KR20210059634A - 글루코실세라마이드 합성효소에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

글루코실세라마이드 합성효소에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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주재은
이의철
한태동
신승엽
권슬기
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Abstract

본 발명은 신규의 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다. 상기 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)에 대한 저해 활성을 가짐으로써, GCS를 매개로 하는 다양한 질환, 예를 들어 고셔병, 파브리병, 테이삭스병, 파킨슨병 등의 질환의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

글루코실세라마이드 합성효소에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물{Novel compounds having inhibitory activity against glucosylceramide synthase or pharmaceutically acceptable salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 글루코실세라마이드 합성효소(glucosylceramide synthase, GCS)에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 화합물 즉, 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
리소좀 저장 질환(Lysosomal storage disorders, LSD)은 리소좀내 특정 효소가 유전적으로 부족 또는 결핍되어, 대사되어야 할 기질들이 분해되지 못하고 축적됨에 따라, 전신에 걸쳐 다양한 병리 증상을 나타내는 대사질환이다. 현재 약 50종류의 LSD가 알려져 있으며, 축적되는 물질에 따라 크게 뮤코폴리사카리도시스(mucopolysaccaridose), 올리고사카리도시스(oligosaccharidosis), 스핑고리피도시스(sphingolipidoses)등의 질환으로 분류된다.
이중 스핑고리피도시스는 스핑고리피드(sphingolipid) 대사에 관련된 효소, 예컨대 베타-글루코시다제, 알파-갈락토시다제 등이 정상적으로 활성을 나타내지 않아 그 기질들인 글루코실세라마이드나 트리헥소실세라마이드 등 각종 막 글리코스핑고리피드(membrane glycosphingolipid; GSL)가 축적되어 병리를 나타내는 당지질 저장 질환으로서, 고셔병, 파브리병 등이 이에 속한다.
이러한 리소좀 저장 질환의 치료법은 크게 두가지이다. 첫번째 방법은 부족하거나 결핍된 대사효소를 대체 또는 보완하는 것이다. 이러한 효소대체법(enzyme replacement therapy, ERT)은 안전하고 효과적이나, 주기적으로 정맥을 통해 관련 효소를 투여해야 하고, 반응에 따라 양을 조절해야 하며, 비용이 많이 든다. 특히, 신경계쪽으로는 효소를 분포시키기 어려워 신경계 관련 증상의 치료에는 효과가 없는 경우가 많고, 투여된 효소에 대해 자가 항체가 빈번히 생성되는 문제점이 있다.
두번째 방법은 기질경감요법(substrate reduction therapy, SRT)으로, 축적되는 기질의 합성을 억제하는 것이다. 글루코실세라마이드 합성효소(glucosylceramide synthase (GCS); UDP-glucose: ceramide glycosyltransferase UDP-glucose: N-acylsphingosine D-glucosyltransferase, EC 2.4.1.80)는 스핑고리피드 대사에 관련된 효소로서, 세라마이드가 글루코스와 결합하여 글루코실세라마이드를 생성하는 반응에 관여한다. 생성된 글루코실세라마이드는 다양한 GSLs로 전환된다. 글루코실세라마이드 합성효소(GCS) 저해제는 GCS의 활성을 저해하여 글루코실세라마이드의 체내 생성을 감소시키고, 트리헥소실세라마이드, GM1, GM2 등 관련 당지질의 비정상적인 세포 또는 기관내 축적을 방지할 수 있다.
이와 같이 GCS 저해제는 GCS 활성을 저해하여 당지질의 축적을 방지함으로써, 리소좀 저장질환, 특히 당지질 저장질환, 예를 들어, GM1 강글리오시도시스, 테이삭스병(Tay-Sachs disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 고셔병(Gaucher disease), 파브리병(Fabry disease), 니만-픽(Niemann-Pick) A 및 B 질환, 이염성 백질디스트로피(metachromatic leukodystrophy), 크라베병(Krabbe disease) 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 또한 당지질 저장에 의해 이차적으로 나타나는 질환, 예컨대 니만-픽(Niemann-Pick) C 질환, 뮤코폴리사카리도시스, 뮤코리피도시스타입(mucolipidosis type) IV 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다(Chen CS, et al., Abnormal transport along the lysosomal pathway in mucolipidosis, type IV disease Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 May 26;95(11):6373-8; 및 Goodman LA, et al., Ectopic dendrites occur only on cortical pyramidal cells containing elevated GM2 ganglioside in alpha-mannosidosis, Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Dec 15;88(24):11330-4). 그 외에도 당지질 축적이 관련되는 질환, 예컨대, 신장비대증(예를 들어, 당뇨성 신장병), 고혈당 또는 고인슐린혈증; 당지질 합성이 비정상인 암; 세포 표면 당지질을 수용체로 사용하는 유기체에 의해 야기된 전염병; 글루코실세라마이드의 합성이 필수적이거나 중요한 전염병; 과도한 당지질 합성이 일어나는 질환(예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 다낭성 신장질환, 및 신장비대증); 대식세포의 보충 및 활성과 관련된 신경장애, 신경손상(예컨대, 알츠하이머, 간질, 뇌졸중, 척수질환, 파킨슨병 등) 및 염증성 질병 또는 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염, 크론병, 천식, 패혈증); 및 당뇨 및 비만(WO 2006/053043)의 치료에 유용한 것으로 보고된 바 있다. 또한, GCS의 과발현은 세라마이드-유도 세포사멸(apoptosis)을 방해한다(Liu YY, et al., Uncoupling ceramide glycosylation by transfection of glucosylceramide synthase antisense reverses adriamycin resistance, J Biol Chem. 2000 Mar 10;275(10):7138-43). 따라서, GCS 저해제는 병든 세포에서 세포사멸을 유도하여 암 등의 증식성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
GCS 저해제를 개발하기 위한 연구가 다양하게 진행되어 왔으며, 예를 들어 WO 2005/068426, WO 2006/053043, WO 2008/150486, WO 2009/117150, WO 2010/014554, WO 2014/043068 등은 GCS 저해 활성을 갖는 다양한 화합물을 개시한 바 있다.
본 발명자들은 6,6-융합 바이사이클릭 모이이어티, 즉 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 GCS 에 대한 우수한 저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 상기 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글루코실세라마이드 합성효소(GCS)를 매개로 하는 다양한 질환, 예를 들어 고셔병, 파브리병, 테이삭스병, 파킨슨병 등의 질환의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 글루코실세라마이드 합성효소의 저해를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
6,6-융합 바이사이클릭 모이이어티, 즉 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 글루코실세라마이드 합성효소에 대한 우수한 저해 활성을 갖는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글루코실세라마이드 합성효소를 매개로 하는 다양한 질환, 예를 들어 고셔병, 파브리병, 테이삭스병, 파킨슨병 등의 질환의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1∼C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '하이드록시'는 -OH로서 정의되고, 용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 하이드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1∼C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-뷰톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '할로겐'은 플루오르, 브롬, 염소 또는 요오드를 의미한다.
또한, 용어 '사이클로알킬'은, 별도로 정의되지 않는 한, 포화 지방족 3 내지 10원환, 바람직하게는 3 내지 7원환을 의미한다. 전형적인 사이클로 알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용어 '아릴'은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 5-14개의 치환 또는 비치환된 고리원자를 포함하는 단일 또는 복수개의 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로서 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐, 페난트릴, 트리페닐레닐, 피렌일, 페릴렌일, 크라이세닐, 나프타세닐, 플루오란텐일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 용어 '헤테로아릴'은 N, O 및 S 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12원의 방향족 라디칼을 의미하며, 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼 및 벤젠환 또는 피리딘환과 융합되어 형성된 바이사이클릭 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 또한, 용어 '헤테로사이클'이란 헤테로원자 O, N 또는 S를 1개 이상, 바람직하게는 동일하거나 상이한 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함하는 3 내지 12원의 모노- 또는 폴리-사이클릭 환을 의미하며 방향족 환은 포함하지 않는다. 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클 고리의 비제한적 예로는 옥세탄, 피롤리딘, 피롤, 테트라하이드로퓨란, 퓨란, 테트라하이드로티오펜, 티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸리딘, 피라졸, 피롤리진, 옥사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸리딘, 이속사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 아이소티아졸리딘, 아이소티아졸, 다이옥솔란, 다이티오란, 옥사디아졸, 티아디아졸, 다이티아졸, 테트라졸, 옥사테트라졸, 티아테트라졸, 피페리딘, 피리딘, 피리미딘, 테트라하이드로피란, 피란, 티안, 티오피란, 피페라진, 다이아진, 모폴라인, 옥사진, 다이옥산, 인돌, 인돌린, 벤조다이옥솔, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘, 모노- 또는 다이-아자바이사이클, 예컨대, 퀴누클리딘, 다이아자바이사이클로헵탄, 모노아자바이사이클로옥탄, 다이아자스피로운데칸, 헥사하이드로피롤로피롤, 피롤로피롤, 피롤로피리딘, 이미다조피리다진, 다이하이드로벤조디옥신, 다이하이드로벤조퓨란 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 용어 '아미노'는 -NH2로서 정의되고, 용어 '알킬아미노'는 모노- 혹은 다이-알킬로 치환된 아미노를 의미한다. 예를 들어, C1∼C6 알킬아미노는 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬로 치환된 아미노를 포함한다.
또한, 용어 '알킬싸이오'란 용어는 -SR(식에서, R은 알킬임)로 정의되고, 용어 '사이아노'는 -CN으로 정의된다.
본 발명은 6,6-융합 바이사이클릭 모이이어티, 즉 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 또는 이의 염, 즉 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pat00001
식 중,
L은 -O-, -CO-, -CR1R2-, 또는 -NR3- 이고,
X는 수소; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C1∼C6 알콕시; 또는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시이고,
Y는 -CR4R5-; -NR3-; -O-; 또는 -S- 이고,
P는 -CR4R5- 이고,
Q는 -O- 또는 -CR4R5- 이고,
Z는 -CR6- 이고,
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐; C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; 또는 C1∼C6 알콕시이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3∼C10 사이클로알킬을 형성하고,
R3는 수소; C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; 또는 C1∼C6 알콕시이고,
R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐; C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; 또는 C1∼C6 알콕시이거나, R4 및 R5는 P 또는 Q의 탄소 원자와 함께 C3∼C10 사이클로알킬을 형성하고,
R6는 수소; C1∼C6 알킬; 또는 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬이고,
W는 결합, -CH2-, -O-, -NH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -C≡C- 이고,
A 고리는 6원 내지 12원의 아릴; 5원 내지 12원의 헤테로아릴; C3∼C10 사이클로알킬; 또는 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭이고,
X1, X2, X3, 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소; 사이아노; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 사이아노 또는 C1∼C6 알콕시로 치환된 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; C1∼C6 알케닐; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알콕시; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시; C3∼C10 사이클로알킬 또는 벤질로 치환된 C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알킬싸이오; 아미노; 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노; 몰포리닐; 피롤리딘일-설포닐; 벤질; 하이드록시; 또는 나이트로이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 L은 -O- 일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 X는 수소; 할로겐; 또는 C1∼C6 알콕시일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R3는 C1∼C6 알킬일 수 있으며, R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬일 수 있다. 일 구현예에서, Y는 -O- 일 수 있으며, 여기에서 상기 화학식 1의 화합물은 크로만 모이어티를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, Q는 -O- 일 수 있으며, 여기에서 상기 화학식 1의 화합물은 아이소크로만 모이어티를 가질 수 있다. 또다른 구현예에서, Y는 -S- 일 수 있으며, 여기에서 상기 화학식 1의 화합물은 싸이오크로만 모이어티를 가질 수 있다. 또다른 구현예에서 Y가 -NR3- 일 수 있으며, 여기에서 상기 화학식 1의 화합물은 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 가질 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 W는 결합(즉, A 고리가 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티에 직접 결합된다), -CH2-, 또는 -CH=CH- 일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 A 고리는 페닐, 바이페닐, 싸이오펜일, 피라졸일, 싸이아졸일, 나프탈렌일, 벤조싸이아다이아졸일, 벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조퓨란일, 2.3-다이하이드로벤조퓨란일, 1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 벤조싸이오펜일, 인돌일, 인다졸일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 3,4-다이하이드로-벤조다이옥세핀일, 벤조[c][1,2-5]옥사다이아졸일, 피리딘일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘일, 크로만일, 다이벤조퓨란일, 또는 피리미딘일일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 X1, X2, X3, 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소; 사이아노; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 사이아노 또는 C1∼C6 알콕시로 치환된 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; C1∼C6 알케닐; C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알콕시; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시; C3∼C10 사이클로알킬 또는 벤질로 치환된 C1∼C6 알콕시; 몰포리닐; 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노; 피롤리딘일-설포닐; 벤질; 테트라하이드로피란일; C1∼C6 알킬싸이오; 또는 이속사졸일일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서,
L은 -O- 이고,
X는 수소; 할로겐; 또는 C1∼C6 알콕시이고,
Y는 -CR4R5-; -NR3-; -O-; 또는 -S- 이고,
P는 -CR4R5- 이고,
Q는 -O- 또는 -CR4R5- 이고,
Z는 -CR6- 이고,
R3는 C1∼C6 알킬이고,
R4, R5, 및 R6는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
W는 결합, -CH2-, 또는 -CH=CH- 이고,
A 고리는 페닐, 바이페닐, 싸이오펜일, 피라졸일, 싸이아졸일, 나프탈렌일, 벤조싸이아다이아졸일, 벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조퓨란일, 2.3-다이하이드로벤조퓨란일, 1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 벤조싸이오펜일, 인돌일, 인다졸일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 3,4-다이하이드로-벤조다이옥세핀일, 벤조[c][1,2-5]옥사다이아졸일, 피리딘일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘일, 크로만일, 다이벤조퓨란일, 또는 피리미딘일이고,
X1, X2, X3, 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소; 사이아노; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 사이아노 또는 C1∼C6 알콕시로 치환된 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; C1∼C6 알케닐; C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알콕시; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시; C3∼C10 사이클로알킬 또는 벤질로 치환된 C1∼C6 알콕시; 몰포리닐; 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노; 피롤리딘일-설포닐; 벤질; 테트라하이드로피란일; C1∼C6 알킬싸이오; 또는 이속사졸일일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(메톡시메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메톡시메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-에톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-에톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-아이소프로필페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(tert-뷰틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(tert-뷰틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,4-다이클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,5-다이클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3,4-트라이플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4,5-트라이플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-사이클로프로필페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이하이드로퓨란-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-사이아노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-사이아노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조[b]싸이오펜-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인돌-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인돌-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인돌-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인다졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인다졸-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-메틸-1H-인돌-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(퀴놀린-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(퀴놀린-8-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-([1,1'-바이페닐]-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(피롤리딘-1-일설폰일)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조[c][1,2,5]싸이아다이아졸-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(싸이오펜-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-클로로-3-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-3-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)-4-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 [6,7'-바이크로만]-4'-일카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메틸-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-사이아노-4-메틸페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(5-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(메틸싸이오)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(메틸싸이오)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(p-톨릴)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-사이아노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(8-메틸퀴놀린-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,5-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,4-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이메톡시피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(나프탈렌-1-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(퀴놀린-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3,5-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4-다이클로로-5-에톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로-5-아이소프로폭시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-5-아이소프로폭시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
(S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
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화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 시스(cis) 또는 트란스(trans) 구조의 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 시스 및 트란스 구조의 기하 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 라세믹체(RS) 또는 (R) 또는 (S) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 라세믹체(RS) 및 (R) 또는 (S) 이성체 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 두개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다이아스테레오머(diastereomers) 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 각각의 다이아스테레오머(diastereomers) 또는 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 개미산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산, 아세틸살리실산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 글리신, 알라닌, 발린, 아이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리신, 아르기닌, 타이로신, 프롤린과 같은 아미노산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산과 같은 설폰산류의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 에틸 클로로포메이트와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 커플링하여 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 X1, X2, X3, 또는 X4로 치환된 A-W-보론산과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는 단계; 및 선택적으로, 상기 화학식 1a의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00002
상기 반응식 1에서, X, Y, P, Q, Z, W, A 고리, X1, X2, X3, 및 X4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화학식 2의 화합물은 상업적으로 구입하거나, 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하여 사용할 수 있다. 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 에틸 클로로포메이트와의 반응은 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 등의 유기염기 또는 포타슘 카보네이드와 같은 무기염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 1.5 당량의 범위 혹은 화학식 2의 화합물의 염(예를 들어, 염산염) 1 당량에 대하여 3 내지 5 당량의 범위로 사용될 수 있다. 상기 반응은 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물(즉, 퀴누클리딘올)과의 커플링은 에탄올을 제거하는 축합반응을 통해 수행될 수 있다. 상기 반응은 소듐 하이드라이드와 같은 염기 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 톨루엔과 같은 비극성 유기용매 중에서, 120℃ 내지 140℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물과 X1, X2, X3, 또는 X4로 치환된 A-W-보론산과의 반응은 스즈키(Suzuki) 반응을 통하여 수행될 수 있다. 상기 스즈키 반응은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행할 수 있으며, 상기 팔라듐 촉매는 예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2) 등일 수 있다. 또한, 상기 스즈키 반응은 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 포스페이트(K3PO4) 등의 무기 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 스즈키 반응은 반응용매로서 톨루엔과 같은 비극성 유기용매 또는 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 1,2-다이메톡시에테인, 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 극성 유기용매 중에서, 50℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃에서 수행될 수 있다. 반응시간을 포함한 기타 반응 조건은 스즈키 반응에 대한 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
화학식 1a 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1a 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화학식 1a의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 1,4-다이옥세인과 같은 수혼화성 용매에 용해시킨 후, 유리산 또는 유리염기를 가하여 결정화함으로써 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 화합물을 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 7의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 상기 화학식 5의 화합물을 X1, X2, X3, 또는 X4로 치환된 A-W-보론산과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는 단계; 및 선택적으로, 상기 화학식 1a의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00003
상기 반응식 2에서, X, Y, P, Q, Z, W, A 고리, X1, X2, X3, 및 X4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 4의 화합물(즉, 퀴누클리딘올)과 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트와의 반응은 N,N-다이메틸포름아마이드과 같은 극성 용매 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다. 화학식 7의 화합물은 또한 화학식 4의 화합물을 4-나이트로페닐 클로로포메이트와, 트라이에틸아민과 같은 염기 존재하에서, 예를 들어 다이클로로메테인, 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기 화학식 7의 화합물과 화학식 2의 화합물과의 반응은 N,N-다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 혹은 아세토나이트릴과 같은 용매 중에서, N,N-다이아이소프로필에틸아민 혹은 트라이에틸아민과 같은 염기 존재하에서, 0℃ 내지 25℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 5의 화합물과 X1, X2, X3, 또는 X4로 치환된 A-W-보론산과의 반응은 상기한 바와 같이 스즈키 반응을 통하여 수행될 수 있다. 또한, 화학식 1a 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 상기한 바와 같이 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 크로만, 아이소크로만, 싸이오크로만, 또는 테트라하이드로퀴놀린 모이어티를 갖는 화합물 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글루코실세라마이드 합성효소에 대한 우수한 저해 활성을 가짐으로써, 글루코실세라마이드 합성효소를 매개로 하는 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 글루코실세라마이드 합성효소(glucosylceramide synthase) 저해를 위한 약학 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 고셔병, 파브리병, 테이삭스병, 파킨슨병 등과 같이 GCS 활성과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 외용 액제, 외용 현탁제, 외용 에멀젼, 겔제(연고제 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 흡입, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사 (local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 글루코실세라마이드 합성효소를 억제하는 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 고셔병, 파브리병, 테이삭스병, 파킨슨병 등과 같이 GCS 활성과 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 글루코실세라마이드 합성효소를 억제하는 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 고셔병, 파브리병, 테이삭스병, 파킨슨병 등과 같이 GCS 활성과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 소금물(brine)은 포화 소듐 클로라이드 수용액을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)이다. 모든 반응은 달리 명시되지 않는 한, 실온에서 수행되었다.
하기 참조예 및 실시예들에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다. 또한, 각각의 출발물질은 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하거나, 상업적으로 구입하였다. 모든 반응 및 컬럼 크로마토그래피 분획은 250nm 실리카 겔 평판상에서 박층 크로마토그래피(TLC)로 분석하였으며, 자외선 또는 요오드(I2) 염색으로 시각화하였다.
참조예 1. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트
단계 1. 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-크로만-4-아민
7-브로모크로만-4-온(10.0 g, 44.04 mmol)을 메탄올(100 ml)과 아이소프로판올(125 ml)의 혼합용매에 용해시킨 후, 상온에서 암모늄 아세테이트(67.9 g, 880.9 mmol)와 소듐 사이아노보로하이드라이드(13.84 g, 220.2 mmol)를 순서대로 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 80℃에서 12시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 감압농축하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 8~9으로 염기화시킨 후, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=5/1, v/v)로 정제하여 미황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다. (7.8 g, 수율: 77%)
단계 2. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트
(S)-(+)-3-퀴누클리딘올(558 mg, 4.38 mmol)을 상온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(9 ml)에 용해시킨 후, 비스(4-나이트로페닐) 카보네이트(1.47 g, 4.82 mmol)를 가하고 철야교반하였다. 단계 1에서 제조한 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-크로만-4-아민(1.0 g, 4.38 mmol)을 적가하고 상온에서 철야교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10% 암모니아, 포화 소듐바이카보네이트 수용액, 및 소금물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/(메탄올/암모니아수=1/1)= 9/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (1.23 g, 수율: 73%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14(t, 1H), 7.05~7.03(m, 1H), 7.00(s, 1H), 5.20~5.18(m, 1H), 4.84~4.83(m, 1H), 4.76~4.74(m, 1H), 4.27~4.26(m, 1H), 4.18~4.17(m, 1H), 3.25~3.21(m, 1H), 2.84~2.70(m, 5H), 2.19~2.17(m, 1H), 2.08~2.03(m, 2H), 1.79~1.78(m, 1H), 1.70~1.69(m, 1H), 1.57~1.56(m, 1H), 1.39~1.37(m, 1H)
참조예 2. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모크로만-4-일)카바메이트
단계 1. 에틸 (6-브로모크로만-4-일)카바메이트
6-브로모크로만-4-아민(3 g, 13.27 mmol)을 다이클로로메테인(100 ml)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(1.9 ml, 13.27 mmol) 및 에틸 클로로포메이트(1.4 ml, 1.46 mmol)를 순서대로 적가하고, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트=1/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (3.6 g, 수율: 90%)
단계 2. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모크로만-4-일)카바메이트
(S)-(+)-3-퀴누클리딘올(2.54 g, 20.0 mmol)을 톨루엔(33 ml)에 용해시킨 후, 소듐 하이드라이드(239.9 mg, 1 mmol)를 0℃에서 가하고, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 단계 1에서 제조한 에틸 (6-브로모크로만-4-일)카바메이트(3 g, 1 mmol)를 가하고, 140℃에서 20시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 소금물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/(메탄올/암모니아수=1/1)= 9/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (1.1 g, 수율: 29%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37~7.24(m, 2H), 6.74~6.69(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.23(s, 2H), 3.27(q, 1H), 2.88~2.65(m, 4H), 2.17~1.90(m, 4H), 1.84~1.76(m, 1H), 1.71~1.60(m, 1H), 1.56~1.46(m, 1H)
참조예 3. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 1. 7-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-온
7-브로모크로만-4-온(20 g, 88.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란(400 ml)에 용해시키고 아이오도메테인(37.5 g, 264.3 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 용액에 포타슘 tert-뷰톡사이드(49.4 g, 440.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 천천히 온도를 올린 후, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트=10/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (11.8 g, 수율: 52%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76(d, 1H), 7.17~7.15(m, 2H), 4.15(s, 2H), 1.20(s, 6H)
단계 2. 7-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-아민
단계 1에서 제조한 7-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-온을 사용하여 참조예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.97(s, 1H), 3.97(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.55(s, 1H), 0.96(d, 6H)
단계 3. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 2에서 제조한 7-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-아민을 사용하여 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09~7.03(m, 2H), 6.99(s, 1H), 4.87(t, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.63(d, 1H), 3.90~3.77(m, 2H), 3.31~3.21(m, 1H), 2.96~2.68(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.48~1.37(m, 1H), 1.03(d, 3H), 0.98(d, 3H)
참조예 4. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
출발물질로서 6-브로모크로만-4-온을 사용하여, 참조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31~7.23(m, 2H), 6.70(d, 1H), 4.93~4.84(m, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.69~4.66(m, 1H), 3.92~3.78(m, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.95~2.66(m, 5H), 2.16~2.09(m, 1H), 1.91~1.81(m, 1H), 1.75~1.68(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.49~1.39(m, 1H), 0.99(d, 6H)
참조예 5. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 1. 7-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-온
1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온(5.0 g, 23.25 mmol)을 톨루엔(77 ml)에 용해시킨 후, 아세톤(8.6 ml, 116.25mmol)과 피롤리딘(1.91 ml, 23.25 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 24시간 환류교반한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 6N 염산 수용액과 2N 수산화나트륨 수용액, 및 소금물로 각각 세척한 후, 감압농축하여 갈색 고체상의 표제 화합물을 제조하였으며, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (3.6 g, 수율: 60%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71(d, 1H), 7.15~7.10(m, 2H), 2.72(s, 2H), 1.46(s, 6H)
단계 2. 7-브로모-2,2-다이메틸-크로만-4-아민 염산염
단계 1에서 제조한 7-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-온(3.57 g, 13.99 mmol)을 아이소프로판올(46.65 ml)에 용해시킨 후, 상온에서 암모늄 아세테이트(21.57 g, 279.88 mmol)와 소듐 사이아노보로하이드라이드(4.4 g, 69.97 mmol)를 순서대로 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 80℃에서 22시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 감압농축하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH>12으로 염기화시킨 후, 다이클로로메테인을 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 1,4-다이옥세인 중의 4M 염산 용액을 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조하여, 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (3.43 g, 수율: 83.7%)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(brs, 3H), 7.63(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.02(s, 1H), 4.47(dd, 1H), 2.31(dd, 1H), 1.80(t, 1H), 1.41(s, 3H), 1.21(s, 3H)
단계 3. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
질소 분위기하에서 (S)-(+)-3-퀴누클리딘올(1.91 g, 15.04 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(27.34 ml)에 용해시킨 후, 나이트로페닐 클로로포메이트(3.03 g, 15.04 mmol)를 적가하고, 25~30℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 단계 2에서 제조한 7-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-아민 염산염(4 g, 13.67 mmol)과 N,N-다이아이소프로필아민(5.89 ml, 34.18 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 약 4시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 ml)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/(메탄올/암모니아수=1/1)= 9/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (620 mg, 수율: 11%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14(t, 1H), 7.00(t, 1H), 6.95(s, 1H), 5.11~5.01(m, 1H), 4.97~4.87(m, 1H), 4.83~4.74(m, 1H), 3.32~3.19(m, 1H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.26~2.16(m, 1H), 2.13~2.01(m, 1H), 1.90~1.79(m, 1H), 1.76~1.66(m, 2H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.48~1.37(m, 4H), 1.30(s, 3H)
참조예 6. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
출발물질로서 6-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-아민을 사용하여, 참조예 5의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39(d, 1H), 7.24(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.15~5.06(m, 1H), 5.00~4.91(m, 1H), 4.85~4.73(m, 1H), 3.31~3.16(m, 1H), 3.00~2.65(m, 5H), 2.27~2.16(m, 1H), 2.13~2.00(m, 1H), 1.89~1.77(m, 1H), 1.74~1.64(m, 2H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.49~1.37(m, 4H), 1.30(s, 3H)
참조예 7. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 1. 7-브로모-4-메틸크로만-4-올
7-브로모크로만-4-온(5.0 g, 22.02 mmol)을 테트라하이드로퓨란(88 ml)에 용해시킨 후, 3M 메틸마그네슘 브로마이드의 에테르 용액(22.02 ml, 66.06 mmol)을 -50℃에서 15분간 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 승온한 후, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트= 5/1, v/v)로 정제하여 연황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다. (4.87 g, 수율: 90%)
단계 2. 4-아지도-7-브로모-4-메틸크로만
단계 1에서 제조한 7-브로모-4-메틸크로만-4-올(2.0 g, 8.23 mmol)을 다이클로로메테인(30 ml)에 용해시키고, 소듐 아자이드(0.87 ml, 24.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 다이클로로메테인(15 ml)에 용해시킨 트라이플루오로아세트산(1.89 ml, 24.68 mmol)을 20분간 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 승온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 천천히 가하여 반응을 종결시킨 후, 다이클로로메테인을 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (2.21 g, 수율: 99.9%)
단계 3. 7-브로모-4-메틸크로만-4-아민
단계 2에서 제조한 4-아지도-7-브로모-4-메틸크로만(2.21 g, 8.23 mmol)을 테트라하이드로퓨란(27.43 ml)에 용해시키고, 물(0.3 ml, 16.46 mmol)과 트라이메틸포스핀 테트라하이드로퓨란 용액(9.05 ml, 9.05 mmol)을 순서대로 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 물(1 ml)을 추가적으로 가한 후 같은 온도에서 철야교반하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=10/1, v/v)로 정제하여 미황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다. (1.71 g, 수율: 85%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.97(s, 1H), 4.26~4.22(m, 2H), 2.03~1.90(m, 2H), 1.48(s, 3H)
단계 4. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 3에서 제조한 7-브로모-4-메틸크로만-4-아민을 사용하여 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.99(s, 1H), 5.15~5.01(m, 1H), 4.68~4.58(m, 1H), 4.30~4.14(m, 2H), 3.24~3.09(m, 1H), 2.89~2.55(m, 6H), 2.00~1.86(m, 2H), 1.82~1.61(m, 5H), 1.56~1.46(m, 1H), 1.41~1.29(m, 1H)
참조예 8. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모아이소크로만-4-일)카바메이트
출발물질로서 7-브로모아이소크로만-4-온을 사용하여, 참조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37(t, 1H), 7.30(t, 1H), 7.16(s, 1H), 5.45(t, 1H), 4.81~4.59(m, 4H), 4.10~4.00(m, 1H), 3.91~3.78(m, 1H), 3.31-3.15(m, 1H), 2.91~2.62(m, 5H), 2.06~1.97(m, 1H), 1.84~1.64(m, 2H), 1.61~1.51(m, 1H), 1.43~1.32(m, 1H)
참조예 9. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트
단계 1. 에틸 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 7-브로모-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트(15.75 g, 53.19 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(118.2 ml)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(18.36 g, 132.86 mmol)과 아이오도메테인(16.55 ml, 265.87 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 물을 가하였다. 얻어진 잔사를 감압여과하고, 물로 세척한 후, 감압건조하여 연황색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.54(dd, 1H), 4.38(q, 2H), 3.85(s, 3H), 1.40(t, 3H)
단계 2. 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실산
단계 1에서 제조한 에틸 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(17.22 g, 55.52 mmol)를 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 물(200 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(11.1 g, 277.62 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 가하고, 10% 시트르산 수용액을 가하였다. 생성된 백색 고체를 감압여과 및 감압건조하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (11.73 g, 수율: 74%)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.02(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.19(s, 1H), 7.82(d, 1H), 4.08(s, 3H)
단계 3. 7-브로모-1-메틸-2,3-다이하이드로퀴놀린-4(1H)-온
단계 2에서 제조한 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카르복실산(11.73 g, 41.58 mmol)을 메탄올(415.82 ml)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(7.32 ml, 182.96 mmol)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(790.98 mg, 4.16 mmol)을 첨가하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트와 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다 (5.74 g, 수율: 57%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74(d, 1H), 6.87~6.85(m, 2H), 3.49(t, 2H), 2.98(s, 3H), 2.72(t, 2H)
단계 4. 7-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민
단계 3에서 제조한 7-브로모-1-메틸-2,3-다이하이드로퀴놀린-4(1H)-온을 사용하여 참조예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03(d, 1H), 6.75(d, 1H), 6.69(s, 1H), 3.92(t, 1H), 3.39~3.32(m, 1H), 3.24~3.18(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.05~1.98(m, 1H), 1.84~1.79(m, 1H)
단계 5. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트
단계 4에서 제조한 7-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-아민을 사용하여 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.00(d, 1H), 6.75(t, 1H), 6.71(s, 1H), 4.99~4.97(m, 1H), 4.80~4.77(m, 2H), 3.30~3.24(m, 3H), 2.96~2.72(m, 8H), 2.10~2.04(m, 3H), 1.88~1.84(m, 1H), 1.76~1.73(m, 1H), 1.67~1.64(m, 1H), 1.46~1.44(m, 1H)
참조예 10. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모싸이오크로만-4-일)카바메이트
출발물질로서 6-브로모싸이오크로만-4-아민을 사용하여, 참조예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였으며, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 11. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모싸이오크로만-4-일)카바메이트
출발물질로서 7-브로모싸이오크로만-4-아민을 사용하여, 참조예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였으며, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 12. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모-3,3-다이메틸싸이오크로만-4-일)카바메이트
출발물질로서 6-브로모-싸이오크로만-4-온을 사용하여, 참조예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였으며, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 13. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 1. 3-브로모-4-플루오로페닐 3-클로로프로파노에이트
3-브로모-4-플루오로페놀(25.0 g, 130.89 mmol)을 다이클로로메테인(523.56 ml)에 용해시킨 후, 알루미늄(III) 클로라이드(26.18 g, 196.34 mmol)를 -50 ℃에서 적가하였다. 반응용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(18.74 ml, 196.34 mmol)을 천천히 적가한 후, 상온에서 철야 교반하였다. 반응용액에 소금물을 적가하여 반응을 종결시키고, 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트=1/1, v/v)로 정제하여 미황색 오일상의 표제 화합물을 제조하였다. (38g, 수율: 100%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36(dd, 1H), 7.14(t, 1H), 7.08~7.04(m, 1H), 3.86(t, 2H), 3.05(t, 2H)
단계 2. 7-브로모-6-플루오로크로만-4-온
단계 1에서 제조한 3-브로모-4-플루오로페닐 3-클로로프로파노에이트(38.0 g, 134.99 mmol)에 트라이플루오로메테인설폰산(75.08 ml, 850.41 mmol)을 적가한 후, 반응용액을 85 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 물(50 ml)을 천천히 적가하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하여 갈색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (19.31 g, 수율: 58%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60(d, 1H), 7.25(d, 1H), 4.53(t, 2H), 2.81(t, 2H)
단계 3. 7-브로모-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-온
단계 2에서 제조한 7-브로모-6-플루오로크로만-4-온을 사용하여 참조예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59(d, 1H), 7.24(d, 1H), 4.14(s, 2H), 1.20(s, 6H)
단계 4. 7-브로모-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-아민
단계 3에서 제조한 7-브로모-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-온을 사용하여 참조예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.93(d, 1H), 3.73(d, 1H), 3.53(s, 1H), 1.28(brs, 2H), 0.95(d, 6H)
단계 5. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 4에서 제조한 7-브로모-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-아민을 사용하여 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.04~6.91(m, 2H), 5.01(t, 1H), 4.82~4.73(m, 1H), 4.63(d, 1H), 3.89~3.73(m, 2H), 3.31~3.17(m, 1H), 2.94~2.63(m, 5H), 2.13~2.04(m, 1H), 1.85~1.76(m, 1H), 1.72~1.65(m, 1H), 1.61~1.52(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.97(d, 3H)
참조예 14. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 1. 3-(3-브로모-4-메톡시펜옥시)프로피오나이트릴
3-브로모-4-메톡시페놀(25.0 g, 123.13 mmol)을 아크릴로나이트릴(80.66 ml, 1231.3 mmol)에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트(850.92 mg, 6.16 mmol)과 tert-뷰탄올(1.17 ml, 12.31 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물에 포타슘 카보네이트(850.92 mg, 6.16 mmol)를 추가하고 36시간 동안 환류교반한 후, 반응 용액을 상온까지 냉각시키고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후, 유기층을 추출하고, 물층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트=10/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. (25.44 g, 수율: 80%)
단계 2．7-브로모-6-메톡시크로만-4-온
단계 1에서 제조한 3-(3-브로모-4-메톡시펜옥시)프로피오나이트릴(25.44 g, 99.34 mmol)을 트라이플루오로아세트산(38.01 ml, 496.68 mmol)에 용해시킨 후, 트라이플루오로메테인설폰산(13.15 ml, 149 mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 물(3.58 ml, 198.67 mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가하고, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트=1/1, v/v)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다. (17.2 g, 수율: 67%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33(s, 1H), 7.26(s, 1H), 4.50(t, 2H), 3.89(s, 3H), 2.79(t, 2H)
단계 3. 7-브로모-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-온
단계 2에서 제조한 7-브로모-6-메톡시크로만-4-온을 사용하여 참조예 3의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31(s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.10(s, 2H), 3.87(s, 3H), 1.18(s, 6H)
단계 4. 7-브로모-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-아민
단계 3에서 제조한 7-브로모-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-온을 사용하여 참조예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.01(s, 1H), 6.98(s, 1H), 3.92-3.81(m, 4H), 3.70(d, 1H), 3.55(s, 1H), 2.01(brs, 2H), 0.95(d, 6H)
단계 5. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
단계 4에서 제조한 7-브로모-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-아민을 사용하여 참조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03(s, 1H), 6.71(d, 1H), 4.95(t, 1H), 4.80~4.74(m, 1H), 4.59(d, 1H), 3.87~3.70(m, 5H), 3.30~3.18(m, 1H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.11~2.04(m, 1H), 1.85~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.51(m, 1H), 1.45~1.34(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.98(d, 3H)
실시예 1. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트
참조예 1에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트(50 mg, 0.13 mmol), 3-플루오로페닐보론산(28 mg, 0.2 mmol), 포타슘 포스페이트(82.8 mg, 0.39 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(15 mg, 10 mol%)의 혼합물에 1,4-다이옥세인(1 ml)과 물(0.5 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 철야 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 황색의 액상 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/(메탄올/암모니아수=1/1)=9/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제 화합물을 제조하였다. (45 mg, 수율: 85%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.32(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.15~7.11(m, 1H), 7.06~7.02(m, 2H), 5.08(m, 1H), 4.94~4.92(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.31~4.30(m, 1H), 4.24~4.22(m, 1H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.88~2.69(m, 5H), 2.25~2.23(m, 1H), 2.13~2.03(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.71~1.68(m, 1H), 1.59~1.57(m, 1H), 1.40(m, 1H)
실시예 2 내지 84
참조예 1에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 84의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54(s, 1H), 7.44~7.42(d, 1H), 7.37~7.31(m, 3H), 7.14~7.11(m, 1H), 7.03(d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.94~4.92(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.31~4.30(m, 1H), 4.24~4.22(m, 1H), 3.29~3.25(m, 1H), 2.87~2.73(m, 5H), 2.26~2.23(m, 1H), 2.13~2.08(m, 2H), 1.82~1.79(m, 1H), 1.74~1.72(m, 1H), 1.70~1.68(m, 1H), 1.59~1.57(m, 1H)
실시예 3. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.74~7.25(d, 1H), 7.62~7.60(d, 1H), 7.57~7.53(t, 1H), 7.40~7.36(t, 1H), 7.17~7.14(t, 1H), 7.07(s, 1H), 5.02~5.00(m, 1H), 4.96~4.94(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.33~4.31(m, 1H), 4.26~4.22(m, 1H), 3.30~3.26(m, 1H), 2.89~2.71(m, 5H), 2.27~2.23(m, 1H), 2.14~2.04(m, 2H), 1.82~1.81(m, 1H), 1.71~1.63(m, 2H), 1.40(m, 1H)
실시예 4. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.42(m, 2H), 7.39~7.34(m, 2H), 7.21~7.19(d, 1H), 7.15~7.11(t, 1H), 7.04(s, 1H), 5.09~5.07(m, 1H), 4.94~4.93(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.32~4.30(m, 1H), 4.25~4.22(m, 1H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.88~2.69(m, 5H), 2.26~2.24(m, 1H), 2.13~2.08(m, 2H), 1.83~1.71(m, 1H), 1.71~1.68(m, 1H), 1.60~1.57(m, 1H), 1.40(m, 1H)
실시예 5. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(메톡시메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31~7.27(m, 2H), 7.22~7.20(m, 2H), 7.18~7.05(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.23(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.92~4.91(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.28~4.19(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.25~3.22(m, 1H), 2.83~2.71(m, 5H), 2.25~2.21(m, 1H), 2.12~2.04(m, 2H), 1.81~1.80(m, 1H), 1.70~1.69(m, 1H), 1.59~1.57(m, 1H), 1.39(m, 1H)
실시예 6. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메톡시메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35~7.29(m, 2H), 7.27~7.14(m, 3H), 7.05~7.01(m, 2H), 5.31~5.22(m, 1H), 5.21(s, 2H), 4.90(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.28~4.19(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.24~3.21(m, 1H), 2.83~2.70(m, 5H), 2.24~2.22(m, 1H), 2.21~2.07(m, 2H), 1.79~1.78(m, 1H), 1.69~1.68(m, 1H), 1.58~1.56(m, 1H), 1.39(m, 1H)
실시예 7. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32~7.27(m, 3H), 7.18~7.16(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.05~6.99(m, 2H), 5.11~5.09(m, 1H), 4.92~4.91(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.29~4.27(m, 1H), 4.22~4.18(m, 1H), 4.13(t, 2H), 3.70(t, 2H), 3.39(s, 3H), 3.28~3.25(m, 1H), 2.87~2.73(m, 5H), 2.25~2.22(m, 1H), 2.12~2.04(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.70~1.69(m, 1H), 1.61~1.59(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H)
실시예 8. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.27(m, 2H), 7.15~7.13(m, 3H), 7.04(s, 1H), 6.92~6.89(m, 1H), 5.30~5.29(m, 1H), 4.91~4.89(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.29~4.28(m, 1H), 4.22~4.19(m, 1H), 4.16(t, 2H), 3.77(t, 2H), 3.46(s, 3H), 3.24~3.21(m, 1H), 2.83~2.70(m, 5H), 2.28~2.21(m, 1H), 2.10~2.02(m, 2H), 1.80~1.79(m, 1H), 1.68~1.67(m, 1H), 1.58~1.56(m, 1H), 1.49~1.31(m, 1H)
실시예 9. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40(m, 1H), 7.34~7.27(m, 2H), 7.21~7.11(m, 3H), 7.03(s, 1H), 5.18~5.04(m, 1H), 4.89~4.87(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.30~4.17(m, 2H), 3.26~3.23(m, 1H), 2.85~2.71(m, 5H), 2.22~2.21(m, 1H), 2.12~2.02(m, 2H), 1.84~1.78(m, 1H), 1.69~1.67(m, 1H), 1.58~1.57(m, 1H), 1.39(m, 1H)
실시예 10. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46~7.44(m, 1H), 7.32~7.24(m, 3H), 7.18~7.16(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.91(s, 1H), 5.41~5.16(m, 1H), 4.88~4.86(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.29~4.16(m, 2H), 3.24~3.21(m, 1H), 2.83~2.69(m, 5H), 2.22~2.01(m, 3H), 1.80~1.77(m, 1H), 1.68~1.66(m, 1H), 1.57~1.56(m, 1H), 1.38(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74~7.22(d, 1H), 7.56~7.52(t, 1H), 7.47~7.44(t, 1H), 7.30~7.26(m, 2H), 6.89~6.83(m, 1H), 6.80(s, 1H), 5.45~5.18(m, 1H), 4.93~4.76(m, 2H), 4.29~4.20(m, 2H), 3.24~3.21(m, 1H), 2.82~2.68(m, 5H), 2.25~2.24(m, 1H), 2.23~2.03(m, 2H), 1.81~1.79(m, 1H), 1.68~1.67(m, 1H), 1.58~1.55(m, 1H), 1.38(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.27(m, 5H), 7.03~7.00(m, 1H), 6.93(s, 1H), 5.47~5.45(d, 1H), 4.93~4.91(m, 1H), 4.78~4.76(m, 1H), 4.29~4.27(m, 1H), 4.22~4.20(m, 1H), 3.24~3.20(m, 1H), 2.85~2.68(m, 5H), 2.23(m, 1H), 2.12~2.03(m, 2H), 1.80~1.79(m, 1H), 1.69~1.65(m, 1H), 1.57~1.56(m, 1H), 1.38(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51~7.48(m, 2H), 7.31~7.25(m, 2H), 7.12~7.08(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.30(m, 1H), 4.95~4.80(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.29~4.18(m, 2H), 3.22~3.20(m, 1H), 2.82~2.69(m, 5H), 2.27~2.20(m, 1H), 2.10~2.02(m, 2H), 1.80~1.77(m, 1H), 1.68~1.66(m, 1H), 1.57~1.55(m, 1H), 1.38(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48~7.46(m, 2H), 7.39~7.37(m, 2H), 7.34~7.30(m, 1H), 7.12~7.10(m, 1H), 7.01(s, 1H), 5.25~5.23(m, 1H), 4.92~4.90(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.30~4.20(m, 2H), 3.25~3.21(m, 1H), 2.84~2.68(m, 5H), 2.24~2.02(m, 3H), 1.80~1.78(m, 1H), 1.68~1.67(m, 1H), 1.58~1.56(m, 1H), 1.48~1.25(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69~7.64(m, 4H), 7.39~7.35(t, 1H), 7.17~7.07(m, 1H), 7.07(s, 1H), 5.12~5.10(m, 1H), 4.95~4.93(m, 1H), 4.79(m, 1H), 4.32~4.23(m, 2H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.88~2.72(m, 5H), 2.26~2.24(m, 1H), 2.14~2.08(m, 2H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.70~1.69(m, 1H), 1.59~1.58(m, 1H), 1.49~1.32(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56~7.54(d, 2H), 7.33~7.31(m, 1H), 7.27~7.25(m, 2H), 7.17~7.10(m, 1H), 7.02(s, 1H), 5.29~5.27(m, 1H), 4.96~4.81(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.30~4.19(m, 2H), 3.23~3.21(m, 1H), 2.83~2.69(m, 5H), 2.21(m, 1H), 2.11~2.02(m, 2H), 1.79~1.77(m, 1H), 1.70~1.66(m, 1H), 1.59~1.55(m, 1H), 1.38(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34~7.27(m, 3H), 7.11~7.08(m, 1H), 7.04~6.84(m, 3H), 5.12(m, 1H), 4.92~4.89(m, 1H), 4.78~4.77(m, 1H), 4.30~4.18(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.27~3.24(m, 1H), 2.86~2.69(m, 5H), 2.25~2.22(m, 1H), 2.12~2.02(m, 2H), 1.86~1.79(m, 1H), 1.69~1.68(m, 1H), 1.59~1.57(m, 1H), 1.39(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36~7.32(m, 2H), 7.31~7.27(m, 1H), 7.19~7.14(m, 2H), 7.09~7.06(m, 2H), 5.06(m, 1H), 4.95~4.82(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.30~4.20(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.27~3.26(m, 1H), 2.86~2.72(m, 5H), 2.23~2.22(m, 1H), 2.12~2.02(m, 2H), 1.80~1.69(m, 2H), 1.59~1.57(m, 1H), 1.39(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51~7.49(m, 2H), 7.33~7.29(m, 1H), 7.13~7.10(t, 1H), 7.02(s, 1H), 6.98~6.95(d, 2H), 5.08~5.06(m, 1H), 4.92~4.91(m, 1H), 4.79~4.78(m, 1H), 4.30~4.29(m, 1H), 4.23~4.21(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.86~2.69(m, 5H), 2.25~2.22(m, 1H), 2.12~2.05(m, 2H), 1.82~1.77(m, 1H), 1.71~1.67(m, 1H), 1.60~1.57(m, 1H), 1.39(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31~7.27(m, 4H), 7.16~7.12(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.02~6.96(m, 2H), 5.12~5.10(m, 1H), 4.93~4.91(m, 1H), 4.79~4.77(m, 1H), 4.31~4.28(m, 1H), 4.22~4.20(m, 1H), 4.09~4.04(m, 2H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.86~2.73(m, 5H), 2.25~2.23(m, 1H), 2.13~2.03(m, 2H), 1.82~1.77(m, 1H), 1.70~1.68(m, 1H), 1.59~1.58(m, 1H), 1.39~1.36(m, 4H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35~7.31(m, 2H), 7.17~7.12(m, 2H), 7.08~7.06(m, 2H), 6.90~6.87(m, 1H), 5.06~5.02(m, 1H), 4.93~4.92(m, 1H), 4.78~4.77(m, 1H), 4.31~4.20(m, 2H), 4.10(q, 2H), 3.27~3.24(m, 1H), 2.86~2.72(m, 5H), 2.25~2.22(m, 1H), 2.13~2.02(m, 2H), 1.80~1.69(m, 2H), 1.59~1.57(m, 1H), 1.46~1.42(t, 3H), 1.40~1.36(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.47(d, 2H), 7.30~7.25(m, 1H), 7.19~7.17(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.96~6.94(m, 2H), 5.06~5.04(m, 1H), 4.89~4.87(m, 1H), 4.78~4.77(m, 1H), 4.30~4.26(m, 1H), 4.21~4.18(m, 1H), 4.10~4.05(m, 2H), 3.27~3.23(m, 1H), 2.86~2.69(m, 5H), 2.23~2.21(m, 1H), 2.11~2.02(m, 2H), 1.80~1.77(m, 1H), 1.69~1.67(m, 1H), 1.58~1.57(m, 1H), 1.46~1.39(m, 4H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41(s, 1H), 7.37~7.31(m, 3H), 7.24~7.22(m, 1H), 7.18~7.16(m, 1H), 7.07(s, 1H), 5.09~5.07(m, 1H), 4.94~4.92(m, 1H), 4.79~4.78(m, 1H), 4.32~4.30(m, 1H), 4.24~4.21(m, 1H), 3.28~3.25(m, 1H), 2.99~2.95(m, 1H), 2.87~2.70(m, 5H), 2.26~2.24(m, 1H), 2.22~2.03(m, 2H), 1.80~1.77(m, 1H), 1.71~1.68(m, 1H), 1.60~1.57(m, 1H), 1.43~1.41(m, 1H), 1.30(d, 6H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50~7.48(d, 2H), 7.34~7.27(m, 3H), 7.15(t, 1H), 7.06(s, 1H), 5.15~5.12(m, 1H), 4.92~4.91(m, 1H), 4.79~4.78(m, 1H), 4.30~4.29(m, 1H), 4.23~4.20(m, 1H), 3.27~3.24(m, 1H), 2.97~2.92(m, 1H), 2.87~2.69(m, 5H), 2.25~2.22(m, 1H), 2.12~2.07(m, 2H), 1.88~1.85(m, 1H), 1.81~1.79(m, 1H), 1.70~1.68(m, 1H), 1.61~1.56(m, 1H), 1.29(d, 6H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.40~7.32(m, 4H), 7.18~7.15(m, 1H), 7.07(s, 1H), 5.12~5.10(m, 1H), 4.94~4.92(m, 1H), 4.79~4.78(m, 1H), 4.34~4.30(m, 1H), 4.25~4.22(m, 1H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.86~2.69(m, 5H), 2.26~2.23(m, 1H), 2.14~2.03(m, 2H), 1.84~1.80(m, 1H), 1.71~1.68(m, 1H), 1.60~1.57(m, 1H), 1.37~1.35(m, 10H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52~7.50(d, 2H), 7.47~7.45(d, 2H), 7.32(t, 1H), 7.16(t, 1H), 7.07(s, 1H), 5.12~5.10(m, 1H), 4.93~4.91(m, 1H), 4.79~4.78(m, 1H), 4.31~4.29(m, 1H), 4.24~4.21(m, 1H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.88~2.69(m, 5H), 2.25~2.22(m, 1H), 2.13~2.03(m, 2H), 1.83~1.79(m, 1H), 1.71~1.67(m, 1H), 1.60~1.57(m, 1H), 1.36~1.34(m, 10H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.24(m, 4H), 6.98~6.95(m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.23~5.21(m, 1H), 4.94~4.93(m, 1H), 4.78~4.76(m, 1H), 4.33~4.29(m, 1H), 4.24~4.22(m, 1H), 3.27~3.23(m, 1H), 2.85~2.69(m, 5H), 2.26~2.22(m, 1H), 2.13~2.03(m, 2H), 1.80~1.79(m, 1H), 1.69~1.67(m, 1H), 1.59~1.56(m, 1H), 1.39~1.37(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63(s, 1H), 7.57~7.48(m, 1H), 7.38~7.33(m, 2H), 7.11~7.01(m, 1H), 7.00(s, 1H), 5.06~5.04(m, 1H), 4.94~4.93(m, 1H), 4.79~4.76(m, 1H), 4.33~4.30(m, 1H), 4.24~4.22(m, 1H), 3.28~3.25(m, 1H), 2.87~2.73(m, 5H), 2.25~2.23(m, 1H), 2.13~2.03(m, 2H), 1.81~1.80(m, 1H), 1.79~1.68(m, 1H), 1.59~1.58(m, 1H), 1.40~1.37(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.41~7.33(m, 3H), 7.09~7.06(m, 1H), 6.99(s, 1H), 5.17~5.15(m, 1H), 4.93~4.91(m, 1H), 4.79~4.76(m, 1H), 4.32~4.29(m, 1H), 4.24~4.21(m, 1H), 3.27~3.23(m, 1H), 2.86~2.72(m, 5H), 2.24~2.22(m, 1H), 2.13~2.03(m, 2H), 1.80~1.79(m, 1H), 1.70~1.69(m, 1H), 1.59~1.57(m, 1H), 1.48~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36(t, 1H), 7.12~7.06(m, 1H), 7.05~7.01(m, 2H), 6.96(s, 1H), 5.14~5.06(m, 1H), 4.99~4.89(m, 1H), 4.83~4.73(m, 1H), 4.37~4.28(m, 1H), 4.27~4.16(m, 1H), 3.33~3.19(m, 1H), 2.94~2.66(m, 5H), 2.30~2.21(m, 1H), 2.16~2.01(m, 2H), 1.85~1.75(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.45~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34(t, 1H), 7.25~7.18(m, 1H), 7.07~6.99(m, 1H), 6.95(s, 1H), 5.20~5.11(m, 1H), 4.98~4.89(m, 1H), 4.82~4.73(m, 1H), 4.36~4.27(m, 1H), 4.25~4.15(m, 1H), 3.31~3.18(m, 1H), 2.92~2.65(m, 5H), 2.31~2.19(m, 1H), 2.16~2.00(m, 2H), 1.85~1.75(m, 1H), 1.74~1.64(m, 1H), 1.62~1.50(m, 1H), 1.46~1.32(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54(d, 2H), 7.33(t, 1H), 7.18(d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.02(s, 1H), 6.54(t, 1H), 5.18~5.09(m, 1H), 4.96~4.88(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.36~4.27(m, 1H), 4.26~4.17(m, 1H), 3.31~3.19(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.30~2.19(m, 1H), 2.16~2.00(m, 2H), 1.86~1.76(m, 1H), 1.75~1.64(m, 1H), 1.61~1.52(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75(d, 1H), 7.73~7.67(m, 1H), 7.36(t, 1H), 7.28~7.23(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.00(s, 1H), 5.16~5.06(m, 1H), 5.00~4.89(m, 1H), 4.83~4.73(m, 1H), 4.37~4.29(m, 1H), 4.26~4.17(m, 1H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.94~2.65(m, 5H), 2.32~2.20(m, 1H), 2.16~2.00(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.76~1.65(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.48~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.44~7.35(m, 1H), 7.15~7.09(m, 1H), 7.03(s, 1H), 5.15~5.06(m, 1H), 4.99~4.89(m, 1H), 4.84~4.75(m, 1H), 4.38~4.28(m, 1H), 4.26~4.17(m, 1H), 3.33~3.21(m, 1H), 2.95~2.67(m, 5H), 2.33~2.21(m, 1H), 2.18~2.00(m, 2H), 1.86~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.47~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34(t, 1H), 7.28~7.21(m, 2H), 7.12~7.03(m, 2H), 6.98(s, 1H), 5.12~5.03(m, 1H), 4.97~4.89(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.36~4.28(m, 1H), 4.25~4.17(m, 1H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.30~2.20(m, 1H), 2.17~2.01(m, 2H), 1.87~1.76(m, 1H), 1.73~1.64(m, 1H), 1.63~1.51(m, 1H), 1.46~1.33(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.26(m, 1H), 7.12~7.02(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.91(d, 1H), 5.12~5.04(m, 1H), 4.95~4.87(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.34~4.26(m, 5H), 4.24~4.14(m, 1H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.92~2.66(m, 5H), 2.29~2.19(m, 1H), 2.16~1.99(m, 2H), 1.85~1.75(m, 1H), 1.73~1.64(m, 1H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.44~1.31(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39(s, 1H), 7.35~7.25(m, 2H), 7.13~7.06(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.83(d, 1H), 5.18~5.08(m, 1H), 4.96~4.86(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.61(t, 2H), 4.35~4.26(m, 1H), 4.24~4.14(m, 1H), 3.32~3.20(m, 3H), 2.94~2.66(m, 5H), 2.30~2.19(m, 1H), 2.16~2.01(m, 2H), 1.86~1.76(m, 1H), 1.75~1.64(m, 1H), 1.62~1.51(m, 1H), 1.45~1.32(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.47(t, 2H), 7.39(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.99(s, 1H), 5.24~5.18(m, 1H), 4.98~4.91(m, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.36~4.28(m, 1H), 4.27~4.18(m, 1H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.32~2.20(m, 1H), 2.17~2.06(m, 2H), 1.87~1.76(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.63~1.52(m, 1H), 1.45~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36~7.28(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.93~6.87(m, 2H), 6.75(d, 1H), 5.08~5.01(m, 1H), 4.96~4.89(m, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.35~4.28(m, 1H), 4.26~4.17(m, 1H), 3.30~3.20(m, 1H), 3.00(s, 6H), 2.91~2.68(m, 5H), 2.30~2.20(m, 1H), 2.16~1.99(m, 2H), 1.87~1.76(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38~7.25(m, 4H), 7.19(s, 1H), 5.15~5.08(m, 1H), 4.95~4.87(m, 1H), 4.82~4.73(m, 1H), 4.36~4.28(m, 1H), 4.25~4.17(m, 1H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.94~2.66(m, 5H), 2.31~2.20(m, 1H), 2.15~2.00(m, 2H), 1.89~1.77(m, 1H), 1.75~1.65(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.46~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.37~7.30(m, 2H), 7.25~7.19(m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.57(s, 1H), 5.24(d, 1H), 4.96~4.88(m, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.34~4.26(m, 1H), 4.24~4.16(m, 1H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.93~2.66(m, 5H), 2.29~2.19(m, 1H), 2.14~2.03(m, 2H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.73~1.66(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36~7.30(m, 2H), 7.25~7.19(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.56(s, 1H), 5.24(d, 1H), 4.96~4.88(m, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.33~4.26(m, 1H), 4.24~4.16(m, 1H), 3.32~3.19(m, 1H), 2.92~2.67(m, 5H), 2.28~2.19(m, 1H), 2.15~2.02(m, 2H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.40(t, 1H), 7.24~7.17(m, 4H), 7.13(s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.32(d, 1H), 4.99~4.92(m, 1H), 4.83~4.73(m, 1H), 4.36~4.29(m, 1H), 4.27~4.18(m, 1H), 3.27~3.15(m, 1H), 2.90~2.61(m, 5H), 2.32~2.21(m, 1H), 2.18~2.02(m, 2H), 1.86~1.76(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.61~1.52(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21(s, 1H), 7.50~7.37(m, 3H), 7.29~7.24(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.17(s, 1H), 5.38~5.29(m, 1H), 5.02~4.93(m, 1H), 4.85~4.76(m, 1H), 4.38~4.30(m, 1H), 4.28~4.20(m, 1H), 3.34~3.22(m, 1H), 2.93~2.70(m, 5H), 2.33~2.22(m, 1H), 2.19~2.02(m, 2H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.45~7.33(m, 2H), 7.25~7.18(m, 3H), 7.13(s, 1H), 5.71~5.56(m, 1H), 5.03~4.93(m, 1H), 4.80~4.72(m, 1H), 4.36~4.19(m, 2H), 3.20~3.07(m, 1H), 2.89~2.67(m, 4H), 2.55(dd, 1H), 2.31~2.19(m, 1H), 2.15~2.00(m, 2H), 1.84~1.74(m, 1H), 1.72~1.64(m, 1H), 1.61~1.50(m, 1H), 1.46~1.33(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.23(t, 1H), 7.14(s, 1H), 5.25~5.16(m, 1H), 4.98~4.90(m, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.37~4.29(m, 1H), 4.27~4.19(m, 1H), 4.10(s, 3H), 3.31~3.19(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.32~2.22(m, 1H), 2.17~2.00(m, 2H), 1.87~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 7.48~7.36(m, 3H), 7.29~7.23(m, 1H), 7.22~7.14(m, 1H), 5.43~5.28(m, 1H), 5.02~4.92(m, 1H), 4.84~4.74(m, 1H), 4.38~4.30(m, 1H), 4.28~4.20(m, 1H), 4.10(s, 3H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.90~2.67(m, 5H), 2.34~2.23(m, 1H), 2.19~2.01(m, 2H), 1.85~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63(d, 1H), 7.40~7.33(m, 2H), 7.28~7.22(m, 1H), 7.14(t, 1H), 7.08(t, 1H), 6.99(s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.18~5.12(m, 1H), 4.99~4.92(m, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.37~4.30(m, 1H), 4.27~4.21(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.33~2.23(m, 1H), 2.18~2.01(m, 2H), 1.86~1.77(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.69~7.58(m, 2H), 7.42(t, 1H), 7.04(t, 1H), 6.97(s, 1H), 6.15~6.03(m, 1H), 5.04~4.95(m, 1H), 4.85~4.77(m, 1H), 4.37~4.30(m, 1H), 4.28~4.21(m, 1H), 3.33~3.21(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.33~2.22(m, 2H), 2.20~2.12(m, 1H), 1.90~1.79(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.47~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.29(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.68~7.61(m, 2H), 7.42(t, 1H), 7.03(t, 1H), 6.96(s, 1H), 5.43~5.34(m, 1H), 5.04~4.96(m, 1H), 4.85~4.77(m, 1H), 4.39~4.32(m, 1H), 4.30~4.22(m, 1H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.36~2.26(m, 1H), 2.22~2.13(m, 1H), 2.10~2.04(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.56(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.14(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.43(t, 1H), 7.29~7.23(m, 1H), 7.16(s, 1H), 5.46~5.37(m, 1H), 5.01~4.92(m, 1H), 4.85~4.76(m, 1H), 4.37~4.30(m, 1H), 4.27~4.19(m, 1H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.32~2.22(m, 1H), 2.18~2.03(m, 2H), 1.86~1.77(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.44~7.35(m, 2H), 7.30~7.24(m, 1H), 7.16(s, 1H), 5.23~5.16(m, 1H), 5.00~4.91(m, 1H), 4.83~4.74(m, 1H), 4.37~4.29(m, 1H), 4.26~4.17(m, 1H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.32~2.22(m, 1H), 2.17~2.02(m, 2H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.24(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.11(s, 1H), 7.95~7.87(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.30~7.24(m, 1H), 7.18(d, 1H), 5.34~5.26(m, 1H), 5.01~4.92(m, 1H), 4.85~4.75(m, 1H), 4.38~4.30(m, 1H), 4.28~4.19(m, 1H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.94~2.66(m, 5H), 2.34~2.22(m, 1H), 2.19~2.02(m, 2H), 1.87~1.77(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.25(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.15~7.07(m, 2H), 7.03~6.98(m, 2H), 5.14~5.06(m, 1H), 4.94~4.87(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.34~4.15(m, 6H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.92~2.66(m, 5H), 2.29~2.18(m, 3H), 2.15~1.98(m, 2H), 1.85~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.33(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H), 7.64(d, 2H), 7.60~7.44(m, 5H), 7.39~7.34(m, 2H), 7.21(t, 1H), 7.13(s, 1H), 5.22~5.14(m, 1H), 4.97~4.90(m, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.36~4.29(m, 1H), 4.28~4.18(m, 1H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.31~2.21(m, 1H), 2.16~2.06(m, 2H), 1.86~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.45~1.30(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.82~7.73(m, 2H), 7.58(t, 1H), 7.37(t, 1H), 7.19~7.13(m, 1H), 7.07(s, 1H), 5.20~5.09(m, 1H), 4.98~4.89(m, 1H), 4.82~4.73(m, 1H), 4.37~4.29(m, 1H), 4.27~4.17(m, 1H), 3.33~3.20(m, 5H), 2.92~2.66(m, 5H), 2.32~2.21(m, 1H), 2.17~2.01(m, 2H), 1.86~1.66(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.44~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.36~7.26(m, 2H), 7.13(t, 1H), 7.04(s, 1H), 5.20~5.09(m, 5H), 4.97~4.89(m, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.35~4.28(m, 1H), 4.25~4.17(m, 1H), 3.31~3.21(m, 1H), 2.92~2.67(m, 5H), 2.30~2.20(m, 1H), 2.16~2.01(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.45~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.29~7.23(m, 1H), 7.17(s, 1H), 5.15~5.09(m, 1H), 5.00~4.93(m, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.38~4.31(m, 1H), 4.29~4.21(m, 1H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.33~2.23(m, 1H), 2.19~2.02(m, 2H), 1.86~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.64~1.53(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30~7.23(m, 1H), 7.14~7.05(m, 2H), 7.02~7.00(m, 2H), 6.71(d, 1H), 5.13~5.06(m, 1H), 4.92~4.86(m, 1H), 4.81~4.73(m, 1H), 4.35~4.25(m, 3H), 4.23~4.14(m, 1H), 3.34~3.19(m, 3H), 2.92(s, 3H), 2.89~2.67(m, 5H), 2.28~2.17(m, 1H), 2.14~2.00(m, 2H), 1.86~1.77(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.43~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43(s, 1H), 7.40~7.34(m, 2H), 7.32~7.25(m, 1H), 7.16(t, 1H), 7.07(s, 1H), 5.12~5.04(m, 1H), 4.94~4.87(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.34~4.27(m, 1H), 4.24~4.17(m, 1H), 3.31~3.21(m, 1H), 2.91~2.67(m, 5H), 2.29~2.19(m, 1H), 2.14~2.01(m, 2H), 1.90~1.77(m, 1H), 1.73~1.66(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36~7.30(m, 2H), 7.03~6.98(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.85~6.80(m, 2H), 5.32~5.25(m, 1H), 4.96~4.89(m, 1H), 4.81~4.73(m, 1H), 4.35~4.27(m, 1H), 4.25~4.16(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.30~3.19(m, 1H), 2.90~2.66(m, 5H), 2.30~2.20(m, 1H), 2.16~2.00(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.74~1.64(m, 1H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.44~1.33(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41~7.38(m, 1H), 7.36~7.32(m, 1H), 7.16~7.06(m, 3H), 7.03(s, 1H), 5.19~5.10(m, 1H), 4.97~4.88(m, 1H), 4.81~4.74(m, 1H), 4.35~4.29(m, 1H), 4.26~4.18(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.92~2.67(m, 5H), 2.29~2.20(m, 1H), 2.15~2.05(m, 2H), 1.86~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32(t, 1H), 7.28~7.23(m, 1H), 7.01~6.97(m, 1H), 6.96~6.89(m, 3H), 5.26~5.20(m, 1H), 4.97~4.89(m, 1H), 4.81~4.73(m, 1H), 4.35~4.27(m, 1H), 4.25~4.16(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.31~3.19(m, 1H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.31~2.20(m, 1H), 2.16~1.99(m, 2H), 1.85~1.75(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.43~1.34(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.16(t, 1H), 7.08~7.05(m, 2H), 6.91(s, 1H), 5.10~5.04(m, 1H), 4.97~4.90(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.35~4.29(m, 1H), 4.26~4.18(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.31~2.21(m, 1H), 2.16~2.01(m, 2H), 1.86~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.44~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32(t, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.07~6.99(m, 4H), 5.11~5.05(m, 1H), 4.95~4.89(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.35~4.28(m, 1H), 4.25~4.17(m, 1H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.89(s, 6H), 2.87~2.66(m, 5H), 2.30~2.20(m, 1H), 2.15~2.02(m, 2H), 1.85~1.76(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.44~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.23(m, 3H), 7.10(t, 1H), 7.00(s, 1H), 6.85(d, 1H), 5.10~5.03(m, 1H), 4.94~4.87(m, 1H), 4.82~4.73(m, 1H), 4.34~4.27(m, 1H), 4.25~4.15(m, 3H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.93~2.67(m, 7H), 2.29~2.19(m, 1H), 2.15~2.00(m, 4H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.73~1.66(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.44~1.35(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.11~7.05(m, 1H), 6.99(s, 1H), 5.12~5.05(m, 1H), 4.97~4.90(m, 1H), 4.83~4.73(m, 1H), 4.36~4.29(m, 1H), 4.27~4.19(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.30~2.21(m, 1H), 2.16~2.01(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.33(m, 1H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.39~7.31(m, 3H), 7.29~7.19(m, 1H), 6.92(s, 1H), 5.32(s, 3H), 5.10~5.03(m, 1H), 4.90~4.83(m, 1H), 4.80~4.73(m, 1H), 4.30~4.23(m, 1H), 4.21~4.13(m, 1H), 3.30~3.20(m, 1H), 2.92~2.66(m, 5H), 2.26~2.16(m, 1H), 2.12~2.01(m, 2H), 1.82~1.75(m, 1H), 1.73~1.64(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
실시예 73. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55~7.49(m, 2H), 7.36~7.26(m, 3H), 7.18~7.12(m, 1H), 7.06(s, 1H), 5.13~5.07(m, 1H), 4.95~4.89(m, 1H), 4.81~4.76(m, 1H), 4.35~4.28(m, 1H), 4.14~4.07(m, 2H), 3.60~3.51(m, 2H), 3.31~3.21(m, 1H), 2.92~2.67(m, 6H), 2.31~2.19(m, 1H), 2.15~2.00(m, 2H), 1.91~1.78(m, 5H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.47~1.34(m, 1H)
실시예 74. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.13~7.08(m, 2H), 7.05~6.99(m, 2H), 5.10~5.04(m, 1H), 4.97~4.90(m, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.65(s, 2H), 4.36~4.29(m, 1H), 4.27~4.18(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.31~2.20(m, 1H), 2.16~2.01(m, 2H), 1.86~1.75(m, 1H), 1.72~1.65(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H)
실시예 75. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메틸-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41~7.35(m, 2H), 7.31(t, 1H), 7.16~7.10(m, 1H), 7.09~7.00(m, 2H), 5.15~5.07(m, 1H), 4.95~4.87(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.35~4.27(m, 1H), 4.25~4.15(m, 1H), 3.90~3.81(m, 4H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.98~2.92(m, 4H), 2.90~2.68(m, 5H), 2.37(s, 3H), 2.31~2.19(m, 1H), 2.16~1.99(m, 2H), 1.86~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.63~1.52(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
실시예 76. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.13~7.05(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.17~5.10(m, 1H), 4.95~4.88(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.34~4.27(m, 1H), 4.24~4.17(m, 1H), 3.94~3.83(m, 4H), 3.31~3.20(m, 1H), 3.14~3.04(m, 4H), 2.91~2.67(m, 5H), 2.29~2.19(m, 1H), 2.15~2.00(m, 2H), 1.85~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
실시예 77. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35~7.22(m, 3H), 7.10(t, 1H), 7.02~6.94(m, 2H), 5.10~5.07(m, 1H), 4.95~4.88(m, 1H), 4.81~4.74(m, 1H), 4.34~4.27(m, 1H), 4.24~4.16(m, 1H), 3.92~3.84(m, 4H), 3.32~3.21(m, 1H), 3.16~3.08(m, 4H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.29~2.20(m, 1H), 2.14~2.00(m, 2H), 1.84~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.52(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
실시예 78. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-사이아노-4-메틸페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.38~7.34(m, 2H), 7.12~7.07(m, 1H), 7.00(s, 1H), 5.15~5.08(m, 1H), 4.97~4.89(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.36~4.29(m, 1H), 4.26~4.18(m, 1H), 3.30~3.21(m, 1H), 2.91~2.67(m, 5H), 2.58(s, 3H), 2.31~2.21(m, 1H), 2.16~2.01(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.34(m, 1H)
실시예 79. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(5-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.35(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.31(s, 1H), 7.16~7.09(m, 1H), 7.03(s, 1H), 5.40~5.24(m, 1H), 4.98~4.89(m, 1H), 4.84~4.74(m, 1H), 4.38~4.29(m, 1H), 4.26~4.18(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.34~3.20(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.31~2.20(m, 1H), 2.17~2.02(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.73~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H)
실시예 80. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.36~7.33(m, 1H), 7.10~7.02(m, 1H), 6.97(s, 1H), 5.12~5.05(m, 1H), 4.97~4.88(m, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.35~4.28(m, 1H), 4.26~4.18(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.30~2.21(m, 1H), 2.15~2.01(m, 2H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.73~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.34(m, 1H)
실시예 81. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.08(t, 1H), 6.98(s, 1H), 6.83(d, 1H), 5.15~5.06(m, 1H), 4.97~4.87(m, 1H), 4.81~4.74(m, 1H), 4.35~4.27(m, 1H), 4.25~4.19(m, 1H), 4.17(d, 2H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.30~2.20(m, 1H), 2.15~2.00(m, 2H), 1.83~1.75(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.34~1.25(m, 1H), 0.68~0.59(m, 2H), 0.41~0.35(m, 2H)
실시예 82. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.09(t, 1H), 7.02~6.97(m, 2H), 5.10~5.03(m, 1H), 4.95~4.88(m, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.65~4.54(m, 1H), 4.35~4.27(m, 1H), 4.25~4.16(m, 1H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.95~2.68(m, 5H), 2.31~2.19(m, 1H), 2.16~1.99(m, 2H), 1.87~1.76(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.34(m, 7H)
실시예 83. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.13~7.04(m, 2H), 7.01(s, 1H), 5.18~5.09(m, 1H), 4.97~4.88(m, 1H), 4.83~4.74(m, 1H), 4.35~4.28(m, 1H), 4.25~4.17(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.30~2.20(m, 1H), 2.15~2.01(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.44~1.36(m, 1H)
실시예 84. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32~7.25(m, 2H), 6.94~6.90(m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.68~6.61(m, 2H), 5.28~5.20(m, 1H), 4.94~4.87(m, 1H), 4.81~4.73(m, 1H), 4.33~4.25(m, 1H), 4.21~4.14(m, 1H), 3.75(s, 6H), 3.31~3.19(m, 1H), 2.92~2.67(m, 5H), 2.29~2.20(m, 1H), 2.15~2.00(m, 2H), 1.85~1.77(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.43~1.34(m, 1H)
실시예 85 내지 100
참조예 2에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 85 내지 100의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54~7.51(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.40~7.37(m, 1H), 7.15~7.10(m, 1H), 6.85(d, 1H), 4.77(s, 1H), 4.26(s, 2H), 3.31~3.21(m, 2H), 2.83~2.70(m, 5H), 2.23~2.12(m, 1H), 2.11~2.03(m, 2H), 1.97~1.85(m, 1H), 1.80~1.74(m, 1H), 1.69~1.59(m, 1H), 1.50~1.46(m, 1H)
실시예 86. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51~7.36(m, 4H), 7.27(t, 1H), 7.01(t, 1H), 6.87(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.33~3.21(m, 2H), 2.84~2.71(m, 5H), 2.23~2.14(m, 1H), 2.13~2.04(m, 1H), 1.98~1.87(m, 1H), 1.82~1.72(m, 1H), 1.70~1.61(m, 1H), 1.53~1.47(m, 1H)
실시예 87. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44~7.41(m, 2H), 7.35~7.28(m, 2H), 7.21(t, 1H), 7.14(t, 1H), 6.86(d, 1H), 4.75(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32~3.21(m, 2H), 2.83~2.72(m, 5H), 2.23~2.13(m, 1H), 2.10~2.02(m, 2H), 1.96~1.86(m, 1H), 1.80~1.70(m, 1H), 1.67~1.56(m, 1H), 1.51~1.37(m, 1H)
실시예 88. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.53~7.50(m, 3H), 7.40(t, 3H), 6.86(d, 1H), 4.77(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32~3.21(m, 2H), 2.82~2.70(m, 5H), 2.22~2.12(m, 1H), 2.11~2.03(m, 1H), 1.97~1.86(m, 1H), 1.82~1.70(m, 1H), 1.68~1.60(m, 1H), 1.52~1.43(m, 1H)
실시예 89. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54~7.36(m, 5H), 7.28(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32~3.23(m, 2H), 2.84~2.73(m, 5H), 2.20~2.03(m, 3H), 1.98~1.87(m, 1H), 1.81~1.71(m, 1H), 1.69~1.58(m, 1H), 1.54~1.42(m, 1H)
실시예 90. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46(d, 1H), 7.32~7.29(m, 4H), 7.22(d, 1H), 6.84(d, 1H), 4.74(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32~3.21(m, 2H), 2.82~2.69(m, 5H), 2.47~2.14(m, 1H), 2.11~1.99(m, 2H), 1.96~1.84(m, 1H), 1.80~1.68(m, 1H), 1.67~1.57(m, 1H), 1.50~1.37(m, 1H)
실시예 91. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73~7.70(m, 4H), 7.56(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.32~3.23(m, 2H), 2.83~2.70(m, 5H), 2.24~2.13(m, 1H), 2.11~2.03(m, 2H), 1.97~1.89(m, 1H), 1.82~1.71(m, 1H), 1.70~1.57(m, 1H), 1.54~1.40(m, 1H)
실시예 92. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.79(d, 2H), 7.58~7.46(m, 4H), 6.90(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32~3.23(m, 2H), 2.83~2.75(m, 5H), 2.25~2.14(m, 1H), 2.12~2.03(m, 2H), 1.97~1.85(m, 1H), 1.81~1.69(m, 1H), 1.68~1.55(m, 1H), 1.53~1.39(m, 1H)
실시예 93. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.75(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.72(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.32~3.20(m, 2H), 2.82~2.69(m, 5H), 2.25~2.13(m, 1H), 2.12~2.01(m, 2H), 1.97~1.83(m, 1H), 1.80~1.68(m, 1H), 1.68~1.55(m, 1H), 1.50~1.43(m, 1H)
실시예 94. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62(t, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.30(d, 2H), 6.87(d, 1H), 4.77(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32~3.22(m, 2H), 2.84~2.70(m, 5H), 2.24~2.13(m, 1H), 2.11~2.02(m, 2H), 1.97~1.84(m, 1H), 1.81~1.70(m, 1H), 1.69~1.55(m, 1H), 1.52~1.40(m, 1H)
실시예 95. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.55~7.41(m, 5H), 7.20(d, 1H), 6.88(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32~3.23(m, 2H), 2.84~2.73(m, 5H), 2.25~2.14(m, 3H), 2.13~2.03(m, 2H), 1.98~1.87(m, 1H), 1.81~1.70(m, 1H), 1.69~1.58(m, 1H), 1.52~1.41(m, 1H)
실시예 96. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.44~7.34(m, 5H), 7.27(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.75(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.32~3.23(m, 2H), 2.84~2.70(m, 5H), 2.25~2.13(m, 1H), 2.10~2.02(m, 2H), 1.97~1.85(m, 1H), 1.81~1.69(m, 1H), 1.68~1.56(m, 1H), 1.52~1.39(m, 1H)
실시예 97. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(메틸싸이오)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.29(d, 2H), 6.84(d, 1H), 4.77(s, 1H), 4.26(s, 2H), 3.32~3.20(m, 2H), 2.83~2.73(m, 5H), 2.49(s, 3H), 2.22~2.13(m, 1H), 2.12~2.03(m, 2H), 1.97~1.87(m, 1H), 1.82~1.70(m, 1H), 1.70~1.57(m, 1H), 1.52~1.41(m, 1H)
실시예 98. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(메틸싸이오)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.35~7.25(m, 2H), 7.19(d, 1H), 6.85(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.32~3.20(m, 2H), 2.85~2.73(m, 5H), 2.51(s, 3H), 2.23-2.03(m, 3H), 1.97~1.83(m, 1H), 1.82~1.71(m, 1H), 1.68~1.58(m, 1H), 1.53~1.41(m, 1H)
실시예 99. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-( p -톨릴)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46~7.38(m, 4H), 7.20(d, 2H), 6.86(d, 1H), 4.77(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.32~3.20(m, 2H), 2.83~2.70(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.23~2.13(m, 1H), 2.12~2.03(m, 2H), 1.98~1.86(m, 1H), 1.81~1.70(m, 1H), 1.69~1.56(m, 1H), 1.52~1.39(m, 1H)
실시예 100. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-사이아노페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77~7.66(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.50(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.77(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.32~3.23(m, 2H), 2.85~2.74(m, 5H), 2.22~2.13(m, 1H), 2.11~2.03(m, 2H), 1.97~1.85(m, 1H), 1.82~1.69(m, 1H), 1.69~1.58(m, 1H), 1.52~1.41(m, 1H)
실시예 101. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
참조예 4에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트와 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41~7.30(m, 3H), 7.29~7.27(d, 1H), 7.20~7.18(d, 1H), 7.00~6.96(t, 1H), 6.90~6.87(d, 1H), 5.01~4.99(m, 1H), 4.80~4.72(m, 2H), 3.92~3.83(m, 2H), 3.27~3.21(m, 1H), 2.87~2.71(m, 5H), 2.26(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.71~1.67(m, 1H), 1.58~1.57(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.06(s, 3H), 1.02(s, 3H)
실시예 102 내지 293
참조예 3에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트 와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 102 내지 293의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 102. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41~7.33(m, 2H), 7.30~7.25(m, 2H), 7.17~7.12(t, 1H), 7.06~7.04(m, 2H), 4.92~4.84(m, 2H), 4.74~4.71(m, 1H), 3.93~3.77(m, 2H), 3.30(m, 1H), 2.92~2.80(m, 5H), 2.15(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.75~1.74(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.49~1.45(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.01(d, 3H)
실시예 103. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.45~7.43(m, 1H), 7.38~7.25(m, 3H), 7.15~7.13(m, 1H), 7.03(s, 1H), 4.91(m, 1H), 4.81~4.79(m, 1H), 4.74~4.72(m, 1H), 3.91~3.86(m, 2H), 3.35~3.21(m, 1H), 2.91~2.72(m, 5H), 2.11~2.05(m, 1H), 1.90~1.81(m, 1H), 1.71~1.70(m, 1H), 1.70~1.54(m, 1H), 1.49~1.35(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 104. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.75~7.73(d, 1H), 7.62~7.53(m, 2H), 7.34~7.27(m, 1H), 7.19~7.15(t, 1H), 7.06(s, 1H), 4.83~4.74(m, 3H), 3.96~3.85(m, 2H), 3.29~3.26(m, 1H), 2.90~2.73(m, 5H), 2.10(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.76~1.70(m, 1H), 1.63~1.60(m, 1H), 1.43~1.42(m, 1H), 1.27(d, 3H), 1.08(d, 3H)
실시예 105. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50~7.40(m, 4H), 7.32~7.28(m, 1H), 7.21~7.12(m, 1H), 7.04(s, 1H), 4.92~4.90(m, 1H), 4.81~4.80(m, 1H), 4.75~4.72(m, 1H), 3.94~3.84(m, 2H), 3.28~3.26(m, 1H), 2.89~2.75(m, 5H), 2.11~2.08(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.71~1.68(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 106. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32~7.21(m, 4H), 7.18~7.05(m, 2H), 7.00(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.83~4.79(m, 2H), 4.73~4.71(m, 1H), 3.90~3.82(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.28~3.27(m, 1H), 2.87~2.72(m, 5H), 2.10~2.02(m, 1H), 1.83~1.82(m, 1H), 1.71~1.69(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.43(m, 1H), 1.07~0.99(m, 6H)
실시예 107. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.31(m, 1H), 7.27~7.15(m, 5H), 7.04~7.01(m, 1H), 5.21(s, 2H), 4.96~4.94(m, 1H), 4.79~4.78(m, 1H), 4.72~4.66(m, 1H), 3.89~3.81(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.30~3.19(m, 1H), 2.86~2.72(m, 5H), 2.10~2.08(m, 1H), 1.82~1.81(m, 1H), 1.70~1.68(m, 1H), 1.58~1.57(m, 1H), 1.55~1.35(m, 1H), 1.06~0.98(m, 6H)
실시예 108. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50~7.48(m, 2H), 7.21~7.14(s, 1H), 7.12~7.08(m, 3H), 7.01(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.85~4.81(m, 2H), 4.72~4.69(m, 1H), 3.92~3.82(m, 2H), 3.51(s, 3H), 3.28~3.26(m, 1H), 2.91~2.71(m, 5H), 2.10~2.08(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.71~1.69(m, 1H), 1.60~1.59(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.07~0.99(m, 6H)
실시예 109. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30~7.27(m, 2H), 7.22~7.15(m, 3H), 7.04~6.92(m, 2H), 5.10~4.95(m, 1H), 4.78~4.77(m, 1H), 4.70~4.65(t, 1H), 4.12~4.10(m, 2H), 3.87~3.80(m, 2H), 3.70~3.68(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.30~3.16(m, 1H), 2.87~2.71(m, 5H), 2.09~2.07(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.06~0.97(m, 6H)
실시예 110. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35~7.23(m, 2H), 7.16~7.13(m, 3H), 7.04(s, 1H), 6.93~6.91(d, 1H), 4.85~4.79(m, 2H), 4.73~4.70(m, 1H), 4.19~4.16(m, 2H), 3.90~3.82(m, 2H), 3.79~3.77(m, 2H), 3.47(s, 3H), 3.27(m, 1H), 2.90~2.72(m, 5H), 2.10~2.08(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.71~1.69(m, 1H), 1.60~1.58(m, 1H), 1.50~1.35(m, 1H), 1.07~0.97(m, 6H)
실시예 111. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.47(m, 1H), 7.27~7.17(m, 3H), 7.00~6.91(m, 2H), 6.82~6.80(d, 1H), 4.96~4.82(m, 1H), 4.79~4.77(m, 1H), 4.71~4.66(m, 1H), 4.17~4.14(m, 2H), 3.88~3.76(m, 4H), 3.46(s, 3H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.88~2.70(m, 5H), 2.07~2.04(m, 1H), 1.82~1.81(m, 1H), 1.70~1.69(m, 1H), 1.58~1.57(m, 1H), 1.48~1.32(m, 1H), 1.06~0.97(m, 6H)
실시예 112. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71~7.64(m, 2H), 7.55~7.46(m, 2H), 7.35~7.22(m, 1H), 7.20~7.13(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.70(t, 1H), 4.91~4.78(m, 2H), 4.76~4.69(m, 1H), 3.96~3.82(m, 2H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.96~2.70(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.76~1.68(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 113. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(8-메틸퀴놀린-5-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.41~7.29(m, 3H), 7.01(t, 1H), 6.92(s, 1H), 4.98~4.89(m, 1H), 4.86~4.75(m, 2H), 3.99~3.83(m, 2H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.96~2.68(m, 8H), 2.17~2.07(m, 1H), 1.90~1.81(m, 1H), 1.77~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.10(d, 3H), 1.07(d, 3H)
실시예 114. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,5-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.21(m, 1H), 7.14(t, 1H), 7.04(s, 1H), 6.72~6.68(m, 2H), 6.46(s, 1H), 4.90~4.84(m, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.75~4.68(d, 1H), 3.95~3.78(m, 8H), 3.32~3.23(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.85~1.78(m, 1H), 1.76~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 115. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.34(m, 2H), 7.28~7.19(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.01(s, 1H), 6.87(d, 1H), 5.00~4.91(m, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.93~3.80(m, 5H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 116. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.83~6.75(m, 3H), 4.94~4.85(m, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.95~3.80(m, 5H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.90~1.80(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 117. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.26~7.20(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.00~6.95(m, 2H), 4.94~4.86(m, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.69(d, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92~3.80(m, 2H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.95~2.67(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 118. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.20(m, 3H), 7.09(t, 1H), 7.04~6.96(m, 2H), 4.90(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.92(s, 3H), 3.91~3.79(m, 2H), 3.31~3.22(m, 1H), 2.96~2.67(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 119. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30~7.28(m, 2H), 7.04~6.95(m, 2H), 6.91~6.82(m, 2H), 5.02(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.78(m, 5H), 3.32~3.19(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.47~1.35(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 120. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28~7.19(m, 2H), 7.05(t, 1H), 6.95(s, 1H), 6.75~6.66(m, 2H), 4.87(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.93~3.87(m, 5H), 3.85~3.76(m, 4H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.12~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70~7.62(m, 1H), 7.49~7.42(m, 1H), 7.24~7.00(m, 2H), 6.96~6.89(m, 1H), 6.84~6.79(m, 1H), 4.93~4.84(m, 1H), 4.81~4.62(m, 2H), 3.95~3.73(m, 5H), 3.30~3.20(m, 1H), 2.92~2.66(m, 5H), 2.14~2.04(m, 1H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.61~1.54(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.04(d, 3H), 0.99(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71~7.63(m, 1H), 7.58~7.52(m, 1H), 7.50~7.42(m, 1H), 7.25~7.16(m, 1H), 7.02~6.88(m, 1H), 6.84~6.74(m, 1H)4.91~4.84(m, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.94~3.79(m, 5H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.95~2.68(m, 5H), 2.12~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.21(m, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.05(t, 1H), 6.95(s, 1H), 6.76(dd, 1H)5.01(t, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.69(d, 1H), 3.94~3.79(m, 5H), 3.30~3.20(m, 1H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.86~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.05(d, 3H), 1.01(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.19(m, 3H), 7.09(t, 1H), 7.02~7.95(m, 2H), 4.95(t, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.14(q, 2H), 3.93~3.79(m, 2H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.12~2.06(m, 1H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46(t, 3H), 1.42~1.35(m, 1H), 1.05(d, 3H), 1.01(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25~7.17(m, 2H), 7.08(t, 1H), 6.98(s, 1H), 6.59~6.52(m, 2H), 4.95(t, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.91~3.76(m, 8H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.95~2.67(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.20(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.01(s, 1H), 6.93~6.82(m, 3H), 4.85~4.77(m, 2H), 4.70(d, 1H), 3.93~3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.32~3.23(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.74~1.67(m, 1H), 1.62~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.04(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28~7.19(m, 1H), 7.15~7.05(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.93~6.89(m, 2H), 5.02~4.93(m, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.95~3.87(m, 4H), 3.86~3.79(m, 1H), 3.63(d, 3H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.21(m, 1H), 7.16~7.12(m, 2H), 7.08(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.93(d, 1H), 4.85~4.77(m, 2H), 4.71(d, 1H), 3.96~3.89(m, 7H), 3.87~3.81(m, 1H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.95~2.69(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.89~1.80(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.11(t, 1H), 7.01(s, 1H), 6.38(d, 1H), 4.88(t, 1H), 4.86~4.78(m, 1H), 4.69(d, 1H), 3.96(d, 6H), 3.88(dd, 1H), 3.82(dd, 1H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.12~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95~7.89(m, 2H), 7.86(d, 1H), 7.53~7.40(m, 4H), 7.32(dd, 1H), 7.07(t, 1H), 6.98(s, 1H), 4.93(t, 1H), 4.85~4.76(m, 2H), 3.96(dd, 1H), 3.89(dd, 1H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.96~2.71(m, 5H), 2.16~2.08(m, 1H), 1.91~1.82(m, 1H), 1.77~1.67(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.11(d, 3H), 1.08(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89(d, 1H), 8.19(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.00~7.89(m, 2H), 7.17(s, 1H), 5.01(t, 1H), 4.85~4.78(m, 1H), 4.74(d, 1H), 3.93(dd, 1H), 3.87(dd, 1H), 3.35~3.21(m, 1H), 2.97~2.67(m, 5H), 2.17~2.07(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26~7.18(m, 3H), 7.11(t, 1H), 7.00(s, 1H), 4.86(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.90~3.80(m, 4H), 3.33~3.23(m, 1H), 2.95~2.69(m, 5H), 2.32(s, 6H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.86~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.48~1.37(m, 4H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26(dd, 1H), 7.11(t, 1H), 7.01(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.57(d, 1H), 4.89(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.72(d, 1H), 4.60~4.52(m, 1H), 3.91(dd, 1H), 3.84(dd, 1H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.47~1.39(m, 1H), 1.36(d, 6H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.34~7.24(m, 1H), 6.99(t, 1H), 6.89(s, 1H), 4.96(t, 1H), 4.84~4.78(m, 1H), 4.74(d, 1H), 3.93(dd, 1H), 3.86(dd, 1H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.95~2.67(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.28(dd, 1H), 6.98~6.92(m, 1H), 6.84(s, 1H), 5.00(t, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.74(d, 1H), 3.92(dd, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.95~2.67(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.65(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63~7.49(m, 3H), 7.35~7.24(m, 1H), 7.00(t, 1H), 6.89(s, 1H), 5.08~4.92(m, 1H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.98~3.81(m, 2H), 3.34~3.18(m, 1H), 2.96~2.64(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.11(d, 3H), 0.96(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26~7.18(m, 3H), 7.11(t, 1H), 7.00(s, 1H), 4.84~4.77(m, 2H), 4.70(d, 1H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.76(t, 2H), 3.33~3.23(m, 1H), 2.95~2.69(m, 5H), 2.32(s, 6H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.90~1.81(m, 3H), 1.77~1.69(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.09(t, 3H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.30~7.22(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.04(s, 1H), 4.89~4.77(m, 2H), 4.71(d, 1H), 4.48(s, 1H), 3.91(dd, 1H), 3.84(dd, 1H), 3.33~3.23(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.48~1.37(m, 1H), 1.32(s, 9H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 142. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 143. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-뷰톡시-6-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 144. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트
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실시예 145. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 146. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.11(t, 1H), 7.04(d, 1H), 7.00(s, 1H), 4.89~4.77(m, 2H), 4.72(d, 1H), 4.17(q, 2H), 3.92(dd, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.34~3.22(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.76~1.68(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47(t, 3H), 1.43~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 147. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.39~7.27(m, 3H), 7.21(t, 1H), 7.12(s, 1H), 4.94(t, 1H), 4.85~4.78(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.94~3.84(m, 2H), 3.35~3.21(m, 1H), 2.96~2.68(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.90~1.79(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 148. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.22(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.06(s, 1H), 6.94~6.86(m, 2H), 6.74(d, 1H), 4.94(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.92~3.82(m, 2H), 3.31~3.22(m, 1H), 2.99(s, 6H), 2.91~2.68(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 149. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31~7.21(m, 3H), 7.12~7.03(m, 2H), 6.96(s, 1H), 4.91(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.93~3.83(m, 2H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.95~2.67(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 150. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37(d, 1H), 7.31(s, 1H), 729~7.21(m, 2H), 6.97(t, 1H), 6.87(s, 1H), 5.05(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.93~3.82(m, 2H), 3.33~3.18(m, 1H), 2.94~2.66(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.75~1.64(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 151. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41(s, 1H), 7.40~7.33(m, 2H), 7.30~7.21(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.06(s, 1H), 4.91(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.93~3.83(m, 2H), 3.34~3.22(m, 1H), 3.00~2.93(m, 1H), 2.91~2.70(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.30(d, 6H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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실시예 154. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 155. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-4-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 156. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 157. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43~7.30(m, 4H), 7.28~7.20(m, 1H), 7.02(t, 1H), 6.92(s, 1H), 5.06(t, 1H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.93~3.82(m, 2H), 3.32~3.19(m, 1H), 2.95~2.67(m, 5H), 2.19~2.06(m, 1H), 1.90~1.79(m, 1H), 1.76~1.66(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 158. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-에톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 159. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.39~7.30(m, 2H), 7.29~7.23(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.15(s, 1H), 5.22(dd, 1H), 4.85~4.79(m, 1H), 4.75(d, 1H), 4.05(s, 3H), 3.97~3.83(m, 2H), 3.34~3.21(m, 1H), 2.92~2.66(m, 5H), 2.15~2.05(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.09(d, 3H), 1.05(d, 3H)
실시예 160. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-8-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.32(d, 1H), 8.45~8.36(m, 1H), 7.81(d, 1H), 7.75~7.64(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.34(t, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.04~5.87(m, 1H), 4.90~4.71(m, 2H), 3.98~3.82(m, 2H), 3.33~3.18(m, 1H), 2.93~2.65(m, 5H), 2.21~2.06(m, 1H), 1.91~1.77(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.55(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.10~1.06(m, 6H)
실시예 161. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-사이클로프로필페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46(d, 2H), 7.29~7.21(m, 1H), 7.18~7.09(m, 3H), 7.03(s, 1H), 4.96(t, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.91~3.81(m, 2H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.98~1.89(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.75~1.65(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H), 1.10~0.94(m, 8H), 0.75~0.71(m, 2H)
실시예 162. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35(m, 3H), 7.11(t, 1H), 7.05~6.95(m, 3H), 4.94~4.86(m, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.71~4.69(d, 1H), 3.93~3.87(m, 1H), 3.85~3.77(m, 4H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32~7.18(m, 3H), 7.10(t, 1H), 6.99(s, 1H), 6.84(d, 1H), 4.89(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.21(t, 2H), 3.91~3.81(m, 2H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.94~2.67(m, 7H), 2.13~2.00(m, 3H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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실시예 165. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(퀴놀린-8-일)크로만-4-일)카바메이트
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실시예 169. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47~7.45(m, 1H), 7.35~7.22(m, 4H), 7.01(t, 1H), 6.91(s, 1H), 4.91(t, 1H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.74(d, 1H), 3.94~3.83(m, 2H), 3.33~3.23(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.90~1.81(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
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실시예 178. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인다졸-7-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 179. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,5-다이클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50~7.38(m, 2H), 7.34~7.25(m, 2H), 7.12~7.04(m, 1H), 6.98(s, 1H), 4.91~4.78(m, 2H), 4.74(t, 1H), 3.97~3.82(m, 2H), 3.35~3.20(m, 1H), 2.96~2.67(m, 5H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.77~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.49~1.37(m, 1H), 1.08~1.01(m, 6H)
실시예 180. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 181. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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실시예 182. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.32~7.22(m, 1H), 7.09(t, 1H), 6.98(s, 1H), 6.83(d, 1H), 4.88~4.77(m, 2H), 4.72(d, 1H), 4.17(d, 2H), 3.93~3.83(m, 2H), 3.36~3.23(m, 1H), 2.95~2.68(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.80(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.36~1.25(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H), 0.68~0.59(m, 2H), 0.41~0.32(m, 2H)
실시예 183. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-2-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.34~7.20(m, 4H), 7.00(s, 1H), 4.87(t, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.84(m, 2H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.95~2.69(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.90~1.82(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 184. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일설폰일)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01(s, 1H), 7.80~7.76(m, 2H), 7.58(t, 1H), 7.35~7.25(m, 1H), 7.17(t, 1H), 7.07(s, 1H), 4.88(t, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.74(d, 1H), 3.95~3.85(m, 2H), 3.32~3.22(m, 5H), 2.93~2.69(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.89~1.67(m, 6H), 1.63~1.56(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 185. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
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실시예 186. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-에톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.29~7.20(m, 1H), 7.11~7.06(m, 2H), 6.98(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.95~3.80(m, 6H), 3.32~3.20(m, 1H), 3.14~3.02(m, 4H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.12~2.06(m, 1H), 1.87~1.77(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.01(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30~7.22(m, 2H), 7.12(t, 1H), 7.01(s, 1H), 4.80(t, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.82(m, 2H), 3.34~3.22(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.40(s, 3H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.89~1.80(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.19(m, 1H), 7.14(t, 1H), 6.97~6.87(m, 2H), 6.83(t, 1H), 6.73(s, 1H), 5.00(t, 1H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.94~3.80(m, 2H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.26(s, 3H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30~7.18(m, 4H), 7.12(t, 1H), 7.01(s, 1H), 4.94(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.96~3.78(m, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.30(s, 3H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.64~1.53(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.30(m, 2H), 7.25(dd, 1H), 7.13~6.99(m, 2H), 6.98(s, 1H), 4.94(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.30~3.21(m, 1H), 2.92~2.67(m, 5H), 2.32(s, 3H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46(s, 1H), 7.31~7.19(m, 3H), 6.96(t, 1H), 6.86(s, 1H), 5.09(t, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.78(m, 2H), 3.30~3.18(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.52(m, 1H), 1.44~1.35(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31~7.17(m, 3H), 7.04~6.93(m, 2H), 6.85(s, 1H), 5.15(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.30~3.18(m, 1H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.87~1.77(m, 1H), 1.73~1.64(m, 1H), 1.60~1.53(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40(dd, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.07~6.94(m, 3H), 6.88(s, 1H), 5.08(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.95~3.81(m, 2H), 3.30~3.21(m, 1H), 2.93~2.66(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37(dd, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.05(t, 1H), 6.97~6.85(m, 3H), 5.02(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.93~3.81(m, 2H), 3.31~3.19(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.86~1.78(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.44~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27(dd, 1H), 7.14~7.05(m, 3H), 7.02~6.94(m, 2H), 4.96(t, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.81(m, 2H), 3.32~3.18(m, 1H), 2.91~2.64(m, 5H), 2.14~2.02(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44(dd, 1H), 7.31~7.15(m, 3H), 6.96(dd, 1H), 6.85(s, 1H), 5.11(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.80(m, 2H), 3.31~3.18(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.87~1.77(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 1H), 7.44~7.36(m, 1H), 7.30~7.22(m, 1H), 7.18(t, 1H), 7.11~7.04(m, 1H), 6.97(s, 1H), 4.90(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.94~3.82(m, 2H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.95~2.68(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31~7.22(m, 2H), 7.17~7.08(m, 2H), 6.99(t, 1H), 6.89(s, 1H), 5.08(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.95~3.81(m, 2H), 3.30~3.21(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.16~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34(dd, 1H), 7.30~7.16(m, 3H), 7.08(t, 1H), 6.97(m, 1H), 4.87(t, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.96~3.81(m, 2H), 3.34~3.21(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68~7.51(m, 2H), 7.48~7.39(m, 1H), 7.33~7.10(m, sH), 6.96~6.77(m, 1H), 5.04~4.90(m, 1H), 4.83~4.74(m, 1H), 4.73~4.63(m, 1H), 3.97~3.75(m, 2H), 3.31~3.18(m, 1H), 2.93~2.65(m, 5H), 2.12~2.02(m, 1H), 1.88~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H), 1.09~0.84(m, 6H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H), 7.48~7.43(m, 1H), 7.41~7.36(m, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.17(t, 1H), 7.06(s, 1H), 6.77(dd, 1H), 5.80(d, 1H), 5.30(d, 1H), 4.99(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.81(m, 2H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.65(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.29~7.21(m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96(dd, 1H), 4.90(t, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.97(s, 3H), 3.92~3.80(m, 2H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.93~2.69(m, 5H), 2.11~2.03(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.45~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64~7.56(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.33~7.24(m, 2H), 6.68(d, 1H), 4.96(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 4.01(s, 3H), 3.95~3.82(m, 2H), 3.30~3.20(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.61~1.54(m, 1H), 1.45~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73~7.60(m, rH), 7.34~7.25(m, 1H), 7.14(t, 1H), 7.03(s, 1H), 4.98(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.95~3.83(m, 2H), 3.30~3.20(m, 1H), 2.91~2.67(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.86~1.78(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73(t, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.15~7.06(m, 2H), 7.01(s, 1H), 4.92(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.93~2.66(m, 5H), 2.53(s, 3H), 2.12~2.04(m, 1H), 1.86~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.19(m, 1H), 7.12~7.00(m, 3H), 6.97(s, 1H), 6.86(d, 1H), 5.99(s, 2H), 4.86(t, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.93~3.80(m, 2H), 3.32~3.23(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.14~2.04(m, 1H), 1.86~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.17(d, 1H), 7.11(t, 1H), 7.00(s, 1H), 4.93~4.90(m, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.96~3.81(m, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.13~2.02(m, 2H), 1.86~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.11~0.95(m, 10H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.09(t, 1H), 6.97(s, 1H), 6.57(d, 1H), 4.92~4.85(m, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.69(d, 1H), 3.94~3.78(m, 2H), 3.34~3.21(m, 1H), 3.13(s, 6H), 2.93~2.66(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24(dd, 1H), 7.12~6.94(m, 4H), 6.90~6.87(m, 1H), 4.93(t, 1H), 4.82~4.75(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.94~2.66(m, 5H), 2.15~2.06(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.09(t, 1H), 6.98(s, 1H), 6.78(d, 1H), 4.91~4.84(m, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.72(d, 1H), 4.39(q, 2H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.85~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.35(m, 4H), 1.07(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.28~7.23(m, 1H), 7.08(t, 1H), 6.97(s, 1H), 4.92(t, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.23(s, 3H), 2.13~2.00(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28~7.18(m, 3H), 7.10(t, 1H), 6.99(s, 1H), 4.90(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.33(s, 6H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H), 1.06~(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.47(m, 2H), 7.29~7.21(m, 3H), 7.15(t, 1H), 7.04(s, 1H), 4.91(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.94~3.80(m, 2H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.96~2.70(m, 5H), 2.65(t, 2H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.54(m, 4H), 1.46~1.34(m, 3H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H), 0.95(t, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48~7.47(m, 2H), 7.28~7.14(m, 4H), 7.05(s, 1H), 4.96(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.51(d, 2H), 2.13~2.04(m, 1H), 1.94~1.78(m, 2H), 1.75~1.65(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H), 0.94(d, 6H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.09(t, 1H), 6.97(s, 1H), 6.73(d, 1H), 5.37~5.28(m, 1H), 4.87(t, 1H), 4.82~4.77(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.94~3.80(m, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.93~2.69(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.73~1.66(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.47~1.39(m, 1H), 1.37(d, 6H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 7.91~7.84(m, 2H), 7.70~7.61(m, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.20(t, 1H), 7.09(s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.98(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.97~3.81(m, 2H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.47~1.35(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53~7.42(m, 2H), 7.25~7.19(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.01(s, 1H), 6.98~6.91(m, 2H), 4.85(t, 1H), 4.82~4.76(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.95~3.81(m, 2H), 3.76(d, 2H), 3.34~3.22(m, 1H), 2.96~2.67(m, 5H), 2.16~2.04(m, 2H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.38(m, 1H), 1.11~0.92(m, 12H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33~7.19(m, 3H), 7.09(t, 1H), 7.04~6.96(m, 2H), 4.95(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.70(d, 1H), 4.60~4.54(m, 1H), 3.92~3.81(m, 2H), 3.31~3.21(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.33(m, 7H), 1.06(d, 3H), 1.01(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41~7.21(m, 4H), 7.19~7.12(m, 2H), 7.05(s, 1H), 4.96(t, 1H), 4.84~4.76(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.94~3.80(m, 2H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.92~2.69(m, 5H), 2.41(s, 3H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51~7.39(m, 2H), 7.30~7.20(m, 3H), 7.15(t, 1H), 7.04(s, 1H), 4.98(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.94~3.80(m, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.39(s, 3H), 2.15~2.05(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.16(m, 5H), 6.88(t, 1H), 6.78(s, 1H), 5.05(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.93~3.79(m, 2H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.90~1.78(m, 1H), 1.75~1.65(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~.135(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57~7.51(m, 2H), 7.49~7.44(m, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.17(t, 1H), 7.06(s, 1H), 6.75(dd, 1H), 5.79(d, 1H), 5.27(d, 1H), 4.95(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.94~3.81(m, 2H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.02(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54~7.44(m, 2H), 7.31~7.23(m, 3H), 7.16(t, 1H), 7.04(s, 1H), 4.89(t, 1H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.95~3.80(m, 2H), 3.34~3.21(m, 1H), 2.94~2.62(m, 7H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.38(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63(d, 1H), 7.37~7.29(m, 2H), 7.28~7.19(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.81(s, 1H), 6.74(dd, 1H), 5.69(d, 1H), 5.19(d, 1H), 5.00(t, 1H), 4.84~4.78(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.95~3.80(m, 2H), 3.33~3.20(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.81~6.73(m, 3H), 4.98(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 4.05(q, 2H), 3.92~3.79(m, 2H), 3.30~3.21(m, 1H), 2.95~2.68(m, 5H), 2.26(S, 3H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.89~1.80(m, 1H), 1.74~1.67(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.48~1.36(m, 4H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53~7.44(m, 4H), 7.42~7.38(m, 2H), 7.36~7.32(m, 1H), 7.26~7.20(m, 1H), 7.15~7.12(m, 1H), 7.11~7.09(m, 3H), 5.11(s, 2H), 4.90(t, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.71(d, 1H), 3.95~3.78(m, 2H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.93~2.70(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.88~1.80(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.44(m, 2H), 7.43~7.38(m, 2H), 7.36~7.32(m, 2H), 7.29~7.23(m, 1H), 7.21~7.11(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.96(d, 1H),, 5.12(S, 2H), 4.90(t, 1H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.96~3.81(m, 2H), 3.34~3.22(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.15~2.06(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.07~(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 278. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94(dd, 1H), 7.35~7.23(m, 2H), 7.15~7.04(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.92(dd, 1H), 4.85(t, 1H), 4.82~4.78(m, 1H), 4.74(d, 1H), 3.91~3.80(m, 2H), 3.35~3.20(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
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1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34~7.18(m, 5H), 6.88(t, 1H), 6.78(s, 1H), 5.96~5.84(m, 1H), 5.03(d, 1H), 4.99~4.90(m, 2H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.96~3.79(m, 2H), 3.35(d, 2H), 3.29~3.24(m, 1H), 2.94~2.68(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 280. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(사이아노메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59~7.53(m, 2H), 7.41~7.35(m, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.14(t, 1H), 7.03(s, 1H), 4.95(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.82(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.77(m, 1H), 1.74~1.67(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.48~1.36(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 281. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(사이아노메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57~7.48(m, 2H), 7.43(t, 1H), 7.33~7.23(m, 2H), 7.14(t, 1H), 7.03(s, 1H), 4.93(t, 1H), 4.84~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.83(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.33~3.21(m, 1H), 2.94~2.67(m, 5H), 2.15~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.67(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 282. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-2-([1,1'-다이페닐]-4-일)바이닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68~7.52(m, 6H), 7.48~7.41(m, 3H), 7.35(t, 1H), 7.24~7.16(m, 1H), 7.14~7.05(m, 2H), 6.98(s, 1H), 5.03~4.93(m, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.69(d, 1H), 3.93~3.78(m, 2H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.14~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.09~0.95(m, 6H)
실시예 283. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72~7.64(m, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.07(t, 1H), 6.96(s, 1H), 5.10(dd, 1H), 4.84~4.75(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.80(m, 2H), 3.30~3.20(m, 1H), 2.91~2.66(m, 5H), 2.33~2.24(m, 1H), 2.11~2.03(m, 1H), 1.86~1.77(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.52(m, 1H), 1.45~1.36(m, 1H), 1.20~1.09(m, 4H), 1.06(d, 3H), 1.01(d, 3H)
실시예 284. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-((E)-4-(트라이플루오로메틸)스타이릴)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62~7.55(m, 4H), 7.21(dd, 1H), 7.14~7.06(m, 3H), 6.97(s, 1H), 4.91(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.69(d, 1H), 3.94~3.80(m, 2H), 3.32~3.21(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.53(m, 1H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.05(d, 3H), 1.01(d, 3H)
실시예 285. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-3,5-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29~7.19(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.01~6.93(m, 2H), 6.86(s, 1H), 5.04(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.31~3.20(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.40(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.12~2.05(m, 1H), 1.8~1.79(m, 1H), 1.73~1.66(m, 1H), 1.62~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 286. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-2,4-다이플루오로스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54(dd, 1H), 7.23~7.12(m, 2H), 7.09~6.98(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.91~6.78(m, 2H), 4.94(t, 1H), 4.83~4.75(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.35~3.21(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.12~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.04(d, 3H), 1.00(d, 3H)
실시예 287. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-4-에틸스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
7.47~7.38(m, 2H), 7.23~7.14(m, 3H), 7.11~6.98(m, 3H), 6.95(s, 1H), 4.93(t, 1H), 4.83~4.76(m, 1H), 4.67(d, 1H), 3.93~3.77(m, 2H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.94~2.71(m, 5H), 2.66(q, 2H), 2.12~2.04(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.45~1.37(m, 1H), 1.25(t, 3H), 1.05(d, 3H), 1.00(d, 3H)
실시예 288. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-에톡시나프탈렌-2-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94(s, 1H), 7.81~7.74(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.32~7.24(m, 2H), 7.21~7.11(m, 3H), 4.95(t, 1H), 4.84~4.78(m, 1H), 4.73(d, 1H), 4.17(q, 2H), 3.96~3.81(m, 2H), 3.33~3.23(m, 1H), 2.93~2.69(m, 5H), 2.13~2.05(m, 1H), 1.91~1.76(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.49(t, 3H), 1.45~1.37(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 289. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-3-플루오로스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34~7.16(m, 4H), 7.10~7.06(m, 1H), 7.04~7.00(m, 2H), 6.98~6.93(m, 2H), 4.90~4.76(m, 2H), 4.69(d, 1H), 3.94~3.80(m, 2H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.95~2.70(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.86~1.78(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.05(d, 3H), 1.01(d, 3H)
실시예 290. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(다이벤조[b,d]퓨란-4-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.64~7.56(m, 2H), 7.54~7.44(m, 2H), 7.42~7.32(m, 4H), 4.96(t, 1H), 4.85~4.81(m, 1H), 4.77(d, 1H), 4.00~3.85(m, 2H), 3.37~3.23(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.18~2.07(m, 1H), 1.92~1.80(m, 1H), 1.77~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.37(m, 1H), 1.11(d, 3H), 1.07(d, 3H)
실시예 291. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-사이아노-3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65(t, 1H), 7.44~7.28(m, 3H), 7.17~7.07(m, 1H), 7.02(s, 1H), 4.97(t, 1H), 4.84~4.77(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.98~3.80(m, 2H), 3.32~3.20(m, 1H), 2.93~2.67(m, 5H), 2.12~2.05(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.75~1.66(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 292. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.37~7.25(m, 5H), 7.20(dd, 1H), 6.88(t, 1H), 6.76(s, 1H), 6.64(d, 1H), 5.17(s, 2H), 5.07(q, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.66(d, 1H), 3.90~3.79(m, 2H), 3.31~3.18(m, 1H), 2.90~2.63(m, 5H), 2.11~2.04(m, 1H), 1.87~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.52(m, 1H), 1.45~1.35(m, 1H), 1.03(d, 3H), 0.99(d, 3H)
실시예 293. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-4-플루오로스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66(dd, 1H), 7.51~7.40(m, 2H), 7.30~7.13(m, 2H), 7.10~6.99(m, 2H), 6.96~6.79(m, 2H), 4.89(t, 1H), 4.82~4.74(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.97~3.76(m, 2H), 3.32~3.65(m, 1H), 2.93~2.65(m, 5H), 2.14~2.04(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.53(m, 1H), 1.46~1.35(m, 1H), 1.09(d, 3H), 0.92(d, 3H)
실시예 294. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)-2,2-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
참조예 6에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-일)카바메이트과 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52~7.48(d, 1H), 7.41~7.21(m, 4H), 7.02~6.98(t, 1H), 6.89~6.87(d, 1H), 5.06~5.04(m, 1H), 4.97~4.95(m, 1H), 4.81(m, 1H), 3.30~3.25(m, 1H), 2.87~2.72(m, 5H), 2.31~2.27(m, 1H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.93~1.69(m, 3H), 1.64(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.34(s, 3H)
실시예 295 및 296
참조예 5에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-2,2-다이메틸크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 295 및 296의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 295. (S)-퀴누클리딘-3-일 (2,2-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.51~7.32(d, 1H), 7.60~7.58(d, 1H), 7.55~7.51(t, 1H), 7.41~7.36(m, 1H), 7.16~7.12(t, 1H), 7.05(s, 1H), 5.06~5.03(m, 2H), 4.82~4.80(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.89~2.71(m, 5H), 2.27~2.25(m, 1H), 2.14~2.05(m, 2H), 1.80~1.69(m, 3H), 1.60~1.59(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.44~1.41(m, 1H), 1.37(s, 3H)
실시예 296. (S)-퀴누클리딘-3-일 (2,2-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50~7.48(d, 1H), 7.44~7.34(m, 3H), 7.19~7.17(d, 1H), 7.13~7.09(t, 1H), 7.02(s, 1H), 5.10~5.02(m, 2H), 4.81~4.79(m, 1H), 3.28~3.24(m, 1H), 2.88~2.70(m, 5H), 2.38(m, 1H), 2.28~2.24(m, 1H), 2.11~2.05(m, 1H), 1.79~1.68(m, 3H), 1.59~1.58(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.44~1.40(m, 1H), 1.36(s, 3H)
실시예 297 내지 311
참조예 7에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-4-메틸크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 297 내지 311의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 297. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53(s, 1H), 7.48~7.40(m, 2H), 7.38~7.28(m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.03(s, 1H), 5.07~5.06(m, 1H), 4.71~4.60(m, 1H), 4.37~4.18(m, 2H), 3.28~3.13(m, 1H), 2.92~2.58(m, 6H), 2.07~1.92(m, 2H), 1.86~1.59(m, 5H), 1.57~1.46(m, 1H), 1.40~1.30(m, 1H)
실시예 298. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45(d, 1H), 7.41~7.31(m, 2H), 7.26~7.23(m, 1H), 7.14(d, 1H), 7.07~6.99(m, 2H), 5.07(s, 1H), 4.71~4.62(m, 1H), 4.36~4.18(m, 2H), 3.28~3.12(m, 1H), 2.94~2.58(m, 6H), 2.08~1.91(m, 2H), 1.86~1.59(m, 5H), 1.56~1.46(m, 1H), 1.41~1.30(m, 1H)
실시예 299. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메톡시페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47~7.40(m, 1H), 7.34(t, 1H), 7.20~7.12(m, 2H), 7.10~7.03(m, 2H), 6.89(d, 1H), 5.14~5.04(m, 1H), 4.72~4.61(m, 1H), 4.34~4.20(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.26~3.15(m, 1H), 2.89~2.59(m, 6H), 2.09~1.91(m, 2H), 1.84~1.60(m, 5H), 1.56~1.47(m, 1H), 1.40~1.30(m, 1H)
실시예 300. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48~7.32(m, 4H), 7.23(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.07(s, 1H), 5.15~5.07(m, 1H), 4.72~4.63(m, 1H), 4.35~4.19(m, 2H), 3.27~3.13(m, 1H), 3.02~2.92(m, 1H), 2.89~2.60(m, 6H), 2.09~1.91(m, 2H), 1.85~1.60(m, 5H), 1.57~1.45(m, 1H), 1.41~1.33(m, 1H), 1.31~1.29(d, 6H)
실시예 301. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47~7.39(m, 1H), 7.34(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.87~6.79(m, 2H), 5.12(s, 1H), 4.72~4.62(m, 1H), 4.36~4.17(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.28~3.13(m, 1H), 2.90~2.57(m, 6H), 2.11~1.92(m, 2H), 1.87~1.62(m, 5H), 1.57~1.47(m, 1H), 1.41~1.29(m, 1H)
실시예 302. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51~7.45(m, 2H), 7.44~7.37(m, 1H), 7.13(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.98~6.90(m, 2H), 5.13~5.05(m, 1H), 4.71~4.63(m, 1H), 4.33~4.18(m, 2H), 4.07(q, 2H), 3.25~3.13(m, 1H), 2.91~2.59(m, 6H), 2.08~1.92(m, 2H), 1.85~1.60(m, 5H), 1.56~1.48(m, 1H), 1.45~1.44(m, 1H), 1.38(t, 3H)
실시예 303. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.39(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.08(s, 1H), 6.95~6.85(m, 2H), 6.74(d, 1H), 5.16~5.05(m, 1H), 4.72~4.63(m, 1H), 4.34~4.19(m, 2H), 3.27~3.12(m, 1H), 3.00(s, 6H), 2.89~2.58(m, 6H), 2.10~1.93(m, 2H), 1.86~1.59(m, 5H), 1.56~1.46(m, 1H), 1.42~1.31(m, 1H)
실시예 304. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.39~7.28(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.14(s, 1H), 5.14~5.07(m, 1H), 4.72~4.65(m, 1H), 4.36~4.20(m, 2H), 3.28~3.14(m, 1H), 2.91~2.59(m, 6H), 2.10~1.91(m, 2H), 1.87~1.62(m, 5H), 1.57~1.47(m, 1H), 1.41~1.30(m, 1H)
실시예 305. (S)-퀴누클리딘-3-일 (4-메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.54(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.06(s, 1H), 5.16~5.04(m, 1H), 4.70~4.62(m, 1H), 4.36~4.20(m, 2H), 3.26~3.13(m, 1H), 2.91~2.56(m, 6H), 2.07~1.90(m, 2H), 1.85~1.60(m, 5H), 1.56~1.44(m, 1H), 1.40~1.30(m, 1H)
실시예 306. (S)-퀴누클리딘-3-일 (4-메틸-7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51~7.36(m, 4H), 7.19(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.04(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.70~4.61(m, 1H), 4.34~4.21(m, 2H), 3.26~3.13(m, 1H), 2.91~2.59(m, 6H), 2.08~1.89(m, 2H), 1.85~1.59(m, 5H), 1.56~1.46(m, 1H), 1.41~1.29(m, 1H)
실시예 307. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44(d, 1H), 7.29~7.19(m, 2H), 7.13~7.03(m, 2H), 6.97(s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.72~4.61(m, 1H), 4.35~4.19(m, 2H), 3.25~3.13(m, 1H), 2.90~2.56(m, 6H), 2.06~1.90(m, 2H), 1.83~1.59(m, 5H), 1.56~1.46(m, 1H), 1.41~1.19(m, 1H)
실시예 308. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3,5-다이메틸페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45~7.37(m, 1H), 7.22~7.16(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.01(s, 1H), 5.11~5.04(m, 1H), 4.72~4.60(m, 1H), 4.31~4.16(m, 2H), 3.88(q, 2H), 3.27~3.13(m, 1H), 2.92~2.56(m, 6H), 2.32(s, 6H), 2.06~1.90(m, 2H), 1.83~1.59(m, 5H), 1.56~1.46(m, 1H), 1.44(t, 3H), 1.41~1.19(m, 1H)
실시예 309. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-사이아노페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.52~7.41(m, 3H), 7.15(d, 1H), 7.00(s, 1H), 5.08(s, 1H), 4.72~4.63(m, 1H), 4.35~4.17(m, 2H), 3.26~3.15(m, 1H), 2.91~2.58(m, 6H), 2.16~1.92(m, 2H), 1.88~1.61(m, 5H), 1.58~1.48(m, 1H), 1.42~1.31(m, 1H)
실시예 310. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-( tert -뷰틸)페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.48~7.33(m, 4H), 7.17(d, 1H), 7.07(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.72~4.63(m, 1H), 4.35~4.20(m, 2H), 3.27~3.12(m, 1H), 2.91~2.59(m, 6H), 2.10~1.92(m, 2H), 1.86~1.60(m, 5H), 1.57~1.47(m, 1H), 1.41~1.28(m, 10H)
실시예 311. (S)-퀴누클리딘-3-일 (4-메틸-7-(4-메틸싸이오펜-3-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45~7.35(m, 1H), 7.18(d, 1H), 7.04~6.93(m, 2H), 6.87(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.70~4.62(m, 1H), 4.34~4.17(m, 2H), 3.27~3.12(m, 1H), 2.91~2.58(m, 6H), 2.28(s, 3H), 2.09~1.91(m, 2H), 1.87~1.60(m, 5H), 1.56~1.47(m, 1H), 1.41~1.29(m, 1H)
실시예 312 및 313
참조예 8에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모아이소크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 312 및 313의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 312. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-( tert -뷰틸)페닐)아이소크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.52~7.46(m, 2H), 7.43~7.33(m, 3H), 7.22(s, 1H), 5.42~5.33(m, 1H), 4.93~4.71(m, 4H), 4.17~4.07(m, 1H), 3.98~3.87(m, 1H), 3.32~3.19(m, 1H), 2.92~2.65(m, 5H), 2.08~1.98(m, 1H), 1.85~1.75(m, 1H), 1.73~1.64(m, 1H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.43~1.21(m, 10H)
실시예 313. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)아이소크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52~7.46(m, 2H), 7.41~7.33(m, 3H), 7.26~7.19(m, 2H), 5.42~5.35(m, 1H), 4.92~4.72(m, 4H), 4.16~4.08(m, 1H), 3.98~3.88(m, 1H), 3.32~3.20(m, 1H), 3.03~2.93(m, 1H), 2.90~2.67(m, 5H), 2.07~1.99(m, 1H), 1.84~1.75(m, 1H), 1.72~1.65(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.42~1.34(m, 1H), 1.31(d, 6H)
실시예 314 및 315
참조예 9에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 314 및 315의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 314. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-( tert -뷰틸)페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H), 7.43~7.34(m, 3H), 7.27(t, 1H), 6.90(t, 1H), 6.81(s, 1H), 5.07(d, 1H), 4.92~4.84(m, 1H), 4.81~4.72(m, 1H), 3.34~3.19(m, 3H), 2.99(s, 3H), 2.92~2.66(m, 5H), 2.18~2.09(m, 2H), 2.07~2.00(m, 1H), 1.87~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.45~1.31(m, 10H)
실시예 315. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.39~7.24(m, 3H), 6.95(t, 1H), 6.88(s, 1H), 5.08(d, 1H), 4.93~4.85(m, 1H), 4.82~4.73(m, 1H), 3.34~3.19(m, 3H), 2.99(s, 3H), 2.94~2.66(m, 5H), 2.18~2.09(m, 2H), 2.08~2.00(m, 1H), 1.85~1.76(m, 1H), 1.73~1.65(m, 1H), 1.61~1.53(m, 1H), 1.43~1.34(m, 1H)
실시예 316. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-클로로페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
참조예 10에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모싸이오크로만-4-일)카바메이트와 4-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52~7.44(m, 3H), 7.43~7.34(m, 3H), 7.20(d, 1H), 5.09(br, 1H), 4.99(br, 1H), 4.77(br, 1H), 3.32~3.11(m, 2H), 3.09~2.97(m, 1H), 2.90~2.68(m, 5H), 2.53~2.38(m, 1H), 2.21~1.97(m, 2H), 1.89~1.77(m, 1H), 1.70(br, 2H), 1.64~1.50(m, 1H), 1.44~1.34(m, 1H)
실시예 317 내지 328
참조예 11에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모싸이오크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 317 내지 328의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 317. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.61~7.58(m, 1H), 7.56~7.51(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.34(s, 3H), 7.27(d, 1H), 4.84~4.76(m, 2H), 3.29~3.11(m, 2H), 3.07(d, 1H), 2.89~2.72(m, 6H), 2.37~2.26(m, 1H), 2.26~2.14(m, 1H), 2.09~2.06(m, 1H), 1.99~1.89(m, 1H), 1.79~1.77(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.51~1.49(m, 1H)
실시예 318. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.58(brs, 1H), 7.52~7.49(m, 1H), 7.44~7.29(m, 5H), 4.84~4.75(m, 2H), 3.29~3.11(m, 3H), 3.07~3.04(m, 1H), 2.89~2.71(m, 5H), 2.28(brs, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.09~2.05(m, 1H), 1.96~1.93(m, 1H), 1.80~1.75(m, 1H), 1.68~1.64(m, 1H), 1.50(brs, 1H)
실시예 319. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.86~7.82(m, 2H), 7.66~7.63(m, 2H), 7.41~7.34(m, 3H), 4.85~4.76(m, 2H), 3.30~3.11(m, 2H), 3.09~3.06(m, 1H), 2.93~2.67(m, 6H), 2.31~2.28(m, 1H), 2.21~2.19(m, 1H), 2.10~2.06(m, 1H), 1.95(s, 1H), 1.80~1.76(m, 1H), 1.68~1.64(m, 1H), 1.52~1.48(m, 1H)
실시예 320. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.61~7.58(m, 1H), 7.56~7.51(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.34(s, 3H), 7.27(d, 1H), 4.84~4.76(m, 2H), 3.29~3.11(m, 2H), 3.07(d, 1H), 2.89~2.72(m, 6H), 2.37~2.26(m, 1H), 2.26~2.14(m, 1H), 2.09~2.06(m, 1H), 1.99~1.89(m, 1H), 1.79~1.77(m, 1H), 1.66(dd, 1H), 1.51~1.49(m, 1H)
실시예 321. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메톡시메톡시)페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38~7.32(m, 3H), 7.29~7.25(m, 1H), 7.22~7.17(m, 2H), 7.04(d, 1H), 5.31(brd, 1H), 5.22(s, 2H), 4.98~4.94(m, 1H), 4.79~4.74(m, 1H), 3.77~3.73(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.24(dd, 1H), 3.15~3.10(m, 1H), 3.01(ddd, 1H), 2.86~2.67(m, 5H), 2.46~2.41(m, 1H), 2.23~2.14(m, 1H), 1.82~1.76(m, 1H), 1.70~1.66(m, 1H), 1.60~1.55(m, 1H), 1.38(d, 1H)
실시예 322. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-( tert -뷰틸)페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54(s, 1H), 7.42~7.28(m, 5H), 6.99(s, 1H), 5.13~4.88(m, 2H), 4.77(br, 1H), 3.33~3.09(m, 2H), 3.03(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.57~2.36(m, 1H), 2.23~2.09(m, 1H), 2.05~2.01(m, 1H), 1.98~1.89(m, 1H), 1.84~1.75(m, 1H), 1.74~1.65(m, 1H), 1.63~1.50(m, 1H), 1.37(s, 9H)
실시예 323. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이클로로페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43~7.33(m, 1H), 7.33~7.21(m, 2H), 7.19~7.04(m, 2H), 7.01~6.93(m, 1H), 5.17(br, 1H), 5.10~4.90(m, 1H), 4.76(br, 1H), 3.26(br, 1H), 3.18~2.96(m, 2H), 2.91~2.68(m, 4H), 2.53~2.40(m, 1H), 2.21~2.12(m, 1H), 2.12~2.00(m, 1H), 1.94~1.89(m, 1H), 1.83~1.76(m, 1H), 1.70(qd, 1H), 1.62~1.50(m, 1H), 1.42~1.34(m, 1H)
실시예 324. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-에톡시페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.28(m, 3H), 7.12(d, 1H), 7.07(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.89(m, 1H), 5.16~5.01(m, 1H), 5.00~4.87(m, 1H), 4.87~4.69(m, 1H), 4.14~4.02(m, 2H), 3.34~3.21(m, 1H), 3.20~3.09(m, 1H), 3.07~2.96(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.56~2.38(m, 1H), 2.23~2.09(m, 1H), 2.06~2.00(m, 1H), 1.94~1.86(m, 1H), 1.83~1.75(m, 1H), 1.74~1.66(m, 1H), 1.63~1.51(m, 1H), 1.44(m, 3H)
실시예 325. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메틸싸이오)페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42~7.22(m, 6H), 6.99(s, 1H), 5.16~5.01(m, 1H), 5.01~4.88(m, 1H), 4.88~4.69(m, 1H), 3.30~3.10(m, 2H), 3.03(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.53(s, 3H), 2.50~2.39(m, 1H), 2.23~2.09(m, 1H), 2.03(br, 1H), 1.83~1.65(m, 2H), 1.62~1.52(m, 1H), 1.42~1.35(m, 1H)
실시예 326. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37~7.27(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.93~6.84(m, 2H), 6.76(s, 1H), 5.17~5.01(m, 1H), 5.00~4.87(m, 1H), 4.77(br, 1H), 3.33~3.21(m, 1H), 3.21~3.08(m, 1H), 3.08~3.02(m, 1H), 3.02~2.98(m, 6H), 2.95~2.68(m, 5H), 2.57~2.39(m, 1H), 2.23~2.09(m, 1H), 2.03(br, 1H), 1.83~1.74(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.58~1.49(m, 1H), 1.43~1.38(m, 1H)
실시예 327. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44~7.31(m, 1H), 7.27~7.17(m, 3H), 7.11(d, 1H), 6.99(s, 1H), 5.13~5.01(m, 1H), 4.98(d, 1H), 4.87~4.69(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.19~3.08(m, 1H), 3.08~2.99(m, 1H), 2.92~2.68(m, 4H), 2.56~2.38(m, 1H), 2.23~2.09(m, 1H), 2.04(d, 1H), 1.94~1.88(m, 1H), 1.84~1.74(m, 1H), 1.70(qd, 1H), 1.63~1.50(m, 1H), 1.42~1.35(m, 1H)
실시예 328. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)싸이오크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85~7.74(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.44~7.30(m, 4H), 6.99(s, 1H), 5.11(br d, 1H), 5.06~4.89(m, 1H), 4.89~4.70(m, 1H), 3.49~3.21(m, 1H), 3.15(br m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.93~2.82(m, 2H), 2.82~2.69(m, 3H), 2.56~2.36(m, 1H), 2.23~2.11(m, 1H), 2.10~1.96(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.63~1.52(m, 1H), 1.42~1.39(m, 1H)
실시예 329. (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오크로만-4-일)카바메이트
참조예 12에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-브로모-3,3-다이메틸싸이오크로만-4-일)카바메이트와 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45~7.32(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.21~7.15(m, 2H), 7.15~7.09(m, 1H), 6.97(s, 1H), 4.90~4.84(m, 1H), 4.75~4.70(m, 1H), 4.60(d, 1H), 3.30~3.16(m, 1H), 3.01~2.92(m, 1H), 2.90~2.64(m, 6H), 2.04~1.97(m, 1H), 1.72~1.61(m, 2H), 1.58~1.49(m, 1H), 1.40~1.30(m, 1H), 1.17(d, 3H), 1.11~1.08(m, 3H)
실시예 330 내지 348
참조예 13에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 330 내지 348의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 330. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39(dd, 1H), 7.33~7.21(m, 2H), 7.10~6.97(m, 2H), 6.87(d, 1H), 4.92~4.85(m, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.95~3.80(m, 2H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.97~2.68(m, 5H), 2.17~2.07(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.49~1.39(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 331. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54~7.45(m, 2H), 7.16~7.08(m, 2H), 7.00(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 4.91~4.78(m, 2H), 4.72(d, 1H), 3.93~3.81(m, 2H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.96~2.70(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 332. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(3-클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52(s, 1H), 7.43~7.31(m, 3H), 7.02(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 4.89~4.78(m, 2H), 4.73(d, 1H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.98~2.69(m, 5H), 2.16~2.06(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.56(m, 1H), 1.49~1.39(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 333. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-에틸페닐)-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.31(m, 3H), 7.24~7.18(m, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 4.89~4.78(m, 2H), 4.73(d, 1H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.97~2.66(m, 7H), 2.16~2.06(m, 1H), 1.90~1.80(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.56(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 334. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에틸페닐)-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.40(m, 2H), 7.31~7.22(m, 2H), 6.99(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 4.92~4.76(m, 2H), 4.72(d, 1H), 3.93~3.78(m, 2H), 3.36~3.21(m, 1H), 2.98~2.64(m, 7H), 2.16~2.06(m, 1H), 1.91~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.48~1.38(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 335. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(3-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34(t, 1H), 7.11(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.94~6.86(m, 2H), 4.91~4.77(m, 2H), 4.72(d, 1H), 3.95~3.79(m, 5H), 3.34~3.24(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 336. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50~7.43(m, 2H), 7.02~6.93(m, 3H), 6.86(d, 1H), 4.90~-4.77(m, 2H), 4.72(d, 1H), 3.93~3.78(m, 5H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.89~1.80(m, 1H), 1.75~1.68(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.39(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 337. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시페닐)-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.40(m, 2H), 7.03~6.92(m, 3H), 6.86(d, 1H), 4.90~4.78(m, 2H), 4.71(d, 1H), 4.08(q, 2H), 3.93~3.78(m, 2H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.97~2.70(m, 5H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.49~1.38(m, 4H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 338. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-3,3-다이메틸-7-(싸이오펜-3-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60(s, 1H), 7.42~7.35(m, 2H), 7.05~6.93(m, 2H), 4.91~4.76(m, 2H), 4.71(d, 1H), 3.95~3.79(m, 2H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.16~2.07(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.56(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.01(d, 3H)
실시예 339. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(3-아이소프로필페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39~7.32(m, 3H), 7.26~7.21(m, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 4.91~4.78(m, 2H), 4.72(d, 1H), 3.93~3.80(m, 2H), 3.35~3.24(m, 1H), 3.00~2.70(m, 6H), 2.16~2.06(m, 1H), 1.89~1.80(m, 1H), 1.76~1.68(m, 1H), 1.64~1.56(m, 1H), 1.49~1.39(m, 1H), 1.29(d, 6H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 340. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.84(s, 1H), 6.75(d, 1H), 5.03~4.93(m, 1H), 4.84~4.78(m, 1H), 4.74(d, 1H), 3.94~3.76(m, 5H), 3.32~3.22(m, 1H), 2.95~2.69(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.62~1.55(m, 1H), 1.47~1.39(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 341. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30~7.22(m, 2H), 7.00(dd, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 4.91~4.85(m, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.93~3.79(m, 5H), 3.34~3.22(m, 1H), 2.94~2.70(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 342. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.11(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.82(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.91~4.85(m, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.73(d, 1H), 3.93~3.78(m, 5H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.93~2.69(m, 5H), 2.20(s, 3H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.89~1.80(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.39(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 343. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-뷰틸페닐)-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47~7.41(m, 2H), 7.28~7.20(m, 2H), 6.99(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 4.91~4.85(m, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.72(d, 1H), 3.92~3.79(m, 2H), 3.33~3.24(m, 1H), 2.96-2.71(m, 5H), 2.65(t, 2H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.76~1.68(m, 1H), 1.67~1.55(m, 3H), 1.47~1.35(m, 3H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H), 0.95(t, 3H)
실시예 344. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.03~6.94(m, 2H), 6.84(d, 1H), 4.90~4.77(m, 2H), 4.71(d, 1H), 4.63~4.57(m, 1H), 3.93~3.79(m, 2H), 3.33~3.23(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.88-1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.47~1.37(m, 7H), 1.06(d, 3H), 1.01(d, 3H)
실시예 345. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-( tert -뷰틸)페닐)-6-플루오로-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50~7.43(m, 4H), 7.00(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 4.89~4.77(m, 2H), 4.72(d, 1H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.97~2.70(m, 5H), 2.16~2.07(m, 1H), 1.90~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.47~1.39(m, 1H), 1.36(s, 9H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 346. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(4-메톡시-3,5-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20~7.13(m, 2H), 6.97(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 4.90~4.78(m, 2H), 4.71(d, 1H), 3.93~3.80(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.35~3.24(m, 1H), 2.96~2.70(m, 5H), 2.33(s, 6H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.91~1.80(m, 1H), 1.76~1.66(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.48~1.39(m, 1H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 347. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(4-아이소뷰톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48~7.41(m, 2H), 7.02~6.92(m, 3H), 6.86(d, 1H), 4.86~4.77(m, 2H), 4.71(d, 1H), 3.92~3.80(m, 2H), 3.76(d, 2H), 3.35~3.24(m, 1H), 2.95~2.69(m, 5H), 2.16~2.06(m, 2H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.09~0.96(m, 12H)
실시예 348. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-플루오로-7-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.29(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.37~5.31(m, 1H), 4.90~4.77(m, 2H), 4.72(d, 1H), 3.94~3.79(m, 2H), 3.33~3.22(m, 1H), 2.95~2.70(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.87~1.78(m, 1H), 1.74~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.48~1.41(m, 1H), 1.38(d, 6H), 1.06(d, 3H), 1.02(d, 3H)
실시예 349 내지 367
참조예 14에서 제조한 (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-브로모-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트와 대응하는 치환된-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 349 내지 367의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 349. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35(dd, 1H), 7.30~7.21(m, 2H), 7.02(t, 1H), 6.83~6.75(m, 2H), 4.92~4.78(m, 2H), 4.69(d, 1H), 3.89~3.70(m, 5H), 3.36~3.23(m, 1H), 2.95~2.70(m, 5H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64-1.56(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 350. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51~7.43(m, 2H), 7.13~7.03(m, 2H), 6.82~6.72(m, 2H), 4.91~4.78(m, 2H), 4.68(d, 1H), 3.89~3.68(m, 5H), 3.36~3.23(m, 1H), 2.93~2.70(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 351. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 7.40~7.24(m, 3H), 6.82~6.74(m, 2H), 4.92~4.78(m, 2H), 4.69(d, 1H), 3.88~3.68(m, 5H), 3.35~3.24(m, 1H), 2.94~2.70(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.75~1.68(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 352. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-에틸페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36~7.29(m, 3H), 7.17(d, 1H), 6.84~6.74(m, 2H), 4.91~4.77(m, 2H), 4.68(d, 1H), 3.88~3.68(m, 5H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.94~2.65(m, 7H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.27(t, 3H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 353. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에틸페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46~7.40(m, 2H), 7.28~7.20(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.77(d, 1H), 4.93~4.86(m, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.67(d, 1H), 3.87~3.68(m, 5H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.94~2.64(m, 7H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64-1.55(m, 1H), 1.47~1.37(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.07(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 354. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-메톡시-7-(3-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31(t, 1H), 7.11~7.04(m, 2H), 6.88(dd, 1H), 6.82(s, 1H), 6.79(d, 1H), 4.91~4.77(m, 2H), 4.68(d, 1H), 3.89~3.76(m, 5H), 3.73(d, 3H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.96~2.70(m, 5H), 2.15~2.06(m, 1H), 1.91~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 355. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-메톡시-7-(4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.40(m, 2H), 6.97~6.90(m, 2H), 6.82~6.73(m, 2H), 4.92~4.77(m, 2H), 4.67(d, 1H), 3.88~3.76(m, 5H), 3.72(d, 3H), 3.36~3.23(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.15~2.07(m, 1H), 1.89~1.78(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 356. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47~7.41(m, 2H), 6.95~6.89(m, 2H), 6.81~6.72(m, 2H), 4.90~4.77(m, 2H), 4.67(d, 1H), 4.07(q, 2H), 3.87~3.75(m, 2H), 3.72(d, 3H), 3.34~3.23(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.88~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.47~1.38(m, 4H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 357. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-메톡시-3,3-다이메틸-7-(싸이오펜-3-일)크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.78(d, 1H), 4.90~4.78(m, 2H), 4.67(d, 1H), 3.90-3.73(m, 5H), 3.37~3.24(m, 1H), 2.96~2.70(m, 5H), 2.14~2.07(m, 1H), 1.89~1.80(m, 1H), 1.76~1.68(m, 1H), 1.65~1.55(m, 1H), 1.47~1.38(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 358. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38~7.30(m, 3H), 7.20(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.81~6.74(m, 1H), 4.91~4.76(m, 2H), 4.68(d, 1H), 3.88~3.69(m, 5H), 3.36~3.23(m, 1H), 2.99~2.70(m, 6H), 2.15~2.06(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.28(d, 6H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 359. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32(d, 1H), 6.87~6.73(m, 3H), 6.69(s, 1H), 5.05~4.94(m, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.70(d, 1H), 3.90~3.76(m, 5H), 3.71(d, 3H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 360. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23(t, 1H), 6.81~6.72(m, 3H), 6.68(d, 1H), 4.93~4.87(m, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.87~3.76(m, 5H), 3.72(d, 3H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.92~2.68(m, 5H), 2.13~2.07(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.56(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 361. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-메톡시-7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.07(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.78~6.71(m, 2H), 6.62(s, 1H), 4.97~4.88(m, 1H), 4.84~4.78(m, 1H), 4.69(d, 1H), 3.88~3.73(m, 5H), 3.67(d, 3H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.13(s, 3H), 2.12~2.07(m, 1H), 1.88~1.80(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.63~1.55(m, 1H), 1.46~1.37(m, 1H), 1.08(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 362. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-뷰틸페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45~7.38(m, 2H), 7.24~7.18(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.77(d, 1H), 4.91~4.86(m, 1H), 4.84~4.78(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.87~3.76(m, 2H), 3.72(d, 3H), 3.35~3.23(m, 1H), 2.94~2.70(m, 5H), 2.64(t, 2H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.90~1.78(m, 1H), 1.75~1.68(m, 1H), 1.67~1.54(m, 3H), 1.46~1.35(m, 3H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H), 0.95(t, 3H)
실시예 363. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54(s, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.80~6.72(m, 2H), 4.91~4.84(m, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.67(d, 1H), 4.61~4.54(m, 1H), 3.87~3.77(m, 2H), 3.73(d, 3H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.93~2.68(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.87~1.79(m, 1H), 1.74~1.67(m, 1H), 1.63~1.54(m, 1H), 1.46~1.36(m, 7H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 364. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-( tert -뷰틸)페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49~7.39(m, 4H), 6.83(s, 1H), 6.77(d, 1H), 4.93~4.86(m, 1H), 4.84~4.78(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.87~3.78(m, 2H), 3.73(d, 3H), 3.37~3.22(m, 1H), 2.96~2.69(m, 5H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.91~1.79(m, 1H), 1.75~1.67(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.47~1.40(m, 1H), 1.36(s, 9H), 1.07(d, 3H), 1.04(d, 3H)
실시예 365. (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-메톡시-7-(4-메톡시-3,5-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19~7.11(m, 2H), 6.80~6.71(m, 2H), 4.93~4.85(m, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.67(d, 1H), 3.87~3.69(m, 8H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.94~2.70(m, 5H), 2.31(s, 6H), 2.14~2.06(m, 1H), 1.88~1.78(m, 1H), 1.76~1.66(m, 1H), 1.64~1.54(m, 1H), 1.47~1.36(m, 1H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
실시예 366. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-아이소뷰톡시페닐)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48~7.39(m, 2H), 6.96~6.89(m, 2H), 6.82~6.72(m, 2H), 4.91~4.84(m, 1H), 4.83~4.78(m, 1H), 4.67(d, 1H), 3.87~3.67(m, 7H), 3.35~3.22(m, 1H), 2.93~2.69(m, 5H), 2.16~2.06(m, 2H), 1.89~1.79(m, 1H), 1.76~1.67(m, 1H), 1.64~1.55(m, 1H), 1.45~1.37(m, 1H), 1.12~0.97(m, 12H)
실시예 367. (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27(s, 1H), 7.23(d, 1H), 6.81~6.74(m, 2H), 6.70(d, 1H), 5.38~5.29(m, 1H), 4.93~4.85(m, 1H), 4.83~4.77(m, 1H), 4.68(d, 1H), 3.88~3.77(m, 2H), 3.73(d, 3H), 3.34-3.23(m, 1H), 2.94~2.69(m, 5H), 2.13~2.06(m, 1H), 1.87~1.77(m, 1H), 1.74~1.67(m, 1H), 1.62~1.55(m, 1H), 1.46~1.40(m, 1H), 1.37(d, 6H), 1.07(d, 3H), 1.03(d, 3H)
시험예 1: GCS에 대한 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물들의 GCS에 대한 저해 활성을 공지 문헌(Hayashi Y et al., A sensitive and reproducible assay to measure the activity of glucosylceramide synthase and lactosylceramide synthase using HPLC and fluorescent substrates, Analytical Biochemistry 345 (2005) 181-186)에 기재된 방법에 따라 다음과 같이 평가하였다. 대조물질로서 GCS 저해제로 알려져 있는 이비글루스타트(ibiglustat)를 사용하였다.
(1) 물질
A549 세포 (ATCC, CCL-185)
NBD C6-세라마이드 (Thermo Fisher, N1154)
UDP-글루코스 (Sigma, U4625)
포타슘 클로라이드 (Sigma, P9333)
울트라퓨어 0.5 M EDTA (Invitrogen, 15575-038)
BCA 단백질 어세이 키트 (thermo, 23227)
이비글루스타트(Ibiglustat, Shanghai Systeam Biochem Co., ltd, Genz-682452)
HEPES (sigma, H3375)
프로테이즈 포스파테이즈 인히비터 칵테일 (CST, 5872s)
DMEM (GIBCO, 11995-065)
FBS (GIBCO, 16000-044)
Antibiotic-Antimycotic (100X) (GIBCO, 15240-112)
200 mM L-글루타민 (GIBCO, 25030081)
PBS (GIBCO, 10010-023)
0.25% 트립신-EDTA (GIBCO, 25200-056)
다이메틸설폭시드 (Sigma, 34869)
2-프로판올, HPLC 등급 (Burdick & Jackson, AH323-4)
헥세인, HPLC 등급 (Burdick & Jackson, AH216-4)
클로로포름 (Sigma, C2432)
메탄올 (Merck, 1.06009.1011)
(2) 프로토콜
<1> 세포 용해물의 제조
A549 세포(ATCC, CCL-185)를 10% 소태아혈청(FBS), 1x antibiotic-antimycotic 및 1x L-글루타민이 보충된 DMEM 배지를 사용하여, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 배양접시에 부착된 세포를 인산완충식염수(PBS)로 세척하고, 셀 스크래퍼로 세포를 긁어낸 후, 원심분리(4000 rpm, 3 min, 4℃)하여 50 ml 튜브에 세포를 수집하였다. 세포 펠릿을 용해 버퍼(50 mM HEPES, pH 7.3, 1x 프로테이즈 포스파테이즈 인히비터 칵테일 함유)에 현탁시키고, 소니케이션으로 용해시킨 후, 용해물을 원심분리(13000 rpm, 10 min, 4℃)하였다. 수득한 상등액을 단백질 정량 분석에 사용하였다. 단백질 양은 BCA 단백질 어세이 키트를 사용하여 측정하였고, 이때 소혈청알부민을 표준으로 사용하였다.
<2> GCS 효소반응
딥 96웰 플레이트에 하기 반응 물질을 순차적으로 가하여 효소반응을 개시하였다. 이후, 효소 반응은 37℃에서 90분간 수행하였다.
Figure pat00004
<3> 지질 추출
클로로포름/메탄올(2:1, v/v) 100 ㎕을 가하여 효소 반응을 중지시켰다. 15초간 볼텍싱한 후, 원심분리하였다(4000rpm, 10 min, 18℃). 하층액 50㎕를 새로운 딥 96웰 플레이트로 옮기고 감압농축기로 건조하였다.
<4> HPLC 분석
지질들을 100㎕의 아이소프로필 알콜/n-헥세인/H2O(55:44:1, v/v/v)에 녹인 후, HPLC용 유리 바이알(Agilent, 8004-HP-H/i3u)로 옮겼다. 샘플 100 ㎕을 정상-위상 칼럼(Intersil SIL 150A-5, 4.6x250mm, GL Sciences, Japan)에 자동로딩하고, 아이소프로필 알콜/n-헥세인/H2O(55:44:1, v/v/v)을 사용하여 유속 2.0 ml/min로 용출시킨 후, 형광검출기(Agilent, 1260 FLD Spectra)로 형광을 측정하였다. 이때, 여기(excitation) 및 발광(emission) 파장은 각각 470 nm 및 530 nm로 설정하였다.
<5> 데이터 분석
데이터 분석은 하기 식에 의해 수행하였다.
% 면적(샘플) = 면적(GlcCer) / [면적(Cer) + 면적(GlcCer)] X 100
% GCS 활성 = [면적(샘플) - 면적(이비글루스타트)] / [면적(DMSO) - 면적(이비글루스타트)] X 100
얻어진 % GCS 활성 데이터는 소프트웨어 GraphPad Prism (Ver 5.01)으로 분석하여, IC50 값을 산출하였다. 그 결과는 하기 표 1 내지 표 4와 같다.
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
1 2.6 41 0.52 81 0.94
2 0.7 42 14.01 82 2.86
3 0.7 43 0.58 83 3.93
4 0.7 44 9.17 84 2.79
5 3.71 45 4.13 85 9.67
6 0.67 46 4.08 86 9.68
7 3.28 47 2.55 87 3.57
8 0.48 48 6.27 88 9.41
9 1.81 49 3.80 89 6.63
10 2.02 50 3.98 90 4.27
11 10.44 51 1.02 91 5.38
12 4.28 52 7.06 92 29.59
13 8.54 53 1.77 93 4.25
14 9.67 54 2.14 94 8.13
15 11.75 55 3.58 95 19.75
16 9.40 56 1.38 96 8.55
17 1.41 57 3.52 97 11.49
18 1.54 58 2.00 98 14.95
19 8.32 59 0.30 99 19.18
20 2.86 60 2.39 100 7.1
21 0.67 61 1.36 101 9.2
22 4.00 62 1.03 102 0.8
23 0.48 63 1.33 103 1
24 4.88 64 1.32 104 1
25 0.65 65 0.22 105 1.11
26 10.18 66 1.75 106 1.17
27 0.75 67 0.93 107 1.17
28 5.19 68 3.65 108 0.69
29 2.28 69 1.91 109 2.14
30 3.92 70 0.59 110 1.30
31 3.26 71 5.30 111 1.93
32 3.34 72 0.92 112 0.53
33 1.43 73 1.47 113 2.92
34 1.97 74 5.03 114 0.75
35 2.77 75 2.44 115 1.88
36 1.53 76 1.94 116 1.39
37 1.40 77 3.33 117 1.66
38 3.02 78 1.26 118 1.63
39 1.82 79 2.57 119 0.65
40 3.78 80 5.75 120 0.71
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
121 2.67 161 0.38 201 0.41
122 0.96 162 0.52 202 0.28
123 0.79 163 0.59 203 0.72
124 0.75 164 1.59 204 0.52
125 0.86 165 0.82 205 0.65
126 0.58 166 0.31 206 0.50
127 2.11 167 0.71 207 1.12
128 2.84 168 1.40 208 1.41
129 1.15 169 0.37 209 0.34
130 0.71 170 0.42 210 1.57
131 1.02 171 0.79 211 0.71
132 1.55 172 0.37 212 0.87
133 1.35 173 1.17 213 0.78
134 2.83 174 0.35 214 0.55
135 0.44 175 0.71 215 1.57
136 0.61 176 0.59 216 1.51
137 0.62 177 1.39 217 0.55
138 0.63 178 1.14 218 0.40
139 0.62 179 1.31 219 2.26
140 0.88 180 0.44 220 0.80
141 0.19 181 0.50 221 0.74
142 0.67 182 0.25 222 0.79
143 0.78 183 1.22 223 1.58
144 0.17 184 0.91 224 0.62
145 0.69 185 0.67 225 0.45
146 0.98 186 0.38 226 0.71
147 0.40 187 0.32 227 0.56
148 0.74 188 0.75 228 0.55
149 0.41 189 0.36 229 0.71
150 0.72 190 0.29 230 0.86
151 0.53 191 0.63 231 0.62
152 0.91 192 0.92 232 0.41
153 0.48 193 0.51 233 0.49
154 0.74 194 0.60 234 0.40
155 0.60 195 1.14 235 0.75
156 0.29 196 1.25 236 0.75
157 0.48 197 0.90 237 0.63
158 0.42 198 0.66 238 0.47
159 0.57 199 0.51 239 0.47
160 0.52 200 0.49 240 0.92
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
241 0.81 281 0.65 321 1.00
242 0.53 282 1.64 322 1.78
243 1.90 283 2.20 323 0.63
244 0.42 284 0.91 324 1.25
245 0.95 285 1.96 325 0.58
246 0.75 286 0.93 326 0.64
247 0.58 287 0.79 327 2.70
248 0.86 288 1.11 328 1.18
249 0.39 289 0.61 329 14.93
250 0.35 290 1.54 330 0.28
251 1.64 291 1.03 331 0.36
252 0.54 292 1.38 332 0.39
253 0.76 293 1.23 333 0.45
254 1.70 294 144.6 334 0.33
255 1.20 295 18.1 335 0.35
256 0.39 296 11.4 336 0.27
257 0.36 297 0.80 337 0.23
258 0.45 298 0.70 338 0.19
259 1.14 299 0.60 339 0.61
260 0.51 300 0.23 340 0.48
261 0.65 301 0.80 341 0.17
262 0.52 302 0.80 342 0.45
263 1.44 303 0.50 343 0.12
264 0.35 304 0.38 344 0.58
265 2.03 305 0.70 345 0.37
266 4.07 306 0.50 346 1.18
267 1.48 307 1.07 347 0.23
268 0.62 308 1.06 348 0.24
269 0.66 309 5.77 349 0.32
270 0.78 310 0.23 350 0.47
271 1.26 311 0.17 351 0.45
272 0.89 312 5.62 352 0.38
273 0.46 313 3.89 353 0.33
274 0.58 314 6.47 354 0.63
275 0.84 315 14.70 355 0.58
276 0.54 316 36.45 356 0.48
277 0.65 317 2.94 357 0.45
278 2.19 318 1.29 358 0.61
279 0.73 319 1.07 359 0.62
280 0.62 320 1.5 360 0.55
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
361 0.99 364 0.43 367 0.22
362 0.11 365 1.20
363 0.75 366 0.19
상기 표 1 내지 표 4의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 GCS에 대한 우수한 저해 활성을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 2: GM1 생성에 대한 저해 활성 평가
GM1은 스핑고리피드 대사(Sphingolipid metabolism)의 최종 산물로서, 세포막에 발현하므로 물질의 탐지(detection)에 용이하다. 또한, GM1의 양은 세라마이드의 글루코실세라마이드로의 전환을 대변한다. 따라서, 본 발명의 화합물들의 GM1 생성에 대한 저해 활성을 공지 문헌(Dijkhuis et al., Gangliosides do not affect ABC transporter function in human neuroblastoma cells. The Journal of Lipid Research 47 (2006). 1187-1195)에 기재된 방법에 따라 다음과 같이 평가하였다. 대조물질로서 GCS 저해제로 알려져 있는 이비글루스타트(ibiglustat)를 사용하였다.
(1) 물질
Jurkat 세포, 클론 E6-1 (ATCC, TIB-152)
콜레라독소 서브유닛 (CTB), FITC (Sigma, C1655)
이비글루스타트(Ibiglustat, Shanghai Systeam Biochem Co., ltd, Genz-682452)
DMSO (Sigma, D2650)
고정버퍼(BD, 554655)
RPMI 1640 (Gibco, A1049101)
FBS (Gibco, 16000-044)
Antibiotic-Antimycotic (100X) (Gibco, 15240-122)
FACS Sheath Fluid (BD, 342003)
Jurkat 세포는 10% FBS 및 1X Antibiotic-Antimycotic이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세척용액은 FACS Sheath Fluid 490 ml에 FBS 10 ml를 첨가하여 준비하였다. CTB-FITC 용액은 CTB-FITC 원액(10 mg/ml)을 최종농도 2 μg/ml가 되도록 세척용액으로 희석하여 준비하였다.
(2) 프로토콜
배양배지(10% FBS 및 1X Antibiotic-Antimycotic이 첨가된 RPMI 1640 배지)로 세포 현탁액(1X105 cells/ml)을 준비한 후, 이를 96 웰 플레이트의 각 웰에 200 ㎕씩 분주하였다(20,000cells/well). 화합물을 각 웰에 최종농도 0.05~3000 nM(3 fold, 11 points) 농도가 되도록 처리한 후, 37℃의 CO2 세포배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 배지를 제거하고, 각 웰당 세척용액 200㎕로 세포를 재현탁하였다. 1500 rpm에서 3분 동안 원심분리하여 세척용액을 제거하고, 2 ug/ml CTB-FITC 용액 200㎕를 가하여 세포를 재현탁하였다. 얻어진 현탁액을 빛에 노출되지 않도록 하면서, 4℃에서 60분 동안 배양하였다. 1500rpm에서 3분 동안 원심분리하여 CTB-FITC 용액을 제거한 후, 200㎕의 세척용액으로 세척하고, 위의 세척 과정을 2회 반복하였다. 세척이 끝난 플레이트를 1500rpm에서 3분 동안 원심분리하여 세척 용액을 제거한 후, 200㎕의 고정버퍼를 가하여 세포를 완전히 재현탁하였다. GuavaTM easyCyte 5HT(Merck Milipore, 0500-4005)를 사용하여 FITC 형광을 정량하여 얻어진 값으로부터 IC50를 결정하였다.
데이터 분석은 하기 식에 의해 수행하였다.
% MFI(평균형광강도) = (약물처리군의 형광값 / DMSO 처리군의 형광값) X 100
% 세포 = (웰의 세포 농도 / DMSO 처리군의 세포 농도) X 100
% MFI 및 % 세포 데이터는 소프트웨어 GraphPad Prism (Ver 5.01)으로 분석하여, IC50 값을 산출하였다. 그 결과는 하기 표 5 내지 표 8과 같다.
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
1 1.686 41 0.45 81 14.79
2 3.474 42 34.06 82 7.00
3 2.127 43 0.02 83 19.61
4 1.084 44 15.59 84 7.18
5 29.21 45 26.23 85 222
6 7.18 46 20.46 86 181.4
7 34.13 47 10.54 87 98.71
8 3.59 48 42.03 88 159.6
9 2.83 49 12.32 89 216.5
10 7.23 50 25.93 90 140.9
11 18.22 51 4.99 91 171.2
12 3.28 52 24.77 92 494.6
13 42.76 53 2.66 93 79.77
14 42.11 54 14.06 94 407.5
15 38.94 55 22.34 95 513
16 27.80 56 6.03 96 78.93
17 5.50 57 36.60 97 502.4
18 6.98 58 21.17 98 525.1
19 30.49 59 2.22 99 322.3
20 19.10 60 16.49 100 289.3
21 4.56 61 40.07 101 65.94
22 34.24 62 21.20 102 2.812
23 0.57 63 27.02 103 1.434
24 10.69 64 19.20 104 1.024
25 1.07 65 1.18 105 1.409
26 23.26 66 11.35 106 0.22
27 0.54 67 11.30 107 0.10
28 24.07 68 28.29 108 0.46
29 12.40 69 8.93 109 2.00
30 48.23 70 5.78 110 0.12
31 27.63 71 38.79 111 1.27
32 48.65 72 12.84 112 0.55
33 10.75 73 28.20 113 13.01
34 5.97 74 44.27 114 2.81
35 5.44 75 23.60 115 3.72
36 11.07 76 29.18 116 1.16
37 9.47 77 28.68 117 4.43
38 14.49 78 27.27 118 3.63
39 7.73 79 33.42 119 1.25
40 19.71 80 44.16 120 6.41
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
121 15.92 161 0.18 201 1.12
122 3.75 162 0.02 202 0.47
123 4.24 163 0.50 203 8.03
124 4.47 164 3.22 204 0.31
125 3.85 165 0.66 205 0.25
126 0.85 166 0.07 206 0.01
127 14.18 167 3.28 207 1.06
128 23.16 168 2.05 208 2.47
129 4.56 169 0.25 209 0.01
130 1.40 170 5.83 210 17.99
131 1.21 171 5.23 211 1.41
132 8.95 172 1.92 212 2.45
133 0.10 173 2.95 213 0.03
134 12.66 174 1.37 214 1.81
135 3.46 175 2.20 215 2.51
136 2.73 176 3.20 216 8.58
137 0.11 177 9.73 217 7.35
138 1.57 178 4.36 218 2.69
139 0.30 179 4.42 219 7.58
140 0.15 180 3.42 220 2.42
141 0.20 181 5.55 221 2.80
142 0.19 182 0.79 222 6.59
143 1.46 183 6.43 223 1.60
144 1.20 184 4.16 224 0.60
145 0.08 185 0.98 225 1.70
146 2.35 186 2.81 226 1.30
147 1.00 187 2.06 227 4.50
148 0.03 188 4.59 228 1.30
149 0.03 189 0.04 229 2.10
150 0.40 190 0.03 230 0.80
151 0.31 191 0.31 231 1.50
152 0.22 192 1.35 232 0.30
153 0.06 193 0.46 233 3.00
154 0.41 194 1.81 234 1.10
155 0.77 195 1.39 235 7.10
156 0.27 196 6.13 236 3.60
157 0.12 197 1.99 237 5.10
158 1.50 198 1.83 238 5.90
159 0.55 199 3.63 239 4.80
160 0.54 200 1.94 240 5.00
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
241 24.10 281 6.90 322 5.88
242 3.80 282 2.00 323 26.34
243 24.10 283 25.60 324 14.44
244 0.60 284 0.50 325 6.13
245 4.70 285 9.70 326 10.28
246 1.30 286 3.30 327 37.62
247 10.70 287 1.00 328 13.76
248 29.60 288 0.70 329 33.76
249 4.00 289 1.40 330 1.8
250 5.40 290 0.90 331 3.7
251 17.50 291 8.90 332 0.9
252 1.40 292 30.20 333 0.8
253 6.40 293 3.00 334 0.4
254 17.40 295 11.16 335 2.0
255 5.10 296 1.256 336 3.5
256 0.20 297 5.60 337 1.2
257 0.70 298 5.50 338 3.3
258 1.00 299 9.70 339 0.2
259 6.90 300 0.90 340 2.4
260 0.30 301 17.50 341 4.1
261 2.60 302 2.60 342 3.5
262 3.70 303 3.20 343 0.1
263 4.00 304 2.10 344 7.3
264 0.70 305 5.40 345 1.6
265 38.70 306 3.00 346 9.5
266 26.90 307 3.10 347 0.02
267 9.10 308 4.10 348 0.5
268 1.40 309 37.20 349 3.2
269 1.90 310 0.20 350 7.5
270 1.00 311 0.70 351 1.7
271 9.00 312 28.8 352 2
272 4.40 313 34.5 353 2.3
273 2.90 314 56.30 354 3.1
274 1.70 315 58.10 355 5.8
275 2.60 316 251.1 356 3.4
276 1.30 317 13.83 357 4
277 0.90 318 27.24 358 2
278 12.40 319 6.703 359 2.4
279 6.20 320 13.77 360 10
280 9.30 321 3.64 361 8.5
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
362 0.7 365 14.5
363 8.7 366 0.7
364 2 367 3.2
상기 표 5 내지 표 8의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 GM1 생성에 대한 우수한 저해 활성을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure pat00005

    식 중,
    L은 -O-, -CO-, -CR1R2-, 또는 -NR3- 이고,
    X는 수소; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C1∼C6 알콕시; 또는 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시이고,
    Y는 -CR4R5-; -NR3-; -O-; 또는 -S- 이고,
    P는 -CR4R5- 이고,
    Q는 -O- 또는 -CR4R5- 이고,
    Z는 -CR6- 이고,
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐; C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; 또는 C1∼C6 알콕시이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3∼C10 사이클로알킬을 형성하고,
    R3는 수소; C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; 또는 C1∼C6 알콕시이고,
    R4 및 R5는, 서로 독립적으로, 수소; 할로겐; C1∼C6 알킬; 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; 또는 C1∼C6 알콕시이거나, R4 및 R5는 P 또는 Q의 탄소 원자와 함께 C3∼C10 사이클로알킬을 형성하고,
    R6는 수소; C1∼C6 알킬; 또는 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 C1∼C6 알킬이고,
    W는 결합, -CH2-, -O-, -NH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -C≡C- 이고,
    A 고리는 6원 내지 12원의 아릴; 5원 내지 12원의 헤테로아릴; C3∼C10 사이클로알킬; 또는 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭이고,
    X1, X2, X3, 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소; 사이아노; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 사이아노 또는 C1∼C6 알콕시로 치환된 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; C1∼C6 알케닐; 3원 내지 12원의 헤테로사이클릭; C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알콕시; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시; C3∼C10 사이클로알킬 또는 벤질로 치환된 C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알킬싸이오; 아미노; 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노; 몰포리닐; 피롤리딘일-설포닐; 벤질; 하이드록시; 또는 나이트로이다.
  2. 제1항에 있어서, L이 -O- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 수소; 할로겐; 또는 C1∼C6 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R3가 C1∼C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R4, R5, 및 R6가, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, Y가 -O- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, Q가 -O- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, Y가 -S- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, Y가 -NR3- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, W가 결합, -CH2-, 또는 -CH=CH- 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, A 고리가 페닐, 바이페닐, 싸이오펜일, 피라졸일, 싸이아졸일, 나프탈렌일, 벤조싸이아다이아졸일, 벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조퓨란일, 2.3-다이하이드로벤조퓨란일, 1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 벤조싸이오펜일, 인돌일, 인다졸일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 3,4-다이하이드로-벤조다이옥세핀일, 벤조[c][1,2-5]옥사다이아졸일, 피리딘일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘일, 크로만일, 다이벤조퓨란일, 또는 피리미딘일인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소; 사이아노; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 사이아노 또는 C1∼C6 알콕시로 치환된 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; C1∼C6 알케닐; C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알콕시; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시; C3∼C10 사이클로알킬 또는 벤질로 치환된 C1∼C6 알콕시; 몰포리닐; 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노; 피롤리딘일-설포닐; 벤질; 테트라하이드로피란일; C1∼C6 알킬싸이오; 또는 이속사졸일인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    L이 -O- 이고,
    X가 수소; 할로겐; 또는 C1∼C6 알콕시이고,
    Y가 -CR4R5-; -NR3-; -O-; 또는 -S- 이고,
    P가 -CR4R5- 이고,
    Q가 -O- 또는 -CR4R5- 이고,
    Z가 -CR6- 이고,
    R3가 C1∼C6 알킬이고,
    R4, R5, 및 R6가, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1∼C6 알킬이고,
    W가 결합, -CH2-, 또는 -CH=CH- 이고,
    A 고리가 페닐, 바이페닐, 싸이오펜일, 피라졸일, 싸이아졸일, 나프탈렌일, 벤조싸이아다이아졸일, 벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조퓨란일, 2.3-다이하이드로벤조퓨란일, 1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란일, 3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-1,4-벤족사진일, 벤조싸이오펜일, 인돌일, 인다졸일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 3,4-다이하이드로-벤조다이옥세핀일, 벤조[c][1,2-5]옥사다이아졸일, 피리딘일, 6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘일, 크로만일, 다이벤조퓨란일, 또는 피리미딘일이고,
    X1, X2, X3, 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소; 사이아노; 할로겐; C1∼C6 알킬; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알킬; 사이아노 또는 C1∼C6 알콕시로 치환된 C1∼C6 알킬; C3∼C10 사이클로알킬; C1∼C6 알케닐; C1∼C6 알콕시; C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알콕시; 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1∼C6 알콕시; C3∼C10 사이클로알킬 또는 벤질로 치환된 C1∼C6 알콕시; 몰포리닐; 모노- 혹은 다이-C1∼C6 알킬아미노; 피롤리딘일-설포닐; 벤질; 테트라하이드로피란일; C1∼C6 알킬싸이오; 또는 이속사졸일인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(메톡시메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메톡시메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-에톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-에톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-아이소프로필페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(tert-뷰틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(tert-뷰틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,4-다이클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,5-다이클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3,4-트라이플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4,5-트라이플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-사이클로프로필페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이하이드로퓨란-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-사이아노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-사이아노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조[b]싸이오펜-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인돌-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인돌-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인돌-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인다졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인다졸-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-메틸-1H-인돌-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(퀴놀린-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(퀴놀린-8-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-([1,1'-바이페닐]-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(피롤리딘-1-일설폰일)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조[c][1,2,5]싸이아다이아졸-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(싸이오펜-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-클로로-3-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-3-메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)-4-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 [6,7'-바이크로만]-4'-일카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메틸-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-사이아노-4-메틸페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(5-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이메톡시페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-클로로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-(메틸싸이오)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-(메틸싸이오)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(p-톨릴)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(4-사이아노페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(메톡시메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(8-메틸퀴놀린-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,5-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-6-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,4-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이메톡시피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(나프탈렌-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(나프탈렌-1-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(퀴놀린-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3,5-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4-다이클로로-5-에톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로-5-아이소프로폭시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-5-아이소프로폭시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,5-다이메틸-4-프로폭시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(tert-뷰톡시메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-뷰톡시-6-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(tert-뷰틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-([1,1'-바이페닐]-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-4-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-에톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(아이소퀴놀린-8-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-사이클로프로필페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3',3'-다이메틸-[6,7'-바이크로만]-4'-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(퀴놀린-8-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-아이소프로폭시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-사이아노페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)-4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인돌-7-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-아이소프로필페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1H-인다졸-7-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
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    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(2,3,4-트라이플루오로페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(퀴놀린-5-일)크로만-4-일)카바메이트;
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    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로-4-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
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    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4-다이클로로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,5-다이플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
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    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
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    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-메톡시피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-메톡시피리딘-2-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
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    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(아이속사졸-3-일)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-아이소뷰톡시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-아이소프로폭시-3,5-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-페닐크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(피리딘-3-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(피리딘-2-일)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-벤질-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(m-톨릴)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(p-톨릴)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(o-톨릴)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-((E)-2-(싸이오펜-3-일)바이닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(4-바이닐페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-(2-바이닐페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(벤질옥시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(벤질옥시)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-알릴페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-(사이아노메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(사이아노메틸)페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-2-([1,1'-다이페닐]-4-일)바이닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (3,3-다이메틸-7-((E)-4-(트라이플루오로메틸)스타이릴)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-3,5-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-2,4-다이플루오로스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-4-에틸스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-에톡시나프탈렌-2-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-3-플루오로스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(다이벤조[b,d]퓨란-4-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-사이아노-3-플루오로페닐)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-((E)-4-플루오로스타이릴)-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (6-(3-플루오로페닐)-2,2-다이메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (2,2-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (2,2-다이메틸-7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-클로로페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-플루오로페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-메톡시페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-아이소프로필페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(3-(다이메틸아미노)페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(벤조퓨란-3-일)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (4-메틸-7-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (4-메틸-7-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(4-에톡시-3,5-다이메틸페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(2-사이아노페닐)-4-메틸크로만-4-일)카바메이트;
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    (S)-퀴누클리딘-3-일 (7-(6-아이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시-3,3-다이메틸크로만-4-일)카바메이트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 글루코실세라마이드 합성효소 저해를 위한 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 고셔병, 파브리병, 테이삭스병 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  17. 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 글루코실세라마이드 합성효소를 억제하는 방법.
KR1020200150793A 2019-11-15 2020-11-12 글루코실세라마이드 합성효소에 대한 저해 활성을 갖는 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물 KR20210059634A (ko)

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