CN116194108A

CN116194108A - 新型二氧代异喹啉酮衍生物及其用途

Info

Publication number: CN116194108A
Application number: CN202180055369.0A
Authority: CN
Inventors: 丁承贤; 洪东进; 黄志永; 金暑熙; 朴昭旼; 马新美; 安永吉
Original assignee: Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-08-13
Filing date: 2021-05-20
Publication date: 2023-05-30
Also published as: CA3165787A1; AU2021203261B1; CA3165787C; IL300577A; JP2023517272A; ZA202301143B; JP7387907B2; EP4196483A1; JP2023155432A; PE20230732A1; US11535629B2; US20220275000A1; BR112023002077A2; MX2023001603A

Abstract

本发明涉及新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其用途。更具体地，本发明涉及对EZH1(zeste同源物1的增强子)和/或EZH2(zeste同源物2的增强子)活性具有抑制活性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐和/或包含其的药物组合物。

Description

新型二氧代异喹啉酮衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其用途。更具体地，本发明涉及对EZH1(zeste同源物1的增强子)和/或EZH2(zeste同源物2的增强子)活性的具有抑制活性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐和/或包含其的药物组合物。

技术背景

染色体通过DNA、其组成成分的甲基化或通过组蛋白(组蛋白H2A、H2B、H3和H4)的各种加减(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等)来改变其高级结构，从而动态地控制基因的复制或转录。

通常，组蛋白H3(H3K4me3)N端的第四赖氨酸的三甲基化起到激活转录的作用，第27赖氨酸(H3K27me3)的三甲基化能抑制转录，前者由三胸复合物进行加减，后者由多梳抑制复合物2(PRC2)进行加减(细胞(Cel l)2007，128，735-745；自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer)2010，10，669-682)。

多梳基因组被鉴定为控制果蝇胚胎发生的基因，并保存在脊索动物中(自然综述遗传学(Nat.Rev.Genet.),2007,8,9-22)。在果蝇中，zeste蛋白的增强子是负责PRC2的H3K27甲基化的催化亚基，而EZH1(zeste同源物1的增强子(果蝇))和EZH2(zeste同源物2的增强子(果蝇))都是果蝇zeste增强子的哺乳动物同源物(EMBO杂志1997，16、3219-3232；哺乳动物基因组(Mamm.Genome.)1999,10,311-314)。EZH1和EZH2的酶活性结构域(SET结构域)具有高度同源性，并且在人和小鼠中，存在两种类型的PRC2(PRC2-EZH1和PRC2-EZH2)，其中EZH1或EZH2是催化亚基(PRC2-EZH1，PRC2-EZH2)(分子细胞(Mol.Cel l)2008，32，491-502；分子细胞(Mol.Cell)2008，32，503-518)。

在胚胎干细胞(ES细胞)中，EZH1和EZH2协同或互补地发挥作用，并参与到ES细胞的维持中(分子细胞(Mol.Cell)2008，32，491-502)。据报道，EZH1和EZH2在毛囊的形成和维持以及默克尔(Merkel)细胞的分化中发挥协同作用(基因与发展(Genes Dev.)2011，25，485-498；EMBO J.2013，32，1990-2000；血液(Blood)2011，118，6553-6561；细胞干细胞(Cell Stem Cell)2012，11，649-662；细胞干细胞(Cell Stem Cell)2014，14，68-80)。

据报道，多种癌症存在EZH2高表达，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和头颈癌，其中一些报道了EZH2高表达与不良预后相关(自然(Nature)2002，419，624-629；美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)2003，100，11606-11611；亚太癌症预防杂志(Asian Pac.J.Cancer Prev.)2012，13，3173-3178；临床癌症研究(Clin,CancerRes.)2013，19，6556-6565；癌细胞(Cancer Cell)2010，18，185-197；人类病理学(Hum.Pathol.)2010，41，1205-1209；BMC癌症(BMC Cancer)2010，10，524；癌症(Cancer)2012，118，2858-2871；突变研究(Mutat.Res.)2008,647,21-29)。

本发明人通过确认新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物对EZH1和/或EZH2具有抑制活性，在此基础上，完成了本发明。

[发明公开]

[技术问题]

本发明的一个目的是提供具有优异的EZH1和/或EZH2抑制活性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物。

本发明的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的上述衍生物的药物组合物。

[技术方案]

本发明的一个实施方案提供了一种化合物，所述的化合物选自下组：下式1a或下式1b所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物，及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物:

[式1a]

在式1a中，

R¹是H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、腈、芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环的部分中包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基；所述C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、芳基，或包含1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环部分包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下A组的基团所取代或是未取代的；

L为键或C_1-6亚烷基；

R_a为取代的C_5-9双环烷基，且所述的取代的C_5-9双环烷基被NR⁵R⁶取代，其中R⁵和R⁶各自独立地为H或C_1-6烷基；

R²为H或C_1-6烷基；

R³为H，卤素或C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或硫代-C_1-6烷基；

A组包含卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下B组的基团所取代或是未取代的；

B组包含卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下C组的基团所取代或是未取代的；和，

C组是卤素、C_1-6烷基或环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基。

本发明的另一个实施方案提供了一种化合物，所述的化合物选自下组：下式1b所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物，其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂化物:

[式1b]

在式1b中，

R_b是取代的环己基；

R⁷选自下组：H、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-甲基噻吩-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-1H-吡咯-2-基，噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氟吡啶-3-基和嘧啶-5-基；

L为键；而且，

R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或硫代-C_1-6烷基。

根据本发明的又一个实施方案，提供了一种用于预防或治疗与EZH1和/或EZH2相关的各种上述疾病的药物组合物和药物制剂，所述药物组合物或制剂包含治疗有效剂量的上述化合物。

[发明的优点]

本发明提供的式1a或式1b所示的二氧代异喹啉酮衍生物具有突出的EZH1和/或EZH2抑制活性，因此对于与EZH1、EZH2或EZH1和EZH2两者活性相关的癌症具有抗癌活性，并且可以用作其治疗剂。

[实施本发明的最佳方案]

用于描述本发明的各种术语的定义如下。除非另有限制，否则这些定义应单独或作为包含它们的术语的一部分整体适用于本说明书。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“羟基”是指-O基团。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“烷基”是指由C_nH_2n+1表示的饱和、直链或支链烃基，具体是指分别包含1至6个、1至8个、1至10个或1至20个碳原子的饱和、直链或支链烃基。这些基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基(oxyl)。例如，除非另有提及，术语“C_1-6烷基”是指碳原子数为1至6的直链或支链烃残基。这种烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

除非另有提及，否则本说明书中使用的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的不饱和、直链或支链烃部分的单价基团，具体地，不饱和、直链或支链单价基团分别包含2至6个、2至8个、2至10个或2至20个碳原子。这种烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基和辛烯基。

除非另有提及，否则本说明书中使用的术语“炔基”是指衍生自具有至少一个碳-碳三键的不饱和、直链或支链烃部分的单价基团。

除非另有提及，否则本说明书中使用的术语“烷氧基”是指由OC_nH_2n+1表示并具有衍生自饱和、直链或支链烃部分的单价基团(分别包含1至6个、1至8个、1至10个或1至20个碳原子)的氧基团。例如，除非另有提及，“C_1-6烷氧基”是指具有碳原子数为1到6的直链或支链烃基残基的氧基团。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基等。

除非另有提及，否则本说明书中使用的术语“环烷基”是指衍生自饱和单环或部分不饱和单环碳环化合物的单价基团。例如，除非另有说明，本说明书中使用的术语“C_3-7环烷基”是指碳原子数为3至7的单环饱和或部分不饱和烃官能团。饱和环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“杂环基”是指包含1至3个选自N、O、S、SO和SO₂的杂原子或官能团的3至7元单环单价基团。非限制性实例包括氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、氧杂环己-4-基、氧杂环己-3-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-3-基、氮丙啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“芳基”是指具有至少一个稠合或非稠合芳香环的单环或多环碳环体系，并且芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚基和蒽基等。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“杂芳基”是指包含至少1个(例如1至4个，并且优选1至3个)选自O、N和S的杂原子的单环或双环或多环的5至12元(优选5至7元)芳基。单环杂芳基的非限制性实例包括噻唑基、恶唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、氧杂噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。二环杂芳基的非限制性实例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、嘌呤吡啶基(puropyridinyl)等。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“C_5-9双环烷基”是指衍生自两个环烷基环共用两个原子的脂肪族烃类化合物的基团，并且可优选地包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、或双环[3.3.2]癸基，它们都可以是取代的或未取代的。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“光学异构体”或“对映异构体”是指一对立体异构体，它们是彼此不重叠的镜像，具体地，立体异构体混合物可以是具有不对称碳原子的化合物的立体异构体混合物。更具体地，所述的具有不对称碳原子的化合物可以是具有下式1a或下式1b的结构的化合物。同时，一对对映异构体的1:1混合物应称为“外消旋”混合物。

除非另有提及，本说明书中使用的术语“不对称碳原子”是指分子中的碳原子与四种不同类型的原子、基团或原子、或官能团键合的情况。包含这种不对称碳原子的化合物具有手性或光学异构体。

除非另有提及，否则本说明书中使用的术语“对映体过量(ee)”通常指对映体比率的所有增加，不仅包括相对于外消旋混合物的对映体过量，而且还包括(在外消旋混合物中)对映体比率不为1:1的情况，其中一个对映体的比例大于另一个。具体地，所述对映体过量可以是光学纯度(“％ee”)为至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的对映体过量。

除非另有提及，否则本说明书中使用的术语“EZH1和/或EZH2酶活性”是指在EZH1和/或EZH2具有的组蛋白H3的第27赖氨酸上引入甲基的酶活性，“EZH1和/或EZH2的高表达”是指EZH1蛋白和/或EZH2蛋白的表达量通过基因转录活性的增强，基因翻译的促进，蛋白质降解的抑制或蛋白质稳定性的改善等等而增加。

除非另有说明，本说明书中使用的术语“EZH1和/或EZH2具有突变”是指EZH2和/或EZH2的碱基序列和/或氨基酸序列中存在突变。实施例包括EZH2的第641位酪氨酸、第677位丙氨酸和第687位丙氨酸的体细胞突变(Y641F、Y641N、Y641S、Y641C、A677G和A687V)。

下面将进一步详细说明本发明。

本发明涉及新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其用途。更具体地，本发明涉及具有EZH1(zeste同源物1的增强子)和/或EZH2(zeste同源物2的增强子)活性抑制性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐和/或包含其的药物组合物。

具体地，本发明的一个实施方案提供了选自下式1a或下式1b的二氧代异喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：

[式1a]

在式1a中，

R¹是H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、腈、芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在5至6元环的部分中包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基，其中所述环包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子；

C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、芳基，或包含1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环部分包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基，被1至3个各自独立地选自以下A组的基团所取代或是未取代的；

L为键或C_1-6亚烷基；

R²为H或C_1-6烷基；

R³为H，卤素或C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或硫代-C_1-6烷基；

A组包含卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、5至6元脂肪族杂环基，其环包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下B组的基团所取代或未取代的；

B组包含卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下C组的基团所取代或是未取代的；和，

C组是卤素、C_1-6烷基或是环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子5至6元脂肪族杂环基。

优选地，所述选自本发明的式1a所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物的化合物可以是其中R_a为双环[2.2.2]辛基的化合物，并且更优选地，所述双环[2.2.2]辛基可以被NR⁵R⁶取代，其中R⁵和R⁶各自独立地为H或C_1-6烷基。

优选地，所述选自本发明的式1a所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物的化合物可以是其中R¹为H、卤素、C_1-3烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基、C_3-5环烷基或C_3-5环烯基的化合物。

优选地，所述选自本发明的式1a所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物的化合物可以是其中R²为甲基的化合物。

优选地，所述选自本发明的式1a所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物的化合物可以是其中R³为甲基或卤素的化合物。

优选地，所述选自本发明的式1a所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物的化合物可以是其中R⁴为甲基、丙基、甲氧基或硫代甲基的化合物。

根据本发明的式1a的化合物的进一步优选的实施例包括但不限于以下：

9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A；

9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体B；

9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A；

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体B；

9-氯-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-6-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-6-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A；

9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-6-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体B；

9-溴-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-溴-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A；

9-溴-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体B；

9-环丙基-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-(环戊-1-烯-1-基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-环戊基-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-乙烯基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-乙基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-(丙-1-烯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-异丙基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-乙炔基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体B；

2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-6-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]

异喹啉-5(6H)-酮；

4-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,9-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

4,9-二氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；和

9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

具体地，本发明的另一个实施方案提供了选自下式1b所示的二氧代异喹啉酮衍生物及其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物的化合物:

[式1b]

在式1b中，

R_b是取代的环己基；

R⁷选自下组：H、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-甲基呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-甲基噻吩-2-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-1H-吡咯-2-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氟吡啶-3-基和嘧啶-5-基；

L为键；且，

R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或硫代-C_1-6烷基。

根据本发明的式1b化合物的优选实例为但不限于以下：

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；和，

(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

本发明的式1b化合物的进一步优选的实施例包括但不限于以下：

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；和，

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

在本发明中，尽管对式1a所示化合物的制备方法没有特别限制，但所述化合物可以例如使用以下反应式1或反应式2表示的制备方法合成：

[反应式1]

在上述反应式1中，R¹、R²、R³、R⁴和R_a如式1a中所定义。

在反应式1中，步骤1中的缩酮化反应采用以下文献中设置的条件进行(Ming Li等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)2008,73,8658-8660)。该方法中，将式7化合物在惰性酶中在加热下搅拌1至24小时，使用等量或过量的乙炔衍生物和0.01至0.03当量Ru催化剂以产生化学式6化合物。步骤2的碘化反应是在反应惰性溶剂中，将碘和等量或过量的三氟乙酸银在室温下搅拌1至24小时，以得到式5化合物。步骤3的铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)反应是将等量或过量的(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷和0.01至0.3当量的Pd催化剂在加热下搅拌1至24小时，得到式4化合物。步骤4的还原反应是在反应惰性溶剂和酸存在下，在冷却下搅拌0.5至24小时，以得到式3化合物的过程。步骤5的环化反应是在反应惰性溶剂中，等量或过量氨基烷基和硼氢化物在室温下搅拌1至72小时，以得到式2化合物。步骤6的铃木-宫浦反应是将等量或过量的硼酸或硼酸频哪醇酯和0.01至0.3当量的Pd催化剂在加热下搅拌1至24小时，得到式1a化合物。

[反应式2]

在反应式2中，R¹、R²、R³、R⁴和R_a如式1a中所定义。

在反应式2中，步骤1是使用与反应式2中的步骤1中相同的方法，获得式9化合物的方法。步骤2的缩合反应是在反应惰性溶剂中，将等量或过量的烷基卤化物和盐如叔丁醇钾在冷却下搅拌1至24小时，得到式8化合物的过程。步骤3的脱保护反应是将包括苄基的式8化合物在反应惰性溶剂中在氢气气氛中与Pd催化剂搅拌0.5至24小时，得到式1a化合物的过程。

另外，在本发明中，对式1b所示化合物的制备方法没有特别限定，例如，所述化合物可以使用反应式3的制备方法合成：

[反应式3]

在反应式3中，R⁷ _、R⁸和R_b如式1b中所定义。

在反应式3中，步骤1是使用与反应式1中的步骤1相同的方法，获得式14化合物的方法。步骤2的溴化反应是在反应惰性溶剂中，将等量或过量N-溴代琥珀酰亚胺在加热下搅拌1至24小时，得到式13化合物的过程。步骤3的铃木-宫浦反应是将等量或过量的硼酸或硼酸频哪醇酯和0.01至0.3当量的Pd催化剂在加热下搅拌1至24小时，得到式12化合物的过程。步骤4的缩合反应是在反应惰性溶剂中，将等量或过量的烷基卤化物和盐如叔丁醇钾在冷却下搅拌1至24小时，得到式11化合物的过程。步骤5的脱保护反应是将包括苄基的式11化合物在反应惰性溶剂中在氢气氛中与Pd催化剂搅拌0.5-24小时，得到式1b的化合物的过程。

根据本发明的化合物可以进一步形成药学上可接受的盐。对这种药学上可接受的盐没有特别的限制，只要它们是形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸。实例包括由无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸等形成的酸加成盐；有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸等形成的酸加成盐；磺酸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和萘磺酸等形成的酸加成盐。

同时，本发明的由式1a或式1b所示的化合物可以具有不对称碳中心，因此可以以不同的对映异构体的形式存在。具体地，由式1a或式1b所示的化合物可以以所有光学异构体和R或S对映体、外消旋混合物、非对映体混合物或单个非对映体的形式存在，并且所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。此外，本发明包括外消旋混合物、一种或多种对映体形式或其混合物的用途，并且包括本领域已知的异构体分离方法或制备方法。

此外，式1a和式1b的溶剂合物和水合物形式也包括在本发明的范围内。

本发明的另一个实施例提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的选自式1a或式1b化合物及其药学上可接受的盐的化合物。

本发明的药物组合物中包含的式1a或式1b所示的化合物抑制EZH1和/或EZH2的活性，因此本发明的药物组合物可用于预防或治疗与之相关的各种疾病。

根据本发明的另一个实施例，所述药物组合物是用于预防或治疗癌症或肿瘤的药物组合物，其能够通过抑制EZH1和/或EZH2酶活性来治疗。

根据本发明的又一实施例，提供了包含上述药物组合物的药物制剂。

本发明的药物制剂可以是用于口服给药的各种形式，例如丸剂、片剂、散剂、胶囊、糖浆或乳剂，或者可以是非口服给药的形式，例如肌内、静脉内或皮下注射。优选地，它是口服给药的形式。

此外，所述药物组合物可以使用常规方法配制，除所述活性成分外，还添加常规无毒和药学上可接受的添加剂，具体地，至少一种选自载体、增强剂和赋形剂的添加剂。

可用于本发明的药物制剂中的赋形剂包括但不限于甜味剂、粘合剂、溶解剂、增溶剂、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填料和芳香剂。例如，作为赋形剂，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄芪胶、海藻酸、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙子精华、草莓精华和香草等。

在本发明的药物制剂为口服给药形式的情况下，可以使用的载体的非限制性实例包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶和滑石。

在本发明的药物制剂为注射剂形式的情况下，载体的非限制性实例可包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、类似的糖水溶液、醇、乙二醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯和甘油酯。

对于根据本发明的化合物作为药物的用途，后者制备成药物制剂的形式，所述药物制剂除了用于口服或非口服给药的活性成分外，还包括药学上合适的惰性有机或无机载体物质，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以以固体形式存在，例如，作为片剂、糖衣片剂、栓剂或胶囊，或者以液体形式存在，例如，作为液体、悬浮液或乳液。此外，这些任选地含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、渗透调节盐或缓冲剂。

特别地，对于非口服给药，优选注射液体或悬浮液。

作为载体体系，可以使用表面活性剂辅助剂，例如胆汁盐、动物或植物磷脂、或其组合、脂质体及其组分。

对于口服给药，包含滑石粉和/或碳氢化合物载体或粘合剂(例如乳糖或玉米或马铃薯淀粉)的片剂、糖衣片剂或胶囊是合适的。此外，也可以以液体形式给药，例如以添加甜味剂的果汁形式给药。

对于体重70kg的成年患者，本发明的式1a或式1b化合物的人类剂量优选在0.1mg/天至2,000mg/天的范围内。根据本发明的化合物可以每天给药一次或多次给药。提供给药剂量可以根据患者的健康状况、年龄、体重、性别、给药形式和疾病的严重程度而变化，因此本发明的范围不限于上述给出的给药剂量。

根据本发明的另一个实施例，提供了选自式1a或式1b的二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其药学上可接受的盐、对映体、水合物和溶剂合物的化合物用于治疗癌症或肿瘤的用途。

在下文中，将用实施例和实施方式，对本发明进行更详细的说明。这些仅旨在举例说明本发明，并且本发明的范围不限于此。

实施方式

中间物合成的实施例

[中间体1]6,7-二羟基-5,8-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

步骤1. 3,4-二甲氧基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯的制备

将3,4-二羟基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯(1.97g，10.0mmol)、碳酸钾(6.94g，50.2mmol)和碘甲烷(1.88mL，30.1mmol)依次加入丙酮(20mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应产物用乙酸乙酯和水稀释，并提取有机层。用无水硫酸钠干燥提取的有机层，然后真空蒸馏。该产品在没有额外纯化的情况下使用。

步骤2. 3,4-二甲氧基-2,5-二甲基苯甲酸的制备

将在上述[步骤1]中合成的3,4-二甲氧基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯(2.25g，10.4mmol)和氢氧化钠(1.2g，30.1mmol)加入到甲醇/水(1/1，50mL)混合物中，反应液在100℃回流12小时。将反应溶液冷却至0℃，然后使用6.0N盐酸溶液酸化至约pH至1。将生成的固体冷搅拌1小时，然后收集，用水冲洗，得到标题所示的化合物(2.06g)。

步骤3.N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基苯甲酰胺的制备

将上述[步骤2]合成的3,4-二甲氧基-2,5-二甲基苯甲酸(2.06g，9.8mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后依次加入1-羟基苯并三唑(1.72g，12.7mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.44g，12.7mmol)和三乙胺(1.78mL，12.7mmol)，在室温下搅拌0.5小时。在约5分钟内滴加氨基乙醛二甲基缩醛(1.38mL，12.7mmol)和三乙胺(1.78mL，12.7mmol)的混合物，并在室温下搅拌混合物12小时。将反应产物用二氯甲烷和水稀释，并萃取有机层。将提取的有机层用水和盐水洗涤并使用无水硫酸钠干燥，然后在真空中蒸馏以获得标题中所示的化合物，该化合物无需额外纯化即可使用。

步骤4. 6,7-二羟基-5,8-二甲基异喹啉-1-(2H)-酮的制备

将上述[步骤3]合成的N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二甲氧基-2,5-二甲基苯甲酰胺(2.9g，9.8mmol)加入到浓硫酸(15mL)中，在60℃搅拌反应液24小时。将反应溶液冷却至室温，然后倒入冰水中并搅拌30分钟。通过过滤收集生成的固体，用多余的水洗涤并干燥，以获得标题中指示的化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。

步骤5. 6,7-二羟基-5,8-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮的制备

将在上述[步骤4]中合成的6,7-二羟基-5,8-二甲基异喹啉-1-(2H)-酮(1.8g，8.8mmol)和10％钯/碳(885mg)加入到甲醇/乙醇(1/1，36mL)混合物中，并安装氢气球。将反应溶液加热至60℃，搅拌48小时，然后冷却至室温，硅藻土过滤，真空蒸馏。将二氯甲烷添加到残留物中并搅拌。通过过滤收集产生的固体，用二氯甲烷冲洗，然后干燥以获得标题所示的化合物(776mg)。

[中间体2]8-氯-6,7-二羟基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

步骤1. 5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备

将3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，11.0mmol)溶于乙酸乙酯(44mL)中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.2g，16.5mmol)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，然后加入对苯甲醚(1.2mL，11.0mmol)。另外搅拌15分钟后，将反应产物用乙酸乙酯和水稀释，并提取有机层。使用硫酸钠干燥得到的有机层并真空蒸馏。向残余物中加入二氯甲烷(5mL)并搅拌30分钟。过滤收集生成的固体，然后用二氯甲烷洗涤，得到标题所示的化合物(1.1g)。

步骤1. 5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备

通过进行与[中间体1]的[步骤2]中相同的反应，获得标题中所示的化合物(2.6g)，不同的是，用上述[步骤1]中制备的5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.3g，10.6mmol)代替3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。

步骤3.(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇的制备

将上述[步骤2]中合成的5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.6g，10.63mmol)溶解在四氢呋喃(26mL)中和氩气替换，然后冷却至0℃。向反应溶液中加入氢化铝锂(403mg，10.63mmol)，然后在室温下搅拌1小时。将反应产物冷却至0℃，然后滴加过量水和15％氢氧化钠溶液(2.5mL)。在室温下再搅拌两个小时后，进行硅藻土过滤。残余物用乙酸乙酯萃取，用无水物干燥，然后真空蒸馏，得到标题所示的化合物(2.3g)，该化合物无需另外纯化即可使用。

步骤4. 1-氯-5-(氯甲基)-2,3-二甲氧基-4-甲苯的制备

将上述[步骤3]中合成的(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(2.1g，9.69mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，然后冷却至0℃。将亚硫酰氯(1.1mL，14.53mmol)滴加到反应溶液中，在0℃下搅拌1小时。将过量的水滴加到反应产物中，然后使用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层用无水物干燥，然后真空蒸馏，得到标题所示的化合物(2.3g)，不用进一步纯化即可使用。

步骤5. 2-(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙腈的制备

将在上述[步骤4]中合成的1-氯-5-(氯甲基)-2,3-二甲氧基-4-甲苯(2.3g，9.78mmol)溶解在二甲基亚砜(23mL)中，然后在室温下加入氰化钠(576mg，11.74mmol)。在室温下搅拌反应溶液2小时后，将过量的水滴加到反应产物中，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸馏，得到标题所示的化合物(2.2g)，不用进一步纯化即可使用。

步骤6. 2-(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙-1-胺的制备

将上述[步骤5]中合成的2-(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙腈(2.2g，9.75mmol)和过量的雷尼镍溶解在乙酸乙酯(45mL)中，并安装氢气球。将反应溶液在室温下搅拌18小时，硅藻土过滤并真空蒸馏，以获得标题所示的化合物(2.0g)，该化合物无需进一步过滤即可使用。

步骤7. 4-硝基苯基(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸酯的制备

将上述[步骤6]合成的2-(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)乙-1-胺(2.0g，8.71mmol)和碳酸钠(2.77g，26.12mmol)溶于1,2-二氯乙烷(40mL)，加入4-硝基苯氯甲酸酯(2.63g，13.06mmol)。在室温下搅拌反应溶液18小时后，将过量的水滴加到反应产物中，然后用二氯甲烷萃取。使用无水硫酸钠干燥获得的有机层，然后真空蒸馏。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(3.0g)。

步骤8. 8-氯-6,7-二甲氧基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮的制备

将上述[步骤7]中合成的4-硝基苯基(5-氯-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸酯(3.0g，7.60mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(50mL)中，然后冷却至0℃。将三氟甲磺酸(7.3mL，81.1mmol)缓慢滴加到反应溶液中，然后在70℃下搅拌2小时。将反应产物冷却至室温后，将其缓慢滴加到过量的冰水中，然后搅拌1小时，直到所有冰融化。使用2N氢氧化钠水溶液中和通过二氯甲烷萃取获得的有机层。使用硫酸钠干燥有机层，并真空蒸馏。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(1.6g)。

步骤9. 8-氯-6,7-二羟基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将上述[步骤8]合成的8-氯-6,7-二甲氧基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-(2H)-酮(1.6g，6.14mmol)在氮气气氛中加入二氯甲烷(20mL)中，将反应液冷却至0℃。加入三溴硼(1.3mL，13.51mmol)，然后缓慢升温至室温并搅拌12小时。向反应溶液中加入冰水，将生成的固体搅拌1小时，过滤收集，然后用过量的水和二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题所示的化合物(1.2g)。

[中间体3]5,8-二氯-6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

向乙酸(44mL)中加入3,4-二氢苯甲酸(10.0g，64.88mmol)，然后加入磺酰氯(12.6mL，155.72mmol)。将反应溶液加热至50℃，搅拌14小时。使反应溶液至0℃，过滤生成的固体，并使用乙酸乙酯/己烷溶剂重结晶，得到2,5-二氯-3,4-二氢苯甲酸(4.2g)。

通过重复[中间体2]中[步骤9]，获得标题所示的化合物(55mg)，除了在[中间体2]的[步骤2]中，使用上面合成的2,5-二氯-3,4-二氢苯甲酸(4.2g，18.92mmol)代替3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。

[中间体4]6,7-二羟基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮

步骤1. 7-羟基-6-甲氧基-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备

通过重复[中间体1]中的[步骤4]，获得标题所示的化合物(5.7g)，除了[中间体1]中的[步骤1]中，使用3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯代替3,4-二羟基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯。

步骤2. 7-羟基-6-甲氧基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

通过重复[中间体1]的过程获得标题所示的化合物(3.39g)，除了[中间体1]中的[步骤5]中，使用上述[步骤1]中合成的7-羟基-6-甲氧基-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮代替6,7-二羟基-5,8-二甲基异喹啉-1(2H)-酮。

步骤3. 6,7-二羟基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

在氮气气氛中将上述[步骤2]合成的7-羟基-6-甲氧基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.482mmol)加入至二氯甲烷(2mL)中，将反应液冷却至0℃。向其中加入三溴硼(1mL，0.96mmol，二氯甲烷1M溶液)，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。将冰水添加到反应溶液中，将生成的固体搅拌1小时并通过过滤收集。用过量的水和二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到标题所示的化合物(53mg)。

[合成实施例1]9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物1]

步骤1. 2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)双环)[2.2.2]辛-1-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯的制备

将5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，6.92mmol)，(4-乙炔基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.07g，8.31mmol)，Ru₃(CO)₁₂(111mg，0.173mmol)和Bippyphos(263mg，0.519mmol)加入甲苯(37.5mL)中，用氮气换气，然后将混合物在120℃回流12小时。将反应溶液冷却至室温，然后在真空下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(2.0g)。

步骤2. 2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-7-氯-6-碘-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸乙酯的制备

将在上述[步骤1]中合成的2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)双环)[2.2.2]辛-1-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(1.85g，3.97mmol)加入到氯仿(18.5mL)中。加入碘(2.02g，7.97mmol)和三氟乙酸银(1.75g，3.97mmol)，在室温下搅拌4小时。反应产物用二氯甲烷和硫代硫酸钠水溶液稀释，然后萃取有机层。提取的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸馏。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(1.7g)。

步骤3.(2-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-7-氯-6-碘-2,4-二甲基苯并[d][1,3] 二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯的制备

将在上述[步骤2]中合成的2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-7-氯-6-碘-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸乙酯(1.7g，2.9mmol)和三氟乙酸(3.4mL)依次添加到二氯甲烷(17mL)中，然后在室温下搅拌反应溶液2小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，并使用二氯甲烷进行萃取。提取的有机层使用无水硫酸钠干燥。干燥的有机层在真空下浓缩，残余物使用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(1.1g)。

步骤4. 7-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-碘-2,4-二甲基苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯的制备

将在上述[步骤3]中合成的(2-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基))-7-氯-6-碘-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(1.1g，2.2mmol)和37％甲醛水溶液(0.68mL，8.9mmol)在5℃下将依次加入到甲醇(22mL)中，然后在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.84g，13mmol)并在室温下搅拌2小时。反应结束后，用饱和碳酸钙水溶液进行中和，用二氯甲烷进行萃取。提取的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸馏。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(1g)。

步骤5.(E)-7-氯-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基))-6-(2-乙氧基乙烯基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯的制备

将上述[步骤4]中合成的7-氯-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-碘-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(1g，1.9mmol)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.572g，2.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.176g，0.19mmol)、三苯基膦(50mg，0.19mmol)和碳酸铯(1.25g，3.8mmol)加入到二甲氧基乙烷(10mL)中。将混合物用氮气换气，然后在84℃回流搅拌5小时。反应结束后，使用硅砂进行过滤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(900mg)。

步骤6. 7-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基))-2,4-二甲基-6(2-氧乙基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯的制备

将在上述[步骤5]中合成的(E)-7-氯-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基))-6-(2-乙氧基乙烯基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(300mg，0.65mmol)加入到二氯甲烷(3mL)中。在5℃下加入三氟乙酸(0.12mL，1.6mmol)，然后搅拌1小时。反应结束后，使用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，使用二氯甲烷进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液洗涤提取的有机层。使用无水硫酸镁干燥洗涤过的有机层，然后在真空下浓缩。残余物(280mg)不进行纯化用于下一反应。

步骤7. 9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基))-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉- 5(6H)-酮的制备

将在上述[步骤6]中合成的7-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基))-2,4-二甲基-6(2-氧乙基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(280mg，0.65mmol)与3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(118mg，0.78mmol)加入甲醇(3mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入硼氢化钠(98mg，2.6mmol)，然后搅拌30分钟。30分钟后，将反应混合物升温至室温，然后搅拌68小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，并使用二氯甲烷进行萃取。提取的有机层用无水硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(150mg)。

[合成实施例2]9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基))-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A和B[化合物2和化合物3]

将[实施例1]中合成的9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基))-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物1]在以下条件下分离为异构体。未测量各个异构体的绝对立体化学。

柱：大赛璐手性柱(Daicel Chiralcel)OZ-H,10x250mm

温度：35℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰：21分钟-异构体A(>99.0％ee)[化合物2]

第二个峰：27分钟-异构体B(>99.0％ee)[化合物3]

[合成实施例3]9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-7,8-二氢[1,3]

二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物4]

通过进行与[合成实施例1]相同的反应，得到标题所示的化合物(98mg)，不同的是，在[合成例1]的[步骤7]中，使用3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮代替3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮。

[合成实施例4]9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A和B[化合物5，化合物6]

[合成实施例3]中合成的9-氯-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。未测量各个异构体的绝对立体化学。

柱：大赛璐手性柱大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：35℃

流量：2.2mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝990:10:1(v/v％)

第一个峰：50分钟-异构体A(>99.0％ee)[化合物5]

第二个峰：61分钟-异构体B(>99.0％ee)[化合物6]

[合成实施例5]9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-6-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物7]

通过进行与[合成实施例1]相同的反应，得到标题所示的化合物(90mg)，不同的是，在[合成实施例1]的[步骤7]中，使用3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2-(1H)-酮代替3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮。

[合成实施例6]9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-6-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A和B[化合物8，化合物9]

将[合成实施例5]中合成的9-氯-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-6-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。未测量各个异构体的绝对立体化学。

柱：大赛璐手性柱大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：35℃

流量：2.2mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝990:10:1(v/v％)

第一个峰：49分钟-异构体A(>99.0％ee)[化合物8]

第二个峰：60分钟-异构体B(>99.0％ee)[化合物9]

[合成实施例7]9-溴-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物10]

通过进行与[合成实施例1]相同的反应，得到标题所示的化合物(48mg)，除了在[合成实施例1]中的[步骤1]中，使用5-溴-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯来代替5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。

[合成实施例8]9-溴-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A和B[化合物11，化合物12]

将[合成实施例7]中合成的9-溴-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。未测量各个异构体的绝对立体化学。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：35℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰：22分钟-异构体A(>99.0％ee)[化合物11]

第二个峰：27分钟-异构体B(>99.0％ee)[化合物12]

[合成实施例9]9-环丙基-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物13]和6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物14]

将[合成实施例7]中合成的9-溴-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮(40mg，0.07mmol，[化合物10])、环丙基硼酸(29mg，0.34mmol)、磷酸钾(36mg，0.17mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的二氯甲烷络合物(1:1)(7mg，0.01mmol)依次加入到1,4-二氧六环：水(0.5mL，4:1)的混合物中。氩气置换后，混合物在90℃回流13小时。将反应溶液冷却至室温后，加入二氯甲烷和水，并萃取有机层。提取的有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸馏。使用碱性硅胶柱色谱法纯化残余物，得到化合物13(14mg)和化合物14(8mg)。

[合成实施例10]9-(环戊-1-烯-1-基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物15]

通过进行与[合成实施例9]相同的反应，得到标题所示的化合物(35mg)，除了用1-环戊烯基硼酸代替[合成实施例9]中的环丙基硼酸。

[合成实施例11]9-环戊基-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物16]

将[合成实施例10]中合成的9-(环戊-1-烯-1-基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-1(20mg，0.035mmol)和10％钯/碳(30mg)溶解在乙酸乙酯/甲醇(1:1，2mL)中，然后安装氢气球。将反应溶液在室温下搅拌18小时，然后进行硅藻土过滤和真空蒸馏。使用硅胶柱色谱法纯化残余物，以获得标题中所示的化合物(9mg)。

[合成实施例12]6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-乙烯基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物17]

通过进行与[合成实施例9]相同的反应，得到标题所示的化合物(160mg)，除了用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环代替[合成实施例9]中使用的环丙基硼酸。

[合成实施例13]6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-乙基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物18]

通过进行与[合成实施例11]相同的反应，得到标题所示的化合物(25.5mg)，除了使用6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-乙烯基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物17]代替[合成实施例11]中的9-(环戊-1-烯-1-基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物15]。

[合成实施例14]6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-(丙-1-烯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物19]

通过进行与[合成实施例10]相同的反应，得到标题所示的化合物(35mg)，除了使用2-异丙烯基硼酸频哪醇酯代替在[合成实施例10]中使用的环丙基硼酸。

[合成实施例15]6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-异丙基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物20]

通过进行与[合成实施例11]相同的反应，得到标题所示化合物(10mg)，除了使用6-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-(丙-1-烯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物19]代替[合成实施例11]中的9-(环戊-1-烯-1-基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]

二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物15]。

[合成实施例16]6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-乙炔基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物21]

步骤1. 6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g] 异喹啉-9-甲醛的制备

将[合成实施例12]中合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-乙烯基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮(106mg，0.199mmol，[化合物17])加入到四氢呋喃(2.0mL)和水(1.0mL)的混合物中，然后依次加入4％四氧化锇(63ul，0.01mmol)和高碘酸钠(85mg，0.398mmol)。将反应溶液在室温下搅拌17小时，并通过过滤除去不溶性固体。向滤液中加入饱和亚硝酸钠，并使用二氯甲烷进行萃取。提取的有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸馏，得到标题所示的化合物(53mg)。

步骤2. 6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-乙炔基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮的制备

将在上述[步骤1]中合成的6-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-9-甲醛(50mg，0.09mmol)加入甲醇(1.0mL)中，然后依次加入碳酸钾(20mg，0.149mmol)和在二氯甲烷(1.0mL)中稀释的(1-噻唑-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(12.3mg，0.187mmol)。反应溶液在室温下搅拌16小时，用饱和氯化铵中和，然后加入盐溶液和二氯甲烷萃取有机层。提取的有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸馏。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(8mg)。

[表1]

[合成实施例17]6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物22]

步骤1.(4-(2,4,9-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

将6,7-二羟基-5,8-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(570mg，2.77mmol，[中间体1]、(4-乙炔基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.38g，5.53mmol)、Ru₃(CO)₁₂(176mg，0.277mmol)和Bippyphos(420mg，0.828mmol)加入到乙腈(28mL)中，氩气置换后，混合物在120℃回流12小时。将反应溶液冷却至室温，然后在真空下浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化残余物，以获得标题中所示的化合物(350mg)。

步骤2.(4-(6-((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

将上述[步骤1]合成的(4-(2,4,9-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(350mg，0.77mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。将反应溶液冷却至0℃，然后滴加1.0M叔丁醇钾(1.0mL，0.1mmol)，然后搅拌5分钟。加入使用WO2014097041中所述方法合成的2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶溶液(260mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液，在0℃搅拌混合物4小时。反应后，加入氯化铵溶液，使用10％甲醇-氯仿进行萃取。用无水硫酸钠干燥提取的有机层，然后真空蒸馏。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(320mg)。

步骤3.(4-(6-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

将在上述[步骤2]中合成的(4-(6-((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(319mg，0.47mmol)和10％钯/碳(30mg)加入到甲醇(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中，然后安装氢气球。将反应溶液在室温下搅拌1小时，硅藻土过滤，然后真空蒸馏，得到标题所示的化合物(200mg)。

步骤4. 2-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮的制备

将在上述[步骤3]中合成的(4-(6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.34mmol)和4N盐酸-1,4-二氧六环溶液(1.7mL)依次添加到甲醇(mL)中，并将反应溶液在室温下搅拌1小时。反应后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，用20％甲醇-氯仿进行萃取。提取的有机层使用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到标题所示的化合物(166mg)。

步骤5. 6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5 (6H)-酮的制备

将在上述[步骤4]中合成的2-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(166mg，0.34mmol)和37％甲醛水溶液(0.2mL，2.67mmol)依次加入甲醇(3mL)中。在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.5mmol)，随后在室温下搅拌18小时。反应后，使用碳酸氢钠进行中和，随后使用20％甲醇-氯仿进行萃取。提取的有机层使用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(168mg)。

[合成实施例18]6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A和B[化合物23，化合物24]

将[合成实施例17]中合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。未测量各个异构体的绝对立体化学。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：35℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰：20分钟-异构体A(>99.0％ee)[化合物23]

第二个峰：25分钟-异构体B(>99.0％ee)[化合物24]

[合成实施例19]2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4,9-三甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物25]

通过进行与[合成实施例17]相同的反应，不同的是在[合成例17]的[步骤2]中，使用2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶代替2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶，得到标题所示的化合物(81mg)。

[合成实施例20]2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-6-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物26]

通过进行与[合成实施例17]相同的反应，不同的是在[合成实施例17]中的[步骤2]中，使用2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-6-甲基-4-丙基吡啶代替2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶，得到标题所示的化合物(11mg)。

[表2]

[合成实施例21]4-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,9-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物27]

通过进行与[合成实施例17]相同的反应，除了在[合成实施例17]中[步骤1]中，使用8-氯-6,7-二羟基-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[中间体2]代替6,7-二羟基-5,8-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，得到标题所示的化合物(76mg)。

[合成实施例22]4,9-二氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物28]

通过进行与[合成实施例17]相同的反应，除了在[合成实施例17]的[步骤1]中，使用5,8-二氯-6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[中间体3]代替6,7-二羟基-5,8-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，得到标题所示化合物(10mg)。

[合成实施例23]9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物29]

步骤1 4-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2- 基)双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯的制备

将6,7-二羟基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(600mg,3.106mmol),4-甲酰基双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯(914mg，4.659mmol)和4-甲基苯磺酸盐单氢氧化物(118mg，0.621mmol)加入到甲苯(6mL)中，用Dean-Stark捕集器在120℃回流12小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入二氯甲烷。滤出不溶性固体，并在真空下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(452mg)。

步骤2 4-(9-氯-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯的制备

将在上述[步骤1]中合成的(400mg，1.077mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(173mg，1.292mmol)依次加入乙酸(11mL)中。反应液在50℃搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入过量的水，并使用二氯4-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯甲烷进行萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水物干燥并真空蒸馏。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(140mg)。

步骤3. 4-(9-氯-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-羧酸盐的制备

在上述[步骤2]中合成的4-(9-氯-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯(140mg，0.345mmol)和氢氧化锂一水合物(58mg，1.380mmol)依次加入到四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)中。将反应溶液在60℃搅拌14小时，然后冷却至室温，然后真空蒸馏四氢呋喃。残留物用1N盐酸中和，然后用氯仿和异丙醇进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，然后真空蒸馏。无需额外纯化进行下一步反应。

步骤4.(4-(9-氯-4-甲基-5-氧代-5，6,7，8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将在上述[步骤3]中合成的4-(9-氯-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-羧酸酯(100mg，0.255mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物(0.07mL，0.306mmol)和三乙胺(0.04mL，0.306mmol)加入到叔丁醇(0.5mL)和甲苯(0.5mL)中，然后在室温下搅拌30分钟，加热至80℃，然后搅拌24小时。将反应溶液冷却至室温，然后真空蒸馏。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(19mg)。

步骤5. 9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-4-甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5 (6H)-酮的制备

通过进行与[合成实施例17]相同的反应，除了在[合成例17]的[步骤2]中，使用上述[步骤4]中合成的(4-(9-氯-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯代(4-(2,4,9-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯，获得标题所示的化合物(2.8mg)。

[表3]

[合成实施例24](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物30]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物31]

步骤1. 3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备

将3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(20g，110mmol)，碳酸钾(45.6g，330mmol)，硫酸二甲酯(26mL，270mmol)和碘化四丁铵(0.4mL，1.1mmol)加入到丙酮(200mL)中，反应液在65℃回流12小时。将反应溶液冷却至室温，滤出固体后用丙酮洗涤。将滤液真空蒸馏，然后在不进一步纯化的情况下使用。

步骤2. 3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸的制备

将上述[步骤1]中合成的3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(23.1g，110mmol)和氢氧化钠(13.2g，330mmol)加入到甲醇/水(1/1，300mL)混合物中，反应液在80℃回流4小时。将反应溶液冷却，然后使用6.0N盐酸水溶液酸化至约pH 1。在低温下搅拌1小时后通过过滤收集生成的固体，用水洗涤，然后干燥以获得标题中所示的化合物(21g)，该化合物无需额外纯化即可使用。

步骤3.N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酰胺的制备

将上述[步骤2]中合成的3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸(21.g，107mmol)，1-羟基苯并三唑(18.8g，139mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(26.6g，139mmol)，氨基乙醛二甲基缩醛(15mL，139mmol)和三乙胺(38.7mL，278mmol)依次加入N，N-二甲基甲酰胺(147mL)中，并将混合物在室温下搅拌12小时。反应溶液用二氯甲烷和水稀释，然后萃取有机层。将提取的有机层用水和盐水洗涤，使用硫酸钠干燥，真空蒸馏，并在不进一步纯化的情况下使用。

步骤4. 7-羟基-6-甲氧基-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮的制备

将上述[步骤3]合成的N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(30.3g，107mmol)加入到浓硫酸(140mL)中，在60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，然后倒入冰水中并搅拌30分钟。通过过滤收集产生的固体，用过量的水洗涤，然后干燥以获得标题中所示的化合物(17g)，该化合物无需进一步纯化即可使用。

步骤5. 7-羟基-6-甲氧基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将在上述[步骤4]中合成的7-羟基-6-甲氧基-8-甲基异喹啉-1(2H)-酮(30g，0.146mol)和10％钯/碳(15g)加入到乙醇(600mL)中，并安装氢气球。反应液在60℃搅拌12小时，然后冷却至室温，硅藻土过滤，真空蒸馏，得到标题所示化合物(30g)。

步骤6. 6,7-二羟基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备

将上述[步骤5]合成的7-羟基-6-甲氧基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(31.9g，0.154mol)在氮气气氛下加入到二氯甲烷(320mL)中，将反应液冷却至0℃。加入三溴硼(37mL，0.38mol)，然后将反应溶液缓慢加热至室温并搅拌12小时。将冰水添加到反应溶液中。将生成的固体搅拌1小时，过滤收集，用过量的水和二氯甲烷洗涤，然后干燥，得到标题所示的化合物(21.9g)。

步骤7.((反-4-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将上述[步骤6]中合成的6,7-二羟基-8-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(7.12g，36.85mmol)，(反-4-乙炔环己基)氨基甲酸叔丁酯(12.34g，55.28mmol)，Ru₃(CO)₁₂(1.17g，1.84mmol)和Bippyphos(2.8g，5.52mmol)依次加入到乙腈(350mL)中，用氩气置换，然后在130℃回流17小时。将反应溶液冷却至室温，然后在真空下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(13.4g)。

步骤8.((反-4-(9-溴-2,4-二甲基-5-氧代-5，6,7，8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4, 5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将上述[步骤7]合成的(反-4-(2,4-二甲基-5-氧代-5，6,7，8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(48.7g，0.117mmol)加入到乙腈(550mL)中，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(25.0g，0.14mmol)。将反应溶液在室温下搅拌12小时，然后加入饱和硫代硫酸钠并使用乙酸乙酯萃取。提取的有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸馏。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(38.7g)。

步骤9.((反-4-(9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将上述[步骤8]中合成的(反-4-(9-溴-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.606mmol)，呋喃-2-硼酸(280mg，3.028mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(115mg，0.1mmol)和碳酸钾(420mg，3.028mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中，用氩气置换，然后在100℃回流15小时。将反应溶液冷却至室温，然后在真空下浓缩。使用硅胶柱色谱法纯化残余物，以获得标题中所示的化合物(180mg)。

步骤10.(反-4-(6-((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)- 2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将上述[步骤9]中合成的(反-4-(9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.373mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。将反应溶液冷却至0℃，然后滴加叔丁醇(0.5mL，0.485mmol)并搅拌5分钟。加入根据WO2014097041中所述方法合成的2-(苄氧基)-3-(氯甲基)4,6-二甲基吡啶(127mg，0.485mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液，然后在0℃搅拌3小时。反应结束后，加入氯化铵溶液，用10％甲醇-氯仿进行萃取。用无水物干燥提取的有机层，然后真空蒸馏。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(170mg)。

步骤11. 2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基) 甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮的制备

将在上述[步骤10]中合成的(反-4-(6-((2-(苄氧基)-4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.24mmol溶解在二氯甲烷(2mL)中，并加入三氟乙酸(0.18mL，2.4mmol)。将反应溶液在室温下搅拌11小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水中和，用20％甲醇-氯仿进行萃取。提取的有机层使用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩并使用碱性硅胶柱色谱纯化，以获得标题中所示的化合物(43mg)。

步骤12. 6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-反-4-(二甲基氨基)环己基-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5 (6H)-酮的制备

将上述[步骤11]中合成的2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(40mg，0.077mmol)和37％甲醛水溶液(25uL，0.231mmol)依次加入甲醇(0.8mL)中，然后在室温下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.385mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水中和，用20％甲醇-氯仿进行萃取。提取的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸馏。残余物用碱性硅胶柱色谱法纯化，得到标题所示的化合物(33mg)。

步骤13.(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-反-4-(二甲基氨基)环己基-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉- 5(6H)-酮[化合物30]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-反式- 4-(二甲基氨基)环己基-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g] 异喹啉-5(6H)-酮[化合物31]的制备

将[步骤12]中合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-反式-4-(二甲基氨基)环己基-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离成异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:18分钟(特定旋光度[α]²⁰ _D:-39.81(C＝0.5，甲醇:二氯甲烷)[化合物30]

第二个峰：24分钟(特定旋光度[α]²⁰ _D:+39.57(C＝0.5，甲醇:二氯甲烷)[化合物31]

[合成实施例25](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物32]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物33]的制备

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同之处在于，在[合成实施例24]的[步骤9]中，用噻吩-2-硼酸代替呋喃-2-硼酸，得到合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(53mg)。

将上述合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:18分钟[化合物32]

第二个峰：24分钟[化合物33]

[合成实施例26](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物34]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物35]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同之处在于，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用吡啶-4-硼酸代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(55mg)。

将上述合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:22分钟[化合物34]

第二个峰：35分钟[化合物35]

[合成实施例27](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物36]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物37]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同的是，在[合成实施例24]的[步骤9]中用6-氟吡啶-3-硼酸代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(36mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:22分钟[化合物36]

第二个峰：35分钟[化合物37]

[合成实施例28](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物38]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物39]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同的是，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(68mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:26分钟[化合物38]

第二个峰：38分钟[化合物39]

[合成实施例29](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物40]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物41]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同的是，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用5-甲基呋喃-2-硼酸频哪醇酯代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(48mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:19分钟[化合物40]

第二个峰：24分钟[化合物41]

[合成实施例30](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物42]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]

异喹啉-5(6H)-酮[化合物43]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同的是，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用5-甲基噻吩-2-硼酸频哪醇酯代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(49mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(5-甲基噻吩-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:19分钟[化合物42]

第二个峰：24分钟[化合物43]

[合成实施例31](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物44]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物45]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同之处在于，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用吡啶-3-硼酸代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(49mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:22分钟[化合物44]

第二个峰：35分钟[化合物45]

[合成实施例32](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物46]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(嘧啶-5-基)-7，8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物47]

通过进行与[合成例24]相同的反应，不同之处在于，在[合成例24]的[步骤9]中使用嘧啶-5-硼酸代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(58mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:28分钟[化合物46]

第二个峰：35分钟[化合物47]

[合成实施例33](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物48]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物49]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同的是，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用N-甲基吡咯-2-硼酸频哪醇酯代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(9mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:25分钟[化合物48]

第二个峰：36分钟[化合物49]

[合成实施例34](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物50]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物51]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同之处在于，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用噻吩-3-硼酸代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(66mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:18分钟[化合物50]

第二个峰：24分钟[化合物51]

[合成实施例35](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物52]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物53]

通过进行了与[合成实施例24]相同的反应，不同的是，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用5-(四甲基-1,3-2-二氧硼烷-2-基)-1,3-噻唑代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并

[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(7mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:26分钟[化合物52]

第二个峰：38分钟[化合物53]

[合成实施例36](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物54]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物55]

将在[合成实施例24]的[步骤8]中合成的(反-4-(9-溴-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.125mmol)、乙酰丙酮铁(II)(44mg，0.125mmol)、乙酸铜水合物(25mg，0.125mmol)、碳酸钾(346mg，2.506mmol)和咪唑(1.28g，1.879mmol)依次加入到N，N-二甲基乙酰胺(7mL)中。氮气置换后，混合物在80℃回流13小时。将反应溶液冷却至室温，并通过硅藻土层过滤。通过真空蒸馏滤液获得的残余物经碱性硅胶柱色谱法纯化，获得(反-4-(9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)。

使用上面合成的((反-4-(9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，使用上述[合成实施例24]中[步骤10]中的方法，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(10mg)。

将合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:28分钟[化合物54]

第二个峰：40分钟[化合物55]

[合成实施例37](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物56]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮

[化合物57]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，不同之处在于，在[合成实施例24]的[步骤9]中使用呋喃-3-硼酸代替呋喃-2-硼酸，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(50mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:18分钟[化合物56]

第二个峰：24分钟[化合物57]

[合成实施例38](R)-2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物58]和(S)-2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物59]

将[合成实施例24]的[步骤11]中合成的2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离成异构体。未测量各个异构体的绝对立体化学。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:24分钟[化合物58]

第二个峰：37分钟[化合物59]

[合成实施例39](R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物60]和(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物61]

通过进行[合成实施例24]的[步骤11]的反应，除了在[合成实施例24]的[步骤7]中，使用(反-4-乙炔基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(反-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯，获得6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(250mg)。

将上面合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:18分钟[化合物60]

第二个峰：24分钟[化合物61]

[合成实施例40](S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物62]和(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4，5-g]异喹啉-5(6H)-酮[化合物63]

通过进行与[合成实施例24]相同的反应，除了[合成实施例24]的[步骤8]和[步骤9]，得到6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮(50mg)。

将上述合成的6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮在以下条件下分离为异构体。

柱：大赛璐手性柱OZ-H,10x250mm

温度：40℃

流量：1.8mL/min

波长：270nm

洗脱溶剂：乙醇：正己烷：二乙胺＝800:200:0.2(v/v％)

第一个峰:18分钟[化合物62]

第二个峰：24分钟[化合物63]

[表4]

实验例1:EZH1/EZH2甲基转移酶抑制活性的评价

测量了上述合成的化合物对EZH1或EZH2甲基转移酶的抑制活性。将实验委托给反应生物公司(Reaction Biology)，并使用辐射闪烁邻近测定法测量EZH1或EZH2活性。为了测量合成化合物对EZH1或EZH2的IC₅₀，将2.3nmol/LEZH1或EZH2、1μmol/L组蛋白H3(21-44)-lys(生物素)、1.5μmol/L S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，和500nmol/L ³H-SAM加入到化合物或DMSO的缓冲溶液中，并在室温下反应90分钟。缓冲溶液由50mmol/L Tris-HCl pH 8.0、50mmol/LNaCl、1mmol/L EDTA、1mmoL/L DTT、1mmol/L PMSF和1％ DMSO组成。加入三氯乙酸终止反应，并加入涂有PVT链霉亲和素的SPA珠，然后在室温下反应1小时。使用TopCountNXT读板仪测量底物肽的甲基化值。将测量值转换为活性百分比，将用DMSO处理的孔的平均值设定为100％，将背景平均值设定为0％。使用GraphPad PRISM v6程序的“log(抑制剂)与归一化响应变量斜率”分析方法获得IC₅₀值。

实验例2:细胞生长抑制试验

验证了合成化合物对KARPAS-422细胞的细胞生长抑制作用。以1.8×10⁴细胞/400μL制备培养的细胞株并置于48孔板中。用连续稀释至规定浓度(0.001至1000nM，1/10稀释)的测试化合物处理包括20％胎牛血清的RPMI 1640培养基，然后培养7天。用CTG法测定细胞的生存能力，用GraphPad Prism软件计算抑制细胞株生长50％的浓度(GI₅₀)。

实验例1和实验例2的结果如下[表5]所示。

[表5]

比较实施例

对照A为N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(Tazemetostat)。该化合物的合成如国际专利申请WO2012/142504第220页的实施例44中所述，其结构如下：

对照B是(2R)-7-氯-2-[反-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(Valemetostat)。该化合物的合成如国际专利申请WO2014/141616第137页的实施例35中所述，其结构如下：

对比实验例:使用血液恶性细胞株进行EZH1/EZH2甲基转移酶抑制活性和细胞生长抑制实验

用使用了比较实施例中所述的方法合成的对照A[N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢二吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(Tazemetostat)]和对照B[(2R)-7-氯-2-[反-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(Valemetostat),使用与实验例1和实验例2中所述相同的方法进行EZH1/EZH2甲基转移酶抑制活性和血液恶性细胞株生长抑制实验。

结果如上[表5]所示。

如[表5]所示，与对照相比，根据本发明的化合物具有优异的EZH1和/或EZH2酶抑制活性，并且因此具有优异的血液恶性细胞株的生长抑制活性。

[工业适用性]

本发明涉及新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物及其用途。更具体地，本发明涉及具有EZH1(zeste同源物1的增强子)和/或EZH2(zeste同源物2的增强子)活性的抑制活性的新型二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐和/或包含其的药物组合物。

Claims

1.一种选自下组的化合物：由下式1a所示的二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物：

[式1a]

其中，在式1a中，

R¹是H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、腈、芳基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环的部分中包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基；

所述C_3-6环烷基、C_3-6环烯基、芳基，或包含1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元芳香杂环基，或在包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环部分中包含或不包含不饱和键的脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下A组的基团所取代或是未取代的；

L为键或C_1-6亚烷基；

R_a是取代的C_5-9双环烷基；

R²为H或C_1-6烷基；

R³为H，卤素或C_1-6烷基；

R⁴是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或硫代-C_1-6烷基；

A组包括卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下B组的基团所取代或是未取代的；

B组包括卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、环上包含1至2个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元脂肪族杂环基，其中，所述C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和5至6元脂肪族杂环基被1至3个各自独立地选自以下C组的基团所取代或是未取代的；和，

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R_a是取代的双环[2.2.2]辛基。

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述取代的双环[2.2.2]辛基被NR⁵R⁶取代，其中R⁵和R⁶各自独立地为H或C_1-6烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R¹是H、卤素、C_1-3烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基、C_3-5环烷基或C_3-5环烯基。

5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R²是甲基。

6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R³是甲基或卤素。

7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R⁴是甲基、丙基、甲氧基或硫代甲基。

8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式1a的化合物选自以下化合物:

9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体A；

9-氯-2-(4-(二甲氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-6-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮异构体B；

9-环丙基-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-环戊基-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4-二甲基-9-乙烯基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-乙基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-异丙基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-9-乙炔基-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,4,9-三甲基-6-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

9-氯-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮。

9.一种选自二氧代异喹啉酮衍生物化合物、其药学上可接受的盐、光学异构体、水合物和溶剂合物的化合物，其特征在于，选自下列化合物:

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(吡啶-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(嘧啶-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻吩-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(噻唑-5-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(呋喃-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

(R)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；和,

(S)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮。

10.一种选自由选自下组的二氧代异喹啉酮衍生物化合物，其药学上可接受的盐，光学异构体，水合物和溶剂合物组成的组的化合物：

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-9-(6-氟吡啶-3-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(反-4-(二甲基氨基)环己基)-2,4-二甲基-9-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H吡咯)-酮；

2-(反-4-氨基环己基)-6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮；和,

6-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(呋喃-2-基)-2,4-二甲基-2-(反-4-(甲基氨基)环己基)-7,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5(6H)-酮。

11.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，用于治疗癌症或肿瘤，所述癌症或肿瘤能够通过抑制EZH1(zeste同源物1的增强子)和/或EZH2(zeste同源物2的增强子)酶活性来治疗。

13.一种药物制剂，其包含权利要求11所述的药物组合物。

14.如权利要求13所述的药物制剂，其特征在于，其具有片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆或乳剂的形式。

15.如权利要求13所述的药物制剂，其特征在于，进一步包含一种或多种选自下组的组分：药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。

16.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症或肿瘤中的用途。