KR20210010607A - 신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암진단 및 예후 바이오마커 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신체 발톱의 케라틴 조직을 이용하여 간단하고 용이하면서도 정확하고 신뢰성있게 암 진단과 예후 평가를 실행할 수 있으며, 이에 따라 복잡한 진단 절차로 인한 시간 낭비와 진단 비용을 획기적으로 절감할 수 있도록 하는 신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암 진단 및 예후 바이오마커에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 암 진단 및 예후 바이오마커로서, 상기 암 진단 및 예후 바이오마커는, 신체 발톱의 특정 비소 종(種)과 인체 발톱의 특정 중금속 간의 비율로 이루어지고, 상기 비소 종은 Monomethylarsonate(MMA)이며, 상기 특정 중금속은 Si, Ti, Be, B, Al, V, Fe, Co, Ga, Rb, Sr, Ag, Cs, Ba, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Ti, Th, U 중 적어도 하나로 이루어지는 것을 특징으로 하는 신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암 진단 및 예후 바이오마커가 제공된다.

Description

신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암진단 및 예후 바이오마커{CANCER DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC BIOMARKER USING ARSENIC SPECIES AND HEAVY METAL PROFILING AMONG THE KERATINOUS TISSUES OF THE CLAWS}

본 발명은 암진단 바이오마커에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신체 발톱의 케라틴 조직을 이용하여 간단하고 용이하면서도 정확하고 신뢰성있게 암 진단과 예후 평가를 실행할 수 있으며, 이에 따라 복잡한 진단 절차로 인한 시간 낭비와 진단 비용을 획기적으로 절감할 수 있도록 하는 신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암진단 및 예후 바이오마커에 관한 것이다.

암은 특정 세포가 분화되는 과정 중에 특정 단계에서 무한 성장하여 정상 조직들을 침범 및 파괴함으로써 발생한다. 암은 말기로 진행되어야 환자가 통증을 느낀다. 따라서 암이 말기까지 진행되어서야 진단되므로, 환자를 치료하기가 어렵다. 따라서 암의 조기 진단의 필요성이 증대되고 있다.

암을 진단하는 방법으로서 진찰, 혈액 검사, X선 검사, 내시경 검사, 및 조직 검사 등이 이루어지고 있다.

X선 검사는 단순 촬영, 조영 촬영, 혈관 조영술, 컴퓨터 단층 촬영 및 자기공명영상 등 여러가지 방법이 행해지고 있다.

여러 가지 암 환자의 체액 중에는 다수의 세포성 단백질이 증가하거나, 감소하는 것으로 나타난다. 암 환자에 있어서, 암세포 특이적인 발현 양상을 나타내는 단백질의 유무 또는 발현량을 분석함으로써, 암에 대한 진단 및 예후 판정에 이용할 수 있다. 예를 들면, 전립선 특이 항원(PSA)이 혈청 수준에서 증가한 것은 사람 전립선 암존재의 지표로써 사용되어 왔다.

혈액, 조직 시료 등에서 분석가능한 몇몇 진단 마커가 알려져 있으며, 그 예로는 Carcinoembryoniccantigen(CEA), alpha Fetoprotein(AFP), 전립선 특이적 항원(Prostate Specific Antien PSA)이 있다.

그러나 이러한 마커들은 암의 존재 유무에 대한 민감도 및 특이도가 낮으며, 암 진단과 예후를 위한 기존의 임상적 방법(예, X-ray, mammograms, biopsies 등)으로는 시간과 노동력이 많이 소요되는 문제점이 있다.

"바이오마커"라 함은 일반적으로 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표이다.

즉, 바이오마커는 특정 질병이나 또는 암의 경우에서 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료 반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정할 수 있는 표지자를 의미하고, 바이오마커라고 규정지으려면 갖춰야할 요소들이 있다. 정상적인 생물학적 과정, 질병 진행상황, 그리고 치료 방법에 대한 약물의 반응성을 객관적으로 측정하고 평가할 수 있는 역할을 가져야 바이오마커라고 할 수 있는 것이다.

도 1은 바이오마커의 종류와 특징을 정리한 표이다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 바이오마커는 그 활용에 따라, 약물 타겟의 존재를 확인하는 타겟마커, 병의 유무를 진단하는 진단마커, 특정 약물에 대한 반응군과 비반응군을 구별할 수 있는 예상마커, 약물 치료효과를 모니터링 할 수 있는 대리표지자마커, 질병의 예후를 알려주는 예후 바이오마커 등이 있다.

이와 관련하여, Andrew G Gault et al, Science of the Total Environment(2008), pp168-176(문헌 1)의 내용을 보면, "인간의 머리카락 조직과 손톱 조직에서 비소의 농도를 측정하였고, 상기 비소를 구성하는 (As(V)-O), (As(III)-O) 및 (As-glut)의 비율을 측정하였으며, 상기와 같이 머리카락 조직과 손톱 조직의 비소는 좋은 바이오마커로 쓰일 수 있다"라고 기재하고 있다.

그러나 문헌 1의 경우, 비소 종은 머리카락이나 네일(nail)과 같은 케라틴 조직 시료로부터 분석 검출되나, 머리카락의 경우 샴푸나 헤어케어 제품의 화학물질에 쉽게 노출되고, 특히 손톱의 경우 네일케어 제품의 화학물질에 노출될 수 있고, 세정으로 인한 중금속 손실로 장기적인 비소 노출로 인하여 실질적으로 질병 예후나 진단을 위한 바이오마커로서 활용될 수 없는 문제점이 있다.

또한, Badal Kumar Mandal et al, Chem Res Toxicol (2001), vol 14, pp 371-378(문헌 2)의 내용을 보면, "인간의 뇨에서 비소를 측정하였으며, 상기 비소를 구성하는 arsenocholine, arsenobetaine, dimethylarsinic acid (DMAV), dimethylarsinous acid (DMAIII), monomethylarsonic acid (MMAV), monomethylarsonous acid (MMAIII), arsenite (AsIII) 및 arsenate (AsV)의 농도를 측정하였다"라고 기재하고 있다.

그러나 문헌 2의 경우, 뇨(소변) 샘플을 대상으로 하는 것으로, 뇨는 비소 노출로 인한 인체 위해성 평가로는 적합하지 않은 시료이다. 구체적으로, 인체에 흡수된 비소의 대략 80% 정도는 무독화 작용의 일환으로 소변으로 배출되고, 약 20%의 비소가 체내에 축척이 되어 인체에 악영향을 일으키며, 따라서 많은 연구자 및 인체 위해성 평가자들이 사용 중인 뇨 중 비소의 종 분석은 비소의 노출 여부를 확인할 수 있는 샘플의 형태이나, 비소 노출로 인한 인체 건강 평가의 지표로서는 적합하지 않은, 다시 말해서 바이오마커로서 적합하지 않은 문제점이 있다.

이에 간편하면서도 정확하고 신뢰성 있게 암의 진단과 예후 평가를 수행할 수 있는 바이오마커에 대한 연구가 절실히 요구되고 있는 실정이며, 본 발명은 오랜 연구의 결과로 이에 부합하는 바이오마커를 도출하게 된 것이다.

대한민국 등록특허공보 10-1416475(2014.07.16. 공고) 대한민국 등록특허공보 10-1077275(2011.10.27. 공고) 대한민국 공개특허공보 10-2017-0089316(2017.08.03. 공개) Andrew G Gault et al, Science of the Total Environment(2008), pp168-176 Badal Kumar Mandal et al, Chem Res Toxicol(2001), vol 14, pp 371-378

따라서, 상기한 종래의 문제점을 해결하기 위하여 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 발명자(들)은 거듭한 예의 연구한 결과, 비소 및 중금속으로 오염된 지하수를 장기간 마신 암 환자들과 건강한 사람들에게서 채취한 발톱 시료에서 비소 종 분석(종(種) 및 그 들의 농도 측정)과 총 중금속 종 프로파일링(총 중금속 종과 농도 측정)을 하고, 이를 의학통계적으로 분석하여 암 발생률과 매우 유의하게 상관 관계가 있음을 알아내고, 비소 및 중금속 노출에 따른 암의 진단 또는 예후를 분석함으로써 본 발명에 이르게 되었다.

다시 말해서, 본 발명은 신체의 발톱에서 비소 및/또는 중금속 노출과 암 간의 상관 관계를 밝혀냈고, 이를 통하여 암의 진단과 예후를 분석할 수 있음을 확인하였으며, 이(들)를 바이오마커로서 활용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에 따르면, 발톱을 이용하여 간단하고 용이하면서도 정확하고 신뢰성있게 암 예후와 진단을 실행할 수 있으며, 이에 따라 복잡한 진단 절차로 인한 시간 낭비와 진단 비용을 획기적으로 절감할 수 있도록 하는 신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암 진단 및 예후를 위한 바이오마커를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명의 해결과제는 이상에서 언급한 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 해결과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 본 발명의 목적들 및 다른 특징들을 달성하기 위한 본 발명의 일 관점에 따르면, 상기 본 발명의 목적들 및 다른 특징들을 달성하기 위한 본 발명의 제1 관점에 따르면, 암 진단 및 예후 바이오마커로서, 상기 암 진단 및 예후 바이오마커는, 신체 발톱의 특정 비소 종(種)과 인체 발톱의 특정 중금속 간의 비율로 이루어지고, 상기 비소 종은 Monomethylarsonate(MMA)이며, 상기 특정 중금속은 Si, Ti, Be, B, Al, V, Fe, Co, Ga, Rb, Sr, Ag, Cs, Ba, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Ti, Th, U 중 적어도 하나로 이루어지는 것을 특징으로 하는 신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암 진단 및 예후 바이오마커가 제공된다.

본 발명에 따른 신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암 진단 및 예후 바이오마커에 의하면 다음과 같은 효과를 제공한다.

첫째, 본 발명은 발톱을 이용하여 암 진단과 예후를 분석할 수 있어 기존의 암 진단을 위한 임상적 방법과 달리 환자로 하여금 부담을 경감시킬 수 있는 효과가 있다.

둘째, 본 발명은 암 예후와 진단을 간단하고 용이하면서도 정확하고 신뢰성있게 수행할 수 있어 복잡한 진단 절차로 인한 시간 낭비와 진단 비용을 획기적으로 절감할 수 있는 효과가 있다.

셋째, 본 발명은 암 진단과 예후 분석을 위한 시료로서 발톱 시료를 활용함으로써 종래 혈액 및 소변 시료 보다 시료 채취, 보관 및 이동이 매우 용이하여 질병의 진단 또는 예후 분석을 위한 바이오마커로서의 활용도가 매우 높은 효과가 있다.

넷째, 본 발명은 발톱 시료를 바이오마커로 활용함으로써 장기 노출로 인한 체내 축적에 따른 질병 진단 및 예후 분석이 가능하여 기존 혈액 및 소변 시료와 같이 단기 노출 평가에 따른 한계를 극복할 수 있는 효과가 있다.

다섯째, 본 발명은 비소 및/또는 중금속에 대한 장기 노출로 인한 일반인 및 관련 작업 노동자의 질병 진단, 모니터링 및 예후 분석을 효과적으로 수행할 수 있는 효과가 있다.

본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 해결과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해되어 질 수 있을 것이다.

도 1은 바이오마커의 종류와 특징을 정리한 표이다.
도 2는 인체 내 비소의 물질대사 경로를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 소정 질병 군(group)에서 발톱의 비소 종 비율을 나타내는 표이다.
도 4는 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 소정 질병 군(group)에서 발톱의 중금속 평균 농도를 나타내는 표이다.
도 5는 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 암 환자 군(cancer group)과 건강한 사람군의 발톱 중 비소 종 및 중금속 비율(셀레늄:Se)을 도식화하여 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 암 환자군과 건강한 사람군의 발톱 중 비소 종 및 중금속 비율과 농도를 나타내는 표이다.

본 발명의 추가적인 목적들, 특징들 및 장점들은 다음의 상세한 설명 및 첨부도면으로부터 보다 명료하게 이해될 수 있다.

본 발명의 상세한 설명에 앞서, 본 발명은 다양한 변경을 도모할 수 있고, 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는바, 아래에서 설명되고 도면에 도시된 예시들은 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.

본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 명세서에 기재된 "...부", "...유닛", "...모듈" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어나 소프트웨어 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.

또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 암진단 바이오마커를 설명함에 앞서, 본 발명의 암진단 바이오마커에 대한 이해를 돕기 위한 기술 사상을 도 2 내지 도 5를 참조하여 설명한다.

도 2는 인체 내 비소의 물질대사 경로를 나타내는 도면이고, 도 3은 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 소정 질병 군(group)에서 발톱의 비소 종 비율을 나타내는 표이며, 도 4는 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 소정 질병 군(group)에서 발톱의 중금속 평균 농도를 나타내는 표이다.

비소(arsenic, As)의 장기 노출은 심혈관 및 뇌 질환, 당뇨병 그리고 각종 암을 발생시킬 수 있다. 독성학적으로 각각의 비소 종(種)은 인체에 다양한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 특정 비소 종은 인체에 무해하지만, 또 다른 종은 매우 위해(危害) 하기도 하다.

따라서, 비소 노출로 인한 인체 건강을 정확하게 평가하기 위해서는 비소 종 분석(arsenic speciation)을 고려할 수 있음을 알 수 있다.

비소가 인체에 노출이 되면, 간에서 메틸레이션(methylation)과 같은 물질대사가 이루어져 인체에 들어온 약 80%의 비소 및 비소 대사 물질들은 소변을 통하여 빠른 시간(예, 24시간 ~ 48시간) 내에 인체에서 방출이 되어 인체에 악영향을 미치지 않는다. 이와 같이 소변 중 비소 농도 분석은 비소 노출 여부에 대한 지표가 될 수는 있으나, 인체에서 방출이 되므로 비소의 인체 독성에 대한 지표로는 부적합하다.

본 발명과 관련하여 본 발명의 발명자가 확인한 바로는, 주요 비소 종으로 Arsenious acid(AsIII), Arsenic acid(AsV), Monomethylarsonate(MMA), Dimethylarsinate(DMA), Arsenobetaine(AsB)이 있다. 도 2는 인체 내 비소의 물질대사 경로를 나타내는 도면으로서, 인체 내 비소 대사 반응은 무기 비소의 MMA로의 전환 및 MMA의 DMA로의 전환으로 나뉜다.

여기에서, 대략 20%의 체내에 남은 비소 및 비소 대사 물질들은 인체 내 케라틴(keratin)이 많이 함유된 조직(예, 머리카락, 네일-손톱, 발톱 등)에 축적이 된다.

따라서, 비소의 단기 노출 평가는 소변 시료가 효율적일 수 있으나, 장기 노출에 따른 인체 위해성 평가, 특히 비소의 장기 노출에 따른 암 발생 유무는 네일 조직을 활용하는 것이 바람직하다.

이러한 네일(예, 손톱이나 발톱) 조직은 비소 및 중금속 종과 이들 간의 비율과 암 발생 상관관계를 분석하는 암진단 바이오마커로서 활용된 적이 없었다. 또한, 네일 중 비소 종 분석에 따른 특정 비소 종과 암 환자의 진단 또는 예후 분석에 관한 연구는 이루어지지 않았다.

이에 따라 본 발명은 비소 노출로 인한 암 환자의 진단 또는 예후 분석을 위하여 본 발명의 발명자는 네일 시료, 특히 발톱 시료에서 비소 종을 분석하여 암 진단과 예후 분석을 위한 바이오마커로서 활용할 수 있음을 의학통계학적으로 확인하게 되었다. 본 발명에서 비소 종을 분석함에 있어 생물체 중 총 중금속 종의 프로파일링(metallomics) 기술이 적용된다.

상기한 바와 같이, 종래에는 네일 중 비소 종 분석에 따른 특정 비소 종과 암 환자의 진단 또는 예후 분석이 전혀 이루어지지 않았을 뿐만 아니라, 네일 중 총 중금속 종 프로파일링을 통한 중금속 노출에 따른 암 발생 상관관계 분석 연구 또한 현재까지 이루어지지 않았다.

따라서, 본 발명은 중금속 노출로 인한 암 진단 또는 예후 분석을 위하여 발톱 시료에서 총 중금속 종을 프로파일링 하여 암 진단과 예후 분석을 위한 바이오마커로서 활용할 수 있음을 확인하였다.

이하, 본 발명에 따른 암진단 바이오마커에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 암진단 바이오마커는, 인체 케라틴 조직인 발톱에서의 특정 비소 종의 비율로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

인체 케라틴 조직에서 총 비소 농도(total arsenic(As)) 이외에 검출되는 비소 종은 Monomethylarsonate(MMA), Dimethylarsinate(DMA), Arsenite(As^III), Arsenate (As^V), Inorganic arsenic(iAs)(summary measure of arsenate and arsenite (As^V + As^III)이 있다.

이에 따라 본 발명의 일 실시 예에 따른 바이오마커는, 인체 케라틴 조직의 총 비소 농도(total arsenic(As))에 대하여 Monomethylarsonate(MMA) 또는 Inorganic arsenic(iAs)(summary measure of arsenate and arsenite (As^V + As^III))의 비율, Monomethylarsonate(MMA)와 Inorganic arsenic(iAs)의 비율 및 Monomethylarsonate(MMA)와 Dimethylarsinate(DMA)의 비율로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

다시 말해서, 본 발명의 일 실시 예의 바이오마커는, 인체 케라틴 조직의 총 비소 농도(Total As)에 대한 Monomethylarsonate(Monomethylarsonic acid)(MMA)의 비율(Percentage of MMA(%MMA))인 (MMA/Total As), 총 비소 농도(Total As)에 대한 Dimethylarsinate(Dimethylarsinic acid)(DMA)의 비율(Percentage of DMA(%DMA))인 (DMA/Total As), 총 비소 농도(Total As)에 대한 Inorganic arsenic(iAs)의 비율(Percentage of inorganic arsenic(%iAs))인 (iAs/Total As), Monomethylarsonate(MMA)와 Inorganic arsenic(iAs) 간의 비율(Primary Methylation Index(PMI))인 (MMA:iAs), 및 Dimethylarsinate(DMA)와Monomethylarsonate(MMA) 간의 비율(Secondary Methylation Index(SMI))인 (DMA:MMA)로 이루어진다.

상기 비소 종은 머리카락이나 네일(nail)과 같은 케라틴 조직 시료로부터 분석 검출되나, 머리카락의 경우 샴푸나 헤어케어 제품의 화학물질에 쉽게 노출되고, 세정으로 인한 중금속 손실로 장기적 비소 노출로 인한 질병 예후나 진단으로써는 손톱이나 발톱이 바람직한 시료이다. 특히, 손톱의 경우에도 네일케어 제품의 화학물질에 노출될 수 있고, 세정으로 인한 중금속 손실도 발생할 수 있어, 더욱 바람직하게 상기 케라틴 조직은 발톱 시료인 것이 바람직하다.

이와 같이 본 발명의 일 실시 예에 따른 바이오마커는 케라틴이 풍부한 인체 조직 샘플인 네일, 특히 손톱이나 발톱으로부터 검출되는 비소 종을 기반으로 하는 것으로서, 이들은 혈액 및 소변 시료와 달리 채취하기가 매우 쉽고, 시료 저장 및 분석을 위한 이동이 매우 용이하다는 점에서 암 진단 및 예후를 분석하는 데 있어 매우 유용하다.

또한, 상기 비소 종 및 비소 종의 농도는 예를 들면 고성능 액체분리법 및 유도플라즈마질량분석법(high performance liquid chromatography-inductively coupled plasma spectrometry)을 이용하여 측정된다.

한편, 본 발명의 다른 실시 예의 바이오마커는 인체 케라틴 조직의 특정 중금속의 농도 및 이들 중금속 종(種) 간의 비율로 이루어진다.

구체적으로, 본 발명의 다른 실시 예의 바이오마커는, 인체 케라틴 조직의 중금속인 Si, Ti, Be, B, Al, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, As, Se, Rb, Sr, Ag, Cd, Cs, Ba, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Ti, Pb, Th, U의 농도 및 이들 중금속 종(種) 간의 비율로 이루어진다.

이러한 다른 실시 예의 바이오마커에서 인체 케라틴 조직은, 상기한 일 실시 예와 마찬가지로, 머리카락이나 네일(nail)과 같은 케라틴 조직 시료로부터 채취되며, 바람직하게는 손톱이나 발톱이다. 더욱 바람직하게, 상기 케라틴 조직은 발톱 시료인 것이 바람직하다.

상기 인체 케라틴 조직의 중금속 및 그의 농도는 총 중금속 종 탐색법(Metallomics)인 총 중금속 종 파일링을 이용하여 측정한다.

또한, 본 발명의 또 다른 실시 예의 바이오마커는 앞서 설명한 일 실시 예와 다른 실시 예의 조합으로 이루어질 수 있다.

다시 말해서, 본 발명의 또 다른 실시 예의 바이오마커는 상기한 일 실시 예의 비소 종과 상기한 다른 실시 예의 특정 중금속 간의 비율로 이루어질 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 또 다른 실시 예는 상기한 일 실시 예의 하나인 Monomethylarsonate(Monomethylarsonic acid)(MMA)의 비소 종과 특정 중금속인 셀레늄(Se) 간의 비율(농도 비율)(MMA Selenium Ratio)인 (MMA:Se)과 같이, 비소 종과 중금속 간의 다양한 조합으로 이루어질 수 있으며, 바람직하게는 도 6에 나타낸 바와 같이 Monomethylarsonate(Monomethylarsonic acid)(MMA)의 비소 종과 셀레늄(Se) 간의 비율(농도 비율)(MMA Selenium Ratio)인 (MMA:Se) 또는 Monomethylarsonate(Monomethylarsonic acid)(MMA)의 비소 종과 아연(Zn) 간의 비율(농도 비율)(MMA Selenium Ratio)인 (MMA:Zn)인 것이 바람직하다.

이와 같이 본 발명의 또 다른 실시 예는 상기한 일 실시 예와 다른 실시 예의 다양한 조합으로부터 암진단 바이오마커가 이루어질 수 있다.

상기와 같이 이루어지는 바이오마커는 건강한 사람군과 암 환자 군에 대하여 의학통계적으로 분석된 데이터에 근거하여 비소 및 중금속 노출에 따른 암의 진단 또는 예후의 분석에 활용될 수 있음을 확인하였다.

도 5는 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 암 환자 군(cancer group)과 건강한 사람군의 발톱 중 비소 종 및 중금속 비율(셀레늄:Se)을 도식화하여 나타내는 도면이며, 도 6은 본 발명의 발명자가 의학통계학적으로 확인한 암 환자군과 건강한 사람군의 발톱 중 비소 종 및 중금속 비율과 농도를 나타내는 표이다.

도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 건강한 사람군의 경우에도 앞서 언급한 비소 종을 포함하는데, 비소 및 중금속으로 오염된 지하수에 장기간 노출되어 발생된 암 환자군의 발톱과, 건강한 사람의 발톱에서 비소 종 및 중금속 성분 및 농도를 나타낸 것이다.

암 환자의 발톱 중 특정 비소 종, 특정 중금속의 구성 및 농도는 건강한 사람군의 발톱에서 측정된 이들의 구성성분과 농도가 통계적으로 매우 유의성 있게 다르게 나타남을 확인하였다.

구체적으로, 특정 비소 종, DMA(Dimethylarsinate), iAs(inorganic arsenic), 총 비소(total arsenic) 각각의 경우 건강한 사람군과 암 환자군의 발톱에서 동일하게 측정됨으로써 각각의 비소 종은 암진단 바이오마커로서 활용될 수 없음을 확인하였다.

이에 반하여, 특정 비소 종, MMA(Monomethylarsonate)의 농도는 암 환자의 발톱에서 건강한 사람군의 발톱보다 매우 유의성있게 높게 측정되었으며, 따라서 MMA 비소 종은 비소 및 중금속 오염 지하수의 장기간 노출로 인해 발생된 암 진단의 바이오마커로 활용될 수 있음을 알 수 있었다.

또한, 특정 중금속(셀레늄(selenium: Se), 아연(zinc: Z))의 경우 암 환자군의 발톱에서 건강한 사람군 발톱에 비하여 농도가 매우 유의성있게 낮게 측정되어 암 진단의 바이오마커로 활용될 수 있음이 확인되었다.

정리하자면, 특정 비소 종(MMA)의 비율과 특정 중금속(selenium, zinc) 비율이 암 환자군의 발톱에서 매우 유의성있게 측정되어 암진단 바이오마커로 활용될 수 있으며, 건강한 사람군의 발톱 중 이들 농도를 측정하여 건강한 사람군에서 발견되는 농도보다 높고 암 환자군의 농도보다 작은 경우 암진단 바이오마커 또는 암예후 바이오마커로 활용될 수 있음을 확인하였다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 암 진단 및 예후를 위한 케라틴 조직 바이오마커 및 이를 이용한 암 예후 진단 방법에 의하면, 손톱이나 발톱과 같은 신체의 케라틴 조직을 이용하여 암 진단과 예후를 분석할 수 있어 기존의 암 진단을 위한 임상적 방법과 달리 환자로 하여금 부담을 경감시킬 수 있고,암 예후와 진단을 간단하고 용이하면서도 정확하고 신뢰성 있게 수행할 수 있어 복잡한 진단 절차로 인한 시간 낭비와 진단 비용을 획기적으로 절감할 수 있는 이점이 있다.

또한, 본 발명에 의하면 암 진단과 예후 분석을 위한 시료로서 네일을 활용함으로써 종래 혈액 및 소변 시료 보다 시료 채취, 보관 및 이동이 매우 용이하여 질병의 진단 또는 예후 분석을 위한 바이오마커로서의 활용도가 매우 높고, 네일, 특히 발톱을 바이오마커로 활용함으로써 장기 노출로 인한 체내 축적에 따른 질병 진단 및 예후 분석이 가능하여 기존 혈액 및 소변 시료와 같이 단기 노출 평가에 따른 한계를 극복할 수 있으며, 비소 및 중금속에 대한 장기 노출로 인한 일반인 및 관련 작업 노동자의 질병 진단, 모니터링 및 예후 분석을 효과적으로 수행할 수 있는 이점이 있다.

본 명세서에서 설명되는 실시 예와 첨부된 도면은 본 발명에 포함되는 기술적 사상의 일부를 예시적으로 설명하는 것에 불과하다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시 예는 본 발명의 기술적 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이므로, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아님은 자명하다. 본 발명의 명세서 및 도면에 포함된 기술적 사상의 범위 내에서 당업자가 용이하게 유추할 수 있는 변형 예와 구체적인 실시 예는 모두 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (1)

1. 암 진단 및 예후 바이오마커로서,
   상기 암 진단 및 예후 바이오마커는, 신체 발톱의 특정 비소 종(種)과 인체 발톱의 특정 중금속 간의 비율로 이루어지고,
   상기 비소 종은 Monomethylarsonate(MMA)이며,
   상기 특정 중금속은 Si, Ti, Be, B, Al, V, Fe, Co, Ga, Rb, Sr, Ag, Cs, Ba, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Ti, Th, U 중 적어도 하나로 이루어지는 것을 특징으로 하는
   신체 발톱의 케라틴 조직 중 비소 종 및 중금속 프로파일링을 활용한 암 진단 및 예후 바이오마커.

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