각 클러스터로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징을 포함하는 것을 요구하도록 제한될 수 있다.
시그니처에 포함될 레디오믹 특징의 수 및 신원이 식별되면, 제1 기계 학습 알고리즘에 의해 식별된 특징 각각의 시그니처에 대한 기여도를 최적화하기 위해 제2 기계 학습 알고리즘이 사용될 수 있다. 다시 말해서, 레디오믹 시그니처의 구성은 제2 기계 학습 알고리즘을 사용하여 심장 상태 또는 심근 질환과의 그 연계성의 최대화를 증가시키기 위해 레디오믹 시그니처를 개량하거나 최적화하는 단계를 포함할 수 있다. 제2 기계 학습 알고리즘은 결정 트리 학습 알고리즘(예를 들어, 레디오믹 시그니처가 결정 트리를 포함하거나 결정 트리인 경우)일 수 있고, 바람직하게는 그래디언트 부스팅 알고리즘, 특히 XGBoost(extreme gradient boosting) 알고리즘이다. 그래디언트 부스팅 알고리즘은 분류/회귀를 위한 잘 알려진 결정 트리 학습 알고리즘이다. 초기 코호트(또는 복수의 개인)는 예를 들어 랜덤 시드를 사용하여 훈련 및 테스트 코호트로 분할될 수 있다. 훈련 코호트는 초기 코호트의 개인 중 약 80 %로 구성될 수 있으며 테스트 코호트는 초기 코호트의 개인 중 약 20 %로 구성될 수 있다. 시그니처는 훈련 코호트에 대한 데이터를 사용하여 도출되거나 개량될 수 있으며 테스트 코호트에 대한 데이터를 사용하여 검증될 수 있다. 예를 들어, 시그니처는 내부 교차 검증을 사용하여 구성될 수 있다. 내부 교차 검증은 예를 들어 5겹과 같이 다겹일 수 있다.
대안적으로, 시그니처는 앞서 설명된 2 단계 프로세스보다는 단일 기계 학습 알고리즘을 사용하여 유의미한 레디오믹 특징으로부터 구성될 수 있다. 예를 들어, 고유 특징 선택을 갖는 결정 트리 학습 알고리즘 같은 단일 기계 학습 알고리즘을 사용하여 최종 시그니처에 포함할 특징을 식별하고 시그니처를 개량하거나 최적화할 수 있다. 예를 들어, 최종 시그니처에 포함될 레디오믹 특징의 수는 미리 선택되거나 미리 결정되어 기계 학습 알고리즘에 파라미터로 입력되거나 개방 상태로 남겨져 역시 레디오믹 시그니처를 개량하고 최적화하는 기계 학습 알고리즘 자체에 의해 선택될 수 있다. 다시 말해서, 기계 학습 알고리즘은 특징 선택 기능을 포함할 수 있다.
앞서 설명된 방법은 심장 상태 또는 심근 질환과 유의하게 관련되는 것으로 밝혀진 레디오믹 특징(즉, "유의미한" 특징)으로부터만 구성된 레디오믹 시그니처를 생성하지만, 레디오믹 시그니처는 유의미한 레디오믹 특징만 포함할 필요는 없다. 따라서, 앞서 설명된 레디오믹 시그니처의 구성은 유의미한 레디오믹 특징만을 사용하여 수행될 필요가 없고 유의미하지 않은 특징도 시그니처의 구성에 포함되도록 유의미한 레디오믹 특징만을 먼저 선택하지 않고 수행될 수 있다. 대안적으로, 시그니처가 구성되는 임의의 또는 모든 유의미한 레디오믹 특징은 해당 유의미한 특징과 고도로 상관되거나 동일 선상에 있는 레디오믹 특징, 즉, 동일 선상 등가물으로 대체될 수 있다. 하나 이상의 유의미한 특징이 해당 특징과 동일 선상에 있는 특징으로 대체되는 시그니처는 정의에 따라 동일 선상 특징이 서로 매우 유사하게 동작하기 때문에 일반적으로 유의미한 특징만을 기초로 계산된 시그니처와 유사하게 기능한다. 사실, 유의미한 특징 중 하나 이상(또는 심지어 전체)을 대체된 유의미한 특징과 동일 선상에 있는 대체 특징으로 대체하면 개선된 예후값을 갖는 시그니처가 생성될 수 있으며, 이는 실제로 일부 경우에 그러한 것으로 밝혀졌다. 이는 원본 특징이 일반적으로 임상 평가 변수(clinical endpoint)와 가장 독립적으로 관련되어 있지만 시그니처로 조합될 때 반드시 최고의 성능을 나타내는 특징은 아니기 때문이다.
따라서, 시그니처를 도출하는 방법은 유의미한 레디오믹 특징 중 하나 또는 모두를 대체된 유의미한 특징과 동일 선상에 있는 것으로 밝혀진 레디오믹 특징으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 특히, 심장 상태 또는 심근 질환과 시그니처의 연계성을 최대화하는 유의미한 특징이 식별되면, 임의의 또는 모든 이러한 유의미한 특징은 대체된 유의미한 특징과 동일 선상에 있는 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 유의미한 레디오믹 특징 또는 그 동일 선상 등가물 중 적어도 2개를 포함할 수 있다(즉, 이에 기초하여 계산될 수 있다). 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 하나 이상의 유의미한 레디오믹 특징 및 다른 유의미한 레디오믹 특징의 하나 이상의 동일 선상 등가물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 적어도 2개의 유의미한 레디오믹 특징은 상이한 클러스터로부터 선택된다(또는 대체 특징은 상이한 클러스터에 속하는 유의미한 레디오믹 특징에 대응한다). 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 심장 상태 또는 심근 질환을 예측하기 위한 시그니처의 정확도를 최대화하는 것으로 밝혀진 유의미한 레디오믹 특징(또는 이들의 동일 선상 등가물) 중 적어도 2개를 포함한다.
따라서, 시그니처를 도출하는 방법은 레디오믹 특징 사이의 쌍대 상관을 사정하고 유의미한 레디오믹 특징과 상관되거나 동일 선상에 있는 레디오믹 특징의 그룹을 식별하는 것을 포함할 수 있다. 레디오믹 특징 사이의 상관 관계는 복수의 개인에 대한 레디오믹 특징의 측정값을 사용하여 계산된다. 동일 선상 레디오믹 특징은 적어도 주어진 상관 임계값과 동일한 정도까지 개인에 걸쳐 서로 상관된 것들로서 식별될 수 있다. 상관 임계값은 바람직하게는 양 및 음의 상관 모두에 적용되며, 예를 들어 상관 임계값은 모듈러스로 표현될 수 있다. 쌍대 상관은 스피어만의 rho 계수를 사용하여 계산할 수 있으며 상관 임계값은 적어도 약 |rho|=0.75, 예를 들어, 약 |rho|=0.75일 수 있으므로 |rho| ≥ 0.75의 레벨에서 서로 상관된 모든 레디오믹 특징 쌍은 서로 동일 선상에 있는 것으로 고려된다. 대안적으로, 상관 임계값은 적어도 약 |rho|=0.9, 예를 들어, 약 |rho|=0.9일 수 있다. 대안적으로, 상관 임계값은 적어도 약 |rho|=0.9, 예로서, 약 |rho|=0.9일 수 있다. 당해 분야에서 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 상관 관계 또는 공선성은 2개의 레디오믹 특징이 한 개인에서 다음 개인으로 얼마나 밀접하게 변하는 지에 대한 척도이며 복수의 개인에 대해 측정된 레디오믹 특징 값을 기초로 계산될 수 있다.
그 다음, 레디오믹 시그니처는 동일 선상 특징의 상이한 그룹으로부터 선택된 적어도 2개의 레디오믹 특징으로부터 구성될 수 있다. 다시 말해서, 시그니처는 적어도 2개의 상이한 유의미한 레디오믹 특징으로 구성되거나 2개의 상이한 유의미한 레디오믹 특징과 동일 선상에 있는 대체 레디오믹 특징으로 구성될 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 시그니처는 복수의 레디오믹 특징의 계산된 값의 가중 합을 포함할 수 있다. 시그니처에는 상수의 가산 또는 감산 또는 계수에 의한 승산과 같은 다른 항도 포함될 수 있다. 그러나, 일반적으로 시그니처에 가중 합계가 포함되어 있으면, 이는 어떤 방식으로든 레디오믹 특징 값의 가중 합계와 선형적으로 관련된다.
레디오믹 시그니처는 다음의 형식을 취하거나 다음 항을 포함할 수 있다(예를 들어, 시그니처는 다음 항을 포함하는 함수를 기초로 계산될 수 있음).
A ± Σb i rf i
여기서, A는 상수(0 또는 0이 아닐 수 있음)이고, b i 는 레디오믹 특징 i에 대한 가중 계수(또는 베타 파라미터)이며, rf i 는 레디오믹 특징 i의 측정값이다.
그러나, 바람직하게는 레디오믹 시그니처의 값은 결정 트리를 사용하여 계산된다. 이 경우, 결정 트리는 결정 트리에 입력된 레디오믹 특징의 측정값을 기초로 심장 상태 또는 심근 질환의 존재에 대한 예측 확률(P)을 출력할 수 있다. 따라서, 시그니처의 최종 값은 어떤 방식으로든 P와 관련될 수 있다. 다시 말해서, 레디오믹 시그니처는 단순히 P일 수 있거나, P 값을 사용하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 시그니처는 상수의 가산 또는 감산, 또는 계수 또는 상수에 의한 승산과 같은 다른 항을 포함할 수도 있다. 그러나, 일반적으로 시그니처는 결정 트리의 출력과 선형적으로 관련된다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 AxP로 계산될 수 있으며 여기서 A는 상수이다. 예를 들어, A는 10일 수 있다.
일반적으로, 앞서 설명한 방법에서 레디오믹 특징 사이의 이변량 연계성은 비모수적 스피어만의 rho(ρ) 계수에 의해 평가될 수 있다.
레디오믹 시그니처
본 발명의 ECR 레디오믹 시그니처는 의료 영상 데이터로부터 획득된 레디오믹 특징의 측정값에 기초하여 계산된다. 특히, ECR 레디오믹 시그니처는 바람직하게는 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산된다.
시그니처의 예후 및 진단 가치를 개선하기 위해, 시그니처는 바람직하게는 앞서 설명한 바와 같이 유사하거나 상관된 레디오믹 특징의 상이한 클러스터로부터 선택된 적어도 2개의 상이한 레디오믹 특징에 기초하여 계산된다. 이렇게 하면 중복성이 감소되고 시그니처 계산에 포함된 정보의 다양성이 개선되며, 그 이유는 상이한 클러스터의 특징이 ECR의 상이한 텍스처 측면과 관련되기 때문이다.
계층적 클러스터링 알고리즘을 사용하여 4개의 클러스터(A-D)가 식별되었다(예 참조). 4개의 클러스터의 구성원은 표 1(및 도 3b)에 나타나 있다. 레디오믹 시그니처는 표 1의 레디오믹 특징 중 적어도 2개를 포함할 수 있다. 유리하게는, 레디오믹 시그니처는 표 1에서 식별된 클러스터 A-D 중 적어도 2개로부터 선택된 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있으며, 적어도 2개의 레디오믹 특징은 상이한 클러스터로부터 선택된다. 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 표 1에서 식별된 각각의 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다.
15개의 레디오믹 특징이 심장 상태와 레디오믹 시그니처의 연계성을 최대화하는 것으로 밝혀졌으며, 이들은 표 2에 나타나 있다. 레디오믹 시그니처는 표 2의 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 유리하게 계산될 수 있다. 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고, 적어도 2개의 레디오믹 특징의 각각은 상이한 클러스터(A-D)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 표 2에서 식별된 각 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 심장 상태와 레디오믹 시그니처의 연계성을 최대화하기 위해 레디오믹 시그니처는 표 2에 나열된 모든 15개의 레디오믹 특징을 기초로 계산될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 표 1 및 2의 유의미한 레디오믹 특징은 유사한 진단 및 예후 유용성의 시그니처를 획득하기 위해 대체된 유의미한 레디오믹 특징과 상관되거나 동일 선상에 있는 다른 레디오믹 특징(즉, 동일 선상 등가물)으로 대체될 수 있다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 표 3에서 선택된 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여(즉, 그를 포함하여) 계산될 수 있다. 표 3에서 식별된 각 그룹에는 심장 상태와 시그니처의 연계성을 최대화하는 것으로 밝혀진 15개의 유의미한 레디오믹 특징 중 하나가 포함되어 있으며, 해당 유의미한 레디오믹 특징과 적어도 |rho|=0.75 정도로 동일 선상에 있는 것으로 계산된 레디오믹 특징을 함께 포함하고, 여기서 rho는 스피어만의 rho이다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 위에 제시된 바와 같이, 그러나, 표 2의 하나 이상의 유의미한 레디오믹 특징은 표 3에 제시된 바와 같이 그 특징과 동일 선상에 있는 레디오믹 특징으로 대체되어 구성될 수 있다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고, 적어도 2개의 레디오믹 특징의 각각은 표 3의 상이한 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특히, 레디오믹 시그니처는 상이한 클러스터 A-D에 속하는 유의미한 특징에 대응하는 그룹에서 선택된 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 표 2에서 식별된 각 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징 또는 그 동일 선상 등가물에 기초하여 계산될 수 있다. 다시 말해서, 레디오믹 시그니처는 아래의 표 3에서 식별된 각각의 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다.
표 3에서 식별된 그룹은 적어도 |rho| =0.800의 정도로 해당 그룹의 원본 유의미한 특징(즉, 특징 선택 알고리즘에 의해 식별된 15개의 유의미한 특징 중 하나)과 상관된 레디오믹 특징만 포함하도록 감소될 수 있다(이는 정의상 rho=1의 정도로 자체와 상관되는 유의미한 특징 자체를 포함함). 예를 들어, 그룹은 적어도 |rho|=0.850 정도까지 해당 그룹의 유의미한 특징과 상관된 특징으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 그룹은 적어도 |rho|=0.900 정도까지 해당 그룹의 유의미한 특징과 상관된 특징으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 그룹은 적어도 |rho|=0.950 정도까지 해당 그룹의 유의미한 특징과 상관된 특징으로 감소될 수 있다.
상이한 클러스터 또는 그룹으로부터의 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되는 레디오믹 시그니처에 추가하여, 이는 또한 추가 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 임의의 주어진 클러스터 또는 그룹으로부터의 하나보다 많은 레디오믹 특징을 포함할 수 있거나, 임의의 클러스터 또는 그룹에 포함되지 않은 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 복수의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고, 복수의 레디오믹 특징은 앞서 언급한 적어도 2개의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다고 말할 수 있다.
뇌졸중
뇌졸중과의 연계성을 최대화하기 위해 의료 영상 데이터에서 획득한 레디오믹 특징의 측정값을 기초로 레디오믹 시그니처가 다시 계산된다. 특히, 레디오믹 시그니처는 바람직하게는 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산된다.
시그니처의 예후 및 진단 가치를 개선하기 위해, 시그니처는 바람직하게는 앞서 설명한 바와 같이 유사하거나 상관된 레디오믹 특징의 상이한 클러스터로부터 선택된 적어도 2개의 상이한 레디오믹 특징에 기초하여 계산된다. 이렇게 하면 중복성이 감소되고 시그니처 계산에 포함된 정보의 다양성이 개선되며, 그 이유는 상이한 클러스터의 특징이 심외막 조직의 상이한 텍스처 측면과 관련되기 때문이다.
계층적 클러스터링 알고리즘을 사용하여 4개의 클러스터(A-D)가 식별되었다. 4개의 클러스터의 구성원은 표 1b에 나타나 있다. 레디오믹 시그니처는 표 1b의 레디오믹 특징 중 적어도 2개를 포함할 수 있다. 유리하게는, 레디오믹 시그니처는 표 1b에서 식별된 클러스터 A-D 중 적어도 2개로부터 선택된 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있으며, 적어도 2개의 레디오믹 특징은 상이한 클러스터로부터 선택된다. 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 표 1b에서 식별된 각각의 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다.
16개의 레디오믹 특징이 허혈성 뇌졸중과 레디오믹 시그니처의 연계성을 최대화하는 것으로 밝혀졌으며, 이들은 표 2b에 나타나 있다. 레디오믹 시그니처는 표 2b의 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 유리하게 계산될 수 있다. 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고, 적어도 2개의 레디오믹 특징의 각각은 상이한 클러스터(A-D)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 표 2b에서 식별된 각 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 뇌졸중과 레디오믹 시그니처의 연계성을 최대화하기 위해 레디오믹 시그니처는 표 2b에 나열된 모든 16개의 레디오믹 특징을 기초로 계산될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 표 1b 및 2b의 유의미한 레디오믹 특징은 유사한 진단 및 예후 유용성의 시그니처를 획득하기 위해 대체된 유의미한 레디오믹 특징과 상관되거나 동일 선상에 있는 다른 레디오믹 특징(즉, 동일 선상 등가물)으로 대체될 수 있다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 표 3b에서 선택된 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여(즉, 그를 포함하여) 계산될 수 있다. 표 3b에서 식별된 각 그룹에는 뇌졸중과 시그니처의 연계성을 최대화하는 것으로 밝혀진 16개의 유의미한 레디오믹 특징 중 하나가 포함되어 있으며, 해당 유의미한 레디오믹 특징과 적어도 |rho|=0.75 정도로 동일 선상에 있는 것으로 계산된 레디오믹 특징을 함께 포함하고, 여기서 rho는 스피어만의 rho이다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 위에 제시된 바와 같이, 그러나, 표 2b의 하나 이상의 유의미한 레디오믹 특징은 표 3b에 제시된 바와 같이 그 특징과 동일 선상에 있는 레디오믹 특징으로 대체되어 구성될 수 있다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고, 적어도 2개의 레디오믹 특징의 각각은 표 3b의 상이한 그룹으로부터 선택될 수 있다. 특히, 레디오믹 시그니처는 상이한 클러스터 A-D에 속하는 유의미한 특징에 대응하는 그룹에서 선택된 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 레디오믹 시그니처는 표 1b에서 식별된 각 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징 또는 그 동일 선상 등가물에 기초하여 계산될 수 있다. 다시 말해서, 레디오믹 시그니처는 아래의 표 3b에서 식별된 각각의 클러스터 A-D로부터 선택된 적어도 하나의 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다.
표 3b에서 식별된 그룹은 적어도 |rho| = 0.800의 정도로 해당 그룹의 원본 유의미한 특징(즉, 특징 선택 알고리즘에 의해 식별된 16개의 유의미한 특징 중 하나)과 상관된 레디오믹 특징만 포함하도록 감소될 수 있다(이는 정의상 rho=1의 정도로 자체와 상관되는 유의미한 특징 자체를 포함함). 예를 들어, 그룹은 적어도 |rho|=0.850 정도까지 해당 그룹의 유의미한 특징과 상관된 특징으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 그룹은 적어도 |rho|=0.900 정도까지 해당 그룹의 유의미한 특징과 상관된 특징으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 그룹은 적어도 |rho|=0.950 정도까지 해당 그룹의 유의미한 특징과 상관된 특징으로 감소될 수 있다.
상이한 클러스터 또는 그룹으로부터의 적어도 2개의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되는 레디오믹 시그니처에 추가하여, 이는 또한 추가 레디오믹 특징에 기초하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 레디오믹 시그니처는 임의의 주어진 클러스터 또는 그룹으로부터의 하나보다 많은 레디오믹 특징을 포함할 수 있거나, 임의의 클러스터 또는 그룹에 포함되지 않은 레디오믹 특징을 포함할 수 있다. 따라서, 레디오믹 시그니처는 복수의 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고, 복수의 레디오믹 특징은 적어도 2개의 레디오믹 특징을 포함할 수 있다고 말할 수 있다.
뇌졸중과 관련되거나 이를 예측하는 레디오믹 특징에 대해, 시그니처는 바람직하게는 심방 주위 영역, 특히 좌심방 주위 영역을 포함하거나 이로 구성되는 ECR의 2개 이상의 레디오믹 특징을 포함(즉, 이에 기초하여 계산됨)하며, 그 이유는 이러한 영역이 뇌졸중과 가장 강하게 관련되는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 구체적으로, ECR은 바람직하게는 심방 중격 심외막 영역 및 전방 좌측(또는 우측) 심방 심외막 영역을 포함하거나 이들로 구성된다. 이러한 심외막 하위 영역의 레디오믹 특징은 뇌졸중을 가장 강하게 예측하는 것으로 밝혀졌고, 따라서, 뇌졸중을 예측하는 데 더 신뢰할 수 있고 유용한 시그니처를 제공한다.
심외막 레디오믹 시그니처는 심외막 영역의 복수의 심외막 레디오믹 특징의 측정값에 기초하여 계산될 수 있다. 심외막 레디오믹 특징은 각각 전체로서 심외막 영역에 대한 것일 수 있거나, 심외막 영역의 하위 영역, 예를 들어, 심방 중격 영역 및/또는 전방 좌심방 영역에 대해 계산될 수 있다. 모든 심외막 레디오믹 특징은 동일한 영역 또는 하위 영역에 대해 계산될 수 있지만 이는 필수가 아니며 상이한 하위 영역에 대해 상이한 레디오믹 특징이 계산될 수 있다.
또한, 뇌졸중 예측의 경우, 레디오믹 특징은 지방 및 다른 심외막 조직에 대응하는 더 넓은 감쇠(HU) 범위 내의 복셀에 대해 계산되는 것이 바람직하다(예를 들어, -30 HU를 초과한, 예를 들어 약 -190 내지 약 +150의 HU 감쇠를 갖는 복셀을 포함하는 감쇠 범위). 다시 말해서, 심외막 영역은 바람직하게는 이 더 넓은 HU 범위 내의 복셀을 포함하거나 이로 구성되는 심외막 영역에 대해 계산된다. 이는 지방 이외의 조직이 뇌졸중을 예측할 수 있는 것으로 밝혀졌고, 그래서, 지방에 더하여 다른 심외막 조직에 대응한 더 넓은 HU 범위가 사용될 때 시그니처의 예측력을 개선시키기 때문이다.
본 발명의 각각의 레디오믹 시그니처는 의료 영상 데이터를 사용하여 심방 주위 조직을 특성화하기 위한 간단한 수단을 제공한다. 본 발명의 각각의 레디오믹 시그니처는 측정할 수 있는 가능한 전체 레디오믹 특징의 총 수 중 상대적으로 적은 수를 기초로 하기 때문에 시그니처는 계산 및 이해가 간단하며 임상의는 그 생리학적 유의성을 더 잘 인식할 수 있다.
본 발명의 각각의 레디오믹 시그니처는 의료 영상 데이터를 사용하여 ECR을 특성화하기 위한 간단한 수단을 제공한다. 본 발명의 각각의 레디오믹 시그니처는 측정할 수 있는 가능한 전체 레디오믹 특징의 총 수 중 상대적으로 적은 수를 기초로 하기 때문에 시그니처는 계산 및 이해가 간단하며 임상의는 그 생리학적 유의성을 더 잘 인식할 수 있다.
시스템
본 발명의 방법은 컴퓨터 시스템과 같은 시스템에서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법 중 하나 이상을 수행하도록 구성되거나 배열된 시스템을 제공한다. 예를 들어, 시스템은 본 발명의 방법 또는 방법의 단계 중 하나 이상을 수행하도록 구성된 컴퓨터 프로세서를 포함할 수 있다. 시스템은 또한 본 발명의 임의의 방법의 단계를 수행하기 위한 실행 가능한 명령이 로딩된 컴퓨터-판독 가능 메모리를 포함할 수 있다.
특히, 레디오믹 시그니처를 도출하는 방법은 이러한 시스템에서 수행될 수 있으며 따라서 이러한 시스템은 본 발명에 따라 제공된다. 예를 들어, 시스템은 복수의 개인 각각에 대한 의료 영상 데이터로부터 획득한 ECR의 복수의 레디오믹 특징의 값을 포함하는 데이터 세트를 수신하고 선택적으로 저장하도록 구성될 수 있다. 시스템은 본 발명의 방법에 따라 레디오믹 시그니처를 구성(예를 들어, 도출 및 검증)하기 위해 이러한 데이터 세트를 사용하도록 구성될 수 있다.
대안적으로, 시스템은 ECR을 특성화하거나 심장 건강을 평가하는 방법을 수행하도록 구성될 수 있다. 특히, 본 발명은 피검자의 의료 영상 데이터를 사용하여 ECR을 특성화하거나 심장 건강을 평가하는 시스템을 제공한다. 시스템은 의료 영상 데이터를 사용하여 ECR의 레디오믹 시그니처 값을 계산하도록 구성될 수 있다. 레디오믹 시그니처는 ECR의 적어도 2개의 레디오믹 특징의 측정값에 기초하여 계산될 수 있고, 적어도 2개의 레디오믹 특징의 측정값은 의료 영상 데이터로부터 계산될 수 있다.
시스템은 또한 앞서 더 구체적으로 설명된 바와 같이 의료 영상 데이터로부터 레디오믹 특징을 계산하도록 구성될 수 있다. 따라서, 시스템은 의료 영상 데이터를 수신하고 선택적으로 저장하고 레디오믹 특징을 계산하기 위해 영상 데이터를 처리하도록 구성될 수 있다.
레디오믹 특징의 정의
본 명세서에서 언급된 레디오믹 특징의 정의는 일반적으로 그 이름만을 참조하는 것으로도 레디오믹스 분야에서 잘 이해된다. 그러나, 용이한 참조를 위해, 본 명세서에 사용된 특징의 정의가 하기 표 R1 내지 R7에 제공된다. 표 R1 내지 R7의 레디오믹 특징은 Pyradiomics 패키지에서 사용되는 레디오믹 특징에 따라 정의된다(http://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/features.html, see van Griethuysen, J. J. M., Fedorov, A., Parmar, C., Hosny, A., Aucoin, N., Narayan, V., Beets-Tan, R. G. H., Fillon-Robin, J. C., Pieper, S., Aerts, H. J. W. L. (2017). Computational Radiomics System to Decode the Radiographic Phenotype. Cancer Research, 77(21), e104-e107. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-0339). 표 R1 내지 R7에 정의된 대부분의 특징은 Zwanenburg 등의 문헌(2016)에서 입수할 수 있는 IBSI(Imaging Biomarker Standardization Initiative)에 설명된 특징 정의를 준수한다(Zwanenburg, A., Leger, S., Vallieres, M., and Lock, S. (2016). Image biomarker standardisation initiative - feature definitions. In eprint arXiv:1612.07003 [cs.CV]). 아래에 제공된 정의가 IBSI 정의를 정확히 준수하지 않는 경우, 두 정의 모두 본 발명에 따라 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 궁극적으로, 레디오믹 특징의 정확한 수학적 정의는 중요하지 않으며, 그 이유는 약간의 수정은 각 특징에 의해 측정되는 영상의 일반적인 속성에 영향을 주지 않기 때문이다. 따라서, 특징에 대한 약간의 수정(예를 들어, 상수 또는 스케일링의 더하기 또는 빼기) 및 특징의 대안적인 정의는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
a. 1차 통계(First Order Statistics)
이러한 통계는 개별 복셀의 공간적 관계를 무시하고 주어진 관심 영역(ROI)에서 감쇠값의 중심 경향, 가변성, 균일성, 비대칭성, 왜도 및 크기를 설명한다. 따라서, 이들은 전체 ROI(ECR)의 정량적 및 정성적 특징을 설명한다. 다음과 같이 8개의 웨이블릿 변환과 원본 CT 영상 각각에 대해 총 19개의 특징이 계산되었다:
다음을 가정한다:
·
X는 관심 영역(ROI)에 포함된 N p 복셀 세트의 감쇠 또는 레디오믹 밀도 값(예를 들어, HU 단위)이다.
·
P(i)는 N g 개별 강도 레벨을 갖는 1차 히스토그램이고, 여기서 N g 는 하나의 폭을 갖는 0으로부터 균등한 간격의 0이 아닌 빈의 수이다.
·
p(i)는 정규화된 1차 히스토그램이고
와 동일하다.
·
c는 X의 음수 값을 방지하기 위해 강도를 이동시키는 값이다. 이는 명암도 강도가 0에 가장 가까운 복셀 대신, 가장 낮은 그레이 값을 갖는 복셀이 에너지에 가장 적게 기여하는 것을 보장한다. ECR(-190 내지 -30 HU) 내 지방 조직(AT)의 HU 범위는 0을 포함하지 않으므로 c는 c=0으로 설정되었다. 따라서, 더 높은 에너지는 더 낮은 레디오믹 밀도의 AT에 대응하므로, 친유성 함량이 더 높다. 그러나 c의 다른 값을 사용할 수 있다.
·
는 임의적인 작은 양수이다(
2.2 Х 10-16)
b.형상 관련 통계(Shape-related Statistics)
형상 관련 통계는 그 복셀의 감쇠값을 고려하지 않고 주어진 ROI의 크기와 형상을 설명한다. 명암도 강도와 독립적이기 때문에 형상 관련 통계는 모든 웨이블릿 변환과 원본 CT 영상에 걸쳐 일관적이므로 한 번만 계산되었다. 이들은 다음과 같이 정의된다:
다음을 가정한다:
V는 ROI의 체적(mm3)이다.
A는 ROI의 표면적(mm2)이다.
c. 명암도 동시 발생 행렬 (GLCM :
Gray Level Co-occurrence Matrix
)
간단히 말해서, GLCM은 주어진 감쇠값 i의 복셀이 j의 복셀 옆에 위치되는 횟수를 설명한다. 크기 N g ХN g 의 GLCM은 마스크에 의해 제한되는 영상 영역의 2차 조인트 확률 함수를 설명하며 P(i,j|δ,θ)로서 정의된다. 이 행렬의 (i,i) 번째 요소는 각도 θ를 따라 δ 픽셀의 거리만큼 분리된 영상의 2개의 픽셀에서 레벨 i와 j의 조합이 발생하는 횟수를 나타낸다. 중심 복셀로부터의 거리 δ는 무한대 노름에 따른 거리로 정의된다. δ=1의 경우 3D(26-연결)의 13개 각도 각각에 대해 2개의 이웃이 생성되고 δ=2의 경우 98-연결(49개의 고유 각도)이 생성된다. 회전 불변 결과를 획득하기 위해, 모든 방향에서 통계를 계산한 다음 평균화하여 대칭성 GLCM을 보장한다.
다음을 가정한다:
P(i,i)는 임의적 δ 및 θ에 대한 동시 발생 행렬이다.
p(i,i)는 정규화된 동시 발생 행렬이고, 
와 동일하다.
Ng는 영상의 개별 강도 레벨의 수이다.
μ x 는 p x 의 평균 명암도 강도이고, 
로 정의된다.
μ y 는 p y 의 평균 명암도 강도이고, 
로 정의된다.
σ x 는 p x 의 표준 편차이다.
σ y 는 p y 의 표준 편차이다.
거리 가중의 경우, GLCM 행렬은 가중 계수 W에 의해 가중된 다음 합산되고 정규화된다. 가중 계수 W는 이웃 복셀 사이의 거리에 대해 
로 계산되고, 여기서, d는 관련 각도에 대한 거리이다.
d. 명암도 크기 구역 행렬 (GLSZM :
Gray Level Size Zone Matrix
)
명암도 크기 구역(GLSZM)은 ROI의 명암도 구역을 설명하며, 이는 동일한 명암도 강도를 공유하는 연결된 복셀의 수로 정의된다. 무한대 노름(3D에서는 26개 연결 영역, 2D에서는 8개 연결 영역)에 따라 거리가 1이면 복셀이 연결된 것으로 고려된다. 명암도 크기 구역 행렬 P(i,i)에서(i,i) 번째 요소는 영상에 나타나는 명암도 i 및 크기 j를 갖는 구역의 수와 같다. GLCM 및 GLRLM과 달리 GLSZM은 회전 독립적이며 ROI의 모든 방향에 대해 하나의 행렬만 계산된다.
다음을 가정한다:
N g 는 영상의 개별 강도 값의 수이다.
N s 는 영상의 개별 구역 크기의 수이다.
N p 는 영상의 복셀의 수이다.
N z 는 ROI의 구역 수이며, 이는 
와 동일하고, 그리고
1 ≤ N z ≤ N p 이다.
P(i,i)는 크기 구역 행렬이다.
p(i,i)는 
로 정의되는 정규화된 크기 구역 행렬이다.
e. 명암도 구간 길이 행렬 (GLRLM :
Gray Level Run Length Matrix
)
명암도 구간 길이 행렬(GLRLM)은 동일한 명암도 값을 가진 연속적인 픽셀의, 픽셀의 수 단위의 길이로 정의되는 명암도 구간을 설명한다. 명암도 구간 길이 행렬 P(i,j|θ)에서, (i,i) 번째 요소는 각도 θ에 따른 영상(ROI)에서 명암도 i 및 길이 j가 발생하는 구간 수를 나타낸다.
다음을 가정한다:
N g 는 영상의 개별 강도 값의 수이다.
N r 는 영상의 개별 구간 길이의 수이다.
N p 는 영상의 복셀의 수이다.
N z (θ)는 각도 θ를 따른 영상의 구간의 수이며, 이는 
와 동일하며, 1≤Nz(θ)≤Np이다.
P(i,j|θ)는 임의의 방향 θ에 대한 구간 길이 행렬이다.
p(i,j|θ)는 
로 정의되는 정규화된 구간 길이 행렬이다.
기본적으로, 특징 값은 각 각도에 대해 GLRLM에서 개별적으로 계산되며 그 후에 이러한 값의 평균이 반환된다. 거리 가중이 활성화된 경우 GLRLM은 이웃 복셀 사이의 거리로 가중된 다음 합산되고 정규화된다. 그 후, 결과적 행렬에서 특징이 계산된다. 이웃 복셀 사이의 거리는 'weightingNorm'에 지정된 노름을 사용하여 각 각도에 대해 계산된다.
f. 이웃 계조 차이 행렬(NGTDM :
Neigbouring Gray Tone Difference Matrix
) 특징
이웃 계조 차이 행렬은 그레이 값과 거리 δ 내의 그 이웃의 평균 그레이 값 사이의 차이를 정량화한다. 명암도 i에 대한 절대 차이의 합이 행렬에 저장된다. 
이 일련의 세분화된 복셀이고 
이 위치 
에서의 복셀의 명암도라 하면, 이때, 이웃의 평균 명암도는 다음과 같다:
W는 X gl 에도 있는 이웃의 복셀의 수이다.
다음을 가정한다:
n i 는 명암도가 i인 X gl 의 복셀의 수이다.
Nv,p는 X gl 의 복셀의 총 수이고, 
와 동일하다(즉, 유효 영역을 갖는 복셀의 수; 적어도 1 이웃). 
, 여기서, N p 는 ROI에서 복셀의 총 수이다.
p i 는 명암도 확률이고 
와 동일하다.
N g 는 개별 명암도의 수이다.
N g,p 는 p i 
0인 명암도의 수이다.
g. 명암도 의존성 행렬 (GLDM :
Gray Level Dependence Matrix
)
GLDM(명암도 의존성 행렬)은 영상의 명암도 의존성을 정량화한다. 명암도 의존성은 중심 복셀에 의존하는 거리 δ 내의 연결된 복셀의 수로 정의된다. |i-j|≤A인 경우, 명암도가 j인 이웃 복셀은 명암도가 i인 중심 복셀에 의존성인 것으로 고려된다. 명암도 의존성 행렬 P(i,i)에서(i,i) 번째 요소는 그 이웃에 j개의 의존성 복셀을 갖는 명암도 i를 가진 복셀이 영상에 나타나는 횟수를 설명한다.
N g 는 영상의 개별 강도 값의 수이다.
N d 는 영상의 개별 의존성 크기의 수이다.
N z 는 
와 동일한 영상의 의존성 구역 수이다.
P(i,j)는 의존성 행렬이다.
p(i,j)는 
로 정의되는 정규화된 의존성 행렬이다.
실시예
실시
예 1
방법
연구 설계
부문 A는 진단 관상 동맥 CT 혈관 조영술(미국, 클리블랜드 클리닉)을 받는 2,246 명의 환자를 대상으로 한 코호트(코호트 A)로부터의 내재화된 사례-대조군 연구였다. AF 환자(n=155)는 알려진 AF 병력이 없는 대조군 피검자(n=155)와 1:1 매칭되었다. 2개의 그룹은 연령, 성별, 심혈관 위험 요인 및 스캔 취득 세부 사항에 대해 매칭되었다. 이 부문은 심장, 특히 심방 건강과 관련된 심방 주위 지방의 관련 레디오믹 점수를 개발하기 위해 AF와 독립적으로 관련된 심외막 영역, 특히, 심방 주위 지방 또는 지방 조직의 레디오믹 특징을 식별하는 데 사용되었다.
B 그룹은 관상 동맥 우회로 이식술(CABG)을 받은 225 명의 환자의 독립적인 코호트(코호트 B)로 구성되었다. 환자는 관상 동맥 CT 혈관 조영술 스캔을 받고 심방 조직 샘플은 아래 설명된 바와 같이 심근 표현형 결정을 위해 수술 전후에 수집되었다. 환자에 대해 AF의 발병에 대해 병원에서 추적하였다. 이 코호트는 a) 심방 생물학에 대한 부문 A에서 개발된 심외막 레디오믹 점수의 외부 검증을 위해, 그리고, b) 수술후 심장 부정맥 발병, 특히 AF 발병에 대한 그 예측 값을 탐구하기 위해 사용되었다.
컴퓨터 단층 촬영 연구
연구 부문 A와 B의 참가자에 대해 표준화된 임상 프로토콜을 사용하여 관상 동맥 CT 혈관 조영술 영상화가 이루어졌다. 심장 박동수는 베타 차단제의 정맥 주사를 사용하여 최적화되었으며 최대 관상 동맥 혈관 확장을 달성하기 위해 설하 글리세릴-트리니트레이트(800ug)도 투여되었다. 혈관 혼탁화 및 폐쇄성 관상 동맥 질환 진단을 달성하기 위해 요오드 기반 조영제를 정맥 내로 투여했다. 전향적 ECG 트리거 축방향 취득 CT 스캔은 각각 두개 및 미부 랜드마크로 카리나 및 횡격막을 사용하여 획득되었다. 지방 조직 레디오믹 특징의 분석을 위해, 원시 DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) 영상을 전용 워크스테이션으로 전달하고 3D 슬라이서(아래 참조)를 사용하여 추가로 후처리하였다.
심방 주위 지방 조직의 레디오믹 특징 추출
3D 슬라이서 소프트웨어를 사용하여 CT 스캔에서 심방 주위 지방 조직의 레디오믹 특징 계산을 수행했다(v.4.9.0-2017-12-18 r26813, available at http://www.slicer.org; Fedorov, A. et al. 3D Slicer as an image computing platform for the Quantitative Imaging Network. MagnReson Imaging30, 1323-1341, doi:10.1016/j.mri.2012.05.001 (2012)). 지방 조직의 세분화는 폐정맥 레벨 사이에 위치한 심방 주위 심외막 지방 조직의 수동 윤곽화와 지방 식별을 위해 -190 내지 -30 하운스필드 단위(HU) 마스크를 사용하여 수행되었다. 세분화된 지방 조직이 이후, 레디오믹 특징에 대한 Pyradiomics 라이브러리를 3D Slicer에 통합하는 3D Slicer의 SlicerRadiomics 확장을 사용하여 일련의 레디오믹 특징을 계산 및 추출하는 데 사용되었다(van Griethuysen, J. J. M. et al. Computational Radiomics System to Decode the Radiographic Phenotype. Cancer Res77, e104-e107, doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-0339 (2017)). 형상 관련 및 1차 레디오믹 특징은 세분화된 지방 조직의 원시 HU 값을 사용하여 계산되었다. 텍스처 특징(GLCM, GLDM, GLRLM, GLSZM, 및 NGTDM)을 계산하기 위해, 지방 조직 복셀은 동일한 폭(예를 들어, 10 HU의 폭)의 16개의 빈으로 이산화되어 노이즈를 감소시키면서 지방 조직 감쇠에서 생물학적으로 유의미한 공간적 변화를 검출하기에 충분한 해상도를 허용한다. 원본 영상의 3차원 웨이블릿 변환에 대해 1차 및 텍스처 기반 통계가 또한 계산되어 앞서 설명한 바와 같이 8개의 추가 레디오믹 특징 세트가 생성되었다.
인간 심근 샘플 채취
CABG 동안, 우심방이 부위에서 심근 조직 샘플을 수집하고(다음 문헌에서 이전에 설명된 바에 따름: Antonopoulos, A. S. et al. Mutual Regulation of Epicardial Adipose Tissue and Myocardial Redox State by PPAR-gamma/Adiponectin Signalling. Circ Res118, 842-855, doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.307856 (2016)) 추가 연구를 위해 산소화(95% O2 / 5% CO2) 빙냉 버퍼로 실험실에 전달되었다.
심근 과산화물 측정
다음 문헌에 설명된 바와 같이 루시게닌(5μmol/L)-보강 화학 발광을 사용하여 우심방이의 샘플에서 심근 O2 .- 생성이 측정되었다: Antoniades, C. et al. Myocardial redox state predicts in-hospital clinical outcome after cardiac surgery effects of short-term pre-operative statin treatment. J Am Coll Cardiol 59, 60-70, doi:10.1016/j.jacc.2011.08.062 (2012). 심근 조직을 사전 냉각된 폴리트론 균질화기를 사용하여 프로테아제 억제제(Roche Applied Science, 인디애나주, 인디애나폴리스)의 존재하에 빙냉 Krebs HEPES 완충액 pH 7.35에서 균질화했다.
인간 심방 심근에서의 유전자 발현 연구
심방 심근 조직의 샘플을 QIAzol(Qiagen)에서 급속 냉동하고 -80℃에서 저장했다. RNeasy Micro 또는 Mini 키트(Qiagen)를 사용하여 RNA를 추출하고 리보 핵산을 상보적 DNA로 변환하였다(Quantitect Rev. Transcription kit - Qiagen).그 다음, TNFA (아세이 ID Hs01113624_g1), IL6 (아세이 ID Hs00985639_m1), IFNG (아세이 ID Hs00989291_m1), COL1A1 (아세이 ID Hs00164004_m1), NPPA (아세이 ID Hs00383230_g1), BNP (아세이 ID Hs00173590_m1)에 대해 cDNA에 TaqMan 프로브를 사용하여 qPCR을 적용하였고, 하우스-키핑 유전자로서 PGK1이 사용되었다(아세이 ID Hs00943178_g1). 반응은 ABI 7900HT Fast Real-Time PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 반응 당 5ng의 cDNA를 사용하여 384 웰 플레이트에서 3회 수행되었다. 각 플레이트에서 반응의 효율성은 표준 곡선의 경사를 기초로 결정되었고; 그 하우스키핑 유전자와 관련된 각 관심 유전자의 발현은 Pfaffl 방법을 사용하여 계산되었다.
통계 분석
주성분 분석: 코호트 A에서, 계산된 843개의 모든 지방 조직 레디오믹 특징이 연구 집단에서 대부분의 표현형 변화를 설명하는 주성분을 식별하기 위해 주성분 분석에 포함되었다. 그 고유값에 대한 주성분의 스크리 플롯이 구성되었다. 그 다음, 고유값이 1을 초과하는 모든 주성분이 종속 변수로서 AF 분류에 대한 후방 제거를 사용하여 로지스틱 회귀 모델에 포함되어 AF와 독립적으로 관련되는 심방 주위 지방 레디오믹 특징의 주성분(PC)을 식별하였다.
지방 조직 레디오믹 특징에 의한 연구 집단의 비지도 클러스터링(unsupervised clustering): 부문 A에서 각 레디오믹 특징과 AF의 연계성이 AF 분류를 위한 수신자 조작 특성(ROC) 곡선 분석을 통해 처음에 조사되었다. 모든 레디오믹 특징에 대한 통계적 연계성의 강도(p-값, 여기서 p-값은 확률 값 또는 점근적 유의성임)는 맨해튼 플롯에 그래픽으로 표시되었으며 0.10의 거짓 발견률을 사용하여 벤자미니-호흐버그 교정에 의해 더욱 엄격하게 조절되었다. 그 다음, AF와 독립적으로 관련된 최종 33개의 레디오믹 특징은 부문 A 집단의 계층적 클러스터링을 수행하는 데 사용되었다(워드 D2 방법 및 제곱 유클리드 거리, hclust R 패키지를 사용하며, 이는 예를 들어 다음 문헌에 설명되어 있다: Langfelder, P. & Horvath, S. Fast R Functions for Robust Correlations and Hierarchical Clustering. Stat Softw 46 (2012)). 부문 A 코호트의 관찰값에 걸친 각각의 선택된 레디오믹 특징에서의 변동은 환자 클러스터링을 나타내는 행 덴드로그램과 함께 관련 열 지도에 표시되었다. 그 다음, 환자의 두 클러스터 사이의 AF 유병률, 위험 요인 또는 생화학적 데이터의 분포 차이를 적절한 경우 카이-제곱 또는 독립 t-검정을 사용하여 조사했다.
심방 주위 지방에서 AF의 레디오믹 지문에 대한 특징 선택 및 기계 학습: 선택된 레디오믹 특징 사이의 관계를 상관 관계 플롯으로 시각적으로 검사했다. 추가 특징 선택 및 심방 주위 지방의 레디오믹 점수 개발을 위해 랜덤 시드를 사용하여 코호트를 훈련(80 %) 및 테스트(20 %) 코호트로 분할했다. 그 후, 특징은 기계 학습 알고리즘(캐럿 R 패키지, Kuhn, M. Caret: Classification and regression training. Vol. 1(2013) 참조)에 공급되어 AF 분류(즉, AF를 갖는 것과 없는 것을 구별)에 대해 최상의 성능(AUC 또는 c-통계)을 가진 것을 식별하였다. 모델은 3회 반복 5겹 내부 교차 검증(5 x 3배)하여 훈련되었다. 최종 모델의 정확도는 훈련 코호트에서 평가된 다음 테스트 코호트에서 외부적으로 검증되었다. 최종 모델은 AF에 대한 예측 확률을 기초로 하여 심방 주위 지방의 레디오믹 점수를 개발하는 데 사용되었다.
심방 조직 표현형에 대한 심방 주위 지방의 레디오믹 점수의 검증: 개발된 심방 주위 지방의 레디오믹 점수는 심방 조직 표현형에 대해 검증하기 위해 CABG(n=225, 부문 B)를 겪고 있는 환자의 독립적인 코호트에서 외부 테스트되었다. 유사한 접근법을 사용하여 부문 B 환자의 심방 주위 지방의 레디오믹 특징을 추출한 다음, 부문 A의 개발된 알고리즘을 기초로 이들 각각에 심방 주위 지방의 레디오믹 점수를 할당했다. 심방 유전자 발현 프로파일, 심방 산화 환원 상태에 대한 심방 주위 지방 레디오믹 점수의 연계성은 그룹 사이의 독립 표본 t-검정을 사용하여 이변량 분석에서 평가되었으며, 수술후 AF의 위험은 적절한 경우 생존 분석에서 캐플란-마이어 곡선에서 조사되었다.
2개의 그룹 사이의 연속 변수는 스튜던트의 t-검정으로 비교한 반면 범주형 변수는 피어슨의 카이-제곱 검정을 사용하여 비교하였다. 분석은 R v3.4(패키지: caret, hclust) 및 SPSS 버전 25.0를 사용하여 수행되었다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 테스트는 양면적이었고 α는 0.05로 설정되었다.
결과
레디오믹 특징 추출 및 주성분 분석
연구 설계는 도 1에 요약되어 있다. 코호트 A에서 총 2,246 명의 환자가 진단 관상 동맥 CT 혈관 조영술(미국, 클리블랜드 클리닉)을 받았다. CT 영상화 데이터 세트는 심방 주위 지방의 레디오믹 특징을 추출하는 데 사용되었다. 연령, 성별, 심혈관 위험 요인 및 스캔 취득 세부 사항에 대한 피검자의 완전한 1:1 매칭을 통해 AF를 갖는 피검자 155 명 대 155 명의 대조군 개인(부비동 리듬)에 대한 내재화된 사례-대조군 분석(n=310)을 수행했다(표 4).
표 5에 요약된 바와 같이, 총 843개의 레디오믹 특징이 심방 주위 지방 조직(폐정맥 사이의 레벨에 위치한 좌심방 주변)의 세분화에 의해 계산되었다. 이들은 표 R1 내지 R7에 정의된 15개의 형상 관련 특징, 18개의 1차 통계, 15개의 명암도 동시 발생 행렬(GLCM), 18개의 명암도 의존성 행렬(GLDM), 16개의 명암도 구간 길이 행렬(GLRLM), 16개의 명암도 크기 구역 행렬(GLSZM), 5개의 이웃 계조 차이 행렬(NGTDM) 특징과 이들 각각에 대한 8개의 웨이블릿 변환을 포함한다.
처음에, 상관될 수 있는 특징의 원본(original) 레디오믹 데이터 세트를 그 주성분으로 감소시켜 예비 데이터 분석을 수행했다. 총 86개의 성분이 연구 집단 변동의 99.5%를 설명하였으며(스크리 플롯, 도 2a), 처음 3개 성분은 관찰된 변동의 56%를 설명했다(도 2b). 고유값이 1보다 더 큰 51개의 개별 성분 중에서, 그 중 5개(주성분 4, 13, 16, 22, 26 및 28)는 로지스틱 회귀 분석에서 AF와 유의하게 독립적으로 관련되어 있어(도 2c) 표준 CT 영상에서 심방 주위 지방의 텍스처-관련 특성에 AF, 그리고, 가능하게는 심방 조직 표현형과도 뚜렷하게 관련된 추출 가능한 풍부한 정보가 포함되어 있음을 시사한다.
심방 주위 지방 조직의 레디오믹 표현형 결정에 기반한 비지도 클러스터링
주성분은 연구된 샘플 집단에 고유하고 정량화 가능한 바이오마커로서 이전가능한 값이 아니기 때문에 심방 주위 레디오믹 특징 자체에 대한 분석이 수행되었다. 심방 주위 지방의 843개의 레디오믹 특징 사이의 상호 상관 관계는 도 2d의 상관 관계 플롯에 도시되어 있고; 특정 특징은 고도로 상호 상관되어 있는 반면 다른 특징은 덜하다. 843개의 정량화된 레디오믹 특징의 초기 풀에서 33개의 특징의 세트가 엄격한 통계 조절 후 AF와 유의하게 관련되었다(맨해튼 플롯 도 2e). 심방 주위 지방 조직의 레디오믹 특징을 사용한 부문 A 집단의 비지도 계층적 클러스터링은 AF의 유병률에서 유의하게 다른 2개의 별개의 환자 클러스터를 식별했다(열 지도 도 3a). 이러한 발견은 AF의 존재가 심방 주위 지방의 영역과 같은 심외막 영역의 특정 레디오믹 지문과 관련되어 있음을 뒷받침하며, 이는 심방 질환의 영상화 바이오마커 추출에 유용할 수 있다.
심방 주위 지방에 대한 심방 세동의 레디오믹 시그니처를 식별하기 위한 기계 학습
AF의 존재에 따라 심방 주위 지방 조직의 레디오믹 특징이 상이하다는 개념 증명을 입증한 후, 심방 주위 지방 조직에 대한 AF의 레디오믹 시그니처 또는 "지문"이 구성되었다. 도 3b에서는 심방 주위 지방의 선택된 33개의 레디오믹 특징의 상호 상관 관계와 계층적 클러스터링을 예시한다. 상관 관계 플롯은 심방 주위 지방 조직 레디오믹 특징이 별개의 상관된 특징 그룹(형상 관련 1개 및 텍스처-관련 그룹 5개)에 클러스터링되어 있음을 도시한다.
심방 주위 지방에서 AF의 레디오믹 지문을 구성하는 데 사용할 수 있는 선택된 레디오믹 특징을 식별하기 위해 부문 A의 코호트를 랜덤 시드를 사용하여 각각 모델 훈련과 테스트를 위해 훈련(80 %) 및 테스트 데이터 세트(20 %)로 분할했다. a) AF에 대한 모델의 정확도를 최대화하는 데 필요한 특징 수를 발견하고 b) 모델에 포함될 상위 특징을 선택하기 위해 랜덤 포리스트 알고리즘을 사용한 재귀적 특징 제거가 먼저 사용되었다. 33개의 선택된 레디오믹 특징 중 15개 특징의 세트가 AF에 대한 알고리즘의 진단 정확도를 최대화했다(도 4a).
그 다음, 이 15개 심방 주위 지방의 레디오믹 특징(표 2)을 독립적 변수로 다양한 기계 학습 알고리즘에 입력하고 AF 분류를 위한 각 알고리즘의 성능을 조사했다. 내부 5겹 교차 검증을 3회 반복한 후(5 x 3배) AF 분류에 최상의 성능을 갖는 알고리즘이 식별되었다(도 4b, c). XGBoost 알고리즘(extreme gradient boosting algorithm)(xgbDART, 원래 V. k. Rashmi & R. Gilad-Bachrach, DART: Dropouts meet Multiple Additive Regression Trees JMLR (2015)에서 설명되고, https://xgboost.readthedocs.io/에 설명되어 있으며 그로부터 입수할 수 있음)은 15개 레디오믹 특징을 사용하였고, 훈련 데이터 세트(도 4d)에서 AF 분류(AF를 갖는 사람과 아닌 사람 사이의 판별)에 대해 74.5 %의 정확도를 가졌다. 그 후, 테스트 데이터 세트에서 동일한 알고리즘의 성능을 평가했으며 70 %의 사례를 올바르게 분류했다(도 4e). 계산된 레디오믹 시그니처의 값은 Px10이고, 여기서 P는 레디오믹 시그니처의 결정 트리에 의해 출력된 AF의 존재에 대한 예측 확률(P)이다.
xgbDART 알고리즘에 사용된 파라미터는 다음과 같다: max_depth = 2, eta = 0.4, rate_drop = 0.5, skip_drop = 0.05, subsample = 0.5, colsample_bytree = 0.8, nrounds = 150. 이러한 파라미터는 부문 1에서 AF 판별에 대한 ROC 값을 최대화함으로써 최적화되었다. 다른 파라미터는 그 기본값으로 유지되었으며, 특히 튜닝 파라미터 'gamma'는 0으로 유지되고 튜닝 파라미터 'min_child_weight'는 1로 유지되었다.
레디오믹 시그니처가 심근 질환(심근 조직 산화 환원 상태, 섬유증 및 염증)을 검출하는 지 여부의 조사
심방 주위 지방에서 AF의 지문을 식별한 후, 이 레디오믹 시그니처를 사용하여 심방 생물학의 변화를 평가할 수 있는지 여부를 조사했다. 부문 B 코호트에서, 관상 동맥 우회로 이식술을 받은 225 명의 환자(AF의 유병률=7.3 %)에서 CT로 심방 주위 지방을 영상화하고 유전자 발현 연구와 심근 산화 환원 상태를 평가하기 위해 수술 전후에 심방 조직 샘플을 수집했다. 각 환자에 대해 부문 A 집단에서 개발된 기계 학습 알고리즘을 사용하여 동일한 레디오믹 점수로 심방 주위 지방 조직 텍스처를 평가했다(도 5a). 심방 주위 지방 레디오믹 점수는 COL1A1, 나트륨 이뇨 펩티드(ANP, BNP) 및 IL6 및 TNFA와 같은 염증 유발성 유전자의 심방 심근 유전자 발현 레벨과 양성적으로 관련되어 있다(도 5b, c). 심방 주위 지방의 높은 레디오믹 점수는 또한 인간 심방 조직에서 증가된 과산화물 생성과 관련이 있다(도 5d).
마지막으로 AF와 심방 조직 표현형에 대한 진단 가치가 있는 심방 주위 지방의 이 개발된 레디오믹 점수가 또한 수술후 AF의 위험을 예측할 수 있는지 여부를 조사했다. 심방 주위 지방의 레디오믹 점수에서 6의 컷오프가 수술후 AF의 위험이 증가와 관련이 있다(도 5e, f). 생존 분석에서 심방 주위 지방 조직 레디오믹 점수는 수술후 AF의 발병과 유의하게 관련되어 있었다(도 5g).
본 발명의 대체 레디오믹 시그니처 검증
위의 설명은 편향되지 않은 기계 학습 접근법을 사용하여 식별되고 표 2에 나열된 15개의 레디오믹 특징을 기초로 계산된 레디오믹 시그니처가 심장 부정맥, 그리고, 이에 따라, 심장 부정맥이 대리 마커로서 사용되는 기저 심장 건강에 대한에 대한 모델의 차별적 가치에 유의미한 개선을 제공한다는 것을 입증한다. 따라서, 본 발명의 레디오믹 시그니처는 심근 섬유증, 산화 스트레스(즉, 산화 환원 상태) 및 염증과 같은 기저 상태를 판별할 수 있다. 레디오믹 특징의 다양한 선택을 포함하는 본 발명의 대체 레디오믹 시그니처의 유용성을 검증하기 위해, 일련의 여러 상이한 레디오믹 시그니처를 역시 기저 심근 건강에 대한 대리 마커로서 AF 검출에 대해 테스트했다. 결과가 표 6에 나타나있다.
실시예 1의 레디오믹 시그니처는 편향되지 않은 기계 학습 접근법을 사용하여 식별되고 표 2에 나열된 15개의 레디오믹 특징을 기초로 계산된다. 실시예 2에서, 각각의 15개의 원본 레디오믹 특징은 그것과 가장 동일 선상에 있는 레디오믹 특징으로 대체되었고, 실시예 3에서 각각의 15개의 원본 레디오믹 특징은 그것과 가장 동일 선상에 있지 않은 레디오믹 특징으로 대체되었다(표 3 참조). 마지막으로, 실시예 4에서 각각의 원본 레디오믹 특징은 동일한 클러스터(표 1의 클러스터 A-D)의 상이한 레디오믹 특징으로 대체된다. 이러한 각 시그니처는 부문 1에서 심방 세동(AF)을 검출하는 정확도에 대해 테스트되었으며 그 결과는 표 6에 표시되어 있다.
본 발명의 테스트된 모든 레디오믹 시그니처가 높은 정확도의 심방 세동 검출을 제공한다는 것을 표 6으로부터 분명하게 알 수 있다. 따라서, 표 6에 표시된 데이터는 식별된 각 클러스터 또는 그룹에서 어떤 특징이 선택되었는지에 무관하게, 본 발명의 레디오믹 시그니처가 이전에 사용된 모델에 비교하여 심혈관 위험의 개선된 예측을 제공함을 입증한다. 또한, 도 4a에 제시된 데이터는 15개 미만의 레디오믹 특징이 레디오믹 시그니처를 계산하는 데 사용될 수 있으며 레디오믹 시그니처가 여전히 심장 건강을 판별할 수 있음을 입증한다. 사실, 도 4a에서, 2개만큼 적은 레디오믹 특징을 포함하는 레디오믹 시그니처가 심장 건강에 유용한 차별적 가치가 있음을 알 수 있다. 도 4a에서 적어도 3개의 레디오믹 특징이 시그니처에 포함된 경우 시그니처의 정확도가 급격히 증가함을 알 수 있다. 그러므로, 레디오믹 시그니처는 적어도 3개의 레디오믹 특징을 포함하는 것이 바람직하고, 본 명세서에서 적어도 2개의 레디오믹 특징이 언급되는 곳이라면, 이것이 적어도 3개의 레디오믹 특징을 의미할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
실시예 2
CT 스캔 세분화 자동화를 위한 딥 러닝 접근법
400개의 진단 관상 동맥 CT 혈관 조영 사진을 수동으로 세분화하여 3개의 개별 세그먼트를 식별했다: 심방이내 관심 심외막 영역(도 6a, 주석 A), 전방 좌심방 벽 관심 심외막 영역(도 6a, 주석 B) 및 좌심방이 관심 심외막 영역(도 6a, 주석 C). 좌심방(LA) 자체의 전체 또한 세분화되었다(도 6a, 주석 D). 스캔은 더 넓은 HU 범위(-190 HU 내지 +150 HU)를 사용하여 세분화되었다.
이러한 스캔과 수동으로 세분화된 관심 영역은 수동으로 세분화된 해부학적 체적의 특성을 학습할 수 있는 딥 러닝 시스템에 입력되었다. 사용된 딥 러닝 접근법은 다층 신경망의 계산을 허용하고 컨볼루션 신경망(CNN)을 사용했다. 처음 300개 스캔(훈련 세트)으로부터의 딥 러닝 자동 세분화의 결과는 탁월했으며(도 6b), 외부 검증 세트의 100개 스캔에서 외부 데이터 세트의 사람 대 기계 세분화된 스캔간에 100 % 일치하는 일관된 성능을 가졌다(도 6c). 이 자동화된 세분화는 레디오믹 특징 추출과 조합되어 좌심방 주위 조직의 자동 레디오믹 분석을 위한 완전한 응용을 제공할 수 있다.
실시예 3
달리 언급되지 않는 한, 다음 예는 실시예 1과 거의 유사하게 수행되었다.
뇌졸중이 상이한 LA 주위 조직 레디오믹 시그니처와 관련이 있음을 입증하기 위해 진단 관상 동맥 CT 혈관 조영술(독일, 에를랑겐)을 받은 98 명의 환자로 구성된 독립적인 코호트를 분석했다. 뇌졸중 병력을 갖는 환자(n=49)는 알려진 뇌졸중 병력이 없는 대조군 피검자(n=49)와 1:1 매칭되었다. 2개의 그룹은 연령, 성별, 심혈관 위험 요인 및 스캔 취득 세부 사항에 대해 매칭되었다.
이 연구는 심장, 특히 심방 건강과 관련된 좌심방 주위 조직의 관련 레디오믹 점수를 개발하기 위해 뇌졸중과 독립적으로 관련된 심외막 영역의 레디오믹 특징을 식별하는 데 사용되었다. 코호트 샘플은 심방 세동(AF)과 관련하여 혼합된 집단에서 추출되었으며, 뇌졸중 발생률은 5년 동안의 추적에서 2.4 %였다.
스캔은 옥스포드 대학 실험실(Oxford Academic Cardiovascular Computed Tomography Core Lab)에서 단일 리더에 의해 수동으로 세분화되었다. 이미 설명된 바와 같이, 4개의 넓은 감쇠-정의 세그먼트(-190HU 내지+150HU)가 각 스캔에 대해 식별되었다. 이 세그먼트에는 1) 심방 중격, 2) LA의 전방 표면 및 3) 좌심방이가 포함되었다(도 6a). 레디오믹 특징이 각 세그먼트 및 조합된 세그먼트에서 추출되었다. 변수는 먼저 LA 주위 지방 조직(-190HU 내지 -30HU)만에 대해 추출된 다음 각 세그먼트 내 전체 범위의 복셀(-190HU 내지 +150HU)에 대해 추출되었다.
LA를 둘러싼 조직 내에서 뇌졸중으로 이어지는 심방 근병증에 대해 가장 높게 예측 가능한 레디오믹 시그니처를 구성하기 위해, 3개의 개별 세그먼트(1-3), 인접한 개별 세그먼트의 3개의 병합 세그먼트(1+2, 2+3 및 1+2+3) 및 좁은 LA 주위 지방 조직과 더 넓은 LA 주위 하운스필드 범위 각각에 대해 기계 학습 분석을 적용했다. 이는 총 12개의 상이한 분석 그룹이었다.
각 분석 그룹에 대해 98 명의 환자를 랜덤 시드를 사용하여 훈련(80 %) 및 외부 검증(20 %) 데이터 세트로 분할했다. a) 뇌졸중에 대한 모델의 정확도를 최대화하는 데 필요한 특징 수를 발견하고 b) 모델을 위한 상위 특징을 선택하기 위해 랜덤 포리스트 알고리즘을 사용한 재귀적 특징 제거가 먼저 사용되었다.
뇌졸중에 대한 알고리즘의 진단 정확도를 최대화하기 위해 16개의 레디오믹 특징 세트가 발견되었다. 이러한 16개의 특징은 표 2b에 자세히 설명되어 있다. 16개의 레디오믹 특징은 좁은 LA 주위 지방 조직과 더 넓은 LA 주위 조직 HU 범위 모두에 대해 계산된 다음 독립적 변수로 다양한 기계 학습 알고리즘에 입력되었고 뇌졸중에 대한 참가자의 분류에 대한 각 알고리즘의 성능을 조사했다. 내부 5겹 교차 검증이 3 회 반복된 후(도 6d) 최적의 뇌졸중 예측을 위해 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘(뇌졸중의 심외막 레디오믹 시그니처 예측)이 도출되었다. 가장 성공적인 예측 모델은 심방 중격과 전방 LA 벽의 조합된 세그먼트에 대해 계산된 16개의 레디오믹 특징을 사용했다. 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘은 외부 검증 데이터 세트(도 6e - 라인 A)에서 뇌졸중 분류에 대해 탁월한 정확도(0.87±0.04)를 가진 16개의 레디오믹 특징을 사용하는 XGBoost(extreme gradient boosting) 알고리즘을 사용했다.
더 자세하게는 주성분 분석을 활용하고 종속 변수로서 뇌졸중 분류에 대한 후방 제거를 동반한 로지스틱 회귀 모델에서 성분의 포함에 대한 컷오프로서 1을 초과한 고유값을 사용하여 뇌졸중의 발생과 독립적으로 관련된 심방 주위 조직 레디오믹 특징의 주성분을 검출하였다.
실시예 1에 설명된 것과 동일한 기계 학습 접근법이 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘의 개발에 사용되었으며, R 환경에서 Extreme Gradient Boosting 패키지를 사용하여 뇌졸중 분류(즉, 뇌졸중에 걸린 사람과 그렇지 않은 사람의 구별)에 대해 AUC에 의해 측정한 최상의 성능을 가진 모델을 달성했다. 모델은 3회 반복 5겹 내부 교차 검증(5 x 3배)하여 훈련되었다. 최종 모델의 정확도는 훈련 코호트에서 평가된 다음 테스트 코호트에서 외부적으로 검증되었다. 최종 모델은 이 샘플에서 뇌졸중에 대한 예측 확률을 기초로 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘을 개발하는 데 사용되었다.
아트리오믹 뇌졸중 알고리즘은 심방 조직 내 염증 및 섬유증과 관련된 유전자를 식별한다
관상 동맥 우회로 이식술 수술(CABG)을 받은 86 명의 환자로 구성된 독립적인 코호트를 구성했다. 환자는 관상 동맥 CT 혈관 조영술 스캔을 받고 심방 조직 샘플은 표적화된 심근 조직 표현형 결정을 위해 수술 전후에 수집되었다(앞서 설명한 바와 같음). 이 코호트는 심방 생물학에 대해 개발된 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘의 외부 검증에 사용되었다.
심방 유전자 발현 프로파일에 대한 심방 주위 조직 레디오믹 점수의 연계성은 그룹 사이의 독립 표본 t-검정을 사용하여 이변량 분석에서 평가되었다.
아트리오믹 뇌졸중 알고리즘은 유해 심방 건강 과정과 관련이 있으며 높은 섬유증 활동을 반영하는 콜라겐(COL1A1)의 높은 심방 발현과 활성 염증을 반영하는 TNFA를 포함한 염증 유발 유전자를 검출할 수 있다(도 6f 참조).
아트리오믹 뇌졸중 알고리즘은 현재의 뇌졸중 위험 예측 도구를 능가한다
아트리오믹 뇌졸중 알고리즘이 임상적으로 활용될 수 있음을 입증하기 위해 진단 관상 동맥 CT 혈관 조영술을 받은 98 명의 환자로 구성된 독립적인 코호트(알고리즘 개발에 사용됨)가 사용되었다. 뇌졸중 대 CHA2DS2-VASc 점수를 예측하는 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘의 능력이 테스트되었다. 이는 임상 실습에서 뇌졸중 계층화를 위해 널리 사용되는 임상 점수 시스템이다. 아트리오믹 뇌졸중 알고리즘은 CRISP-CT에서 뇌졸중을 예측할 때 CHA2DS2-VASc보다 훨씬 우수하며 AUC의 변화는 0.12( p=0.005)였다(도 6e 참조).
본 발명의 대체 레디오믹 시그니처 검증
위의 설명은 편향되지 않은 기계 학습 접근법을 사용하여 식별되고 표 2b에 나열된 16개의 레디오믹 특징을 기초로 계산된 레디오믹 시그니처가 허혈성 뇌졸중, 그리고, 이에 따라, 허혈이 대리 마커로서 사용되는 기저 심장 건강에 대한에 대한 모델의 차별적 가치에 유의미한 개선을 제공한다는 것을 입증한다. 따라서, 본 발명의 레디오믹 시그니처는 심근 섬유증, 산화 스트레스(즉, 산화 환원 상태) 및 염증과 같은 기저 상태를 판별할 수 있다. 레디오믹 특징의 다양한 선택을 포함하는 본 발명의 대체 레디오믹 시그니처의 유용성을 검증하기 위해, 일련의 여러 상이한 레디오믹 시그니처를 뇌졸중 검출에 대해 테스트했다. 결과가 표 7에 나타나있다.
실시예 1의 레디오믹 시그니처는 편향되지 않은 기계 학습 접근법을 사용하여 식별되고 표 2b에 나열된 16개의 레디오믹 특징을 기초로 계산된다. 실시예 2에서, 각각의 16개의 원본 레디오믹 특징은 그것과 가장 동일 선상에 있는 레디오믹 특징으로 대체되었고, 실시예 3에서 각각의 16개의 원본 레디오믹 특징은 그것과 가장 동일 선상에 있지 않은 레디오믹 특징으로 대체되었다(표 3b 참조). 마지막으로, 실시예 4에서 각각의 원본 레디오믹 특징은 동일한 클러스터(표 1b의 클러스터 A-D)의 상이한 레디오믹 특징으로 대체된다. 이러한 각 시그니처는 CRISP-CT 코호트에서 뇌졸중을 검출하는 정확도에 대해 테스트되었으며 결과는 표 7에 표시되어 있다.
본 발명의 테스트된 모든 레디오믹 시그니처가 높은 정확도의 허혈성 뇌졸중 검출을 제공한다는 것을 표 7으로부터 분명하게 알 수 있다. 따라서, 표 7에 표시된 데이터는 식별된 각 클러스터 또는 그룹에서 어떤 특징이 선택되었는지에 무관하게, 본 발명의 레디오믹 시그니처가 이전에 사용된 모델에 비교하여 심혈관 위험의 개선된 예측을 제공함을 입증한다.
발견 요약
앞서 개요설명된 연구는 인간 심외막 영역, 예를 들어 심방 주위 조직의 레디오믹 표현형 결정이 심장 건강과 관련된 표현형 변화를 평가하는 데 사용될 수 있음을 입증한다. 특징 선택을 위한 편향되지 않은 프로세스 및 알고리즘 훈련을 위한 기계 학습, 내부 교차 검증 및 외부 테스트 이후, 심외막 조직에서 심근 건강의 레디오믹 지문을 식별(예를 들어, 심근 건강의 대리 마커로서의 심장 부정맥 같은 심장 상태를 사용)하고, 심외막 영역을 특성화하고, 이에 따라 또한 인접 심근을 간접적으로 특성화하기 위해 레디오믹 시그니처 또는 점수를 개발하는 것이 가능하다.
본 발명의 ECR 레디오믹 시그니처는 또한 심장 부정맥, 예를 들어, 수술후 심방 세동과 같은 심장 상태의 발병을 예측하는 데 있어 기존의 위험 요인을 넘어서 증분적 가치를 추가하고, 특히 섬유증 및 심근 산화 스트레스 같은 심방의 심근 생물학의 특징을 포착한다.
놀랍게도, 레디오믹 시그니처는 심장 상태 또는 심근 질환과 가장 강하게 독립적으로 관련되는 레디오믹 특징으로 구성될 필요가 없다. 대신에, 개별적으로 심장 상태 또는 심근 질환과 가장 관련을 갖는 레디오믹 특징을 단순히 포함하는 대신, 상관되거나 유사한 레디오믹 특징의 상이한 "클러스터"로부터의 레디오믹 특징의 선택을 포함하는 것이 실제로 유리하다. 더욱이, 유의미한 레디오믹 특징은 심근 질환을 나타내는 효과적인 시그니처를 여전히 제공하면서 동일 선상 등가물로 대체될 수 있다.
본 발명의 특히 매력적인 측면은 이전에 수집된 과거 의료 영상 데이터에 대해 수행될 수 있다는 것이다. 본 발명의 시그니처는 이력 영상 데이터에 기초하여 도출되고 계산될 수 있으며, 따라서 본 발명은 추가 스캔을 수행할 필요 없이 다수의 환자를 평가하기 위한 편리한 도구를 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법은 의료 영상 데이터를 수집하는 단계를 포함할 필요가 없으며 기존 의료 영상 데이터의 사후 분석을 기초로 수행될 수 있다.
Claims (32)
- 심외막 영역을 특성화하는 방법으로서, 의료 영상 데이터를 사용하여 상기 심외막 영역의 심외막 레디오믹 시그니처(radiomic signature)의 값을 계산하는 단계를 포함하되;
상기 심외막 레디오믹 시그니처는 상기 심외막 영역의 복수의 심외막 레디오믹 특징(radiomic feature)의 측정값에 기초하여 계산되고, 상기 심외막 레디오믹 특징의 상기 측정값은 상기 의료 영상 데이터로부터 계산되는, 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 상기 심외막 영역의 텍스처(texture)의 척도(measure)를 제공하는, 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 심장 건강을 나타내는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 피검자에게 심장 상태가 발병할 가능성을 예측하고, 선택적으로, 상기 심장 상태는 심장 부정맥인, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 상기 피검자가 뇌졸중을 경험할 가능성을 예측하는, 방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 심외막 영역은 심방 주위 영역을 포함하고, 선택적으로 상기 심방 주위 영역은 심방 중격 심외막 영역 및 전방 좌심방 또는 우심방 심외막 영역을 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 심외막 레디오믹 특징은 그룹 1 내지 15의 상기 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함하고, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 그룹으로부터 선택되고, 여기서:
그룹 1은 역차 모멘트(Inverse Difference Moment) HHH, 역차 정규화(Inverse Difference Normalized) HHH, 대비(Contrast) HHH (GLCM), 범위(Range) HHH, 복잡성(Complexity) HHH, 최대(Maximum) HHH, 큰 의존성 고도 명암도 강조(Large Dependence High Gray Level Emphasis) HHH, 및 단구간 저도 명암도 강조(Short Run Low Gray Level Emphasis) HHH로 구성되고;
그룹 2는 최소(Minimum) LHH, 장구간 저도 명암도 강조(Long Run Low Gray Level Emphasis) LHH, 단구간 고도 명암도 강조(Short Run High Gray Level Emphasis) LHH, 고도 명암도 강조(High Gray Level Emphasis) LHH, 고도 명암도 구간 강조(High Gray Level Run Emphasis) LHH, 소면적 고도 명암도 강조(Small Area High Gray Level Emphasis) LHH, 고도 명암도 구역 강조(High Gray Level Zone Emphasis) LHH, 자기 상관(Autocorrelation) LHH, 조인트 평균(Joint Average) LHH, 합계 평균(Sum Average) LHH, 단구간 저도 명암도 강조(Short Run Low Gray Level Emphasis) LHH, 장구간 고도 명암도 강조(Long Run High Gray Level Emphasis) LHH, 범위 LHH, 저도 명암도 강조 LHH, 저도 명암도 구간 강조 LHH, 큰 의존성 저도 명암도 강조 LHH, 저도 명암도 구역 강조 LHH, 소면적 저도 명암도 강조 LHH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHH, 복잡성 LHH, 큰 의존성 고도 명암도 강조 LHH, 클러스터 프로미넌스(Cluster Prominence) LHH, 명암도 분산(Gray Level Variance) LHH (GLSZM), 및 최대 LHH로 구성되고;
그룹 3은 저도 명암도 구역 강조 LLL, 단구간 저도 명암도 강조 LLL, 저도 명암도 구간 강조 LLL, 저도 명암도 강조 LLL, 장구간 저도 명암도 강조 LLL, 소면적 저도 명암도 강조 LLL, 작은 의존성 저도 명암도 강조 LLL, 대면적 저도 명암도 강조 LLL, 및 큰 의존성 저도 명암도 강조 LLL로 구성되고;
그룹 4는 최대 확률(Maximum Probability) LLL, 조인트 에너지(Joint Energy) LLL, 조인트 엔트로피 LLL, 최대 확률, 조인트 에너지, 조인트 엔트로피, 명암도 비균일성 정규화, 에너지 LHL, 균일성, 크기 구역 비균일성, 합계 엔트로피, 명암도 비균일성 정규화, 엔트로피, 명암도 비균일성 정규화 LLL, 균일성 LLL, 평균, 명암도 비균일성 정규화 LLL, 평균 제곱근, 사분위간 범위, 합계 엔트로피 LLL, 로버스트 평균 절대 편차, 크기 구역 비균일성 HLL, 크기 구역 비균일성 LHL, 10 번째 백분위수, 에너지 HHL, 중앙값, 의존성 비균일성 LHL, 엔트로피 LLL, 평균 절대 편차, 에너지 LLH, 구간 엔트로피 LLL 사분위간 범위 LLL, 크기 구역 비균일성 LLH, 에너지 HLL, 제곱합(Sum of Squares), 의존성 비균일성(Dependence Non Uniformity) HLL, 로버스트 평균 절대 편차(Robust Mean Absolute Deviation) LLL, 10 번째 백분위수(10th Percentile) LLL, 에너지 LHH, 의존성 비균일성(Dependence Non Uniformity), 및 구간 엔트로피(Run Entropy)로 구성되고;
그룹 5는 복잡도(Busyness) LHH, 강도(Strength) LHH, 강도 HHH, 복잡도 HHH, 복잡도 LHL, 및 대면적 저도 명암도 강조(Large Area Low Gray Level Emphasis) LHH로 구성되고;
그룹 6은 구역 엔트로피 LLL, 의존성 엔트로피 LLL, 평균 제곱근 LLL, 평균 LLL, 구간 엔트로피, 의존성 엔트로피, 중앙값 LLL, 중앙값, 평균, 10 번째 백분위수 LLL, 균일성, 명암도 비균일성 정규화 (GLDM), 평균 제곱근, 90 번째 백분위수, 엔트로피, 10 번째 백분위수, 사분위간 범위 LLL, 구간 엔트로피 LLL 로버스트 평균 절대 편차 LLL, 명암도 비균일성 정규화 LLL (GLDM), 및 균일성 LLL로 구성되고;
그룹 7은 구간 엔트로피 LLL 엔트로피 LLL, 평균 절대 편차 LLL, 평균 절대 편차, 로버스트 평균 절대 편차, 로버스트 평균 절대 편차 LLL, 분산, 명암도 분산 (GLDM), 명암도 분산 LLL (GLDM), 분산 LLL, 명암도 분산 LLL (GLSZM), 명암도 분산 (GLZM), 사분위간 범위, 사분위간 범위 LLL, 엔트로피, 명암도 분산 LLL (GLDM), 평균 제곱근, 구간 엔트로피, 명암도 분산 (GLDM), 합계 엔트로피, 제곱합, 합계 엔트로피 LLL, 제곱합 LLL, 클러스터 경향, 클러스터 경향 LLL, 조인트 엔트로피, 평균 제곱근 LLL, 대비 (GLCM), 조인트 엔트로피 LLL, 클러스터 프로미넌스, 클러스터 프로미넌스 LLL, 저도 명암도 강조, 단구간 저도 명암도 강조, 저도 명암도 구간 강조, 장구간 저도 명암도 강조, 구역 엔트로피 LLL, 저도 명암도 구역 강조, 균일성 LLL, 명암도 비균일성 정규화 LLL (GLDM), 명암도 비균일성 정규화 LLL (GLSZM), 10 번째 백분위수, 10 번째 백분위수 LLL, 명암도 비균일성 정규화 (GLDM), 명암도 비균일성 정규화 (GLSZM), 평균, 균일성, 조인트 에너지, 중앙값, 조인트 에너지 LLL, 최대 확률, 평균 LLL, 및 최대 확률 LLL로 구성되고;
그룹 8은 최대 3D 직경, 최대 2D 직경 슬라이스, 최대 2D 직경 열, 및 주축으로 구성되고;
그룹 9는 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 고도 명암도 강조 LLL, 고도 명암도 구간 강조 LLL, 고도 명암도 구역 강조 LLL, 단구간 고도 명암도 강조 LLL, 자기 상관 LLL, 조인트 평균 LLL, 소면적 고도 명암도 강조 LLL, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LLL, 최소 LLL, 큰 의존성 저도 명암도 강조 LLL, 큰 의존성 고도 명암도 강조 LLL, 대면적 고도 명암도 강조 LLL, 대면적 저도 명암도 강조 LLL, 장구간 저도 명암도 강조 LLL, 저도 명암도 강조 LLL, 저도 명암도 구간 강조 LLL, 및 단구간 저도 명암도 강조 LLL로 구성되고;
그룹 10은 조인트 평균 LLL, 자기 상관 LLL, 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 고도 명암도 강조 LLL, 고도 명암도 구간 강조 LLL, 고도 명암도 구역 강조 LLL, 단구간 고도 명암도 강조 LLL, 소면적 고도 명암도 강조 LLL, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LLL, 최소 LLL, 큰 의존성 저도 명암도 강조 LLL, 큰 의존성 고도 명암도 강조 LLL, 대면적 고도 명암도 강조 LLL, 대면적 저도 명암도 강조 LLL, 장구간 저도 명암도 강조 LLL, 저도 명암도 강조 LLL, 저도 명암도 구간 강조 LLL, 단구간 저도 명암도 강조 LLL, 및 저도 명암도 구역 강조 LLL로 구성되고;
그룹 11은 차이 엔트로피 LLL, 차이 평균 LLL, 대비 LLL (NGTDM), 차이 엔트로피, 역차 LLL, 대비 (GLCM), 차이 분산, 역차 모멘트 LLL, 차이 평균, 역 분산 LLL, 역 분산, 차이 분산 LLL, 역차, 역차 모멘트, 역차 모멘트 정규화, 역차 정규화, 대비 (GNGTDM), 조인트 엔트로피, 합계 엔트로피 LHL, 조인트 에너지 LHL, 구간 엔트로피 LHL, 크기 구역 비균일성 정규화 LLL, 소면적 강조 LLL, 단구간 강조, 크기 구역 비균일성 정규화, 소면적 강조, 명암도 비균일성 정규화 LHL (GLSZM), 조인트 엔트로피 LHL, 단구간 강조 LLL, 작은 의존성 강조 LLL, 의존성 비균일성 정규화 LLL, 명암도 비균일성 정규화 LHL (GLDM), 작은 의존성 강조, 엔트로피 LHL, 장구간 강조 LLL, 평균 절대 편차 LHL, 로버스트 평균 절대 편차 LHL, 균일성 LHL, 사분위간 범위 LHL, 조인트 에너지, 구간 길이 비균일성 정규화 LLL, 구간 백분율 LLL, 구역 백분율 LLL, 장구간 강조, 제곱합 LHL, 복잡성 LLL, 구간 길이 비균일성 정규화, 구간 백분율, 구역 백분율, 클러스터 경향 LHL, 구간 분산 LLL, 큰 의존성 강조 LLL, 의존성 비균일성 정규화, 구간 분산, 명암도 분산 LHL (GLDM), 대면적 강조 LLL, 분산 LHL, 명암도 분산 LHL (GLSZM), 큰 의존성 강조, 대면적 강조, 최대 확률 LHL, 평균 제곱근 LHL, 차이 엔트로피 LHL, 명암도 분산 LHL (GLRLM), 구역 분산 LLL, 의존성 분산 LLL, 역차 LHL, 역차 모멘트 LHL, 구역 분산, 대면적 고도 명암도 강조, 90 번째 백분위수 LHL, 합계 엔트로피 LLH, 차이 평균 LHL, 제곱합, 의존성 엔트로피 LHH, 대비 LHL (GLCM), 조인트 에너지 HLL, 차이 엔트로피 HLL, 차이 분산 LHL, 의존성 분산, 최대 확률 HLL, 복잡성, 조인트 엔트로피 HLL, 조인트 에너지 LLL, 합계 엔트로피 LHH, 역 분산 LHL, 90 번째 백분위수 LLH, 역차 HLL, 역차 모멘트 HLL, 차이 분산 HLL, 클러스터 경향 LHH, 차이 평균 HLL, 클러스터 경향 LLH, 대비 HLL (GLCM), 구간 엔트로피 LHH, 역 분산 HLL, 조인트 에너지 LLH, 조인트 에너지 HHL, 조인트 엔트로피 LLL, 구간 엔트로피 LLH, 조인트 엔트로피 LLH, 큰 의존성 고도 명암도 강조, 최대 확률 HHL, 조인트 엔트로피 HHL, 합계 엔트로피 HHL, 명암도 비균일성 정규화 HLL (GLDM), 로버스트 평균 절대 편차 LLH, 균일성 HLL, 클러스터 프로미넌스 LHL, 복잡성 LHL, 엔트로피 LLH, 명암도 비균일성 정규화 LLH (GLDM), 평균 절대 편차 LLH, 구간 엔트로피 HHL, 균일성 LLH, 명암도 비균일성 정규화 LLH (GLSZM), 사분위간 범위 HLL, 사분위간 범위 LLH, 최대 확률 LLH, 로버스트 평균 절대 편차 HLL, 명암도 비균일성 정규화 HHL (GLDM), 장구간 강조 LHL, 로버스트 평균 절대 편차 HHL, 구간 분산 LHL, 균일성 HHL, 사분위간 범위 HHL, 조인트 엔트로피 LHH, 제곱합 LLH, 10 번째 백분위수 HHL, 90 번째 백분위수 HHL, 엔트로피 HHL, 클러스터 경향 HHL, 명암도 비균일성 정규화 HLL (GLSZM), 평균 절대 편차 HHL, 10 번째 백분위수 LHL, 차이 엔트로피 HHL, 제곱합 HHL, 대비 LLL (GLCM), 명암도 분산 HHL (GLDM), 분산 HHL, 엔트로피 HLL, 명암도 비균일성 정규화 HHL (GLSZM), 명암도 분산 HHL (GLSZM), 역차 HHL, 조인트 에너지 LHH, 평균 제곱근 HHL, 단구간 강조 LHL, 제곱합 LHH, 10 번째 백분위수 LHH, 역차 모멘트 HHL, 평균 절대 편차 LHH, 구간 백분율 LHL, 구역 백분율 LHL, 의존성 비균일성 정규화 LHL, 엔트로피 LHH, 명암도 비균일성 정규화 LHH (GLSZM), 큰 의존성 강조 LHL, 사분위간 범위 LHH, 최대 확률 LHH, 작은 의존성 강조 LHL, 균일성 LHH, 대면적 강조 LHL, 로버스트 평균 절대 편차 LHH, 평균 제곱근 LLH, 차이 평균 HHL, 작은 의존성 저도 명암도 강조, 엔트로피 LLL, 명암도 분산 (GLDM), 구간 길이 비균일성 정규화 LHL, 분산, 구역 분산 LHL, 클러스터 프로미넌스 HHL, 의존성 분산 LHL, 명암도 분산 LHH (GLDM), 평균 제곱근 LHH, 명암도 분산 (GLSZM), 분산 LHH, 대비 HHL (GLCM), 의존성 엔트로피 HHL, 크기 구역 비균일성 정규화 LHL, 소면적 강조 LHL, 합계 엔트로피 HHH, 차이 분산 HHL, 명암도 분산 HHL (GLRLM), 의존성 엔트로피 LHL, 명암도 분산 LLH (GLSZM), 구간 엔트로피 HLL, 분산 LLH, 90 번째 백분위수 LHH, 평균 절대 편차 HLL, 명암도 분산 LLH (GLDM), 클러스터 경향 HHH, 차이 엔트로피 LLH, 역차 모멘트 LLH, 명암도 비균일성 정규화 LHH (GLDM), 역차 LLH, 평균 절대 편차, 및 90 번째 백분위수 HLL로 구성되고;
그룹 12는 합계 엔트로피 HHH, 클러스터 경향 HHH, 클러스터 프로미넌스 HHH, 조인트 엔트로피 HHH, 조인트 에너지 HHH, 차이 엔트로피 HHH, 차이 분산 HHH, 제곱합 HHH, 명암도 비균일성 정규화 HHH (GLSZM), 균일성 HHH, 엔트로피 HHH, 명암도 분산 HHH (GLDM), 명암도 분산 HHH (GLSZM), 평균 제곱근 HHH, 분산 HHH, 평균 절대 편차 HHH, 10 번째 백분위수 HHH, 로버스트 평균 절대 편차 HHH, 90 번째 백분위수 HHH, 사분위간 범위 HHH, 명암도 비균일성 정규화 HHH (GLDM), 명암도 분산 HHH (GLRLM), 합계 엔트로피 LHH, 조인트 엔트로피 HHL, 차이 엔트로피 HHL, 클러스터 경향 LHH, 조인트 에너지 HHL, 장구간 강조 HHL, 최대 확률 HHL, 단구간 강조 HHL, 대면적 저도 명암도 강조 HHL, 합계 엔트로피 HHL, 크기 구역 비균일성 정규화 HHL, 제곱합 HHL, 차이 분산 HHL, 조인트 엔트로피 LHH, 구간 길이 비균일성 정규화 HHL, 클러스터 경향 HHL, 대비 HHL (GLCM), 차이 평균 HHL, 역차 HHL, 큰 의존성 강조 HHL, 구간 백분율 HHL, 구간 분산 HHL, 소면적 강조 HHL, 역차 모멘트 HHL, 작은 의존성 강조 HHL, 제곱합 LHH, 명암도 분산 LHH (GLDM), 평균 제곱근 HHL, 분산 HHL, 차이 분산 LHH, 엔트로피 HHL, 명암도 분산 HHL (GLDM), 명암도 분산 HHL (GLSZM), 명암도 분산 LHH (GLSZM), 평균 절대 편차 HHL, 평균 제곱근 LHH, 분산 LHH, 조인트 에너지 HLH, 90 번째 백분위수 HHL, 조인트 에너지 LHH, 의존성 비균일성 정규화 HHL, 엔트로피 LHH, 명암도 비균일성 정규화 HHL (GLSZM), 조인트 엔트로피 HLH, 균일성 HHL, 클러스터 프로미넌스 HHL, 클러스터 프로미넌스 LHH, 평균 절대 편차 LHH, 10 번째 백분위수 HHL, 최대 확률 HLH, 로버스트 평균 절대 편차 HHL, 차이 엔트로피 LHH, 명암도 비균일성 정규화 LHH (GLSZM), 최대 확률 LHH, 구역 백분율 HHL, 균일성 LHH, 사분위간 범위 HHL, 90 번째 백분위수 LHH, 의존성 분산 HHL, 로버스트 평균 절대 편차 LHH, 사분위간 범위 LHH, 구간 엔트로피 LHH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHL, 합계 엔트로피 HLH, 대비 LHH (GLCM), 10 번째 백분위수 LHH, 명암도 분산 HHL (GLRLM), 클러스터 경향 HLH, 구간 엔트로피 HHH, 소면적 강조 HLH, 차이 엔트로피 HLL, 명암도 비균일성 정규화 HHL (GLDM), 큰 의존성 저도 명암도 강조 HHL, 크기 구역 비균일성 정규화 HLH, 역차 HLH, 장구간 강조 HLH, 제곱합 HLH, 구간 엔트로피 HHL, 소면적 강조 HLL, 역차 모멘트 HLH, 크기 구역 비균일성 정규화 HLL, 단구간 강조 HLH, 작은 의존성 강조 HLL, 차이 분산 HLL, 큰 의존성 강조 HLL, 차이 평균 LHH, 차이 분산 HLH, 명암도 분산 HLH (GLDM), 평균 제곱근 HLH, 구간 백분율 HLL, 단구간 강조 HLL, 분산 HLH, 명암도 분산 HLH (GLSZM), 장구간 강조 HLL, 구간 길이 비균일성 정규화 HLL, 구역 백분율 HLL, 10 번째 백분위수 HLH, 클러스터 프로미넌스 HLH, 의존성 비균일성 정규화 HLL, 엔트로피 HLH, 명암도 비균일성 정규화 LHH (GLDM), 작은 의존성 강조 HLH, 차이 평균 HLH, 평균 절대 편차 HLH, 구간 분산 HLH, 구간 분산 HLL, 로버스트 평균 절대 편차 HLH, 명암도 비균일성 정규화 HLH (GLSZM), 균일성 HLH, 사분위간 범위 HLH, 조인트 엔트로피 HLL, 역차 모멘트 LHH, 조인트 에너지 HLL, 대면적 강조 HLL, 작은 의존성 강조, 복잡성 HHL, 의존성 분산 HLL, 대면적 강조 HHL, 90 번째 백분위수 HLH, 역차 LHH, 구간 백분율 HLH, 구간 분산, 구역 백분율, 대비 HLH (GLCM), 장구간 강조, 대면적 강조, 구간 길이 비균일성 정규화 HLH, 크기 구역 비균일성 정규화, 소면적 강조, 큰 의존성 강조 HLH, 의존성 비균일성 정규화, 큰 의존성 강조, 구간 백분율, 단구간 강조, 구역 백분율 HLH, 구역 분산 HLL, 대비 HLL (GLCM), 대면적 저도 명암도 강조 HLH, 구역 분산, 차이 평균 HLL, 명암도 분산 LHH (GLRLM), 역차 HLL, 의존성 엔트로피 HHH, 차이 엔트로피, 역차 모멘트 HLL, 조인트 에너지 LHL, 조인트 에너지 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화, 구역 분산 HHL, 차이 엔트로피 LHL, 소면적 고도 명암도 강조 HHL, 최대 확률 HLL, 명암도 분산 HLH (GLRLM), 역 분산, 의존성 엔트로피 LHH, 명암도 비균일성 정규화 HLH_GLSDM, 역차 LHL, 역차 모멘트 LHL, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HLH, 의존성 비균일성 정규화 HLH, 조인트 엔트로피 LHL, 장구간 강조 LHL, 구간 분산 LHL, 역차 모멘트 LLH, 조인트 엔트로피 LLH, 큰 의존성 강조 LHL, 의존성 분산, 의존성 분산 LHL, 역차 LLH, 최대 확률 LHL, 차이 평균, 구간 엔트로피 HLH, 의존성 비균일성 정규화 LHL, 차이 엔트로피 LLH, 대면적 강조 LHL, 최대 확률 LLH, 대비 (GLCM), 구간 백분율 LHL, 단구간 강조 LHL, 단구간 고도 명암도 강조 HHL, 합계 엔트로피 LLH, 장구간 저도 명암도 강조 HHL, 단구간 강조 LHH, 작은 의존성 강조 LHH, 구역 백분율 LHL, 구역 분산 LHL, 역차, 역차 모멘트, 작은 의존성 강조 LHL, 구역 백분율 LHH, 역 분산 HLL, 큰 의존성 저도 명암도 강조 HLH, 차이 평균 LHL, 소면적 고도 명암도 강조 HHH, 구간 분산 LLH, 차이 분산 LHL, 대면적 저도 명암도 강조 HLL, 구간 길이 비균일성 정규화 LHL, 대비 LHL (GLCM), 의존성 분산 HLH, 역차 정규화, 최대 LLL, 구간 길이 비균일성 정규화 LHH, 역차 모멘트 정규화, 장구간 강조 LLH, 크기 구역 비균일성 HHH, 크기 구역 비균일성 정규화 LHL, 소면적 강조 LHL, 사분위간 범위 LHL, 명암도 비균일성 정규화 LHL (GLSZM), 구간 백분율 LHH, 소면적 고도 명암도 강조 HLH, 균일성 LHL, 차이 평균 LLH, 차이 분산, 대면적 고도 명암도 강조, 장구간 강조 LHH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHH, 고도 명암도 구간 강조 HHL, 범위 HHL, 로버스트 평균 절대 편차 LHL, 고도 명암도 강조 HHL, 역 분산 LHL, 역 분산 LLH, 균일성 HLL, 명암도 비균일성 정규화 HLL_GLSDM, 큰 의존성 강조 LLH, 엔트로피 LHL, 제곱합 LLH, 사분위간 범위 HLL, 사분위간 범위 LLH, 로버스트 평균 절대 편차 HLL, 합계 엔트로피 LHL, 90 번째 백분위수 LLH, 복잡성, 의존성 비균일성 정규화 LLH, 명암도 비균일성 정규화 LHL (GLDM), 로버스트 평균 절대 편차 LLH, 구간 백분율 LLH, 작은 의존성 강조 LLH, 엔트로피 HLL, 고도 명암도 구역 강조 HHL, 단구간 강조 LLH, 균일성 LLH, 구역 백분율 LLH, 의존성 분산 LLH, 명암도 비균일성 정규화 LLH (GLSZM), 평균 절대 편차 LHL, 제곱합 LHL, 대비 LLH (GLCM), 대면적 저도 명암도 강조 LHH, 엔트로피 LLH, 클러스터 경향 LLH, 평균 절대 편차 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 LLH, 소면적 강조 LLH, 복잡성 HLH, 고도 명암도 구간 강조 HHH, 대면적 강조 LLH, 큰 의존성 강조 LHH, 차이 분산 LLH, 상관 관계 정보 척도 1, 대면적 저도 명암도 강조 LHL, 구간 길이 비균일성 정규화 LLH, 구간 분산 LHH, 복잡성 HLL, 큰 의존성 강조 LLL, 의존성 비균일성 정규화 LLL, 단구간 고도 명암도 강조 HLH, 구간 엔트로피 LHL, 작은 의존성 강조 LLL, 의존성 분산 LLL, 명암도 비균일성 정규화 HLL (GLDM), 명암도 비균일성 정규화 LLH (GLDM), 명암도 분산 LHL (GLDM), 고도 명암도 구역 강조 HHH, 대면적 강조 HLH, 대면적 강조 LLL, 장구간 강조 LLL, 평균 절대 편차 HLL, 구간 백분율 LLL, 단구간 강조 LLL, 구역 백분율 LLL, 구역 분산 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화 LLL, 분산 LHL, 복잡성 LHL, 명암도 분산 LHL (GLSZM), 장구간 저도 명암도 강조 HLH, 구간 분산 LLL, 구역 분산 LLL, 범위 HHH, 소면적 강조 LLL, 제곱합 HLL, 분산 HLL, 명암도 분산 HLL (GLSZM), 명암도 분산 HLL (GLDM), 역차 모멘트 LLL, 크기 구역 비균일성 정규화 HHH, 크기 구역 비균일성 정규화 LLL, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHH, 역차 LLL, 최소 HHH, 최소 HHL, 구간 엔트로피 LLH, 소면적 강조 HHH, 10 번째 백분위수 HLL, 역 분산 LLL, 고도 명암도 강조 HHH, 평균 제곱근 LLH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HLL, 명암도 분산 LHL (GLRLM), 명암도 분산 LLH (GLDM), 자기 상관 HHL, 분산 LLH, 10 번째 백분위수 LHL, 최대 HHL, 단구간 고도 명암도 강조 HHH, 명암도 분산 LLH (GLSZM), 합계 엔트로피 HLL, 차이 엔트로피 LLL, 클러스터 경향 LHL, 구역 분산 HLH, 차이 평균 LLL, 큰 의존성 저도 명암도 강조 LHL, 평균 제곱근 HLL, 복잡성 LHH, 고도 명암도 강조 HLH, 큰 의존성 저도 명암도 강조 HLL, 고도 명암도 구간 강조 HLH, 평균 제곱근 LHL, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHL, 의존성 엔트로피 HHL, 구간 엔트로피 HLL, 큰 의존성 저도 명암도 강조 LHH, 크기 구역 비균일성 HHL, 클러스터 경향 HLL, 및 최대 확률 HHH로 구성되고;
그룹 13은 차이 엔트로피 LHH, 대비 LHH (GLCM), 차이 평균 LHH, 조인트 엔트로피 LHH, 차이 분산 LHH, 제곱합 LHH, 엔트로피 LHH, 평균 절대 편차 LHH, 명암도 분산 LHH (GLDM), 로버스트 평균 절대 편차 LHH, 평균 제곱근 LHH, 합계 엔트로피 LHH, 분산 LHH, 명암도 분산 LHH (GLSZM), 사분위간 범위 LHH, 클러스터 경향 LHH, 90 번째 백분위수 LHH, 구간 엔트로피 LHH, 단구간 강조 LHH, 구간 길이 비균일성 정규화 LHH, 클러스터 프로미넌스 LHH, 작은 의존성 강조 LHH, 구간 백분율 LHH, 사분위간 범위 HHH, 로버스트 평균 절대 편차 HHH, 90 번째 백분위수 HHH, 평균 절대 편차 HHH, 명암도 분산 LHH (GLRLM), 평균 제곱근 HHH, 분산 HHH, 구역 백분율 LHH, 조인트 엔트로피 HHH, 의존성 엔트로피 LHH, 차이 엔트로피 HHH, 제곱합 HHH, 엔트로피 HHH, 차이 분산 HHH, 명암도 분산 HHH (GLSZM), 명암도 분산 HHH (GLDM), 차이 엔트로피 LLH, 차이 엔트로피 LHL, 합계 엔트로피 HHH, 명암도 분산 HHH (GLRLM), 클러스터 프로미넌스 HHH, 차이 평균 LLH, 구간 백분율 LHL, 차이 평균 LHL, 단구간 강조 LHL, 의존성 비균일성 정규화 LHL, 작은 의존성 강조 LHL, 구역 백분율 LHL, 조인트 엔트로피 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 LHH, 크기 구역 비균일성 정규화 LHL, 소면적 강조 LHL, 대비 LHL (GLCM), 구간 길이 비균일성 정규화 LHL, 대비 LLH (GLCM), 차이 분산 LHL, 구간 백분율 LLH, 단구간 강조 LLH, 소면적 강조 LHH, 조인트 엔트로피 LHL, 의존성 비균일성 정규화 LLH, 소면적 강조 LLH, 작은 의존성 강조 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 LLH, 차이 분산 LLH, 구역 백분율 LLH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHH, 사분위간 범위 LLH, 로버스트 평균 절대 편차 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화 LLH, 복잡성 LHH, 작은 의존성 강조, 구간 백분율, 제곱합 LLH, 구역 백분율, 엔트로피 LLH, 평균 절대 편차 LLH, 단구간 강조, 의존성 비균일성 정규화, 합계 엔트로피 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화, 크기 구역 비균일성 정규화, 소면적 강조, 사분위간 범위 LHL, 로버스트 평균 절대 편차 LHL, 차이 엔트로피, 단구간 강조 HHL, 소면적 강조 HHL, 크기 구역 비균일성 정규화 HHL, 엔트로피 LHL, 크기 구역 비균일성 HHH, 차이 평균, 구간 엔트로피 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화 HHL, 구간 백분율 HHL, 클러스터 경향 HHH, 90 번째 백분위수 LLH, 명암도 분산 LLH (GLDM), 소면적 강조 HHH, 분산 LLH, 평균 절대 편차 LHL, 작은 의존성 강조 HHL, 대비 (GLCM), 소면적 강조 HLH, 클러스터 경향 LLH, 명암도 분산 LLH (GLSZM), 제곱합 LHL, 의존성 비균일성 정규화 HHL, 평균 제곱근 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 HHH, 크기 구역 비균일성 정규화 HLH, 복잡성 LHL, 차이 엔트로피 HHL, 상관 관계 정보 척도 1, 총 에너지 LHH, 구간 엔트로피 LHL, 구역 백분율 HHL, 차이 평균 HHL, 합계 엔트로피 LHL, 명암도 분산 LHL (GLDM), 분산 LHL, 명암도 분산 LHL (GLSZM), 대비 HHL (GLCM), 차이 분산, 차이 분산 HHL, 단구간 강조 HLH, 조인트 엔트로피 HHL, 소면적 고도 명암도 강조 HHH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHL, 차이 엔트로피 HLH, 작은 의존성 강조 HLH, 명암도 분산 LLH (GLRLM), 의존성 비균일성 정규화 LLL, 명암도 분산 LHL (GLRLM), 사분위간 범위 HHL, 구간 백분율 LLL, 구역 백분율 LLL, 로버스트 평균 절대 편차 HHL, 단구간 강조 LLL, 크기 구역 비균일성 LHH, 작은 의존성 강조 LLL, 구간 길이 비균일성 정규화 LLL, 복잡성, 구간 백분율 HLH, 대비 HHH (GLCM), 최대 LHH, 평균 절대 편차 HHL, 엔트로피 HHL, 크기 구역 비균일성 정규화 LLL, 소면적 강조 LLL, 차이 평균 HLH, 제곱합 HHL, 90 번째 백분위수 HHL, 평균 제곱근 HHL, 구간 길이 비균일성 정규화 HLH, 분산 HHL, 명암도 분산 HHL (GLSZM), 명암도 분산 HHL (GLDM), 평균 제곱근 LHL, 조인트 엔트로피 HLH, 구간 엔트로피 HHH, 구역 백분율 HLH, 총 에너지 HHH, 클러스터 경향 LHL, 합계 엔트로피 HHL, 에너지 LHH, 대비 HLH (GLCM), 차이 분산 HLH, 의존성 비균일성 정규화 LHH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHL, 클러스터 경향 HHL, 단구간 고도 명암도 강조 LHH, 의존성 비균일성 정규화 HLH, 로버스트 평균 절대 편차 HLH, 소면적 고도 명암도 강조 LHL, 사분위간 범위 HLH, 범위 LHH, 및 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHH로 구성되고;
그룹 14는 제곱합 LHH, 클러스터 경향 LHH, 엔트로피 LHH, 명암도 분산 LHH (GLDM), 조인트 엔트로피 LHH, 명암도 분산 LHH (GLSZM), 평균 절대 편차 LHH, 평균 제곱근 LHH, 분산 LHH, 대비 LHH (GLCM), 차이 엔트로피 LHH, 차이 분산 LHH, 합계 엔트로피 LHH, 차이 평균 LHH, 로버스트 평균 절대 편차 LHH, 사분위간 범위 LHH, 90 번째 백분위수 LHH, 구간 엔트로피 LHH, 클러스터 프로미넌스 LHH, 단구간 강조 LHH, 작은 의존성 강조 LHH, 구간 길이 비균일성 정규화 LHH, 구간 백분율 LHH, 명암도 분산 LHH (GLRLM), 사분위간 범위 HHH, 로버스트 평균 절대 편차 HHH, 90 번째 백분위수 HHH, 의존성 엔트로피 LHH, 평균 절대 편차 HHH, 구역 백분율 LHH, 평균 제곱근 HHH, 분산 HHH, 조인트 엔트로피 HHH, 엔트로피 HHH, 차이 엔트로피 HHH, 제곱합 HHH, 명암도 분산 HHH (GLSZM), 명암도 분산 HHH (GLDM), 차이 분산 HHH, 구간 백분율 LHL, 차이 엔트로피 LHL, 의존성 비균일성 정규화 LHL, 단구간 강조 LHL, 작은 의존성 강조 LHL, 구역 백분율 LHL, 차이 엔트로피 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 LHL, 소면적 강조 LHL, 차이 평균 LHL, 구간 길이 비균일성 정규화 LHL, 차이 평균 LLH, 합계 엔트로피 HHH, 대비 LHL (GLCM), 클러스터 프로미넌스 HHH, 차이 분산 LHL, 구간 백분율 LLH, 소면적 강조 LLH, 작은 의존성 강조, 단구간 강조 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 LLH, 작은 의존성 강조 LLH, 구역 백분율, 대비 LLH (GLCM), 의존성 비균일성 정규화 LLH, 조인트 엔트로피 LLH, 구간 백분율, 구역 백분율 LLH, 단구간 강조, 의존성 비균일성 정규화, 명암도 분산 HHH (GLRLM), 조인트 엔트로피 LHL, 평균 절대 편차 LLH, 로버스트 평균 절대 편차 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화, 소면적 강조, 사분위간 범위 LLH, 엔트로피 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화, 제곱합 LLH, 차이 분산 LLH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHH, 사분위간 범위 LHL, 로버스트 평균 절대 편차 LHL, 복잡성 LHH, 차이 엔트로피, 엔트로피 LHL, 명암도 분산 LLH (GLDM), 합계 엔트로피 LLH, 분산 LLH, 차이 평균, 단구간 강조 HHL, 구간 엔트로피 LLH, 소면적 강조 HHL, 명암도 분산 LLH (GLSZM), 크기 구역 비균일성 정규화 HHL, 평균 제곱근 LLH, 90 번째 백분위수 LLH, 대비 (GLCM), 평균 절대 편차 LHL, 구간 백분율 HHL, 클러스터 경향 LLH, 구간 길이 비균일성 정규화 HHL, 작은 의존성 강조 HHL, 크기 구역 비균일성 정규화 LHH, 제곱합 LHL, 소면적 강조 HLH, 의존성 비균일성 정규화 HHL, 클러스터 경향 HHH, 구간 엔트로피 LHL, 크기 구역 비균일성 정규화 HLH, 구역 백분율 HHL, 복잡성 LHL, 명암도 분산 LHL (GLSZM), 분산 LHL, 명암도 분산 LHL (GLDM), 소면적 강조 LHH, 합계 엔트로피 LHL, 차이 엔트로피 HHL, 차이 분산, 의존성 비균일성 정규화 LLL, 차이 평균 HHL, 명암도 분산 LLH (GLRLM), 구역 백분율 LLL, 구간 백분율 LLL, 크기 구역 비균일성 HHH, 작은 의존성 강조 LLL, 단구간 강조 LLL, 구간 길이 비균일성 정규화 LLL, 상관 관계 정보 척도 1, 크기 구역 비균일성 정규화 LLL, 소면적 강조 LLL, 복잡성, 대비 HHL (GLCM), 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHL, 단구간 강조 HLH, 작은 의존성 강조 HLH, 명암도 분산 LHL (GLRLM), 조인트 엔트로피 HHL, 차이 분산 HHL, 사분위간 범위 HHL, 로버스트 평균 절대 편차 HHL, 소면적 강조 HHH, 평균 절대 편차 HHL, 평균 제곱근 LHL, 구간 백분율 HLH, 크기 구역 비균일성 정규화 HHH, 엔트로피 HHL, 90 번째 백분위수 HHL, 평균 제곱근 HHL, 총 에너지 LHH, 분산 HHL, 차이 엔트로피 HLH, 명암도 분산 HHL (GLSZM), 제곱합 HHL, 명암도 분산 HHL (GLDM), 구간 길이 비균일성 정규화 HLH, 구역 백분율 HLH, 클러스터 경향 LHL, 차이 평균 HLH, 소면적 고도 명암도 강조 HHH, 최대 LHH, 차이 평균 LLL, 합계 엔트로피 HHL, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHL, 클러스터 경향 HHL, 의존성 비균일성 정규화 HLH, 차이 엔트로피 LLL, 조인트 엔트로피 HLH, 단구간 고도 명암도 강조 LHH, 대비 HLH (GLCM), 구간 엔트로피 HHH, 크기 구역 비균일성 LHH, 소면적 고도 명암도 강조 LHL, 로버스트 평균 절대 편차 HLH, 사분위간 범위 HLH, 차이 분산 HLH, 범위 LHH, 평균 절대 편차 HLH, 구간 엔트로피 HHL, 클러스터 프로미넌스 HHL, 명암도 분산 HLH (GLDM), 엔트로피 HLH, 평균 제곱근 HLH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHH, 분산 HLH, 명암도 분산 HHL (GLRLM), 명암도 분산 HLH (GLSZM), 에너지 LHH, 소면적 고도 명암도 강조 LHH, 복잡성 HHL, 대비 HHH (GLCM), 90 번째 백분위수 HLH, 제곱합 HLH, 구간 백분율 HLL, 크기 구역 비균일성 HHL, 복잡성 LLH, 의존성 비균일성 정규화 HLL, 작은 의존성 강조 HLL, 90 번째 백분위수 LHL, 의존성 비균일성 정규화 LHH, 및 구역 백분율 HLL로 구성되고; 및
그룹 15는 명암도 분산 LHH (GLDM), 평균 제곱근 LHH, 분산 LHH, 엔트로피 LHH, 평균 절대 편차 LHH, 제곱합 LHH, 명암도 비균일성 정규화 LHH (GLDM), 클러스터 경향 LHH, 균일성 LHH, 대비 LHH (GLCM), 차이 분산 LHH, 구간 엔트로피 LHH, 90 번째 백분위수 LHH, 조인트 엔트로피 LHH, 로버스트 평균 절대 편차 LHH, 10 번째 백분위수 LHH, 사분위간 범위 LHH, 합계 엔트로피 LHH, 차이 평균 LHH, 조인트 에너지 LHH, 역차 모멘트 LHH, 역차 LHH, 최대 확률 LHH, 클러스터 프로미넌스 LHH, 명암도 비균일성 정규화 LHH (GLSZM), 명암도 분산 LHH (GLSZM), 단구간 강조 LHH, 의존성 엔트로피 LHH, 작은 의존성 강조 LHH, 구간 길이 비균일성 정규화 LHH, 장구간 강조 LHH, 사분위간 범위 HHH, 평균 절대 편차 HHH, 90 번째 백분위수 HHH, 로버스트 평균 절대 편차 HHH, 평균 제곱근 HHH, 구간 백분율 LHH, 분산 HHH, 10 번째 백분위수 HHH, 구역 백분율 LHH, 명암도 비균일성 정규화 HHH (GLDM), 균일성 HHH, 엔트로피 HHH, 구간 분산 LHH, 큰 의존성 강조 LHH, 명암도 분산 HHH (GLSZM), 명암도 분산 HHH (GLDM), 조인트 엔트로피 HHH, 제곱합 HHH, 차이 엔트로피 HHH, 차이 분산 HHH, 조인트 에너지 HHH, 대면적 저도 명암도 강조 LHH, 구간 분산 LHL, 장구간 강조 LHL, 역차 모멘트 LHL, 역차 LHL, 역차 모멘트 LLH, 역차 LLH, 큰 의존성 강조 LHL, 구간 백분율 LHL, 작은 의존성 강조 LHL, 구역 백분율 LHL, 의존성 비균일성 정규화 LHL, 단구간 강조 LHL, 크기 구역 비균일성 정규화 LHL, 소면적 강조 LHL, 차이 엔트로피 LHL, 클러스터 프로미넌스 HHH, 명암도 비균일성 정규화 HHH (GLSZM), 차이 평균 LHL, 구간 분산 LLH, 차이 엔트로피 LLH, 대면적 강조 LHL, 장구간 강조 LLH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHH, 합계 엔트로피 HHH, 의존성 분산 LHL, 역 분산 LLH, 역 분산 LHL, 명암도 분산 HHH (GLRLM), 구간 길이 비균일성 정규화 LHL, 대비 LHL (GLCM), 차이 평균 LLH, 구역 분산 LHL, 복잡성 LHH, 구간 분산, 크기 구역 비균일성 정규화 LLH, 소면적 강조 LLH, 차이 분산 LHL, 대비 LLH (GLCM), 장구간 강조, 작은 의존성 강조 LLH, 평균 절대 편차 LLH, 구간 백분율 LLH, 작은 의존성 강조, 조인트 에너지 LLH, 단구간 강조 LLH, 구역 백분율, 의존성 비균일성 정규화 LLH, 구역 백분율 LLH, 엔트로피 LLH, 조인트 에너지 LHL, 큰 의존성 강조 LLH, 로버스트 평균 절대 편차 LLH, 사분위간 범위 LLH, 균일성 LLH, 명암도 비균일성 정규화 LLH (GLDM), 구간 백분율, 소면적 강조, 차이 분산 LLH, 조인트 엔트로피 LLH, 대면적 강조, 크기 구역 비균일성 정규화, 제곱합 LLH, 단구간 강조, 명암도 비균일성 정규화 LLH (GLSZM), 의존성 비균일성 정규화, 조인트 엔트로피 LHL, 큰 의존성 강조, 구간 길이 비균일성 정규화 LLH, 대면적 저도 명암도 강조 LHL, 큰 의존성 저도 명암도 강조 LHH, 최대 확률 LHL, 균일성 LHL, 명암도 비균일성 정규화 LHL (GLDM), 명암도 분산 LLH (GLDM), 구간 길이 비균일성 정규화, 분산 LLH, 구역 분산, 사분위간 범위 LHL, 장구간 강조 HHL, 로버스트 평균 절대 편차 LHL, 명암도 분산 LLH (GLSZM), 대면적 강조 LLH, 소면적 강조 HHL, 의존성 분산 LLH, 최대 확률 LLH, 구간 엔트로피 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 HHL, 엔트로피 LHL, 평균 제곱근 LLH, 크기 구역 비균일성 정규화 LHH, 구간 분산 HHL, 차이 평균, 명암도 비균일성 정규화 LHL (GLSZM), 역차 모멘트, 역 분산, 단구간 강조 HHL, 역차, 차이 엔트로피, 평균 절대 편차 LHL, 90 번째 백분위수 LLH, 클러스터 경향 LLH, 대비 (GLCM), 소면적 강조 HLH, 합계 엔트로피 LLH, 복잡성 LHL, 작은 의존성 강조 HHL, 구역 분산 LLH, 역차 정규화, 큰 의존성 강조 HHL, 구간 백분율 HHL, 크기 구역 비균일성 정규화 HLH, 대면적 강조 LHH, 구간 길이 비균일성 정규화 HHL, 10 번째 백분위수 LHL, 제곱합 LHL, 의존성 분산, 역차 모멘트 정규화, 소면적 강조 LHH, 클러스터 경향 HHH, 명암도 분산 LHL (GLDM), 구간 엔트로피 LHL, 분산 LHL, 명암도 분산 LHL (GLSZM), 구역 백분율 HHL, 명암도 분산 LLH (GLRLM), 의존성 비균일성 정규화 HHL, 큰 의존성 저도 명암도 강조 LHL, 역차 HHL, 역차 모멘트 HHL, 대면적 고도 명암도 강조, 작은 의존성 고도 명암도 강조 LHL, 대면적 저도 명암도 강조 HHL, 크기 구역 비균일성 HHH, 의존성 분산 HHL, 구역 분산 LHH, 차이 엔트로피 HHL, 명암도 분산 LHL (GLDM), 차이 평균 HHL, 장구간 강조 HLH, 차이 분산, 10 번째 백분위수 LLH, 장구간 강조 LLL, 합계 엔트로피 LHL, 복잡성, 최대 확률 HHL, 구간 분산 LLL, 의존성 비균일성 정규화 LLL, 구역 백분율 LLL, 역차 HLH, 구간 백분율 LLL, 작은 의존성 강조 HLH, 작은 의존성 강조 LLL, 큰 의존성 강조 LLL, 단구간 강조 HLH, 단구간 강조 LLL, 소면적 강조 HHH, 대비 HHL (GLCM), 대면적 강조 LLL, 조인트 에너지 HHL, 최대 LHH, 구간 길이 비균일성 정규화 LLL, 구간 분산 HLH, 크기 구역 비균일성 정규화 HHH, 10 번째 백분위수 HHL, 역차 모멘트 HLH, 크기 구역 비균일성 정규화 LLL, 소면적 강조 LLL, 소면적 고도 명암도 강조 HHH, 사분위간 범위 HHL, 차이 분산 HHL, 로버스트 평균 절대 편차 HHL, 평균 제곱근 LHL, 단구간 고도 명암도 강조 LHH, 역차 모멘트 LLL, 대면적 강조 HHL, 의존성 분산 LLL, 조인트 엔트로피 HHL, 균일성 HHL, 명암도 비균일성 정규화 HHL (GLDM), 구역 분산 LLL, 역차 LLL, 평균 절대 편차 HHL, 엔트로피 HHL, 상관 관계 정보 척도 1, 총 에너지 LHH, 역 분산 LLL, 범위 LHH, 평균 제곱근 HHL, 구간 백분율 HLH, 분산 HHL, 90 번째 백분위수 HHL, 명암도 분산 HHL (GLDM), 차이 평균 HLH, 명암도 분산 HHL (GLSZM), 차이 엔트로피 HLH, 큰 의존성 강조 HLH, 구역 백분율 HLH, 구간 길이 비균일성 정규화 HLH, 구역 분산 HHL, 구간 엔트로피 HHH, 소면적 고도 명암도 강조 LHL, 제곱합 HHL, 클러스터 경향 LHL, 장구간 저도 명암도 강조 LHH, 최대 확률 HLH, 소면적 고도 명암도 강조 LHH, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHL, 조인트 에너지 HLH, 대비 HLH (GLCM), 차이 평균 LLL, 작은 의존성 고도 명암도 강조 HHH, 큰 의존성 저도 명암도 강조 HHL, 합계 엔트로피 HHL, 10 번째 백분위수 HLH, 클러스터 경향 HHL, 의존성 비균일성 정규화 HLH, 명암도 비균일성 정규화 HHL (GLSZM), 고도 명암도 강조 LHH, 고도 명암도 구간 강조 LHH, 조인트 엔트로피 HLH, 로버스트 평균 절대 편차 HLH, 사분위간 범위 HLH, 크기 구역 비균일성 LHH, 차이 엔트로피 LLL, 차이 분산 HLH, 구간 엔트로피 HHL, 대비 HHH (GLCM), 명암도 분산 HHL (GLRLM), 명암도 분산 HLH (GLSZM), 평균 절대 편차 HLH, 평균 제곱근 HLH, 균일성 HLH, 분산 HLH, 엔트로피 HLH, 명암도 비균일성 정규화 HLH (GLDM), 명암도 분산 HLH (GLDM), 복잡성 HHL, 대면적 저도 명암도 강조 HLH, 큰 의존성 고도 명암도 강조, 클러스터 프로미넌스 HHL, 복잡성 LLH, 90 번째 백분위수 HLH, 에너지 LHH, 단구간 고도 명암도 강조 LHL, 제곱합 HLH, 의존성 분산 HLH, 단구간 고도 명암도 강조 HHH, 고도 명암도 강조 LHL, 고도 명암도 구간 강조 LHL, 상관 관계, 구간 분산 HLL, 고도 명암도 구역 강조 LHH, 장구간 강조 HLL, 및 작은 의존성 고도 명암도 강조 HLH로 구성되는, 방법. - 청구항 7에 있어서, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 역차 모멘트 HHH, 최소 LHH, 저도 명암도 구역 강조 LLL, 최대 확률 LLL, 복잡도 LHH, 구역 엔트로피 LLL, 구간 엔트로피 LLLMaximum 3D 직경, 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 조인트 평균 LLL, 차이 엔트로피 LLL, 합계 엔트로피 HHH, 차이 엔트로피 LHH, 제곱합 LHH, 및 명암도 분산 LHH (GLDM) 중 적어도 2개를 포함하는, 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 클러스터 A 내지 D의 상기 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택되고, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터 선택되고, 여기서:
클러스터 A는 그룹 1 내지 5의 상기 심외막 레디오믹 특징으로 구성되고;
클러스터 B는 그룹 6 및 7의 상기 심외막 레디오믹 특징으로 구성되고;
클러스터 C는 그룹 8의 상기 심외막 레디오믹 특징으로 구성되고; 그리고
클러스터 D는 그룹 9 내지 15의 상기 심외막 레디오믹 특징으로 구성되는, 방법. - 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 심외막 레디오믹 특징은 클러스터 A 내지 D의 상기 심외막 레디오믹 특징으로부터 선택된 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함하고, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터 선택되고, 여기서:
클러스터 A는 역차 모멘트 HHH, 최소 LHH, 구역 분산 LLL, 저도 명암도 구역 강조 LLL, 최대 확률 LLL, 연신율, 클러스터 쉐이드 LLL, 복잡도 LHH, 명암도 비균일성 LLL, 및 왜도 HHH로 구성되고;
클러스터 B는 구역 엔트로피 LLL, 클러스터 프로미넌스 LLL, 명암도 분산 LLL (GLDM), 및 구간 엔트로피 LLL로 구성되고;
클러스터 C는 최소 축, 최대 2D 직경 행, 주축, 최대 2D 직경 열, 최대 2D 직경 슬라이스, 및 최대 3D 직경으로 구성되고; 및
클러스터 D는 자기 상관 LLH, 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 조인트 평균 LLL, 자기 상관 LLL, 차이 엔트로피 LLL, 차이 엔트로피 LLH, 제곱합 HLH, 제곱합 HHH, 합계 엔트로피 HHH, 명암도 분산 LLH (GLDM), 차이 엔트로피 LHH, 제곱합 LHH, 및 명암도 분산 LHH (GLDM)으로 구성되는, 방법. - 청구항 10에 있어서, 여기서:
클러스터 A는 역차 모멘트 HHH, 최소 LHH, 저도 명암도 구역 강조 LLL, 최대 확률 LLL 및 복잡도 LHH로 구성되고;
클러스터 B는 구역 엔트로피 LLL과 구간 엔트로피 LLL로 구성되고;
클러스터 C는 최대 3D 직경으로 구성되고; 그리고
클러스터 D는 장구간 고도 명암도 강조 LLL, 조인트 평균 LLL, 차이 엔트로피 LLL, 합계 엔트로피 HHH, 차이 엔트로피 LHH, 제곱합 LHH, 및 명암도 분산 LHH (GLDM)로 구성되는, 방법. - 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 자동 세분화 알고리즘을 사용하여 상기 심외막 영역을 식별하는 단계를 추가로 포함하고, 선택적으로 상기 세분화 알고리즘은 상기 의료 영상 데이터를 세분화하기 위해 기계 학습을 사용하여 훈련되는, 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 영역은 주어진 감쇠값 범위 내에 속하는 감쇠값을 갖는 상기 의료 영상 데이터의 복셀로 구성되며, 선택적으로 상기 감쇠값의 범위는 지방 및/또는 결합 조직에 대응하는, 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 주어진 범위는 -30 하운스필드(Hounsfield) 단위 위 및 아래의 감쇠값을 포함하며, 선택적으로 상기 주어진 범위는 약 -190 내지 약 -30 하운스필드 단위 또는 약 -190 내지 약 +150 하운스필드 단위인, 방법.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 상기 심외막 레디오믹 시그니처의 상기 계산된 값에 기초하여 상기 피검자에게 심장 상태가 발병하거나 뇌졸중을 경험할 위험을 예측하는 단계를 더 포함하며, 선택적으로 상기 심장 상태는 심장 부정맥인, 방법.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처의 상기 계산된 값에 기초하여 개인이 뇌졸중의 위험에 있는지 여부를 식별하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 16에 있어서, 상기 개인이 뇌졸중의 위험을 갖는 것으로 식별된 경우 뇌졸중의 위험을 감소시키기 위해 상기 개인에게 예방적 치료를 투여하거나 처방하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 심외막 레디오믹 시그니처의 상기 계산된 값에 기초하여 상기 피검자가 심근 질환을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하며, 선택적으로, 상기 심근 질환은 섬유증, 염증 또는 산화 스트레스인, 방법.
- 심장 건강을 나타내는 심외막 레디오믹 시그니처를 도출하는 방법으로서, 레디오믹 데이터 세트를 사용하여 심장 건강을 나타내는 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계를 포함하고, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징에 기초하여 계산되고;
상기 데이터 세트는 복수의 개인 각각에 대해 심외막 영역의 의료 영상 데이터로부터 획득한 제1 복수의 심외막 레디오믹 특징의 값을 포함하고, 상기 복수의 개인은 심장 상태 또는 심근 질환을 갖거나 뇌졸중 병력을 갖는 제1 그룹의 개인 및 상기 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중 병력이 없는 제2 그룹의 개인을 포함하고;
그리고 상기 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징은 상기 제1 복수의 심외막 레디오믹 특징 중에서 선택되는, 방법. - 청구항 19에 있어서, 상기 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 각각 유의하게 관련되는 제1 복수의 심외막 레디오믹 특징 중에서 유의미한 심외막 레디오믹 특징을 식별하는 단계를 더 포함하고, 상기 제2 복수의 심외막 레디오믹 특징은 상이한 유의미한 심외막 레디오믹 특징이거나 그와 동일 선상(collinear)에 있는 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징을 포함하는, 방법.
- 청구항 20에 있어서, 특징 선택 기계 학습 알고리즘을 사용하여 유의미한 심외막 레디오믹 특징의 서브세트를 식별하는 단계를 더 포함하고, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 상기 서브세트에 속하는 상이한 유의미한 심외막 레디오믹 특징이거나, 그와 동일 선상에 있고, 선택적으로, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 상기 서브세트에 속하는 상기 유의미한 심외막 레디오믹 특징 또는 그 동일 선상 등가물 모두를 포함하는, 방법.
- 청구항 20 또는 21에 있어서, 심외막 레디오믹 특징의 그룹을 식별하는 단계를 더 포함하고, 상기 그룹 각각은 유의미한 심외막 레디오믹 특징 중 하나 및 상기 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 동일 선상에 있는 그 동일 선상 등가물을 포함하며, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 상이한 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 클러스터 분석을 수행함으로써 상기 유의미한 심외막 레디오믹 특징의 복수의 클러스터를 식별하는 단계를 포함하고, 상기 적어도 2개의 심외막 레디오믹 특징은 각각 상이한 클러스터로부터 선택되거나 상이한 클러스터로부터의 유의미한 심외막 레디오믹 특징과 동일 선상에 있도록 선택되고, 선택적으로 상기 클러스터 분석은 상기 유의미한 심외막 레디오믹 특징 사이의 상관 관계의 강도에 기초하여 상기 클러스터를 식별하는, 방법.
- 청구항 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 상기 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 상관되도록 구성되고, 선택적으로 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 상기 심장 상태 또는 심근 질환 또는 뇌졸중의 병력과 유의하게 관련되도록 구성되는, 방법.
- 청구항 19 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처를 구성하는 단계는 기계 학습 알고리즘을 사용하여 수행되는, 방법.
- 청구항 19 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 상기 심외막 영역의 텍스처의 척도를 제공하도록 구성되는, 방법.
- 청구항 19 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심장 상태는 심근 건강 또는 질환과 관련되며, 선택적으로 상기 심장 상태는 심장 부정맥인, 방법.
- 청구항 19 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 환자에 대한 상기 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산하기 위한 시스템을 구성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 19 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 상기 심외막 영역에 대한 상기 심외막 레디오믹 시그니처의 값을 계산함으로써 상기 환자의 심외막 영역을 특성화하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 영역은 심외막 지방 조직 및/또는 결합 조직을 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 결정 트리를 포함하고, 선택적으로 상기 심외막 레디오믹 시그니처는 회귀 트리를 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된, 시스템.
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