KR20210019275A - 예외점을 이용한 바이오 센서 - Google Patents

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KR20210019275A
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김칠민
류진혁
이창환
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재단법인대구경북과학기술원
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Abstract

예외점을 이용한 바이오 센서가 개시된다. 본 발명의 일실시예의 바이오 센서는, 바이오 분자의 부착에 의해 발생하는 예외점의 파괴로부터 파장분리된 광신호를 출력하는 바이오 센싱부, 상기 파장분리된 광신호를 각각 파장분리된 전기신호로 변환하는 검출부, 상기 파장분리된 전기신호에 의한 맥놀이 주파수를 측정하는 분석부, 및 상기 맥놀이 주파수에 의한 파장차이를 결정하여, 이로부터 상기 바이오 분자의 양을 결정하는 결정부를 포함한다.

Description

예외점을 이용한 바이오 센서{BIO-SENSOR BY USING EXCEPTIONAL POINT}
본 발명은 예외점을 이용한 바이오 센서에 대한 것이다.
최근 암과 같은 질병을 진단하기 위해, 조직검사에서 혈액 내의 생체분자를 검출하는 방법으로 바꾸기 위한 노력을 기울이고 있다. 이 기술은 혈액을 채취하여 질병을 진단하는 방법으로 액체생검(liquid biopsy)이라고 부른다.
이러한 액체생검은 수술을 통해 환자의 종양세포를 채취하는 조직검사와 달리, 최소한의 외과적 시술인 주사기를 이용하여 혈액을 채취하는 것만으로도 시행할 수 있으므로 각광받고 있다.
그러나, 혈액 내에는 검출해야할 표적분자의 양이 아주 적은데, 혈액 내의 순환 암세포의 경우 7.5mL당 10개 이내이므로, 혈액을 채취하여도 때에 따라서는 검출이 불가한 경우도 있다. 또한 소포체(exosome)의 경우 그 양이 밀리미터당 106개 정도로 양이 아주 많기는 하지만 분자량이 작고 크기가 작아 검출이 어렵다.
그럼에도 불구하고 액체생검이 활발히 연구되고 있는 이유는, 이 방법이 질병의 조기진단이나, 암환자의 예후관찰, 임상결정, 치료 모니터링 등 맞춤형 암진단, 또는 정밀의학에 응용할 수 있고, 이런 용도 외에도 신약물질 스크리닝, 타겟발굴 등의 정밀 신약개발에도 사용할 수 있기 때문이다.
이러한 액체생검을 위해서는 양이 아주 적거나 분자량이 아주 작은 생체분자를 검출해야 하는데, 이를 위해 많은 바이오 센서들이 개발되어 왔다.
바이오 센서는, 질병진단을 위해 항원/항체 인식을 통한 단백질 바이오 마커의 검출방식과, DNA와 RNA의 검출방식으로 크게 대별된다.
이중 항원/항체 인식을 통한 단백질 바이오 마커 검출방식은, 다양한 신호증폭을 이용하여 낮은 농도의 바이오 마커를 검출한다.
이 중에서 절대적 표준으로 사용되는 방법은 Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)로서, 단백질(항원과 항체 모두)의 정량분석에 사용된다. 그러나, 이 분석법은 다단계 분석으로써 노동 집약적이며, 한번의 형광 및 발광 신호를 효소를 이용하여 증폭하여도 감도가 매우 낮아 1ng/mL 이하의 농도는 검출하지 못하는 문제점이 있다.
이에 비해 면역크로마토그래피 시스템(immunochromatography system)으로 알려진 측면 유동 면역분석법(lateral flow immunoassays)은, 저가이고 신속한 분석이 가능하여 널리 사용되고 있다. 그러나, 이 방법은 민감도가 너무 낮아서(상업용 키트의 LOD(limit of detection): 1~5 ng/mL), 매우 높은 농도로 나타나는 표적인 임신중에 나타나는 융모성 생식선 자극호르몬(chroionic gonadotropin(hCG)) 검출 등에 제한적으로 사용되는 문제점이 있다.
전기화학적 면역센서가 단백질 바이오 마커의 LOD를 10-100 fg/mL까지 향상시키기 위해 제안되었지만, 수명이 짧고 작동 온도범위가 좁아 측정결과의 신뢰성 확보가 어려워 용도가 제한되는 문제점이 있다.
또, 나노비드를 이용한 검출법, 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance, SPR), 및 표면증강 라만 분광법(surface enhanced raman spectroscopy, SERS) 등은 검출한계가 1 pg/mL로 높긴 하지만 사용이 어렵고 복잡한 문제점이 있다.
한편, DNA와 RNA 검출을 이용하는 바이오 센서의 경우, 세포에서 유리된 DNA (cell-free DNA: cfDNA) 또는 소포체의 RNA를 검출하는데, 이때 DNA의 수를 증폭시키는 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction: PCR)을 이용하여 DNA의 수를 증가시켜 측정하거나 차세대 염기서열분석(next generation sequencing, NGS)이라는 방법을 사용한다.
그러나, 이러한 기술도 하나의 핵산단편을 검출할 수는 있지만, 이에 필요한 시퀀싱 기계의 값이 비싸고, 잘 훈련된 조작자가 필요하고, 긴 실행시간이 요구된다. 이 방법은 최근 5년 동안 샘플당 검출비용이 급격히 하락하기는 했지만 여전히 100 달러(기계가격 제외) 이상이 요구된다.
그러므로, 전반적으로 액체생검을 위한 생체감지 기술의 발전에도 불구하고, 낮은 민감도, 제한된 특이성, 노동집약적이며 시간소모적인 작업 및 높은 비용으로 인해, 임상에 적용하기에는 아직 많이 문제점이 존재한다.
한편, 원형 마이크로 공진기를 이용하여 생체분자를 검출하는 방법도 개발되었는데, 이 방법은 원형 공진기의 표면에 바이오 분자가 붙으면 원형 공진기 가장자리에 존재하는 속삭임 화랑 모드(whispering gallery mode)의 파장이 이동하는 현상을 이용한다.
이 방법은 원형 공진기의 표면에 바이오 분자가 부착되면 평균 굴절률이 변화하고 바이오 분자에 의한 공진기 전체 크기의 변화 등이 원인이 되어 변화된 공진기의 길이에 맞는 화랑 모드가 생성되어야 하기 때문에 파장의 이동이 발생하는 것을 이용하는 것이다. 이런 방법으로 인터루킨(interleukin)-Ⅱ의 농도를 100attoM까지 측정하였으나, 이보다 더 적은 농도의 생체분자 검출을 위한 시스템이 요구된다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 예외점을 가진 마이크로 공진기, 마이크로 공진기 레이저 또는 결합 광도파로에서, 이러한 시스템에 바이오 분자가 결합하면 예외점이 깨어져 파장이 분리되는 현상을 이용하여, 표적 바이오 분자의 양을 정밀하게 검출하는 바이오 센서를 제공하는 것이다.
상기와 같은 기술적 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일실시예의 바이오 센서는, 바이오 분자의 부착에 의해 발생하는 예외점의 파괴로부터 파장분리된 광신호를 출력하는 바이오 센싱부; 상기 파장분리된 광신호를 각각 파장분리된 전기신호로 변환하는 검출부; 상기 파장분리된 전기신호에 의한 맥놀이 주파수를 측정하는 분석부; 및 상기 맥놀이 주파수에 의한 파장차이를 결정하여, 이로부터 상기 바이오 분자의 양을 결정하는 결정부를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 바이오 센싱부는, 상면이 제1반지름의 원형상인 제1마이크로 공진기; 및 상면이 제2반지름의 원형상이고, 상기 제1마이크로 공진기와 소정 거리 이격하여 배치되어, 상기 제1마이크로 공진기와 결합하여 예외점을 형성하는 제2마이크로 공진기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 바이오 센싱부는, 상면이 원형상인 제1마이크로 공진기; 단면이 원형이고, 반지름이 상부에서 하부로 갈수록 작아지는 형태의 제2마이크로 공진기; 상기 제1마이크로 공진기를 상하 및 좌우로 이동하는 이동부; 상기 제1마이크로 공진기의 이동에 의해, 상기 제1 및 제2마이크로 공진기의 거리 및 상기 제2마이크로 공진기의 반지름을 조절함으로써, 제1 및 제2마이크로 공진기의 결합에 의해 예외점을 형성하는 제어부를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 제2마이크로 공진기의 측면과 수직면이 이루는 각이 20도 이내일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 바이오 센싱부는, 거울대칭 또는 비대칭으로 변형되어 예외점을 형성하는 단일 마이크로 공진기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 바이오 센싱부는, 예외점을 형성하는 복수의 광도파로를 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 제1 및 제2마이크로 공진기는, 실리카 또는 이산화 타이타늄(TiO2)으로 구성될 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 제1 및 제2마이크로 공진기는, 레이저 매질로 구성될 수 있다.
본 발명의 일실시예의 바이오 센서는, 상기 맥놀이 주파수와 비팅하여 발생하는 새로운 맥놀이 주파수를 생성하기 위한 전기적 신호를 입력하는 신호 입력부를 더 포함할 수 있다.
상기와 같은 본 발명은, 예외점의 파괴로 인해 분리되는 광의 파장차이를 검출함으로써, 극고감도의 표적 바이오 분자를 검출하게 하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예의 바이오 센서의 대략적인 구성을 설명하기 위한 구성도이다.
도 2는 도 1의 바이오 센싱부의 일예를 설명하기 위한 구성도이다.
도 3은 도 2의 결합 마이크로 공진기 형태의 바이오 센싱부에서 예외점이 형성된 경우의 파동함수를 나타내는 일예시도이다.
도 4는 도 2의 결합 마이크로 공진기 형태의 바이오 센싱부에서 계수의 변화에 따른 실수와 허수의 고유치를 설명하기 위한 일예시도이다.
도 5a 내지 도 5h는 도 4의 리만면에 표시된 8개의 지점에서의 각각의 고유함수를 나타낸 것이다.
도 6은 결합 마이크로 공진기에서 파장분리의 정도와 단독 마이크로 공진기에서 파장이동을 비교한 일예시도이다.
도 7은 도 1의 바이오 센싱부의 다른 예를 설명하기 위한 구성도이다.
본 발명의 구성 및 효과를 충분히 이해하기 위하여, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라, 여러가지 형태로 구현될 수 있고 다양한 변경을 가할 수 있다. 단지, 본 실시예에 대한 설명은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위하여 제공되는 것이다. 첨부된 도면에서 구성요소는 설명의 편의를 위하여 그 크기를 실제보다 확대하여 도시한 것이며, 각 구성요소의 비율은 과장되거나 축소될 수 있다.
'제1', '제2' 등의 용어는 다양한 구성요소를 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소는 위 용어에 의해 한정되어서는 안 된다. 위 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 권리범위를 벗어나지 않으면서 '제1구성요소'는 '제2구성요소'로 명명될 수 있고, 유사하게 '제2구성요소'도 '제1구성요소'로 명명될 수 있다. 또한, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 표현하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명의 실시예에서 사용되는 용어는 다르게 정의되지 않는 한, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 통상적으로 알려진 의미로 해석될 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 일실시예의 바이오 센서에 적용되는 예외점이라는 비헤르미트(non-Hermition) 물리계에서 형성되는 물리법칙을 설명하고, 이를 이용하는 본 발명의 일실시예의 바이오 센서에 대해 설명하기로 한다.
예외점(exceptional point)은 비헤르미트(non-Hermition) 양자역학계에서 일어나는 특이한 현상으로, 두개의 고유치(eigenvalue)가 하나로 융합된 점을 말한다. 이때 두개의 고유치에 해당하는 두개의 고유함수(eigenfunction)도 하나로 융합되어 고유함수도 하나가 된다.
융합된 고유함수는 외부의 섭동에 민감하게 반응하는데 이런 민감성으로 인해 융합된 고유함수가 다시 분리된다. 고유함수가 분리되면 고유치도 분리되는데 이를 모드분리라고 말한다.
이것을 설명하기 위해서 원형 공진기에 일어나는 현상을 먼저 설명한다. 원형 공진기는 대칭적이기 때문에 같은 양자수를 만족하는 고유치는 하나인데, 하나의 고유치를 만족시키는 고유함수는 두개이다. 이것을 고유치가 하나로 축퇴되어 있다고 한다.
이를 해밀토니안(Hamiltonian)으로 표현하면
Figure pat00001
이다. 이때 대각(diagonal) 성분은
Figure pat00002
으로 모두 같고, 비대각(off-diagonal) 성분은 모두 0으로 주어지므로, 해밀토니안의 고유치는 모두
Figure pat00003
가 되어 고유치가 하나이다.
이때 수학적인 원리로 고유함수는 2개가 되는데 이것을 축퇴(degenerate)되어 있다고 하며, 이 상태를 다이아볼릭 점(diabolic point)이라고 한다.
만약 공진기의 대칭성을 깨뜨려 거울대칭으로 바꾸면 다이아볼릭 점이 깨어져 짝수모드와 홀수모드로 나뉘어, 고유함수도 2개이고 고유치도 2개로 바뀌게 된다. 이때 대칭성을 깨뜨리는 해밀토니안을
Figure pat00004
라 하면, 원형의 해밀토니안과 합쳐져 전체 해밀토니안은
Figure pat00005
로 바뀐다. 이때의 고유치는
Figure pat00006
가 된다. 즉, 고유치가 2개이며 이에 따른 고유함수도 2개가 된다. 여기서 δ는 공진기 길이변형에 따른 고유치의 변화이고, V와 V*는 원형 공진기의 대칭을 깨뜨리는 섭동이다.
이때 거울대칭의 공진기에서 대칭성을 깨뜨리는 또 다른 섭동이 들어오면 이 섭동을 해밀토니안으로
Figure pat00007
라 할 수 있다. 이 경우까지 고려하면 전체 해밀토니안은 다음과 같이 쓸 수 있다.
Figure pat00008
위 수학식 1의 마지막 항에서 비대각 성분은
Figure pat00009
와
Figure pat00010
인데, 이 비대각 성분 중 하나가 0이 되면, 예외점이 된다. 이 경우 고유치는
Figure pat00011
으로 나이다.
Figure pat00012
가 0인 경우 해밀토니안은
Figure pat00013
이 되고,
Figure pat00014
가 0인 경우에는
Figure pat00015
이 된다. 이런 경우를 예외점이라 하고, 두 경우 모두 고유치는 하나의 값으로 융합되고 고유함수도 하나로 융합되어 하나가 된다. 여기서
Figure pat00016
이고,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
이다. 이 경우는 원형 공진기에서 해밀토니안의 고유치가 하나이며 고유함수는 2개인 다이아볼릭 점과 다르다. 그러므로 예외점은 다이아볼릭 점과는 다른 특성을 갖는다.
이런 예외점에 만약 바이오 분자가 결합하면 이것이 섭동으로 작용하는데, 섭동의 해밀토니안을
Figure pat00019
이라 하면, 섭동에 의한 해밀토니안과 예외점의 해밀토니안이 합쳐져 전체 해밀토니안은
Figure pat00020
이 된다.
이 경우 고유치를 구하면
Figure pat00021
이 되어 모드가 두개로 분리되고 분리된 모드의 고유치 차이는
Figure pat00022
가 된다. 이것이 모드의 분리이다. 여기서 ε의 값이 아주 작을 때 고유치의 차이는
Figure pat00023
가 된다.
고유치의 분리는 공진기에서 바로 파장의 분리를 의미하고 ε의 값은 바이오 분자의 양에 따르는 것이므로 바이오 분자의 양을 측정할 수 있다. 이 경우 파장의 분리는 β가 클수록 쉽게 더 잘 이루어지고, 분리되는 정도는 ε1/2에 비례하게 된다. 이 현상을 이용하면 바이오 분자의 양뿐 아니라 나노입자의 개수도 셀 수 있다.
예외점에서 고유치가 분리되는 정도를 다이아볼릭 점에서 고유치가 분리되는 정도와 비교하면 다음과 같다.
다이아볼릭 점에서 대칭성이 깨어질 때 나타나는 파장분리의 정도는
Figure pat00024
이므로, 파장분리는
Figure pat00025
이다. 이때
Figure pat00026
를 ε이라 하면, 파장분리 정도는 ε1에 비례한다.
그러나, 예외점에서의 고유치 분리는 ε1/2에 비례하므로 ε이 작을 때 다이아볼릭 점에 비해 예외점의 파장분리가 더 큰 것을 알 수 있다.
바이오 센서에서는 바이오 분자가 마이크로 공진기 혹은 마이크로 공진기 레이저 표면에 균일하게 부착되고, 그 크기도 아주 작으므로, 원형의 마이크로 공진기 혹은 원형의 마이크로 공진기 레이저의 대칭성은 깨지지 않고 원형의 형태를 그대로 유지하게 되며, 따라서 다이아볼릭 점이 깨지지 않는다.
그러므로 다이아볼릭 점인 원형 마이크로 공진기 혹은 원형의 마이크로 공진기 레이저의 경우, 부착된 바이오 분자들에 의해 평균 굴절률의 변화와 공진기 크기의 작은 변화가 파장의 이동을 만들게 된다.
실제 파장의 이동은 광 스펙트럼 분석기의 한계로 인해 측정이 어렵지만 파장의 분리는 광 비팅(beating)을 이용하면 아주 쉽게 측정할 수 있으므로, 더 정밀한 측정이 가능하고, 원형의 마이크로 공진기 혹은 원형의 마이크로 공진기 레이저보다도 훨씬 고감도로 바이오 분자를 검출 할 수 있다.
지금까지 물리학자들은 비 헤르미트 물리계에 대한 연구를 진행하면서 예외점을 생성시키는 많은 종류의 물리 시스템을 발견하였다.
그 결과, 예외점은 원형에서 거울대칭으로 변형된 공진기, 완전 비대칭 공진기, 결합 마이크로 공진기, 결합 링형 공진기, 이득과 손실이 결합된 마이크로 공진기에서의 반전성-시간 대칭(parity-time symmetry) 시스템, 광결정 격자(photonic lattice), 결합된 광도파로 등과 이들을 이용한 레이저 등 많은 시스템에서 발견되었다.
이런 예외점을 만드는 시스템을 설계하고, 이런 시스템의 표면을 바이오 분자의 종류에 따라 선택적 결합할 수 있도록 화학적으로 처리하고, 항체 혹은 핵산을 고정시키고 예외점을 생성시킨 후, 예외점 공진기 혹은 예외점 레이저에 바이오 분자인 항원과 항체가 선택적으로 결합하거나 같은 핵산끼리 선택적으로 결합하면 예외점에서의 하나의 모드에 해당하는 하나의 파장이 2개의 모드에 해당하는 2개의 파장으로 분리된다. 파장의 분리정도는 결합되는 바이오 분자의 양에 따라 결정되는데 광비팅을 이용하여 파장 분리정도를 정밀하게 측정하면 결합된 바이오 분자의 양을 정확히 측정할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예의 바이오 센서의 대략적인 구성을 설명하기 위한 구성도이다.
도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예의 바이오 센서는, 바이오 센싱부(10), 검출부(20), 분석부(30) 및 결정부(40)를 포함할 수 있다.
바이오 센싱부(10)는, 표적 항원 또는 표적 핵산이 선택적으로 부착되어, 예외점의 파괴로부터 파장분리를 발생할 수 있다. 이를 도면을 참조로 설명하기로 한다.
도 2는 도 1의 바이오 센싱부(10)의 일예를 설명하기 위한 구성도로서, (a)는 측면에서 바라본 바이오 센싱부(10)를 나타낸 것이고, (b)는 상면에서 바라본 바이오 센싱부(10)를 나타낸 것이다.
도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예의 바이오 센싱부(10)는, 높이가 h이고, 반지름이 서로 다른(R1, R2) 결합 마이크로 공진기(11, 12)를 포함할 수 있다. 이때 각 마이크로 공진기(11)의 수평단면은 원형일 수 있으며, 마이크로 공진기(11, 12)는 재질이 실리카 또는 이산화 타이타늄(TiO2)일 수 있다. 또는 마이크로 공진기(11, 12)는 재질이 레이저 매질일 수 있는데, 예를 들어 Nd:YAG, Nd:Glass, Er:TiO2, Nd:YVO4, Ruby, Ti:Sapphire 등 다양한 매질이 사용될 수 있을 것이다.
이러한 바이오 센싱부(10)의 구조에서, 제1마이크로 공진기(11)의 반지름 R1을 고정하고 제2마이크로 공진기(12)의 반지름 R2와 제1 및 제2마이크로 공진기(11, 12) 사이의 거리 d를 조절하면 예외점이 형성될 수 있다.
도 3은 도 2의 결합 마이크로 공진기 형태의 바이오 센싱부에서 예외점이 형성된 경우의 파동함수를 나타내는 일예시도이다.
도면에 도시된 바와 같이, 결합 마이크로 공진기에서 생성된 예외점에서 형성된 모드를 확인할 수 있는데, 이 경우 크기가 다른 두 공진기(11, 12)에 걸쳐 하나의 모드가 형성되어 있음을 확인할 수 있다.
도 4는 도 2의 결합 마이크로 공진기 형태의 바이오 센싱부에서 계수의 변화에 따른 실수와 허수의 고유치를 설명하기 위한 일예시도이다.
도 2와 같은 결합 마이크로 공진기에서는, 실수와 허수의 고유치를 모두 가지는데, 계수의 변화에 따라 실수와 허수의 고유치를 구하여 3차원으로 도시하면 이것이 리만면(Riemann surface)이다. 이때 도 4a는 실수 고유치의 변화를, 도 4b는 허수 고유치의 변화를 나타낸다.
도 4a를 참조로 하면, 두 실수 고유치가 같은 값을 가지는 브랜치 컷(branch cut)이라 불리우는 선(41)이 존재하고, 그 외 모든 영역에서 2개의 실수가 있음을 알 수 있다.
또한, 도 4b를 참조로 하면, 두 허수 고유치가 같은 값을 가지는 브랜치 컷(42)이 존재하고, 그 외 모든 영역에서 2개의 허수가 있음을 알 수 있다.
실수와 허수의 브랜치 컷(41, 42) 끝부분에는 실수의 고유치가 같고 허수의 고유치가 같은 지점이 하나 형성되어 있는데, 이것이 예외점(43)이다. 이 지점에서 도 3과 같은 파동함수가 형성될 수 있다.
도 5a 내지 도 5h는 도 4의 리만면에 표시된 8개의 지점에서의 각각의 고유함수를 나타낸 것이다.
도 5a는 A 지점의 고유함수, 도 5b는 B 지점의 고유함수, 도 5c는 C 지점의 고유함수, 도 5d는 D 지점의 고유함수, 도 5e는 E 지점의 고유함수, 도 5f는 F 지점의 고유함수, 도 5g는 G 지점의 고유함수, 도 5h는 H 지점의고유함수를 나타내었다.
도면에 도시된 바와 같이, 예외점이 아닌 지점에서는 두개의 공진기는 각각 독립적인 공진기로 동작하지만, 예외점에서는 하나로 융합되어 도 3과 같이 하나의 공진기처럼 동작하게 됨을 알 수 있다.
예외점이 형성된 지점은 하나의 점이므로, 외부섭동에 매우 민감하다. 따라서 결합 마이크로 공진기(11, 12)에 바이오 분자가 부착될 때 평균 굴절률이 변화한다고 가정하여 공진기의 평균 굴절률의 변화에 따라 고유치가 분리되는 것을 나타내는 것이 도 6이다.
도 6은 결합 마이크로 공진기에서 파장분리의 정도와 단독 마이크로 공진기에서 파장이동을 비교한 일예시도이다. 도면에서 적색점은 결합 마이크로 공진기의 경우 예외점에서 고유치가 분리된 정도를 나타낸 것이고, 녹색점은 단독 마이크로 공진기의 경우 굴절률의 변화에 따라 파장의 이동을 나타낸 것이다.
이 둘을 비교하면, 예외점에서의 파장분리가 단독 원형 공진기에서의 파장이동보다 훨씬 크게 나타나는 것을 알 수 있다.
특히 굴절률 변화가 ε=10-12 정도로 작을 때, 파장분리 정도는 파장이동에 비해 10,000배 이상의 차이가 난다. 이때 굴절률 차이가 10-3일 때 파장이동이 파장분리보다 더 정밀하지만, 이는 바이오 분자에 의해 일어날 수는 없는 영역이다.
극미량 바이오 분자에 의해 만들어지는 파장차이는 ε=10-8 이하에서 발생하므로, 예외점을 이용하면 훨씬 정밀한 바이오 센서를 만들 수 있으며, 이는 도 2와 같은 결합 마이크로 공진기(11, 12)를 통해 달성될 수 있다.
이미 설명한 바와 같이, 도 2의 결합 마이크로 공진기(11, 12)는 제1마이크로 공진기(11)의 반지름 R1을 고정하고, 제2마이크로 공진기(12)의 반지름 R2와 제1 및 제2마이크로 공진기(11, 12) 사이의 거리 d를 조절하여 예외점을 형성할 수 있다.
이때, 제2마이크로 공진기(12)의 반지름 R2와 제1 및 제2마이크로 공진기(11, 12) 사이의 거리 d는 예외점을 얻을 때 사용하는 수치해석적인 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
다만, 제2마이크로 공진기(12)의 반지름 R2은 변경이 어려우므로, 다음과 같은 구조에 의해 제2마이크로 공진기(12)의 반지름 R2의 변경을 달성할 수도 있을 것이다.
도 7은 도 1의 바이오 센싱부의 다른 예를 설명하기 위한 구성도이다.
도면에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예의 바이오 센싱부(10)는, 단면이 원형이고 반지름 R1을 고정한 제1마이크로 공진기(13)와, 단면이 원형이고 반지름이 상부에서 하부로 갈수록 작아지는 형태의 제2마이크로 공진기(14)를 포함할 수 있다.
이와 같은 구성에 의해, 제1마이크로 공진기(13)의 상하 및 좌우의 위치를 조절함으로써, 양 공진기(13, 14) 사이의 거리 d와 제2마이크로 공진기(14)의 반지름 R2를 쉽게 조절할 수 있을 것이며, 이에 의해 예외점을 형성할 수 있을 것이다.
다만, 양 공진기(13, 14) 사이의 거리 d와 제2마이크로 공진기(14)의 반지름 R2를 조절하기 위해, 제1마이크로 공진기(13)를 지지하며, 상하 및 좌우의 이동을 위한 이동부와, 이동부의 제어를 위한 제어부가 더 포함될 수 있을 것이다.
본 발명의 일실시예에서, 단면이 원형이고 반지름이 상부에서 하부로 갈수록 작아지는 형태의 제2마이크로 공진기(14)의 직선도를 낮추어야 결합이 발생할 수 있는데, 제2마이크로 공진기(14)의 측면과 수직면과 이루는 각(θ)은 20도 이내일 수 있다. 이에 의해 결합이 발생할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는, 바이오 센싱부(10)의 구성으로서 도 2의 원형 결합 마이크로 공진기의 구성과 도 7의 결합 마이크로 공진기의 구성을 설명하고 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 예외점을 만들 수 있는 다양한 시스템이 바이오 센싱부(10)로 적용될 수 있다.
예를 들어, 원형의 단일 마이크로 공진기도 예외점을 형성할 수 있고, 원형에서 거울대칭 또는 비대칭으로 변형된 단일 마이크로 공진기도 예외점을 형성할 수 있다. 또는, 복수의 광 도파로가 결합하여 예외점을 형성할 수도 있고, 하나 이상의 손실을 발생시키는 마이크로 공진기와 하나 이상의 이득을 발생시키는 마이크로 공진기가 결합된 반전성-시간 대칭(parity-time symmetry) 시스템에 의해서도 예외점을 형성할 수 있을 것이다.
이하에서는, 도 2의 바이오 센싱부(10)를 이용하여 본 발명의 일실시예의 바이오 센서에 의해 더 설명하기로 하겠다.
본 발명의 일실시예에서, 바이오 센싱부(10)의 결합 마이크로 공진기(11, 12)는 그 표면에 표적 바이오 분자를 선택적으로 부착시키도록 항체가 부착되거나, 또는 그 표면에 표적 핵산분자를 선택적으로 부착시키도록 핵산이 부착될 수 있다.
즉, 결합 마이크로 공진기(11, 12)의 표면에 항체가 부착되어 있는 경우, 항원-항체 반응에 의해 특정 항원이 결합하면, 항체에 결합된 항원에 의해 예외점이 파괴되어 파장분리가 발생할 수 있다.
또는, 결합 마이크로 공진기(11, 12)의 표면에 핵산이 부착되어 있는 경우, 핵산간 반응에 의해 특정 핵산이 결합하면, 결합된 핵산에 의해 예외점이 파괴되어 파장분리가 발생할 수 있다.
바이오 센싱부(10)의 예외점 파괴에 의해 파장분리되면 분리된 2개의 파장의 광이 출력되며, 이는 검출부(20)에 입력될 수 있다. 이때 바이오 센싱부(10)와 검출부(20)는 광섬유에 의해 연결될 수 있다.
일반적으로 이와 같이 출력되는 광신호는 광 스펙트럼 분석기에 의해 분석이 불가능하다. 광 스펙트럼 분석기의 분해능이 0.01nm 정도이므로, 바이오 센싱부(10)에 의해 출력되는 광을 분석할 수 없다.
본 발명의 일실시예에서는, 이를 해결하기 위해 비팅을 이용한 맥놀이 주파수를 이용하기로 한다. 맥놀이 주파수는 주파수가 서로 비슷한 두 신호가 중첩되어 서로 간섭할 때 나타나는 현상으로서, 예를 들어 1550nm 영역의 빛에서 1nm 파장차이는 125GHz의 맥놀이 주파수를 생성하고, 0.01nm 파장차이는 1.25GHz의 맥놀이 주파수를 생성할 수 있다. 그러므로, 광의 파장이 1femto-m 차이가 나면, 125kHz의 주파수를 생성하고, 0.01femto-m의 파장차이는 1.25kHz 맥놀이 주파수를 생성하므로, 정밀한 파장차이를 분석할 수 있다.
검출부(20)는 예를 들어 포토다이오드 또는 어발란치 포토다이오드일 수 있으며, 입력되는 광신호를 전기신호로 변환하여 출력할 수 있다. 검출부(20)에 의해, 파장분리된 2개의 광신호가 2개의 전기신호로 변환될 수 있다.
분석부(30)는 예를 들어 RF 스펙트럼 분석기로서, 검출부(20)에 의해 변환된 두개의 파장이 만드는 맥놀이 주파수를 측정할 수 있다.
결정부(40)는 맥놀이 주파수에 의해 파장차이를 결정하여, 이로부터 바이오 분자의 양을 결정할 수 있을 것이다.
한편, 분석부(30)에 의해 맥놀이 주파수를 더 정밀하게 측정하기 위해, 하나 이상의 신호를 입력하여 맥놀이 주파수와 다시 비팅하여 발생하는 새로운 맥놀이 주파수를 이용하여 파장분리를 더 정확하게 측정할 수 있다.
이를 위해, 본 발명의 일실시예의 바이오 센서는, 신호 입력부를 더 포함할 수 있다. 신호 입력부는, 이미 측정된 맥놀이 주파수와 다시 비팅하여 발생하는 제2맥놀이 주파수를 생성하기 위한 전기적 신호를 입력할 수 있다. 분석부(30)는 제2맥놀이 주파수를 측정하여, 파장분리를 더 정확하게 측정할 수 있다.
본 발명에 의하면, 극고감도의 표적 바이오 분자를 검출할 수 있다.
이상에서 본 발명에 따른 실시예들이 설명되었으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 분야에서 통상적 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 범위의 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 다음의 청구범위에 의해서 정해져야 할 것이다.
10: 바이오 센싱부 11, 12, 13, 14: 마이크로 공진기
20: 검출부 30: 분석부
40: 결정부

Claims (9)

  1. 바이오 분자의 부착에 의해 발생하는 예외점의 파괴로부터 파장분리된 광신호를 출력하는 바이오 센싱부;
    상기 파장분리된 광신호를 각각 파장분리된 전기신호로 변환하는 검출부;
    상기 파장분리된 전기신호에 의한 맥놀이 주파수를 측정하는 분석부; 및
    상기 맥놀이 주파수에 의한 파장차이를 결정하여, 이로부터 상기 바이오 분자의 양을 결정하는 결정부를 포함하는 바이오 센서.
  2. 제1항에 있어서, 상기 바이오 센싱부는,
    상면이 제1반지름의 원형상인 제1마이크로 공진기; 및
    상면이 제2반지름의 원형상이고, 상기 제1마이크로 공진기와 소정 거리 이격하여 배치되어, 상기 제1마이크로 공진기와 결합하여 예외점을 형성하는 제2마이크로 공진기를 포함하는 바이오 센서.
  3. 제1항에 있어서, 상기 바이오 센싱부는,
    상면이 원형상인 제1마이크로 공진기;
    단면이 원형이고, 반지름이 상부에서 하부로 갈수록 작아지는 형태의 제2마이크로 공진기;
    상기 제1마이크로 공진기를 상하 및 좌우로 이동하는 이동부;
    상기 제1마이크로 공진기의 이동에 의해, 상기 제1 및 제2마이크로 공진기의 거리 및 상기 제2마이크로 공진기의 반지름을 조절함으로써, 제1 및 제2마이크로 공진기의 결합에 의해 예외점을 형성하는 제어부를 포함하는 바이오 센서.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제2마이크로 공진기의 측면과 수직면이 이루는 각이 20도 이내인 바이오 센서.
  5. 제1항에 있어서, 상기 바이오 센싱부는,
    거울대칭 또는 비대칭으로 변형되어 예외점을 형성하는 단일 마이크로 공진기를 포함하는 바이오 센서.
  6. 제1항에 있어서, 상기 바이오 센싱부는,
    예외점을 형성하는 복수의 광도파로를 포함하는 바이오 센서.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 제1 및 제2마이크로 공진기는,
    실리카 또는 이산화 타이타늄(TiO2)으로 구성되는 바이오 센서.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 제1 및 제2마이크로 공진기는, 레이저 매질로 구성되는 바이오 센서.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 맥놀이 주파수와 비팅하여 발생하는 새로운 맥놀이 주파수를 생성하기 위한 전기적 신호를 입력하는 신호 입력부를 더 포함하는 바이오 센서.
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