KR20210085215A - Pharmaceutical preparation with improved stability, and method for preparing thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 안정성(stability)이 향상된 지속방출형 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 이층 정제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a two-layer tablet containing a sustained-release salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof having improved stability, and a method for preparing the same.
살포그렐래이트는 세로토닌(serotonin) 수용체를 억제하는 항혈소판 약물로서, 반감기가 짧고 효과가 우수할 뿐 아니라, 아스피린이나 클로피도그렐 등 기존에 사용되던 약물의 위장관 장애나 내성 문제 등의 부작용이 적다는 장점을 가지고 있다. Salfogrelate is an antiplatelet drug that inhibits the serotonin receptor, has a short half-life and excellent effect, and has the advantage of fewer side effects such as gastrointestinal disorders and tolerance problems of previously used drugs such as aspirin and clopidogrel. Have.
특히 살포그렐래이트는 만성 동맥폐색증에 유효한 최초의 세로토닌 수용체 억제제로서, 혈소판 응집 억제와 혈관 수축을 억제하는 효과가 있으며, 다른 항혈소판제의 혈관 확장작용의 단점인 두통이나 안면홍조의 부작용이 없을 뿐 아니라, 수술 시 wash-out time이 단축되고 출혈의 부작용이 적은 장점도 있다. In particular, salfogrelate is the first serotonin receptor inhibitor effective for chronic arterial occlusion, and has the effect of inhibiting platelet aggregation and vasoconstriction. In addition, it has the advantage of shortening the wash-out time during surgery and less side effects of bleeding.
살포그렐래이트 염산염을 유효성분으로 포함하고 있는 속방정은 혈소판 응집, 특히 세로토닌에 의해 증강되는 혈소판 응집 및 혈관 수축 억제 작용을 하여 만성 동맥 폐색증 등에 대한 치료효과를 가지고 있다. The immediate-release tablet containing salfogrelate hydrochloride as an active ingredient has a therapeutic effect on chronic arterial occlusion by inhibiting platelet aggregation, particularly platelet aggregation and vasoconstriction, which are enhanced by serotonin.
하지만, 종래의 살포그렐래이트 염산염을 유효성분으로 포함하는 속방정은 살포그렐래이트의 반감기가 0.6~0.8 시간으로 매우 짧기 때문에 경구 투여 후 쉽게 혈중농도가 떨어져 약효가 지속되지 못하므로 매일 1회 1정을 3회 경구로 환자가 빈번하게 약물을 복용하여야 하는 약물 투여의 불편함이 있을 뿐 아니라, 환자가 약물 복용 시간을 잊어 약물을 정해진 시간에 복용하지 않을 경우 혈중농도가 유효한 농도로 유지되지 못하여 증상이 개선되지 않아 치료 기간이 길어질 수 있다는 문제점이 있으며, 타약물과 복용 횟수 차이로 인한 불편함 또한 존재한다. However, the conventional immediate-release tablet containing salfogrelate hydrochloride as an active ingredient has a very short half-life of 0.6 to 0.8 hours. In addition to the inconvenience of administering the drug that the patient has to take the drug frequently by taking one tablet three times orally, the blood concentration may not be maintained at an effective concentration if the patient forgets to take the drug and does not take the drug at the prescribed time. There is a problem that the treatment period may be prolonged because the symptoms do not improve because of this, and there is also inconvenience due to the difference in the number of doses from other drugs.
이러한 단점을 해결하기 위해, 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 속방성을 유지하면서, 환자의 편의성을 높일 수 있는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 지속성 제형의 개발이 요구되었으며, 이에 따라 살포그렐래이트 염산염을 유효성분으로 포함하는 속방부와 살포그렐래이트 염산염을 유효성분으로 포함하는 서방부를 동시에 포함하는 이층정 형태의 제품도 개발되어 시판 중에 있다. In order to solve these disadvantages, it is necessary to develop a long-acting formulation of salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof that can increase patient convenience while maintaining the immediate release properties of salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Accordingly, a product in the form of a two-layer tablet containing both an immediate-release portion containing sarfogrelate hydrochloride as an active ingredient and a sustained-release portion containing sarfogrelate hydrochloride as an active ingredient has been developed and marketed.
하지만 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 살포그렐래이트 염산염은 안정성이 떨어지는 문제점이 여전히 존재하므로, 지속성 제형의 개발을 위해서는 이러한 안정성의 개선이 요구된다. However, since salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, salfogrelate hydrochloride still has a problem of poor stability, improvement of such stability is required for the development of a long-acting formulation.
특히, 살포그렐래이트 또는 그의 염은 수분 등에 노출되면 BP-984라고 명명된 (1-(Dimethylamino)3-[2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-propanol hydrochloride)이라는 유연물질이 생성되며, 이러한 유연물질의 과다한 생성은 의약품의 주성분 함량을 떨어뜨려 품질관리에 문제를 일으키는 원인이 되므로, 유연물질 등의 생성이 최소화된 안정화된 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 지속형 제형에 대한 필요성은 지속적으로 요구되어 오고 있다. In particular, when salfogrelate or its salt is exposed to moisture, it is a related substance called (1-(Dimethylamino)3-[2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-propanol hydrochloride) named BP-984. is generated, and excessive production of these related substances lowers the content of the main ingredient of the drug and causes problems in quality control. Therefore, stabilized salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof with minimized production of related substances is produced. The need for a long-acting formulation has been continuously demanded.
이러한 기술적 배경 하에서, 본 출원의 발명자들은 안정성이 개선된 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 포함하는 지속형 제제를 개발하기 위하여 노력한 결과, Under this technical background, the inventors of the present application made efforts to develop a long-acting formulation comprising salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved stability as a main component,
살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방부와, 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방부로 이루어진 이층 정제의 제조과정에 있어서, 건조 공정에서 건조 감량(LOD : Loss on Drying)의 범위를 일정 수치 이하로 유지함으로써 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 지속성 제형의 안정성이 현저하게 개선되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다. In the manufacturing process of a two-layer tablet comprising an immediate release portion containing sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained release portion containing salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, loss on drying in the drying process By maintaining the range of (LOD: Loss on Drying) below a certain value, it was confirmed that the stability of the long-acting formulation containing salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof was remarkably improved, and the present invention was completed.
본 발명은 안정성(stability)이 증가된 지속방출형 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 이층 정제 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다. An object of the present invention is to provide a bilayer tablet containing a sustained-release salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof having increased stability, and a method for preparing the same.
상기 과제를 해결하기 위해 제공되는 본 발명에 따른 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정성이 향상된 지속방출형 이층 정제는,A sustained-release double-layer tablet with improved stability containing salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention provided to solve the above problems,
(a) 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 속효성 부형제를 포함하는 속방부(속방층); 및 (a) an immediate-release portion (short-release layer) comprising salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a short-acting excipient; and
(b) 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 친수성 고분자 및 방출 제어형 서방성 기제를 포함하는 서방부(서방층);를 포함하며, (b) a sustained-release portion (sustained-release layer) comprising salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic polymer, and a controlled-release sustained-release base;
속방부의 건조 감량(Loss on Drying)이 0.4%(w/w) 이하, 바람직하게는 0.3%(w/w) 이하이고, 서방부의 건조 감량이 0.9%(w/w) 이하, 바람직하게는 0.7%(w/w) 이하인 것을 특징으로 한다. Loss on Drying of the immediate release part is 0.4% (w/w) or less, preferably 0.3% (w/w) or less, and the loss on drying of the sustained release part is 0.9% (w/w) or less, preferably It is characterized in that 0.7% (w/w) or less.
본 발명에서 건조 감량(Loss on Drying; LOD)은, 건조하였을 때 소실되는 검체 중의 수분, 결정수 및 그 외 휘발성 물질의 총량을 의미한다. In the present invention, loss on drying (LOD) refers to the total amount of moisture, crystal water, and other volatile substances in a sample that is lost when dried.
본 발명에서의 LOD는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 이층 정제의 속방부 및 서방부 샘플 5g을 105℃에서 10분 동안 건조시켰을 때 감소된 수분, 결정수 및 그 외 휘발성 물질의 중량 비율을 측정한 값이지만, 상기 조건은 시료의 특성에 따라 달리하여 측정할 수 있다. LOD는 할로겐 수분 측정기(Halogen moisture analyzer)를 이용하여 측정할 수 있으며, 다음의 식에 따라 계산할 수 있다. LOD in the present invention is reduced moisture, water of crystallization and others when 5 g of immediate-release and sustained-release samples of a double-layer tablet containing sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof are dried at 105° C. for 10 minutes. Although it is a value obtained by measuring the weight ratio of volatile substances, the above conditions may be measured differently depending on the characteristics of the sample. LOD can be measured using a halogen moisture analyzer, and can be calculated according to the following formula.
건조 감량 (LOD)(%)Loss on drying (LOD) (%)
= (건조 전의 중량-건조 후의 중량) / 건조 전의 중량x100(%) = (weight before drying - weight after drying) / weight before drying x 100 (%)
본 발명에서의 “지속방출형”은 속방부 및 서방부를 동시에 포함하여 빠른 약효 발현 시간 및 장시간 동안 일정한 유효 혈중농도를 유지할 수 있는 제제의 형태를 의미한다. In the present invention, “sustained-release” refers to a formulation capable of maintaining a constant effective blood concentration for a long time and a fast onset of drug effect, including both an immediate-release part and a sustained-release part at the same time.
본 발명에서의 "속방부" 또는 “속방층”은 투여 후 체내에서 빠르게 용해되어 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 빠르게 용출되는 부분 또는 층을 의미하며, "서방부" 또는 “서방층”은 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용출을 조절하는 물질을 포함하고 있어 투여 후 체내에서 느리게 용해되어 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 지속적으로 서서히 용출되는 부분 또는 층을 의미한다. In the present invention, "short-release part" or "short-release layer" refers to a part or layer in which salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is rapidly dissolved in the body after administration, and "sustained release part" or " The sustained-release layer contains a substance that controls the dissolution of sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so that it dissolves slowly in the body after administration so that sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is continuously and slowly eluted. part or layer.
본 발명에 따른 이층 정제는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 속방부 및 서방부를 동시에 포함함으로써, 속방부에 의하여 약효 발현시간은 그대로 유지하면서 서방부에 의하여 약효 지속시간을 유지할 수 있을 뿐 아니라, 안정성이 크게 개선된 장점을 가진다. The two-layer tablet according to the present invention simultaneously includes an immediate release portion and a sustained release portion containing sparfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, thereby maintaining the drug effect expression time by the immediate release portion and increasing the duration of the drug effect by the sustained release portion Not only can it be maintained, but also has the advantage of greatly improved stability.
본 발명에 따른 이층 정제에 포함되는 살포그렐래이트의 염은 약제학적으로 허용되는 염이라면 제한없이 사용가능하며, 바람직하게는 살포그렐래이트의 염산염이 사용될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. The salt of salfogrelate included in the bilayer tablet according to the present invention can be used without limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and preferably, the hydrochloride salt of salfogrelate can be used, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 이층 정제에는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 이층 정제 총 중량을 기준으로 속방부에 8 내지 30 중량%, 서방부에 25 내지 44 중량%가 함유되어 있는 것이 바람직하며, 이층 정제의 총 중량을 기준으로 속방부에 12 내지 25 중량%, 서방부에 30 내지 39 중량%가 함유되어 있는 것이 더욱 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. The bilayer tablet according to the present invention preferably contains 8 to 30% by weight of salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the immediate release portion and 25 to 44% by weight in the sustained release portion based on the total weight of the bilayer tablet. And, based on the total weight of the double-layer tablet, 12 to 25% by weight in the immediate release portion and 30 to 39% by weight in the sustained release portion are more preferably contained, but are not limited thereto.
본 발명에 따른 이층 정제의 속방부에는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 속효성 부형제, 그리고 추가적으로 약제학적으로 허용되는 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 첨가제(부형제)가 추가로 포함될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. In the immediate release portion of the double-layer tablet according to the present invention, sparfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a fast-acting excipient, and additionally pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, and lubricants (lubricants), surfactants, antioxidants (anti-oxidants), one or more additives (excipients) selected from preservatives and stabilizers may be further included, but is not limited thereto.
본 발명에서의 “속효성 부형제”는 속방부의 약물을 신속하게 용출시키고, 과립화를 용이하게 하며, 정제로 압착시 결합력을 증진시키는 물질을 의미하며, 당알콜, 수용성 고분자, 유지성 기제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, "Short-acting excipient" in the present invention refers to a substance that rapidly elutes the drug in the immediate release part, facilitates granulation, and enhances binding force when compressed into a tablet, sugar alcohol, water-soluble polymer, oleaginous base, or a mixture thereof can be used, but is not limited thereto,
바람직하게는 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용될 수 있으며 더욱 바람직하게는 D-만니톨이 사용될 수 있다. Preferably, at least one selected from the group consisting of lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, saccharides and mixtures thereof may be used, and more preferably D -Mannitol may be used.
본 발명에 따른 이층 정제의 속방부에는 속방부 중량을 기준으로 속효성 부형제가 20 내지 50 중량%, 바람직하게는 25 내지 40 중량%로 포함될 수 있으며, 속효성 부형제는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여 30 내지 80 중량부, 바람직하게는 45 내지 70 중량부의 범위로 포함될 수 있으며, 가장 바람직하게는, 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여 50 내지 65 중량부의 범위로 포함될 수 있다. The immediate-release portion of the double-layer tablet according to the present invention may contain 20 to 50% by weight, preferably 25 to 40% by weight of a fast-acting excipient, based on the weight of the immediate-release portion, and the fast-acting excipient is sarfogrelate or a pharmaceutically thereof. It may be included in an amount of 30 to 80 parts by weight, preferably 45 to 70 parts by weight, based on 100 parts by weight of an acceptable salt, and most preferably, based on 100 parts by weight of sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be included in the range of 50 to 65 parts by weight.
본 발명에 따른 이층 정제의 서방부에는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 친수성 고분자 및 방출 제어형 서방성 기제, 그리고 추가적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 항산화제, 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 부형제가 추가로 포함될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. In the sustained-release part of the bilayer tablet according to the present invention, sparfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic polymer and a controlled-release sustained-release base, and additionally diluents, binders, lubricants, surfactants, antioxidants, preservatives and stabilizers One or more excipients selected from may be additionally included, but the present invention is not limited thereto.
본 발명에 따른 이층 정제의 서방부에 포함되는 "친수성 고분자"는 투여시 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 일정한 속도로 용해될 수 있도록 하는 기능을 가지는 물질을 의미하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산나트륨, 펙틴, 키토산, 카르복시메칠키틴, 카라기닌, 폴리비닐셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)가 사용될 수 있다. The "hydrophilic polymer" included in the sustained-release portion of the double-layer tablet according to the present invention refers to a substance having a function of dissolving salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a constant rate upon administration, and hydroxy At least one selected from the group consisting of propylmethyl cellulose (HPMC), ethyl cellulose, methyl cellulose, polyethylene oxide, sodium alginate, pectin, chitosan, carboxymethyl chitin, carrageenan, polyvinyl cellulose, polyvinyl alcohol, and mixtures thereof It is preferably used, but is not limited thereto, and more preferably hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) may be used.
본 발명에 따른 이층 정제의 서방부에 포함되는 "방출 제어형 서방성 기제"는, 약물이 장시간에 걸쳐 방출되도록 사용되는 물질을 의미하며, 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 RS 계열 또는 유드라짓 RL 계열), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈(콜리돈SR), 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 NE 계열), 메타크릴산 코폴리머(유드라짓 L 또는 유드라짓 S), 아미노 메타크릴레이트(유드라짓 E) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 더욱 바람직하게는 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 RS 계열)가 사용될 수 있다. "Release-controlled sustained-release base" included in the sustained-release part of the double-layer tablet according to the present invention means a substance used so that the drug is released over a long period of time, and is an ammonio methacrylate copolymer (Eudragit RS series or oil Dragit RL series), hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl acetate-polyvinylpyrrolidone (Kolidon SR), ethyl acrylate methyl methacrylate copolymer (oil At least one selected from the group consisting of DRAGIT NE series), methacrylic acid copolymer (Eudragit L or Eudragit S), amino methacrylate (Eudragit E), and mixtures thereof is preferably used However, the present invention is not limited thereto, and more preferably, an ammonio methacrylate copolymer (Eudragit RS series) may be used.
본 발명에 따른 이층 정제의 서방부에는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여 친수성 고분자가 10 내지 80 중량부, 바람직하게는 20 내지 60 중량부, 방출 제어형 서방성 기제가 5 내지 40 중량부, 바람직하게는 8 내지 30 중량부의 범위로 포함될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. In the sustained-release portion of the bi-layer tablet according to the present invention, 10 to 80 parts by weight, preferably 20 to 60 parts by weight, of a hydrophilic polymer based on 100 parts by weight of sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a controlled-release sustained-release base may be included in the range of 5 to 40 parts by weight, preferably 8 to 30 parts by weight, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 이층 정제는 속방부 및 서방부를 1 : 2~4 중량비(w/w)의 범위로 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. The bilayer tablet according to the present invention may include an immediate release portion and a sustained release portion in a weight ratio of 1: 2 to 4 (w/w), but is not limited thereto.
또한 본 발명에 따른 이층 정제는 코팅 정제인 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. In addition, the bilayer tablet according to the present invention is preferably a coated tablet, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 이층 정제의 속방부 또는 서방부에 포함될 수 있는 희석제로는 만니톨, 미결정셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. Diluents that may be included in the immediate or sustained release portion of the double-layer tablet according to the present invention include mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, cellulose and its derivatives, dibasic or tribasic calcium phosphate, erythritol, low-substituted hydroxypropyl cellulose, At least one selected from the group consisting of pregelatinized starch, sorbitol and xylitol may be used, but is not limited thereto.
결합제로는 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 코포비돈(비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. Binders include hydroxypropyl cellulose (HPC), copovidone (a copolymer of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (povidone), pregelatinized starch And at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) may be used, but is not limited thereto.
붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로스 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 또는 프리젤라틴화 전분으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. As the disintegrant, at least one selected from the group consisting of carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), or pregelatinized starch may be used, The present invention is not limited thereto.
윤활제로는 푸마르산스테아릴 나트륨, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 경질무수규산 및 수소화 피마자유 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. As the lubricant, at least one selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, calcium behenate, calcium stearate, light anhydrous silicic acid and hydrogenated castor oil may be used, but is not limited thereto.
안정화제로는 시트르산 또는 그의 무수물이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. The stabilizing agent is preferably, but not limited to, citric acid or anhydride thereof.
본 발명에 따른 이층 정제의 코팅을 위해서는 카르나우바납 및 상품명 오파드라이를 포함하는 군에서 선택되는 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.For the coating of the double-layer tablet according to the present invention, at least one selected from the group consisting of carnauba nap and trade name Opadry is preferably used, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 안정성이 향상된 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 이층 정제의 제조 방법은, The method for producing a bilayer tablet comprising salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved stability according to the present invention,
(1) 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 속효성 부형제를 포함하는 속방부 과립, 및 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 친수성 고분자 및 방출 제어형 서방성 기제를 포함하는 서방부 과립을 각각 제조하는 단계;(1) immediate release granules comprising sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a fast-acting excipient, and sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic polymer and a controlled-release sustained-release base. preparing each of the sustained-release granules;
(2) 상기 (1) 단계에서 수득된 속방부 과립 및 서방부 과립을 건조하는 단계;(2) drying the immediate release granules and sustained release granules obtained in step (1);
(3) 상기 (2) 단계에서 수득된 건조된 속방부 과립 및 서방부 과립을 정립한 후, 활택제를 첨가한 후, 후혼합하여 속방부 과립물과 서방부 과립물을 수득하는 단계; 및(3) sizing the dried immediate-release granules and sustained-release granules obtained in step (2), add a lubricant, and post-mix to obtain immediate-release granules and sustained-release granules; and
(4) 타정하여 이층 정제를 제조하는 단계; 를 포함한다. (4) preparing a bilayer tablet by tableting; includes
상기 (4) 단계 이후에, 추가적으로 코팅, 바람직하게는 필름 코팅하는 단계를 포함할 수 있다. After the step (4), it may include additionally coating, preferably film coating.
상기 제조방법에서 사용되는 속효성 부형제, 친수성 고분자, 방출 제어형 서방성 기제 및 활택제 등의 첨가제는 앞서 설명한 물질들이 그대로 사용될 수 있다. As the additives used in the preparation method, such as a fast-acting excipient, a hydrophilic polymer, a controlled-release sustained-release base, and a lubricant, the materials described above may be used as they are.
보다 구체적으로 본 발명에 따른 이층 정제의 제조 방법을 설명한다. More specifically, a method for manufacturing a bilayer tablet according to the present invention will be described.
단계 (1)에서의 속방부 과립의 제조는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 속효성 부형제, 결합제 및/또는 붕해제를 1차 혼합한 후, 여기에 결합 용매로 에탄올을 사용하여 결합제와 안정화제를 추가한 후, 혼합하여 이루어질 수 있다.The preparation of the immediate release granules in step (1) is performed by first mixing sparogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a fast-acting excipient, binder and/or disintegrant, and then using ethanol as a binding solvent. After adding a binder and a stabilizer, it may be mixed.
또한, 단계 (1)에서의 서방부 과립의 제조는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 친수성 고분자 및 희석제를 1차 혼합한 후, 결합 용매로 에탄올을 사용하여 방출 제어형 서방성 기제, 결합제와 안정화제를 추가한 후, 혼합하여 이루어질 수 있다.In addition, in the preparation of the sustained-release granules in step (1), sparfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic polymer and a diluent are first mixed, and then ethanol is used as a binding solvent to form a controlled-release sustained-release base. , after adding a binder and a stabilizer, it may be mixed.
단계 (1)에서의 속방부 과립 제조에 사용되는 속효성 부형제는 D-만니톨, 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 결합제는 히드록시프로필셀롤로오스, 안정화제는 시트르산무수물이 사용되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니며,It is preferable that the fast-acting excipient used in the preparation of the rapid-release granules in step (1) is D-mannitol, the disintegrant is carboxymethyl cellulose calcium, the binder is hydroxypropyl cellulose, and the stabilizer is citric anhydride. is not going to be
단계 (1)에서의 서방부 과립 제조에 사용되는 친수성 고분자는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 희석제는 미결정셀룰로오스, 방출 제어형 서방성 기제는 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 더욱 바람직하게는 메타아크릴산에틸.메타아크릴산 클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체(유드라짓 RS), 결합제는 히드록시프로필셀롤로오스, 안정화제는 시트르산무수물이 사용되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. The hydrophilic polymer used to prepare the sustained-release granules in step (1) is hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), the diluent is microcrystalline cellulose, and the controlled-release sustained-release base is an ammonio methacrylate copolymer, more preferably is ethyl methacrylate, chlorotrimethylammonium ethyl methacrylate copolymer (Eudragit RS), hydroxypropyl cellulose as the binder, and citric anhydride as the stabilizer, but is not limited thereto.
또한, 단계 (1)에서 속방부 과립 및 서방부 과립 제조과정에서 결합 용매로 사용되는 에탄올은 95%(w/v) 이상의 순수한 에탄올, 더욱 바람직하게는 무수 에탄올이 사용될 수 있다. In addition, 95% (w/v) or more of pure ethanol, more preferably absolute ethanol, may be used as the ethanol used as a binding solvent in the preparation of the immediate-release granules and the sustained-release granules in step (1).
상기 (2) 단계의 건조 단계는 본 발명에 따른 안정성이 개선된 이층 정제 제조에서 중요한 단계로서, 속방부의 건조 감량은 0.4%(w/w) 이하, 바람직하게는 0.3%(w/w) 이하가 되도록 관리하며, 서방부의 건조 감량은 0.9%(w/w) 이하, 바람직하게는 0.7%(w/w) 이하로 관리하면서 건조하는 것을 특징으로 하지만 이에 한정되는 것은 아니다. The drying step of step (2) is an important step in manufacturing the double-layer tablet with improved stability according to the present invention, and the loss on drying of the immediate release portion is 0.4% (w/w) or less, preferably 0.3% (w/w) It is managed to be less than or equal to, and the loss on drying of the sustained release part is 0.9% (w/w) or less, preferably, it is characterized in that it is dried while managing it to 0.7% (w/w) or less, but is not limited thereto.
상기 (2) 단계의 건조는 40~70℃, 바람직하게는 50∼60℃ 온도 범위에서 이루어질 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 유동층 건조기를 이용하여 수행되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. The drying in step (2) may be made in a temperature range of 40 to 70° C., preferably 50 to 60° C., but is not limited thereto, and preferably performed using a fluidized bed dryer, but is not limited thereto.
상기 (3) 단계에서의 활택제는 스테아르산칼슘 및 경질무수규산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. At least one selected from the group consisting of calcium stearate and light silicic anhydride is preferably used as the lubricant in step (3), but is not limited thereto.
상기 (4) 단계에서의 타정은 상기 속방부 또는 서방부를 1차 타정하여 속방층 또는 서방층을 제조한 후 그 위에 서방층 또는 속방층을 충진하여 2차 타정을 실시함으로서 이층 정제를 제조할 수도 있고, 또한, 속방부 및 서방부를 각각 순차적으로 충진하여 단회 타정하는 것도 가능하다.In the tableting in step (4), a two-layer tablet may be prepared by first tableting the immediate-release part or the sustained-release part to prepare an immediate-release layer or a sustained-release layer, and then filling the sustained-release layer or the immediate-release layer thereon to perform secondary tableting. In addition, it is also possible to sequentially fill the immediate-release portion and the sustained-release portion, respectively, and perform single tableting.
상기 (4) 단계 이후, 제조된 이층 정제를 코팅, 바람직하게는 필름 코팅함으로써 최종적으로 코팅된 이층 정제를 제조할 수 있다. After the step (4), a finally coated bilayer tablet may be prepared by coating, preferably film coating, the prepared bilayer tablet.
본 발명에 따른 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정성(stability)이 증가된 지속방출형 이층 정제는 속방층과 서방층을 모두 포함하고 있어, 속방정의 조속한 치료효과의 발휘가 가능할 뿐 아니라 약효 지속시간이 증가하여 환자의 편의성 등이 제고되는 효과가 있고, 나아가 안정성이 우수하여 장기 보관시의 변질 우려가 적고, 생산시 QC(quality control)가 쉽다는 장점을 가질 뿐 아니라 제조공정 시간을 단축할 수 있어 생산비용을 저감할 수 있는 효과도 있다. The sustained-release double-layer tablet with increased stability containing salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention includes both an immediate-release layer and a sustained-release layer, thereby exhibiting a rapid therapeutic effect of the immediate-release tablet It has the effect of improving patient convenience by increasing the duration of drug effect, and furthermore, it has excellent stability, so there is little risk of deterioration during long-term storage, and it has the advantages of easy QC (quality control) during production. It is possible to shorten the manufacturing process time, which has the effect of reducing the production cost.
도 1은 기존 이층 정제((A) 정제)와 본 발명에 따른 이층 정제((C) 정제)의 시간 경과에 따른 유연물질 함량에 대한 Hoding time study 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 기존 이층 정제((A) 정제)와 본 발명에 따른 이층 정제((B) 정제 및 (C) 정제)의 장기 보존 안정성 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 기존 이층 정제((A) 정제)와 본 발명에 따른 이층 정제((B) 정제 및 (C) 정제)의 가속 안정성 시험 결과를 나타낸 도면이다. 1 is a view showing the results of a hoding time study on the content of related substances over time of a conventional double-layer tablet ((A) tablet) and a double-layer tablet ((C) tablet) according to the present invention.
2 is a view showing the long-term storage stability test results of the conventional bilayer tablet ((A) tablet) and the bilayer tablet ((B) tablet and (C) tablet) according to the present invention.
3 is a view showing the results of an accelerated stability test of the conventional bilayer tablet ((A) tablet) and the bilayer tablet ((B) tablet and (C) tablet) according to the present invention.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
[실시예][Example]
제조예 1 : 속방층과 서방층을 포함하는 살포그렐래이트 이층정의 제조Preparation Example 1: Preparation of a salfogrelate double-layer tablet comprising an immediate-release layer and a sustained-release layer
1.1 속방부 과립물 제조 1.1 Preparation of immediate release granules
살포그렐래이트 염산염, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스를 고속혼합기에 넣어 혼합시킨 혼합물을 제조한 후, 히드록시프로필셀룰로오스와 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조한 결합액을 넣고, 약 75 rpm으로 3분간 고속회전하여 과립을 제조하였다. 생성된 과립물을 유동층 건조기에서 50∼60℃ 온도로 건조하고, 정립기를 사용하여 정립하였다. After preparing a mixture in which sarfogrelate hydrochloride, D-mannitol, carboxymethyl cellulose calcium, and hydroxypropyl cellulose were mixed in a high-speed mixer, hydroxypropyl cellulose and citric acid were dissolved in ethanol to prepare a binder solution, Granules were prepared by high-speed rotation at about 75 rpm for 3 minutes. The resulting granules were dried at a temperature of 50 to 60° C. in a fluidized bed dryer, and sized using a granulator.
이때, 결합액에 결합 용매로 사용된 에탄올은 95%(w/v) 이상의 순수한 에탄올(발효주정) 또는 무수 에탄올이며, 속방부의 LOD는 0.3, 0.4 또는 0.5%(w/w) 이하로 관리하였다. At this time, the ethanol used as the binding solvent in the binding solution is pure ethanol (fermented alcohol) or absolute ethanol of 95% (w/v) or more, and the LOD of the immediate release part is 0.3, 0.4, or 0.5% (w/w) or less. did.
얻어진 과립을 경질무수규산과 스테아르산칼슘을 가하고 3분 동안 혼합시켜 속방부 과립물을 제조하였다.To the obtained granules, light anhydrous silicic acid and calcium stearate were added and mixed for 3 minutes to prepare immediate release granules.
1.2 서방부 과립물 제조1.2 Preparation of Western Granules
살포그렐래이트 염산염, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 을 고속혼합기에 넣어 혼합시킨 혼합물을 제조한 후, 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 RSPO), 히드록시프로필셀룰로오스와 시트르산을 에탄올에 용해시켜 제조한 결합액을 넣고, 약 90 rpm으로 3분간 고속회전하여 과립을 제조하였다. 생성된 과립물을 유동층 건조기에서 50∼60℃ 온도로 건조하고, 정립기를 사용하여 정립하였다. After preparing a mixture in which sarfogrelate hydrochloride, microcrystalline cellulose, and hydroxypropylmethylcellulose 2208 were mixed in a high-speed mixer, ammonio methacrylate copolymer (Eudragit RSPO), hydroxypropylcellulose and citric acid were mixed with ethanol A binder solution prepared by dissolving the mixture was added, and high-speed rotation was performed at about 90 rpm for 3 minutes to prepare granules. The resulting granules were dried at a temperature of 50 to 60° C. in a fluidized bed dryer, and sized using a granulator.
이때, 결합액에 결합 용매로 사용된 에탄올은 95%(w/v) 이상의 순수한 에탄올(발효주정) 또는 무수 에탄올이며, 서방부의 LOD는 0.7, 0.9 또는 1.2%(w/w) 이하로 관리하였다. At this time, the ethanol used as the binding solvent in the binding solution was pure ethanol (fermented alcohol) or absolute ethanol of 95% (w/v) or more, and the LOD of the sustained release part was 0.7, 0.9, or 1.2% (w/w) or less. .
얻어진 과립을 경질무수규산과 스테아르산칼슘을 가하고 3분 동안 혼합시켜 서방부 과립물을 제조하였다.To the obtained granules, light anhydrous silicic acid and calcium stearate were added and mixed for 3 minutes to prepare sustained-release granules.
1.3 이층정 제조1.3 Preparation of double-layered tablets
상기 제조한 속방부 과립물과 서방부 과립물을 이용하여 이층정을 타정하고, 오파드라이-OY-C-7000A(칼라콘사의 상품명) 코팅기제로 필름 코팅하였다. The two-layer tablet was tableted using the prepared immediate-release granule and sustained-release granulated material, and film-coated with Opadry-OY-C-7000A (trade name of Calacon) as a coating base.
실시예 1 : 건조 감량(LOD)에 따른 유연물질(impurity) 함량 변화Example 1: Change in impurity content according to loss on drying (LOD)
상기 제조예에 기재된 바와 같이, 정제 제조시 건조 공정에서 건조 감량(LOD) 값을 달리하여 (A) 정제, (B) 정제 및 (C) 정제를 각각 제조한 다음, 유연물질의 함량 변화를 비교 분석하였다. As described in Preparation Example, (A) tablets, (B) tablets, and (C) tablets were respectively prepared by different loss on drying (LOD) values in the drying process during tablet manufacturing, and then the change in the content of related substances was compared. analyzed.
1.1 LOD 측정 및 결정1.1 LOD Measurement and Determination
LOD는 건조물의 105℃/10min (105℃에서 10분 건조할 때의 감량)을 측정하여 결정되었다. LOD was determined by measuring 105°C/10min (loss in drying at 105°C for 10 minutes) of the dried material.
1.2. 유연물질 함량 측정1.2. Determination of the content of related substances
유연물질은 대한약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법으로 측정하였다.Related substances were measured by liquid chromatography among the general test methods of the Korean Pharmacopoeia.
검액은 제조예 1에서 제조한 정제 20정을 가루로 하여 살포그렐래이트 염산염으로서 약 100 mg에 해당하는 양을 정밀히 달아 이동상 50mL를 가해 초음파 진탕하고 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 사용하였다. 표준액은 검약 2 mL를 정확히 취해 이동상을 가해 정확히 200 mL로 하여 표준액으로 한다. For the sample solution, 20 tablets prepared in Preparation Example 1 were powdered, an amount corresponding to about 100 mg of sarfogrelate hydrochloride was precisely weighed, 50 mL of a mobile phase was added, ultrasonically shaken, and filtered through a 0.45 μm membrane filter. For the standard solution, take exactly 2 mL of the reagent, add the mobile phase to make exactly 200 mL, and use it as the standard solution.
검액과 표준액 각각 10㎕를 다음의 액체크로마토그래피 조건에서, 유연물질의 상대유지시간(RRT)을 측정하였다.The relative retention time (RRT) of related substances was measured for 10 μl of each of the test solution and the standard solution under the following liquid chromatography conditions.
<액체크로파토그래피 조건><Conditions for liquid chromatography>
- 이동상 : 물/Acetonitrile/Trifluoro Acetic Acid = 1300 / 700 / 1- Mobile phase: Water/Acetonitrile/Trifluoro Acetic Acid = 1300 / 700 / 1
- 컬럼: C18 (3.9 mm x 150 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 컬럼- Column: C18 (3.9 mm x 150 mm, 5 μm) or equivalent column
- 컬럼 온도: 40 ℃- Column temperature: 40 ℃
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 272 nm)- Detector: UV absorbance spectrometer (measurement wavelength: 272 nm)
- 유속: 1.0 mL/min- Flow rate: 1.0 mL/min
- 주입량 10 ㎕- Injection volume 10 μl
1.3. 장기 보존 안정성 및 가속 안정성 시험 방법1.3. Long-term storage stability and accelerated stability test method
장기 보존 안정성 시험은 25±2 ℃의 온도 및 60±5% RH의 습도 조건 하에서 수행되었으며, 6개월간 걸쳐 수행되었다. The long-term storage stability test was performed under a temperature of 25 ± 2 °C and a humidity of 60 ± 5% RH, and was performed over 6 months.
가속 안정성 시험은 40±2 ℃의 온도 및 75±5% RH의 습도 조건 하에서 6개월간 수행되었다. The accelerated stability test was performed for 6 months under a temperature of 40±2° C. and a humidity of 75±5% RH.
1.4 안정성 시험 결과1.4 Stability test results
Hoding time study 결과에서, 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.5%(w/w) 및 1.2%(w/w) 이하로 관리한 기존 이층 정제((A) 정제)의 서방층 및 속방층에서 모두 1주 경과 후부터 유연물질(BP-984) 함량이 증가하는 현상이 나타나지만, 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.3%(w/w) 및 0.7%(w/w) 이하로 관리한 본 발명에 따른 이층 정제((C) 정제)의 경우, 서방층 및 속방층에서 모두 4주까지 유연물질 발생이 극히 적어 매우 안정적인 것으로 확인되었다(도 1 및 표 2 참조).In the results of the hoding time study, both in the sustained-release layer and the immediate-release layer of the existing two-layer tablet ((A) tablet) in which the LOD of the immediate-release part and the sustained-release part was controlled to 0.5% (w/w) and 1.2% (w/w) or less, respectively. According to the present invention, the LOD of the immediate-release and sustained-release parts was managed to 0.3% (w/w) and 0.7% (w/w) or less, respectively, although the phenomenon that the related substance (BP-984) content increased after 1 week had elapsed In the case of the two-layer tablet ((C) tablet), it was confirmed that the generation of related substances was extremely low in both the sustained-release layer and the immediate-release layer for up to 4 weeks and was very stable (see Figs.
장기 보존 안정성 시험결과에서, 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.5%(w/w) 및 1.2%(w/w) 이하로 관리한 기존 이층 정제((A) 정제)의 경우, 6개월 경과 후 유연물질의 함량이 0.34%인 반면, 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.4%(w/w) 및 0.9%(w/w) 이하로 관리한 정제, 및 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.3%(w/w) 및 0.7%(w/w) 이하로 관리한 본 발명에 따른 이층 정제((B) 정제 또는 (C) 정제)의 경우 6개월 경과 후 유연물질 함량이 0.23% 및 0.18%로, 유연물질 발생이 약 30~50% 감소하는 것으로 확인되었다(도 2, 표 3 및 표 4 참조). In the long-term storage stability test results, in the case of the conventional two-layer tablet ((A) tablet), which had LODs of 0.5% (w/w) and 1.2% (w/w) or less of the immediate-release part and the sustained-release part, respectively, after 6 months While the content of related substances was 0.34%, tablets in which the LOD of the immediate-release and sustained-release parts were controlled to 0.4% (w/w) and 0.9% (w/w) or less, respectively, and the LOD of the immediate-release and sustained-release parts were 0.3%, respectively In the case of the double-layer tablet ((B) tablet or (C) tablet) according to the present invention managed at (w/w) and 0.7% (w/w) or less, the content of related substances was reduced to 0.23% and 0.18% after 6 months. , it was confirmed that the generation of related substances was reduced by about 30-50% (see FIG. 2, Table 3 and Table 4).
(흰색 장방형 필름코팅 정제)(White rectangular film-coated tablets)
269~273 nm, 274~278 nm)269-273 nm, 274-278 nm)
또한, 가속 안정성 시험결과에서, 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.5%(w/w) 및 1.2%(w/w) 이하로 관리한 기존 이층 정제((A) 정제)의 경우, 6개월 경과 후 유연물질의 함량이 1.69%로 관리기준인 1.5%를 초과하여 부적합한 반면, 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.4%(w/w) 및 0.9%(w/w) 이하로 관리한 정제, 및 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.3%(w/w) 및 0.7%(w/w) 이하로 관리한 본 발명에 따른 이층 정제((B) 정제 또는 (C) 정제)의 경우 6개월 경과 후 유연물질 함량이 1.26% 및 0.70%로, 유연물질 발생이 최대 60% 감소하여 적합한 것으로 확인되었으며(도 3 및 표 6 참조), In addition, in the accelerated stability test results, in the case of the existing two-layer tablet ((A) tablet) in which the LOD of the immediate-release part and the sustained-release part was controlled to 0.5% (w/w) and 1.2% (w/w) or less, respectively, after 6 months Tablets in which the LOD of immediate-release and sustained-release parts were controlled to less than 0.4% (w/w) and 0.9% (w/w), respectively, while the content of related substances was 1.69% and exceeded the control standard of 1.5%, which was unsuitable, and In the case of the double-layer tablet ((B) tablet or (C) tablet) according to the present invention in which the LOD of the immediate-release part and the sustained-release part was managed at 0.3% (w/w) and 0.7% (w/w) or less, respectively, after 6 months The content of related substances was 1.26% and 0.70%, and it was confirmed that the generation of related substances was reduced by up to 60% (see Fig. 3 and Table 6),
나아가 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.5%(w/w) 및 1.2%(w/w) 이하로 관리한 기존 이층 정제((A) 정제)의 경우 6개월 경과 후의 주성분 함량이 94.65%인 반면, 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.4%(w/w) 및 0.9%(w/w) 이하로 관리한 정제, 및 속방부 및 서방부의 LOD를 각각 0.3%(w/w) 및 0.7%(w/w) 이하로 관리한 본 발명에 따른 이층 정제((B) 정제 또는 (C) 정제)의 경우 6개월 경과 후의 주성분 함량이 98.07% 및 97.1%로 크게 개선된 것을 확인하였다(표 5 및 표 6 참조). Furthermore, in the case of the existing two-layer tablet ((A) tablet) in which the LOD of the immediate-release part and the sustained-release part was controlled to 0.5% (w/w) and 1.2% (w/w) or less, respectively, the content of the main ingredient after 6 months was 94.65%, whereas , tablets in which the LODs of the immediate-release and sustained-release parts were managed at 0.4% (w/w) and 0.9% (w/w) or less, respectively, and the LODs of the immediate-release and sustained-release parts were 0.3% (w/w) and 0.7% (w/w), respectively ( In the case of the double-layer tablet ((B) tablet or (C) tablet) according to the present invention managed below w/w), it was confirmed that the main ingredient content was significantly improved to 98.07% and 97.1% after 6 months (Table 5 and See Table 6).
(흰색 장방형 필름코팅 정제)(White rectangular film-coated tablets)
269~273 nm, 274~278 nm)269-273 nm, 274-278 nm)
Claims (16)
(b) 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 친수성 고분자 및 방출 제어형 서방성 기제를 포함하는 서방층;을 포함하며,
속방부의 건조 감량(Loss on Drying)이 0.4%(w/w) 이하이고, 서방부의 건조 감량이 0.9%(w/w) 이하인 것을 특징으로 하는 지속방출형 이층 정제.
(a) an immediate-release layer comprising sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a fast-acting excipient; and
(b) a sustained-release layer comprising salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic polymer and a controlled-release sustained-release base;
A sustained-release double-layer tablet, characterized in that the loss on drying of the immediate-release part is 0.4% (w/w) or less, and the sustained-release part has a drying loss of 0.9% (w/w) or less.
The sustained-release bilayer tablet according to claim 1, wherein the salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is salfogrelate hydrochloride.
According to claim 1, wherein the fast-acting excipient included in the immediate-release layer is selected from the group consisting of lactose, dextrin, mannitol, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, saccharides, and mixtures thereof. Sustained-release bilayer tablet, characterized in that at least one type.
According to claim 1, wherein the hydrophilic polymer contained in the sustained-release layer is hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), ethyl cellulose, methyl cellulose, polyethylene oxide, sodium alginate, pectin, chitosan, carboxymethyl chitin, carrageenin, polyvinyl cellulose , a sustained-release double-layer tablet, characterized in that at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol and mixtures thereof.
The method according to claim 1, wherein the controlled-release sustained-release agent included in the sustained-release layer is an ammonio methacrylate copolymer (Eudragit RS series, Eudragit RL series), hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, Hydroxyethyl cellulose, polyvinyl acetate-polyvinylpyrrolidone (Kolidone SR), ethyl acrylate methyl methacrylate copolymer (Eudragit NE series), methacrylic acid copolymer (Eudragit L, Eudragit S), amino methacrylate (Eudragit E), and at least one selected from the group consisting of mixtures thereof, a sustained-release bilayer tablet.
The sustained-release double-layer tablet according to claim 1, wherein the immediate-release layer contains 30 to 80 parts by weight of the fast-acting excipient based on 100 parts by weight of sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The method of claim 1, wherein the sustained-release layer contains 10 to 80 parts by weight of the hydrophilic polymer and 5 to 40 parts by weight of the controlled-release sustained-release base based on 100 parts by weight of sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A sustained-release bilayer tablet, characterized in that.
The sustained-release bilayer tablet according to claim 1, wherein the immediate-release portion and the sustained-release portion are included in a weight ratio of 1: 2 to 4 (w/w).
The sustained-release double-layer tablet according to claim 1, wherein the immediate-release part and the sustained-release part further comprise a pharmaceutically acceptable additive.
The sustained-release bilayer tablet according to claim 1, characterized in that it is film-coated.
(2) 상기 (1) 단계에서 수득된 속방부의 건조 감량(LOD : Loss on Drying)을 0.4%(w/w) 이하, 서방부의 건조 감량을 0.9%(w/w) 이하로 관리하면서 건조하는 단계;
(3) 상기 (2) 단계에서 수득된 건조된 속방부 과립 및 서방부 과립을 정립한 후, 활택제를 첨가하여 후혼합하여 속방부 과립물과 서방부 과립물을 수득하는 단계; 및
(4) 타정하여 이층 정제를 제조하는 단계;
를 포함하는 지속방출형 이층 정제의 제조 방법.
(1) immediate release granules comprising sarfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a fast-acting excipient, and salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic polymer and a controlled-release sustained-release base preparing each of the sustained-release granules;
(2) Drying while managing the loss on drying (LOD: Loss on Drying) of the immediate release part obtained in step (1) to 0.4% (w/w) or less and the sustained release part to 0.9% (w/w) or less to do;
(3) sizing the dried immediate-release granules and sustained-release granules obtained in step (2) above, followed by adding a lubricant and post-mixing to obtain immediate-release granules and sustained-release granules; and
(4) preparing a bilayer tablet by tableting;
A method for producing a sustained-release bilayer tablet comprising a.
[Claim 12] The method of claim 11, wherein after step (4), it further comprises the step of film coating.
단계 (1)에서의 속방부 과립의 제조는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 속효성 부형제, 결합제 및/또는 붕해제를 1차 혼합한 후, 여기에 결합 용매로 에탄올을 사용하여 결합제와 안정화제를 추가한 후, 혼합하여 이루어지고,
단계 (1)에서의 서방부 과립의 제조는 살포그렐래이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 친수성 고분자 및 희석제를 1차 혼합한 후, 결합 용매로 에탄올을 사용하여 방출 제어형 서방성 기제, 결합제와 안정화제를 추가한 후, 혼합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 지속방출형 이층 정제의 제조 방법.
12. The method of claim 11,
Preparation of the immediate release granules in step (1), sparfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a fast-acting excipient, binder and/or disintegrant are first mixed, and then ethanol is used as a binding solvent. to add a binder and a stabilizer, and then mix
The production of sustained-release granules in step (1) is performed by first mixing salfogrelate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic polymer and a diluent, and then using ethanol as a binding solvent to control release type sustained-release base, binder A method for producing a sustained-release double-layer tablet, characterized in that after adding and mixing the stabilizer.
12. The sustained-release double-layer tablet according to claim 11, wherein the ethanol used as a binding solvent in the preparation of the immediate-release granules and the sustained-release granules in (1) is 95% (w/v) or more pure ethanol or absolute ethanol. manufacturing method.
The method of claim 11, wherein the drying in step (2) is performed using a fluidized bed dryer at a temperature range of 40 to 70°C.
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