KR20210084584A - 에멀션 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents
에멀션 제제 및 그의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210084584A KR20210084584A KR1020217016364A KR20217016364A KR20210084584A KR 20210084584 A KR20210084584 A KR 20210084584A KR 1020217016364 A KR1020217016364 A KR 1020217016364A KR 20217016364 A KR20217016364 A KR 20217016364A KR 20210084584 A KR20210084584 A KR 20210084584A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- peptide
- ctl epitope
- syringe
- seq
- represented
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 117
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 339
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims abstract description 76
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 51
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 50
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 20
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 101100189913 Caenorhabditis elegans pept-1 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101100273249 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SAP1 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101100243377 Mus musculus Pepd gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101150029183 PEP4 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101100428743 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) VPS5 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 150
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 12
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 7
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 7
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 7
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 7
- BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIOCIVSVEDFKDJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N Arg-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N BHSYMWWMVRPCPA-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 6
- FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FBLMOFHNVQBKRR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- XXJDYWYVZBHELV-TUSQITKMSA-N Trp-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N XXJDYWYVZBHELV-TUSQITKMSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N Arg-Val-Tyr Natural products CC(C)C(NC(=O)C(N)CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUVQDZRAKGGEFE-SOZSNVAPSA-N C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ZUVQDZRAKGGEFE-SOZSNVAPSA-N 0.000 description 4
- GWKBAXRZPLSWJS-QEJZJMRPSA-N Glu-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GWKBAXRZPLSWJS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- KDDKJKKQODQQBR-NHCYSSNCSA-N His-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N KDDKJKKQODQQBR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N Ser-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)N MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- DWJQKEZKLQCHKO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DWJQKEZKLQCHKO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N Val-Tyr-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VTIAEOKFUJJBTC-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N Ala-Arg-Trp Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N 0.000 description 3
- MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Leu Natural products CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XEPSCVXTCUUHDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YUIGJDNAGKJLDO-JYJNAYRXSA-N Arg-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YUIGJDNAGKJLDO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- QAXCZGMLVICQKS-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N QAXCZGMLVICQKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N Asn-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- PJWIPBIMSKJTIE-DCAQKATOSA-N Cys-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CS)N PJWIPBIMSKJTIE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWTWUBHEWQPMQW-ZPFDUUQYSA-N Gln-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWTWUBHEWQPMQW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N Ile-Arg-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 3
- QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Phe Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PXAFZDXYEIIUTF-LKTVYLICSA-N Ala-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXAFZDXYEIIUTF-LKTVYLICSA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZBSKYJGKNNYNK-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O PZBSKYJGKNNYNK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- FSPQNLYOFCXUCE-BPUTZDHNSA-N Arg-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FSPQNLYOFCXUCE-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N Arg-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDIENNKWVXJMX-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LZDIENNKWVXJMX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXEGQBJZDIRRIV-QEJZJMRPSA-N Trp-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IXEGQBJZDIRRIV-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N Trp-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N 0.000 description 2
- FBVGQXJIXFZKSQ-GMVOTWDCSA-N Tyr-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N FBVGQXJIXFZKSQ-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 108010080488 arginyl-arginyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108010082795 phenylalanyl-arginyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028162 ATP-binding cassette sub-family C member 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WOPFJPHVBWKZJH-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WOPFJPHVBWKZJH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N Arg-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ZZZWQALDSQQBEW-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZZZWQALDSQQBEW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N Arg-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N Asn-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102100040606 Dermatan-sulfate epimerase Human genes 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N Gln-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N Glu-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XAXJIUAWAFVADB-VJBMBRPKSA-N Glu-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XAXJIUAWAFVADB-VJBMBRPKSA-N 0.000 description 1
- 108010080347 HLA-A*26 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010086377 HLA-A3 Antigen Proteins 0.000 description 1
- PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N His-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000986633 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000816698 Homo sapiens Dermatan-sulfate epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101000979297 Homo sapiens Negative elongation factor A Proteins 0.000 description 1
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000808753 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000782453 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 18 homolog Proteins 0.000 description 1
- HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N Ile-Leu-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 101150028321 Lck gene Proteins 0.000 description 1
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100023062 Negative elongation factor A Human genes 0.000 description 1
- 101001122350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150113139 PEP12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N Pro-Gly-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101800000936 Structural peptide 4 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- JZHJLBPBQKPTNX-UBHSHLNASA-N Trp-Cys-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 JZHJLBPBQKPTNX-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N Tyr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 102100038467 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035870 Vacuolar protein sorting-associated protein 18 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100028290 Vacuolar protein sorting-associated protein 29 Human genes 0.000 description 1
- KDKLLPMFFGYQJD-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N KDKLLPMFFGYQJD-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- WNZSAUMKZQXHNC-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WNZSAUMKZQXHNC-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010428 oil painting Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001132 ultrasonic dispersion Methods 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
- B01F23/41—Emulsifying
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
- B01F31/65—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms the materials to be mixed being directly submitted to a pulsating movement, e.g. by means of an oscillating piston or air column
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 안정적으로 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제를 제공한다. 또한, 상기 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션 제제를 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은, 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 안정적으로 함유하는 w/o 에멀션 제제를 제공하고, 또한 해당 w/o 에멀션 제제를 효율적으로 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 상기 제제를 제조하기 위한 개량된 방법 및 장치를 제공한다.
Description
본 발명은, 펩티드의 에멀션 제제 및 당해 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, CTL 에피토프 펩티드와 유성 아쥬반트를 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
근년 주목받고 있는 암 펩티드 백신 요법은, 투여된 항원 펩티드를 제시하는 암 세포 표면의 주요 조직 적합 유전자 복합체(MHC)를 에피토프 특이적 세포 상해성 T 림프구(CTL)의 세포 수용체(TCR)가 인식하고, CTL이 암 세포를 상해함으로써 효과를 발휘하는 것이다. 인간에 있어서의 MHC는 인간 백혈구 항원(HLA)이라고 불리며, HLA의 형은 매우 다형성을 나타내는 것이 알려져 있다.
유효한 암 펩티드는 투여 대상인 인간의 HLA형에 따라 다르기 때문에, 개개의 암 펩티드 백신이 대상으로 하는 HLA형은 한정적이었지만, HLA-A2, HLA-A24, HLA-A26 혹은 HLA-A3 슈퍼 타입 중 어느 1개 또는 복수의 HLA형에 CTL 유도능을 나타내는 다양한 CTL 에피토프 펩티드를 연결한 CTL 에피토프 4연결 펩티드가 보고되고 있다(특허문헌 1).
한편, 암 펩티드 백신의 효과를 높이기 위한 아쥬반트로서 유성 아쥬반트가 알려져 있다. 유성 아쥬반트를 사용해서 펩티드를, 특히 암 펩티드 백신으로서 제제화하는 경우, 유중수형(w/o) 에멀션 제제로 하는 것이 일반적이다. 에멀션 제제의 경우에는 경시적인 분리·응집 등의 문제가 발생하는 것이 우려되기 때문에, 사용시 제조하는 것이 바람직하고, 그를 위한 제조 방법 및 장치가 제안되어 있다(특허문헌 2 및 3).
국제공개 제2015/060235호에 개시된 CTL 에피토프 4연결 펩티드의 에멀션 제제의 제조는 당해 공보에 기재되어 있지만, 이들은 1종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드의 에멀션 제제의 제조에 관한 내용이며, 본 발명의 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 포함하는 에멀션 제제는 개시되어 있지 않다. 그 때문에 본 발명의 제1 과제는, 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 안정적으로 함유하는 w/o 에멀션 제제를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 포함하는 에멀션 제제를 표준적인 에멀션 제조법으로 제조하는 경우에, 제조에 시간이 걸리는 데다가 실패하는 경우도 있어, 사용시 제조를 행하는 병원 등의 현장에서의 부담은 엄청난 것이라는 과제도 알려져 있지 않았다. 본 발명자들은 표준적인 에멀션 제조법을 사용하여, 본 발명의 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 포함하는 에멀션 제제를 제조함으로써 상기 과제를 발견했다. 따라서 본 발명의 제2 과제는 상기 w/o 에멀션 제제를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 유성 아쥬반트를 포함하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상을 단계적으로 혼합함으로써, 단시간이며 효율적으로 에멀션 제제를 제조할 수 있는 것을 발견하고, 그에 의해 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 안정된w/o 에멀션 제제를 제조하는 데 성공하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 다음 〔1〕 내지 〔13〕을 제공하는 것이다.
〔1〕 링커를 개재해서 연결된 4개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 수상 중에 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제이며, 3종의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는, 상기 제제.
〔2〕 3종의 CTL 에피토프 4연결 펩티드와 유성 아쥬반트를 함유하는, 상기 〔1〕 기재의 유중수형 에멀션 제제.
〔3〕 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상과 유성 아쥬반트를 함유하는 유상을 혼합해서 유화하여 얻어지는, 상기 〔1〕 또는 〔2〕 기재의 유중수형 에멀션 제제이며, 당해 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상이, 각각 하기 일반식 (I)로 표시되는 1종류의 펩티드와, (II)로 표시되는 1종류의 펩티드와, (III)으로 표시되는 1종류의 펩티드로 구성되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드:
A-(L)-B-(L)-C-(L)-PEP2
(I),
D-(L)-E-(L)-F-(L)-PEP4
(II), 및
G-(L)-H-(L)-I-(L)-PEP10
(III)
(일반식 (I), (II) 및 (III) 중,
(L)은 링커를 나타내고,
PEP2는 서열번호 2로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드를 나타내고,
PEP4는 서열번호 4로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드를 나타내고,
PEP10은 서열번호 10으로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드를 나타내고,
A, B, C, D, E, F, G, H 및 I는 각각 서열번호 1로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP1), 서열번호 5로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP5), 서열번호 6으로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP6), 서열번호 7로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP7), 서열번호 8로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP8), 서열번호 9로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP9), 서열번호 13으로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP13), 서열번호 15로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP15) 및 서열번호 18로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP18)로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고(A가 PEP7이고 B가 PEP8인 조합을 제외한다),
일반식 (I), (II) 및 (III)으로 표시되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드는 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 된다.)
을 포함하는 용액인, 상기 에멀션 제제.
〔4〕 상기 일반식 (I), (II) 및 (III) 중, (L)은 링커를 나타내고, A, B 및 C는 각각 PEP7, PEP8 및 PEP13으로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고(A가 PEP7이고 B가 PEP8인 조합을 제외한다), D, E 및 F는 각각 PEP5, PEP6 및 PEP9로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고, G, H 및 I는 각각 PEP1, PEP15 및 PEP18로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고, 일반식 (I)로 표시되는 펩티드는 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는, 상기 〔3〕 기재의 에멀션 제제.
〔5〕 상기 일반식 (I)로 표시되는 펩티드가, 이하로 이루어지는 군:
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2; 및
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2
에서 선택되고, 상기 일반식 (II)로 표시되는 펩티드가, 이하로 이루어지는 군:
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4;
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4; 및
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4
에서 선택되고, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 펩티드가, 이하로 이루어지는 군:
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10; 및
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10;
에서 선택되고, 일반식 (I)로 표시되는 펩티드는 N 말단에 친수성 아미노산을 포함하는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는, 상기 〔3〕 또는 〔4〕 기재의 에멀션 제제.
〔6〕 상기 일반식 (I), (II) 및 (III) 중, (L)이 아르기닌 다이머이고, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열이 아르기닌 테트라머인, 상기 〔3〕 내지 〔5〕 중 어느 것에 기재된 에멀션 제제.
〔7〕 상기 일반식 (I), (II) 및 (III)으로 표시되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드가, RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(서열번호 19), PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(서열번호 25) 및 PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(서열번호 33)인, 상기 〔3〕 내지 〔6〕 중 어느 것에 기재된 에멀션 제제.
〔8〕 상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 것에 기재된 에멀션 제제를 제조하는 방법이며, 이하의 (i) 및 (ii)의 공정:
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 일부를 주입해서 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정
을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 반복해서, 상기 유상과 상기 수상의 전량으로 구성되는 에멀션 제제를 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 방법.
〔9〕 상기 수상의 일부가, 유성 아쥬반트를 갖는 유상에 대하여 1/10 내지 1/2배량(v/v)인, 상기 〔8〕 기재의 방법.
〔10〕 펩티드를 함유하는 유중수형 에멀션 제제를 제조하는 장치이며,
제2 시린지(2)와,
해당 제2 시린지(2)에 연결된 시린지 커넥터(5)와,
해당 시린지 커넥터(5)에 연결된 삼방활전(4)과,
해당 삼방활전(4)에 추가로 연결된 제1 시린지(1) 및 제3 시린지(3)
로 구성되고, 해당 제1 시린지(1) 또는 해당 제2 시린지(2)의 내부에 충전된 유상 중에, 해당 제3 시린지(3)의 내부에 충전된 수상을 첨가하고, 얻어지는 혼합액을 해당 시린지 커넥터(5)를 통해 해당 제1 시린지(1) 및 해당 제2 시린지(2) 사이에서 왕복 이동시킴으로써 유중수형 에멀션 제제를 제조하는 것을 가능하게 하는, 상기 장치.
〔11〕 상기 제1, 제2 및 제3 시린지의 용량이 각각 3㎖ 이하인, 상기 〔10〕 기재의 장치.
〔12〕 상기 혼합액을 통과시키는 상기 시린지 커넥터(5)의 내경이 0.8 내지 1.7㎜의 범위인, 상기 〔10〕 또는 〔11〕 기재의 장치.
〔13〕 링커를 개재해서 연결된 4개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드와, 유성 아쥬반트와, 상기 〔10〕 내지 〔12〕 중 어느 것에 기재된 장치를 포함하는, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션의 제조용 키트.
본 발명은, 이하의 양태에도 관한 것이다.
〔14〕 상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 것에 기재된 유중수형(w/o) 에멀션 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에 있어서의 종양의 치료 방법.
〔15〕 종양의 치료에 사용하기 위한, 상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 것에 기재된 유중수형(w/o) 에멀션 제제.
〔16〕 상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 것에 기재된 유중수형(w/o) 에멀션 제제를 제조하기 위한, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액의 용도.
〔17〕 종양의 치료에 사용되는 유중수형(w/o) 에멀션 제제를 사용시 제조하기 위한, 상기 〔10〕 내지 〔12〕 중 어느 것에 기재된 장치, 또는 상기 〔13〕 기재의 키트.
〔18〕 유중수형(w/o) 에멀션 제제가 상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 것에 기재된 제제인, 상기 〔10〕 내지 〔12〕 중 어느 것에 기재된 장치 또는 상기 〔13〕 기재의 키트.
〔19〕 (a) 이하의 (i) 및 (ii)의 공정:
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 일부를 주입해서 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정
을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 반복해서, 상기 유상과 상기 수상의 전량으로 구성되는, 상기 〔1〕 내지 〔7〕 중 어느 것에 기재된 에멀션 제제를 제조하는 것, 및
(b) 얻어진 에멀션 제제를 종양을 갖는 환자에게 투여하는 것
을 포함하는, 환자에 있어서의 종양의 치료 방법.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초가 되는 일본특허 출원번호 제2018-207779호의 개시 내용을 포함한다.
본 발명의 방법에 의하면, CTL 에피토프 4연결 펩티드와 유성 아쥬반트를 단계적으로 혼합함으로써, 단시간에 효율적으로 안정된 w/o 에멀션 제제를 제조하는 것이 가능하다.
도 1은 본 발명의 에멀션 제제를 제조하기 위해서 적합하게 사용할 수 있는 장치에 있어서, 제1 시린지(1), 시린지 커넥터(5), 및 제2 시린지(2) 사이에서의 액의 이동을 가능하게 하고, 제3 시린지(3)와의 액의 이동이 없는 상태의 장치를 모식적으로 도시한다. 화살표는 통액 방향을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 에멀션 제제를 제조하기 위해서 적합하게 사용할 수 있는 장치에 있어서, 제1 시린지(1) 및 제3 시린지(3) 사이에서의 액 이동을 가능하게 하고, 제2 시린지(2) 및 시린지 커넥터(5)와의 액의 이동이 없는 상태의 장치를 모식적으로 도시한다. 화살표는 통액 방향을 나타낸다.
도 3은 분할 제조법에 의해 에멀션 제제를 제조한 경우의 본 유화 시의 시린지의 왕복 횟수(A:0회; B:10회; C:20회; D:30회; E:60회)와 얻어지는 에멀션의 입자경의 관계를 나타낸다.
도 4는 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법에 의해 에멀션 제제를 제조한 경우의 본 유화 시의 시린지의 왕복 횟수와 얻어지는 에멀션의 입자경의 관계를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 w/o 에멀션 제제의 입자경의 균일성을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 에멀션 제제를 제조하기 위해서 적합하게 사용할 수 있는 장치에 있어서, 제1 시린지(1) 및 제3 시린지(3) 사이에서의 액 이동을 가능하게 하고, 제2 시린지(2) 및 시린지 커넥터(5)와의 액의 이동이 없는 상태의 장치를 모식적으로 도시한다. 화살표는 통액 방향을 나타낸다.
도 3은 분할 제조법에 의해 에멀션 제제를 제조한 경우의 본 유화 시의 시린지의 왕복 횟수(A:0회; B:10회; C:20회; D:30회; E:60회)와 얻어지는 에멀션의 입자경의 관계를 나타낸다.
도 4는 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법에 의해 에멀션 제제를 제조한 경우의 본 유화 시의 시린지의 왕복 횟수와 얻어지는 에멀션의 입자경의 관계를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 w/o 에멀션 제제의 입자경의 균일성을 나타낸다.
<유중수형(w/o) 에멀션 제제>
본 발명은, 링커를 개재해서 연결된 4개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 수상 중에 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제이며, 3종의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 상기 제제를 제공한다. 보다 구체적으로는, 링커를 개재해서 연결된 4개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드와, 유성 아쥬반트를 함유하는 w/o 에멀션 제제이며, 3종의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 상기 제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, CTL 에피토프 4연결 펩티드는 동일 및/또는 다른 종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드에서 선택되는 4개의 펩티드를, 링커를 개재해서 직쇄상으로 연결해서 1분자로 한 펩티드를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기의 에멀션 제제는 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액과 유성 아쥬반트를 혼합하고, 에멀션화해서 얻을 수 있다. 본 발명의 에멀션 제제는 안정된 w/o 에멀션 제제로서 이용할 수 있는 것이 발견되었다.
종양 항원 분자 유래의 CTL 에피토프 펩티드로서는, 예를 들어 이하와 같은 것이 알려져 있다.
KLVERLGAA(서열번호 1, 본 명세서에 있어서 「PEP1」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2001/011044호);
ASLDSDPWV(서열번호 2, 본 명세서에 있어서 「PEP2」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2002/010369호);
ALVEFEDVL(서열번호 3, 본 명세서에 있어서 「PEP3」으로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2002/010369호);
LLQAEAPRL(서열번호 4, 본 명세서에 있어서 「PEP4」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2000/12701호);
DYSARWNEI(서열번호 5, 본 명세서에 있어서 「PEP5」로 기재하며, 예를 들어 일본특허공개 평11-318455호);
VYDYNCHVDL(서열번호 6, 본 명세서에 있어서 「PEP6」으로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2000/12701호);
LYAWEPSFL(서열번호 7, 본 명세서에 있어서 「PEP7」로 기재하며, 예를 들어 일본특허공개 제2003-000270호);
DYLRSVLEDF(서열번호 8, 본 명세서에 있어서 「PEP8」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2001/011044호);
QIRPIFSNR(서열번호 9, 본 명세서에 있어서 「PEP9」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2008/007711호);
ILEQSGEWWK(서열번호 10, 본 명세서에 있어서 「PEP10」으로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2009/022652호);
VIQNLERGYR(서열번호 11, 본 명세서에 있어서 「PEP11」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2009/022652호);
KLKHYGPGWV(서열번호 12, 본 명세서에 있어서 「PEP12」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제1999/067288호);
RLQEWCSVI(서열번호 13, 본 명세서에 있어서 「PEP13」으로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2002/010369호);
ILGELREKV(서열번호 14, 본 명세서에 있어서 「PEP14」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2002/010369호;
DYVREHKDNI(서열번호 15, 본 명세서에 있어서 「PEP15」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2005/071075호);
HYTNASDGL(서열번호 16, 본 명세서에 있어서 「PEP16」으로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2001/011044호);
NYSVRYRPGL(서열번호 17, 본 명세서에 있어서 「PEP17」로 기재하며, 예를 들어 일본특허공개 제2003-000270호);
RYLTQETNKV(서열번호 18, 본 명세서에 있어서 「PEP18」로 기재하며, 예를 들어 국제공개 제2005/116056호)
하기의 표 1에, CTL 에피토프 펩티드 PEP1 내지 PEP18의 유래가 되는 단백질의 정보를 기재한다. 이들 단백질은 종양 조직에 있어서 고발현하는 것이 보고되어 있다.
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 상기 CTL 에피토프 펩티드 중 특정한 13종류(서열번호 1로 표현되는 펩티드 「PEP1」, 서열번호 2로 표현되는 펩티드 「PEP2」, 서열번호 4로 표현되는 펩티드 「PEP4」, 서열번호 5로 표현되는 펩티드 「PEP5」, 서열번호 6으로 표현되는 펩티드 「PEP6」, 서열번호 7로 표현되는 펩티드 「PEP7」, 서열번호 8로 표현되는 펩티드 「PEP8」, 서열번호 9로 표현되는 펩티드 「PEP9」, 서열번호 10으로 표현되는 펩티드 「PEP10」, 서열번호 13으로 표현되는 펩티드 「PEP13」, 서열번호 15로 표현되는 펩티드 「PEP15」, 서열번호 17로 표현되는 펩티드 「PEP17」 및 서열번호 18로 표현되는 펩티드 「PEP18」)에서 선택되는 4종류의 CTL 에피토프 펩티드가 링커를 개재해서 직쇄상으로 연결된 펩티드이며, 각 CTL 에피토프 펩티드에 특이적인 CTL을 3개 이상 유도 및/또는 활성화할 수 있다. 또한, CTL 에피토프 펩티드에 특이적인 유도를 직접적으로 평가하지 않아도, 면역 프로테아솜에 의한 절단 실험(국제공개 제2015/060235호 등)에 의해 당해 에피토프 펩티드에 특이적인 CTL 유도의 유무에 대해서 판단할 수 있다.
본 발명에 있어서, PEP1, PEP2, PEP4, PEP5, PEP6, PEP7, PEP8, PEP9, PEP10, PEP13, PEP15, PEP17 및 PEP18의 각 아미노산 서열에 있어서, 하나 또는 복수의 아미노산이 치환, 삽입, 결실, 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가지며, 또한 원래의 펩티드와 동등하거나 또는 그 이상의 CTL 유도능 및/또는 면역 글로불린 산생 유도능을 갖는 펩티드도 「CTL 에피토프 펩티드」로서 사용할 수 있다. 여기서 「복수」란 2 내지 3개, 바람직하게는 2개이다. 이러한 펩티드로서는, 예를 들어 원래의 아미노산과 유사한 특성을 갖는 아미노산으로 치환된(즉, 보존적 아미노산 치환에 의해 얻어진) 펩티드를 들 수 있다.
「원래의 펩티드와 동등하거나 또는 그 이상의 CTL 유도능 및/또는 면역 글로불린 산생 유도능을 갖는 펩티드」인지의 여부는, 예를 들어 국제공개 제2015/060235호 팸플릿에 기재된 방법에 준해서 평가할 수 있다. 상기 방법을 사용해서 평가하는 경우, CTL 유도능은 하나 또는 복수의 아미노산이 치환, 삽입, 결실, 및/또는 부가된 아미노산 서열을 갖는 시험 펩티드를 미리 투여한 마우스 유래의 세포, 동계 마우스 유래의 항원 제시 세포 및 시험 펩티드를 첨가한 웰에 있어서의 IFN-γ 산생 세포의 수를 지표로 하고, 얻어진 Δ값의 판정 결과(양성(10≤Δ<100), 중양성(100≤Δ<200), 강양성(200≤Δ))가 동등하거나 또는 그 이상이면, 원래의 펩티드와 동등하거나 또는 그 이상의 CTL 유도능을 갖는 펩티드라고 판단할 수 있다. 이 경우, 원래의 펩티드가 「양성」이고, 하나 또는 복수의 아미노산이 치환, 삽입, 결실, 및/또는 부가된 아미노산 서열을 갖는 펩티드도 「양성」이면 동등하다고 판단한다. 또한, 면역 글로불린 산생 유도능은, 시험 펩티드를 투여한 마우스 혈청 중의 CTL 에피토프 특이적 IgG 항체가를 지표로 하고, 얻어진 IgG 항체가의 증가(fold)의 측정 결과(2<fold<10, 10≤fold<100, 100≤fold)가 동등하거나 또는 그 이상이면, 동등하거나 또는 그 이상의 면역 글로불린 산생 유도능을 갖는 펩티드라고 판단할 수 있다. 이 경우, 원래의 펩티드의 측정 결과가 「2<fold<10」의 범위 내이며, 하나 또는 복수의 아미노산이 치환, 삽입, 결실, 및/또는 부가된 아미노산 서열을 갖는 펩티드의 측정 결과도 「2<fold<10」의 범위 내이면 동등하다고 판단한다.
본 발명에 있어서, 링커는 CTL 에피토프 4연결 펩티드가 생체에 투여되었을 때에 절단되며, 연결된 CTL 에피토프 펩티드가 개개로 분리되는 것을 가능하게 하는 것이면 되고, 예를 들어 에스테르 결합, 에테르 결합, 아미드 결합, 당쇄 링커, 폴리에틸렌글리콜 링커, 아미노산 링커 등을 들 수 있다. 아미노산 링커로서 사용되는 아미노산 서열로서는, 아르기닌 다이머(RR), 아르기닌 트리머(RRR), 아르기닌 테트라머(RRRR), 리신 다이머(KK), 리신 트리머(KKK), 리신 테트라머(KKKK), 글리신 다이머(GG), 글리신 트리머(GGG), 글리신 테트라머(GGGG), 글리신 펜타머(GGGGG), 글리신 헥사머(GGGGGG), 알라닌-알라닌-티로신(AAY), 이소류신-류신-알라닌(ILA), 아르기닌-발린-리신-아르기닌(RVKR) 등이 예시되며, 바람직하게는 아르기닌 다이머(RR) 또는 아르기닌 트리머(RRR)이고, 보다 바람직하게는 아르기닌 다이머(RR)이다. 에피토프 연결 펩티드에 있어서 사용되는 링커는 당분야에 있어서 알려져 있고, 당업자이면 적절히 선택해서 사용할 수 있다.
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드는 추가로 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 된다. 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열은 CTL 에피토프 4연결 펩티드의 N 말단 및/또는 C 말단에 부가할 수 있고, 바람직하게는 N 말단에 부가한다. 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열은 아르기닌, 히스티딘, 리신, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 15개, 바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 3 내지 5개의 친수성 아미노산을 포함하는 것을 선택할 수 있다. 예를 들어, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열로서, 아르기닌 트리머(RRR), 아르기닌 테트라머(RRRR), 리신 트리머(KKK), 리신 테트라머(KKKK), 히스티딘 트리머(HHH), 히스티딘 테트라머(HHHH) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아르기닌 트리머(RRR) 또는 아르기닌 테트라머(RRRR)이며, 보다 바람직하게는 아르기닌 테트라머(RRRR)이다.
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 서열번호 1로 표현되는 펩티드 「PEP1」, 서열번호 2로 표현되는 펩티드 「PEP2」, 서열번호 4로 표현되는 펩티드 「PEP4」, 서열번호 5로 표현되는 펩티드 「PEP5」, 서열번호 6으로 표현되는 펩티드 「PEP6」, 서열번호 7로 표현되는 펩티드 「PEP7」, 서열번호 8로 표현되는 펩티드 「PEP8」, 서열번호 9로 표현되는 펩티드 「PEP9」, 서열번호 10으로 표현되는 펩티드 「PEP10」, 서열번호 13으로 표현되는 펩티드 「PEP13」, 서열번호 15로 표현되는 펩티드 「PEP15」, 서열번호 17로 표현되는 펩티드 「PEP17」 및 서열번호 18로 표현되는 펩티드 「PEP18」로 이루어지는 군에서 선택되는 4개의 펩티드가 링커를 개재해서 각각 연결되어 이루어지고, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는, 이하의 (1) 내지 (3)에서 선택되는 어느 하나의 특징을 갖는 펩티드이다:
(1) C 말단이 PEP2이다(단, N 말단에 PEP7 및 PEP8을 N 말단측으로부터 링커를 개재해서 인접해서 이 순으로 포함하는 것을 제외한다);
(2) C 말단이 PEP4이다;
(3) C 말단이 PEP10이다.
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드로서, 바람직하게는 서열번호 1로 표현되는 펩티드 「PEP1」, 서열번호 2로 표현되는 펩티드 「PEP2」, 서열번호 4로 표현되는 펩티드 「PEP4」, 서열번호 5로 표현되는 펩티드 「PEP5」, 서열번호 6으로 표현되는 펩티드 「PEP6」, 서열번호 7로 표현되는 펩티드 「PEP7」, 서열번호 8로 표현되는 펩티드 「PEP8」, 서열번호 9로 표현되는 펩티드 「PEP9」, 서열번호 10으로 표현되는 펩티드 「PEP10」, 서열번호 13으로 표현되는 펩티드 「PEP13」, 서열번호 15로 표현되는 펩티드 「PEP15」, 서열번호 17로 표현되는 펩티드 「PEP17」 및 서열번호 18로 표현되는 펩티드 「PEP18」로 이루어지는 군에서 선택되는 중복되지 않는 4개의 펩티드가 링커를 개재해서 각각 연결되어 이루어지고, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는, 이하의 (1) 내지 (3)에서 선택되는 어느 하나의 특징을 갖는 펩티드이다:
(1) PEP1, PEP7, PEP8 및 PEP13에서 선택되는 3개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하고 C 말단이 PEP2이다(단, N 말단에 PEP7 및 PEP8을 N 말단측으로부터 링커를 개재해서 인접해서 이 순으로 포함하는 것을 제외한다);
(2) PEP5, PEP6 및 PEP9의 3개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하고 C 말단이 PEP4이다;
(3) PEP1, PEP13, PEP15, PEP17 및 PEP18에서 선택되는 3개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하고 C 말단이 PEP10이다.
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드로서, 보다 바람직하게는 이하에서 선택되는 서열을 포함하고, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는 펩티드이다:
·PEP1-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP1-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP7-(L)-PEP1-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP1-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP1-(L)-PEP2;
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4;
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4;
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4;
·PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP13-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP13-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP10;
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10;
·PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP17-(L)-PEP10;
·PEP13-(L)-PEP17-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP17-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP17-(L)-PEP13-(L)-PEP10;
·PEP17-(L)-PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP17-(L)-PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP10;
(식 중 「(L)」은 링커를 나타낸다).
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드로서, 보다 바람직하게는 상기 서열 중 「L」로 표현되는 링커가 아미노산 링커이며, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는 펩티드이다.
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드로서, 보다 바람직하게는 상기 서열 중 「L」로 표현되는 링커가 아르기닌을 2개 또는 3개 연결한 아르기닌 다이머 또는 아르기닌 트리머이며, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는 펩티드이다.
본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드로서, 보다 바람직하게는 상기 서열 중 「L」로 표현되는 링커가 아르기닌을 2개 또는 3개 연결한 아르기닌 다이머 또는 아르기닌 트리머이며, N 말단에 친수성 아미노산으로서 아르기닌을 3개 연결한 아르기닌 트리머 또는 아르기닌을 4개 연결한 아르기닌 테트라머를 포함하는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는 펩티드이다.
또한, 본 발명에서 적합하게 사용되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 예를 들어 국제공개 제2015/060235호 팸플릿에 기재된 방법에 준해서 합성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 에멀션 제제의 제조를 위해서 사용하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액은 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 포함하는 용액이다.
본 발명에 있어서, 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 에멀션 제제에 포함하는 경우, 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 각각 하기 일반식 (I)로 표시되는 1종류의 펩티드와, (II)로 표시되는 1종류의 펩티드와, (III)으로 표시되는 1종류의 펩티드:
A-(L)-B-(L)-C-(L)-PEP2
(I)
D-(L)-E-(L)-F-(L)-PEP4
(II)
G-(L)-H-(L)-I-(L)-PEP10
(III)
으로 구성되고, (L)은 링커를 나타내고, A, B, C, D, E, F, G, H 및 I는 각각 PEP1, PEP5, PEP6, PEP7, PEP8, PEP9, PEP13, PEP15 및 PEP18로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고(A가 PEP7이고 B가 PEP8인 조합을 제외한다), 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는, CTL 에피토프 4연결 펩티드인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 적합하게 사용되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 보다 바람직하게는 상기 일반식 (I)로 표시되는 1종류의 펩티드와, 상기 일반식 (II)로 표시되는 1종류의 펩티드와, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 1종류의 펩티드로 구성되며, (L)은 링커를 나타내고, 상기 일반식 (I)로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2; 및
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2
에서 선택되고, 상기 일반식 (II)로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4;
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4; 및
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4
에서 선택되고, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10; 및
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10
에서 선택된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 펩티드는 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 N 말단 및/또는 C 말단에 갖고 있어도 되는, CTL 에피토프 4연결 펩티드이다.
본 발명에 있어서 적합하게 사용되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 보다 바람직하게는 상기 일반식 (I)로 표시되는 1종류의 펩티드와, 상기 일반식 (II)로 표시되는 1종류의 펩티드와, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 1종류의 펩티드로 구성되며, (L)은 링커를 나타내고, 상기 일반식 (I)로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2; 및
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2
에서 선택되고, 상기 일반식 (II)로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4;
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4; 및
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4
에서 선택되고, 상기 일반식 (III)으로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10; 및
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10
에서 선택되고, 일반식 (I)로 표시되는 펩티드가 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열로서 N 말단에 아르기닌 트리머 또는 아르기닌 테트라머를 갖는, CTL 에피토프 4연결 펩티드의 조합이다.
본 발명에 있어서 적합하게 사용되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 보다 바람직하게는 RRRR-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2, PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4 및 PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10이고, (L)은 링커를 나타내는, CTL 에피토프 4연결 펩티드의 조합이다.
본 발명에 있어서 적합하게 사용되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 가장 바람직하게는 RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(서열번호 19), PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(서열번호 25) 및 PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(서열번호 33)인, CTL 에피토프 4연결 펩티드의 조합이다.
본 발명의 양태의 하나에 있어서 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드는, 하기 일반식 (I'):
A-RR-B-RR-C-RR-PEP2
(I')
로 표현되는 1종류의 펩티드와, 하기 일반식 (II'):
D-RR-E-RR-F-RR-PEP4
(II')
로 표현되는 1종류의 펩티드와, 하기 일반식 (III'):
G-RR-H-RR-I-RR-PEP10
(III')
로 표현되는 1종류의 펩티드로 구성되며, RR은 아르기닌 다이머를 나타내고, A, B, C, D, E, F, G, H 및 I는 각각 PEP1, PEP5, PEP6, PEP7, PEP8, PEP9, PEP13, PEP15 및 PEP18로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고(A가 PEP7이고 B가 PEP8인 조합을 제외한다), 일반식 (I'), (II') 및 (III')로 표시되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드 중 어느 하나가 N 말단에 아르기닌 테트라머를 갖는, CTL 에피토프 4연결 펩티드의 조합이다.
본 발명에 있어서 적합하게 사용되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드로서, 보다 바람직하게는 상기 일반식 (I')로 표시되는 1종류의 펩티드와, 상기 일반식 (II')로 표시되는 1종류의 펩티드와, 상기 일반식 (III')로 표시되는 1종류의 펩티드로 구성되며, 상기 일반식 (I')로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(서열번호 19);
·RRRR-PEP8-RR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP2(서열번호 20);
·RRRR-PEP8-RR-PEP13-RR-PEP7-RR-PEP2(서열번호 21);
·RRRR-PEP13-RR-PEP7-RR-PEP8-RR-PEP2(서열번호 22); 및
·RRRR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP7-RR-PEP2(서열번호 23)
에서 선택되고, 상기 일반식 (II')로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP5-RR-PEP6-RR-PEP9-RR-PEP4(서열번호 24);
·PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(서열번호 25);
·PEP6-RR-PEP5-RR-PEP9-RR-PEP4(서열번호 26);
·PEP6-RR-PEP9-RR-PEP5-RR-PEP4(서열번호 27);
·PEP9-RR-PEP5-RR-PEP6-RR-PEP4(서열번호 28); 및
·PEP9-RR-PEP6-RR-PEP5-RR-PEP4(서열번호 29)
에서 선택되고, 상기 일반식 (III')로 표시되는 펩티드는, 이하로 이루어지는 군:
·PEP1-RR-PEP15-RR-PEP18-RR-PEP10(서열번호 30);
·PEP1-RR-PEP18-RR-PEP15-RR-PEP10(서열번호 31);
·PEP15-RR-PEP1-RR-PEP18-RR-PEP10(서열번호 32);
·PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(서열번호 33);
·PEP18-RR-PEP1-RR-PEP15-RR-PEP10(서열번호 34); 및
·PEP18-RR-PEP15-RR-PEP1-RR-PEP10(서열번호 35)
에서 선택되고, RR은 아르기닌 다이머, RRRR은 아르기닌 테트라머를 나타내는, CTL 에피토프 4연결 펩티드의 조합이다.
본 발명에 있어서 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상으로서는, 동결 건조한 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 용해액으로 용해한 용액을 사용할 수 있다. CTL 에피토프 4연결 펩티드를 동결 건조할 때는, 첨가제로서 트레할로오스 등을 포함하고 있어도 된다. 그 때문에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상으로서는, 첨가제로서 트레할로오스 등을 포함하는 것이어도 된다. 상기 용해액은 주사제용의 용해액을 사용할 수 있으며, 예를 들어 주사용수나 생리 식염수를 들 수 있고, 특히 주사용수가 바람직하다. 또한, CTL 에피토프 4연결 펩티드의 수상 중의 농도는 3종류의 합계량으로서 3 내지 27㎎/㎖가 바람직하고, 6 내지 18㎎/㎖가 보다 바람직하고, 7 내지 12㎎/㎖가 보다 바람직하고, 9㎎/㎖가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 에피토프 4연결 펩티드를 수상 중에 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제는, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 3종류의 합계량으로서 용량당 3 내지 27㎎ 함유하는 것이 바람직하고, 6 내지 18㎎ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 7 내지 12㎎ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 9㎎ 함유하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 에피토프 4연결 펩티드를 수상 중에 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제의 입자경은 평균 입자경이 1 내지 3㎛인 것이 바람직하다. 보다 적합하게는 평균 입자경이 1 내지 3㎛이고, 입자경 1 내지 3㎛의 범위에, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상의 에멀션 제제가 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 에피토프 4연결 펩티드를 수상 중에 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제의 점도는 특별히 한정하는 것은 아니지만, 200 내지 400mPa·S가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 유성 아쥬반트는 수상과 혼합해서 유화했을 때에 w/o 에멀션을 형성하고, 에멀션의 형태로 투여 가능한, 면역 응답을 촉진하는 유성의 면역 아쥬반트이면 특별히 한정되지 않는다. 유성 아쥬반트로서는, 유성 성분만을 포함하는 아쥬반트 단독의 것과, 유성 성분에 더하여 계면 활성제를 함유하는 것이 포함된다. 본 발명에 있어서 적합하게 사용되는 유성 아쥬반트로서는, 예를 들어 유동 파라핀, 라놀린, 스쿠알렌, 불완전 프로인트 아쥬반트, 완전 프로인트 아쥬반트, NH2(Cancer Sci., 101(10):2110-2114, 2010), 몬타나이드(Montanide) ISA 720 VG, 몬타나이드 ISA 51 VG 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 특히 바람직한 유성 아쥬반트는 몬타나이드 ISA 51 VG이며, 이것은 예를 들어 SEPPIC사에서 입수할 수 있다.
유성 아쥬반트는 단독으로 에멀션 제조를 위한 유상으로서 사용할 수도 있고, 또한 다른 유성 성분 및/또는 계면 활성제와의 혼합물의 상태로 유상으로 할 수도 있다. 예를 들어 상기의 몬타나이드 ISA 51 VG는 단독으로 w/o 에멀션 제제의 제조를 위한 유상으로서 사용할 수 있다.
w/o 에멀션을 제조함으로써, 수상에 용해된 항원을 장기간에 걸쳐서 투여 부위에 체류시키는 것이 가능하고, 또한 항원이 유상으로 보호됨으로써 효소적 분해로부터 보호할 수도 있다. 또한, 항원이 일정 이상의 입자 크기의 수적 중에 봉입됨으로써, 항원 단체보다 면역 세포에 의한 탐식을 받기 쉽고 면역원성을 높이는 것이 가능하다. 이러한 성질은 o/w 에멀션에서는 이룰 수 없는 특성이며, 본 발명의 형태의 암 백신에 있어서는 w/o 에멀션을 제조하는 것이 매우 중요해진다.
본 발명에 있어서, 에멀션 제제를 제조할 때의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상에 대한 유성 아쥬반트를 함유하는 유상의 양은 0.5 내지 2배량(v/v)이 바람직하고, 등량이 보다 바람직하다.
<w/o 에멀션의 제조 방법>
본 발명은 또한 상기의 본 발명의 에멀션 제제를 제조하는 방법이며, 이하의 (i) 및 (ii)의 공정:
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 일부를 주입해서 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정
을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 반복해서, 상기 유상과 상기 수상의 전량으로 구성되는 에멀션 제제를 얻는 것을 특징으로 하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서의 「일부」란, 유성 아쥬반트를 갖는 유상에 대하여 1/10 내지 1/2배량(v/v)이 바람직하고, 1/10 내지 2/5배량(v/v)이 보다 바람직하고, 1/10 내지 1/5배량(v/v)이 더욱 바람직하고, 1/5배량(v/v)이 가장 바람직하다. 예를 들어 유성 아쥬반트의 양이 1㎖인 경우, 「CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상」의 「일부」는 0.1 내지 0.4㎖가 바람직하고, 0.1 내지 0.2㎖가 보다 바람직하고, 0.2㎖가 가장 바람직하다.
또한, 본 명세서에 있어서 「본 유화」는, 각각 전량의 유상과 수상을 혼합한 후에 행하는 유화 작업을 나타내고, 「프리(pre) 유화」는 전량의 유상에 대하여, 분할해서 수상을 혼합할 때마다 행하는 유화 작업을 나타낸다. 또한 전량의 유상에 대하여 분할해서 수상을 혼합하는 최후의 조작 후의 유화는, 각각 전량의 유상과 수상이 혼합된 상태이기 때문에 「본 유화」가 된다.
본 발명의 에멀션 제제는 예를 들어 국제공개 제2007/083763호에 기재된 방법을 이용해서 제조할 수 있다. 그러나, 종래 알려져 있던 표준적인 에멀션 제조법에서 프리 유화는 시린지를 진탕시키는 방법으로밖에 실시할 수 없기 때문에, 보다 바람직하게는 본 발명의 에멀션 제제는 하기에 기재하는 본 발명의 장치를 사용하고, 본 발명의 방법에 의해 제조하는 것이 가장 바람직하다.
구체적으로는, 본 발명의 에멀션 제제는 유성 아쥬반트를 함유하는 유상과 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 혼합액을, 예를 들어 내경이 0.8 내지 1.7㎜의 범위인 좁은 유로를 갖는 시린지 커넥터를 통해 연결된 2개의 시린지 사이를 왕복 이동시킴으로써 유화하는 것(프리 유화 및 본 유화)으로 제조할 수 있다. 이러한 시린지 커넥터로서, 예를 들어 GP 시린지 커넥터(니프로)가 알려져 있다.
본 발명에 있어서 프리 유화 및 본 유화 시에, 유성 아쥬반트를 함유하는 유상과 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 횟수는 예를 들어 10왕복 이상, 20왕복 이상, 30왕복 이상, 40왕복 이상, 50왕복 이상, 또는 60왕복으로 할 수 있다. 프리 유화 시의 왕복 횟수는 작업 효율의 관점에서 10 내지 20왕복이 바람직하고, 10회가 보다 바람직하다. 또한, 본 유화 시의 왕복 횟수는 바람직하게는 10 내지 20왕복이다.
본 발명에 있어서, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션 제제를 제조하는 방법으로서는, 이하의 공정:
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 일부를 주입해서 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정
을 포함한다.
예를 들어, 상기의 방법은 이하의 (i) 및 (ii)의 공정:
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 일부를 주입해서 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정
을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 반복해서, 상기 유상과 상기 수상의 전량으로 구성되는 에멀션 제제를 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 방법이다.
이 경우, 상기 수상의 일부는, 유성 아쥬반트를 갖는 유상에 대하여 바람직하게는 1/10 내지 1/2배량(v/v)이고, 보다 바람직하게는 1/10 내지 2/5배량(v/v)이고, 더욱 바람직하게는 1/10 내지 1/5배량(v/v)이고, 가장 바람직하게는 1/5배량(v/v)일 수 있다.
또한, 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 2회 내지 10회 반복하는 것이고, 바람직하게는 3 내지 7회 반복하는 것이고, 보다 바람직하게는 5회 반복하는 것일 수 있다.
또한, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션 제제를 제조하는 방법은, 바람직하게는 이하의 (i) 및 (ii)의 공정을 포함하는 방법이다.
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상을, 유상에 대하여 1/5배량(v/v)씩 단계적으로 합계 5회 주입하여 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 상기의 주입마다 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정.
CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션 제제를 제조하는 방법은, 보다 바람직하게는 이하의 (i) 내지 (iii)의 공정을 포함하는 방법이다.
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상을, 유상에 대하여 1/5배량(v/v) 주입하여 혼합액을 제조하는 공정,
(ii) 상기의 주입 후에 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 10회 이상 왕복 이동시키는 공정,
(iii) 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 추가로 4회 반복하는 공정, 및
(iv) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 10회 이상 왕복 이동시키는 공정.
CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션 제제를 제조하는 방법은, 보다 바람직하게는 이하의 (i) 내지 (iii)의 공정을 포함하는 방법이다.
(i) 몬타나이드 ISA 51 VG에, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액을 몬타나이드 ISA 51 VG에 대하여 1/5배량(v/v) 주입하여 혼합액을 제조하는 공정,
(ii) 주입 후에 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 10회 이상 왕복 이동시키는 공정,
(iii) 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 추가로 4회 반복하는 공정, 및
(iv) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 10회 이상 왕복 이동시키는 공정.
상기의 CTL 에피토프 4연결 펩티드의 에멀션 제제를 제조하는 방법은, 추가로 드롭 테스트에 의해 얻어진 에멀션의 형을 확인하는 공정을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 드롭 테스트는, 얻어진 에멀션의 1방울을 수면 상에 적하하고, 에멀션의 분산 유무를 확인하는 테스트이다. 당해 드롭 테스트에 있어서 에멀션이 바로 물에 분산되지 않는 경우에는 「유중수(water in oil(w/o)) 에멀션」, 바로 물에 분산되는 경우에는 「수중유(oil in water(o/w)) 에멀션」이라고 판단할 수 있다. 본 발명에 있어서는 w/o 에멀션을 얻는 것이 필요하다.
<장치>
본 발명에 있어서 CTL 에피토프 4연결 펩티드의 에멀션 제제를 제조하기 위해서 적합하게 사용할 수 있는 장치는, 예를 들어 삼방활전에 2개의 시린지와 1개의 시린지 커넥터를 연결하고, 삼방활전에 연결된 시린지 커넥터에 시린지를 연결한 장치이다.
상기한 바와 같이, 에멀션 제제는 사용시 제조되는 것이며, 또한 투여량이 적기 때문에 대량 생산에는 적합하지 않고, 따라서 주사용 시린지 등의 용량이 수㎖인 시린지를 사용해서 제조하는 것이 적합하다. 이러한 에멀션 제제의 제조를 위해, 종래 2개의 시린지가 커넥터를 통해 연결된 장치를 사용하는 방법이 알려져 있었다(국제공개 제2007/083763호; 일본특허 제5629882호).
본 발명의 에멀션 제제는 상기 종래의 장치를 사용해서 제조하는 것도 가능하다. 그러나, 종래의 장치에서는 프리 유화는 시린지를 흔드는 것으로밖에 행할 수 없기 때문에, 흔드는 방법이나 흔드는 힘에 따라 그 결과는 바뀌기 쉽다. 따라서, 프리 유화로서 충분히 흔들렸는지 여부를 시간으로 관리하는 것은 어렵고, 또한 프리 유화 상태가 충분한지 여부의 판단은 제조자의 주관에 맡겨져 있었다. 그 때문에, 제조자간에서 차이가 발생하는 것, 또한 동일 제조자라도 제조마다 차이가 발생하는 것이 문제가 되는 것을 발견했다.
또한, 종래의 장치를 사용한 경우, 제조에 시간이 걸리고, 안정된 w/o 에멀션의 제조에 실패하는 경우도 있었기 때문에, 사용시 제조를 행하는 병원 등의 현장의 부담이 엄청나서 개량이 요망되는 것을 발견했다.
상기의 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명자들은 에멀션 제제의 사용시 제조를 위해서 연결된 2개의 시린지에, 삼방활전을 사용해서 제3 시린지를 연결함으로써, 상기의 본 발명의 방법을 간편하게 실현할 수 있는 것을 발견했다.
본 발명의 방법에 있어서 적합하게 사용할 수 있는 장치는 도 1에 도시한 바와 같이, 제1 시린지(1)와, 제2 시린지(2)가 시린지 커넥터(5)를 통해 연결되고, 또한 삼방활전(4)을 통해서 제3 시린지(3)가 연결된 구성을 갖는 것이다.
즉, 본 발명은, 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션 제제를 제조하는 장치이며,
제2 시린지(2)와,
해당 제2 시린지(2)에 연결된 시린지 커넥터(5)와,
해당 시린지 커넥터에 연결된 삼방활전(4)과,
해당 삼방활전(4)에 추가로 연결된 제1 시린지(1) 및 제3 시린지(3)
로 구성되고, 해당 제1 시린지(1) 또는 해당 제2 시린지(2)의 내부에 충전된 유상 중에, 해당 제3 시린지(3)의 내부에 충전된 수상을 첨가하여, 얻어지는 혼합액을 해당 시린지 커넥터(5)를 통해 해당 제1 시린지(1) 및 해당 제2 시린지(2) 사이에서 왕복 이동시킴으로써 w/o 에멀션 제제를 제조하는 것을 가능하게 하는, 상기 장치를 제공한다.
상기 제1, 제2 및 제3 시린지의 용량은 특별히 한정하는 것은 아니지만, 예를 들어 각각 3㎖ 이하의 것으로 하는 것이 제조 시의 간편한 조작을 위해서 적합하다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 w/o 에멀션 제제는 사용시 제조하는 것이 일반적이기 때문에, 투여 전에 제조해야 할 양은 적고, 대량 생산의 필요성은 낮다.
또한, 상기 본 발명의 장치에 있어서, 상기 혼합액을 통과시키는 상기 시린지 커넥터(5)의 내경은 0.8 내지 1.7㎜의 범위인 것이 적합하다.
이러한 장치를 사용한 제조 방법에서는,
(1) 종래의 에멀션 제조법에서 프리 유화는 시린지를 흔드는 조작에 의해 행하고 있었기 때문에, 제조간에서 수상과 유상의 혼합 상태에 변동이 발생하기 쉬웠지만, 본 유화 시뿐만 아니라 프리 유화 시에도 내경이 좁은 시린지 커넥터를 통과함으로써 전단력이 작용하여, 제조간에서 수상과 유상의 혼합 상태의 변동이 작아진다,
(2) 삼방활전을 도입하여 유로의 전환을 가능하게 하는 것에 의해 수상의 용액을 분할해서 유상에 압입함으로써, 오일이 풍부한 조건을 실현함과 함께, 시린지 플런저의 왕복 이동에 의한 프리 유화가 가능하게 된다
는 등의 효과를 얻을 수 있다.
상기 본 발명의 장치에서 사용하는 시린지 통부 내부의 단면적(도 1 및 2에 있어서의 파선 B 부분)은, 바람직하게는 시린지 커넥터 내 유로의 단면적(도 1 및 2에 있어서의 파선 A 부분)의 2 내지 150배이며, 보다 바람직하게는 2 내지 50배이다. 시린지 통부 내부의 단면적이 시린지 커넥터 내 유로의 단면적의 2배 미만이면, 상술한 효과가 충분히 발휘되지 않는 경우가 있고, 한편 150배를 초과하면, 시린지나 장치 등에 부과되는 부담이 너무 커질 우려가 있다.
보다 구체적으로는, 시린지의 통부 내부의 단면적은 50 내지 500㎟ 정도로 하면 되고, 시린지 커넥터 내 유로의 단면적은 0.5 내지 30㎟ 정도로 하면 된다. 또한, 시린지 통부나 시린지 커넥터의 단면의 형상은 특별히 제한되지 않지만, 부담이 국소적으로 부과되는 것을 방지하기 위해서 원형이나 타원형, 혹은 다각형인 대략 원형이 바람직하고, 원형이 특히 바람직하다. 또한, 당해 규정에 있어서의 단면적은, 시린지의 통부 내부의 단면적과, 시린지 커넥터 내에 형성되어 있는 유로 중 가장 좁은 부분의 단면적으로 한다.
본 발명에서 사용하는 시린지 커넥터는 단부에 있어서 시린지와 밀착시킬 필요가 있기 때문에, 도 1 및 2에 나타내는 바와 같이, 시린지 커넥터 단부(6)는 중앙부의 유로로부터 원추상으로 단면적이 넓어지는 구성으로 해도 된다.
시린지 커넥터의 유로의 단면 형상을 원형으로 하는 경우에는, 당해 유로의 내경을 0.8 내지 1.7㎜로 하는 것이 바람직하고, 0.9㎜ 내지 1.5㎜가 보다 바람직하다. 또한, 당해 유로의 굵기가 균일하지 않은 경우에 유로의 내경이란, 가장 좁은 부분에 있어서의 내경을 말하는 것으로 한다. 또한, 시린지 커넥터의 유로 길이는 10 내지 15㎜가 바람직하다. 이러한 시린지 커넥터로서, 예를 들어 GP 시린지 커넥터(니프로)를 들 수 있다.
상기의 장치는, 예를 들어 에멀션 제제의 투여 전에 의료 관계자의 손에 의해 조작하는 것이 가능하다. 혹은 또한, 상기의 장치는 일본특허 제5629882호 등에 개시되어 있는 당분야에 있어서의 기술을 이용하여, 제1, 제2 및 제3 시린지를 고정하는 기구와, 제1, 제2 및 제3 시린지의 플런저를 각각 압박하기 위한 제1, 제2 및 제3 압박 기구와, 이들 압박 기구를 제어하는 기구를 구비하도록 구성된, 자동화된 장치로 할 수도 있다.
또한, 본 발명은 다른 양태로서, 링커를 개재해서 연결된 4개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드와, 유성 아쥬반트와, 상기의 장치를 포함하는, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션의 제조용 키트를 제공할 수 있다.
본 발명의 에멀션 제제를 투여하는 환자에 있어서 치료의 대상이 되는 종양은 항종양 효과의 증강 효과를 발휘하는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 CTL 에피토프 4연결 펩티드가 항종양 효과를 발휘하는 종양이며, 보다 바람직하게는 Lck, WHSC2, SART2, SART3, MRP3, UBE2V, EGFR, 또는 PTHrP 양성의 악성 종양이다.
본 발명의 에멀션 제제를 사용한 치료의 대상이 되는 종양으로서는, 구체적으로는 뇌종양, 두경부암, 소화기암(식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 담도암(담낭·담관암 등), 췌장암, 소장암, 대장암(결장직장암, 결장암, 직장암 등), 소화관 간질 종양 등), 폐암(비소세포폐암, 소세포폐암), 유방암, 난소암, 자궁암(자궁경암, 자궁체암 등), 신장암, 요로상피암(방광암, 신우암, 요관암), 전립선암, 피부암, 원발 불명암 등을 들 수 있다. 또한, 여기에서 암에는 원발소뿐만 아니라, 다른 장기(간장 등)로 전이된 암도 포함한다. 이 중, 항종양 효과의 관점에서 두경부암, 소화기암, 폐암, 신장암, 요로상피암, 피부암이 바람직하고, 소화기암, 폐암, 요로상피암, 피부암이 보다 바람직하고, 폐암, 요로상피암이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 항종양제는 종양을 외과적으로 적출한 후에 재발 방지를 위해서 행해지는 수술 후 보조 화학 요법에 사용하는 것이어도 되고, 종양을 외과적으로 적출하기 위해 사전에 행해지는 시술전 보조 화학 요법이어도 된다.
또한, 본 발명에 있어서, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션 제제는 유효 성분으로서의 CTL 에피토프 4연결 펩티드에 더하여, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하는 것이 가능하고, 주사제로서 투여할 수 있다.
약학적 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미·교취제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
부형제로서는, 유당, 백당, D-만니톨, 트레할로오스 등을 들 수 있다.
용제로서는, 물, 프로필렌글리콜, 생리 식염액 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, α-시클로덱스트린, 마크로골 400, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다.
현탁화제로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
등장화제로서는, 염화나트륨, 글리세린, 염화칼륨 등을 들 수 있다.
pH 조절제로서는, 시트르산나트륨, 수산화나트륨, 염산 등을 들 수 있다.
완충제로서는, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 아황산나트륨, 아스코르브산, 천연 비타민 E, 메티오닌 등을 들 수 있다.
본 발명의 에멀션 제제는 주사로서, 바람직하게는 정맥 내 주사로서 투여된다. 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 CTL 에피토프 4연결 펩티드의 양은 CTL 에피토프 4연결 펩티드 1종당 1 내지 9㎎이 바람직하고, 2 내지 4.5㎎이 보다 바람직하고, 3㎎이 가장 바람직하다.
상기 투여 형태를 갖는 CTL 에피토프 4연결 펩티드 1종당의 1일당의 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 다르며 일률적으로는 결정할 수 없지만, 1 내지 27㎎/body가 바람직하고, 2 내지 12㎎/body가 보다 바람직하고, 3 내지 9㎎/body가 보다 바람직하고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 CTL 에피토프 4연결 펩티드의 투여 스케줄은 암 종류나 병기 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
당해 투여 스케줄은 1주일에 1회 투여하는 공정을 3회(1일째, 8일째, 15일째에 1일 1회) 반복하는 계 21일간을 1사이클로 한 투여 스케줄이 바람직하다. 또한, 3사이클째 이후에는, 1일째에 투여하고 20일간의 휴약을 행하는(3주일에 1회 투여하는 방법) 계 21일간을 1사이클로 한 투여 스케줄이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예는 특정한 구성의 장치를 사용하여 행한 것이고, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것이 아니다.
또한, 이하의 실시예에 있어서 특별한 기재가 없는 경우, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액은 CTL 에피토프 4연결 펩티드로서 서열번호 19, 서열번호 25 및 서열번호 33으로 이루어지는 3종의 펩티드를 각각 3㎎/㎖로 함유하는 용액이다.
[실시예 1 프리 유화에 있어서의 수상과 유상의 혼합 시에 있어서의 분할 횟수의 검토]
GP 시린지 커넥터(내경: 1.0㎜, 유로의 길이: 15㎜, 니프로 가부시키가이샤)를 사용해서 w/o 에멀션을 제조했다. 제조는, GP 시린지 커넥터의 사용 설명서에 기재된 표준적인 에멀션 제조법을 사용했다.
구체적으로는, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액 및 몬타나이드 ISA 51 VG(SEPPIC)를 각각 1㎖씩 충전한 시린지(Injekt Syringe 2㎖ Luer Lock, B Braun)를 준비하고, 공기가 혼입되지 않도록 GP 시린지 커넥터로 접속해서 제조 조작을 행하였다. CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액(수상)의 전량(분할 없음)을 몬타나이드 ISA 51 VG(유상)측의 시린지에 압입하고, 시린지를 세차게 흔들어서(5 내지 10분 정도) 프리 유화했다. 프리 유화의 종점은, 액 안에 명료한 수적·유적을 확인할 수 없고, 균일한 백탁액이 된 시점으로 하였다.
그 후, 본 유화로서, 시린지의 플런저를 교대로 눌러서 60왕복함으로써 w/o 에멀션을 제조했다. 에멀션의 제조는 5회 행하고, 드롭 테스트에 의해 w/o 에멀션이 얻어진 비율을 판정했다. 제조한 에멀션이 용이하게 물에 분산되지 않는 경우에는 「w/o 에멀션」이 얻어지고, 용이하게 물에 분산된 경우에는 「o/w 에멀션」이 얻어졌다고 판정했다.
그 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이, 표준적인 에멀션 제조법에 있어서 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액의 w/o 에멀션이 얻어진 비율은 0%로, 표준적인 에멀션 제조법에서는 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액의 w/o 에멀션의 제조는 현저하게 곤란한 것을 발견했다.
상기 과제를 해결하기 위해서, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액(수상)과 몬타나이드 ISA 51 VG(유상)를 혼합할 때에 수상을 분할해서 혼합하는 방법(분할 제조법)을 검토했다. 구체적으로는, 상기의 표준적인 에멀션 제조법에 있어서, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액(수상)을 3분할 또는 5분할해서 몬타나이드 ISA 51 VG(유상)측의 시린지에 압입하고, 시린지를 세차게 흔들어서 프리 유화했다. 프리 유화의 종점은, 액 안에 명료한 수적·유적을 확인할 수 없고, 균일한 백탁액이 된 시점으로 하였다(프리 유화 1회당의 시린지를 세차게 흔드는 시간은 5 내지 10분정도).
그 후, 본 유화로서, 시린지의 플런저를 교대로 눌러서 60왕복함으로써 w/o 에멀션을 제조했다. 에멀션의 제조는 5회 행하고, 드롭 테스트에 의해 w/o 에멀션이 얻어진 비율을 판정했다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 프리 유화 시에 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액(수상)을 3분할해서 제조함으로써, 분할 없음인 경우에 비해 w/o 에멀션이 얻어진 비율이 향상되고, 5분할해서 제조함으로써 w/o 에멀션이 얻어지는 비율이 현저하게 향상되었다. w/o 에멀션을 얻기 위해서는 수상의 분할 횟수를 증가시켜서 유상에 주입하는, 즉 오일이 풍부한 조건에서 제조하는 것이 바람직한 것이 나타났다.
[실시예 2 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액의 분할 주입에 의한 에멀션 제조]
상기 실시예 1에서 얻어진 5분할해서 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액을 유상에 주입하는 방법에 있어서, 에멀션의 제조자 및 실시 횟수를 증가시키고, w/o 에멀션이 얻어진 비율을 검토했다. 또한, 프리 유화 시의 제조간에서의 차이를 저감시키기 위해서, 시린지를 세차게 흔들어서 프리 유화하는 조작을 YS-8D(야요이)를 사용하여 행하였다. 그 결과, 표 3에 나타낸 바와 같이, 제조자를 증가시켜서 수동으로 프리 유화를 행한 경우, 74%의 비율로 w/o 에멀션이 얻어지고, 기계로 프리 유화를 행한 경우, 63%의 비율로 w/o 에멀션이 얻어졌다. 에멀션의 제조자 및 실시 횟수를 증가시켰을 때에 일정한 비율로 w/o 에멀션이 얻어지지 않는 원인으로서는, 프리 유화 시의 시린지를 세차게 흔드는 조작은 「균일한 백탁액이 된 시점」을 종점으로 하고 있고, 그 판단은 제조자의 주관에 맡겨져 있기 때문에, 얻어진 에멀션은 제조자의 흔드는 방법이나 흔드는 힘에 변동이 발생하는 것이 하나의 요인이라 생각되었다.
[실시예 3 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법]
실시예 1에 나타낸 바와 같이, 프리 유화는 오일이 풍부한 조건에서 제조하는 것이 바람직한 것이 나타났다. 표준적인 에멀션 제조법이나 분할 제조법에서 오일이 풍부한 상황을 만들어 냈다 하더라도, 프리 유화는 시린지를 흔드는 것으로밖에 행할 수 없기 때문에, 상술한 바와 같이 흔드는 방법이나 흔드는 힘에 따라 그 결과는 바뀌기 쉽다. 또한, 분할 제조법에 있어서, 기계를 사용해서 자동으로 프리 유화를 행한 경우에 있어서도 w/o 에멀션이 얻어진 비율은 60% 정도로, 가일층의 개선을 행하는 것이 바람직한 것을 확인할 수 있었다.
상기 문제점을 해결하고, w/o 에멀션이 얻어지는 비율을 향상시키기 위해서, 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법을 고안했다.
삼방활전을 사용한 에멀션 제조법은, 비어 있는 제1 시린지(1), 몬타나이드 ISA 51 VG를 1㎖ 충전한 제2 시린지(2), 및 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액을 1㎖ 충전한 제3 시린지(3)(모두 Injekt Syringe 2 ㎖ Luer Lock, B Braun을 사용)를 준비하고, 도 1에 도시한 바와 같이 삼방활전(4)(TS-TR2K, 테루모)의 수평 방향으로 비어 있는 제1 시린지(1)를 접속하고, 동일하게 수평 방향으로, 시린지 커넥터(5)(GP 시린지 커넥터, 니프로 가부시키가이샤)를 통해 몬타나이드 ISA 51 VG를 충전한 제2 시린지(2)를 직접 접속하고, 제2 시린지(2)의 몬타나이드 ISA 51 VG를 제1 시린지(1)로 이동시키고, 수직 방향으로 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액을 충전한 제3 시린지(3)를 접속한 장치를 사용했다.
프리 유화는 삼방활전(4)의 콕을 도 2와 같이 조작하여, 제1 시린지(1) 및 제3 시린지(3) 사이에서 액체의 이동이 가능해지는 상태로 하고, 제3 시린지(3)에 충전된 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액 0.2㎖를, 몬타나이드 ISA 51 VG가 충전되어 있는 제1 시린지(1) 안으로 압입했다.
이어서, 콕을 도 1의 상태가 되도록 조작하여, 제1 시린지(1) 및 제2 시린지(2) 사이에서 액체의 이동이 가능해지는 상태로 하고, 제1 시린지(1) 및 제2 시린지(2)의 플런저를 교대로 압입하여, 0.2㎖의 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액과 1㎖의 몬타나이드 ISA 51 VG의 혼합액을, 시린지 커넥터(5)를 통해 제1 시린지(1)와 제2 시린지(2) 사이를 수평 방향으로 왕복 이동시키는 조작을 행하였다(프리 유화). 프리 유화를 위해서 혼합액의 시린지간의 왕복 이동은 20왕복으로 했다.
상기 조작을, 제3 시린지(3)로부터 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액 0.2㎖씩를 추가해서 제1 시린지(1) 안으로 압입하고, 추가로 3회 반복했다. 제3 시린지(3)로부터 CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액 0.2㎖씩을 추가해서 제1 시린지(1) 안으로 압입하는 5회째의 조작 후에는, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액과 1㎖의 몬타나이드 ISA 51 VG의 혼합액을, 시린지 커넥터(5)를 통해 제1 시린지(1)와 제2 시린지(2) 사이를 수평 방향으로 왕복 이동시키는 조작을 60왕복 행하였다(본 유화). w/o 에멀션의 제조의 성부는 드롭 테스트에 의해 판단했다. 얻어진 에멀션은 드롭 테스트에 의해 w/o 에멀션인 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 4 프리 유화 시의 시린지 왕복 횟수의 검토]
삼방활전을 사용한 에멀션 제조법의 가일층의 최적화를 위해, 우선은 프리 유화의 혼합 횟수를 검토했다. 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법은 실시예 3과 마찬가지의 장치를 사용하고, 프리 유화 시의 시린지를 왕복시키는 횟수 이외에는 실시예 3과 마찬가지의 방법으로 실시했다.
상기의 방법에 있어서, 프리 유화 1회당 시린지를 왕복시키는 횟수를 10, 15 또는 20왕복으로 에멀션 제조를 행하였다.
프리 유화 시의 시린지를 왕복시키는 횟수가 10 내지 20왕복인 범위에 있어서, 에멀션은 용이하게 물에 분산되지 않고, w/o 에멀션이 얻어졌다. 이상의 결과로부터, 표준적인 에멀션 제조법에 있어서 시린지를 세차게 흔드는 것에 의해 행하고 있었던 프리 유화에 비해, 삼방활전을 사용하여 프리 유화 시에 시린지를 왕복시킴으로써 작업 효율이 개선되는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 5 본 유화 시의 시린지 왕복 횟수의 검토]
실시예 4에 있어서 프리 유화를 10왕복하는 조건에 있어서, 본 유화 시의 시린지를 왕복시키는 횟수를 검토했다. 즉, 본 유화 시의 시린지를 왕복시키는 횟수를 10, 20 또는 30왕복으로 검토했다. 또한, 비교를 위해서, 분할 제조법(실시예 1에 있어서, 프리 유화 시의 분할 횟수를 5분할의 조건에서 실시)에 있어서의 본 유화 시의 시린지를 왕복시키는 횟수의 검토도 행하였다.
w/o 에멀션의 제조 가부는 드롭 테스트를 행함으로써 판단했다. 또한, 각각의 혼합 횟수로 제조한 에멀션의 입자경을, 습식·건식 입도 분포 측정 장치(레이저 회절 산란법) LS 13 320(벡크만·쿨터 가부시키가이샤)으로 측정했다.
측정 조건을 이하에 나타낸다.
사용 모듈: 유니버셜 리퀴드 모듈(습식 입도 분포 측정)
분산매: 미네랄 오일, 밝은 백색
분산매 굴절률: 1.45
초음파 분산: 없음
측정 시료 제조법: 에멀션 1방울을 10㎖의 미네랄 오일, 밝은 백색 중에 1차 분산시켰다.
삼방활전을 사용한 에멀션 제조법에 있어서, 본 유화 시에 시린지를 왕복시키는 횟수에 관계없이, 용이하게 물에 분산되지 않고, w/o 에멀션이 얻어졌다. 또한 분할 제조법에서는, 본 유화 시의 시린지를 왕복시키는 횟수를 60왕복 행한 방법만 드롭 테스트를 행하여, w/o 에멀션이 얻어진 것을 확인했다.
얻어진 에멀션의 입자경은 도 3에 도시한 바와 같이, 분할 제조법에서는 본 유화 시의 시린지를 왕복시키는 횟수가 20왕복 이하인 경우, 입자경에 변동이 보인 데 반해, 시린지를 왕복시키는 횟수가 30왕복 이상에서는 입자경이 균일하고 또한 동일 정도가 되는 것을 확인했다. 한편, 도 4에 도시한 바와 같이 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법에서는, 10왕복 이상에서 입자경이 균일하고 또한 동일 정도가 되었다.
[실시예 6 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법에 있어서의 재현성 검토]
실시예 5의 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법에 있어서, 본 유화 시의 시린지의 왕복 횟수를 20왕복으로 설정한 조건에서 에멀션 제조를 행하고, 얻어진 에멀션의 입자경 및 점성을 측정하고, 제조간에 있어서의 재현성을 검토했다.
입자경의 측정법은 실시예 5와 마찬가지의 방법으로 실시하고, 점도의 측정은 이하의 조건에서 실시했다.
사용 기기: E형 점도계(도쿄 케이키)
콘(Cone): 1°34'
샘플양: 약 1㎖
측정 온도: 30℃
회전수: 10rpm
도 5에 도시한 바와 같이, 3회의 실시에 있어서 얻어진 에멀션의 입자경은 균일하고 또한 동일한 정도이고, 입자경은 1 내지 3㎛의 범위 내였다. 또한, 표 4에 나타낸 바와 같이, 3회의 실시에 있어서 얻어진 에멀션의 점도도 큰 변동은 보이지 않았다.
[실시예 7 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법]
실시예 6의 조건에 있어서, 에멀션의 제조자 및 제조 횟수를 증가시키고, w/o 에멀션이 얻어진 비율을 검토했다. 그 결과, 표 5에 나타낸 바와 같이 98%의 비율로 w/o 에멀션이 얻어졌다.
이상의 결과로부터, 표준적인 에멀션 제조법에서는 본 발명의 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 포함하는 w/o 에멀션 제제를 얻는 것이 현저하게 곤란했던 데 반해, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액(수상)과 유성 아쥬반트를 함유하는 유상을 혼합할 때, 수상을 분할해서 주입하는 것(분할 제조법)에 의해 w/o 에멀션을 얻을 수 있는 것이 나타났다. 또한, 삼방활전을 사용한 에멀션 제조법에 의해, 보다 높은 비율로 w/o 에멀션이 얻어지고, 또한 표준적인 에멀션 제조법이나 분할 제조법에 비해, 적은 노동력으로 또한 단시간에 w/o 에멀션이 얻어지는 것이 나타났다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그대로 인용에 의해 본 명세서에 편입시킬 수 있는 것으로 한다.
1 : 제1 시린지
2 : 제2 시린지
3 : 제3 시린지
4 : 삼방활전
5 : 시린지 커넥터
6 : 시린지 커넥터 단부
2 : 제2 시린지
3 : 제3 시린지
4 : 삼방활전
5 : 시린지 커넥터
6 : 시린지 커넥터 단부
SEQUENCE LISTING
<110> TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> Emulsion Formulation and Preparation Method thereof
<130> PH-8112-PCT
<150> JP 2018-207779
<151> 2018-11-02
<160> 35
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Lys Leu Val Glu Arg Leu Gly Ala Ala
1 5
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ala Ser Leu Asp Ser Asp Pro Trp Val
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ala Leu Val Glu Phe Glu Asp Val Leu
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile
1 5
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Val Tyr Asp Tyr Asn Cys His Val Asp Leu
1 5 10
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Leu Tyr Ala Trp Glu Pro Ser Phe Leu
1 5
<210> 8
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Asp Tyr Leu Arg Ser Val Leu Glu Asp Phe
1 5 10
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
1 5 10
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Val Ile Gln Asn Leu Glu Arg Gly Tyr Arg
1 5 10
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Lys Leu Lys His Tyr Gly Pro Gly Trp Val
1 5 10
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Arg Leu Gln Glu Trp Cys Ser Val Ile
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Ile Leu Gly Glu Leu Arg Glu Lys Val
1 5
<210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile
1 5 10
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
His Tyr Thr Asn Ala Ser Asp Gly Leu
1 5
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Asn Tyr Ser Val Arg Tyr Arg Pro Gly Leu
1 5 10
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val
1 5 10
<210> 19
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 19
Arg Arg Arg Arg Leu Tyr Ala Trp Glu Pro Ser Phe Leu Arg Arg Arg
1 5 10 15
Leu Gln Glu Trp Cys Ser Val Ile Arg Arg Asp Tyr Leu Arg Ser Val
20 25 30
Leu Glu Asp Phe Arg Arg Ala Ser Leu Asp Ser Asp Pro Trp Val
35 40 45
<210> 20
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 20
Arg Arg Arg Arg Asp Tyr Leu Arg Ser Val Leu Glu Asp Phe Arg Arg
1 5 10 15
Leu Tyr Ala Trp Glu Pro Ser Phe Leu Arg Arg Arg Leu Gln Glu Trp
20 25 30
Cys Ser Val Ile Arg Arg Ala Ser Leu Asp Ser Asp Pro Trp Val
35 40 45
<210> 21
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 21
Arg Arg Arg Arg Asp Tyr Leu Arg Ser Val Leu Glu Asp Phe Arg Arg
1 5 10 15
Arg Leu Gln Glu Trp Cys Ser Val Ile Arg Arg Leu Tyr Ala Trp Glu
20 25 30
Pro Ser Phe Leu Arg Arg Ala Ser Leu Asp Ser Asp Pro Trp Val
35 40 45
<210> 22
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 22
Arg Arg Arg Arg Arg Leu Gln Glu Trp Cys Ser Val Ile Arg Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Ala Trp Glu Pro Ser Phe Leu Arg Arg Asp Tyr Leu Arg Ser Val
20 25 30
Leu Glu Asp Phe Arg Arg Ala Ser Leu Asp Ser Asp Pro Trp Val
35 40 45
<210> 23
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 23
Arg Arg Arg Arg Arg Leu Gln Glu Trp Cys Ser Val Ile Arg Arg Asp
1 5 10 15
Tyr Leu Arg Ser Val Leu Glu Asp Phe Arg Arg Leu Tyr Ala Trp Glu
20 25 30
Pro Ser Phe Leu Arg Arg Ala Ser Leu Asp Ser Asp Pro Trp Val
35 40 45
<210> 24
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 24
Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile Arg Arg Val Tyr Asp Tyr Asn
1 5 10 15
Cys His Val Asp Leu Arg Arg Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu
35 40
<210> 25
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 25
Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile Arg Arg Gln Ile Arg Pro Ile
1 5 10 15
Phe Ser Asn Arg Arg Arg Val Tyr Asp Tyr Asn Cys His Val Asp Leu
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu
35 40
<210> 26
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 26
Val Tyr Asp Tyr Asn Cys His Val Asp Leu Arg Arg Asp Tyr Ser Ala
1 5 10 15
Arg Trp Asn Glu Ile Arg Arg Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu
35 40
<210> 27
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 27
Val Tyr Asp Tyr Asn Cys His Val Asp Leu Arg Arg Gln Ile Arg Pro
1 5 10 15
Ile Phe Ser Asn Arg Arg Arg Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu
35 40
<210> 28
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 28
Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg Arg Arg Asp Tyr Ser Ala Arg
1 5 10 15
Trp Asn Glu Ile Arg Arg Val Tyr Asp Tyr Asn Cys His Val Asp Leu
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu
35 40
<210> 29
<211> 43
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 29
Gln Ile Arg Pro Ile Phe Ser Asn Arg Arg Arg Val Tyr Asp Tyr Asn
1 5 10 15
Cys His Val Asp Leu Arg Arg Asp Tyr Ser Ala Arg Trp Asn Glu Ile
20 25 30
Arg Arg Leu Leu Gln Ala Glu Ala Pro Arg Leu
35 40
<210> 30
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 30
Lys Leu Val Glu Arg Leu Gly Ala Ala Arg Arg Asp Tyr Val Arg Glu
1 5 10 15
His Lys Asp Asn Ile Arg Arg Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys
20 25 30
Val Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
<210> 31
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 31
Lys Leu Val Glu Arg Leu Gly Ala Ala Arg Arg Arg Tyr Leu Thr Gln
1 5 10 15
Glu Thr Asn Lys Val Arg Arg Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn
20 25 30
Ile Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
<210> 32
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 32
Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Arg Arg Lys Leu Val Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Ala Arg Arg Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys
20 25 30
Val Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
<210> 33
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 33
Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Arg Arg Arg Tyr Leu Thr
1 5 10 15
Gln Glu Thr Asn Lys Val Arg Arg Lys Leu Val Glu Arg Leu Gly Ala
20 25 30
Ala Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
<210> 34
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 34
Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Arg Arg Lys Leu Val Glu
1 5 10 15
Arg Leu Gly Ala Ala Arg Arg Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn
20 25 30
Ile Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
<210> 35
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 35
Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Arg Arg Asp Tyr Val Arg
1 5 10 15
Glu His Lys Asp Asn Ile Arg Arg Lys Leu Val Glu Arg Leu Gly Ala
20 25 30
Ala Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
Claims (19)
- 링커를 개재해서 연결된 4개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 수상 중에 함유하는 유중수형(w/o) 에멀션 제제이며, 3종의 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는, 상기 제제.
- 제1항에 있어서, 3종의 CTL 에피토프 4연결 펩티드와 유성 아쥬반트를 함유하는, 유중수형 에멀션 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상과 유성 아쥬반트를 함유하는 유상을 혼합해서 유화하여 얻어지는 유중수형 에멀션 제제이며, 당해 CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상이, 각각 하기 일반식 (I)로 표시되는 1종류의 펩티드와, (II)로 표시되는 1종류의 펩티드와, (III)으로 표시되는 1종류의 펩티드로 구성되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드:
A-(L)-B-(L)-C-(L)-PEP2 (I),
D-(L)-E-(L)-F-(L)-PEP4 (II), 및
G-(L)-H-(L)-I-(L)-PEP10 (III)
(일반식 (I), (II) 및 (III) 중,
(L)은 링커를 나타내고,
PEP2는 서열번호 2로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드를 나타내고,
PEP4는 서열번호 4로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드를 나타내고,
PEP10은 서열번호 10으로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드를 나타내고,
A, B, C, D, E, F, G, H 및 I는 각각 서열번호 1로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP1), 서열번호 5로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP5), 서열번호 6으로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP6), 서열번호 7로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP7), 서열번호 8로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP8), 서열번호 9로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP9), 서열번호 13으로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP13), 서열번호 15로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP15) 및 서열번호 18로 표현되는 CTL 에피토프 펩티드(PEP18)로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고(A가 PEP7이고 B가 PEP8인 조합을 제외한다),
일반식 (I), (II) 및 (III)으로 표시되는 CTL 에피토프 4연결 펩티드는 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 된다.)
을 포함하는 용액인, 상기 에멀션 제제. - 제3항에 있어서, 상기 일반식 (I), (II) 및 (III) 중, (L)은 링커를 나타내고, A, B 및 C는 각각 PEP7, PEP8 및 PEP13으로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고(A가 PEP7이고 B가 PEP8인 조합을 제외한다), D, E 및 F는 각각 PEP5, PEP6 및 PEP9로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고, G, H 및 I는 각각 PEP1, PEP15 및 PEP18로 이루어지는 군에서 상이하게 선택되고, 일반식 (I)로 표시되는 펩티드는 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는, 에멀션 제제.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 일반식 (I)로 표시되는 펩티드가, 이하로 이루어지는 군:
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2;
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2;
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2; 및
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2
에서 선택되고,
상기 일반식 (II)로 표시되는 펩티드가, 이하로 이루어지는 군:
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4;
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4;
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4; 및
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4
에서 선택되고,
상기 일반식 (III)으로 표시되는 펩티드가, 이하로 이루어지는 군:
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10;
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10;
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10; 및
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10
에서 선택되고,
일반식 (I)로 표시되는 펩티드는 N 말단에 친수성 아미노산을 포함하는 펩티드 서열을 갖고 있어도 되는, 에멀션 제제. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (I), (II) 및 (III) 중, (L)이 아르기닌 다이머이고, 친수성 아미노산으로 이루어지는 펩티드 서열이 아르기닌 테트라머인, 에멀션 제제.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 (I), (II) 및 (III)으로 표시되는 3종류의 CTL 에피토프 4연결 펩티드가, RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(서열번호 19), PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(서열번호 25) 및 PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(서열번호 33)인, 에멀션 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 에멀션 제제를 제조하는 방법이며, 이하의 (i) 및 (ii)의 공정:
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 일부를 주입해서 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정
을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 반복해서, 상기 유상과 상기 수상의 전량으로 구성되는 에멀션 제제를 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 방법. - 제8항에 있어서, 상기 수상의 일부가, 유성 아쥬반트를 갖는 유상에 대하여 1/10 내지 1/2배량(v/v)인, 방법.
- 펩티드를 함유하는 유중수형 에멀션 제제를 제조하는 장치이며,
제2 시린지(2)와,
해당 제2 시린지(2)에 연결된 시린지 커넥터(5)와,
해당 시린지 커넥터(5)에 연결된 삼방활전(4)과,
해당 삼방활전(4)에 추가로 연결된 제1 시린지(1) 및 제3 시린지(3)
로 구성되고, 해당 제1 시린지(1) 또는 해당 제2 시린지(2)의 내부에 충전된 유상 중에, 해당 제3 시린지(3)의 내부에 충전된 수상을 첨가하고, 얻어지는 혼합액을 해당 시린지 커넥터(5)를 통해 해당 제1 시린지(1) 및 해당 제2 시린지(2) 사이에서 왕복 이동시킴으로써 유중수형 에멀션 제제를 제조하는 것을 가능하게 하는, 상기 장치. - 제10항에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 시린지의 용량이 각각 3㎖ 이하인, 장치.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 혼합액을 통과시키는 상기 시린지 커넥터(5)의 내경이 0.8 내지 1.7㎜의 범위인, 장치.
- 링커를 개재해서 연결된 4개의 CTL 에피토프 펩티드를 포함하는 CTL 에피토프 4연결 펩티드와, 유성 아쥬반트와, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 장치를 포함하는, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 w/o 에멀션의 제조용 키트.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 유중수형(w/o) 에멀션 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에 있어서의 종양의 치료 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 종양의 치료에 사용하기 위한 유중수형(w/o) 에멀션 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 유중수형(w/o) 에멀션 제제를 제조하기 위한, CTL 에피토프 4연결 펩티드 용액의 용도.
- 종양의 치료에 사용되는 유중수형(w/o) 에멀션 제제를 사용시 제조하기 위한, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 장치 또는 제13항에 기재된 키트.
- 유중수형(w/o) 에멀션 제제가 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 제제인, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 장치 또는 제13항에 기재된 키트.
- (a) 이하의 (i) 및 (ii)의 공정:
(i) 유성 아쥬반트를 함유하는 유상에, CTL 에피토프 4연결 펩티드를 함유하는 수상의 일부를 주입해서 혼합액을 제조하는 공정, 및
(ii) 당해 혼합액을, 시린지 커넥터를 통해 연결된 시린지 사이를 왕복 이동시키는 공정
을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)의 공정을 반복해서, 상기 유상과 상기 수상의 전량으로 구성되는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 에멀션 제제를 제조하는 것, 및
(b) 얻어진 에멀션 제제를 종양을 갖는 환자에게 투여하는 것
을 포함하는, 환자에 있어서의 종양의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPJP-P-2018-207779 | 2018-11-02 | ||
JP2018207779 | 2018-11-02 | ||
PCT/JP2019/043023 WO2020091040A1 (ja) | 2018-11-02 | 2019-11-01 | エマルジョン製剤及びその調製方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210084584A true KR20210084584A (ko) | 2021-07-07 |
Family
ID=70463271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217016364A KR20210084584A (ko) | 2018-11-02 | 2019-11-01 | 에멀션 제제 및 그의 제조 방법 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210401745A1 (ko) |
EP (1) | EP3878463A4 (ko) |
JP (1) | JPWO2020091040A1 (ko) |
KR (1) | KR20210084584A (ko) |
CN (1) | CN112955173A (ko) |
AU (1) | AU2019369845A1 (ko) |
BR (1) | BR112021008172A2 (ko) |
CA (1) | CA3118417A1 (ko) |
MA (1) | MA54182A (ko) |
MX (1) | MX2021004826A (ko) |
PH (1) | PH12021550993A1 (ko) |
SG (1) | SG11202104416YA (ko) |
TW (1) | TW202033181A (ko) |
WO (1) | WO2020091040A1 (ko) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5629882B2 (ko) | 1975-05-27 | 1981-07-11 | ||
WO2007083763A1 (ja) | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Greenpeptide Co., Ltd. | 生理活性ペプチドのエマルション製剤の調製方法、および当該製剤を調製するためのキット |
WO2015060235A1 (ja) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規ctlエピトープ4連結ペプチド |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009287565B2 (en) | 2008-09-05 | 2014-08-07 | Oncotherapy Science, Inc. | Device and method for automatically preparing emulsion drug |
JP2018207779A (ja) | 2018-09-20 | 2018-12-27 | 株式会社ニコン | 振動アクチュエータ、レンズ鏡筒及びカメラ |
-
2019
- 2019-11-01 CA CA3118417A patent/CA3118417A1/en active Pending
- 2019-11-01 AU AU2019369845A patent/AU2019369845A1/en active Pending
- 2019-11-01 KR KR1020217016364A patent/KR20210084584A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-11-01 US US17/290,650 patent/US20210401745A1/en active Pending
- 2019-11-01 TW TW108139740A patent/TW202033181A/zh unknown
- 2019-11-01 JP JP2020554980A patent/JPWO2020091040A1/ja active Pending
- 2019-11-01 CN CN201980072464.4A patent/CN112955173A/zh active Pending
- 2019-11-01 EP EP19878345.8A patent/EP3878463A4/en active Pending
- 2019-11-01 MX MX2021004826A patent/MX2021004826A/es unknown
- 2019-11-01 MA MA054182A patent/MA54182A/fr unknown
- 2019-11-01 SG SG11202104416YA patent/SG11202104416YA/en unknown
- 2019-11-01 WO PCT/JP2019/043023 patent/WO2020091040A1/ja unknown
- 2019-11-01 BR BR112021008172-0A patent/BR112021008172A2/pt unknown
-
2021
- 2021-04-30 PH PH12021550993A patent/PH12021550993A1/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5629882B2 (ko) | 1975-05-27 | 1981-07-11 | ||
WO2007083763A1 (ja) | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Greenpeptide Co., Ltd. | 生理活性ペプチドのエマルション製剤の調製方法、および当該製剤を調製するためのキット |
WO2015060235A1 (ja) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規ctlエピトープ4連結ペプチド |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3878463A4 (en) | 2022-12-07 |
US20210401745A1 (en) | 2021-12-30 |
BR112021008172A2 (pt) | 2021-08-17 |
MX2021004826A (es) | 2021-06-15 |
SG11202104416YA (en) | 2021-05-28 |
CA3118417A1 (en) | 2020-05-07 |
TW202033181A (zh) | 2020-09-16 |
WO2020091040A1 (ja) | 2020-05-07 |
CN112955173A (zh) | 2021-06-11 |
MA54182A (fr) | 2021-09-15 |
JPWO2020091040A1 (ja) | 2021-09-30 |
EP3878463A1 (en) | 2021-09-15 |
AU2019369845A1 (en) | 2021-05-27 |
PH12021550993A1 (en) | 2021-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230233658A1 (en) | Formulation of a peptide vaccine | |
JP5717268B2 (ja) | ワクチン用のヒト白血球抗原(hla)クラスiまたはii分子に結合する腫瘍関連ペプチドの新規組成物 | |
CN102027006B (zh) | 源自生存素的强力mhc ii类肽 | |
KR101322586B1 (ko) | 희석용 에멀젼화 조성물 및 암 백신 조성물 | |
CN107073088A (zh) | 免疫原性糖肽、包含所述糖肽的组合物及其用途 | |
CN111905099A (zh) | 用于改善存活蛋白疫苗在癌症治疗中的功效的方法 | |
US20220323561A1 (en) | Antigenic Peptides For Prevention And Treatment Of B-Cell Malignancy | |
CA3094262A1 (en) | Antigenic peptides for prevention and treatment of cancer | |
US20230105457A1 (en) | Immunogenic Compounds For Treatment Of Adrenal Cancer | |
KR20210084584A (ko) | 에멀션 제제 및 그의 제조 방법 | |
RU2793862C2 (ru) | Эмульсионный состав и способ его получения | |
US20230046501A1 (en) | Polypeptides comprising mutated forms of human vegf-a with rearrangements of disulfide bonds and compositions containing same | |
NZ789530A (en) | Formulation of a peptide vaccine | |
JP5921395B2 (ja) | ワクチン用のヒト白血球抗原(hla)クラスiまたはii分子に結合する腫瘍関連ペプチドの新規組成物 | |
EA042396B1 (ru) | Наночастицы, содержащие синтетические варианты ганглиозида gm3, в качестве адъювантов в вакцинах |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |