KR20210002690A - 의학 용도 - Google Patents

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하레스 나히
칼 아놀드 괴스타 가흐톤
에브렌 알리치
한스-구스타프 에이나르 융그렌
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엑스엔케이 테라퓨틱스 아베
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Abstract

본 발명은 일반적으로 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 항바이러스제에 관한 것이고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받았다. 추가로, 본 발명은 환자에서 악성 질환을 치료하는 데 있어서의 용도를 위한 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포에 관한 것이고, 여기서 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.

Description

의학 용도
본 발명은 일반적으로 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 항바이러스제에 관한 것이고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받았다. 추가로, 본 발명은 환자에서 악성 질환을 치료하는 데 있어서의 용도를 위한 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포에 관한 것이고, 여기서 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.
다발성 골수종(MM: multiple myeloma)은 골수에서 혈장 세포의 클론성 증식을 특징으로 하는 악성 신생물이다. MM은 잠재적으로 치료 후에 남은 MM 세포로 인해 미세 잔존 질환(MRD: minimal residual disease)의 지속으로 인해 치유 불가하다고 여전히 생각된다(문헌[Alici E, Bjorkstrand B, Treschow A, Aints A, Smith CI, Gahrton G, Dilber MS. Long-term follow-up of gene-marked CD34+ cells after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Cancer Gene Ther. 2007;14(3):227-32]).
암에 대한 세포 면역요법의 사용은 1980년대 중반에 림포카인 활성화 살해(LAK: lymphokine-activated killer) 세포의 도입 이후로 조사되었다(문헌[Grimm EA. et al., 1982; Rosenberg S., 1985]). 이식편 대 종양 효과를 유도하기 위해 종양 세포 사멸 가능성을 갖는 세포독성 효과기 세포의 입양 이입은 암에 대한 매력적인 접근법이다. 자연 살해(NK: natural killer) 및 NK 유사 T 세포는 가능성 있는 항종양 효과를 갖는 다른 효과기-세포 집단 중에서 비교적 높은 세포독성 능력에 기여한다(3). 그러나, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC: peripheral blood mononuclear cell) 및 효과기-세포 집단, 예컨대 LAK 세포에서의 이들 세포의 낮은 백분율은 임상 실험에서의 이의 용도 및 암 치료제로서의 용도에 대한 장벽을 나타낸다.
본 발명자들의 이전의 연구는 MM 환자로부터의 자가유래 NK 세포의 장기간 생체외 팽창 및 활성화가 단기간 활성화된 자가유래 NK 세포와 비교할 때 자가유래 종양 세포에 대해 상당히 우수한 세포독성 활성을 제공할 수 있다는 것을 입증하였다(문헌[Alici E, Sutlu T, Bjorkstrand B, Gilljam M, Stellan B, Nahi H, et al. Autologous antitumor activity by NK cells expanded from myeloma patients using GMP-compliant components. Blood. 2008;111(6):3155-62] 및 문헌[Sutlu T, Stellan B, Gilljam M, Quezada HC, Nahi H, Gahrton G, et al. Clinical-grade, large-scale, feeder-free expansion of highly active human natural killer cells for adoptive immunotherapy using an automated bioreactor. Cytotherapy. 2010;12(8):1044-55]). 본 발명자들은 또한 동물 모델에서 MM 발생의 효과적인 NK 세포 기반 치료를 보고하였다(문헌[Alici E, Konstantinidis KV, Sutlu T, Aints A, Gahrton G, Ljunggren HG, et al. Anti-myeloma activity of endogenous and adoptively transferred activated natural killer cells in experimental multiple myeloma model. Exp Hematol. 2007;35(12):1839-46]). 본 발명자들은 임상 등급의 우수의약품 제조관리기준(GMP: good manufacturing practice) 준수 성분을 사용하여 밀폐 자동화 생물반응기에서 NK 세포 팽창에 대한 절차를 개발하면서 인간에서의 처음의 I/II상 임상 실험을 시작하도록 스웨덴 의약품 허가 기관(Swedish Medicinal Products Agency)(EudraCT: 2010-022330-83) 및 윤리 위원회(EPN: 2013/490-32)로부터 허가를 받았다(문헌[Sutlu T, Stellan B, Gilljam M, Quezada HC, Nahi H, Gahrton G, et al. Clinical-grade, large-scale, feeder-free expansion of highly active human natural killer cells for adoptive immunotherapy using an automated bioreactor. Cytotherapy. 2010;12(8):1044-55] 및 문헌[Sutlu T, Alici E. Ex vivo expansion of natural killer cells: a question of function. Cytotherapy. 2011]).
매우 놀랍게도, 임상 실험 동안 본 발명자들은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 환자에서 헤르페스 바이러스(특히 대상포진으로 표출된 바리셀라 조스터 바이러스(VZV: varicella zoster virus))의 재활성화를 관찰하였다. 대상포진 및 헤르페스 바이러스 재활성화 및/또는 감염에 의해 야기된 다른 병태는 잘 알려진 것처럼 불쾌한 상태이고, 본 상황에서 이미 심각하게 아프고 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자의 삶의 질을 크게 감소시킨다.
본 발명자들의 놀라운 발견은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 사용하고 관리하기 위한 새로운 접근법을 제안한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 항바이러스제를 제공하고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하기 위한 약제의 제조에서의 항바이러스제의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 항바이러스제는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 투여된다.
제3 양태에서, 본 발명은 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 상기 방법은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함한다.
"헤르페스 바이러스"에 의해 본 발명자들은 헤르페스비리다에(Herpesviridae)(또는 헤르페스바이러스)로 공지된 DNA 바이러스의 큰 부류를 포함한다. 인간을 감염시키는 것으로 단순 포진 바이러스 1 및 2(HSV-1 및 HSV-2)(인간 헤르페스바이러스 1(HHV-1) 및 HHV2로도 공지됨), 바리셀라 조스터 바이러스(VZV 또는 HHV-3), 엡스타인 바 바이러스(EBV 또는 HHV-4), 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV 또는 HHV-5), 인간 헤르페스바이러스 6A 및 6B(HHV-6A 및 HHV-6B), 인간 헤르페스바이러스 7(HHV-7) 및 카포시 육종 연관 헤르페스바이러스(KSHV, HHV-8로도 공지됨)의 공지된 9가지 헤르페스바이러스 유형이 있다. 전체적으로, 130개 초과의 헤르페스 바이러스가 있다(문헌[Whitley RJ. Herpesviruses. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996. Chapter 68]).
헤르페스 바이러스의 적어도 5가지 종, 즉 HSV-1 및 HSV-2(둘 다는 구순 헤르페스 및 성기 헤르페스를 야기할 수 있음), 바리셀라 조스터 바이러스(수두 및 대상포진의 원인), 엡스타인 바 바이러스(단핵구증 및 여러 암을 포함하는 여러 질환에 연루됨) 및 사이토메갈로바이러스는 인간 중에 극도로 널리 퍼져 있다. 성인의 90% 초과는 이들 중 적어도 하나로 감염되고, 대부분의 사람에서 바이러스의 잠복 형태가 남아 있다.
용어 "바리셀라 조스터 바이러스(VZV)"는 바리셀라(수두) 및 헤르페스 조스터(대상포진)를 야기하는 바이러스를 기술하도록 사용된다. 바리셀라는 바이러스에 의한 1차 감염으로부터 생기고; 헤르페스 조스터는 동일한 바이러스 또는 감염의 재활성화에 의한 2차 침입으로 생기는데, 이들은 많은 경우에 여래 해 동안 잠복할 수 있다.
상기에 그리고 동반된 실시예에 기재된 것처럼, 본 발명자들은 놀랍게도 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받는 환자에서 VZV의 재활성화를 확인하였다. VZV는 이중 가닥 DNA 바이러스이고, 이것은 단순 포진 바이러스와 형태학적으로 동일한다. 이것은 이환된 감각 신경을 동반하며 배부 신경 뿌리 및 신경절의 염증성 반응을 특징으로 하는 수두 및 헤르페스 조스터(대상포진) 둘 다의 원인제이다. 수두는 초기 바이러스 노출 뒤에 생기고, 일반적으로 특징적인 발진을 동반하며 비교적 경증의 자가 제한된 아동기 병이지만, 면역손상된 아동에서 파종성이 될 수 있다. 수두의 임상 증상이 해결될 때에도, VZV는 삼차 신경절 및 배근 신경절에서 감염된 사람의 면역계에서 우성으로 있는다(바이러스 잠복이라고도 불림).
노년기에 VZV 재활성화는 헤르페스 조스터 또는 대상포진으로 알려진 질환을 생성한다. 심각한 대상포진 합병증은 대상포진후 신경통(PHN: post-herpetic neuralgia), 다발성 대상포진, 척수염, 안성 헤르페스 또는 무발진 대상포진을 포함한다. 흔한 대상포진 합병증은 달 또는 심지어 년에 걸쳐 지속할 수 있는 만성의 대개는 악화하는 통증 상태인 대상포진 후 신경통(PHN)이다. 대상포진 환자에서 PHN의 위험은 10% 내지 18%이다.
통증 및 지각이상은 일반적으로 VZV 감염의 제1 증상이다. 특징적인 소포성 발진이 터질 때까지 진단이 어려울 수 있다. 증상이 변할 수 있는 전조 기간이 흔하다. 통증, 가려움 및 지각이상이 흔한 증상이다.
환자는 급성 질병 동안 통증, 무력감 및 우울증 및/또는 인플루엔자 유사 증상을 경험할 수 있다. 가장 흔한 제시는 흉부 피부분절에 가장 흔히 영향을 미치는 대상포진 소포성 발진이고, 통증 및 지각이상의 전조 질병 후에 홍반성 반점 및 구진이 24시간 내에 발생하고 수포로 진행한다. 수포는 결국 딱딱해지고 없어진다. 통증 및 감각 소실은 일반 증상이고, 운동 장애가 또한 발생하고, 검사 시에 자주 소실된다. 심각한 경우에, VZV 완신경총 신경염으로 인한 실제 단마비가 보고되었다(문헌[Prevention of herpes zoster: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2008;57(05):1-30]).
용어 "단순 포진 바이러스"(HSV)는 단순 포진 감염의 원인 바이러스인 HSV1 및 HSV2를 기술하도록 사용된다.
HSV1 및 HSV2는 약 50%의 게놈 상동성을 갖지만, 대부분의 다른 특징을 공유한다. 단순 포진 바이러스 감염의 징후는 치은구내염, 생식기 헤르페스, 헤르페스성 각막염 및 진피 생인손을 포함한다. 신생아 단순 포진 바이러스 감염 및 단순 포진 바이러스 뇌염이 또한 발생한다.
바이러스는 초기에 상피 세포에서 복제하여 홍반성 기부에서 특징적인 수포를 생성한다. 이후 이것은 감각 신경을 올라가 배근 신경절로 가고, 여기서 초기 복제 기간 후에 잠복을 확립한다. 바이러스는 재활성화된 감염 동안에 신경절로부터 원위로 확산하여 새로운 피부 및/또는 점막 병변을 개시한다. HSV1 전파는 주로 경구이고, 단순 포진 바이러스 2는 주로 생식기이다. 전파는 친밀한 접촉을 요한다(문헌[Whitley RJ. Herpesviruses. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996. Chapter 68]).
용어 "엡스타인 바 바이러스(EBV)"는 버킷 림프종의 세포 배양에서 발견된 헤르페스바이러스를 기술하도록 사용된다. EBV는 감염성 단핵구증, 및 EBV 연관 림프종을 포함하는 다수의 다른 관련된 병태/질환 상태에서 원인제이다. 엡스타인 바 바이러스는 전통적인 단핵구증을 야기한다. 면역손상된 숙주에서, 바이러스는 림프증식성 증후군을 야기한다. 일부 부류에서, 엡스타인 바 바이러스는 덩컨 증후군(Duncan's syndrome)을 야기한다.
엡스타인 바 바이러스는 구강인두의 상피 세포 및 β 림프구에서 복제한다. 엡스타인 바 바이러스는 특히 타액 교환을 통해 친밀한 접촉에 의해 전파된다(문헌[Whitley RJ. Herpesviruses. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996. Chapter 68]).
용어 "사이토메갈로바이러스(CMV)"는 일반적으로 건강한 사람에서는 눈에 띄지 않지만, 면역손상된 사람, 예컨대 HIV 감염된 사람, 장기 이식 수혜자 또는 신생아에서는 삶을 위협할 수 있는 감염을 기술하도록 사용된다. 이것이 상당한 비율의 집단에서 발견된다. 혈청양성은 EBV에서처럼 연령에 따라 증가한다. 모든 인간 헤르페스 바이러스의 복제를 저해하는 간시클로버는 보통 CMV, 특히 망막염을 치료하기 위해 사용된다. 포스카넷은 또한 미국에서 허가되었다. 사이토메갈로바이러스는 3가지 임상 증후군을 야기한다: (1) 선천성 사이토메갈로바이러스 감염(증상성일 때)은 간비종대, 망막염, 발진 및 중추 신경계 관여를 야기하고; (2) 약 10%의 청소년 및 성인에서 원발성 사이토메갈로바이러스 감염은 열, 병감, 비전형 림프구증가증 및 인두염을 동반한 단핵구증 증후군을 야기하고; (3) 면역손상된 숙주(이식 수혜자 및 인간 면역결핍 바이러스[HIV] 감염된 개체)는 폐, 위장관, 간, 망막 및 중추 신경계를 포함하는 삶을 위협하는 파종성 질환을 발생시킬 수 있다.
사이토메갈로바이러스는 침샘 및 신장에서 주로 복제하고, 타액 및 뇨에서 발산된다. 복제는 느리고, 바이러스는 핵내 포함을 갖는 특징적인 거대 세포를 유도한다. 감염된 분비액과 밀접한 접촉을 통해 전파된다. 세계적으로 가장 널리 퍼진 바이러스 감염 중에 사이토메갈로바이러스 감염이 있다(문헌[Whitley RJ. Herpesviruses. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996. Chapter 68]).
잘 알려진 것처럼, 바이러스 입자가 세포 표면 상에 특정 유형의 수용체 분자를 갖는 세포와 접촉할 때 바이러스에 의한 감염이 시작한다. 바이러스 외피 당단백질이 세포막 수용체에 결합한 후에, 비리온은 내재화되고 분해되어, 바이러스 DNA가 세포 핵으로 이동하게 한다. 바이러스 DNA의 복제 및 바이러스 유전자의 전사는 핵 내에서 발생한다. 감염된 세포는 증후성 감염 동안에 용균성 바이러스 유전자를 전사한다.
헤르페스 바이러스는 숙주에서 잠복하여 존재하는 것으로 공지되어 있고, 여기서 이 바이러스는 어떤 명확한 감염 징후 없이 오랜 세월 있을 수 있다. 이러한 세포에서, 잠복 연관 전사(LAT: latency associated transcript)라 불리는 적은 수의 바이러스 유전자가 축적한다. 이 잠복 용원성 주기 동안에, 바이러스는 척수에 인접한 신경절(배근 신경절이라고 칭함) 및/또는 두개저골에서의 삼차 신경절에서 무증상으로 휴먼(또는 잠복)으로 있을 수 있다. 바이러스는 휴먼(잠복 및/또는 불활성)으로 있어 무기한으로 세포(그리고 이에 따라 숙주)에 존재할 수 있다. 1차 감염이 대개는 임상 병의 자가 제한된 기간이 동반되지만, 장기간 잠복은 무증상이다.
"헤르페스 바이러스 재활성화"에 의해 본 발명자들은 헤르페스 바이러스 감염을 야기할 수 있는 환자에서의 잠복 및/또는 휴먼 및/또는 불활성 및/또는 내인성 헤르페스 바이러스의 재활성화와 같은 비-1차 감염의 의미를 포함한다. 이것은 환자에서 잠복 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 병증 또는 질환(예컨대, 대상포진)의 발병을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 바리셀라 조스터 바이러스(VZV); 단순 포진 바이러스(HSV) 1형 및 2형; 엡스타인 바 바이러스(EBV); 및 사이토메갈로바이러스(CMV)를 포함하는 군으로부터 선택된 헤르페스 바이러스를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 헤르페스 바이러스는 VZV이다.
잠복 바이러스의 재활성화는 다수의 질환(예를 들어, 대상포진 및 장미색 비강진(Pityriasis Rosea))에 연루된다. 바이러스 유전자의 전사는 재활성화 후에 잠복 연관 LAT로부터 다수의 용균성 유전자로 이행하고, 이는 복제 및 바이러스 생산을 향상시킨다. 대개는, 용균 활성화는 세포사를 야기한다. 임상적으로, 용균 활성화는 대개 비특이적 증상 발생, 예컨대 저등급 열, 두통, 인후통, 병감 및 발진, 및 임상 징후, 예컨대 부푼 림프절에는 압통성 림프절이 동반된다.
"환자"에 의해 본 발명자들은 치료를 필요로 하는 대상체에서 의학 치료 및/또는 예방 및/또는 헤르페스 바이러스 재활성화의 예방을 받거나 받도록 의도된 대상체의 의미를 포함한다. 환자는 척추동물, 예컨대 척추동물 포유류, 예를 들어 인간 또는 비인간 포유류, 예컨대 가축 동물(예를 들어, 고양이, 개, 토끼, 소, 양, 돼지, 마우스 또는 다른 설치류)일 수 있다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
"항바이러스제"에 의해 본 발명자들은 환자에서 헤르페스 바이러스의 재활성화를 예방할 수 있는 임의의 합성 또는 천연 분자 또는 화합물을 포함한다. 이러한 항바이러스제는 예를 들어 세포외 바이러스 입자를 불활성화하고/하거나, 바이러스 부착 및/또는 세포 진입을 방지하고/하거나, 바이러스 게놈의 복제를 방지하고/하거나, 특정 바이러스 단백질(들)의 합성을 방지하고/하거나, 새로운 감염성 비리온의 어셈블리 및/또는 방출을 방지하여 항바이러스 효과를 발휘할 수 있다. 공지된 항바이러스제의 예는 이의 트리포스페이트 형태 및 포스포노포름산 및 포스포노아세트산 및 이의 유사체로의 인산화 후의 뉴클레오사이드 유사체를 포함한다.
항바이러스제가 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화의 예방에 사용하기 위한 것이라고 이해될 것이다.
일 실시형태에서, 항바이러스제는 백신이다.
대안적인 실시형태에서, 항바이러스제는 백신이 아니다.
"헤르페스 바이러스 재활성화의 예방"에 의해 본 발명자들은 환자에서 헤르페스 바이러스 감염의 재활성화 및/또는 잠복 헤르페스 바이러스 감염과 연관된 병태 또는 질환(예컨대, 대상포진)을 완전히 또는 부분적으로 예방하고/하거나, 억제하고/하거나, 감소시키는 것을 포함한다. 재활성화의 예방은 신경 조직에서 휴먼으로 있는 헤르페스의 재활성화의 예방 및/또는 감염된 환자에서의 증상의 발생의 예방 및/또는 환자에서의 바이러스 재활성화, 또는 바이러스 재활성화에 의해 야기된 병태 또는 질환의 증상의 중증도 또는 빈도의 감소를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 환자는 헤르페스 바이러스 재활성화에 감수성이다. 추가의 실시형태에서, 환자는 대상포진의 발생에 감수성이다.
헤르페스 바이러스 재활성화가 완전히 예방되면, 환자는 바이러스 감염에 무증상성일 것이다. 일부 실시형태에서, 항바이러스제는 잠복 바이러스 저장소의 부분을 박멸하여 재활성화 가능한 바이러스의 비율을 감소시키고, 따라서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하고/하거나, 억제하고/하거나 감소시킬 수 있다. 헤르페스 바이러스 재활성화가 감소되고/되거나 억제되면, 이것은 임상 징후(예를 들어, 두통, 이환된 부위의 피부의 화끈거림, 아린감, 무감각 또는 가려움, 일반적으로 아프다는 느낌, 고온(열) 및 가려운 수포로 발생할 수 있는 발진)의 기간을 단축시킬 수 있다.
"NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제"에 의해 본 발명자들은 치료학적 목적을 위해 환자에게 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 환자는 혈액학적 암, 고형 종양 또는 만성 바이러스 감염과 같은 악성 질환을 가질 수 있거나, 이러한 치료를 필요로 하는 다른 환자일 수 있다.
"NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제"란 용어가 치료학적 유효량의 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제가 입양 세포 이입(ACT: adoptive cell transfer), 즉 환자로의 세포의 이입의 형태라고 이해될 것이고, 2개의 용어는 본원에서 상호 교환되어 사용될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 세포는 환자로부터 유래한다(자가유래). 대안적인 실시형태에서, 세포는 다른 개체로부터 유래한다(이종성). 용어 "NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제" 및 "CellProtect"는 본원에서 상호 교환되어 사용될 수 있다. CellProtect를 제조하기 위한 프로토콜은 하기 기재되어 있고, 도 5에 도시되어 있다.
바람직한 실시형태에서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포는 생체외 팽창되고 활성화되고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포의 제조는 본원에 인용되어 포함된 선행의 국제공개 WO 2010/110734호에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 표현형 CD3-CD56+를 갖는 NK 세포를 적어도 10% 포함한다. 일 실시형태에서, NK 세포의 적어도 30%는 활성화된 NK 세포이다.
NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포는 중추 신경계(CNS: central nervous system)에 도달하기 위해 주입에 의해, 예를 들어 중앙-정맥 카테터를 통해 또는 정맥내로(IV) 또는 뇌척수액으로 투여될 수 있다. 종양내로 투여할 수 있고(즉, 종양에 직접 주사), 예를 들어 종양 공동내 투여할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 환자는 면역고갈되지 않는다. "환자가 면역고갈되지 않는다"에 의해 본 발명자들은 면역고갈을 받지 않는 환자의 의미를 포함한다. 면역고갈은 림프구, 예컨대 T 세포, 예를 들어 조절 T 세포를 고갈(즉, 제거)시키는 비선택적 방법이다. 면역고갈은 전신 조사, 화학요법을 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해, 또는 백혈병 또는 HIV/AIDS와 같은 질환 과정의 결과로서 달성될 수 있다. 대안적으로, 면역고갈은 림프구에 특이적으로 결합하는 항체를 투여하여 달성될 수 있다. 림프구감소증 및 면역고갈은 림프구 수의 감소 상태를 기술하기 위해 상호 교환되어 사용된다. 특정 실시형태에서, 환자에서의 림프구의 수가 면역고갈제의 투여 후에 적어도 50%, 예컨대 적어도 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소하면 환자는 면역고갈된다.
"NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 것"에 의해 본 발명자들은 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 전에, 받음과 동시에 또는 받은 후에 항바이러스제를 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스제는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제와 동시에 환자에게 투여된다.
바람직한 실시형태에서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 헤르페스 바이러스 감염을 유도하고/하거나 증가시킨다.
"NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제가 헤르페스 바이러스 재활성화를 유도하고/하거나 증가시킨다"에 의해 본 발명자들은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제가 환자에서 완전히 또는 부분적으로 헤르페스 바이러스의 재활성화의 원인이거나, 환자에서 완전히 또는 부분적으로 헤르페스 바이러스의 재활성화의 증가의 원인이라는 의미를 포함한다. 예를 들어, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받지 않은 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 적어도 5배, 또는 적어도 10배, 또는 적어도 50배 초과 유도하고/하거나 증가시킬 수 있다.
바이러스 재활성화를 측정하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 바이러스 카피수를 측정하는 것을 포함한다. 또한, 헤르페스 바이러스에 대한 항체의 정량화는 헤르페스 바이러스 재활성화의 간접적인 측정치로서 흔히 사용된다. 또한, 임상 증상은 헤르페스 바이러스 재활성화를 나타내도록 사용될 수 있다.
동반된 실시예에 의해 기재된 것처럼, 임상 실험 동안, 본 발명자들은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 다수의 환자에서 VZV의 재활성화 및 대상포진의 징후를 관찰하였다. 이론에 의해 구속됨이 없이, 본 발명자들은 활성화된 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포가 입양 세포 이입시 헤르페스 바이러스에 대한 저장소 세포를 공격하고, 결국 유도된 스트레스로 인해 바이러스 재활성화를 야기할 수 있다고 생각한다.
따라서, 일 실시형태에서, 헤르페스 바이러스는 배근 신경절에서 휴먼(잠복)으로 있는다.
본 발명의 일 실시형태에서, 환자는 악성 질환을 갖는다. "악성 질환"에 의해 본 발명자들은 비제한적인 예로서 진행이 빠르고 일반적으로 단기간 내에 위협적이거나 사망을 야기하는 암을 포함하는 질환을 포함한다. 본 발명자들은 악성상태, 예컨대 고형 종양, 바이러스 암 및 결장직장암; 뇌암(예컨대, 수모세포종 및 교모세포종); 신경모세포종; 골암; 상피 세포 유래 신생물(상피 암종); 기저 세포 암종; 선암; 위장암; 구순암, 구강암, 식도암, 소장암; 위암; 결장암; 간암; 방광암; 췌장암; 난소암; 자궁경부암; 폐암; 유방암; 피부암(예컨대, 흑색종), 편평 세포 및 기저 세포 암; 전립선암, 신장 세포 암종 및 육종(예컨대, 연조직 육종)을 포함하거나 이것으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 의미를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 악성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직한 실시형태에서, 악성 질환은 혈액학적 암이다. "혈액학적 암"에 의해 본 발명자들은 골수종, 림프종, 백혈병 및 만성 골수증식성 질환을 포함하거나 이것으로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 혈액, 골수 및 림프절에 영향을 미치는 암의 유형을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 혈액학적 암은 골수종, 림프종, 백혈병 및/또는 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
바람직한 실시형태에서, 혈액학적 암은 다발성 골수종(MM)이다.
일 실시형태에서, NK 세포는 표현형 CD3-CD56+를 갖고/갖거나, NK 유사 T 세포는 표현형 CD3+CD56+를 갖는다.
바람직하게는, NK 세포 및 NK 유사 T 세포는 생체외 팽창된다. 예를 들어, 팽창은 밀폐 팽창 시스템, 예컨대 자동화 생물반응기 시스템 내의 세포 배양 백에서 발생 수 있다(실시예 1 및 도 5 참조). 덜 바람직하게는, NK 세포 및 NK 유사 T 세포는 조직 배양 플라스크에서 팽창된다. 본 발명자들은 이러한 방법을 국제공개 WO 2010/110734호("1: Ex vivo expansion of NK cells and NK-like T cells from peripheral blood" 참조) 및 문헌[Alici E, et al., Blood. 2008;111(6):3155-62]에서 이전에 기술하였다.
바람직하게는 각각 세포의 총수가 적어도 약 10배 팽창할 때까지 또는 팽창된 세포 집단의 적어도 약 50%가 활성화된 NK 세포 및 NK 유사 T 세포를 포함할 때까지 팽창이 수행된다. 예를 들어, 팽창된 세포 집단의 적어도 약 50%는 표현형 CD3-CD56+를 갖는 NK 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, NK 및 NK 유사 T 세포는 생체외 활성화되고 세포독성이 된다. 일 실시형태에서, NK 세포 및 NK 유사 T 세포는 팽창되고, 생체외 동시에 활성화된다. "활성화된"에 의해 본 발명자들은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포가 활성화 신호를 받는다는 의미를 포함한다. 활성화된 NK 세포는 MHC 클래스 I 발현이 결핍된 소정의 표적 세포를 사멸할 수 있다. NK 세포는 다양한 형태로 발생할 수 있는 활성화 신호를 받아야 하고, 이들 중 사이토카인, Fc-수용체 또는 다른 활성화 수용체가 가장 중요하다. 세포는 사이토카인 및 케모카인을 생성하도록 또한 활성화될 수 있다.
활성화된 NK 세포 및 NK 유사 T 세포는 시험관내 세포독성에 의해 결정된 바대로 세포독성 증가를 나타낸다. 숙련자는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 세포독성을 결정할 수 있다.
세포가 세포독성 증가를 나타내는지를 결정하는 하나의 방식은 표준 4시간 51Cr-방출 검정을 이용하여 K562 세포에 대한 세포 매개 세포독성의 시험관내 분석을 이용하는 것이다. 간단히 말하면, 크롬-51은 37℃에서 1시간 동안 인간 암 세포와 항온처리되고, 3회 세척되고, 3가지 E:T 비율(20:1, 6.66:1, 2.22:1)의 NK 세포와 동시배양된다. 전체 세포 용해를 달성하기 위해 5% Triton-X 100을 사용하였다. 상청액을 4시간 후에 수확하고, Automatic Gamma Counter에서 분석하였다. 특정 51Cr 용해는 하기 식을 이용하여 계산된다: 특정 용해의 백분율 = 100 × (시험 방출 ― 자발 방출) / (최대 방출 ― 자발 방출).
대안적으로, 탈과립화 검정을 이용할 수 있다. 예를 들어, K562 세포에 대해 탈과립화 검정하고, 이어서 각각의 림프구 하위집단에서 탈과립화된 세포의 백분율을 측정한다. 이들 검정 둘 다는 국제공개 WO 2010/110734호에 기재되어 있다("3. Evaluation of cell mediated cytotoxicity" 참조). 다른 시험관내 세포독성 시험은 당해 분야에 공지되어 있다.
일 실시형태에서, 항바이러스제는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 전에 및/또는 받는 것과 동시에 및/또는 받은 후에 투여된다. 휴먼 헤르페스 감염의 재활성화가 감지되거나 의심되기 전에, 즉 전조 단계 전에 항바이러스제의 투여를 시작하는 것이 바람직한 것으로 이해될 것이다. 바람직하게는, 항바이러스제는 NK 세포 주입 전에 및/또는 이와 동시에 투여된다.
"전에 투여한다"에 의해 본 발명자들은 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 전에 항바이러스제가 처음에 투여된다는 의미를 포함한다. "동시에 투여한다"에 의해 본 발명자들은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제와 동시에 항바이러스제가 처음에 환자에게 투여된다는 의미를 포함한다. 다른 실시형태에서, 항바이러스제는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제 후에 투여된다. "후에 투여한다"에 의해 본 발명자들은 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 후에 항바이러스제가 처음에 투여된다는 의미를 포함한다.
바람직하게는, 항바이러스제는 환자에서의 바이러스 감염의 제1 증상의 출현 전에 투여된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 환자는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 적어도 하루 전에, 예컨대 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 적어도 2일 전에; 또는 적어도 3일 전에; 또는 적어도 4일 전에; 또는 적어도 5일 전에; 또는 적어도 6일 전에; 또는 적어도 7일 전에; 또는 적어도 8일 전에; 또는 적어도 9일 전에; 또는 적어도 10일 전에; 또는 적어도 20일 전에; 또는 적어도 30일 전에; 또는 적어도 1달 전에 항바이러스제가 투여된다.
일 실시형태에서, 환자는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 세포 치료제를 받기 하루 전에 항바이러스제가 투여된다.
바람직하게는, 항바이러스제는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 적어도 하루 후에, 예컨대 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 적어도 2일 후에; 또는 적어도 3일 후에; 또는 적어도 4일 후에 투여된다.
일 실시형태에서, 항바이러스제는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 적어도 하루 후에, 예컨대 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 적어도 2일 후에; 또는 적어도 3일 후에; 또는 적어도 4일 후에; 또는 적어도 5일 후에; 또는 적어도 6일 후에; 또는 적어도 1주 후에; 또는 적어도 2주 후에; 또는 적어도 3주 후에; 또는 적어도 1달 후에 투여된다.
환자에게 투여되는 항바이러스제의 용량 또는 양은 의도된 목적, 즉 예방 및/또는 예방책을 위해 치료학적으로 효과적인 양 및/또는 바이러스를 사멸하거나 불활성화하기에 효과적인 양이어야 한다.
일 실시형태에서, 항바이러스제는 매일 약 1 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위, 바람직하게는 약 2 내지 50 mg/kg/일의 범위, 가장 바람직하게는 3 내지 20 mg/kg/일의 범위의 적합한 용량으로 투여된다. 원하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 매일 2회, 3회, 4회 이상의 하위용량으로 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 500 내지 1500 mg의 항바이러스제는 24시간 기간 내에 환자에게 투여된다. 바꾸어 말하면, 임의의 주어진 일자에 환자는 500 내지 1500 mg의 항바이러스제를 받을 것이다.
특정 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 작용제(들)의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 작용제(들)의 배설률; 치료 기간; 사용된 특정 작용제(들)와 병용되어 또는 우연히 사용된 약물 및 의학 분야에 잘 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 그리고 원하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 작용제의 투약을 시작하기 것은 당해 기술 내에 있다. 원하면, 유효 일일 용량은 투여 목적을 위해 다수의 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 약수를 함유할 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 항바이러스제는 1회 이상의 용량으로 환자에게 투여된다. 일 실시형태에서, 항바이러스제는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 용량으로 환자에게 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 항바이러스제는 2회 용량으로 환자에게 투여된다. 바꾸어 말하면, 환자는 매일 2회 항바이러스제를 받는다.
바람직하게는, 항바이러스제는 24시간 기간에 250 내지 1500 mg, 예컨대 24시간 기간에 250 mg; 또는 24시간 기간에 300 mg; 또는 24시간 기간에 400 mg; 또는 24시간 기간에 500 mg; 또는 24시간 기간에 600 mg; 또는 24시간 기간에 700 mg; 또는 24시간 기간에 800 mg; 또는 24시간 기간에 900 mg; 또는 24시간 기간에 1000 mg; 또는 24시간 기간에 1100 mg; 또는 24시간 기간에 1200 mg; 또는 24시간 기간에 1300 mg; 또는 24시간 기간에 1400 mg; 또는 24시간 기간에 1500 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
바람직하게는, 항바이러스제는 24시간 기간에 250 내지 750 mg의 2회 용량으로 환자에게 투여되고, 바람직하게는 항바이러스제는 24시간 기간에 500 mg의 2회 용량으로 환자에게 투여된다.
항바이러스제의 투여가 단일 사건으로 또는 치료 시간 경과에 걸쳐 발생할 수 있다고 이해될 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 항바이러스제는 시간마다(예를 들어, 시간당, 2시간당, 3시간당, 4시간당, 5시간당, 6시간당 등), 일마다, 2일마다, 주마다, 2주마다 또는 달마다 투여될 수 있다. 소정의 조건은 예방을 몇 일에서 몇 주로 연장할 수 있다. 예를 들어, 예방은 1주, 2주 또는 3주를 넘어 연장하거나, 예방은 몇 일에서 몇 주로 연장할 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 항바이러스제는 적어도 1달, 예컨대 적어도 2달; 또는 적어도 3달; 또는 적어도 4달; 또는 적어도 5달; 또는 적어도 6달; 또는 적어도 7달의 기간 동안 환자에게 투여된다. 추가의 실시형태에서, 항바이러스제는 100일 이하의 기간 동안 환자에게 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 항바이러스제는 7달까지, 예컨대 6달의 기간 동안 환자에게 투여된다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 500 mg의 항바이러스제는 6달의 기간 동안 24시간에 2회 환자에게 투여된다.
일부 경우에 항바이러스제가 7달 초과, 예컨대 8달 또는 9달의 기간 동안 투여된다고 이해될 것이다.
일 실시형태에서, 환자는 고용량 치료(HDT: high dose therapy) 및/또는 자가유래 줄기 세포 이식(ASCT: autologous stem cell transplantation) 후에 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받는다.
"고용량 치료(HDT)"에 의해 본 발명자들은 "집중 치료"라고도 칭하는 고용량 화학요법을 포함한다. 다발성 골수종을 갖는 환자에서, HDT는 멜팔란(상표명: Alkeran), 사이클로포스파미드(상표명: Cytoxan), 독소루비신(상표명: Adriamycin), 리포솜 독소루비신(상표명: Doxil), 및/또는 파노비노스타트(상표명: Farydak)에 의한 화학요법을 포함한다. HDT는 몇 회차의 화학요법을 포함할 수 있다.
"자가유래 줄기 세포 이식(ASCT)"에 의해 본 발명자들은 환자 자체의 혈액 또는 골수로부터 얻은 줄기 세포를 포함하는 이식을 포함한다.
대안적인 실시형태에서, 줄기 세포 이식은 동종이계 이식이고, 여기서 줄기 세포 또는 골수는 일치하는 조직 유형(예를 들어, 근친)을 갖는 공여자로부터 얻는다. 대안적인 실시형태에서, 줄기 세포 이식은 동계 이식이고, 여기서 줄기 세포 또는 골수는 일란성 쌍생아로부터 얻는다.
바람직하게는, 줄기 세포 이식은 자가유래(ASCT)이다(문헌[Gertz, M. A., & Dingli, D. (2014). How we manage autologous stem cell transplantation for patients with multiple myeloma. Blood, 124(6), 882-890. Accessed March 25, 2018]).
고용량 화학요법, 이어서 자가유래 말초 혈액 줄기 세포 이식(ASCT)은 현재 다발성 골수종을 갖는 65세 이하의 환자에 대한 표준 치료 접근법이다.
추가의 실시형태에서, 환자는 ASCT 후 3달 내지 7달에, 예컨대 ASCT 후 3달, 또는 4달, 또는 5달, 또는 6달, 또는 7달에 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받는다. 바람직하게는, 환자는 ASCT 후 6달에 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받는다.
일 실시형태에서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포의 1회, 또는 2회, 또는 3회, 또는 4회, 또는 5회 투여를 포함한다. 바람직하게는, 환자는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포의 3회 투여를 받는다.
추가의 실시형태에서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포는 5x106 내지 100x106개 세포/kg 환자 체중, 예를 들어 적어도 5x106개 세포/kg 환자 체중; 또는 적어도 50x106개 세포/kg 환자 체중; 또는 적어도 100x106개 세포/kg 환자 체중의 투여량으로 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 환자는 1주의 간격 내에 5x106, 50x106 및 100x106개 세포/kg 체중 이하의 상승 용량으로 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포의 3회 투여를 받는다.
상기 기술된 것처럼, 본 발명의 맥락에서 적용 가능한 항바이러스제는 새로운 숙주 세포를 감염시키기 위한 숙주 세포에 대한 부착; 숙주 세포로의 바이러스 유전자 및/또는 효소의 방출; 숙주-세포 기계를 사용한 바이러스 성분의 복제; 완전한 바이러스 입자로의 바이러스 성분의 어셈블리; 및 바이러스 입자의 방출 중 하나 이상으로부터 선택된 바이러스의 생활 주기의 임의의 단계를 표적화하는 것이다.
헤르페스 바이러스에 대해 사용된 전형적인 항바이러스 약제는 바이러스 복제를 방해하고, 바이러스의 복제율을 효과적으로 느리게 하고, 면역 반응이 개입할 더 큰 기회를 제공하여 작용한다.
항바이러스제는 트리포스페이트 형태 및 포스포노포름산 및 포스포노아세트산 및 이의 유사체로의 인산화 후 뉴클레오사이드 유사체와 같은 바이러스 DNA 중합효소에 작용하는 물질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항바이러스제는 발로마시클로버 스테아레이트(EPB-348), 옥타데실옥시에틸-시도포비어(ODE-CDV, CMX-001), 헥사데실옥시프로필-시도포비어(HDP-CDV), 아바카비어, 아데포비어, 아만타딘, 암프레나비어, 아르비돌, 아트자나비어, 아트리플라, 콤비비어, 다루나비어, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비어, 진입 저해제, 항레트로바이러스, 포미비르센, 포삼프레나비어, 융합 저해제, 가다실, 이바시타빈, 이무노비어, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비어, 이노신, 인터그라제 저해제, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 인터페론, 라미부딘, 로피나비어, 로피나비어, 로비리드, MK-0518, 마라비록, 모록시딘, 넬피나비어, 네비라핀, 넥사비어, 뉴클레오사이드 유사체, 오셀타미비어, 페라미비어, 플레코나릴, 포도필록톡신, 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어, 사퀴나비어, 스타부딘, 상승적 인핸서, 테노포비어, 테노포비어 디스프록실, 티프라나비어, 트리플루리딘, 트리지비어, 트로만타딘, 트루바다, 발라비블로비어, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비어, 지도부딘, A-5021([1 'S,2'R)-9[[1'2'-비스(하이드록시메틸)사이클로프로프-1'-일]-메틸]구아닌]), 사이클로프로파비어(CPV, ZSM-l-62), 2,4-디아미노-6-R43-하이드록시-2(포스포노메톡시)프로프옥시]-피리미딘(HPMPO-DaPy), N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카복스아미드(PNU- 183792), 2-브로모-5,6-디클로로-1 -(베타-D-리보푸라노실)벤즈이미다졸(BDCRB), 1-(베타-L-리보푸라노실)-2-이소프로필아미노-5,6-디클로로벤즈이미다졸(Maribavir, 1263W94), 3-하이드록시-2,2-디메틸-N[4-{[(5-디메틸아미노)-1-나프틸-설포닐}-아미노)페닐}프로프아미드(BAY 38-4766), 4-(2-아미노-4- 티아졸릴)페닐 유도체(BILS 179BS), N45-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-{4-(2-피리디닐)페닐}아세트아미드(BAY 57-1293), 2H-3-(4-클로로페닐)-3,4-디하이드로-1,4-벤조-티아진-2-카보니트릴-1-옥사이드 또는 1,1-디옥사이드 및 2-클로로-3-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카복스아미드(CMV423)를 포함하는 군으로부터 선택된 항바이러스제이다.
따라서, 일 실시형태에서, 항바이러스제는 발라시클로버; 아시클로버; 팜시클로버; 및/또는 펜시클로버로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 뉴클레오사이드 유사체 또는 이러한 뉴클레오사이드 유사체의 활성 대사물질, 프로드럭, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 항바이러스 활성을 갖는 다른 뉴클레오사이드 유사체는 당해 분야에 공지된 표준 방법에 의해 확인될 수 있다. 일 실시형태에서, 항바이러스제는 발라시클로버 또는 이의 프로드럭 또는 염; 아시클로버 또는 이의 프로드럭 또는 염; 팜시클로버 또는 이의 프로드럭 또는 염 및/또는 펜시클로버 또는 이의 프로드럭 또는 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 항바이러스제가 하나 이상의 항바이러스제의 혼합물을 포함할 수 있다고 이해될 것이다. 바람직한 실시형태에서, 500 mg의 발라시클로버는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제 전에 및 동안에 6달의 기간 동안 24시간 기간 내에 2회 용량으로 환자에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 개시된 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 형태를 생성하도록 생체내 변환된 화합물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 프로드럭은 생리학적 조건 하에 또는 본원에 기재된 바와 같은 생물학적 활성 화합물로 가용매분해에 의해 전환될 수 있는 화합물이다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약제학적으로 허용 가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 프로드럭은 환자에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 이후 예를 들어 가수분해(예를 들어, 혈액 또는 조직에서의 가수분해)에 의해 활성 화합물로 생체내 전환된다. 소정의 경우에, 프로드럭은 프로드럭이 전달되는 모 화합물에 비해 개선된 물성 및/또는 전달 특성을 갖는다. 프로드럭은 대개 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 서방형 방출의 이점을 제공한다.
아시클로버 및 펜시클로버는 둘 다 바이러스 DNA 중합효소에 대한 기질로 작용하여 바이러스 복제를 저해하는 구아노신 유사체이다. 발라시클로버는 경구 생체이용률이 더 높은 아시클로버의 에스테르화 버전인 프로드럭이다. 팜시클로버는 경구 생체이용률이 개선된 펜시클로버의 프로드럭이다. Zovirax®(아시클로버), Valtrex®(발라시클로버), Denavir®(펜시클로버) 및 Famvir®(팜시클로버)의 항바이러스제는 비환식 구아노신의 모든 유사체이고, 상업적으로 입수 가능하다.
항바이러스 활성을 갖는 다른 뉴클레오사이드 유사체는 당해 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 브로모비닐 데옥시우리딘(Brivudin)은 HSV-1 및 VZV에 대한 선택적 활성을 갖는 고도로 강력한 티미딘 뉴클레오사이드 유사체이다. 이환식 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체(BCNA)가 항바이러스 활성을 갖는 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서 사용하기 위한 항바이러스제는 또한 백신을 포함한다. Zostavax®는 대상포진 및 대상포진 후 오래 지속되는 신경 통증인 조스터 관련된 대상포진후 신경통(PHN)을 예방하기 위해 사용되는 살아 있는 약독화된 바리셀라 조스터 백신이다. 백신은 피하로(SC) 또는 근육내로(IM) 주사될 수 있다. Shingrix®는 대상포진(조스터)을 예방하고 PHN의 전체 발생률을 감소시키기 위해 사용되는 살아 있지 않는 재조합 아단위 바리셀라 조스터 백신이다. 이것은 항원, 당단백질 E와 아쥬반트 시스템을 조합한다. 백신은 근육내로(IM)로 주사될 수 있다.
본 발명의 항바이러스제가 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로 또한 사용될 수 있다고 당업자에 의해 이해될 것이다. 항바이러스제의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 종래의 염, 및 4차 암모늄 염을 포함한다. 적합한 산 염의 보다 구체적인 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 포름산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 팔모산, 말론산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설포닉 하이드록시나프토산, 요오드화수소산, 말산, 스테로산, 탄닌산 등을 포함한다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체는 약제학적으로 허용 가능하지 않지만 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기 염의 보다 구체적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염을 포함한다.
항바이러스제는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여에 의해 본 발명자들은 신체에 직접 주사되어 피부 및 점막을 우회하는 것과 같은 임의의 비경구 투여 수단을 포함한다. 흔한 비경구 경로는 근육내(IM), 피하(SC) 및 정맥내(IV)이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 항바이러스제는 경구로, 정맥내로, 피하로, 정맥내로 및/또는 근육내로 투여된다.
일 실시형태에서, 바리셀라 조스터 바이러스(VZV); 단순 포진 바이러스(HSV); 엡스타인 바 바이러스(EBV); 및/또는 사이토메갈로바이러스(CMV)를 포함하는 군으로부터 선택된 헤르페스 바이러스가 환자에 존재한다. 일 실시형태에서, 헤르페스 바이러스는 휴먼(잠복)으로 있는다. 이 환자가 "혈청양성"으로 칭해질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
"혈청양성"은 환자로부터의 혈청에서의 항체 또는 다른 면역 마커의 존재를 포함하고, 이는 특정 유기체, 항원 또는 바이러스에 대한 과거의 노출을 지칭한다. 환자가 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료를 받기 전에 바리셀라 조스터 바이러스(VZV); 단순 포진 바이러스(HSV); 엡스타인 바 바이러스(EBV); 및 사이토메갈로바이러스(CMV)를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤르페스 바이러스에 혈청양성일 수 있다고 이해될 것이다. 환자에서 잠복 바이러스의 존재를 결정하는 방법, 예를 들어 PCR, 예컨대 RT-PCR은 당해 분야에 공지되어 있다.
일 실시형태에서, 헤르페스 바이러스 감염은 대상포진을 야기한다.
항바이러스제가 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받은 환자에서 대상포진을 예방하도록 사용된다고 이해될 것이다. 항바이러스제가 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받은 환자에서 심각한 대상포진 합병증, 예컨대 조스터 관련 대상포진후 신경통(PHN), 다발성 대상포진, 척수염, 안성 헤르페스 또는 무발진 대상포진을 예방하도록 또한 사용된다고 이해될 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 환자에서 악성 질환을 치료하는 데 있어서의 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 제공하고, 여기서 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함한다.
제5 양태에서, 본 발명은 환자에서 악성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제와 함께 항바이러스제를 받는다.
제6 양태에서, 본 발명은 환자에서 악성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 항바이러스제는 환자에서 헤르페스 바이러스 감염을 예방한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 헤르페스 바이러스 감염은 헤르페스 바이러스의 재활성화를 포함한다. 헤르페스 바이러스가 본 발명의 제1 양태, 제2 양태 및 제3 양태와 관련하여 상기 기재된 것을 포함할 수 있다고 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 헤르페스 바이러스 재활성화를 유도하고/하거나 증가시킨다. NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제가 본 발명의 제1 양태, 제2 양태 및 제3 양태와 관련하여 상기 기재된 것을 포함한다고 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 환자는 고용량 치료(HDT) 및/또는 자가유래 줄기 세포 이식 후에 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받는다.
본 발명의 일 실시형태에서, 항바이러스제는 본 발명의 제1 양태, 제2 양태 및 제3 양태의 맥락에서 상기 정의된 바와 같다.
제7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태, 제2 양태 및 제3 양태의 맥락에서 상기 정의된 바와 같은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 및 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다. "약제학적으로 허용 가능한"에 의해 상기 조성물 또는 제제가 멸균이고 발열원 비함유라는 것이 포함된다. 적합한 약제학적 담체, 희석제 및 부형제는 약학 분야에 잘 공지되어 있다. 담체(들)는 저해제와 상용성이고 이의 수혜자에 해롭지 않다는 점에서 "허용 가능"해야 한다. 일반적으로, 담체는 멸균이고 발열원 비함유인 물 또는 식염수일 것이지만, 다른 허용 가능한 담체를 사용할 수 있다.
약제학적 조성물이 의도된 목적, 즉 예방 및/또는 예방책을 위해 치료학적으로 효과적인 양 및/또는 바이러스를 사멸하거나 불활성화하기에 효과적인 양을 포함한다고 이해될 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 환자에서 헤르페스 바이러스 감염을 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 것이고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 헤르페스 바이러스 감염을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 약제학적 조성물의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 약제학적 조성물은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 헤르페스 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 상기 방법은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
하기는 활성 성분이 본원에 정의된 바와 같은 항바이러스제인 본 발명에 따른 약제학적 제제 및/또는 조성물이다.
가장 적합한 경로가 예를 들어 수혜자의 상태, 연령 및 장애, 및 치료되는 바이러스 감염 또는 질환에 따라 달라질 수 있지만, 상기 제제 또는 조성물은 경구 투여 및 비경구 투여(피하 투여, 예를 들어 주사 또는 데포 정제에 의한 것, 피내 투여, 초내 투여, 근육내 투여, 예를 들어 데포 및 정맥내에 의한 것 포함)에 적합한 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 제제는 비경구 투여에, 보다 특히 정맥내 투여 또는 피하 투여에 적합하다. 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어 주사에 의해 환자에 대한 정맥내 투여 또는 피하 투여에 적합하다.
비경구 투여에 적합한 제제 또는 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 현탁액을 포함한다.
바람직하게는, 이 제제는 활성 성분의 일일 용량 또는 단위, 일일 하위용량 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 단위 투여량이다.
작용제 또는 활성 성분은 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제의 형태로, 선택적으로 비독성, 유기 또는 무기, 산 또는 염기, 부가염의 형태로, 약제학적으로 허용 가능한 투여형으로 경구로 또는 임의의 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 이 조성물은 치료될 장애 및 환자, 및 투여 경로에 따라 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
인간 치료에서, 작용제 또는 활성 성분은 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학 실행과 관련하여 선택된 적합한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 것이다.
예를 들어, 작용제 또는 활성 성분은 속효형 방출, 서방형 방출 또는 제어형 방출 분야를 위해, 향료 또는 착색제를 함유할 수 있는, 정제, 캡슐, 질좌약, 엘릭시르, 액제 또는 현탁제의 형태로 경구로, 협측으로 또는 설하로 투여될 수 있다. 활성 성분은 또한 음경해면체내 주사를 통해 투여될 수 있다.
적합한 정제는 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕괴제, 예컨대 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 소정의 착체 규산염, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시-프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 추가로, 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르에 대해, 본 발명의 화합물은 다양한 감미료 또는 향료, 착색 물질 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합과 배합될 수 있다.
작용제 또는 활성 성분은 또한 비경구로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 흉골하, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 이들은 용액을 혈액과 등장성이 되게 하기에 충분한 염 또는 글루코스와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 수성 용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수성 용액은 필요한 경우 (바람직하게는 3 내지 9의 pH로) 적합하게 완충되어야 한다. 멸균 조건 하에 적합한 비경구 제제의 제조는 당업자에게 잘 공지된 표준 약학 기술에 의해 용이하게 달성된다.
이 제제는 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉시 주사 용액 및 현탁액은 이미 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
인간 환자에 대한 경구 투여 및 비경구 투여를 위해, 작용제, 항체 또는 화합물의 일일 투여량 수준은 보통 성인마다 1 내지 1,000 mg(즉, 약 0.015 내지 15 mg/kg)일 것이고, 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여된다.
따라서, 예를 들어 작용제 또는 활성 성분의 정제 또는 캡슐은 적절한 경우 단독의 또는 한 번에 2회 이상의 투여를 위해 작용제 또는 활성 물질의 1 mg 내지 1,000 mg을 함유할 수 있다. 어떤 경우에서도 의사는 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이며, 이것은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 가변적일 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예시이다. 물론, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 장점이 되는 개별 사례가 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
작용제 또는 활성 성분은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로-에탄, 하이드로플루오로알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A3 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA3), 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용에 의해 건조 분말 흡입기 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 지세의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 활택제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 추가로 함유할 수 있는 예를 들어 용매로서의 에탄올과 추진제의 혼합물을 사용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 (예를 들어, 젤라틴으로부터 제조된) 캡슐 및 카트리지는 활성 성분과 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 가슴막폐 모세포종 또는 카르시노이드 종양과 같은 폐의 고형 종양을 치료하기에 특히 유용할 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 바람직하게는 각각의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 전달하기 위한 적어도 1 mg의 저해제를 함유하도록 배열된다. 에어로졸에 의한 전체 일일 용량이 환자마다 변할 것이고, 하루에 걸쳐 단일 용량 또는 보다 일반적으로 분할 용량으로 투여될 수 있다고 이해될 것이다.
대안적으로, 작용제 또는 활성 성분은 특히 결장, 직장 또는 전립선 종양을 치료하거나 표적화하기 위해 좌제 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 작용제 또는 활성 성분은 주사용 지속형 방출 약물 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 이들은 주사의 빈도를 감소시키기 위해 특별히 설계된다. 이러한 시스템의 예는 주사되면 지속된 기간에 걸쳐 rhGH를 천천히 방출하는 생체분해성 마이크로구에서 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)을 캡슐화한 Nutropin 데포이다.
작용제 또는 활성 성분은 눈 종양을 치료하기 위해 필요한 부위, 예를 들어 눈에 약물을 직접 방출시키는 수술로 이식된 장치에 의해 투여될 수 있다. 질환 부위로의 이러한 직접 적용은 상당한 전신 부작용 없이 효과적인 치료를 달성한다.
작용제 또는 활성 성분의 전달에 대한 대안적인 방법은 열 민감성 Regel 주사용 시스템이다. Regel은 체온 아래에서는 주사 가능한 액체인 반면, 체온에서는 공지된 안전한 생체분해성 중합체로 천천히 부식하고 용해하는 겔 저장소를 즉시 형성한다. 활성 약물은 생체중합체가 용해하면서 시간에 따라 전달된다.
폴리펩타이드 의약품은 또한 경구로 전달될 수 있다. 이 과정은 단백질 및 펩타이드를 동시전달하도록 신체에서 비타민 B12의 경구 흡수를 위한 천연 과정을 이용한다. 비타민 B12 흡수 시스템을 이용함으로써 단백질 또는 펩타이드는 장벽을 통해 이동할 수 있다. 복합체는 약물과 비타민 B12 유사체 사이에 합성되고, 이는 이 복합체의 비타민 B12 부분에서의 내재성인자(IF: intrinsic factor)에 대한 상당한 친화도 및 이 복합체의 약물 부분의 상당한 생체활성 둘 다를 보유한다.
폴리뉴클레오타이드는 하기 기재된 바대로 적합한 유전자 작제물로서 투여되고, 이것이 발현된 환자에게 전달될 수 있다. 일반적으로, 유전자 작제물에서의 폴리뉴클레오타이드는 세포에서 화합물을 발현할 수 있는 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 본 발명의 유전자 작제물은 당해 분야, 예를 들어 Sambrook 등의 문헌(2001)에 잘 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드의 전달을 위한 유전자 작제물은 DNA 또는 RNA일 수 있지만, 이것이 DNA인 것이 바람직하다.
바람직하게는, 유전자 작제물은 인간 세포에 대한 전달을 위해 적응된다. 유전자 작제물을 세포로 도입하기 위한 수단 및 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 이뮤노리포솜, 리포솜, 바이러스 벡터(백시니아, 변형된 백시니아, 렌티바이러스, 파르보바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스(AAV) 벡터 포함)의 사용, 및 예를 들어 유전자총 및 전기영동을 사용한 DNA의 직접 전달을 포함한다. 게다가, 치료를 위한 환자의 표적 조직에 폴리뉴클레오타이드를 전달하는 방법은 또한 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 대안적인 방법에서, 세포로 DNA 거대분자를 운반하는 수용체 매개된 내포작용을 이용하는 고효율 핵산 전달 시스템을 사용한다. 이는 핵산에 결합하는 다중양이온에 철-운반 단백질 트랜스페린을 접합하여 달성된다. 문헌[Cotten et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 6094-6098]의 방법에 의해 제조된 결함성 아데노바이러스 입자 또는 화학적으로 불활성화된 아데노바이러스 입자의 엔도솜 파괴 활성을 이용한 본 발명의 DNA 작제물 또는 다른 유전자 작제물의 고효율 수용체 매개된 전달을 또한 이용할 수 있다. "네이키드 DNA" 및 양이온성 지질 및 중성 지질과 복합체화된 DNA가 또한 치료되는 개체의 세포로 본 발명의 DNA를 도입하는 데 유용할 수 있다고 이해될 것이다. 유전자 치료에 대한 비바이러스 접근법은 문헌[1995, Human Gene Therapy 6, 1129-1144]에 기재되어 있다.
특정 조직의 암/종양에 대해 폴리뉴클레오타이드 저해제를 암호화하는 벡터에서 조직 특이적 프로모터를 사용하는 것이 유용할 수 있지만, 암/종양 이외의 신체 위치에서의 활성 성분의 발현의 위험이 암/종양을 겪는 환자에 대한 치료 이익과 비교하여 관용성인 것으로 예상되면서 이것은 필수적이 아니다. 세포에서 폴리뉴클레오타이드 저해제의 발현을 일시적으로 조절할 수 있는 것이 바람직하지만, 이 또한 필수적이 아니다.
본 발명의 작용제 및/또는 활성 성분(즉, 항바이러스제)은 저장을 위해 동결건조될 수 있고, 사용 전에 적합한 담체 중에 재구성될 수 있다. 임의의 적합한 동결건조 방법(예를 들어, 분무 건조, 케이크 건조) 및/또는 재구성 기술을 이용할 수 있다. 동결건조 및 재구성은 다양한 정도의 단백질 활성 손실을 야기할 수 있다는 점 및 사용 수준이 보상하기 위해 상향 조절될 필요가 있음을 당업자는 인식할 것이다. 일 구현예에서, 동결건조(냉동 건조)된 활성 성분은 재수화될 때 (동결건조 이전의) 이의 활성을 약 20% 이하, 또는 약 25% 이하, 또는 약 30% 이하, 또는 약 35% 이하, 또는 약 40% 이하, 또는 약 45% 이하, 또는 약 50% 이하 소실시킨다.
예방책에서 사용하기에 필요한 항바이러스제의 양이 치료되는 병태의 성질 및 환자의 연령 및 조건에 따라 변하고, 궁극적으로 주치의의 결정에 따를 것이라고 이해될 것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용된 용량은 일반적으로 매일 0.02 내지 5000 mg, 바람직하게는 매일 100 내지 1500 mg의 범위일 것이다. 원하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 매일 2회, 3회, 4회 이상의 하위용량으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 활성 성분을 0.1% 내지 99%, 편리하게는 정제 및 캡슐에 대해 30% 내지 95% 및 액체 제제에 대해 3% 내지 50% 함유할 수 있다.
물론, 당업자는 본 발명의 조성물이 불안정하게 하거나 이의 치료학적 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로에 대해 많은 제제를 제공하기 위해 본 명세서의 교시내용 내에 제제를 변형시킬 수 있다. 환자에 대한 최대 이익 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 관리하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여량 섭생을 변형시키는 것이 당업자의 능력 내에 또한 잘 있다.
제8 양태에서, 본 발명은
(i) NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 조성물이되, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포는 본원에 정의된 바와 같은 조성물; 및
(ii) 본원에 정의된 바와 같은 항바이러스제를 포함하는, 부품 키트를 제공한다.
일 실시형태에서, 키트는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제, 예컨대 약제학적 조성물의 맥락에서 상기 기재된 것을 추가로 포함한다. 추가의 실시형태에서, 키트는 환자에게 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 및/또는 항바이러스제를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제1 양태, 제2 양태 및 제3 양태의 맥락에서 상기 정의된 바와 같이, 항바이러스제는 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 것이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제1 양태, 제2 양태 및 제3 양태의 맥락에서 상기 정의된 바와 같이, 헤르페스 바이러스 감염은 헤르페스 바이러스의 재활성화를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제1 양태, 제2 양태 및 제3 양태의 맥락에서 상기 정의된 바와 같이, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 헤르페스 바이러스 재활성화를 유도하고/하거나 증가시킨다.
본 발명의 일 실시형태에서 부품 키트는 환자에서 헤르페스 바이러스 감염을 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 것이고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 부품 키트의 성분을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 헤르페스 바이러스 감염을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 부품 키트의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 부품 키트의 성분은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 헤르페스 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공하고, 여기서 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 상기 방법은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 부품 키트의 성분을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제4 양태, 제5 양태, 제6 양태, 제7 양태 및 제8 양태의 특징이 본 발명의 다른 양태와 관련하여 본원에 기재된 바와 같을 수 있다고 이해될 것이다.
본원에 인용된 모든 문헌은 본원에 그 전문이 인용되어 포함된다.
본 명세서에서 명백하게 이전에 공개된 문서의 목록 또는 논의는 반드시 문서가 최신 기술의 부분이거나 통상적인 일반 지식이라는 인정으로 간주되지 않아야 한다.
본 발명은 다음의 도면 및 실시예를 참조하여 이제 설명될 것이다.
본 발명의 특정 양태를 구현하는 바람직한 비제한적인 실시예가 다음의 도면을 참조하여 설명될 것이다:
도 1: "CellProtect" 안전성 연구
도식적 차트: 다발성 골수종을 갖는 환자에서 자가유래 생체외 팽창되고 활성화된 NK 세포 생성물인 "CellProtect"의 안전성 연구(ACP-001).
도 2: "CellProtect" 치료의 임상 효능
6명의 환자는 (화살표로 표시된) "CellProtect"의 3회 용량이 주입되었다. 2명의 환자는 주입 시 측정 가능한 M 성분을 가졌다. 이들 환자 둘 다는 혈청 M 성분(종양 부담에 대한 바이오마커)의 적어도 50% 감소로 반응하였다. 이 감소는 임상 "반응" (Pt 103) 및 (Pt 105)로 생각된다. 5달의 주입 후, 이들 환자 중 1명은 재발하였다(Pt 105). 검출 가능한 M 성분을 갖는 1명의 환자는 CellProtect 주입 후 개선된 반응을 나타냈다(Pt 107). 다른 3명의 환자는 주입 전에 임의의 양의 M 성분을 나타내지 않았다(비기재). 완전 관해(CR)에 있는 환자들 중 누구도 치료 및 임상 추적관찰의 과정 동안 재발하지 않았다.
도 3: "CellProtect" 주입 및 재활성화 시각표
처음의 4명의 환자의 과거의 ASCT의 맥락에서의 주입 및 재활성화 시각표의 요약. "환자 1"은 환자 103이고, "환자 2"는 환자 105이고, "환자 3"은 환자 106이고, "환자 4"는 환자 107이다.
도 4: ASCT에서 NK 세포 주입까지의 시간과 NK 세포 주입에서 HZ의 발생까지의 시간 사이의 상관관계
ASCT에서 NK 세포 주입까지의 시간과 NK 세포 주입에서 HZ의 발생까지의 시간 사이의 상관관계를 도시하는 그래프. "환자 3"은 환자 103이고, "환자 4"는 환자 105이고, "환자 5"는 환자 106이고, "환자 6"은 환자 107이다.
도 5: "CellProtect" 약물 물질(DS) 및 약물 제품(DP)의 제조 공정
CellProtect의 제조 공정을 도시하는 흐름 차트.
실시예 1 - 다발성 골수종(MM)을 갖는 환자에서의 자가유래 생체외 팽창된 NK 세포 주입 후 대상포진 징후: 항바이러스 예방의 필요
도입
다발성 골수종(MM)의 치료에 대한 새로운 약물의 개발은 이전에 약 3년에서 이제 5년 초과로 생존율을 유의미하게 개선하였다. 그러나, 이 급격한 개선에도 불구하고 동종이계 줄기 세포 이식(AlloSCT)으로 치료된 어린 환자의 비율을 가능한 예외로 하고 치유가 실제로 결코 얻어지지 않는다. 따라서, 새로운 접근법이 중요하다.
MM은 골수(BM)에서 혈장 세포의 클론성 증식을 특징으로 하는 악성 신생물이다. 이는 신규의 치료 및 집중 치료 둘 다에도 불구하고 미세 잔존 질환의 지속으로 인해 치유 불가능하다고 생각된다(1). 본 발명자들은 MM 환자로부터의 장기간 생체외 팽창되고 활성화된 자가유래 NK 세포가 시험관내 자가유래 골수종 세포에 대해 세포독성 활성을 제공하고, 이는 단기간 활성화된 자가유래 NK 세포보다 우수하다는 것을 이전에 밝혀냈다(2). 본 발명자들은 또한 실험 동물에서 이러한 세포가 효과적인 MM 치료로 사용될 수 있다는 것을 밝혀냈다(3).
최근에 본 발명자들은 임상 등급의 GMP 준수 성분을 사용하여 밀폐 자동화 생물반응기에서 NK 세포 팽창을 위한 절차를 최적화하고(4), 모든 전임상 요건을 완료하고, 인간에서의 처음의 I/II상 임상 실험을 시작하도록 스웨덴 의약품 허가 기관(EudraCT: 2010-022330-83) 및 윤리 위원회(EPN: 2013/490-32)로부터 허가를 얻었다. 팽창된 세포는 새로운 EU ATMP Directives를 완전히 준수한다.
자가유래 줄기 세포 이식(ASCT)으로 미리 치료된 환자의 본 I/II 단계 연구에 의한 목표는 첫째로 팽창되고 활성화된 자가유래 NK 세포의 안전성을 조사하고, 둘째로 단일클론 면역글로불린, 국제 골수종 연구 그룹(IMWG: International Myeloma Working Group) 기준에 따른 반응 및 ASCT에 반응하는 환자의 NK 세포 치료 후에 미세 잔존 질환과 같은 효능 매개변수를 분석하는 것이다.
첨단 치료 제제(ATMP: Advanced Therapy Medicinal Product) CellProtect는 복원된 세포독성 활성을 갖는 생체외 팽창된 다중클론 NK 세포에 기초한 세포 현탁액이다. 제품은 개별적으로 제조되고, 치료는 자가유래이다.
다발성 골수종을 갖는 새로 진단된 환자에서의 CellProtect에 의한 인간에서의 처음의 I/II상, 치료학적 탐색적 임상 실험은 2014년에 후딩에 소재의 카롤린스까 대학 병원 혈액학부(Department of Hematology)(EudraCT 2010-022330-83호)에서 시작되었다(도 1). 핵심 환자 포함 기준은 문헌[Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. (2005), Eligible for, and willing to undergo, high dose chemotherapy and ASCT and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2]에 따라 진단된 MM이다.
임상 연구는 ASCT 후에 MM을 갖는 환자에서 CellProtect의 안전성 및 관용성을 주로 조사하기 위한 개방, 단일 아암, 3중 상승 용량/환자 연구이다. 2차 목적은 반응을 줄이는, 즉 완전 관해를 달성하지 않은 환자에서 M 단백질을 추가로 감소시키거나 완전 관해를 달성한 환자에서 더 적은 미세 잔존 질환(MRD)에 도달하기 위한 CellProtect의 효과를 조사하는 것이다.
결과
6명의 환자는 마지막 주입 후 평가 및 6개월 추적관찰을 포함하는 연구를 완료하였다(도 1). 안전성 데이터가 충분하다 판단되고, 대안적으로 이것을 개방으로 유지하고 추가의 6명의 환자를 포함하면서, 프로토콜에 따른 임상 결과의 중간 분석은 연구를 폐쇄할 옵션으로 완료된다.
연구 환자는 연구에 포함된 후에 CellProtect의 제조를 위해 처음에 헌혈할 것이다. 출발 물질을 정기적인 헌혈을 통해 수집하고, 최종 제품 CellProtect가 제조되는 제조 설비로 이송한다. CellProtect는 주연구원의 소견소로 요청될 때까지 환자에 조정된 용량에서 -150℃에서 저온보존으로 저장된다. 이용 가능한 백(들)은 제조사에 의해 액체 질소에 클리닉으로 운반되고, 여기서 이것은 주입 바로 전에 해동된다.
활성 물질의 유통 기한은 CellProtect의 검증 뱃지로부터의 진행 중인 안정성 모니터링 프로그램에 기초한다. 이 데이터에 기초하여, CellProtect 약물 제품(DP)이 최소 48달 동안 -150℃에서 안정하다고 결론지어진다. 추가의 데이터가 수집될 것이고, 최종 제품의 유통 기한이 연장될 수 있다고 예상된다. 활성 물질의 사용중 안정성은 적어도 60분으로 결정되었다.
환자는 헌혈에 후속하여 유도된 바대로 3회 내지 4회 주기 Cyber-D(사이클로포스파미드, 보르테조밉, 덱사메타손)로 현재의 임상 실천에 따라 치료된 후에 고용량 치료(멜팔란 200 mg/m2)되고 줄기 세포 주입이 되었다.
연구 치료는 환자가 ASCT로부터 그러나 ASCT로부터 6달 내에 회복될 때 개시된다. 환자는 1주 간격으로 5x106개; 50x106개; 및 100x106개의 세포/kg 체중 이하의 상승 용량에서 3회 CellProtect 주입을 받았다. 각각의 환자 내에 용량 상승이 있다. CellProtect 치료는 마지막 주입 후 6개월 추적관찰 기간 동안 평가되었다. 이 추적관찰 기간 동안에 치료의 효과는 제3 CellProtect 주입 대략 1달 후인 연구 방문 7에 더 깊이 평가되었다. 방문 7에, 별개의 혈액 샘플 및 골수 재료는 이 시점에서의 CellProtect 치료에 대한 특정 면역원성 반응의 탐색적 분석을 위해 수집되었다. 이 샘플은 CellProtec 조사 의학 제품(IMP)의 작동 기전을 구체적으로 평가하고 탐색하도록 설계된 방법에 의해 분석될 것이다.
임상 결과
임상 연구의 상태
여섯(6)명의 환자는 프로토콜 CellProtect 치료에 따라 유효하게 완료하였고, 프로토콜에 따라 3회 주입은 활성화된 NK 세포의 축적된 수를 요청하였다. 이들 6명의 환자는 방문 7에 평가되었고, 후속하여 6개월 추적관찰을 완료하였다.
연구된 환자 집단
환자는 진단시 임상 실험에 포함되고, 환자 인구학적 데이터는 표 1에 기재되어 있다. 5명의 환자(103, 105, 106, 107, 111)는 IgG 골수종을 갖고, 1명의 환자(110)는 IgA 골수종을 가졌다. ASCT 후 및 NK 세포 주입 전 반응 상태는 3명의 환자(103, 105, 107)에서 매우 양호한 부분 반응(VGPR)이고, 3명의 환자(106, 110, 111)에서 완전 반응(CR)이다. CellProtect의 제조를 위한 출발 물질은 임의의 MM 치료의 개시 전에 제1 연구 방문시 헌혈에 의해 수집된다.
Figure pct00001
고용량 화학요법 및 ASCT에 대한 반응
제2 연구 방문은 ASCT 후, CellProtect 주입 전 확인 방문이다. 이 방문의 목적은 MM 반응 기준, 표 2에 따라 환자의 분류를 확립하고, 환자가 여전히 적격이고 연구 치료를 계속하기에 충분히 괜찮은지를 확인하기 위해 환자의 신체 조건에 대한 정보를 수집하는 것이다. 골수 샘플은 이 방문시 취해지고, 환자로부터 동의서가 제공되어야 하고, CellProtect 치료의 평가를 위한 기준 BM 샘플링을 구성한다. 방문 3에서의 환자의 상태 전용량은 대부분의 다른 평가에 대한 기준치로 작용한다.
Figure pct00002
예비 임상 결과
환자 103은 ASCT 치료에 매우 양호한 부분 반응(VGPR)으로 분류되고, 이식 후 6주 내지 8주에 3회 완전 용량의 CellProtect가 주입되었다. M 성분 혈청 수준은 CellProtect 주입 전의 8 g/L로부터 주입 후의 1 g/L(80% 초과 감소)로 감소하고, 이는 연구 기간에 걸쳐 낮게 있었다.
환자 105는 ASCT 치료에 매우 양호한 부분 반응(VGPR)으로 분류되고, 이식 후 12주 내지 14주에 3회 완전 용량의 CellProtect가 주입되었다. M 성분 혈청 수준의 감소는 CellProtect 주입 후 5 g/L로부터 2 g/L(대략 60%)로 측정되고, 4달 동안 낮게 유지되었다. 환자는 CellProtect 주입 후 5달에 재발하였다. 환자 105는 동의하지 않았고, 따라서 방문 2에 골수 샘플링이 취해지지 않았다.
환자 106은 ASCT 치료에 대한 완전 반응(CR)으로 분류되고, 이식 후 15주 내지 17주에 3회 용량의 CellProtect가 주입되었다. 제3 용량은 IMP의 부족으로 인해 감소하였다. 환자는 임상 추적관찰에 걸쳐 완전 관해(CR)에 있었다.
환자 107은 처음에 매우 양호한 부분 반응(VGPR) 및 나중에 ASCT 치료에 확정된 완전 관해로 분류되었다. 환자 107은 CellProtect 주입시에 M 성분의 검출 가능한 수준을 가졌고, 이식 후 15주 내지 30주에 3회 완전 용량의 CellProtect가 주입되었다. CellProtect의 제3 용량 및 최고 용량은 환자에서 헤르페스 조스터의 활성화 및 대상포진의 징후로 인해 지연되었다. 환자 107은 CellProtect 주입 후 개선된 반응을 나타냈다. M 성분 혈청 수준의 감소는 1 g/L로부터 0 g/L로 관찰되었다. 이 환자에서의 유리 경쇄(FLC) 할당량(스크리닝시 736)은 CellProtect 주입 동안에 및 후에 1.6으로부터 0.8로 감소하였다. 환자는 임상 추적관찰에 걸쳐 완전 관해(CR)에 있었다.
환자 110은 ASCT 치료에 대한 완전 반응(CR)으로 분류되고, 이식 후 14주 내지 16주에 3회 용량의 CellProtect가 주입되었다. 제3 용량은 IMP의 부족으로 인해 감소하였다. 환자는 임상 추적관찰에 걸쳐 완전 관해(CR)에 있었다.
환자 111은 ASCT 치료에 대한 완전 반응(CR)으로 분류되고, 이식 후 17주 내지 19주에 3회 완전 용량의 CellProtect가 주입되었다. 환자는 임상 추적관찰에 걸쳐 완전 관해(CR)에 있었다.
Figure pct00003
효능
CellProtect 치료의 임상 효능의 징후는 질환에 대한 확립된 바이오마커인 혈청 면역글로불린 수준을 측정하여 오늘까지 모니터링되었다(도 2). 혈청 면역글로불린 수준의 감소는 남은 측정 가능한 질환을 갖는 모든(3명) 환자에서 CellProtect의 투여 후에 측정되고, ASCT 후에 안정한 부분 반응(VGPR) 또는 (VGPR)에 있었다. 여섯(6)명 중 세(3)명의 환자는 완전 관해(CR)에 있고, CellProtect 치료에서 측정 가능한 수준의 혈청 면역글로불린을 갖지 않았다. 면역글로불린 수준의 증가는 CellProtect로 치료된 여섯(6)명 중 1명의 환자에서 오늘까지 측정되었다(도 2).
흥미롭게도, 이 임상 실험에서 헤르페스 조스터의 활성화 및 대상포진의 징후는 CellProtect가 투약된 처음의 4명의 환자(103, 105, 106 및 107)에서 관찰되었다. 환자 110 및 111은 바이러스 활성화를 예방하는 CellProtect 주입 전에 고용량 예방책으로 치료되었다. CellProtect 제품의 이 부작용은 세포 제제의 생체내 생물학적 활성을 추가로 확인시켜준다.
안전성
심각한 부작용이 나타나지 않았다. 그러나, 처음의 4명의 환자(103, 105, 106 및 107)는 ASCT 후 18주 내지 32주 및 제1 NK 세포 주입 후 3주 내지 25주에 헤르페스 조스터(HZ, 대상포진)를 발생시켰다(도 3). 이들 환자는 임상 실천에 따라 바이러스 재활성화의 예방으로서 ASCT 후 14주 동안 매일 발라시클로버 250 mg x 2를 받았다. 이후, 약물을 휴약하고, 이에 따라 NK 세포 주입 후 HZ가 발생하는 시간을 포함하지 않았다.
HZ의 발생이 처음의 4명의 환자에서 NK 세포 주입과 명확히 연관되므로, 마지막 2명의 환자(110 및 111)는 주입 후 6달 동안 매일 2회 고용량 발라시클로버 500 mg으로 치료되었다. 이들 2명의 환자는 예방책 치료 후 12달 내에 HZ 활성화의 어떠한 징후도 나타내지 않았다.
처음의 4명의 환자의 이전의 ASCT의 상황에서의 주입 및 재활성화 시각표는 도 3에 요약되어 있다.
고찰
본 발명자들의 결과는 자가유래 팽창되고 활성화된 NK 세포가 안전하지만, 항바이러스 약물이 예방에 사용되지 않으면 HZ 재활성화를 유도한다는 것을 보여준다.
NK 세포 주입이 HZ 발생의 원인인 것이 명확해 보인다. HZ는 항상 NK 세포 주입 후에 보이고, 도 4에 도시된 것처럼 ASCT에서 NK 세포 주입까지의 시간과 NK 세포 주입에서 HZ의 발생까지의 시간 사이에 역상관관계가 있다.
HZ 발생에 대한 가능한 기전은 입양 활성화된 NK 세포 이입시 면역학적 캐스케이드 반응의 유도이다. 입양 세포 이입시 활성화된 NK 세포는 HZV에 대한 저장소 세포를 공격하고, 결국 유도된 스트레스로 인해 바이러스 재활성화를 야기하는 것으로 고안된다.
각각 ASCT 및 NK 세포 주입의 시간과 관련된 HZV 발생의 시간을 고려하면 특히 ASCT가 HZV 활성화의 원인은 아닐 것이다. 또한, 최근의 보고서는 항바이러스 예방책이 없는 ASCT 치료된 MM 환자에서 불과 1.0% 내지 14.4%의 HZV 감염을 나타내고(8, 9), 본 발명자들의 연구에서처럼 4명 중 4명의 연속 환자(100%)가 ASCT로 인해 대상포진을 발생시킬 가능성이 없다.
본 발명자들의 결론은 NK 세포 기반 면역요법이 MM에서 실행 가능하지만, 이것이 항상 예방학적 항바이러스 치료와 병용되어야 한다는 것이다.
재료 및 방법
CellProtect의 제조
CellProtect 약물 제품은 MM을 갖는 환자로부터 생체외 팽창된 NK 세포에 기초한 세포 현탁액이다. 치료는 자가유래이다.
CellProtect를 제조하기 위한 프로토콜은 하기 기재되어 있고, 도 5에 도시되어 있다.
MM을 갖는 환자로부터의 말초 혈액을 헌혈을 통해 수집한다. 헌혈 방법에 따라, 1-단위(약 450 ml)의 전혈을 멸균 폴리비닐클로라이드(PVC) 플라스틱 운반 백으로 수집한다. (Terumo 또는 Fenwal 혈액 수집 용기). 헌혈된 혈액을 실온(15 내지 25℃)에서 저장하고, 제조 공정은 6시간 내에 시작한다.
림프구는 Ficoll-Paque를 사용하여 밀도 기반 구배에 의해 분리된다. PBS에 의한 최종 세척 단계 후에, 세포를 계수하고, 하기 재료로 보충된 800 내지 1000 mL의 세포 배양 배지에서 0.5 내지 1.0 × 106개 세포 /mL로 조정한다: 500 IU/mL의 인터류킨 2(IL-2, NK 세포를 활성화하는 사이토카인), 10 ng/mL의 Orthoclone OKT3(무로모남-CD3, T 세포의 성장을 자극하는 CD-3 항체), 5%(v/v) 인간 혈청(성장 촉진) 및 0.1%(v/v) 플루로닉 F68(발포를 감소시키는 계면활성제). 세포를 생물반응기에 시딩하고, 배양이 시작한다.
말초 혈액 림프구는 온도를 37℃ 및 5% CO2로 제어하는 밀폐 Wave 생물반응기 시스템(System 2/10 GE Healthcare)을 사용하여 팽창된다. 세포는 일회용 cellbag 2 L(배양 부피 1 L)에 성장한다. 세포 접촉 표면은 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)/저밀도 폴리에틸렌 공중합체이다. 외부 층은 예외적인 강도 및 극도로 낮은 가스 투과도를 제공하는 독점적 복합체로부터 제조된다.
세포 밀도가 3 × 106개 세포/mL에 도달할 때, OKT3을 갖지 않음을 제외하고는 상기 기재된 물질이 보충된 세포 배지에 배양물을 공급하여 관류가 시작한다. 관류는 500 IU/mL의 IL-2, 5% 인간 혈청 및 0.1% 플루로닉 F68을 포함하는 50 mL의 세포 배양 배지의 샷에서 제어된다. 세포 농도는 샷의 부피를 결정한다.
NK 세포 팽창 단계는 관류가 시작할 때 시작하고, 14일 내지 16일 동안 지속한다.
세포수 및 생존능력은 배양 기간 동안 정기적 기반으로 모니터링된다. 유세포분석법 분석은 NK 세포의 백분율을 결정하도록 수행된다. 활성화된 NK 세포는 K562 세포주에 의한 촉발 후에 세포독성 CD107a에 대한 대리 마커의 발현에 의해 분석된다. 멸균성, 내독소 및 마이코플라즈마 시험은 또한 CellProtect DP의 제조 동안 팽창 후 취한 샘플에서 수행된다.
CellProtect 조사 의학 제품(IMP)의 사양
하기 표 4 및 5는 CellProtect 제품의 사양을 서술한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
임상 뱃지의 조성
CellProtect의 임상 뱃지의 조성은 표 6에 기재되어 있다.
Figure pct00006
실시예 1 참고문헌:
1. Alici E, Bjorkstrand B, Treschow A, Aints A, Smith CI, Gahrton G, et al. Long-term follow-up of gene-marked CD34+ cells after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Cancer Gene Ther. 2007;14(3):227-32.
2. Alici E, Sutlu T, Bjorkstrand B, Gilljam M, Stellan B, Nahi H, et al. Autologous antitumor activity by NK cells expanded from myeloma patients using GMP-compliant components. Blood. 2008;111(6):3155-62.
3. Alici E, Konstantinidis KV, Sutlu T, Aints A, Gahrton G, Ljunggren HG, et al. Anti-myeloma activity of endogenous and adoptively transferred activated natural killer cells in experimental multiple myeloma model. Exp Hematol. 2007;35(12):1839-46.
4. Sutlu T, Stellan B, Gilljam M, Quezada HC, Nahi H, Gahrton G, et al. Clinical-grade, large-scale, feeder-free expansion of highly active human natural killer cells for adoptive immunotherapy using an automated bioreactor. Cytotherapy. 2010;12(8):1044-55.
5. Backstrom E, Chambers BJ, Ho EL, Naidenko OV, Mariotti R, Fremont DH, et al. Natural killer cell-mediated lysis of dorsal root ganglia neurons via RAE1/NKG2D interactions. European journal of immunology. 2003;33(1):92-100.
6. Backstrom E, Chambers BJ, Kristensson K, Ljunggren HG. Direct NK cell-mediated lysis of syngenic dorsal root ganglia neurons in vitro. Journal of immunology. 2000;165(9):4895-900.
7. Hickey WF, Ueno K, Hiserodt JC, Schmidt RE. Exogenously-induced, natural killer cell-mediated neuronal killing: a novel pathogenetic mechanism. The Journal of experimental medicine. 1992;176(3):811-7.
8. Park H, Youk J, Kim HR, Koh Y, Kwon JH, Yoon SS, et al. Infectious complications in multiple myeloma receiving autologous stem cell transplantation in the past 10 years. International journal of hematology. 2017;106(6):801-10.
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실시예 2: 약제학적 제제
하기 실시예는 활성 성분이 항바이러스제인 본 발명에 따른 약제학적 제제를 예시한다.
실시예 A: 정제
활성 성분 100 mg
락토스 200 mg
전분 50 mg
폴리비닐피롤리돈 5 mg
스테아르산마그네슘 4 mg
359 mg
정제는 상기 성분을 습식 과립화한 후에 압축하여 제조된다.
실시예 B: 안과용 용액
활성 성분 0.5 g
염화나트륨, 분석 등급 0.9 g
티오메살 0.001 g
정제수 100 ml
pH 조정됨 7.5
실시예 C: 정제 제제
하기 제제 A 및 B는 성분을 포비돈 용액에 의해 습식 과립화한 후에 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압축하여 제조된다.
제제 A
mg/정제 mg/정제
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토스 B.P. 210 26
(c) 포비돈 B.P. 15 9
(d) 나트륨 전분 글리콜레이트 20 12
(e) 스테아르산마그네슘 5 3
500 300
제제 B
mg/정제 mg/정제
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토스 150 -
(c) Avicel PH 101® 60 26
(d) 포비돈 B.P. 15 9
(e) 나트륨 전분 글리콜레이트 20 12
(f) 스테아르산마그네슘 5 3
500 300
제제 C
mg/정제
활성 성분 100
락토스 200
전분 50
포비돈 5
스테아르산마그네슘 4
359
하기 제제 D 및 E는 혼합 성분을 직접 압축하여 제조된다. 제제 E에 사용된 락토스는 직접 압축 형태이다.
제제 D
mg/캡슐
활성 성분 250
전호화분 전분 NF15 150
400
제제 E
mg/캡슐
활성 성분 250
락토스 150
Avicel ® 100
500
제제 F(제어 방출 제제)
이 제제는 (하기) 성분을 포비돈 용액에 의해 습식 과립화한 후에 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압축하여 제조된다.
mg/정제
(a) 활성 성분 500
(b) 하이드록시프로필메틸셀룰로스 112
(Methocel K4M Premium)®
(c) 락토스 B.P. 53
(d) 포비돈 B.P.C. 28
(e) 스테아르산마그네슘 7
700
약물 방출은 약 6시간 내지 8시간의 기간에 걸쳐 발생하고, 12시간 후에 완료된다.
실시예 D: 캡슐 제제
제제 A
캡슐 제제는 상기 실시예 C에서 제제 D의 성분을 혼합하고, 2부분 경질 젤라틴 캡슐로 충전하여 제조된다. (하기) 제제 B는 유사한 방식으로 제조된다.
제제 B
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 락토스 B.P. 143
(c) 나트륨 전분 글리콜레이트 25
(d) 스테아르산마그네슘 2
420
제제 C
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
600
캡슐은 Macrogol 4000 BP를 용융시키고, 용융물에서 활성 성분을 분산시키고, 용융물을 2부분 경질 젤라틴 캡슐로 충전하여 제조된다.
제제 D
mg/캡슐
활성 성분 250
레시틴 100
아라키스 오일 100
450
캡슐은 활성 성분을 레시틴 및 아라키스유에 분산시키고, 분산액을 연질 탄성 젤라틴 캡슐로 충전하여 제조된다.
제제 E(제어 방출 캡슐)
하기 제어 방출 캡슐 제제는 압출기를 사용하여 성분 a, b 및 c를 압출한 후에 압출물을 구형화하고 건조시켜 제조된다. 이후, 건조된 펠릿을 방출 제어 막(d)으로 코팅하고, 2부분 경질 젤라틴 캡슐로 충전한다.
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미정질 셀룰로스 125
(c) 락토스 BP 125
(d) 에틸 셀룰로스 13
513
실시예 E: 주사용 제제
활성 성분 0.200 g
10 ml로 무균 발열원 비함유 인산염 완충액(pH 7.0)
활성 성분을 대부분의 인산염 완충액(35 내지 40℃)에 용해시켜 이후 부피가 되게 하고, 멸균 미세기공 필터를 통해 10 ml의 멸균 호박색 유리 바이알(1형)로 여과시키고, 무균 마개 및 오버시일로 밀봉한다.
실시예 F: 근육내 주사
활성 성분 0.20 g
벤질 알콜 0.10 g
Glucofurol 75® 1.45 g
주사용수 적량 3.00 ml
활성 성분을 글리콜푸롤에 용해시킨다. 이후, 벤질 알콜을 첨가하고 용해시키고, 3 ml까지 물을 첨가한다. 이후, 혼합물을 멸균 미세기공 필터를 통해 여과시키고, 3 ml의 멸균 유리 바이알(1형)로 밀봉한다.
실시예 G: 시럽 현탁액
활성 성분 0.2500 g
소르비톨 용액 1.5000 g
글리세롤 2.0000 g
분산성 셀룰로스 0.0750 g
벤조산나트륨 0.0050 g
향료, 복숭아향 17.42.3169 0.0125 ml
정제수 적량 5.0000 ml
벤조산나트륨을 정제수의 부분에 용해시키고, 소르비톨 용액을 첨가한다. 활성 성분을 첨가하고 분산시킨다. 증점제(분산성 셀룰로스)를 글리세롤에 분산시킨다. 두 분산액을 혼합하고, 정제수로 필요한 부피가 되게 한다. 추가의 현탁액 전단에 의해 필요한 바대로 추가의 증점이 달성된다.
실시예 H: 좌제
mg/좌제
활성 성분(63 μm)* 250
경질 지방, BP(Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
2020
*활성 성분은 입자의 적어도 90%가 63 μm 이하의 직경인 분말로서 사용된다.
Witepsol H15의 1/5를 45℃ 최대에서 증기 재킷 팬에 용융시킨다. 활성 성분을 200 μm 체를 통해 체질하고, 매끄러운 분산액이 달성될 때까지 절단 헤드가 장착된 실베르손(silverson)을 사용하여 혼합하면서 용융된 기제에 첨가한다. 혼합물을 45℃에서 유지시키면서, 남은 Witepsol H15를 현탁액에 첨가하고, 균질한 혼합물을 보장하도록 교반한다. 전체 현탁액을 250 μm 스테인리스 강 스크린을 통해 통과시키고, 연속하여 교반하면서 40℃로 냉각되게 한다. 38℃ 내지 40℃의 온도에서, 2.02 g의 혼합물을 적합한 플라스틱 금형으로 충전한다. 좌제를 실온으로 냉각되게 한다.
실시예 I: 페서리
mg/페서리
활성 성분 250
무수화물 덱스트로스 380
감자 전분 363
스테아르산마그네슘 7
1000
상기 성분을 직접 혼합하고, 생성된 혼합물을 직접 압축하여 페서리를 제조한다.

Claims (40)

  1. 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는 데 있어서의 용도를 위한 항바이러스제로서, 환자는 자연 살해(NK: natural killer) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함하는, 항바이러스제.
  2. 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하기 위한 약제의 제조에서의 항바이러스제의 용도로서, 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 항바이러스제는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 투여되는, 용도.
  3. 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는 방법으로서, 환자는 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 받고, 상기 방법은 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항의 용도를 위한 항바이러스제, 제2항의 용도 또는 제3항의 방법으로서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 헤르페스 바이러스 재활성화를 유도하고/하거나 증가시키는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  5. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 악성 질환을 갖는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  6. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 악성 질환의 치료에 사용하기 위한 것인, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 악성 질환은 혈액학적 암인, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 혈액학적 암은 골수종, 림프종, 백혈병 및/또는 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  9. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포는 표현형 CD3-CD56+를 갖고/갖거나, NK 유사 T 세포는 표현형 CD3+CD56+를 갖는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  10. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포는 생체외 팽창된, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  11. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 전에 및/또는 받는 것과 동시에 및/또는 받은 후에 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  12. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 적어도 하루 전에, 예컨대 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받기 적어도 2일 전에; 또는 적어도 3일 전에; 또는 적어도 4일 전에; 또는 적어도 5일 전에; 또는 적어도 6일 전에; 또는 적어도 7일 전에; 또는 적어도 8일 전에; 또는 적어도 9일 전에; 또는 적어도 10일 전에; 또는 적어도 20일 전에; 또는 적어도 30일 전에; 또는 적어도 1달 전에 항바이러스제가 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  13. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 적어도 하루 후에, 예컨대 환자가 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받은 적어도 2일 후에; 또는 적어도 3일 후에; 또는 적어도 4일 후에 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  14. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 500 내지 1500 mg의 항바이러스제는 24시간 기간 내에 환자에게 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  15. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 1 이상의 용량으로 환자에게 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  16. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 24시간 기간에 250 내지 750 mg의 2의 용량으로 환자에게 투여되고, 바람직하게는 항바이러스제는 24시간 기간에 500 mg의 2회 용량으로 환자에게 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  17. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 적어도 1달, 예컨대 적어도 2달; 또는 적어도 3달; 또는 적어도 4달; 또는 적어도 5달; 또는 적어도 6달; 또는 적어도 7달의 기간 동안 환자에게 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  18. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 고용량 치료(HDT: high dose therapy) 및/또는 자가유래 줄기 세포 이식(ASCT: autologous stem cell transplantation) 후에 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 환자는 ASCT 후 3달 내지 7달에, 예컨대 ASCT 후 3달에, 또는 ASCT 후 4달에, 또는 ASCT 후 5달에, 또는 ASCT 후 6달에, 또는 ASCT 후 7달에 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  20. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포의 1회, 또는 2회, 또는 3회, 또는 4회, 또는 5회 이상의 투여를 포함하는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  21. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포는 적어도 5x106개 세포/kg 환자 체중; 또는 적어도 50x106개 세포/kg 환자 체중; 또는 적어도 100x106개 세포/kg 환자 체중의 투여량으로 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  22. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 발라시클로버; 아시클로버; 팜시클로버; 및/또는 펜시클로버로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 뉴클레오사이드 유사체 또는 이러한 뉴클레오사이드 유사체의 활성 대사물질, 프로드럭, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  23. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 경구로, 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 투여되는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  24. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 바리셀라 조스터 바이러스(VZV: varicella zoster virus); 단순 포진 바이러스(HSV: herpes simplex virus); 엡스타인 바 바이러스(EBV: Epstein Barr Virus); 및/또는 사이토메갈로바이러스(CMV: cytomegalovirus)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤르페스 바이러스가 환자에 존재하는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  25. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 헤르페스 바이러스 재활성화는 환자에서 대상포진을 야기하는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  26. 선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 면역고갈되지 않는, 용도를 위한 항바이러스제, 용도 또는 방법.
  27. 환자에서 악성 질환을 치료하는 데 있어서의 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포로서, 용도는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 포함하는, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포.
  28. 환자에서 악성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포의 용도로서, 환자는 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제와 함께 항바이러스제가 투여되는, 용도.
  29. 환자에서 악성 질환을 치료하는 방법으로서, 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받고 있는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 악성 질환은 골수종, 림프종, 백혈병 및/또는 만성 골수증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 혈액학적 암인, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 용도 또는 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 환자에서 헤르페스 바이러스 재활성화를 예방하는, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 용도 또는 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 헤르페스 바이러스 재활성화를 유도하고/하거나 증가시키는, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 용도 또는 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 헤르페스 바이러스 재활성화는 환자에서 대상포진을 야기하는, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 용도 또는 방법.
  34. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 고용량 치료(HDT) 및/또는 자가유래 줄기 세포 이식 후에 NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제를 받는, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 용도 또는 방법.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스제는 선행하는 항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 방법 또는 용도.
  36. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포 치료제는 선행하는 항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 용도를 위한 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 방법 또는 용도.
  37. 약제학적 조성물로서, 선행하는 항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포, 및 선행하는 항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항바이러스제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 부품 키트로서,
    (i) 자연 살해(NK) 세포 및/또는 NK 유사 T 세포를 포함하는 조성물로서, NK 세포 및/또는 NK 유사 T 세포는 선행하는 항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물; 및
    (ii) 선행하는 항들 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항바이러스제를 포함하는, 부품 키트.
  39. 제37항의 약제학적 조성물 또는 제38항의 키트로서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물 또는 키트.
  40. 첨부된 청구항 및 실시예와 관련하여 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은, 용도를 위한 항바이러스제, 용도, 방법, 약제학적 조성물 또는 부품 키트.
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