KR20210091224A - 높은 라듐-228 함량을 갖는 적어도 하나의 생성장치를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)을 포함하는 수용액으로부터 높은 라듐-228(radium-228) 함량을 갖는 하나 이상의 생성장치(generators)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 생성장치(들)은 특히 토륨-228(thorium-228)을 생성하는 데 사용할 수 있으며, 이로부터 라듐-224(radium-224), 납-212(lead-212) 및 비스무트-212(bismuth-212)를 얻을 수 있다. 따라서, 제조에 사용할 수 있는 방법 및 생성장치(들)은 특히, 납-212(lead-212) 또는 비스무트-212(bismuth-212)로 만든 방사성 의약품(radiopharmaceuticals)의 제조에 적용할 수 있으며, 이는 핵 의학(nuclear medicine), 특히 암 치료를 위한 표적 알파 방사성 치료(targeted alpha radiotherapy)에 사용될 수 있다.

Description

높은 라듐-228 함량을 갖는 적어도 하나의 생성장치를 제조하는 방법
본 발명은 방사성 동위원소(radioisotopes)로도 알려진 방사성 동위원소(radioactive isotopes)의 생성 분야에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 이는 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)을 포함하는 수용액으로부터 높은 라듐-228(radium-228) 함량을 갖는 하나 이상의 생성장치(generators)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
이것 또는 이러한 생성장치들(generators)는 특히 토륨-228(thorium-228)을 생성하는 데 사용할 수 있으며, 이로부터 라듐-224(radium-224), 납-212(lead-212) 및 비스무트-212(bismuth-212)를 얻을 수 있다.
따라서, 제조에 사용할 수 있는 방법 및 생성장치(들)은 핵 의학(nuclear medicine), 특히 암 치료를 위한 표적 알파 방사성 치료(targeted alpha radiotherapy)에 사용하기 적합한 납-212(lead-212) 또는 비스무트-212(bismuth-212)을 기반으로 한 방사성 의약품(radiopharmaceuticals)의 제조에 응용될 가능성이 있다.
표적 알파요법(targeted alphatherapy)이라고도 알려진 표적 알파 방사성 치료(Targeted alpha radiotherapy)는 암세포 표면에 존재하는 특정 부위를 매우 정확하게 표적화할 수 있는 항체(antibody)와 같은 벡터(vector)에 결합된 방사성 동위원소(radioactive isotope)를 주입하는 것으로 구성된다. 방사성 동위원소(radioisotope)의 자연적인 방사성 붕괴(radioactive decay)에 의해 방출되는 에너지는 주변의 건강한 세포에 대한 손상을 제한하면서 암세포를 파괴할 수 있게 한다.
토륨-232(thorium-232)의 일부 붕괴 산물, 특히 납-212(lead-212) 및 납-212(lead-212)의 도터 방사성 동위원소(daughter radioisotope)인 비스무트-212(bismuth-212)는 표적 알파요법(targeted alphatherapy), 특히 췌장암(pancreatic cancers), 기타 복강내암(other intraperitoneal cancers) 및 흑색종(melanomas), 특히 미국에서 표적 알파요법(targeted alphatherapy)이 전임상 테스트(preclinical tests)의 대상이 된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
납-212(lead-212) 및 비스무트-212(bismuth-212)를 포함하는 토륨-232(thorium-232)의 사슬, 자연적인 붕괴(decay) 또는 붕괴(disintegration)를 나타내는 첨부된 도 1에서 볼 수 있다:
- 납-212(lead-212)은 라듐-224(radium-224)의 방사성 붕괴(radioactive decay)에 의해 생성될 수 있고,
- 라듐-224(radium-224)는 토륨-228(thorium-228)의 방사성 붕괴(radioactive decay)에 의해 생성될 수 있으며,
- 토륨-228(thorium-228)은 라듐-228(radium-228)의 방사성 붕괴(radioactive decay)에 의해 생성될 수 있고, 반면에
- 라듐-228(radium-228)은 모자나이트(monazite) 또는 토라이트(thorite)와 같은 광석(ores)에서 추출한 천연 토륨(natural thorium)의 주성분을 나타내는 토륨-232(thorium-232)의 방사성 붕괴(radioactive decay)에 의해 생성될 수 있다.
납-212(lead-212), 라듐-224(radium-224) 및 토륨-228(thorium-228)의 생성은 “생성장치(generator)”로 알려진 수단, 즉 일반적으로 페어런트 방사성 동위원소(parent radioisotope)가 선택적으로 고정되고 페어런트 방사성 동위원소(parent radioisotope)의 방사성 붕괴(radioactive decay)에 의해 형성된 도터 방사성 동위원소(daughter radioisotope(s))를 용출할 수 있도록 액체상(liquid phase)으로 정기적으로 세척되는 고체 고정상(solid stationary phase)을 포함하는 액체 크로마토그래피 컬럼(liquid chromatography column)를 통해 수행될 수 있다.
토륨-228(thorium-228)의 생성을 위한 것이고, 따라서, 페어런트 방사성 동위원소(parent radioisotope)로 라듐-228(thorium-228)을 포함하는 생성장치(generator)를 제조하기 위해, 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)을 모두 포함하는 천연 토륨 염(natural thorium salt) 수용액을 고체 고정상(solid stationary phase)은 토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유할 수 있는 컬럼에 순환시키는 것으로 알려져 있다.
토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유할 수 있는 고정상 물질(stationary phase material)은, 예를 들어, 분석 전에 방사된 수용액(radiated aqueous solutions)을 농축하고 간섭 물질(interfering substances)로부터 라듐을 분리하기 위해 레퍼런스 AnaLig™ Ra-01 하에 IBC Advanced Technologies, Inc. 회사에 의해 제공된 것이다.
이론적으로는, 크로마토그래피 컬럼(chromatography column)의 고정상(stationary phase)에 의해 보유되는 라듐-228(radium-228)의 양은 이 물질의 공급업체가 표시한 고정상 물질(stationary phase material)에 의한 이론적 라듐-228 보유 용량(theoretical radium-228 retention capacity)의 한계 내에서 이 컬럼에 순환된 토륨 염 용액(thorium salt solution)의 부피의 증가에 따라 증가할 것으로 예상된다.
그러나, 실제로는, 크로마토크래피 컬럼(chromatography column)에서 순환하는 토륨 염 용액(thorium salt solution)의 부피가 증가함에 따라 고정상 물질(stationary phase material)에 의한 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)의 감소가 발생하고, 결과적으로 토륨-232(thorium-232)와 함께 용출되는 라듐-228(radium-228)의 양이 증가하므로 그렇지 않다.
예를 들어, 36g의 AnaLig™ Ra-01 입자를 포함하는 크로마토그래피 컬럼(chromatography column)의 경우, 본 발명자들은 이들 입자에 의한 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이, 처음에는 99%, 토륨 염 용액(thorium salt solution) 2200L의 크로마토그래피 컬럼(thorium salt solution)에서 순환 후 약 50% 이하임을 관찰했다(개시되지 않은 데이터).
따라서, 주어진 작동 조건(operating conditions)에서 라듐-228(radium-228)을 보유하는 실제 능력에 해당하는 고정상 물질(stationary phase material)의 유효 용량(effective capacity)은 공급업체가 표시한 이론적 보유 용량(theoretical retention capacity)보다 상당히 작다.
그 결과, 크로마토그래피 컬럼(chromatography column)이 토륨-228 생성장치(thorium-228 generator)로 사용될 때, 이 생성장치(generator)의 생성 용량(production capacity)은 고정상(stationary phase)에 의한 라듐-228(radium-228)의 보유가 더 나은 경우에 있을 수 있는 것보다 적다. 이러한 결과는, 한편으로, 토륨-228(thorium-228)을 회수하기 위해 수행되는 이 생성장치(generator)의 후속 용출(subsequent elutions)이 이용 가능한 토륨-228(thorium-228)이 덜 적재(less charged)될 뿐만 아니라 후자가 더 희석된 용출로 이어진다는 사실에 의한 것이며, 다른 한편으로는, 생성장치(generator)를 더 자주 교체해야 할 필요가 있다.
또한, 생성장치(generator)를 제조할 때 고정상 물질(stationary phase material)에 의해 보유되지 않은 라듐-228(radium-228)은 재활용 되어야 하고, 그렇지 않으면 이 라듐은 손실된다.
따라서, 본 발명자들은 이러한 문제에 대한 해결책을 찾는 것을 목표로 스스로 삼았다.
보다 구체적으로, 그들은 토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유할 수 있는 고정상 물질(stationary phase material)의 유효 용량(effective capacity)을 성공적으로 증가, 즉 물질의 단위 중량 당(per unit of weight of material) 이 물질이 보유하는 라듐-228(radium-228)의 양을 증가시키거나, 다시 말해서, 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)의 용액에서 높은 라듐-228(radium-228) 함량을 갖는 생성장치(generator)를 생성하는 것을 목표로 스스로 삼았다.
이 목적은 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)을 포함하는 수용액 A1으로부터 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법을 제안하는 본 발명에 의해 달성되며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유하는 고체 물질(solid material)로 구성된 제1 고정상(first stationary phase)을 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에서 수용액 A1의 부피 V1으로 순환시키는 단계;
b) 수용액 A2로 제1 고정상(first stationary phase)을 1회 이상 세척하는 단계;
c) 라듐-228 착화제(agent complexing radium-228)를 포함하는 수용액 A3의 부피 V3으로 제1 고정상(first stationary phase)으로부터 라듐-228(radium-228)을 용출하고, 부피 V3는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에서 순환된 수용액 A1의 부피의 0.005% 내지 1%, 바람직하게는 0.01% 내지 1%이며, 이에 의해 라듐-228 착물(radium-228 complexes)을 포함하는 수용액 A4를 얻는 단계;
d) 수용액 A4의 pH를 변경하여 수용액 A4에 존재하는 라듐-228 착물(radium-228 complexes)을 해리하고, 이에 의해 탈착화된 라듐-228(decomplexed radium-228)을 포함하는 수용액 A5를 얻는 단계;
e) 제1 고정상(first stationary phase)과 동일한 물질로 구성된 제2 고정상(second stationary phase)을 포함하는 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)에 수용액 A5를 로딩하는 단계; 및
f) 제2 고정상(second stationary phase)을 수용액 A6으로 1회 이상 세척하고, 이에 의해 적어도 하나의 생성장치(generator)를 얻는 단계.
본 발명에 따르면, 토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유할 수 있는 고정상 물질(stationary phase material)의 유효 용량(effective capacity)을 성공적으로 증가, 즉 물질의 단위 중량 당(per unit of weight of material) 이 물질이 보유하는 라듐-228(radium-228)의 양을 증가시키거나, 다시 말해서, 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)의 용액에서 높은 라듐-228(radium-228) 함량을 갖는 생성장치(generator)를 생성할 수 있다.
이전에 설명한 도 1은 토륨-232(thorium-232)의 방사성 붕괴 사슬(radioactive decay chain)을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 방법의 첫번째 실시예를 개략적으로 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 방법의 두번째 실시예를 개략적으로 나타낸다.
이 목적은 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)을 포함하는 수용액 A1으로부터 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법을 제안하는 본 발명에 의해 달성되며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유하는 고체 물질(solid material)로 구성된 제1 고정상(first stationary phase)을 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에서 수용액 A1의 부피 V1으로 순환시키는 단계;
b) 수용액 A2로 제1 고정상(first stationary phase)을 1회 이상 세척하는 단계;
c) 라듐-228 착화제(agent complexing radium-228)를 포함하는 수용액 A3의 부피 V3으로 제1 고정상(first stationary phase)으로부터 라듐-228(radium-228)을 용출하고, 부피 V3는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에서 순환된 수용액 A1의 부피의 0.005% 내지 1%, 바람직하게는 0.01% 내지 1%이며, 이에 의해 라듐-228 착물(radium-228 complexes)을 포함하는 수용액 A4를 얻는 단계;
d) 수용액 A4의 pH를 변경하여 수용액 A4에 존재하는 라듐-228 착물(radium-228 complexes)을 해리하고, 이에 의해 탈착화된 라듐-228(decomplexed radium-228)을 포함하는 수용액 A5를 얻는 단계;
e) 제1 고정상(first stationary phase)과 동일한 물질로 구성된 제2 고정상(second stationary phase)을 포함하는 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)에 수용액 A5를 로딩하는 단계; 및
f) 제2 고정상(second stationary phase)을 수용액 A6으로 1회 이상 세척하고, 이에 의해 적어도 하나의 생성장치(generator)를 얻는 단계.
본 발명에 따르면, 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)을 포함하는 수용액 A1은 바람직하게는 천연 토륨의 염(salt of natural thorium), 즉 모자나이트(monazite) 또는 토라이트(thorite)와 같은 토륨 광석(thorium ore)으로부터 추출된 토륨을 물에 용해시켜 얻은 수용액이다.
이 천연 토륨 염(natural thorium salt)은 바람직하게는 질산 토륨(thorium nitrate)이고, 이 경우 수용액 A1은 질산을 포함한다.
그러나, 천연 토륨 염(natural thorium salt)은 또한 염화 토륨(thorium chloride)과 같은 질산염(nitrate) 이외의 염일 수 있으며, 이 경우 수용액 A1은 염산을 포함한다.
본 발명에 따르면, 제1 및 제2 고정상(first and second stationary phases)을 구성하는 물질은 토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유할 수 있는 임의의 고정상 물질(stationary phase material)일 수 있다.
이러한 물질은 무기물(inorganic, 예: 실리카 또는 알루미나 입자 또는 실리카 겔), 유기물(organic, 예: 중합체) 또는 이온 교환, 분자 인식 또는 기타 메커니즘에 의해 보유할 수 있는 유기 분자에 의해 예를 들어, 접목(grafting) 또는 함침(impregnation)에 의해 기능화되며, 이 수용액에 존재하는 토륨 이온(thorium ions, Th4+)으로부터 선택적으로 수용액 A1에 존재하는 라듐 이온(radium ions, Ra2+)인 무기-유기물인 고체 기질(solid substrate)을 포함할 수 있다.
이는 특히, 라듐의 유기 리간드 분자(molecules of an organic ligand), 예를 들어 옥사크랩탠드(oxacryptand)로 접목된 실리카 입자(silica particles grafted)를 포함하는 물질로 구성될 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 실시예에 특히 적합한 하나의 물질은, 예를 들어, 레퍼런스 AnaLig™ Ra-01 하에 IBC Advanced Technologies, Inc. 회사에 의해 제공된 것이다.
수용액 A1의 질산 함량은 바람직하게는 고정상 물질(stationary phase material)의 공급업체가 권장하는 산성 범위(acidity range), 예를 들어 AnaLig™ Ra-01 입자의 경우 0.01 mol/L 내지 4 mol/L의 질산에 위치한다.
수용액 A2는 유리하게는 수용액 A1과 동일한 산 및 동일한 산 농도를 포함하는 산성 수용액이다.
따라서, 수용액 A1 자체가 그러한 질산 농도를 갖는 경우, 그것은, 바람직하게는 0.01 mol/L 내지 4 mol/L 농도의 질산을 포함하는 수용액으로 구성된다.
단계 c)에서, 제1 고정상(first stationary phase)에 의해 보유된 라듐-228(the radium-228)은 착물화 또는 킬레이트화(complexation or chelation, 여기서는 두 용어 모두 동의어로 간주됨)에 의해 제1 고정상(first stationary phase)으로부터 라듐-228(radium-228)을 분리할 제제에 의해 용출된다.
본 발명에 따르면, 이러한 착화 또는 킬레이트 제제(complexing or chelating agent)는, 바람직하게는 아미노폴리카르복실산(aminopolycarboxylic acid) 또는 아미노폴리카르복실산염(aminopolycarboxylic acid salt)이다.
따라서, 이는 특히 니트릴로트리아세트산(nitrilotriacetic acid, 또는 NTA), 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, 또는 EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid, 또는 DTPA) 또는 이들의 염 중 하나로 구성될 수 있지만, 바람직하게는 EDTA 및 이의 염, 예컨대 이의 나트륨 염(sodium salts)일 수 있다.
따라서, 수용액 A3는 바람직하게는 EDTA 또는 이의 염, 유리하게는 0.03 mol/L 내지 0.1 mol/L 농도, 보다 바람직하게는 0.09 mol/L의 EDTA를 포함하고, pH는 바람직하게는 수산화 나트륨(sodium hydroxide)과 같은 강염기(strong base)를 첨가하여 10 내지 11 범위의 값을 갖는 용액이다.
따라서, 얻은 용출액(eluate, 또는 수용액 A4)은 라듐-228(radium-228)을 포함하지만 착화된 형태(complexed form)이다.
따라서, 단계 d)는 단계 e)에서 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 탈착화된(decomplexed) 또는 다른 말로, 자유 라듐-228(free radium-228)을 포함하는 수용액으로 로드할 수 있다는 관점에서 용출액(eluate)에 존재하는 라듐-228 착물(radium-228 complexes)을 해리하기 위한 것이다.
본 발명에 따르면, 이러한 해리는 라듐-228(radium-228)을 착화시키는 착화제(complexing agent)의 능력이 감소되는 값의 pH가 되도록 수용액 수용액 A4의 pH를 변경함으로써 수행된다.
따라서, 예를 들어, 착화제(complexing agent)가 EDTA 또는 이들의 염 중 하나인 경우, 라듐-228 착물(radium-228 complexes)의 해리는 EDTA가 침전되는 것을 방지하기 위해 수용액 A4를 산성화하여 이 용액의 pH를 3 이상의 값, 바람직하게는, 라듐-228(radium-228)에 대한 EDTA의 착화력(complexing power)이 충분히 감소되도록 5 이하의 값이 되도록 함으로써 수행된다. 이 경우, 바람직한 pH 값은 4 내지 5이다.
이 산성화는 수용액 A4에 단순히 산을 첨가하여 수행될 수 있고, 이 산은 아세트산과 같은 약산일 수 있으나, 바람직하게는, 첨가되는 산의 부피를 제한하기 위하여 질산과 같은 강산이다.
그러나, 본 발명의 범위 내에서, 수용액 A4의 산성화는 바람직하게는 산성 수용액으로 제1 고정상(first stationary phase)을 1회 이상 세척하고, 이 세척으로부터 나온 수용액의 전부 또는 일부를 수용액 A4에 첨가함으로써 수행된다.
보다 바람직하게는, 수용액 A4를 산성화하기 위해 제1 고정상(first stationary phase)을 2회 세척하는 것이 바람직하다:
- pH가 3 이상, 바람직하게는 5 이하, 이상적으로는 4.5의 아세트산 나트륨 완충용액(sodium acetate buffer solution)과 같은 완충용액(buffer solution)으로 첫번째; 및
- 유리하게는 수용액 A1 및 A2와 동일한 산을 포함하고, 따라서, 수용액 A1 및 A2 자체가 그러한 질산 농도를 갖는 경우, 바람직하게는 0.01 mol/L 내지 4 mol/L 농도의 질산을 포함하는 수용액인 산성 수용액으로 두번째;
그리고 이들 두 세척으로부터 나온 용액의 전부 또는 일부를 수용액 A4에 첨가한다.
실제로, 이는 수용액 A4를 산성화할 뿐만 아니라, 첫번째 세척으로 자유 EDTA(free EDTA)뿐만 아니라 제1 고정상(first stationary phase)의 간극 부피(interstitial volume)에 보유된 228Ra-EDTA 착물(228Ra-EDTA complexes)을 제거할 수 있고, 두번째 세척으로 이 고정상의 후속 재사용을 고려하여 제1 고정상(first stationary phase)을 재조절(recondition)할 수 있으므로, 이 절차를 따르는 것이 유리하다.
수용액 A4의 산성화가 제1 고정상(first stationary phase)의 세척으로부터 나온 하나 이상의 용액을 첨가하여 수행되는 경우, 이 방법은 단계 d)와 e) 사이에서 이 산성화로 인한 수용액 A5의 pH를 모니터링하고, 필요한 경우 이 pH를 3 내지 5, 바람직하게는 4 내지 5의 값으로 조정하는 것을 포함할 수 있다.
단계 e)에서, 수용액 A5로 제2 크로마토그래피 컬럼의 로딩은 유리하게는 이 혼합물을 이 컬럼에서 단순히 순환시키는 것으로 구성되지만, 바람직하게는 제2 고정상(second stationary phase)에 의한 라듐-228(radium-228)의 보유를 선호하기 위하여 낮은 유속, 예를 들어 1 mL/min 내지 5 mL/min로 수행된다.
위에서 언급한 바와 같이, 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)에 수용액 A5가 로드되면, 이 컬럼에 포함된 제2 고정상(second stationary phase)은 수용액 A6(이 방법의 단계 f))으로 1회 이상 세척을 거치며, 수용액 A6는 바람직하게는 산성 수용액이다.
보다 바람직하게는, 제2 고정상(the second stationary phase)은 2회 세척을 거친다:
- 제2 고정상(second stationary phase)의 간극 부피(interstitial volume)에 존재하는 착화제(complexing agent)를 제거하기 위하여 예를 들어, 착화제(complexing agent)가 EDTA인 경우, pH가 3 이상, 바람직하게는 5 이하, 이상적으로는 4.5의 아세트산 나트륨 완충용액(sodium acetate buffer solution)과 같은 완충용액(buffer solution)으로 수행되는 첫번째 세척; 및
- 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 생성장치(generator, 예를 들어 토륨-228(thorium-228))로서의 후속 사용을 고려하여 제2 고정상(second stationary phase)을 조절(conditioning)하기 위하여 유리하게는 수용액 A1, A2 및 A3과 동일한 산 및 동일한 산 농도를 포함하는 산성 수용액으로 수행되는 두번째 세척; 따라서, 이 수용액은 수용액 A1, A2 및 A3 자체가 그러한 질산 농도를 갖는 경우 바람직하게는 0.01 mol/L 내지 4 mol/L 농도의 질산을 포함한다.
본 발명에 따르면, 단계 a)는 바람직하게는 제1 고정상(first stationary phase)에 의한 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value) 이상인 한 수행된다. 즉, 단계 a)는 제1 고정상(first stationary phase)에 의한 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value) 아래로 떨어지자마자 중지된다.
결과적으로, 단계 a)의 수용액 A1의 부피 V1은 제1 고정상(first stationary phase)에 의한 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value) 이상인 한 이 컬럼에서 순환되는 수용액 A1의 부피에 해당한다.
바람직하게는, 이 임계값(threshold value)은 80%, 보다 바람직하게는 90%이다.
본 발명에 따른 방법의 첫번째 바람직한 실시예에서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 d)는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)는 따로 또는 수용액 A5의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
- 2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 수용액 A5의 혼합물로 수행되고; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명의 두번째 바람직한 실시예에서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column), m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns) 및 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 d)는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 3 이상의 정수, 일반적으로 3 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)는 따로 또는 수용액 A5의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
- m 개의 제2 컬럼(m second columns)을 로딩하는 단계 e)는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 수용액 A5의 혼합물로 수행되고, m 은 2 이상이지만 n 보다 작은 정수이며; 그리고
- m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 m 개의 생성장치(m generators)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 세번째 바람직한 실시예예서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 c)는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 따로 수집되어 생성되고;
- 단계 d)는 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)가 얻어지며;
- 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)로 수행되고; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 네번째 바람직한 실시예에서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 c)는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 수용액 A4의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
- 단계 d)는 수용액 A4의 혼합물에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 수용액 A5를 얻으며;
- 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 수용액 A5로 수행되고; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 다섯번째 바람직한 실시예에서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column), m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns) 및 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 c)는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 3 이상의 정수, 일반적으로는 3 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 따로 수집되어 생성되고;
- 단계 d)는 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)가 얻어지며;
- m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns)을 로딩하는 단계 e)는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)로 수행되고, m 은 2 이상이지만 n 보다 작은 정수이며; 그리고
- m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 m 개의 생성장치(m generators)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 여섯번째 바람직한 실시예에서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column), m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns) 및 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 c)는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 3 이상의 정수, 일반적으로는 3 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 수용액 A4의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
- 단계 d)는 수용액 A4의 혼합물에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 수용액 A5를 얻으며;
- m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns)을 로딩하는 단계 e)는 수용액 A5로 수행되고, m 은 2 이상이지만 n 보다 작은 정수이며; 그리고
- m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 m 개의 생성장치(m generators)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 일곱번째 바람직한 실시예에서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 e)는 제1 및 제2 크로마토그래피 컬럼(first and the second chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이며; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 여덟번째 바람직한 실시예에서, 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- a) 내지 f)는 제1 및 제2 크로마토그래피 컬럼(first and the second chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이고, n 번의 단계 a) 내지 f) 후에 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 아홉번째 바람직한 실시예에서, l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns), l 개의 제1 고정상(l first stationary phases) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 d)는 l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이고, l 은 2 이상이지만 n 이하인 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)는 따로 또는 수용액 A5의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
- 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 수용액 A5의 혼합물로 수행되며; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 열번째 바람직한 실시예에서, l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns), l 개의 제1 고정상(l first stationary phases) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 c)는 l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이고, l 은 2 이상이지만 n 이하인 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 따로 수집되어 생성되고;
- 단계 d)는 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)가 얻어지며;
- 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography columns)을 로딩하는 단계 e)는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)로 수행되고; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 열한번째 바람직한 실시예에서, l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns), l 개의 제1 고정상(l first stationary phases) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 c)는 l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이고, l 은 2 이상이지만 n 이하인 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 수용액 A4의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
- 단계 d)는 수용액 A4의 혼합물에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 수용액 A5를 얻으며;
- 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 수용액 A5로 수행되고; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 열두번째 바람직한 실시예에서, l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns), l 개의 제1 고정상(l first stationary phases) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 e)는 l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns) 및 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이고, l 은 2 이상이지만 n 이하인 정수이며, 이에 의해 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 얻어지고; 그리고
- 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어진다.
본 발명에 따른 방법의 열세번째 바람직한 실시예에서, l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns), l 개의 제1 고정상(l first stationary phases) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)이 사용되며:
- 단계 a) 내지 f)는 l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns) 및 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이고, l 은 2 이상이지만 n 이하인 정수이며, 이에 의해 하나의 제2 생성장치(single second generator)가 얻어진다.
실시예 아홉번째 내지 열세번째가 n 과 동일한 정수 l 로 구현될 때, 이는 n 번의 단계 a) 내지 c) 또는 a)내지 d)를 수행한다는 것을 의미하며, 매번 다른 제1 컬럼(first column)이 사용된다.
본 발명에 따른 발명의 실시예에 관계없이, 얻어진 생성장치(들)는 바람직하게는 토륨-228(thorium-228)을 생성하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 방법의 추가 특징 및 장점은 이 방법의 바람직한 실시예 중 두가지에 관하여 다음의 보충 설명(supplementary description)을 읽을 때 나타날 것이다.
명백히, 이 실시예는 단지 본 발명의 주제(subject matter)의 예시로 제공되며, 어떠한 방식으로도 이 주제(subject matter)의 제한을 나타내지 않는다.
먼저 본 발명에 따른 방법의 첫번째 실시예를 개략적으로 나타내는 도 2를 참조한다.
이 첫번째 실시예에서, 이 방법은 하나의 생성장치(single generator)를 제조하기 위한 것이다.
먼저, 고정상(stationary phase, 20)을 포함하는 하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column, 10)에 의해 단계 a) 내지 d)의 다음 시퀀스(sequence)를 n 번 수행하는 것을 포함한다.
a) 고정상(stationary phase, 20)에 의한 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value) 이상인 한 컬럼(column, 10)에서 토륨-232(thorium-232), 라듐-228(radium-228) 및 질산을 포함하는 수용액 A1을 순환시키는 단계;
b) 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value) 미만이 될 때, 고정상(stationary phase 20)으로부터 이 고정상(stationary phase)의 간극 부피(interstitial volume)에 존재하는 토륨-232(thorium-232)를 제거하기 위하여 고정상(stationary phase 20)을 질산을 포함하는 수용액 A2로 세척하는 단계;
c) 착화제(complexing agent)로서 EDTA를 포함하는 수용액 A3로 고정상(stationary phase, 20)으로부터 라듐-228(radium-228)을 용출하고, 228Ra-EDTA 착물(228Ra-EDTA complexes) 형태의 라듐-228(radium-228)을 포함하는 용출액(eluate) 또는 수용액 A4를 용기(receptacle, 30)에 수집하는 단계; 및
d) 228Ra-EDTA 착물(228Ra-EDTA complexes)을 고정상(stationary phase, 20)의 2회 연속 세척으로 해리하고, 첫번째는 산성 pH의 완충용액(buffer solution)으로 세척하고 두번째는 질산 수용액으로 세척하며, 용기(receptacle, 30)에 컬럼(column, 10)으로부터 이 출구(outlet thereof)에서 두 세척 용액을 수집하고, 이에 의해 착화된 라듐-228(decomplexed radium-228)을 포함하는 수용액 A5를 얻는 단계;
n 은 적어도 2 이상의 정수, 일반적으로 2 내지 10, 바람직하게는 4 또는 5 이다.
단계 a) 내지 d)의 n 번의 시퀀스(n sequences)의 단계 c) 및 d)는 n 개의 용기(sequences, 30)를 사용하여 수행될 수 있으며, 각각의 용기(receptacle)는 단일 단계 c) 및 단일 단계 d)를 위해 제공되며, 이 경우, 단계 a) 내지 d)의 n 번의 시퀀스(n sequences)의 최종 단계 d) 이후 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)가 얻어진다.
대안적으로, 단계 a) 내지 d)의 n 번의 시퀀스(n sequences)의 단계 c) 및 d)는 하나의 용기(receptacle, 30)를 사용하여 수행될 수 있으며, 이 경우, 단계 a) 내지 d)의 n 번의 시퀀스(n sequences)의 최종 단계 d) 이후 n 개의 수용액 A5의 혼합물(mixture of n aqueous solutions A5)이 얻어진다.
이어서, 이 방법은 고정상(stationary phase, 50)을 포함하는 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column, 40)에 의해 다음 두 단계를 수행하는 것을 포함한다:
e) 제2 컬럼(second column, 40)에 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 n 개의 수용액 A5의 혼합물(mixture of n aqueous solutions A5)을 로딩하여 이들 용액 또는 이 혼합물에 함유된 라듐-228(radium-228)을 고정상(stationary phase, 50)에 고정시키는 단계; 및
f) 고정상(stationary phase, 50)을 2회 연속 세척하며, 첫번째는 이 고정상(stationary phase)에서 EDTA를 제거하기 위해 산성 pH의 완충용액(buffer solution)으로 세척하고, 두번째는 생성장치(generator)로서 크로마토그래피 컬럼(chromatography column, 40)의 후속 사용을 고려하여 고정상(stationary phase, 50)을 조절(condition)하기 위하여 질산을 포함하는 수용액으로 세척하는 단계.
이하에서 상세히 설명되는 방법의 모든 단계는 바람직하게는 주변 온도(ambient temperature), 즉 20℃~25℃의 온도에서 수행된다.
* 단계 a) :
컬럼(column, 10)은 AnaLig™ Ra-01 입자로 구성된 고정상(stationary phase, 20)을 포함한다. 이 고정상(stationary phase 20)은 동위원소(isotope)에 관계없이 토륨에 대해 선택적으로 동위원소(isotope)에 관계없이 라듐을 보유한다.
예를 들어, 이 컬럼(column)은 78.54 mL의 bed volume(또는 BV)를 가지며 34 내지 37 g의 AnaLig™ Ra-01 입자를 포함한다.
단계들의 n 번의 시퀀스(n sequences of steps)의 첫번째 단계 a)를 수행하기 전에, 고정상(stationary phase, 20)은 0.01 mol/L 내지 4 mol/L, 바람직하게는 0.05 mol/L 내지 1 mol/L, 더욱 바람직하게는 0.1 mol/L의 질산을 포함하는 수용액을 여과(percolating)함으로써 조절(conditioned)된다.
일단 이 조절(conditioning)이 수행되면, 컬럼(column 10)에는 천연 질산 토륨(natural thorium nitrate)을 물에 용해시켜 얻어지고 질산 함량(nitric acid content)이 0.01 mol/L 내지 4 mol/L, 바람직하게는 0.05 mol/L 내지 1 mol/L, 더욱 바람직하게는 0.1 mol/L인 수용액 A1이 공급된다.
이 수용액은 라듐-228(radium-228, 예를 들어, 1 MBq/L의 속도로), 바람직하게는 그것이 유래된 토륨-232(thorium-232)와 방사성 평형(radioactive equilibrium)을 이루는 것을 포함한다.
컬럼(column, 10)은 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value), 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 90%, 이상인 한 일반적으로 10 mL/min 내지 100 mL/min의 유속으로 수용액이 연속적으로 공급된다.
라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value) 아래로 떨어지면, 컬럼(column, 10)의 공급이 중단된다.
보유 수율(retention yield, 참조 RT)은 컬럼(column, 10)의 입구 및 출구에서 채취한 수용액 A1의 샘플에서 라듐-228(radium-228)의 방사능(activity)을 결정하고 다음 공식을 적용하여 계산된다.
Figure pct00001
상기 식에서:
Aini: 컬럼(column, 10)으로 유입될 때 수용액 A1에서 라듐-228(radium-228)의 방사능(activity), MBq로 표시됨;
Afin: 컬럼(column, 10)으로부터 유출될 때 수용액 A1에서 라듐-228(radium-228)의 방사능(activity), MBq로 표시됨.
그 자체로 알려진 바와 같이, 라듐-228(radium-228)의 방사능(activity)은 간접적으로 결정되며, 즉 샘플을 채취한 후 4일이 지난 후 그것의 도터(daughter)인 악티늄-228(actinium-228)이 나타내는 방사능(activity)으로부터 계산되고, 악티늄-228(actinium-228)의 방사능(activity)은 감마 분광법(gamma spectrometry)에 의해 샘플에서 직접 측정된다.
* 단계 b) :
고정상(stationary phase, 20)의 세척은 0.01 mol/L 내지 4 mol/L, 바람직하게는 0.05 mol/L 내지 1 mol/L, 보다 바람직하게는 0.1 mol/L의 질산을 포함하는 수용액 A2의 여러 BVs, 예를 들어 15 BVs를 컬럼(column, 10)에서 예를 들어, 40 mL/min의 유속으로 순환시킴으로써 수행된다.
* 단계 c) :
고정상(stationary phase, 20)으로부터 라듐-228(radium-228)의 용출은 0.03 mol/L 내지 0.1 mol/L, 바람직하게는 0.09 mol/L의 EDTA를 포함하고, pH는 수산화 나트륨 (sodium hydroxide)과 같은 강염기(strong base)를 첨가하여 10 내지 11의 값을 갖는 수용액 A3를 컬럼(column, 10)에서 순환시킴으로써 수행된다.
컬럼(column, 10)에서 순환되는 수용액 A3의 BVs의 수는 라듐-228의 농축 용출(concentrating elution), 즉 라듐-228(radium-228)의 방사능(activity)이 수용액 A1에서 라듐-228(radium-228)의 방사능보다 적어도 100 배 더 높은 수용액 A4를 생성하는 라듐-228(radium-228)의 용출을 얻기 위해 단계 a) 동안 이 컬럼에서 순환된 수용액 A1의 부피의 0.005% 내지 1%, 바람직하게는 0.01% 내지 1%의 수용액 A3의 부피에 해당하는 방식으로 선택된다.
따라서, 예를 들어, 컬럼(column, 10)에서 순환된 1000 L 내지 1200 L의 수용액 A1의 부피에 대해, 라듐-228(radium-228)의 용출은 50 mL 내지 12 L, 바람직하게는 250 mL 내지 12 L의 부피에 해당하는 다수의 BVs의, 즉 예를 들어, 78.54 mL의 BV를 갖는 컬럼(column, 10)의 경우 6BVs, 수용액 A3으로 수행된다.
최적의 용출을 위해, 수용액 A3는 바람직하게는 두 단계로 컬럼(column, 10)에 순환되어 배치된다. 따라서, 예를 들어, 6BVs의 경우, 먼저 2BVs를 10 mL/min의 유속으로 사용한 다음 20분 휴식 후 나머지 4 BVs를 5 mL/min의 유속으로 사용한다.
그러나, 컬럼(column, 10)에서 수용액 A3를 연속적으로(즉, 휴식을 고려하지 않고) 및/또는 단일 유속(single flow rate)으로, 이 유속은 잠재적으로 1 mL/min 내지 30 mL/min의 범위, 순환하는 것이 완전히 가능하다.
한편, 고정상(stationary phase, 20)의 고체 기질(solid substrate)을 형성하는 실리카 입자(silica particles)가 용해될 위험성을 최소화하기 위하여 수용액 A3의 pH를 11 이하의 값으로 유지하는 것이 중요하다.
* 단계 d) :
위에서 언급한 바와 같이, 이 단계는 고정상(stationary phase, 20)을 2회 연속적인 세척을 수행하고, 단계 c)에서 228Ra-EDTA 착물(228Ra-EDTA complexes) 형태의 라듐-228(radium-228)을 포함하는 용출액(eluate) 또는 수용액 A4가 수집된 용기(receptacle, 30)에 이 2회 세척으로부터 얻은 용액을 수집하는 것으로 구성된다.
고정상(stationary phase, 20)에서 자유 EDTA(free EDTA)뿐만 아니라 이 고정상(stationary phase)의 간극 부피(interstitial volume)에 보유된 228Ra-EDTA 착물(228Ra-EDTA complexes)을 제거할 수 있게 하는 첫번째 세척은 컬럼(column, 10) 내부에서 침전되는 것을 방지하기 위하여 pH가 3 이상이고 5 이하인 완충용액(buffer solution)의 여러 BVs를, 예를 들어 5BVs, 컬럼(column, 10)에서 순환시킴으로써 수행된다.
이 완충용액(buffer solution)은 예를 들어 pH 4.5의 아세트산 나트륨 완충용액(sodium acetate buffer solution)이다.
단계 a) 내지 d)의 다음 시퀀스(sequence)의 구현에서 재사용을 고려하여 고정상(stationary phase, 20)을 재조정할 수 있게 하는 두번째 세척은 산성(acidity)이 고정상(stationary phase, 20)의 정제(purification)를 가능하게 하지만 이 두번째 세척으로부터 얻은 용액을 용기(receptacle, 30)에 이미 존재하는 혼합물에 첨가하지 않고 EDTA가 침전되는 것을 방지하기 위하여 이 혼합물의 pH를 3 미만으로 낮추는 질산 수용액의 여러 BVs를, 예를 들어 5BVs, 컬럼(column, 10)에서 순환시킴으로써 수행된다.
따라서, 이 질산 수용액은 바람직하게는 0.1 mol/L 내지 1 mol/L, 보다 바람직하게는 0.1 mol/L의 질산 함량(nitric acid content)을 갖는다.
컬럼(column, 10)에서 완충용액(buffer solution) 및 질산 수용액의 순환 속도는 유리하게는 10 mL/min 이지만, 1 mL/min 내지 60 mL/min 범위일 수 있다.
이들 두 세척으로부터의 용액의 수집은 그들이 수집될 때 용출액(eluate)과 혼합되어 이 용출액(eluate)을 산성화하도록 교반(stirring)하에 수행된다.
이에 따라, 라듐-228(radium-228)에 대한 EDTA의 착화력(complexing power)을 낮출 수 있고, 이에 의해 라듐-228(radium-228)이 착화된(decomplexed) 수용액 A5를 얻을 수 있다.
* 단계 e) :
크로마토그래피 컬럼(chromatography column, 40)은 바람직하게는 컬럼(column, 10)과 완전히 동일한 컬럼(column)이며, 동일한 BV 및 동일한 질량 값(mass quantity)의 AnaLig™ Ra-01 입자를 갖는다.
단계 e)를 수행하기 전에, n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5, 단계 a) 내지 d)의 n 번의 시퀀스의 단계 c) 및 d) 동안 n 개의 용기(receptacles, 30)가 사용된 경우) 또는 수용액 A5의 혼합물(단계 a) 내지 d)의 n 번의 시퀀스 동안 하나의 용기(receptacle, 30)가 사용된 경우)에 존재하는 EDTA가 컬럼(column, 40) 내부에서 침전되는 것을 방지하기 위해 pH가 3 이상이고 5이하인 완충액 용액(solution of a buffer solution)을 여과함으로써 조절(conditioned)된다.
이 완충용액(buffer solution)은 예를 들어 pH 4.5의 아세트산 나트륨 완충용액(sodium acetate buffer solution)이다.
일단 이 조절(conditioning)이 수행되면, n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 수용액 A5의 혼합물의 3 이상, 바람직하게는 5 이하, 이상적으로는 4 내지 5의 값으로 pH를 선택적으로 조정한 후, 컬럼(column, 40)에는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 이들의 혼합물이 로드된다.
이 로딩은 이 컬럼(column)에서 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5, 컬럼에 차례로 주입됨) 또는 수용액 A5의 혼합물을 AnaLig™ Ra-01 입자에 의한 라듐-228(radium-228)의 보유를 선호하기 위하여 낮은 유속, 예를 들어 1 mL/min 내지 5 mL/min로 순환시킴으로써 수행된다.
* 단계 f) :
위에서 언급한 바와 같이, 이 단계는 고정상(stationary phase, 50)을 2회 연속 세척하는 것으로 구성되는데, 첫번째는 pH가 3 내지 5의 완충용액(buffer solution)으로 세척하고, 두번째는 질산 수용액으로 세척한다.
이 고정상(stationary phase)의 간극 부피(interstitial volume)에 남아있는 자유 EDTA(free EDTA)를 고정상(stationary phase, 50)으로부터 제거할 수 있게 하는 첫번째 세척은 다시 한번 pH가 EDTA가 컬럼(column, 40) 내부에 침전되는 것을 방지하기 위하여 3 이상이고, 인터스티셜 EDTA(interstitial EDTA)이 라듐-228(radium-228)에 재착화(recomplexing)라는 것을 방지하기 위해 5 이하인 완충용액(buffer solution)의 여러 BVs, 예를 들어 2.5 BVs를 컬럼(column, 40)에 순환시킴으로써 수행된다.
단계 d)의 첫번째 세척의 경우와 같이, 이 완충용액(buffer solution)은 예를 들어 pH 4.5의 아세트산 나트륨 완충용액(sodium acetate buffer solution)이다.
고정상(stationary phase, 50)을 조절(condition)하는 것을 가능하게 하는 두번째 세척은 0.1 mol/L 내지 1 mol/L, 바람직하게는 0.1 mol/L의 질산을 포함하는 수용액과 같은 약하게 농축된 질산 수용액의 여러 BVs, 예를 들어 3 BVs를 컬럼(column, 40)에서 순환시킴으로써 수행된다.
컬럼(column, 40)에서 완충용액(buffer solution) 및 질산 수용액의 순환 속도는 유리하게는 5 mL/min 이지만 1 mL/min 내지 5 mL/min 범위일 수 있다.
이제 본 발명에 따른 방법의 두번째 실시예를 나타내는 도 3을 참조한다.
복수의 생성장치(plurality of generators)를 제조하기 위한 이 실시예는 다음과 같은 점에서 도 1에 도시된 것과 다르다:
- 단계 a) 내지 d)의 시퀀스(sequences)의 수는 3 이상, 일반적으로 3 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6이고;
- 단계 e) 및 f)는 m 개의 제2 컬럼(m second columns, 40)으로 수행되며, m 은 2 이상이지만 단계 a) 내지 d)의 시퀀스의 수 n 보다 작은 정수이다.
따라서, 단계 e)는 m 개의 제2 컬럼(m second columns, 40)에 단계 a) 내지 d)의 n 번의 시퀀스(n sequences)의 마지막 단계 d) 이후에 얻어진 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 수용액 A5의 혼합물을 바람직하게는 공평 분배(equitable distribution), 즉 m 개의 제2 컬럼(m second columns, 40) 사이에서 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 수용액 A5의 혼합물의 등분율(equal fractions)로 로딩하는 것을 포함한다.
그 다음 단계 f)는 m 개의 고정상(m stationary phases, 50) 각각의 2회 연속 세척을 포함하며, 첫번째는 이들 고정상들(these stationary phases)에 보유된 자유 EDTA(free EDTA)를 제거하기 위하여 산성 pH의 완충용액(buffer solution)으로 세척하고, 두번째는 생성장치로서 m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns, 40)의 후속 사용을 고려하여 제2 고정상(second stationary phases, 50)을 조절(condition)하기 위하여 질산을 포함하는 수용액으로 세척한다.
본 발명에 따른 방법은 라듐-228을 포함하는 하나의 생성장치(single generator)를 제공하기 위하여 “발명의 설명(Disclosure of the invention)”에 설명된 열세번째 실시예에 따라 구현되었다.
이 예에서는 다음이 사용되었다:
- 각각 78.54 mL의 BV를 가지며 각각 34 g 내지 37 g의 AnaLig™ Ra-01 입자를 포함하는 3개의 제1 컬럼(three first columns, 10)(즉, l 은 3) 및 하나의 제2 컬럼(three first columns, 40);
- 제1 컬럼(first column, 10) 당 한 개의 용기(receptacle, 30)(즉, 총 3개의 용기(receptacles, 30)); 및
- 다음 작동 매개변수(operating parameters):
* 시퀀스(sequences) a) 내지 f)가 수행된 횟수 n: 3, 각 시퀀스(each sequence)에 대해:
* 단계 a): 1 MBq/Ld의 라듐-228(radium-228, 즉 1200 L의 경우 1200 MBq) 및 0.1 mol/L의 질산을 포함하는 수용액 A1의 1200 L의 제1 컬럼(first columns, 10) 중 하나에서 35 mL/min의 평균 유속으로 순환; 그런 다음
* 단계 b) 0.1 mol/L의 질산을 포함하는 수용액 A2의 15 BVs의 제1 컬럼(first columns, 10) 중 하나에서 40 mL/min의 유속으로 순환; 그런 다음
* 단계 c): 0.09 mol/L의 EDTA를 포함하고 pH 10-11인 수용액 A3의 제1 컬럼(first columns, 10) 중 하나에서 다음 시퀀스(sequence)를 따라 순환: 10 mL/min의 유속으로 2 BVs - 20분 휴식 - 5 mL/min 유속으로 4 BVs; 그런 다음
* 단계 d): 각 용기(receptacle, 30)에 착화된 라듐-228(decomplexed radium-228)을 포함하는 수용액 A5의 16 BVs를 수집하기 위해 pH 4.5의 아세트산 나트륨 완충용액(sodium acetate buffer solution)의 5 BVs를 10 mL/min의 유속으로, 이어서 0.1 mol/L의 질산을 포함하는 수용액의 5 BVs를 10 mL/min의 유속으로 제1 컬럼(first columns, 10) 중 하나에서 순환;
* 단계 e): 단계 d) 이후에 각각의 용기(receptacle, 30)에 수집된 16 BVs의 하나의 제2 컬럼(three first columns, 40)에서 5 mL/min의 유속으로 순환;
* 단계 f): pH 4.5의 아세트산 나트륨 완충용액(sodium acetate buffer solution)의 2.5 BVs를 5 mL/min의 유속으로, 이어서 0.1 mol/L의 질산을 포함하는 수용액의 3 BVs를 5 mL/min의 유속으로 제2 컬럼(second column, 40)에서 순환.
단계 a) 내지 f)를 두번 반복한 후, AnaLig™ Ra-01 입자의 g 당 82 MBq의 라듐-228(radium-228), 즉 총 3018 MBq의 라듐-228(radium-228)을 포함하는 컬럼(column, 40)이 얻어졌다.
이는 고정상(stationary phase, 50)을 형성하는 AnaLig™ Ra-01 입자의 유효 용량(effective capacity)이 고정상(stationary phases, 20)을 형성하는 AnaLig™ Ra-01 입자의 유효 용량(effective capacity)에 비해 2.5배 증가했음을 의미한다.

Claims (23)

  1. 토륨-232(thorium-232) 및 라듐-228(radium-228)을 포함하는 수용액 A1으로부터 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 적어도:
    a) 토륨에 대해 선택적으로 라듐을 보유하는 고체 물질(solid material)로 구성된 제1 고정상(first stationary phase, 20)을 포함하는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에서 수용액 A1의 부피 V1으로 순환시키는 단계;
    b) 수용액 A2로 상기 제1 고정상(first stationary phase, 20)을 1회 이상 세척하는 단계;
    c) 라듐-228 착화제(agent complexing radium-228)를 포함하는 수용액 A3의 부피 V3으로 상기 제1 고정상(first stationary phase)으로부터 상기 라듐-228(radium-228)을 용출하고, 상기 부피 V3는 상기 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에서 순환된 상기 수용액 A1의 부피의 0.005% 내지 1% 이며, 이에 의해 라듐-228 착물(radium-228 complexes)을 포함하는 수용액 A4를 얻는 단계;
    d) 상기 수용액 A4의 pH를 변경하여 상기 수용액 A4에 존재하는 상기 라듐-228 착물(radium-228 complexes)을 해리하고, 이에 의해 탈착화된 라듐-228(decomplexed radium-228)을 포함하는 수용액 A5를 얻는 단계;
    e) 상기 제1 고정상(first stationary phase)과 동일한 물질로 구성된 제2 고정상(second stationary phase, 50)을 포함하는 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column, 40)에 수용액 A5를 로딩하는 단계; 및
    f) 제2 고정상(second stationary phase, 50)을 수용액 A6로 1회 이상 세척하고, 이에 의해 적어도 하나의 생성장치(generator)를 얻는 단계
    를 포함하는, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수용액 A1은 천연 토륨의 염(salt of natural thorium)을 물에 용해시켜 얻은 용액이고, 바람직하게는, 질산 토륨(thorium nitrate)을 물에 용해시켜 얻은 용액인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 수용액 A1은 0.01 mol/L 내지 4 mol/L의 질산을 포함하는, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용액 A2는 산성 수용액이고, 바람직하게는, 0.01 mol/L 내지 4 mol/L의 질산을 포함하는 용액인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 라듐-228 착화제(agent complexing radium-228)는 아미노폴리카르복실산(aminopolycarboxylic acid) 또는 아미노폴리카르복실산염(aminopolycarboxylic acid salt)인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 아미노폴리카르복실산(aminopolycarboxylic acid)은 니트릴로트리아세트산(nitrilotriacetic acid), 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid)이고, 바람직하게는, 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용액 A3는 0.03 mol/L 내지 1 mol/L의 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) 또는 이의 염을 포함하고, pH가 10 내지 11인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 d)에서, 상기 수용액 A4의 상기 pH의 변경은 상기 수용액 A4의 pH를 3 이상, 바람직하게는, 5 이하의 값이 되도록 하는 산성화인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계 d)는 산성 수용액으로 상기 제1 고정상(first stationary phase, 20)을 1회 이상 세척하고, 상기 세척으로부터 나온 수용액의 전부 또는 일부를 상기 수용액 A4에 첨가하는, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 단계 d)는:
    - pH가 3 이상, 바람직하게는, 5 이하인 완충용액(buffer solution)으로 상기 제1 고정상(first stationary phase, 20)의 첫번째 세척; 및
    - 산성 수용액, 바람직하게는, 0.1 mol/L 내지 4 mol/L의 질산을 포함하는 용액으로 상기 제1 고정상(first stationary phase, 20)의 두번째 세척;
    그리고 상기 세척으로부터 나온 용액의 전부 또는 일부를 상기 수용액 A4에 첨가를 포함하는, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 단계 d)는 상기 수용액 A4에 산의 첨가를 포함하는, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용액 A5는 pH가 3 내지 5, 바람직하게는, 4.5±0.4인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 f)는:
    - pH가 3 이상, 바람직하게는, 5 이하인 완충용액(buffer solution)으로 상기 제2 고정상(second stationary phase, 50)의 첫번째 세척; 및
    - 산성 수용액, 바람직하게는, 0.1 mol/L 내지 4 mol/L의 질산을 포함하는 용액으로 상기 제2 고정상(second stationary phase, 50)의 두번째 세척을 포함하는, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용액 A1을 순환시키는 상기 단계 a)는 상기 제1 고정상(first stationary phase)에 의한 라듐-228 보유 수율(radium-228 retention yield)이 임계값(threshold value) 이상인 한 수행되는, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 임계값(threshold value)은 80%, 바람직하게는 90%인, 라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 d)는 상기 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)는 따로 또는 수용액 A5의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
    - 상기 2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 상기 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 상기 수용액 A5의 혼합물로 수행되고; 그리고
    - 상기 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column), m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns) 및 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 d)는 상기 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 3 이상의 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)는 따로 또는 수용액 A5의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
    - 상기 m 개의 제2 컬럼(m second columns)을 로딩하는 단계 e)는 상기 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 상기 수용액 A5의 혼합물로 수행되고, m 은 2 이상이지만 n 보다 작은 정수이며; 그리고
    - 상기 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 m 개의 생성장치(m generators)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  18. 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 c)는 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 따로 수집되어 생성되고;
    - 단계 d)는 상기 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)가 얻어지며;
    - 상기 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 상기 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)로 수행되고; 그리고
    - 상기 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  19. 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 c)는 상기 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 수용액 A4의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
    - 단계 d)는 상기 수용액 A4의 혼합물에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 수용액 A5를 얻으며;
    - 상기 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 상기 수용액 A5로 수행되고; 그리고
    - 상기 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  20. 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column), m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns) 및 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 c)는 상기 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 3 이상의 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 따로 수집되어 생성되고;
    - 단계 d)는 상기 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)가 얻어지며;
    - 상기 m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns)을 로딩하는 단계 e)는 상기 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)로 수행되고, m 은 2 이상이지만 n 보다 작은 정수이며; 그리고
    - 상기 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 m 개의 생성장치(m generators)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  21. 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나의 제1 크로마토그래피 컬럼(single first chromatography column), m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns) 및 m 개의 제2 고정상(m second stationary phases)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 c)는 상기 제1 크로마토그래피 컬럼(first chromatography column)에 의해 n 번 수행되고, n 은 3 이상의 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 수용액 A4의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
    - 단계 d)는 상기 수용액 A4의 혼합물에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 수용액 A5를 얻으며;
    - 상기 m 개의 제2 크로마토그래피 컬럼(m second chromatography columns)을 로딩하는 단계 e)는 상기 수용액 A5로 수행되고, m 은 2 이상이지만 n 보다 작은 정수이며; 그리고
    - m 개의 고정상(m stationary phases)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 m 개의 생성장치(m generators)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  22. 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns), l 개의 제1 고정상(l first stationary phases) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 d)는 상기 l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수이며, l 은 2 이상이지만 n 이하인 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)는 따로 또는 수용액 A5의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
    - 상기 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5) 또는 수용액 A5의 혼합물로 수행되며; 그리고
    - 상기 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
  23. 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns), l 개의 제1 고정상(l first stationary phases) 및 하나의 제2 크로마토그래피 컬럼(single second chromatography column)을 사용하고, 여기서:
    - 단계 a) 내지 c)는 상기 l 개의 제1 크로마토그래피 컬럼(l first chromatography columns)에 의해 n 번 수행되고, n 은 2 이상의 정수, 일반적으로는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 4 내지 6 이고, l 은 2 이상이지만 n 이하인 정수이며, 이에 의해 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4)는 따로 또는 수용액 A4의 혼합물을 얻기 위해 함께 수집되어 생성되고;
    - 단계 d)는 상기 n 개의 수용액 A4(n aqueous solutions A4) 또는 상기 수용액 A4의 혼합물에 산을 첨가하여 수행되며, 이에 의해 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)를 얻으며;
    - 상기 제2 크로마토그래피 컬럼(second chromatography column)을 로딩하는 단계 e)는 상기 n 개의 수용액 A5(n aqueous solutions A5)로 수행되며; 그리고
    - 상기 제2 고정상(second stationary phase)을 세척하는 단계 f)는 상기 수용액 A6으로 수행되며, 이에 의해 하나의 생성장치(single generator)가 얻어지는,
    라듐-228(radium-228)을 포함하는 적어도 하나의 생성장치(generator)를 제조하는 방법.
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