KR20210052646A - 신규한 (z)-n'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4h)-일)아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

신규한 (z)-n'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4h)-일)아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드는 프로카스파제-3를 활성화하여 카스파제-3으로의 전환을 촉진하므로, 다양한 암세포에 대한 증식억제제로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 강력한 항암제의 활성성분으로서 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

신규한 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물 {Novel (Z)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazides and an anticancer composition comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 프로카스파제-3(procaspase-3)의 활성화제로서 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 주된 사망원인 두 가지 중 하나이다. 암 발생과 전이의 주된 원인은 세포사멸의 조절장애에 있다. p53단백질과 XIAP 또는 Bcl-2 억제자와 같은 화합물은 세포사멸 과정에서 단백질에 직접적으로 작용하여 세포사멸을 유도하고 암세포를 죽음으로 이끈다. 카스파제(caspase)는 세포사멸의 조절을 통하여 항상성을 유지하기 위해 중요한 시스테인 단백질 가수분해 효소 계열이다. 많은 연구는 작은 분자들에 의한 프로카스파제-3의 직접적인 활성화가 세포사멸을 유도하는 화합물 이상의 장점을 가지고 있을 수 있다는 것을 설명하고 있는데, 왜냐하면 프로카스파제-3는 결장암, 폐암, 흑색종, 간암, 유방암, 림프종, 신경아세포종 등을 포함한 다양한 종양에서 과다발현되는 것이 발견되었기 때문이다.
암 병리학에서 카스파제의 중요한 역할에 불구하고, 카스파제 특이적 활성화제는 지금까지 거의 개발되지 않았다. PAC-1은 인비보에서 항종양 활성을 보여주는 것으로 보고된 첫번째 프로카스파제 활성화 화합물이다.
[화학식]
Figure pat00001
PAC-1 및 다른 관련된 화합물들의 구조와 활성에 관한 상관관계에 관한 연구들은 아실히드라존(acylhydrazone) 부분이 활성에 있어 매우 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈고, 이는 아실히드라존과 아연을 가지고 있는 기능기 사이의 콤플렉스 형성으로부터 결과를 얻었다.
선행문헌
(비특허문헌 1) Storey S. Targeting apoptosis: selected anticancer strategies. Nat. Rev. Drug Discov., 2008, 7, 971-972.
(비특허문헌 2) Lain S., Hollick J.J., Campbell J., Staples O.D., Higgins M., Aoubala M., McCarthy A., Appleyard V., Murray K.E., Baker L. Discovery, in vivo activity, and mechanism of action of a small-molecule p53 activator. Cancer Cell, 2008, 13, 454-463.
(비특허문헌 3) Flygare J.A., Beresini M., Budha N., Chan H., Chan I.T., Cheeti S., Cohen F., Deshayes K., Doerner K., Eckhardt S.G. Discovery of a potent small-molecule antagonist of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins and clinical candidate for the treatment of cancer (GDC-0152). J. Med. Chem., 2012, 55, 4101-4113.
(비특허문헌 4) Souers A.J., Leverson J.D., Boghaert E.R., Ackler S.L., Catron N.D., Chen J., Dayton B.D., Ding H., Enschede S.H., Fairbrother W.J. ABT-199, A potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat. Med., 2013, 19, 202-208
(비특허문헌 5) Putt K.S., Chen G.W., Pearson J.M., Sandhorst J.S., Hoagland M.S., Kwon J.T., Hwang S.K., Jin H., Churchwell M.I., Cho M.H. Small-molecule activation of procaspase-3 to caspase-3 as a personalized anticancer strategy. Nat. Chem.Biol. 2006, 2, 543-550.
(비특허문헌 6) Prochazka J., Liu X., Fiala P., Kinkor Z. Increased expression of Apaf-1 and procaspase-3 and the functionality of intrinsic apoptosis apparatus in nonsmall cell lung carcinoma. Biol. Chem. 2004, 385, 153-168.
(비특허문헌 7) Fink D., Schlagbauer-Wadl H., Selzer E., Lucas T., Wolff K., Pehamberger H., Eichler H.G., Jansen B. Elevated procaspase levels in human melanoma. Melanoma Res. 2001, 11, 385-393.
(비특허문헌 8) Persad P., Liu C., Wu L.L., Houlihan, P.S., Hamilton, S.R., Diehl, A.M., Rashid, A. Overexpression of caspase-3 in hepatocellular carcinomas. Mod. Pathol. 2004, 17, 861-867.
(비특허문헌 9) O'Donovan N., Crown J., Stunell H., Hill A.D., McDermott E., O'Higgins N., Duffy M.J. Caspase-3 in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2003, 9, 738-742.
(비특허문헌 10) Izban K.F., Wrone-Smith T., His E.D., Schnitzer B., Quevedo M.E., Alkan S. Characterization of the interleukin-1β-converting enzyme/Ced-3-family protease, caspase-3/CPP32, in Hodgkin's disease: lack of Caspase-3 expression in nodular lymphocyte predominance Hodgkin's diseas., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1439-1447.
(비특허문헌 11) Nakagawara A., Nakamura Y., Ikeda H., Hiwasa T., Kuida K., Su M.S., Zhao H., Cnaan A., Sakiyama S., High levels of expression and nuclear localization of interleukin-1β converting enzyme (ICE) and CPP32 in favorable human neuroblastomas. Cancer Res. 1997, 57, 4578-4584.
(비특허문헌 12) Svingen, P.A. et al. Components of the cell death machine and drug sensitivity of the National Cancer Institute Cell Line Panel. Clin. Cancer Res. 2004, 10, 6807-6820.
(비특허문헌 13) Howard S. Roth, Paul J. Hergenrother, Derivatives of metals Procaspase-Activating Compound 1 (PAC-1) and anticancer activities, Curr. Med. Chem. 2016, 23, 201-241.
(비특허문헌 14) Putt K.S., Chen G.W., Pearson J.M., Sandhorst J.S., Hoagland M.S., Kwon J.T., Hwang S.K., Jin H., Churchwell M.I., Cho M.H., Doerge D.R., Helferich W.G., Hergenrother P.J. Small-molecule activation of procaspase-3 to caspase-3 as a personalized anticancer strategy l. Nature Chemical Biology. 2006, 2, 543-550.
(비특허문헌 15) Peng X., Tang X., Qin W., Dou W., Guo Y., Zheng J., Liu W., Wang D. Aroylhydrazone derivative as fluorescent sensor for highly selective recognition of Zn2+ ions: syntheses, characterization, crystal structures and spectroscopic properties. Dalton Trans. 2011, 40, 5271-5277.
(비특허문헌 16) Asif M. Chemical characteristics, synthesis methods, and biological potential of quinazoline and quinazolinone derivatives. Int. J. Med. Chem. 2014, 1-27.
(비특허문헌 17) Skehan, P.; Storeng, R.; Scudiero, D.; Monk, A.; MacMahon, J.; Vistica, D.; Warren, J.T.; Bokesch, H.; Kenney, S.; Boyd. M.R. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening. J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 1107-1112.
(비특허문헌 18) Ye, G., Nam, N.H., Kumar, A., Saleh, A., Shenoy, D.B., Amiji, M.M., Lin, X., Sun, G., Parang, K. Synthesis and Evaluation of Tripodal Peptide Analogues for Cellular Delivery of Phosphopeptides. J. Med. Chem. 2007, 50, 3604-3617.
(비특허문헌 19) You, Y.J., Kim, Y., Nam, N.H., Ahn, B.Z. Antitumor activity of unsaturated fatty acid esters of 4′-demethyldeoxypodophyllotoxin. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2629-2632.
(비특허문헌 20) Nam, N.H., Lee, C.W., Hong, D.H., Kim, H.M., Bae, K.H., Ahn, B.Z. Antiinvasive, antiangiogenic and antitumour activity of Ephedra sinica extract. Phytother. Res. 2003, 17, 70-76.
(비특허문헌 21) Wu, L.; Smythe, A.M.; Stinson, S.F.; Mullendore, L.A.; Monks, A.; Scudiero, D.A.; Paull, K.D.; Koutsoukos, A.D.; Rubinstein, L.V.; Boyd, M.R.; Shoemaker, R.H. Multidrug-resistant phenotype of disease-oriented panels of human tumor cell lines used for anticancer drug screening. Cancer Res., 1992, 52, 3029-3034.
(비특허문헌 22) Spulak M., Novak Z., Palat K., Kunes J., Pourova J., Pour M. The unambiguous synthesis and NMR assignment of 4-alkoxy and 3-alkylquinazolines. Tetrahedron, 2013, 69, 1705-1711.
(비특허문헌 23) Palla, G.; Pelizzi, C.; Predieri, G.; Vignali, C. Conformational study on N-acylhydrazones of aromatic aldehydes by NMR spectroscopy. Gazz. Chim. Ital. 1982, 112, 339-341.
본 발명자들은 프로카스파제-3(procaspase-3)의 카스파제-3으로의 전환 또는 활성화를 가능하게 하는 신규한 화합물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 퀴나졸린 기반 아세토히드라지드(acetohydrazide) 화합물들을 합성하고, 이들의 카스파제-3 유도 활성 및 암세포에 대한 증식억제 활성을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명은 프로카스파제-3(procaspase-3)의 활성화제로서 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
제1구현예에 따르면,
본 발명은
프로카스파제-3(procaspase-3)의 활성화제로서 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 상기 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 적절한 무독성 유기산 또는 무기산, 또는 무독성 유기염기 또는 무기염기로부터 형성되는 통상의 산부가염 또는 염기 부가염을 의미한다. 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 산부가염, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 산부가염이 포함된다. 염기 부가염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 수산화암모늄 예컨대, 수산화테트라메틸암모늄으로부터 유래된 염기부가염이 포함된다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 얻기 위해, 약학적 화합물(즉, 약물)을 염으로 화학적으로 변형시키는 것은 약학 화학자에게 잘 공지되어 있는 기술이며, 이러한 내용은 문헌 [H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있고, 이 문헌은 본 명세서에 참조로써 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등이 특정한 화합물이 투여되는 환자에게 약리학적으로 허용될 수 있으며 실질적으로 무독성을 나타낸다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 혀용가능한 염인 것을 특징으로 한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에 있어서,
상기 R 은 수소, 할로겐 또는 CH3이고,
상기 R’는 수소, 할로겐, CH3, NO2, C1-6의 알킬 또는 C1-6의 알콕시이다)
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 할로겐은 플루오르(F), 요오드(I), 염소(Cl) 또는 브롬(Br)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다:
N'-(5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5b);
N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5c);
N'-(5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5d);
N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5e);
N'-(5-메톡시-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5f);
N'-(7-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5g);
N'-(5-니트로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5h);
2-(6-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴) 아세토히드라지드 (5i);
N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5j);
2-(6-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드 (5k);
2-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드 (5l);
2-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드 (5m);
2-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드 (5n);
2-(6-이오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드 (5o);
N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-이오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5p);
2-(6-이오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드 (5q);
2-(6-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드 (5r);
N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5s); 및
N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드 (5t).
제2구현예에 따르면,
본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "암(cancer)"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침윤적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 프로카스파제-3의 활성화를 통해 카스파제-3으로의 전환을 유도 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 있어서, 상기 항암제 조성물은 (i) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량; 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제공되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 포함될 수 있는 담체는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 따라 다양한 방법으로 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-1000 mg/kg(체중) 일 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물에 포함되는 유효 성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요 기간, 질환의 위중도 등을 고려하여 결정되며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제형화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드는 프로카스파제-3를 활성화하여 카스파제-3으로의 전환을 촉진시킬 수 있으며, 다양한 암세포에 대해 증식억제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 강력한 항암제의 활성 성분으로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드를 합성하는 경로를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 (Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드의 카스파제 활성 효과를 나타낸 것이다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험 재료 및 방법>
화학물질
Whatman® 250μm Silica Gel GF Uniplates 상에서 박막 크로마토그래피를 행하고, 254 nm에서의 UV 광으로 시각화하여 반응 진행과 화합물 동종성의 예비 평가를 확인하였다. 녹는점은 Gallenkamp Melting Point Apparatus(LabMerchant, London, United Kingdom)를 사용하여 측정하였고, 보정되지 않았다. 크로마토그래피를 사용한 정제는 Merck silica gel 60 (240 - 400 mesh)를 사용하여 오픈 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 행하였다. 핵자기공명스펙트럼(1H NMR)은 다르게 지정하지 않으면 테트라메틸실란을 내부표준물질로 사용하고 디메틸설폭사이드-d6(DMSO-d6)를 용매로 사용하여 Bruker 500 MHz 분광기상에서 측정하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부표준물질인 테트라메틸실란으로부터의 다운필드로 ppm(parts per million)으로 기록하였다. 전자이온화(electron ionization, EI), 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI) 및 고해상도 질량스펙트럼은 각각 PE Biosystems API 200 (Perkin Elmer, Palo Alto, CA, USA) 및 Mariner®(Azco Biotech, Inc. Oceanside, CA, USA) 질량 분광기를 사용하여 측정하였다. 원소(C, H, N) 분석은 Perkin Elmer model 2400 원소 분석기를 이용하여 수행하였다. 시약 및 용매는 다르게 지정하지 않는 한 Aldrich 또는 Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI, USA) 또는 머크(Merck)사로부터 구입하여 사용하였다.
<실시예>
(Z)-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드(5-7)의 합성은 도 1에 설명된 방법에 따라 수행하였다. 구체적으로, 안트라닐산 또는 각 5-치환-2-아미노벤조인산 및 포름아미드 혼합물을 3시간 동안 120°C에서 교반하였다. 상기 생성된 혼합물을 냉각시키고, 얼음 수조에 붓고, 밝은 회색의 고체가 생성되면 여과한 후, 물로 3회 세척하고 건조시켜 퀴나졸린-4(3H)-온 유도체를 생성하였다. 이러한 중간체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
각각의 퀴나졸린-4(3H)-온 유도체 포함하는 아세톤 용액에 K2CO3를 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 교반 하에 80°C에서 가열하였다. KI를 첨가하고 추가 15분 동안 교반한 이후에, 에틸 클로로아세테이트를 상기 혼합물에 적상 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60°C에서 추가 교반하였다. 반응이 종료된 이후에, 생성 혼합물을 냉각시키고 수조에 부었다. 갈색의 고체가 형성되고, 여과 및 건조시켜 상응하는 에틸 2-(4-옥소퀴나졸린-3-(4H)-일)아세테이트 유도체를 얻었다.
각각의 화합물 용액을 포함하는 에탄올에 히드라진 모노히드레이트를 천천히 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 백색의 침전물이 형성되고, 여과 및 냉-에탄올 (3회)로 세척하였다. 백색의 고체를 수거하고, 진공하에 건조시켜 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
상기 아세토히드라지드를 메탄올에 용해시키고 농축 아세트산 10방울, 이사틴 유도체를 첨가하였다. 혼합물을 반응이 종료될 때까지 환류하였다. 침전물이 형성되고, 여과시키고, 에탄올로 (3회) 세척하였다. 노란-백색의 고체를 수고하고, 진공하게 건조시키고 에탄올 또는 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 재-결정시켜 하기의 생성물을 수득하였다.
N'-(5-Fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5b )
Yellow solid; Yield: 54%. mp: 184.5-186.2oC. R f = 0.65 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3296 (N-H); 3055, 2970 (CH, CH2); 1717 (C=O); 1663 (C=N); 1599 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.85 (s, 1H, NH-isatin); 10.88 (s, 1H, CONH); 8.41 (s, 1H, H2); 8.23 (m, 1H, H4'); 8.18 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H5); 7.89 (t, J = 7.75 Hz, 1H, H7); 7.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H8); 7.60 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H6); 7.28 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H7'); 6.92 (dd, J = 9.00 Hz, J’ = 4.50 Hz, 1H, H6'); 5.32 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 171.57, 164.86, 160.73, 159.01, 157.13, 148.93, 148.57, 140.81, 135.07, 127.73, 126.54, 121.89, 119.58, 119.39, 115.94, 115.87, 113.78, 111.95, 47.87. HR-MS (ESI) m/z: 366.0998 [M+H]+.
N'-(5-Chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5c )
Yellow solid; Yield: 58%. mp: 183.3-184.6oC. R f = 0.62 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3163 (N-H); 3065, 3019, 2936 (CH, CH2); 1718 (C=O); 1694 (C=N); 1605 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.92 (s, 1H, NH-isatin); 10.99 (s, 1H, CONH); 8.41 (s, 2H, H2, H4'); 8.18 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H5); 7.90-7.87 (m, 1H, H7); 7.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H8); 7.60 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H6); 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H7'); 6.94 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6'); 5.32 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 164.63, 160.73, 148.94, 148.57, 143.17, 135.07, 132.60, 127.78, 127.69, 126.54, 126.42, 126.24, 121.89, 116.69, 112.49. HR-MS (ESI) m/z: 382.0702 {[M+H]+, 35Cl}, 384.0702 {[M+H]+, 37Cl}.
N'-(5-Bromo-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5d )
Yellow solid; Yield: 60%. mp: 182.7-183.9oC. R f = 0.60 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3186 (N-H); 3065, 2934, 2882 (CH, CH2); 1717 (C=O); 1688 (C=N); 1601 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.93 (s, 1H, NH-isatin); 10.99 (s, 1H, CONH); 8.53 (s, 1H, H4’); 8.43 (s, 1H, H2); 8.18 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H5); 7.89 (t, J = 7.75 Hz, 1H, H7); 7.74 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H8); 7.59 (t, J = 7.50 Hz, 2H, H6, H7’); 6.89 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H6’); 5.32 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 171.68, 164.46, 160.73, 148.93, 148.57, 143.53, 135.43, 135.07, 128.85, 127.77, 127.69, 126.54, 123.75, 121.89, 121.80, 117.14, 114.87, 114.04, 112.97, 47.82. HR-MS (ESI) m/z: 426.1094 {[M+H]+, 79Br}, 428.1094 {[M+H]+, 81Br}.
N'-(5-Methyl-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5e )
Yellow solid. Yield: 51%. mp: 186.3-197.8oC. R f = 0.55 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3308 (N-H); 3055, 2926 (CH, CH2); 1717 (C=O); 1668 (C=N); 1603 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.63 (s, 1H, NH-isatin); 10.75 (s, 1H, CONH); 8.41 (s, 1H, H2); 8.18 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H5); 8.10 (s, 1H, H4’); 7.89 (td, J = 8.25 Hz, J’ = 1.0 Hz, 1H, H7); 7.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H8); 7.60 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H6); 7.23 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H7’); 6.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6’); 5.32 (s, 2H, NCH 2CO); 2.31 (s, 3H, CH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 164.89, 160.74, 148.97, 148.58, 142.15, 135.06, 133.56, 131.30, 127.77, 127.68, 127.18, 126.54, 121.90, 115.63, 110.84, 20.92. HR-MS (ESI) m/z: 362.1252 [M+H]+.
N'-(5-Methoxy-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5f )
Yellow solid. Yield: 68%. mp: 187.4-188.2oC. R f = 0.58 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3163 (N-H); 3061, 2951, 2835 (CH, CH2); 1676 (C=N); 1609 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 12.77 (s, 1H, NH-isatin); 11.15 (s, 1H, CONH); 8.43 (s, 1H, H2); 8.18 (dd, J = 8.00 Hz, J’ = 1.00 Hz, 1H, H5); 7.89 (td, J = 8.50 Hz, J’ = 1.50 Hz, 1H, H7); 7.75 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H8); 7.60 (td, J = 8.00 Hz, J’ = 1.00 Hz, 1H, H6); 7.21 (s, 1H, H4’); 7.00 (d, J = 7.00 Hz, 1H, H7’); 6.90 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H6’); 5.40 (s, 2H, NCH 2CO); 3.79 (s, 3H, OCH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 163.11, 160.72, 155.92, 148.82, 148.51, 136.8, 135.14, 127.81, 126.53, 121.81, 120.73, 118.66, 112.62, 106.37, 56.16, 47.19. HR-MS (ESI) m/z: 378.1201 [M+H]+.
N'-(7-Chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5g )
Yellow solid; Yield: 52%. mp: 184.3-185.2oC. R f = 0.70 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3167 (N-H); 3059, 2951 (CH, CH2); 1711 (C=O); 1659 (C=N); 1599 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.82 (s, 1H, NH-isatin); 11.31 (s, 1H, CONH); 8.41 (s, 1H, H2); 8.19 (d, J = 6.00 Hz, 1H, H4’); 8.18 (d, J = 7.00 Hz, H5); 7.89 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H7); 7.74 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H8); 7.60 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H6); 7.50 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6’); 7.10 (s, 1H, H5’); 5.32 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 164.82, 160.74, 148.93, 148.56, 141.84, 135.08, 132.78, 125.21, 124.35. HR-MS (ESI) m/z: 382.0702 {[M+H]+, 35Cl}, 384.0702 {[M+H]+, 37Cl}.
N'-(5-Nitro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5h )
Yellow solid; Yield: 70%. mp: 186.1-187.9oC. R f = 0.63 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3379 (N-H); 1663 (C=N); 1611 (C=C), 1589, 1377 (NO2). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.27 (s, 1H, NH-isatin); 9.05, 8.90 (s, 0.34H, 0.66H, CONH); 8.38 (s, 1H, H2); 8.20-8.12 (m, 3H, H5, H4’, H6’); 7.86 (td, J = 7.00 Hz, J’ = 1.50 Hz, 1H, H7); 7.73 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.56 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H6); 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H7’); 5.19 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 160.79, 149.56, 149.41, 148.68, 142.73, 142.41, 134.68, 134.61, 127.69, 127.64, 127.36, 127.28, 126.47, 123.58, 122.12, 119.86, 119.28, 118.12, 112.66, 110.54, 110.16, 48.97. HR-MS (ESI) m/z: 393.0944 [M+H]+.
2-(6-Chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene) acetohydrazide ( 5i )
Yellow solid; Yield: 66%. mp: 183.2-184.7oC. R f = 0.67 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3345, 3244 (N-H); 2986, 2903 (CH, CH2); 1721 (C=O); 1674 (C=N); 1609 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.62 (s, 1H, NH-isatin); 10.78 (s, 1H, CONH); 8.36 (s, 1H, H2); 8.09 (d, J = 7.00 Hz, 1H, H4’); 8.02 (s, 1H, H5); 8.83 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H7); 7.69 (d, J = 9.00 Hz, 1H, H8); 7.32 (s, 1H, H6’); 6.97 (s, 1H, H7’); 6.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H5’); 5.23 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 164.80, 159.79, 149.44, 147.30, 144.49, 135.23, 133.35, 132.01, 130.10, 126.73, 125.51, 123.10, 122.24, 115.56, 111.18, 48.04. HR-MS (ESI) m/z: 380.0551 {[M+H]+, 35Cl}, 382.0551 {[M+H]+, 37Cl}.
N'-(5-Chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(6-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5j )
Yellow solid; Yield: 67%. mp: 181.6-182.9oC. R f = 0.66 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3215 (N-H); 2986, 2903 (CH, CH2); 1720 (C=O); 1694 (C=N); 1611 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.84 (s, 1H, NH-isatin); 10.89 (s, 1H, CONH); 8.36 (s, 1H, H2); 8.32 (s, 1H, H4’); 8.02 (t, J = 2.00 Hz, 1H, H5); 7.82 (dd, J = 7.75 Hz, J’ = 2.25 Hz, 1H, H7); 7.69 - 7.67 (m, 1H, H8); 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H7’); 6.83 (dd, J = 7.50 Hz, J’ = 1.50 Hz, 1H, H6’); 5.23 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 171.56, 164.58, 159.78, 149.40, 147.29, 143.18, 135.23, 132.62, 132.02, 130.10, 127.30, 126.42, 126.25, 125.51, 123.08, 120.89, 116.66, 112.48, 48.02. HR-MS (ESI) m/z: 414.0164 {[M+H]+, (35Cl, 35Cl)}, 416.0164 {[M+H]+, (37Cl, 35Cl)}, 418.0164 {[M+H]+, (37Cl, 37Cl)}.
2-(6-Chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(5-methyl-2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazide ( 5k )
Yellow solid; Yield: 69%. mp: 180.5-182.2oC. R f = 0.61 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3318, 3210 (N-H); 2970, 2905 (CH, CH2); 1721 (C=O); 1674 (C=N); 1607 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.53 (s, 1H, NH-isatin); 10.64 (s, 1H, CONH); 8.35 (s, 1H, H2); 8.02 - 8.01 (m, 2H, H5, H4’); 7.82 (dd, J = 9.00 Hz, J’ = 2.50 Hz, 1H, H7); 7.68 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H7’); 6.72 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6’); 5.21 (s, 2H, NCH 2CO); 2.20 (s, 3H, CH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 159.79, 159.76, 149.46, 147.30, 142.10, 135.29, 135.21, 133.53, 132.87, 132.29, 132.09, 132.00, 131.27, 130.09, 127.15, 125.50 ,123.10 ,123.01, 115.66, 110.83, 20.92. HR-MS (ESI) m/z: 394.0711 {[M+H]+, 35Cl}, 396.0711 {[M+H]+, 37Cl}.
2-(6-Bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazide ( 5l )
Yellow solid; Yield: 62%. mp: 182.1-183.0oC. R f = 0.62 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3343, 3244 (N-H); 2990, 2887 (CH, CH2); 1717 (C=O); 1668 (C=N); 1603 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.62 (s, 1H, NH-isatin); 10.77 (s, 1H, CONH); 8.37 (s, 1H, H2); 8.16 (d, J = 2.50 Hz, 1H, H5); 8.09 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H4’); 7.94 (dd, J = 8.75 Hz, J’ = 2.25 Hz, 1H, H7); 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.32 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H6’); 6.96 (s, 1H, H7’); 6.83 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H5’); 5.23 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 159.65, 149.55, 147.56, 144.49, 137.95, 133.33, 130.22, 128.61, 126.70, 123.44, 123.16, 122.24, 120.17, 115.55, 111.17, 48.05. HR-MS (ESI) m/z: 424.0042 {[M+H]+, 79Br}, 426.0042 {[M+H]+, 81Br}.
2-(6-Bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(5-chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazide ( 5m )
Yellow solid; Yield: 65%. mp: 180.9-181.5oC. R f = 0.69 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3325 (N-H); 3061, 2984, 2905 (CH, CH2); 1721 (C=O); 1670 (C=N); 1609 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.84 (s, 1H, NH-isatin); 10.89 (s, 1H, CONH); 8.38 (s, 1H, H4’); 8.36 (s, 1H, H2); 8.16 (d, J = 2.50 Hz, 1H, H5); 7.94 (dd, J = 8.75 Hz, J’ = 2.25 Hz, 1H, H7); 7.61 (d, J = 9.00 Hz, 1H, H8); 7.37 (d, J = 7.00 Hz, 1H, H6’); 6.84 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H7’); 5.23 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 171.56, 164.58, 159.78, 149.40, 147.29, 143.18, 135.23, 132.62, 132.02, 130.10, 127.30, 126.42, 126.25, 125.51, 123.08, 120.89, 116.66, 112.48, 48.02. HR-MS (ESI) m/z: 457.9650 {[M+H]+, (35Cl, 79Br)}, 459.9630 {[M+H]+, (35Cl, 81Br), (37Cl, 79Br)}, 461.9616 {[M+H]+, (37Cl, 81Br)}.
2-(6-Bromo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(5-methyl-2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazide ( 5n )
Yellow solid; Yield: 68%. mp: 179.3-180.1oC. R f = 0.57 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3099, 2986, 2905 (CH, CH2); 1711 (C=O); 1682 (C=N); 1607 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.54 (s, 1H, NH-isatin); 10.65 (s, 1H, CONH); 8.37 (s, 1H, H2); 8.15 (d, J = 2.50 Hz, 1H, H5); 7.99 (s, 1H, H4’); 7.93 (dd, J = 8.75 Hz, J’ = 2.25 Hz, 1H, H7); 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.12 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H7’); 6.72 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6’); 5.23 (s, 2H, NCH 2CO); 2.20 (s, 3H, CH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 171.24, 164.83, 159.65, 149.54, 147.55, 142.15, 137.93, 133.56, 131.31, 130.21, 129.61, 127.15, 123.43, 120.17, 115.58, 110.84, 48.02, 20.91. HR-MS (ESI) m/z: 440.0345 {[M+H]+, 79Br}, 442.0325 {[M+H]+, 81Br}.
2-(6-Iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazide ( 5o )
Yellow solid; Yield: 58%. mp: 179.7-180.5oC. R f = 0.62 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3262, 3148 (N-H); 3086, 2972, 2899, 2833 (CH, CH2); 1724 (C=O); 1680 (C=N); 1603 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.62 (s, 1H, NH-isatin); 10.77 (s, 1H, CONH); 8.35 (s, 2H, H2, H5); 8.08 (dd, J = 8.50 Hz, J’ = 2.00 Hz, 2H, H4’, H7); 7.44 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.32 (t, J = 7.25 Hz, 1H, H6’); 6.97 (s, 1H, H7’); 6.84 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H5’); 5.22 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 159.46, 149.60, 147.84, 144.50, 143.46, 134.77, 133.36, 129.98, 126.72, 123.63, 122.25, 115.56, 111.18, 92.81, 48.09. HR-MS (ESI) m/z: 474.1527 [M+H]+.
N'-(5-Chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(6-iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5p )
Yellow solid; Yield: 53%. mp: 178.2-179.1oC. R f = 0.61 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3294, 3211 (N-H); 3084, 2986, 2903 (CH, CH2); 1719 (C=O); 1692 (C=N); 1609 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.83 (s, 1H, NH-isatin); 10.89 (s, 1H, CONH); 8.37 - 8.31 (m, 3H, H4’, H2, H5); 8.08 (td, J = 8.50 Hz, J’ = 4.00 Hz, 1H, H7); 7.44 (dd, J = 8.50 Hz, J’ = 1.00 Hz, 1H, H8); 7.37 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6’); 6.84 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H7’); 5.22 (s, 2H, NCH 2CO). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 159.46, 149.57, 147.84, 143.48, 143.17, 134.77, 132.59, 129.98, 126.42, 123.61, 116.68, 112.50, 92.83, 47.99. HR-MS (ESI) m/z: 505.9516 {[M+H]+, 35Cl}, 507.9516 {[M+H]+, 37Cl}.
2-(6-Iodo-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(5-methyl-2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazide ( 5q )
Yellow solid; Yield: 62%. mp: 177.0-179.2oC. R f = 0.66 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3327 (N-H); 3065, 2986, 2903 (CH, CH2); 1715 (C=O); 1670 (C=N); 1609 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.54 (s, 1H, NH-isatin); 10.65 (s, 1H, CONH); 8.35 (s, 2H, H2, H5); 8.08 (dd, J = 8.75 Hz, J’ = 1.75 Hz, 1H, H7); 8.00 (s, 1H, H4’); 7.44 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.13 (d, J = 7.00 Hz, 1H, H7’); 6.72 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6’); 5.28, 5.22 (s, 2H, NCH 2CO); 2.21 (s, 3H, CH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 159.46, 159.43, 149.60, 147.84, 143.46, 142.15, 134.76, 133.58, 132.88, 131.30, 129.97, 127.17, 123.63, 115.59, 110.85, 92.81, 47.99, 20.92. HR-MS (ESI) m/z: 488.0207 [M+H]+.
2-(6-Methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene)acetohydrazide ( 5r )
Yellow solid; Yield: 60%. mp: 184.4 -186.6oC. R f = 0.58 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3240, 3125 (N-H); 2984, 2905 (CH, CH2); 1722 (C=O); 1661 (C=N); 1601 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.68 (s, 1H, NH-isatin); 10.85 (s, 1H, CONH); 8.34 (s, 1H, H2); 8.17 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H4’); 7.96 (s, 1H, H5); 7.69 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H7); 7.63 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.41 (t, J = 7.50 Hz, 1H, H6’); 7.05 (s, 1H, H7’); 6.92 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H5’); 5.30 (s, 2H, NCH 2CO); 2.47 (s, 3H, CH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 164.78, 160.68, 148.14, 146.59, 144.47, 137.43, 136.29, 133.31, 127.63, 126.71, 125.84, 123.16, 122.23, 121.67, 115.58, 111.16, 47.74, 21.29. HR-MS (ESI) m/z: 360.1107 [M+H]+.
N'-(5-Chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(6-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5s )
Yellow solid; Yield: 58%. mp: 183.9 -184.7oC. R f = 0.57 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3198 (N-H); 2984, 2903 (CH, CH2); 1721 (C=O); 1686 (C=N); 1609 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.82 (s, 1H, NH-isatin); 10.89 (s, 1H, CONH); 8.32 (s, 1H, H2); 8.25 (s, 1H, H4’); 7.88 (s, 1H, H5); 7.61 (dd, J = 8.50 Hz, J’ = 1.50 Hz, 1H, H7); 7.55 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H8); 7.37 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H6’); 6.84 (d, J = 8.50 Hz, 1H, H7’); 5.21 (s, 2H, NCH 2CO); 2.38 (s, 3H, CH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 160.58, 148.11, 146.58, 143.17, 137.46, 136.31, 132.58, 127.63, 126.42, 125.85, 121.65, 116.70, 112.48, 21.30. HR-MS (ESI) m/z: 394.0717 {[M+H]+, 35Cl}, 396.0717 {[M+H]+, 37Cl}.
N'-(5-Methyl-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-(6-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)acetohydrazide ( 5t )
Yellow solid; Yield: 70%; mp: 183.4-185.0oC. R f = 0.63 (DCM:MeOH = 14:1). IR (KBr, cm -1 ): 3329 (N-H); 2984, 2920 (CH, CH2); 1719 (C=O); 1670 (C=N); 1603 (C=C). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.60 (s, 1H, NH-isatin); 10.73 (s, 1H, CONH); 8.33 (s, 1H, H2); 8.09 (s, 1H, H4’); 7.96 (s, 1H, H5); 7.69 (dd, J = 8.50 Hz, J’ = 2.00 Hz, 1H, H7); 7.63 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H8); 7.21 (d, J = 7.50 Hz, 1H, H7’); 6.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H, H6’); 5.29 (s, 2H, NCH 2CO); 2.47, 2.31, 2.29 (m, 6H, CH 3). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 160.68, 160.65, 148.15, 146.60, 142.14, 137.43, 136.36, 136.28, 133.55, 132.84, 132.28, 131.28, 127.63, 127.16, 125.84, 121.68, 121.60, 115.62, 110.83, 21.30. HR-MS (ESI) m/z: 374.1265 [M+H]+.
<실험예>
1. 세포독성 분석
합성된 화합물의 독성은 SW620(대장암), PC3(전립선암) 및 NCI-H23(폐암)를 이용하여 평가하였다. 상기 세포주는 한국생명공학연구소(Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology, KRIBB)에 있는 암세포 은행으로부터 구입하였다. 세포 배양에 사용된 배지, 혈청 및 다른 시약들은 GIBCO Co. Ltd. (Grand Island, New York, USA)로부터 구입하였다. 상기 세포들을 DMEM에서 배양하였다. 그 다음, 상기 세포들을 트립신처리 후 3 × 104 cells/mL의 농도로 현탁시켰다. 0일 째에, 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 180 μL의 세포 현탁액을 시딩하였다. 그 다음, 상기 플레이트를 5% CO2를 함유하는 인큐베이터에서 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 화합물을 처음 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 희석하여 사용하였다. 상기 실시예에서 제조된 각각의 화합물 샘플 20 μL을 세포 현탁액이 시딩된 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 농도를 달리하여 24시간 동안 배양하였다. 상기 플레이트를 48시간 동안 추가 배양하였다. 상기 화합물의 세포독성은 공지된 문헌[17]에 기재된 내용에 약간의 변형을 가한 방법[18-21]을 통해 측정하였다. 각 화합물에 대해 측정한 값은 3회의 독립적 측정결과의 평균값으로 나타내었다(SD≤10%). 상기 각 화합물 30㎍/mL 존재하에서 SW620 암 세포의 cell growth percentages(CGP)를 측정하고, 5-플루오로우라실을 양성 대조군으로 사용하여 그 결과를 하기 표 1 및 도 2에 나타내었다.

Cpd
R
R’
MW
LogP 1 		Cytotoxicity (IC50, 2 νM)/Cell lines 3
SW620 PC3
 NCI-H23
5a H H 347.33 0.04 >10 >10 >10
5b H 5-F 365.32 0.24 >10 >10 >10
5c H 5-Cl 381.78 0.69 >10 >10 >10
5d H 5-Br 426.23 0.93 >10 >10 >10
5e H 5-CH3 361.36 0.59 15.25±0.16 13.32±0.03 11.12±0.72
5f H 5-OCH3 377.36 0.13 >10 >10 >10
5g H 7-Cl 381.78 0.69 >10 >10 >10
5h H 5-NO2 392.33 0.26 >10 >10 >10
5i 6-Cl H 381.78 0.69 >10 >10 >10
5j 6-Cl 5-Cl 416.22 1.33 >10 >10 >10
5k 6-Cl 5-CH3 395.80 1.24 1.42±0.13 1.82±0.05 2.71±0.18
5l 6-Br H 426.23 0.93 >10 >10 >10
5m 6-Br 5-Cl 460.67 1.58 >10 >10 >10
5n 6-Br 5-CH3 440.26 1.48 1.73±0.30 1.59±0.21 2.10±0.16
5o 6-I H 473.23 1.21 3.97±0.32 3.25±0.15 2.81±0.17
5p 6-I 5-Cl 507.67 1.86 4.03±0.53 4.28±0.16 5.77±1.16
5q 6-I 5-CH3 487.26 1.76 3.18±0.12 6.82±0.15 3.83±0.33
5r 6-CH3 H 361.36 0.59 >10 >10 >10
5s 6-CH3 5-Cl 395.80 1.24 >10 >10 >10
5t 6-CH3 5-CH3 375.39 1.14 5.43±1.06 4.33±0.36 3.84±0.04
5-FU 4 130.08 -0.81 8.84±1.92 13.61±0.46 13.45±3.92
PAC-1 392.49 3.43 5.82±0.20 4.16±0.52 5.32±0.21
ADR 5 543.5 1.27 1.12±0.14 1.16±0.28 1.29±0.12
1 Calculated by ChemDraw 9.0 software; 2 The concentration (νM) of compounds that produces a 50% reduction in enzyme activity or cell growth, the numbers represent the averaged results from triplicate experiments with deviation of less than 10%.; 3 Cell lines: SW620, colon cancer; PC3, prostate cancer; NCI-H23, lung cancer; 4 5-FU: 5-Fluorouracil, a positive control. 5 5-ADR: Adriamycin, a positive control
상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 모든 화합물들이 우수한 세포 독성을 나타내었으며, 그 중에서도 특히 5k 및 5n 화합물의 경우 PAC-1에 비해 3배 이상의 세포 독성을 나타내는 것으로 확인되었다.
2. 카스파제-3 활성화 분석
U937 세포 (5 × 105 cells/well)을 6-웰 플레이트에 플레이팅하고 하룻밤 동안 안정화시켰다. 세포를 PAC-1 또는 본 발명에 따른 화합물 중에서 5e, 5k, 5n, 5p, 5q 및 5t(0.1% 디메틸 설폭사이드 내 50 μM)로 처리하였다. 인큐베이션에서 24시간 후, 세포를 모아 PBS로 2회 세척하였다. 상기 세포를 4℃에서 10분 동안 급랭 세포 용해 버퍼 50 μL로 용해시켰다. 세포 용해물 (200 μg/100 μL/웰)을 Ac-DEVD-pNA (200 μM)를 이용하여 혼합하였다. OD는 405 nm에서 12 시간 동안 매 30분 마다 측정하였다.
그 결과, 본 발명에 따른 화합물(5e, 5k, 5n, 5p, 5q 및 5t)의 경우 우수한 카스파제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다 (도 2).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 프로카스파제-3(procaspase-3)의 활성화제로서 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 혀용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00003

    (상기 화학식 1에 있어서,
    상기 R 은 수소, 할로겐 또는 CH3이고,
    상기 R’는 수소, 할로겐, CH3, NO2, C1-6의 알킬 또는 C1-6의 알콕시이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로겐은 상기 할로겐은 플루오르(F), 요오드(I), 염소(Cl) 또는 브롬(Br)인 것을 특징으로 하는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    N'-(5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    N'-(5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    N'-(5-메톡시-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    N'-(7-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    N'-(5-니트로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    2-(6-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴) 아세토히드라지드;
    N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    2-(6-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드;
    2-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드;
    2-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드;
    2-(6-브로모-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드;
    2-(6-이오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드;
    N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-이오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드;
    2-(6-이오도-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드;
    2-(6-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일-N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)아세토히드라지드;
    N'-(5-클로로-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드; 및
    N'-(5-메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(6-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)아세토히드라지드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암인 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 프로카스파제-3의 활성화를 통해 카스파제-3으로의 전환을 유도 하는 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 항암제 조성물은 (i) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 유효량; 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 것인, 항암제 조성물.

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CAS Registry RN 465516-88-5, 465564-54-5, 465564-53-4(Entered STN 2000.12.08.)* *
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