JP7210794B2

JP7210794B2 - Preparations containing linagliptin and orally disintegrating tablets containing linagliptin

Info

Publication number: JP7210794B2
Application number: JP2022096379A
Authority: JP
Inventors: 隆久鈴木
Original assignee: 日本ジェネリック株式会社
Priority date: 2021-06-16
Filing date: 2022-06-15
Publication date: 2023-01-23
Anticipated expiration: 2042-06-15
Also published as: JP2022192036A

Description

本発明は、光安定性に優れ、良好な錠剤硬度及び良好な崩壊性を有するリナグリプチン含有製剤、特に口腔内崩壊錠剤に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a linagliptin-containing formulation, particularly an orally disintegrating tablet, which has excellent photostability, good tablet hardness, and good disintegration.

リナグリプチンは、化学名８－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－７－（ブト－２－イン－１－イル）－３－メチル－１－［（４－メチルキナゾリン－２－イル）－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンであり、リナグリプチンを有効成分とする錠剤は２型糖尿病の治療剤（ＤＰＰ－IV阻害剤）であることが知られており、トラゼンタ錠５ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。 Linagliptin has the chemical name 8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-(but-2-yn-1-yl)-3-methyl-1-[(4-methylquinazoline-2 -yl)-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione, and tablets containing linagliptin as an active ingredient are known to be therapeutic agents for type 2 diabetes (DPP-IV inhibitors). and is marketed as Trajenta Tablets 5 mg (Non-Patent Document 1).

特許文献１には、低用量のＤＰＰ－IV阻害剤を含む医薬組成物において、多くの賦形剤との不適合性、分解又は抽出の問題を解決することができる、活性成分としてアミノ基を有するＤＰＰ－ＩＶインヒビター化合物又はその塩、第一の希釈剤、第二の希釈剤、結合剤、錠剤分解物質及び滑剤を含む医薬組成物に関する発明が記載されている。 Patent Document 1 discloses that pharmaceutical compositions containing DPP-IV inhibitors at low doses have an amino group as an active ingredient, which can solve the problems of incompatibility with many excipients, degradation or extraction. An invention is described which relates to a pharmaceutical composition comprising a DPP-IV inhibitor compound or salt thereof, a first diluent, a second diluent, a binder, a disintegrant and a lubricant.

特許文献２には、光苛酷条件下においても化学的に安定である、リナグリプチン、及びクロスカルメロースナトリウムを含有してなる医薬品錠剤及びその製造方法に関する発明が記載されている。特許文献３には、リナグリプチン又はその医薬的に許容される塩を含む錠剤に、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、又は第三リン酸カルシウムから選択される１以上の光安定性化成分を添加した、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒの光照射後における総類縁物質の増加量が１．２％以下である素錠に関する発明が記載されている。 Patent Document 2 describes an invention relating to a pharmaceutical tablet containing linagliptin and croscarmellose sodium, which is chemically stable even under severe light conditions, and a method for producing the same. Patent Document 3 discloses that a tablet containing linagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains crystalline cellulose, polyvinyl alcohol, sodium starch glycolate, sodium stearyl fumarate, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminometasilicate, or An invention relating to an uncoated tablet to which one or more photostabilizing ingredients selected from calcium triphosphate are added and whose increase in total related substances after irradiation with light of 1,200,000 Lux·hr is 1.2% or less is disclosed. there is

特許文献４には、保存環境の影響等による品質の低下を簡易に抑制することができるリナグリプチン含有医薬組成物であって、リナグリプチンと、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする医薬組成物に関する発明が記載されている。特許文献５には、リナグリプチン結晶の多形転移性が低減された、有効成分としてリナグリプチン結晶、並びに結合剤としてポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む医薬組成物に関する発明が記載されている。 Patent Document 4 discloses a linagliptin-containing pharmaceutical composition that can easily suppress deterioration in quality due to the influence of the storage environment, etc., comprising linagliptin, carboxymethylstarch sodium, carmellose calcium, and croscarmellose sodium. Inventions relating to pharmaceutical compositions characterized by comprising at least one selected from the group have been described. Patent Document 5 discloses that polymorphism of linagliptin crystals is reduced, which contains linagliptin crystals as an active ingredient and at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol, povidone, hydroxypropylcellulose and hypromellose as a binder. An invention relating to pharmaceutical compositions has been described.

特開２０１６－１０４８１１号公報JP 2016-104811 A 特開２０２１－１３４２０２号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 2021-134202 特開２０２２－１２１３８号公報Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2022-12138 特開２０２０－１５８４３５号公報JP 2020-158435 A 特開２０２１－１６７２８８号公報JP 2021-167288 A

添付文書「トラゼンタ錠５ｍｇ」、２０２０年７月改訂（第１版）Package insert "Tragenta Tablets 5 mg", revised in July 2020 (1st edition)

本発明の目的は、光安定性に優れ、良好な錠剤硬度及び良好な崩壊性を有するリナグリプチン含有製剤、特に口腔内崩壊性錠剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a linagliptin-containing preparation, particularly an orally disintegrating tablet, which has excellent photostability, good tablet hardness, and good disintegration.

本発明の発明者らは、リナグリプチンの光安定性、並びにリナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤の錠剤硬度及び崩壊性に着目し、製剤の構成を検討した結果、特定の添加剤を使用することでリナグリプチンの光安定性が良好であり、リナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤の錠剤硬度及び崩壊性が良好であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 The inventors of the present invention focused on the photostability of linagliptin and the tablet hardness and disintegration properties of orally disintegrating tablets containing linagliptin, and as a result of examining the composition of formulations, linagliptin can be obtained by using specific excipients. The inventors have found that the photostability of the linagliptin-containing orally disintegrating tablet is good, and that the tablet hardness and disintegration property of the linagliptin-containing orally disintegrating tablet are good, leading to the completion of the present invention.

すなわち、本発明は、
（１）リナグリプチン、結晶セルロース及び着色剤を含有する、リナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤、
（２）結晶セルロースの配合量が１～３０重量％である、前記（１）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（３）着色剤が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、及び食用赤色１０２号からなる群から選択される１種または２種以上の添加剤である、前記（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（４）着色剤が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び食用赤色２号からなる群から選ばれる１種または２種以上の添加剤である、前記（１）～（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（５）着色剤が、三二酸化鉄である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（６）着色剤が、素錠部及び／又はコーティング部に含まれる、前記（１）～（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（７）着色剤の含有量が錠剤全重量に対して０．０１～５．０％である、前記（１）～（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（８）さらにタルクを含む、前記（１）～（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（９）口腔内崩壊性錠剤が造粒顆粒と混合部とを含み、結晶セルロース及びタルクを造粒顆粒中に含まず、混合部に含有する、前記（８）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（１０）フィルムコーティングが施された、前記（１）～（９）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（１１）さらにＤ－マンニトール、カルメロース及びクロスポビドンを含む、前記（１）～（１０）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（１２）さらにＤ－マンニトール、キシリトール、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む、前記（１）～（１０）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（１３）さらにＤ－マンニトール、キシリトール、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムを含む、前記（１）～（１０）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（１４）リナグリプチン、結晶セルロース及び着色剤を混合することを含む、前記（１）～（１０）のいずれかに記載のリナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
（１５）結晶セルロースを含むプレミックス添加剤を用いる、前記（１４）に記載のリナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
に関するものである。 That is, the present invention
(1) a linagliptin-containing orally disintegrating tablet containing linagliptin, crystalline cellulose and a coloring agent;
(2) The orally disintegrating tablet according to (1), wherein the amount of crystalline cellulose is 1 to 30% by weight,
(3) Colorants include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, brown iron oxide, food yellow No. 4, food yellow No. 5, food yellow No. 4 aluminum lake, food red No. 2, food red No. 3 , and one or more additives selected from the group consisting of food red No. 102, the orally disintegrating tablet according to (1) or (2),
(4) Any one of (1) to (3) above, wherein the coloring agent is one or more additives selected from the group consisting of iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and food red No. 2. orally disintegrating tablet according to
(5) The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (4), wherein the coloring agent is iron sesquioxide;
(6) The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (5), wherein the coloring agent is contained in the uncoated tablet portion and/or the coating portion;
(7) The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (6), wherein the content of the coloring agent is 0.01 to 5.0% relative to the total weight of the tablet;
(8) The orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (7), further comprising talc;
(9) The orally disintegrating tablet according to (8) above, wherein the orally disintegrating tablet comprises granulated granules and a mixed part, and the crystalline cellulose and talc are not contained in the granulated granules but contained in the mixed part. ,
(10) the orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (9), which is film-coated;
(11) The orally disintegrating tablet according to (1) to (10), further comprising D-mannitol, carmellose and crospovidone;
(12) The orally disintegrating tablet according to (1) to (10), further comprising D-mannitol, xylitol, crospovidone and magnesium aluminometasilicate;
(13) The orally disintegrating tablet according to (1) to (10), further comprising D-mannitol, xylitol, crospovidone and anhydrous calcium hydrogen phosphate;
(14) A method for producing a linagliptin-containing orally disintegrating tablet according to any one of (1) to (10), which comprises mixing linagliptin, crystalline cellulose and a coloring agent;
(15) The method for producing the linagliptin-containing orally disintegrating tablet according to (14) above, which uses a premixed additive containing crystalline cellulose;
It is about.

または、本発明は、
（Ａ）リナグリプチンと、結晶セルロースとを含む、リナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤、
（Ｂ）さらにＤ－マンニトール、カルメロース及びクロスポビドンを含む、前記（Ａ）に記載の口腔内崩壊性錠剤
（Ｃ）さらにＤ－マンニトール、キシリトール、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む、前記（Ａ）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（Ｄ）さらにＤ－マンニトール、キシリトール、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムを含む、前記（Ａ）に記載の口腔内崩壊性錠剤、
（Ｅ）さらにタルクを含む、前記（Ａ）～（Ｄ）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（Ｆ）フィルムコーティングが施された、前記（Ａ）～（Ｅ）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（Ｇ）結晶セルロースの配合量が１～３０重量％である、前記（Ａ）～（Ｆ）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤、
（Ｈ）リナグリプチンと、結晶セルロースとを含む、リナグリプチン含有口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
（Ｉ）結晶セルロースを含むプレミックス添加剤を用いる、前記（Ｈ）に記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
（Ｊ）さらにタルクを含む、前記（Ｈ）又は（Ｉ）に記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
（Ｋ）結晶セルロースの配合量が口腔内崩壊性錠剤全量あたり１～３０重量％である、前記（Ｈ）～（Ｊ）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
（Ｌ）結晶セルロース及びタルクを造粒顆粒中に含まず、混合部に含有する、前記（Ｈ）～（Ｋ）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
（Ｍ）フィルムコーティングが施された、前記（Ｈ）～（Ｌ）のいずれかに記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法、
に関するものである。 Alternatively, the present invention
(A) a linagliptin-containing orally disintegrating tablet containing linagliptin and crystalline cellulose;
(B) further comprising D-mannitol, carmellose and crospovidone, the orally disintegrating tablet according to (A) above (C) further comprising D-mannitol, xylitol, crospovidone and magnesium aluminometasilicate, above ( A) orally disintegrating tablet according to,
(D) the orally disintegrating tablet according to (A), further comprising D-mannitol, xylitol, crospovidone and anhydrous calcium hydrogen phosphate;
(E) the orally disintegrating tablet according to any one of (A) to (D), further comprising talc;
(F) the orally disintegrating tablet according to any one of (A) to (E), which is film-coated;
(G) The orally disintegrating tablet according to any one of (A) to (F), wherein the content of crystalline cellulose is 1 to 30% by weight,
(H) a method for producing a linagliptin-containing orally disintegrating tablet containing linagliptin and crystalline cellulose;
(I) The method for producing an orally disintegrating tablet according to (H) above, which uses a premixed additive containing crystalline cellulose,
(J) The method for producing an orally disintegrating tablet according to (H) or (I) above, further comprising talc;
(K) The method for producing an orally disintegrating tablet according to any one of (H) to (J) above, wherein the amount of crystalline cellulose is 1 to 30% by weight based on the total amount of the orally disintegrating tablet,
(L) The method for producing an orally disintegrating tablet according to any one of (H) to (K) above, wherein crystalline cellulose and talc are not contained in the granulated granules, but contained in the mixing part,
(M) the method for producing the orally disintegrating tablet according to any one of (H) to (L), which is film-coated;
It is about.

または、本発明は、
（ａ）リナグリプチンと、着色剤とを含むリナグリプチン含有製剤、
（ｂ）さらにＤ－マンニトール、カルメロース及びクロスポビドンを含む、前記（ａ）に記載の製剤、
（ｃ）さらにＤ－マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む、前記（ａ）に記載の製剤、
（ｄ）さらにＤ－マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウムを含む、前記（ａ）に記載の製剤、
（ｅ）着色剤が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号からなる群から選択される１種または２種以上の添加剤である、前記（ａ）～（ｄ）のいずれかに記載の製剤、
（ｆ）着色剤が、三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄である、前記（ａ）～（ｅ）のいずれかに記載の製剤、
（ｇ）着色剤が、三二酸化鉄である、前記（ａ）～（ｆ）のいずれかに記載の製剤、
（ｈ）錠剤である、前記（ａ）～（ｇ）のいずれかに記載の製剤、
（ｉ）錠剤が、口腔内崩壊性錠剤である、前記（ｈ）に記載の製剤、
（ｊ）着色剤が、素錠部に含まれる、前記（ｈ）に記載の製剤、
（ｋ）着色剤が、素錠部及び／又はコーティング部に含まれる、前記（ｉ）に記載の製剤、
（ｌ）着色剤の含有量が錠剤全重量に対して０．０１～５．０％である、前記（ａ）～（ｋ）のいずれかに記載の製剤、
に関するものである。 Alternatively, the present invention
(a) a linagliptin-containing formulation comprising linagliptin and a coloring agent;
(b) the formulation of (a), further comprising D-mannitol, carmellose and crospovidone;
(c) the formulation of (a), further comprising D-mannitol, xylitol, microcrystalline cellulose, crospovidone and magnesium aluminometasilicate;
(d) the formulation of (a), further comprising D-mannitol, xylitol, microcrystalline cellulose, crospovidone and anhydrous calcium hydrogen phosphate;
(e) Colorant is iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, brown iron oxide, food yellow No. 4, food yellow No. 5, food yellow No. 4 aluminum lake, food red No. 2, food red No. 3 , The formulation according to any one of (a) to (d) above, which is one or more additives selected from the group consisting of Food Red No. 102,
(f) the formulation according to any one of the above (a) to (e), wherein the coloring agent is iron sesquioxide and/or yellow iron sesquioxide;
(g) the formulation according to any one of the above (a) to (f), wherein the coloring agent is iron sesquioxide;
(h) the formulation according to any one of (a) to (g), which is a tablet;
(i) the formulation according to (h) above, wherein the tablet is an orally disintegrating tablet;
(j) the formulation according to (h) above, wherein the colorant is contained in the uncoated tablet portion;
(k) the formulation according to (i) above, wherein the coloring agent is contained in the uncoated tablet portion and/or the coating portion;
(l) the formulation according to any one of the above (a) to (k), wherein the content of the coloring agent is 0.01 to 5.0% relative to the total weight of the tablet;
It is about.

本発明によれば、リナグリプチンを含む製剤において、光安定性に優れ、良好な錠剤硬度及び良好な崩壊性を有するリナグリプチン含有製剤、特に口腔内崩壊性錠剤を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a linagliptin-containing formulation, particularly an orally disintegrating tablet, which has excellent photostability, good tablet hardness, and good disintegration in a linagliptin-containing formulation.

本明細書における「安定性」とは、光及び温湿度苛酷条件下、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、光及び温湿度苛酷条件下、口腔内崩壊性錠剤を保存した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出する方法が挙げられる。 The term "stability" as used herein means suppressing an increase in the amount of related substances and/or an increase in the amount of unknown substances caused by degradation of the drug under severe conditions of light, temperature and humidity. As an evaluation method, for example, after storing an orally disintegrating tablet under severe conditions of light, temperature and humidity, testing is performed by high performance liquid chromatography (HPLC method), and the amount of related substances is calculated.

本明細書における「錠剤硬度」とは、製造した錠剤について、錠剤硬度計などを用いて適当な条件で試験をするとき、測定した硬度を意味する。錠剤硬度は、例えば、日本薬局方に記載されている錠剤硬度測定法により評価することができる。「良好な錠剤硬度」とは、例えば、前記測定法において、ある態様として錠剤硬度が３０Ｎ以上、ある態様として３５Ｎ以上、ある態様として４０Ｎ以上と規定される。 The term "tablet hardness" as used herein means hardness measured when a manufactured tablet is tested under suitable conditions using a tablet hardness tester or the like. Tablet hardness can be evaluated, for example, by the tablet hardness measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia. "Good tablet hardness" is defined, for example, as a tablet hardness of 30 N or more, 35 N or more, and 40 N or more in one embodiment in the measurement method described above.

本明細書における「摩損度」とは、製造した錠剤について、摩損度試験器などを用いて適当な条件で試験をするとき、測定した摩損度（質量減少）を意味する。摩損度は、例えば、日本薬局方に記載されている錠剤の摩損度試験法により評価することができる。「良好な摩損度」とは、例えば、前記測定法において、ある態様として摩損度が１．０％以下、ある態様として０．５％以下、ある態様として０．３％以下と規定される。 The term "friability" as used herein means the friability (mass reduction) measured when the manufactured tablet is tested under appropriate conditions using a friability tester or the like. The friability can be evaluated, for example, by the tablet friability test method described in the Japanese Pharmacopoeia. "Good friability" is defined as, for example, a friability of 1.0% or less, 0.5% or less, and 0.3% or less in one embodiment in the above measurement method.

本明細書における「崩壊性」とは、製造した錠剤について、口腔内を模した機器を用いて適当な条件で試験をするとき、錠剤が崩壊することを意味する。口腔内を模した機器には、具体的には、例えばトリコープテスタ（岡田精工製）、ＯＤＴ－１０１（富山産業製）、ＯＤ－ｍａｔｅ（樋口商会製）などが挙げられる。「良好な崩壊性」とは、例えば、前記機器を用いた崩壊性試験において、ある態様として崩壊時間が５０秒未満、ある態様として３０秒未満と規定される。 As used herein, the term "disintegration" means that a manufactured tablet disintegrates when tested under appropriate conditions using a device that simulates the oral cavity. Specific examples of devices that simulate the oral cavity include Tricorp Tester (manufactured by Okada Seiko), ODT-101 (manufactured by Toyama Sangyo), and OD-mate (manufactured by Higuchi Shokai). "Good disintegration property" is defined as, for example, a disintegration time of less than 50 seconds in one aspect, and less than 30 seconds in another aspect, in a disintegration test using the above equipment.

本明細書における「光安定性」とは、光苛酷条件下、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、リナグリプチン含有製剤の場合、光苛酷条件下、リナグリプチン含有製剤を保存した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、総類縁物質量を算出する方法が挙げられる。 The term "photostability" as used herein means suppressing an increase in the amount of related substances and/or the production/increase of unknown substances due to degradation of the drug under severe light conditions. As an evaluation method, for example, in the case of a linagliptin-containing preparation, after storing the linagliptin-containing preparation under severe light conditions, testing is performed by high performance liquid chromatography (HPLC method), and the total amount of related substances is calculated. be done.

以下に、本発明のリナグリプチンを含有する製剤及び口腔内崩壊性錠剤に関して説明する。 The formulation and orally disintegrating tablet containing linagliptin of the present invention are described below.

本発明に用いられるリナグリプチンは、国際公開第２００４／０１８４６８号に記載された方法に従って製造され得る。リナグリプチンの医薬的に許容される塩は国際公開第２００４／０１８４６８号または国際公開第２０１０／０７２７７６号に従って製造される。リナグリプチン結晶Ａ、Ｂ及びＣは、国際公開第２００７／１２８７２１号に記載されており、出発材料としての、国際公開第ＷＯ２００４／０１８４６８号に記載されている方法によって得られるリナグリプチンから、国際公開第２００７／１２８７２１号に記載されている方法により製造される。 Linagliptin used in the present invention can be produced according to the method described in WO2004/018468. Pharmaceutically acceptable salts of linagliptin are prepared according to WO2004/018468 or WO2010/072776. Linagliptin crystals A, B and C are described in WO2007/128721 and from linagliptin obtained by the method described in WO2004/018468 as starting material, WO2007/018468. /128721.

国際公開第２００４／０１８４６８号に記載されている方法により製造されるリナグリプチンは結晶Ａと結晶Ｂの混合物として得ることができる。 Linagliptin produced by the method described in WO2004/018468 can be obtained as a mixture of crystal A and crystal B.

結晶質のリナグリプチンの結晶Ａと結晶質のリナグリプチンの結晶Ｂとの混合物は、国際公開第２００７／１２８７２１号に従って製造される結晶質Ａを、国際公開第２００７／１２８７２１号に従って製造される結晶質のリナグリプチンの結晶Ｂと混合することによって、得ることができる。 A mixture of crystalline linagliptin crystal A and crystalline linagliptin crystal B is obtained by mixing crystalline A prepared according to WO 2007/128721 with crystalline crystalline A prepared according to WO 2007/128721. It can be obtained by mixing with linagliptin crystal B.

また、本発明に用いられるリナグリプチンは、国際公開第２０２０／０４２９３９号に記載された方法に従って製造されうるＦ晶を用いることもでき、特開２０１８－１７７７６９号公報に記載された方法に従って製造されうる多形体Ｆを用いることもでき、インド国特許出願第２２５０／ＭＵＭ／２０１４号公報に記載された方法に従って製造されうるＡＬ晶を用いることもできる。更には、他の新規結晶を用いることもできる。 In addition, the linagliptin used in the present invention can also use crystal F that can be produced according to the method described in WO2020/042939, and can be produced according to the method described in JP-A-2018-177769. Polymorph F can also be used and AL crystals can be used which can be prepared according to the method described in Indian Patent Application No. 2250/MUM/2014. Furthermore, other novel crystals can also be used.

効能・効果は、「２型糖尿病」であり、用法・用量は、「通常、成人にはリナグリプチンとして５ｍｇを１日１回経口投与される」という薬剤である。 The indication is "type 2 diabetes", and the dosage and administration is "usually for adults, 5 mg of linagliptin is orally administered once a day."

本発明の製剤及び口腔内崩壊性錠剤は、ある態様において、着色剤を含む。 The formulations and orally disintegrating tablets of the present invention, in certain embodiments, contain a coloring agent.

本発明に用いられる着色剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、褐色酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号からなる群から選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある様態として、三二酸化鉄及、黄色三二酸化鉄及び食用赤色１０２号からなる群から選択される１種または２種以上であり、ある態様として、三二酸化鉄及び／又は黄色三二酸化鉄であり、ある様態として、三二酸化鉄である。 The colorant used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Specifically, for example, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, yellow iron oxide, brown iron oxide, food yellow No. 4, food yellow No. 5, food yellow No. 4 aluminum lake, food red No. 2, food red No. 3 , Food Red No. 102, one or more additives selected from the group consisting of. In one aspect, one or more selected from the group consisting of iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and food red No. 102, and in one aspect, iron sesquioxide and/or yellow iron sesquioxide. , in one embodiment, iron sesquioxide.

本発明に用いられる着色剤は、素錠部に含むことが好ましいが、フィルムコーティング部に含むこともできる。特に錠剤が口腔内崩壊錠である場合、着色剤は、素錠部及び／又はフィルムコーティング部に含むことができる。 The colorant used in the present invention is preferably contained in the uncoated tablet portion, but can also be contained in the film-coated portion. Especially when the tablet is an orally disintegrating tablet, the coloring agent can be included in the uncoated tablet portion and/or the film coating portion.

なお、素錠部とは、打錠工程にて錠剤の形状となり、被覆を施していない錠剤部をいい、フィルムコーティング部とは、打錠工程にて錠剤の形状となり、被覆のない錠剤に対してフィルムコーティング工程を施し、被覆を行った錠剤の被膜層をいう。 In addition, the uncoated tablet portion refers to the tablet portion that becomes a tablet shape in the tableting process and is not coated, and the film-coated portion refers to the tablet shape that becomes the tablet shape in the tableting process and is different from the uncoated tablet. It refers to the coating layer of a tablet that has undergone a film-coating process and has been coated.

着色剤の含有量は、光安定化の観点から、素錠部に着色剤を含む場合、錠剤全重量に対してある様態として０．０１～５．０％、ある様態として０．１～４．０％、ある様態として０．５～３％である。リナグリプチン原薬に対しては、ある様態として１０～１８０％、ある様態として２０～１５０％、ある様態として３０～１１０％である。 From the viewpoint of light stabilization, the content of the coloring agent is 0.01 to 5.0% in some aspects, and 0.1 to 4 in some aspects, relative to the total weight of the tablet when the uncoated tablet portion contains the coloring agent. .0%, in one embodiment 0.5-3%. For linagliptin drug substance, in some embodiments 10-180%, in some embodiments 20-150%, and in some embodiments 30-110%.

フィルムコーティング部に着色剤を含む場合、錠剤全重量に対してある様態として０．００５～１．０％、ある様態として０．１～０．８％が、ある様態として０．２～０．５％である。 When the film-coating part contains a coloring agent, it is 0.005 to 1.0%, 0.1 to 0.8%, and 0.2 to 0.8% in some embodiments relative to the total weight of the tablet. 5%.

本発明に用いられる着色剤は、遮光剤の機能も有する。 The coloring agent used in the present invention also functions as a light shielding agent.

本発明に用いられる結晶セルロースとしては、製薬学的に許容され、有効成分の安定性に影響を及ぼさないもの、あるいは影響の少ないものであれば、特に制限されない。具体的には、例えば、セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ、ＵＦ－７０２、ＵＦ－７１１、ＫＧ－８０２、ＫＧ－１０００、ＰＨ－１０１、ＰＨ－１０２、ＰＨ－２００、ＰＨ－３０１、ＰＨ－３０２、ＰＨ－Ｆ２０ＪＰ（旭化成製）、ＰＨＡＲＭＡＣＥＬ（登録商標）１０１、１０２、１１２（ＤＦＥファーマ製）、ＶＩＶＡＰＵＲ（登録商標）１２、１０１、１０２１０５、３０１（レッテンマイヤージャパン製）、結晶セルロース（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル製）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ－１０１、ＰＨ－１０２、ＰＨ－２００、ＰＨ－２００ＬＭ、ＰＨ－１０２ＳＣＧ、ＨＦＥ－１０２、ＰＨ－３０１、ＰＨ－３０２、ＰＨ－１０３、ＰＨ－１１３、ＰＨ－１１２、ＤＧ（ＤｕＰｏｎｔ製）などが挙げられる。なお、これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 The crystalline cellulose used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and does not or has little effect on the stability of the active ingredient. Specifically, for example, Ceolus (registered trademark) OD-20P, UF-702, UF-711, KG-802, KG-1000, PH-101, PH-102, PH-200, PH-301, PH- 302, PH-F20JP (manufactured by Asahi Kasei), PHARMACEL (registered trademark) 101, 102, 112 (manufactured by DFE Pharma), VIVAPUR (registered trademark) 12, 101, 102105, 301 (manufactured by Rettenmeyer Japan), crystalline cellulose (DSP5 Kyo Food & Chemical), Avicel (registered trademark) PH-101, PH-102, PH-200, PH-200LM, PH-102SCG, HFE-102, PH-301, PH-302, PH-103, PH- 113, PH-112, DG (manufactured by DuPont) and the like. In addition, these can be used 1 type or in combination of 2 or more types.

本発明に用いられる結晶セルロースとしては、予め結晶セルロースと他の添加剤を混合した、いわゆるプレミックス添加剤を用いてもよい。結晶セルロースを含むプレミックス添加剤の例としては、Ｄ－マンニトール・カルメロース・結晶セルロース・クロスポビドン混合物（ダイセル製：ＧＲＡＮＦＩＬＬＥＲ－Ｄ（登録商標））などのプレミックス賦形剤、Ｄ－マンニトール・キシリトール・結晶セルロース・クロスポビドン・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物（富士化学工業製：エフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＭ）、Ｄ－マンニトール・キシリトール・結晶セルロース・クロスポビドン・無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業製：エフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣ）などのプレミックス崩壊剤等が挙げられる。プレミックス添加剤は、各添加剤を混合した後に、造粒したものであってもよい。 As the crystalline cellulose used in the present invention, a so-called premixed additive in which crystalline cellulose and other additives are mixed in advance may be used. Examples of premixed excipients containing crystalline cellulose include premixed excipients such as D-mannitol/carmellose/crystalline cellulose/crospovidone mixture (manufactured by Daicel: GRANFILLER-D (registered trademark)), and D-mannitol/xylitol.・ Crystalline cellulose, crospovidone, magnesium aluminometasilicate mixture (manufactured by Fuji Chemical Industry: F-melt (registered trademark) Type M), D-mannitol, xylitol, crystalline cellulose, crospovidone, anhydrous calcium hydrogen phosphate mixture (Fuji Chemical Industry Manufacturer: F-melt (registered trademark) Type C) and other premixed disintegrants. The premix additive may be granulated after mixing each additive.

本発明に用いられる結晶セルロースは、後添加として混合部に含むことが好ましいが、造粒部に含むこともできる。なお、結晶セルロースは、混合部及び造粒部のどちらにも含むことができ、又は、混合部若しくは造粒部のどちらかにのみ含むこともできる。 The crystalline cellulose used in the present invention is preferably included in the mixing section as post-addition, but can also be included in the granulation section. The crystalline cellulose can be contained in both the mixing section and the granulating section, or can be contained only in either the mixing section or the granulating section.

本発明に用いられる結晶セルロースの配合量は、硬度改善及び崩壊性の観点から、口腔内崩壊性錠剤全量あたり、ある態様として１～３０重量％であり、ある態様として３～２０重量％であり、ある態様として５～１５重量％である。リナグリプチン１００質量部に対する結晶セルロースの配合量は、ある様態として３５～１０８０質量部であり、ある様態として１００～７２０質量部であり、ある様態として１８０～５４０質量部である。本発明に用いられる結晶セルロースは、ある態様として結合剤、ある態様として崩壊剤、ある態様として結合剤及び崩壊剤、として使用することができる。 The amount of crystalline cellulose used in the present invention is 1 to 30% by weight in one embodiment, and 3 to 20% by weight in one embodiment, relative to the total amount of the orally disintegrating tablet, from the viewpoint of improving hardness and disintegrating properties. , in one embodiment from 5 to 15% by weight. The amount of crystalline cellulose blended with respect to 100 parts by mass of linagliptin is 35 to 1080 parts by mass in one embodiment, 100 to 720 parts by mass in one embodiment, and 180 to 540 parts by weight in one embodiment. The crystalline cellulose used in the present invention can be used as a binder in one aspect, as a disintegrant in one aspect, and as a binder and disintegrant in one aspect.

本発明に用いられるタルクとしては、製薬学的に許容され、有効成分の安定性に影響を及ぼさないもの、あるいは影響の少ないものであれば、特に制限されない。具体的には、例えば、クラウンタルク局方ＰＰ（松村産業製）、ミクロエース（登録商標）Ｐ－３（日本タルク製）、タルク（三栄源エフ・エフ・アイ製）などが挙げられる。なお、これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 The talc used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and does not affect the stability of the active ingredient, or has little effect. Specific examples include Crown Talc Pharmacopoeia PP (manufactured by Matsumura Sangyo), Micro Ace (registered trademark) P-3 (manufactured by Nippon Talc), and talc (manufactured by San-Eigen FFI). In addition, these can be used 1 type or in combination of 2 or more types.

本発明に用いられるタルクの配合量は、口腔内崩壊性錠剤全量あたり、ある態様として０．５～８重量％であり、ある態様として１～５重量％であり、ある態様として２～４重量％である。 The amount of talc used in the present invention is 0.5 to 8% by weight in one embodiment, 1 to 5% by weight in one embodiment, and 2 to 4% by weight in one embodiment, based on the total amount of the orally disintegrating tablet. %.

本発明の製剤及び口腔内崩壊性錠剤には、素錠、またはフィルムコーティング錠が含まれる。本発明の効果は、特にフィルムコーティング錠において発現される。特にフィルムコーティング錠で発現される効果として、温湿度安定性が挙げられる。また、遮光剤（着色剤）を含むフィルムコーティング錠で発現される効果として、光安定性が挙げられる。 The formulations and orally disintegrating tablets of the present invention include uncoated tablets and film-coated tablets. The effects of the present invention are particularly manifested in film-coated tablets. Temperature-humidity stability is mentioned as an effect especially expressed by a film-coated tablet. In addition, photostability can be mentioned as an effect exhibited by a film-coated tablet containing a light shielding agent (coloring agent).

なお、素錠とは、打錠工程にて錠剤の形状となり、被覆を施していない錠剤をいい、フィルムコーティング錠とは、打錠工程にて錠剤の形状となり、被覆のない錠剤に対してフィルムコーティング工程を施し、被覆を行った錠剤をいう。 In addition, the uncoated tablet refers to a tablet that becomes a tablet shape in the tableting process and is not coated. A coated tablet that has undergone a coating process.

本発明の製剤及び口腔内崩壊性錠剤には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。 If necessary, pharmaceutical additives can be added to the formulation and orally disintegrating tablet of the present invention. Specific examples include excipients, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, coating agents, acidulants, foaming agents, sweeteners, flavors, buffers, antioxidants and the like.

賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、トレハロース、イソマルト、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。 Excipients include, for example, D-mannitol, corn starch, trehalose, isomalt, anhydrous calcium hydrogen phosphate, D-sorbitol, lactose, sucrose, starch, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose sodium, gum arabic, dextrin, pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate and the like.

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。 Examples of binders include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, gum arabic, and hydroxyethyl cellulose. .

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。 Examples of disintegrants include corn starch, potato starch, sodium starch glycolate, carmellose, carmellose calcium, hydroxypropyl starch, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone, pregelatinized starch, and low-substituted hydroxypropyl cellulose. etc.

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。 Examples of surfactants include polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like.

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。 Lubricants include, for example, stearic acid, magnesium stearate, sodium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and the like.

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等が挙げられる。 Coating agents include, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hypromellose phthalate, cellulose acetate phthalate, aminoalkyl methacrylate copolymer E , aminoalkyl methacrylate copolymer RS, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, dry methacrylic acid copolymer LD, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer dispersion, sucrose, and the like.

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。 Acidulants include, for example, citric acid, tartaric acid, and malic acid.

発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。 Examples of foaming agents include sodium bicarbonate.

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。 Sweetening agents include, for example, sucralose, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。 Perfumes include, for example, lemon, lemon-lime, orange, and menthol.

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。 Examples of buffering agents include citric acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or salts thereof, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, Phosphoric acid, boric acid, salts thereof, and the like can be mentioned.

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。 Examples of antioxidants include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。 The blending amount is not particularly limited as long as it does not affect the achievement of the desired effect of the present invention.

本発明の口腔内崩壊性錠剤は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。より具体的には、例えば、リナグリプチン、着色剤、結晶セルロース、必要に応じてその他の添加剤を混合し、滑沢剤を添加して混合し、打錠用末を得る。 The orally disintegrating tablet of the present invention can be produced by a conventional tablet production method. More specifically, for example, linagliptin, a coloring agent, crystalline cellulose, and optionally other additives are mixed, a lubricant is added, and the mixture is mixed to obtain powder for tableting.

またある様態では、リナグリプチン、必要に応じてその他の添加剤を流動層造粒乾燥機に投入して、精製水を噴霧し、造粒・乾燥する。精製水の代わりに、着色剤、必要に応じてその他の添加剤を精製水に溶解・分散させた溶液を噴霧しても良い。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、結晶セルロース、必要に応じてその他の添加剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。 In another embodiment, linagliptin and, if necessary, other additives are put into a fluid bed granulator dryer, purified water is sprayed, and granulated and dried. Instead of purified water, a solution obtained by dissolving or dispersing a coloring agent and, if necessary, other additives in purified water may be sprayed. After drying, the particles are sized using a sizing machine, and crystalline cellulose and, if necessary, other additives are added to the obtained sized product and mixed to obtain a powder for tableting.

またある様態では、リナグリプチン、必要に応じてその他の添加剤を撹拌造粒機に投入して、精製水を噴霧して造粒する。精製水の代わりに、着色剤、必要に応じてその他の添加剤を精製水に溶解・分散させた溶液を噴霧しても良い。造粒後、流動層造粒乾燥機又は棚乾燥機を用いて乾燥する。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒し、得られる整粒品に、結晶セルロース、必要に応じてその他の添加剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。 In another embodiment, linagliptin and, if necessary, other additives are put into a stirring granulator, and purified water is sprayed to granulate. Instead of purified water, a solution obtained by dissolving or dispersing a coloring agent and, if necessary, other additives in purified water may be sprayed. After granulation, dry using a fluid bed granulator dryer or tray dryer. After drying, the particles are sized using a sizing machine, and crystalline cellulose and, if necessary, other additives are added to the obtained sized product and mixed to obtain a powder for tableting.

得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。必要に応じて、着色剤を含むフィルムコーティング液または着色剤を含まないフィルムコーティング液を素錠に噴霧し、フィルムコーティングを行う。フィルムコーティングには、公知製造機器を用いることができ、具体的な製造機器として例えば、ハイコーター、ニューハイコーター、アクアコーター（フロイント産業製）、ドリアコーター、パウレックコーター（パウレック製）等に代表されるコーティング機や、糖衣パン、ワースター型コーティング機等が挙げられる。 The obtained powder for tableting is tableted with a tableting machine to obtain uncoated tablets. During tableting, tableting may be performed while spraying a lubricant using an external lubricating device. If necessary, a film-coating liquid containing a coloring agent or a film-coating liquid containing no coloring agent is sprayed onto the uncoated tablet to perform film coating. Known manufacturing equipment can be used for film coating, and typical manufacturing equipment includes Hi-coater, New Hi-coater, Aqua-coater (manufactured by Freund Corporation), Doria-coater, Powrex coater (manufactured by Powrex), and the like. A coating machine, sugar-coated bread, Wurster-type coating machine, etc. can be mentioned.

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to the following examples.

≪製造例１≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン６０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）１４０．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）７２ｇを混合したのち、精製水１１４ｇにポリビニルアルコール（三菱ケミカル製：ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ）６ｇを溶解し、三二酸化鉄（癸巳化成製：三二酸化鉄）２１．６ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。その後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。 <<Production Example 1>>
Linagliptin 60 g, D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 140.4 g, corn starch (Japan Corn Starch: Pharmacopeia After mixing 72 g of cornstarch white), 6 g of polyvinyl alcohol (Mitsubishi Chemical: Gosenol (registered trademark) EG-03P) is dissolved in 114 g of purified water, and 21.6 g of iron sesquioxide (Kisumi Kasei: iron sesquioxide) is added. A drug-containing granulated powder was obtained by spraying the dispersed binder solution and drying after spraying. After that, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 500 μm to obtain a drug-containing sieved powder.

≪比較例１≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）２５１．５ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１２５ｇを混合したのち、精製水２８０ｇにＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）７０ｇを溶解し、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ）１８ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物不含有造粒末を得た。その後、目開き８５０μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物不含有整粒末を得た。
製造例１の薬物含有整粒末１２．５ｇと得られた薬物不含有整粒末４６．５ｇに、Ｄ－マンニトール（メルク製：ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００）２５ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．６ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８０．０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Comparative Example 1>>
Using a fluid bed granulator dryer (manufactured by Powrex: FM-MP-01), D-mannitol (manufactured by Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 251.5 g, corn starch (manufactured by Japan Corn Starch: pharmacopoeia cornstarch white). After mixing 125 g, 70 g of D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) is dissolved in 280 g of purified water, and 18 g of crospovidone (BASF Japan: Kollidon (registered trademark) CL-F) is dispersed. The binder solution was sprayed, and after the spraying was completed, the powder was dried to obtain a drug-free granulated powder. Thereafter, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 850 μm to obtain a drug-free sieved powder.
To 12.5 g of the drug-containing sizing powder of Production Example 1 and 46.5 g of the drug-free sizing powder obtained, 25 g of D-mannitol (Merck: PARTECK (registered trademark) M100), saccharin sodium hydrate (Aisan Kagaku Kogyo: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (vegetable )) was prepared by adding 1.6 g of the tableting powder, and was tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets having a tablet weight of 180.0 mg and a diameter of 8.0 mm. .

≪実施例１≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）２４２．５ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１２５ｇを混合したのち、精製水２８０ｇにＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）７０ｇを溶解し、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ）２７ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物不含有造粒末を得た。その後、目開き８５０μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物不含有整粒末を得た。
製造例１の薬物含有整粒末１２．５ｇと得られた薬物不含有整粒末４６ｇに、Ｄ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトール（登録商標）Ｓ）１６．７ｇ、結晶セルロース（旭化成製：セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ）９ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．４ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８０．０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 1>>
Using a fluid bed granulator dryer (manufactured by Powrex: FM-MP-01), D-mannitol (manufactured by Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 242.5 g, corn starch (manufactured by Japan Corn Starch: pharmacopoeia cornstarch white). After mixing 125 g, 70 g of D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) is dissolved in 280 g of purified water, and 27 g of crospovidone (BASF Japan: Kollidon (registered trademark) CL-F) is dispersed. The binder solution was sprayed, and after the spraying was completed, the powder was dried to obtain a drug-free granulated powder. Thereafter, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 850 μm to obtain a drug-free sieved powder.
To 12.5 g of the drug-containing sizing powder of Production Example 1 and 46 g of the obtained drug-free sizing powder, 16.7 g of D-mannitol (Freund: Granutol (registered trademark) S), crystalline cellulose (Asahi Kasei : Ceolus (registered trademark) OD-20P) 9 g, saccharin sodium hydrate (manufactured by Aisan Chemical Industry: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (manufactured by Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g and 1.4 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (vegetable)) were added, and the tableting powder prepared was tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5). A round uncoated tablet having a tablet weight of 180.0 mg and a diameter of 8.0 mm was obtained.

＜試験例１安定性評価＞
実施例１、比較例１の錠剤及びトラゼンタ錠５ｍｇについて、４０℃（密栓）及び２５℃７５％ＲＨ（開放）に保存した後、リナグリプチン由来の総類縁物質量をＨＰＬＣ法により測定することにより、保存安定性を評価した。その結果を表２に示す。 <Test Example 1 Stability Evaluation>
The tablets of Example 1 and Comparative Example 1 and 5 mg of Trajenta tablets were stored at 40°C (sealed) and 25°C and 75% RH (open), and then the total amount of related substances derived from linagliptin was measured by HPLC. Storage stability was evaluated. Table 2 shows the results.

純度試験（類縁物質）
本品２個をとり、希釈液２０ｍＬを加え、時々振り混ぜながら超音波処理する。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとし、試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液４０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。 Purity test (related substances)
Take 2 of this product, add 20 mL of the diluted solution, and sonicate with occasional shaking. This liquid is centrifuged, and the supernatant is filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm or less. Remove the first 2 mL of the filtrate, measure the next 1 mL of the filtrate, add the diluent to make exactly 10 mL, and use this as the sample solution. Accurately measure 1 mL of this solution, add a diluent to make exactly 100 mL, and use it as a standard solution. Accurately take 40 μL each of the sample solution and the standard solution, and perform the test by liquid chromatography under the following conditions. Each peak area of each liquid is measured by an automatic integration method.

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリル９０ｍＬにメタノール１０ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

流量：リナグリプチンの保持時間が約１１．６分になるように調整する。
面積測定範囲：６０分

システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとする。この
液４０μＬから得たリナグリプチンのピーク面積が、標準溶液のリナグリプチンのピ
ーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リナグリプチン
のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ７０００段以上、２．０以下
である。
システムの再現性：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、リ
ナグリプチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。 Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 225 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm is packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: constant temperature around 45° C. Mobile phase A: 2.72 g of potassium dihydrogen phosphate is dissolved in 1000 mL of water, and phosphoric acid is added to adjust the pH to 3.0.
Mobile Phase B: Add 10 mL of methanol to 90 mL of acetonitrile.
Transfer of mobile phase: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.

Flow rate: Adjust so that the retention time of linagliptin is approximately 11.6 minutes.
Area measurement range: 60 minutes

Confirmation of system suitability detection: Accurately weigh 1 mL of standard solution and add diluent to make exactly 10 mL. Confirm that the peak area of linagliptin obtained from 40 μL of this solution is 7 to 13% of the peak area of linagliptin in the standard solution.
Performance of the system: For 40 μL of the standard solution, the theoretical plate number and symmetry coefficient of the linagliptin peak are 7000 plates or more and 2.0 or less, respectively, when operated under the above conditions.
System reproducibility: The relative standard deviation of the peak area of linagliptin is 2.0% or less when the test is repeated 6 times per 40 µL of the standard solution under the above conditions.

実施例１の錠剤は比較例１の錠剤と同様の安定性を示した。 The tablets of Example 1 showed similar stability to the tablets of Comparative Example 1.

≪製造例２≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン６０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）１４０．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）７２ｇを混合したのち、精製水１１４ｇにポリビニルアルコール（三菱ケミカル製：ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ）６ｇを溶解し、三二酸化鉄（癸巳化成製：三二酸化鉄）２１．６ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。その後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）２９４．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１２０ｇを混合したのち、精製水３０４ｇにＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）７６ｇを溶解し、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ）１４．４ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物不含有造粒末を得た。その後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物不含有整粒末を得た。 <<Production Example 2>>
Linagliptin 60 g, D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 140.4 g, corn starch (Japan Corn Starch: Pharmacopeia After mixing 72 g of cornstarch white), 6 g of polyvinyl alcohol (Mitsubishi Chemical: Gosenol (registered trademark) EG-03P) is dissolved in 114 g of purified water, and 21.6 g of iron sesquioxide (Kisumi Kasei: iron sesquioxide) is added. A drug-containing granulated powder was obtained by spraying the dispersed binder solution and drying after spraying. After that, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 500 μm to obtain a drug-containing sieved powder.
Using a fluid bed granulation dryer (manufactured by Powrex: FM-MP-01), D-mannitol (manufactured by Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 294.4 g, corn starch (manufactured by Japan Corn Starch: pharmacopoeia cornstarch white). After mixing 120 g, 76 g of D-mannitol (manufactured by Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) is dissolved in 304 g of purified water, and 14.4 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan: Kollidon (registered trademark) CL-F) is added. A drug-free granulated powder was obtained by spraying the dispersed binder solution and drying after spraying. Thereafter, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 500 μm to obtain a drug-free sieved powder.

≪比較例２≫
製造例２で得られた薬物含有整粒末５ｇと薬物不含有整粒末２５．２４ｇに、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））０．７２ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）１．０８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５４ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１６２．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Comparative Example 2>>
0.72 g of saccharin sodium hydrate (manufactured by Aisan Kagaku Kogyo Co., Ltd.: saccharin sodium (4% spray)), talc (Matsumura Sangyo: crown talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 1.08 g, magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (vegetable)) 0.54 g was added to prepare tableting powder, which was then subjected to rotary tableting. The mixture was tableted using a machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets having a tablet weight of 162.9 mg and a diameter of 8.0 mm.

≪実施例２≫
製造例２で得られた薬物含有整粒末１２．５ｇと薬物不含有整粒末６３．１ｇに、結晶セルロース（旭化成製：セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ）４．５ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．３５ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１７１．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 2>>
To 12.5 g of the drug-containing sizing powder obtained in Production Example 2 and 63.1 g of the drug-free sizing powder, 4.5 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: Ceolus (registered trademark) OD-20P) and saccharin sodium hydrate were added. (manufactured by Aisan Chemical Industry: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (manufactured by Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: magnesium stearate) (Vegetable)) was prepared by adding 1.35 g of tableting powder, which was then tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 171.9 mg and a diameter of 8.0 mm. got

≪実施例３≫
製造例２で得られた薬物含有整粒末１２．５ｇと薬物不含有整粒末６３．１ｇに、結晶セルロース（旭化成製：セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ）９ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．３５ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８０．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 3>>
To 12.5 g of the drug-containing sizing powder obtained in Production Example 2 and 63.1 g of the drug-free sieving powder, 9 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: Ceolus (registered trademark) OD-20P), saccharin sodium hydrate (AI Sankagaku Sangyo: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (plant The tableting powder prepared by adding 1.35 g of the powder) was tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 180.9 mg and a diameter of 8.0 mm. rice field.

≪実施例４≫
製造例２で得られた薬物含有整粒末１２．５ｇと薬物不含有整粒末６３．１ｇに、結晶セルロース（旭化成製：セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ）１３．５ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．３５ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８９．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 4>>
To 12.5 g of the drug-containing sizing powder obtained in Production Example 2 and 63.1 g of the drug-free sizing powder, 13.5 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: Ceolus (registered trademark) OD-20P) and saccharin sodium hydrate were added. (manufactured by Aisan Chemical Industry: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (manufactured by Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: magnesium stearate) (Vegetable)) was prepared by adding 1.35 g of tableting powder, which was then tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to give round uncoated tablets with a tablet weight of 189.9 mg and a diameter of 8.0 mm. got

≪実施例５≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン６０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）１６２ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）７２ｇを混合したのち、精製水１１４ｇにポリビニルアルコール（三菱ケミカル製：ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ）６ｇを溶解した結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。上記作業を２回繰返す。その後、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
流動層造粒乾燥機（フロイント産業製：ＮＦＬＯ－５）を用いてＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）２７９６ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）１２００ｇを混合したのち、精製水３２００ｇにＤ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）８００ｇを溶解し、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ－Ｆ）２１６ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物不含有造粒末を得た。その後、１．５７５ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、薬物不含有整粒末を得た。
得られた薬物含有整粒末５３２．８ｇと薬物不含有整粒末２６７０．２ｇに、結晶セルロース（旭化成製：セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ）３８３．６ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））７６．７ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）１１５．１ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））５７．５ｇを加えて調製した打錠末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）及び外部滑沢装置（菊水製作所製：ＥＬＰ－Ｐ１）を用いてステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））を臼杵表面に噴霧しながら打錠し、錠剤質量１８０．０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（三菱ケミカル製：ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ）、タルク（松村産業製：局方クラウンタルクＰＰ）、酸化チタン（東邦チタニウム製：ＮＡ－６１）、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン製：リケマールＳ－１００Ｐ）及び三二酸化鉄（癸巳化成製：三二酸化鉄）からなる成分をコーティングし、カルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）を用いて艶出しを行ない、錠剤質量１８３ｍｇの錠剤を得た。 <<Example 5>>
Using a fluidized bed granulation dryer (manufactured by Powrex: FM-MP-01), 60 g of linagliptin, 162 g of D-mannitol (manufactured by Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C), corn starch (manufactured by Japan Corn Starch: pharmacopoeia cornstarch white ) was mixed with 72 g, then a binder solution in which 6 g of polyvinyl alcohol (manufactured by Mitsubishi Chemical: Gosenol (registered trademark) EG-03P) was dissolved in 114 g of purified water was sprayed. got the end Repeat the above operation twice. Thereafter, the powder was sieved using a sizing machine (manufactured by Powrex: QC-U5) equipped with a 1.575 mm screen to obtain sieved drug-containing powder.
2796 g of D-mannitol (PEARLITOL (registered trademark) 25C manufactured by Rocket Japan) and 1200 g of corn starch (manufactured by Japan Corn Starch: Pharmacopoeia Corn Starch White) were mixed using a fluid bed granulator dryer (NFLO-5 manufactured by Freund Corporation). After that, 800 g of D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) is dissolved in 3200 g of purified water, and crospovidone (BASF Japan: Kollidon (registered trademark) CL-F) 216 g is dispersed as a binder. A drug-free granulated powder was obtained by spraying the solution and drying after spraying. Thereafter, the powder was sieved using a sizing machine (manufactured by Powrex: QC-U5) equipped with a 1.575 mm screen to obtain drug-free sieved powder.
To 532.8 g of the obtained drug-containing sizing powder and 2670.2 g of drug-free sizing powder, 383.6 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei: Ceorus (registered trademark) OD-20P), saccharin sodium hydrate (Aisan Kagaku Kogyo: saccharin sodium (4% spray)) 76.7 g, talc (Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 115.1 g, magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (vegetable) ) was prepared by adding 57.5 g of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Formulation: Magnesium stearate (vegetable)) was sprayed onto the surface of a mortar and pestle while tableting to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 180.0 mg and a diameter of 8.0 mm.
Polyvinyl alcohol (partially saponified product) (manufactured by Mitsubishi Chemical: Gosenol EG-03P), talc (manufactured by Matsumura Sangyo: Pharmacopoeia Crown Talc PP), titanium oxide (manufactured by Toho Titanium: NA-61), Glycerin monostearate (Rikemal S-100P, manufactured by Riken Vitamin) and iron sesquioxide (manufactured by Kisumi Kasei) are coated and polished with carnauba wax (Polishing wax-105, manufactured by Freund Corporation). was carried out to obtain a tablet with a tablet weight of 183 mg.

＜試験例２錠剤硬度測定＞
第１８改正日本薬局方の錠剤硬度測定法を準用し、比較例２及び実施例２～５の錠剤硬度を錠剤硬度計（シュロイニゲル製）を用いて評価した。試験結果を表５に示す。 <Test Example 2 Tablet hardness measurement>
The tablet hardness measurement method of the 18th revision of the Japanese Pharmacopoeia was applied mutatis mutandis, and the tablet hardness of Comparative Example 2 and Examples 2 to 5 was evaluated using a tablet hardness tester (manufactured by Schleuniger). Table 5 shows the test results.

＜試験例３摩損度試験＞
第１８改正日本薬局方の錠剤の摩損度試験法を準用し、実施例２～５の摩損度試験器（富山産業製）を用いて摩損度を評価した。試験結果を表６に示す。 <Test Example 3 Friability test>
The tablet friability test method of the 18th revision of the Japanese Pharmacopoeia was applied mutatis mutandis, and the friability was evaluated using the friability tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) of Examples 2 to 5. Table 6 shows the test results.

＜試験例４口腔内崩壊試験＞
比較例２及び実施例２～５の口腔内崩壊時間をトリコープテスタ（岡田精工製）を用いて評価した。試験結果を表７に示す。 <Test Example 4 Oral disintegration test>
The oral disintegration time of Comparative Example 2 and Examples 2 to 5 was evaluated using a tricoop tester (manufactured by Okada Seiko). Table 7 shows the test results.

実施例２～５の錠剤は、良好な崩壊性を示した。加えて、実施例２～５の錠剤は、結晶セルロースの配合量が増大するに伴い、錠剤硬度は上がり、良好な錠剤硬度となった。実施例２～５の錠剤は良好な摩損度を有していた。 The tablets of Examples 2-5 showed good disintegration. In addition, in the tablets of Examples 2 to 5, as the blending amount of crystalline cellulose was increased, the tablet hardness was increased, resulting in favorable tablet hardness. The tablets of Examples 2-5 had good friability.

＜試験例５光苛酷試験１＞
実施例５の錠剤について、Ｄ６５ランプ４０００ｌｕｘ照射下に保存した後、リナグリプチン由来の総類縁物質量を液体クロマトグラフ法により測定することにより、光安定性を評価した。測定結果を表８に示す。 <Test Example 5 Light Severe Test 1>
The tablets of Example 5 were stored under irradiation with a D65 lamp of 4000 lux, and then their photostability was evaluated by measuring the total amount of related substances derived from linagliptin by liquid chromatography. Table 8 shows the measurement results.

純度試験（類縁物質）
本品を粉末とし、リナグリプチン約５ｍｇに対応する量をとり、移動相Ａ／メタノール混液（１：１）６０ｍＬを加え、１５分間超音波処理した後、移動相Ａ／メタノール混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとする。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相Ａ／メタノール混液（１：１）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液４０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。（ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ－３又は同等品）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム５．４４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：６０分

システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、移動相Ａ／メタノール混液（１：１）を加え
て正確に１０ｍＬとする。この液４０μＬから得たリナグリプチンのピーク面積が、
標準溶液のリナグリプチンのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リナグリプチン
のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ７０００段以上、２．０以下
である。
システムの再現性：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、リ
ナグリプチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。 Purity test (related substances)
Powder this product, take an amount corresponding to about 5 mg of linagliptin, add 60 mL of mobile phase A/methanol mixture (1:1), sonicate for 15 minutes, and then mobile phase A/methanol mixture (1:1). to make exactly 100 mL. This liquid is filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm or less, the first 5 mL of the filtrate is removed, and the next filtrate is used as the sample solution. Accurately measure 1 mL of this solution, add mobile phase A/methanol mixture (1:1) to make exactly 100 mL, and use it as a standard solution. Accurately take 40 μL each of the sample solution and the standard solution, and perform the test by liquid chromatography under the following conditions. Each peak area of each liquid is measured by an automatic integration method.

Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 225 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm is packed with 5 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography. (Inertsil ODS-3 or equivalent)
Column temperature: constant temperature around 45° C. Mobile phase A: 5.44 g of potassium dihydrogen phosphate is dissolved in 1000 mL of water, and phosphoric acid is added to adjust the pH to 3.0.
Mobile phase B: acetonitrile Transfer of mobile phase: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.

Flow rate: 0.8mL/min
Area measurement range: 60 minutes

Confirmation of system suitability detection: Accurately measure 1 mL of standard solution and add mobile phase A/methanol mixture (1:1) to make exactly 10 mL. The peak area of linagliptin obtained from 40 μL of this liquid is
Make sure that it is 7-13% of the peak area of linagliptin in the standard solution.
Performance of the system: For 40 μL of the standard solution, the theoretical plate number and symmetry coefficient of the linagliptin peak are 7000 plates or more and 2.0 or less, respectively, when operated under the above conditions.
System reproducibility: The relative standard deviation of the peak area of linagliptin is 2.0% or less when the test is repeated 6 times per 40 µL of the standard solution under the above conditions.

≪参考例１≫
リナグリプチン１５ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）２００ｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製：アドソリダー－１０１）２．７ｇの混合物を０．８１３ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、倍散品を得た。別に、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチ）１２９．６ｇとスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）６．５ｇ及び三二酸化鉄（ＨＵＮＳＴＭＡＮ製：ＳｉｃｏｖｉｔＲｅｄ３０Ｅ１７２）６．５ｇの混合物を錠剤粉砕機で混合し、混合品を得た。
倍散品２１４．１ｇと混合品１１６．８ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）１８６．８ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）１０．６ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．７ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Reference example 1>>
A mixture of 15 g of linagliptin, 200 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 2.7 g of light silicic anhydride (manufactured by Freund Corporation: Adsolider-101) was mixed with a granule sizing machine (manufactured by Powrex) equipped with a 0.813 mm screen. : QC-U5) to obtain a triturated product. Separately, a mixture of 129.6 g of corn starch (manufactured by Nippon Corn Starch: Pharmacopoeia Corn Starch), 6.5 g of sucralose (manufactured by Saneigen FFI) and 6.5 g of ferric oxide (manufactured by HUNSTMAN: Sicovit Red 30 E172) was prepared. A mixture was obtained by mixing with a tablet grinder.
214.1 g of the triturated product, 116.8 g of the mixed product, 186.8 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 10.6 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan: Kollidon CL-F) are added and mixed, Further, 2.7 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.: magnesium stearate (vegetable)) was added to prepare tableting powder, which was then tableted to give round uncoated tablets having a tablet weight of 180 mg and a diameter of 8.0 mm.

≪参考例２≫
リナグリプチン１０ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）１５０ｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製：アドソリダー－１０１）１．８ｇの混合物を０．８１３ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、倍散品を得た。別に、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチ）８６．４ｇとスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）４．３ｇ及び三二酸化鉄（ＨＵＮＳＴＭＡＮ製：ＳｉｃｏｖｉｔＲｅｄ３０Ｅ１７２）８．６ｇの混合物を錠剤粉砕機で混合し、混合品を得た。
倍散品１５９．１ｇと混合品８１．４ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）１０４．６ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）７．１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．８ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Reference example 2>>
A mixture of 10 g of linagliptin, 150 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 1.8 g of light silicic anhydride (manufactured by Freund Corporation: Adsolider-101) was placed in a granule sizing machine (manufactured by Powrex) equipped with a 0.813 mm screen. : QC-U5) to obtain a triturated product. Separately, a mixture of 86.4 g of corn starch (manufactured by Nippon Corn Starch: Japanese Pharmacopoeia Corn Starch), 4.3 g of sucralose (manufactured by San-Eigen FFI) and 8.6 g of iron sesquioxide (manufactured by HUNSTMAN: Sicovit Red 30 E172) was prepared. A mixture was obtained by mixing with a tablet grinder.
159.1 g of the triturated product, 81.4 g of the mixed product, 104.6 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 7.1 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan: Kollidon CL-F) are added and mixed, Further, 1.8 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.: magnesium stearate (vegetable)) was added to prepare tableting powder, which was then tableted to give round uncoated tablets having a tablet weight of 180 mg and a diameter of 8.0 mm.

≪参考例３≫
リナグリプチン１０ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）１５０ｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製：アドソリダー－１０１）１．８ｇの混合物を０．８１３ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、倍散品を得た。別に、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチ）８６．４ｇとスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）４．３ｇ及び三二酸化鉄（ＨＵＮＳＴＭＡＮ製：ＳｉｃｏｖｉｔＲｅｄ３０Ｅ１７２）１３．０ｇの混合物を錠剤粉砕機で混合し、混合品を得た。
倍散品１５８．７ｇと混合品８４．８ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）１００．７ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）７．１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．８ｇを加えて調製した打錠末を打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Reference example 3>>
A mixture of 10 g of linagliptin, 150 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 1.8 g of light silicic anhydride (manufactured by Freund Corporation: Adsolider-101) was placed in a granule sizing machine (manufactured by Powrex) equipped with a 0.813 mm screen. : QC-U5) to obtain a triturated product. Separately, a mixture of 86.4 g of corn starch (manufactured by Nippon Corn Starch: Japanese Pharmacopoeia Corn Starch), 4.3 g of sucralose (manufactured by San-Ei Gen FFI) and 13.0 g of iron sesquioxide (manufactured by HUNSTMAN: Sicovit Red 30 E172) was prepared. A mixture was obtained by mixing with a tablet grinder.
158.7 g of the triturated product, 84.8 g of the mixed product, 100.7 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 7.1 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan: Kollidon CL-F) are added and mixed, Further, 1.8 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.: magnesium stearate (vegetable)) was added to prepare tableting powder, which was then tableted to give round uncoated tablets having a tablet weight of 180 mg and a diameter of 8.0 mm.

≪比較例３≫
リナグリプチン１０ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）１５０ｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業製：アドソリダー－１０１）１．８ｇの混合物を０．８１３ｍｍのスクリーンを取り付けた整粒機（パウレック製：ＱＣ－Ｕ５）を用いて整粒し、倍散品を得た。別に、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチ）８６．４ｇとスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）４．３ｇの混合物を錠剤粉砕機で混合し、混合品を得た。
倍散品１５８．６ｇと混合品７４．１ｇ、Ｄ－マンニトール（フロイント産業製：グラニュトールＳ）１１１．１ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ）７．１ｇを加えて混合し、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．８ｇを加えて調製した打錠末を、外部滑沢装置（菊水製作所製：ＥＬＰ－Ｐ１）を用いてステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））を臼杵表面に噴霧しながら打錠し、錠剤質量１８０ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Comparative Example 3>>
A mixture of 10 g of linagliptin, 150 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 1.8 g of light silicic anhydride (manufactured by Freund Corporation: Adsolider-101) was placed in a granule sizing machine (manufactured by Powrex) equipped with a 0.813 mm screen. : QC-U5) to obtain a triturated product. Separately, a mixture of 86.4 g of corn starch (manufactured by Nippon Corn Starch: Pharmacopoeia Corn Starch) and 4.3 g of sucralose (manufactured by San-Eigen FFI) was mixed with a tablet grinder to obtain a mixture.
158.6 g of the triturated product, 74.1 g of the mixed product, 111.1 g of D-mannitol (manufactured by Freund Corporation: Granutol S) and 7.1 g of crospovidone (manufactured by BASF Japan: Kollidon CL-F) are added and mixed, Furthermore, the tableting powder prepared by adding 1.8 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.: magnesium stearate (vegetable)) was coated with magnesium stearate using an external lubricator (manufactured by Kikusui Seisakusho: ELP-P1). (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.: Magnesium stearate (vegetable)) was compressed onto the surface of a mortar and pestle while tableting to obtain round uncoated tablets having a tablet weight of 180 mg and a diameter of 8.0 mm.

≪比較例４≫
市販されているトラゼンタ錠５ｍｇ（Ｌｏｔ．９８９１０９：日本ベーリンガーインゲルハイム製）を用いた。 <<Comparative Example 4>>
A commercially available Trazenta tablet 5 mg (Lot. 989109: manufactured by Nippon Boehringer Ingelheim) was used.

≪参考例４≫
比較例３で得られた素錠に、ポリビニルアルコール（部分けん化物）（三菱ケミカル製：ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ）、タルク（松村産業製：局方クラウンタルクＰＰ）、酸化チタン（東邦チタニウム製：ＮＡ－６１）、モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン製：Ｐ－１００）及び三二酸化鉄（ＨＵＮＳＴＭＡＮ製：ＳｉｃｏｖｉｔＲｅｄ３０Ｅ１７２）からなる成分をコーティングし、錠剤質量１８３ｍｇの錠剤を得た。 <<Reference example 4>>
The uncoated tablet obtained in Comparative Example 3 was added with polyvinyl alcohol (partially saponified product) (manufactured by Mitsubishi Chemical: Gosenol EG-03P), talc (manufactured by Matsumura Sangyo: Pharmacopoeia Crown Talc PP), titanium oxide (manufactured by Toho Titanium: NA -61), glycerin monostearate (Riken Vitamin: P-100) and iron sesquioxide (HUNSTMAN: Sicovit Red 30 E172) to obtain tablets with a tablet weight of 183 mg.

＜試験例６光苛酷試験２＞
参考例１～４、比較例３及び比較例４の錠剤について、Ｄ６５ランプ４０００ｌｕｘ照射下に保存した後、リナグリプチン由来の総類縁物質量を液体クロマトグラフ法により測定することにより、光安定性を評価した。測定結果を表１１に示す。 <Test Example 6 Light Severe Test 2>
The tablets of Reference Examples 1 to 4, Comparative Examples 3 and 4 were stored under irradiation with a D65 lamp of 4000 lux, and then the total amount of related substances derived from linagliptin was measured by liquid chromatography to evaluate photostability. bottom. Table 11 shows the measurement results.

純度試験（類縁物質）
本品２個をとり、希釈液１０ｍＬを加え、時々振り混ぜながら超音波処理する。この液を遠心分離し、上澄液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとし、試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液４０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ製、ＺｏｒｂａｘＳＢ－Ａｑ（内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
移動相Ｂ：アセトニトリル９０ｍＬにメタノール１０ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：６０分

システム適合性
検出の確認：標準溶液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１０ｍＬとする。この
液４０μＬから得たリナグリプチンのピーク面積が、標準溶液のリナグリプチンピ
ーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、リナグリプチン
のピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ７０００段以上、２．０以下
である。
システムの再現性：標準溶液４０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、リ
ナグリプチンのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。 Purity test (related substances)
Take 2 of this product, add 10 mL of the diluted solution, and sonicate with occasional shaking. This liquid is centrifuged, and the supernatant is filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 μm or less. Remove the first 2 mL of the filtrate, measure the next 1 mL of the filtrate, add the diluent to make exactly 10 mL, and use this as the sample solution. Accurately measure 1 mL of this solution, add a diluent to make exactly 100 mL, and use it as a standard solution. Accurately take 40 μL each of the sample solution and the standard solution, and perform the test by liquid chromatography under the following conditions. Each peak area of each liquid is measured by an automatic integration method.

Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 225 nm)
Column: Zorbax SB-Aq manufactured by Agilent (inner diameter 4.6 mm × length 250 mm, 5 μm)
Column temperature: constant temperature around 45° C. Mobile phase A: 2.72 g of potassium dihydrogen phosphate is dissolved in 1000 mL of water, and phosphoric acid is added to adjust the pH to 3.0.
Mobile Phase B: Add 10 mL of methanol to 90 mL of acetonitrile.
Transfer of mobile phase: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.

Flow rate: 1.0 mL/min
Area measurement range: 60 minutes

Confirmation of system suitability detection: Accurately weigh 1 mL of standard solution and add diluent to make exactly 10 mL. Confirm that the linagliptin peak area obtained from 40 μL of this solution is 7 to 13% of the linagliptin peak area of the standard solution.
Performance of the system: For 40 μL of the standard solution, the theoretical plate number and symmetry coefficient of the linagliptin peak are 7000 plates or more and 2.0 or less, respectively, when operated under the above conditions.
System reproducibility: The relative standard deviation of the peak area of linagliptin is 2.0% or less when the test is repeated 6 times per 40 µL of the standard solution under the above conditions.

その結果、表１１に示すように、光苛酷条件下において、参考例１～４の錠剤は、比較例３、４の錠剤より類縁物質量の増加が抑制され、光安定性に優れたリナグリプチン含有製剤が得られた。 As a result, as shown in Table 11, under severe light conditions, the tablets of Reference Examples 1 to 4 contained linagliptin with excellent photostability and suppressed the increase in the amount of related substances compared to the tablets of Comparative Examples 3 and 4. A formulation was obtained.

＜試験例７崩壊試験＞
参考例１～４及び比較例３の錠剤について、トリコープテスタ（岡田精工製）を用いて崩壊時間を測定した。試験結果を表１２に示す。 <Test Example 7 Disintegration test>
The tablets of Reference Examples 1 to 4 and Comparative Example 3 were measured for disintegration time using a tricoop tester (manufactured by Okada Seiko). Table 12 shows the test results.

その結果、表１２に示すように、参考例１～４及び比較例３の錠剤は、いずれも崩壊時間が２０秒以内であった。 As a result, as shown in Table 12, the tablets of Reference Examples 1 to 4 and Comparative Example 3 all had a disintegration time of 20 seconds or less.

≪実施例６≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン６０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）１４０．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）７２ｇを混合したのち、精製水１１４ｇにポリビニルアルコール（三菱ケミカル製：ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ）６ｇを溶解し、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製：黄色三二酸化鉄）２１．６ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。その後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
薬物含有整粒末１２．５ｇと製造例２で得られた薬物不含有整粒末６３．１ｇに、結晶セルロース（旭化成製：セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ）９ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．３５ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８０．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 6>>
Linagliptin 60 g, D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 140.4 g, corn starch (Japan Corn Starch: Pharmacopeia After mixing 72 g of cornstarch white), 6 g of polyvinyl alcohol (manufactured by Mitsubishi Chemical: Gosenol (registered trademark) EG-03P) was dissolved in 114 g of purified water, and yellow ferric oxide (manufactured by Kishi Kasei: yellow ferric oxide)21. A binder solution in which 6 g was dispersed was sprayed, and after spraying was completed, drying was performed to obtain a drug-containing granulated powder. After that, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 500 μm to obtain a drug-containing sieved powder.
To 12.5 g of the drug-containing sizing powder and 63.1 g of the drug-free sizing powder obtained in Production Example 2, 9 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corp.: Ceolus (registered trademark) OD-20P), saccharin sodium hydrate (AI Sankagaku Sangyo: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (plant The tableting powder prepared by adding 1.35 g of the powder) was tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 180.9 mg and a diameter of 8.0 mm. rice field.

≪実施例７≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン６０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）１４０．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）７２ｇを混合したのち、精製水１１４ｇにポリビニルアルコール（三菱ケミカル製：ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ）６ｇを溶解し、食用赤色１０２号（癸巳化成製：食用赤色１０２号）２１．６ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得る。その後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
薬物含有整粒末１２．５ｇと製造例２で得られた薬物不含有整粒末６３．１ｇに、結晶セルロース（旭化成製：セオラス（登録商標）ＯＤ－２０Ｐ）９ｇ、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．３５ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８０．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 7>>
Linagliptin 60 g, D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 140.4 g, corn starch (Japan Corn Starch: Pharmacopeia After mixing 72 g of cornstarch white), 6 g of polyvinyl alcohol (manufactured by Mitsubishi Chemical: Gosenol (registered trademark) EG-03P) was dissolved in 114 g of purified water, and food red No. 102 (Kisumi Kasei: food red No. 102)21. A binder solution in which 6 g is dispersed is sprayed, and after the spraying is completed, the drug-containing granulated powder is obtained by drying. After that, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 500 μm to obtain a drug-containing sieved powder.
To 12.5 g of the drug-containing sizing powder and 63.1 g of the drug-free sizing powder obtained in Production Example 2, 9 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Corp.: Ceolus (registered trademark) OD-20P), saccharin sodium hydrate (AI Sankagaku Sangyo: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (plant The tableting powder prepared by adding 1.35 g of the powder) was tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 180.9 mg and a diameter of 8.0 mm. rice field.

≪実施例８≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン６０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）１４０．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）７２ｇを混合したのち、精製水１１４ｇにポリビニルアルコール（三菱ケミカル製：ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ）６ｇを溶解し、三二酸化鉄（癸巳化成製：三二酸化鉄）２１．６ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。その後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
薬物含有整粒末１２．５ｇとＤ－マンニトール・カルメロース・結晶セルロース・クロスポビドン混合物（ダイセル製：ＧＲＡＮＦＩＬＬＥＲ－Ｄ（登録商標））７２．１ｇに、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．３５ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８０．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 8>>
Linagliptin 60 g, D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 140.4 g, corn starch (Japan Corn Starch: Pharmacopeia After mixing 72 g of cornstarch white), 6 g of polyvinyl alcohol (Mitsubishi Chemical: Gosenol (registered trademark) EG-03P) is dissolved in 114 g of purified water, and 21.6 g of iron sesquioxide (Kisumi Kasei: iron sesquioxide) is added. A drug-containing granulated powder was obtained by spraying the dispersed binder solution and drying after spraying. After that, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 500 μm to obtain a drug-containing sieved powder.
To 12.5 g of drug-containing sized powder and 72.1 g of a mixture of D-mannitol/carmellose/crystalline cellulose/crospovidone (manufactured by Daicel: GRANFILLER-D (registered trademark)), sodium saccharin hydrate (manufactured by Aisan Chemical Industry: sodium saccharin (4% spray)) 1.8 g, talc (manufactured by Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo: magnesium stearate (vegetable)) 1.35 g The tableting powder prepared by adding was tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets having a tablet weight of 180.9 mg and a diameter of 8.0 mm.

≪実施例９≫
流動層造粒乾燥機（パウレック製：ＦＭ－ＭＰ－０１）を用いてリナグリプチン６０ｇ、Ｄ－マンニトール（ロケットジャパン製：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）１４０．４ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ製：局方コーンスターチホワイト）７２ｇを混合したのち、精製水１１４ｇにポリビニルアルコール（三菱ケミカル製：ゴーセノール（登録商標）ＥＧ－０３Ｐ）６ｇを溶解し、三二酸化鉄（癸巳化成製：三二酸化鉄）２１．６ｇを分散させた結合剤溶液を噴霧し、噴霧終了後、乾燥することで薬物含有造粒末を得た。その後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて整粒し、薬物含有整粒末を得た。
薬物含有整粒末１２．５ｇとＤ－マンニトール・キシリトール・結晶セルロース・クロスポビドン・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物（富士化学工業製：エフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＭ）７２．１ｇに、サッカリンナトリウム水和物（愛三化学工業製：サッカリンナトリウム（４％スプレー））１．８ｇ、タルク（松村産業製：クラウンタルク（登録商標）局方ＰＰ）２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製：ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．３５ｇを加えて調製した打錠末をロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて打錠し、錠剤質量１８０．９ｍｇ、φ８．０ｍｍの円形の素錠を得た。 <<Example 9>>
Linagliptin 60 g, D-mannitol (Rocket Japan: PEARLITOL (registered trademark) 25C) 140.4 g, corn starch (Japan Corn Starch: Pharmacopeia After mixing 72 g of cornstarch white), 6 g of polyvinyl alcohol (Mitsubishi Chemical: Gosenol (registered trademark) EG-03P) is dissolved in 114 g of purified water, and 21.6 g of iron sesquioxide (Kisumi Kasei: iron sesquioxide) is added. A drug-containing granulated powder was obtained by spraying the dispersed binder solution and drying after spraying. After that, the powder was sieved using a stainless sieve with an opening of 500 μm to obtain a drug-containing sieved powder.
12.5 g of drug-containing sieved powder and 72.1 g of a mixture of D-mannitol, xylitol, crystalline cellulose, crospovidone, and magnesium aluminometasilicate (manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.: F-melt (registered trademark) Type M), saccharin sodium hydrate (manufactured by Aisan Chemical Industry: saccharin sodium (4% spray)) 1.8 g, talc (manufactured by Matsumura Sangyo: Crown Talc (registered trademark) Pharmacopoeia PP) 2.7 g, magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: magnesium stearate) (Vegetable)) was prepared by adding 1.35 g of tableting powder, which was then tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho; VEL5) to obtain round uncoated tablets with a tablet weight of 180.9 mg and a diameter of 8.0 mm. got

Claims

A linagliptin-containing orally disintegrating tablet containing linagliptin, crystalline cellulose and iron sesquioxide , wherein the crystalline cellulose content is 5 to 15% by weight .

2. The orally disintegrating tablet according to claim 1 , wherein ferric oxide is contained in the uncoated tablet portion and/or the coating portion.

3. The orally disintegrating tablet according to claim 1, wherein the content of ferric oxide is 0.01 to 5.0% relative to the total weight of the tablet.

3. The orally disintegrating tablet according to claim 1 or 2 , further comprising talc.

4. The orally disintegrating tablet of Claim 3 , further comprising talc.

5. The orally disintegrating tablet according to claim 4 , wherein the orally disintegrating tablet comprises granulated granules and a mixed part, and crystalline cellulose and talc are not contained in the granulated granules but contained in the mixed part.

6. The orally disintegrating tablet according to claim 5 , wherein the orally disintegrating tablet comprises granulated granules and a mixed part, and crystalline cellulose and talc are not contained in the granulated granules but contained in the mixed part.

3. The orally disintegrating tablet according to claim 1 or 2 , which is film-coated.

4. The orally disintegrating tablet according to claim 3 , which is film-coated.

5. The orally disintegrating tablet according to claim 4 , which is film-coated.

7. The orally disintegrating tablet according to claim 6 , which is film-coated.

3. The method for producing an orally disintegrating tablet containing linagliptin according to claim 1 or 2 , which comprises mixing linagliptin, crystalline cellulose and iron sesquioxide .