KR20200145275A

KR20200145275A - 최소 침습적 바이오 센싱을 위한 생체적합성이고 전기전도성인 고분자 마이크로니들 바이오 센서

Info

Publication number: KR20200145275A
Application number: KR1020190074059A
Authority: KR
Inventors: 이근호; 안은진; 배정현; 김정동; 정도현
Original assignee: 주식회사 라파스
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2020-12-30
Also published as: EP3988016C0; WO2020256323A1; US20220104748A1; EP3988016A4; EP3988016B1; EP3988016A1; KR102345734B1

Abstract

본 발명은 바이오 센싱을 위한 마이크로니들 어레이 또는 이러한 마이크로니들 어레이를 활용한 바이오 센서에 관한 것이다. 상기 마이크로니들 어레이는 별도의 전극 또는 전도성 코팅을 포함하지 않고, 중실 구조이며, 구조 전반에 걸쳐 균질하다.
상기 마이크로니들 어레이는 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)(PEDOT:PSS)를 포함하는 물질로 이루어진다.

Description

최소 침습적 바이오 센싱을 위한 생체적합성이고 전기전도성인 고분자 마이크로니들 바이오 센서{BIOCOMPATIBLE AND ELECTRICALLY CONDUCTIVE HIGH MOLECULAR MICRONEEDLE BIOSENSOR}

본 발명은 최소 침습적 바이오 센싱을 위한 생체적합성이고 전기전도성인 고분자 마이크로니들 바이오 센서 또는 이러한 바이오 센서로 활용되는 마이크로니들 어레이에 관한 것이다.

본 발명의 배경이 되는 기술로서, 먼저 마이크로니들에 대하여 설명하기로 한다. 약물 및 생리활성물질은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수 많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산될 수 없다. 또한 환자의 순응도 역시 문제가 된다(예를 들어 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등).

약물 및 생리활성물질의 전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기하는 문제점이 있다.

상기 경구 투여 및 피하 주사의 문제점을 해결하기 위하여 패취제를 통한 경피 투여 방법이 이용된다. 패취제를 사용한 경피 투여는 부작용이 적고 환자의 순응도가 높으며 약물의 혈중 농도를 일정하게 유지하기 용이하다.

상술한 바와 같은 경피 투여 방식의 하나로서 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발되었다. 마이크로니들의 재질로는 금속 및 다양한 고분자 물질이 사용되었다. 최근에는 마이크로니들의 재질로서 생분해성 고분자 물질이 각광을 받고 있다.

생분해성 재질의 마이크로구조체를 제작하기 위한 방법으로서 대표적인 것은 몰드를 이용한 방식이다. 반도체 제조공정을 응용하여 형성하고자 하는 마이크로구조체의 형태를 음각으로 갖춘 몰드를 먼저 제작하고 이러한 몰드에 마이크로구조체 재료를 부어 응고시킨 후 떼어내면 마이크로구조체, 즉 마이크로니들이 형성된다.

본 출원인은 이러한 몰딩 방식의 마이크로구조체 제작 방법을 대체할 수 있는 새로운 제작 방법으로서 송풍인장방식의 제작 방법에 대하여 국내외에 다수의 특허권을 획득한 바 있다. 송풍인장방식을 간단히 설명하면, 점성을 띈 생체친화성 고분자 물질을 기판 상에 위치한 패취의 바닥층 또는 패취에 결합되기 전의 바닥층에 스팟팅한 후 다른 기판 상에 위치한 패취의 바닥층 또는 패취에 결합되기 전의 바닥층에 동일한 생체친화성 고분자 물질을 스팟팅하거나 이를 생략하고, 상기 다른 기판을 반전시키고 상기 스팟팅된 생체친화성 고분자 물질쪽으로 접근시켜 최종적으로는 접촉되도록 하고, 그 이후 두 기판 사이의 상대적인 거리를 이격시켜 접촉된 점성을 가진 생체친화성 고분자 물질이 늘어나도록 하고, 이러한 인장 공정이 완료된 후 송풍을 실시하여 인장된 상태에서 형태가 고정되도록 하고 중간 부분을 절단하여 두 개의 다른 기판 상에 각각 동일한 마이크로구조체가 형성되도록 하는 방법이다.

이상 약물 및 생리활성물질 전달 수단으로서 마이크로구조체, 대표적으로 마이크로니들의 기술적 의미와 이를 제작하기 위한 방법 등에 대하여 간략히 설명하였다. 이상의 설명에서 마이크로니들은 약물의 신체 내 전달 용도로 사용되었지만, 마이크로니들의 용도는 이에 한정되지 않는다. 마이크로니들은 신체 내의 전기화학적 신호를 감지하는 용도로도 활용되고 있다. 마이크로니들은 그 최소 침습적인 특성에 힘입어 바이오 센서로서의 활용도가 날로 높아지고 있는 실정이다.

현재의 마이크로니들 패취 플랫폼을 이용한 최소 침습형 바이오 센서는 다양한 소재로 제조되고 있다. 그 제조 방법 또한 다양하다. 널리 알려진 마이크로니들 바이오 센서의 재질은 금속이고, 그 제조 공정은 반도체 제조 공정 유사하다. 보다 구체적으로, 금속 재질의 마이크로니들 바이오 센서는 빛과 열을 이용하며 화학적 에칭 방법인 리소그래피(Lithography) 공정 및 진공 증착 공정과 같은 공정을 거쳐 제조되고 있다. 리소그래피 공정에 필수적인 감광액, 에칭액 등은 인체에 유해한 화학 물질이다.

그런데, 대표적으로 상술한 바와 같은 반도체 제조 공정을 적용하여 제조되는 금속 재질의 마이크로니들 바이오 센서는 피부 내에서 금속 부식에 의한 생성물이 염증 반응을 일으킬 수 있다는 문제를 가지고 있었다. 또한, 금속 재질의 마이크로니들이 피부 내에서 부러질 수 있다는 문제가 발생하기도 하였다.

피부 부착 가능한 진단형 바이오 센서는 그 사용의 편리성으로 인하여 환자가 굳이 병원에 내원하지 않고서도 원격으로 진단을 시행할 수 있도록 하는 기술적 바탕을 제공하므로 그 성장 잠재력이 매우 큰 분야이다. 따라서, 상술한 바와 같은 금속 재질의 마이크로니들 바이오 센서의 기술적 문제를 해결하기 위한 다양한 시도가 존재하였다. 그 중 하나가 도 1에 도시한 바와 같은 생체적합성 고분자 마이크로니들 어레이에 금속 전극을 삽입하는 방식이다. 생체적합성 고분자에 전도성 고분자를 혼합하고 이러한 재질로 마이크로니들 바이오 센서를 제조하는 방식도 등장하였다. 마이크로니들 어레이에 금속막을 입히는 코팅을 실시하는 방식도 등장하였다.

그런데, 이러한 기술들도 나름의 문제들을 가지고 있었다. 금속 형태의 전극을 삽입하는 기술에서는 금속 부식에 의한 생성물에 의해 염증 반응이 일어날 수 있다는 문제가 있었다. 또한, 삽입된 금속 전극이 부러지는 경우의 발생도 보고되었다. 금속막 코팅을 실시하는 종래 방식에서도 금속 코팅에 의한 체내 염증 반응 등 유사한 문제의 발생이 문제되었다. 생체적합성 고분자에 전도성 고분자를 혼합한 재질로 마이크로니들 바이오 센서를 제조하는 기술에서는 전도성 물질로서 CNT(Carbon Nanotube) 또는 GRO(Reduced Graphene Oxide)를 생체적합성 고분자에 혼합함으로써 마이크로니들 어레이에 전기전도성을 부여하지만, 대체로 부도체인 생체적합성 고분자와 이들 전기전도성 물질이 혼합되는 경우, 전기전도성 물질의 전기전도 특성이 떨어져서 바이오 센서로서의 기능 발휘에 문제가 있었다.

본 발명자들은 마이크로니들의 우수한 최소 침습적 특성을 이용하면서도 바이오 센서로서 기능할 수 있을 정도의 우수한 전기전도 특성을 발휘하여 신뢰성 있는 검사 결과를 제공할 수 있고, 금속 재질의 체내 침투로 인한 여러가지 문제를 해결할 수 있는 새로운 마이크로니들 바이오 센서의 개발에 매진하였고, 그 결과 본 발명에 이르게 되었다.

본 발명은 마이크로니들의 우수한 최소 침습적 특성을 이용하면서도 바이오 센서로서 기능할 수 있을 정도의 우수한 전기전도 특성을 발휘하여 신뢰성 있는 검사 결과를 제공할 수 있고, 금속 재질의 체내 침투로 인한 여러가지 문제를 해결할 수 있는 새로운 마이크로니들 바이오 센서를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 대표적인 구성은 다음과 같다.

본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센싱을 위한 마이크로니들 어레이는 별도의 전극 또는 전도성 코팅을 포함하지 않고, 중실(solid) 구조이며, 구조 전반에 걸쳐 균질(homogeneous)하다. 이러한 마이크로니들 어레이는 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)(PEDOT:PSS)를 포함하는 물질로 이루어진다.

본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 어레이는 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)(PEDOT:PSS)로만 이루어질 수도 있고, 여기에 생체적합성 고분자 물질, 예컨대 히알루론산과 그의 염이 포함된 물질로 이루어질 수도 있다.

이 외에도, 본 발명의 기술적 사상에 따라 다른 구성이 더 제공될 수도 있다.

본 발명에 따르면, 마이크로니들의 우수한 최소 침습적 특성을 이용하면서도 바이오 센서로서 기능할 수 있을 정도의 우수한 전기전도 특성을 발휘하여 신뢰성 있는 검사 결과를 제공할 수 있고, 금속 재질의 체내 침투로 인한 여러가지 문제를 해결할 수 있는 새로운 마이크로니들 바이오 센서가 제공될 수 있다.

도 1은 종래기술의 마이크로니들 바이오 센서를 도시하는 도면으로서, 금속 전극이 생체적합성 고분자 물질로 제조된 마이크로니들이 삽입되는 구조의 바이오 센서를 도시하고 있다.
도 2는 본 발명에서 마이크로니들 어레이 제작에 사용된 제조 방식인 송풍인장 방식에 대해서 도시하는 도면이다.
도 3은 본 발명에서 마이크로니들 어레이 제작에 사용된 다른 제조 방식인 마이크로몰딩 방식, 보다 구체적으로 송풍인장 방식으로 제조된 마스터 몰드를 사용하여 복제 몰드를 만들고, 이 복제 몰드를 활용하여 마이크로니들 어레이를 제작하는 몰딩 방식에 대해서 도시하는 도면이다.
도 4 내지 도 6은 본 발명의 다양한 실시예에 따라 제조된 바이오 센서용 마이크로니들 어레이를 촬영한 사진들이다.

후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 일 실시예로부터 다른 실시예로 변경되어 구현될 수 있다. 또한, 각각의 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치도 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 행하여지는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 청구항들이 청구하는 범위 및 그와 균등한 모든 범위를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다.

이하에서는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 여러 바람직한 실시예에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.

본 발명자들은 바이오 센서로서 기능하기에 적합한 전기전도성을 나타내고, 금속성 재료를 배제하여 금속의 체내 침투로 인한 문제를 사전에 방지할 수 있으며, 배경기술 부분에 간략히 기재한 바와 같이 인체에 유해한 화학 물질이 사용되는 리소그래피 공정 없이도 마이크로니들 형태로 제조될 수 있는 물질의 발굴에 연구 노력을 집중하였다. 그 결과, 본 발명자들은 Poly(3, 4-ethylenedioxythiophene)-poly(styrenesulfonate)(이하, "PEDOT:PSS") 소재를 활용하여 마이크로니들 바이오 센서를 제작하는 것에 이르게 되었다. PEDOT:PSS는 예컨대 유기태양광소자 및 유기발광다이오드와 같은 유기 전자공학(organic electronics)의 전극소재로 널리 사용되는 소재이다. 뿐만 아니라 PEDOT:PSS 소재는 생체 독성이 매우 적어 생체적합성 특성을 가지고 있다.

본 발명자들은 이러한 PEDOT:PSS 소재를 사용하여 크게 두 가지 실시예로 바이오 센서로 사용되는 마이크로니들 어레이를 제작하였다. 첫번째 실시예는 PEDOT:PSS 소재만으로 마이크로니들 어레이를 제작한 것이다. 두번째 실시예는 PEDOT:PSS 소재에 생체적합성 고분자 물질을 하나 이상 혼합한 물질로 마이크로니들 어레이를 제작한 것이다. 이와 같은 두 개의 다른 실시예에 대하여 본 발명자들은 각각 두 개의 다른 제조 방법을 적용하여 마이크로니들 어레이의 제작을 시도하였다. 첫번째 제조 방법은 송풍인장 방식이고, 두번째 제조 방법은 마이크로몰딩 방식, 보다 구체적으로는 송풍인장 방식으로 마스터 몰드를 제작한 후 복제 몰드를 제작하고, 이 복제 몰드에 PEDOT:PSS 소재 또는 PEDOT:PSS 소재에 생체적합성 고분자 물질을 하나 이상 혼합한 물질을 제공하는 방식이다.

송풍인장 방식은 본 발명의 출원일 당시 당업계에 널리 알려진 방식으로서, 간단한 개념도가 도 2로 도시된다. 본 출원인은 도 2에 도시된 송풍 인장방식을 세계최초로 상용화하여 마이크로구조체를 제작 판매 중이며, 관련 특허권을 다수 확보하고 있다. 예컨대, 한국특허등록 제10-1136738호(발명의 명칭: 송풍에 의한 솔리드 마이크로구조체의 제조방법 및 이로부터 제조된 솔리드 마이크로구조체), 제10-125424호(발명의 명칭: 마이크로구조체 제조방법), 제10-1386440호(발명의 명칭: 송풍방식을 이용하여 제조된 솔리드 마이크로 구조체 및 그의 제조방법), 제10-1435888호(발명의 명칭: 히알루론산을 이용한 생분해성 마이크로니들 제조방법), 제10-1636069호(발명의 명칭: 마이크로구조체 제조방법) 등을 보유 중이며, 관련 해외 특허도 다수 보유하고 있다. 도 2를 통해서는 상술한 바와 같이 본 출원인이 세계 최초로 상용화한 송풍 인장방식을 간략히 서술한다.

송풍 인장방식을 통한 마스터 몰드의 제조 공정 중 제1 단계는 점성 물질을 기판 상에 제공된 바닥층 위에 스팟팅(spotting) 하는 것이다. 바닥층은 마이크로구조체 형성의 기반이 되는 재질층으로서 점성 물질을 넓게 도포한 후 응고시킨 것일 수도 있고, 다른 공정에서 생산되어 기판 상으로 제공된 패취 층일 수도 있다. 어느 경우이건 본 출원인의 상술한 기존 한국 특허등록의 명세서에 모두 제시되어 있는 사항이다. 점성물질은 "생체적합성 물질"인 것이 바람직하다. 여기서, "생체적합성 물질"이란 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성인 물질을 의미한다. 또한, 점성물질은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타내는 것이 바람직하다. 즉, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의해 용융된 상태에서 점성을 나타내는 것이 있으나, 용매에 용해되어 점성을 나타낼 수도 있다. 상술한 바와 같은 점성 물질을 기판 상에 스팟팅 한 이후에는 다른 기판, 또는 다른 기판 상에 동일 방식 동일 어레이로 스팟팅된 점성 물질을 도 4에 도시된 바와 같이 점성 물질에 접촉시킨다. 이 상태에서 두 기판 사이의 상대적인 거리를 이격시키면 점성 물질이 늘어나면서 자연스럽게 모래시계와 같이 가운데 폭이 좁고 양단으로 갈수록 점차적으로 폭이 늘어나는 형상이 형성된다. 이 상태에서 송풍을 실시하여 인장된 점성 물질을 응고시킨 후 폭이 가장 좁은 가운데 부분을 절단하면 마이크로구조체가 형성된다.

두 번째 제조 방식인 마이크로몰딩 방식은 도 3에 도시되어 있다. 도 3을 참조하여 본 발명에서 PEDOT:PSS 소재만을 또는 PEDOT:PSS 소재의 혼합물을 제공하여 마이크로니들 어레이를 제조하는데 사용된 제조 공정을 설명하기로 한다. 도 3의 공정의 첫 단계로서 마스터 몰드가 제작된다. 마스터 몰드는 도 2를 참조하여 설명한 송풍인장 방식으로 제조될 수 있다. 두 번째 단계에서는 송풍 인장방식을 사용하여 제작된 마스터 몰드에 가공성 PDMS와 같은 고분자 물질이 부어진다. 이러한 고분자 물질이 마스터 몰드에 부어진 후 경화되면 마스터 몰드를 고분자 물질로부터 떼어낸다. 이로써 복제 몰드가 제작된다. 복제 몰드의 제작 후에 PEDOT:PSS 소재만을 또는 PEDOT:PSS 소재의 혼합물을 주입한 후 경화시키고 복제 몰드로부터 떼어내면 최종 생산품인 바이오 센서용 마이크로니들 어레이가 형성된다. 복제 몰드는 필요에 따라 복수개 제작될 수 있고, 필요한 수만큼 제작된 복제 몰드에 상기 소재를 주입한 후 한꺼번에 떼어내면 한번에 여러 개의 바이오 센서용 마이크로니들 어레이를 성형할 수 있다.

제1 실시예: PEDOT:PSS 소재만으로 마이크로니들 어레이를 제작

바이오 센서용 마이크로니들 어레이 제조에 사용된 PEDOT:PSS 수용액의 물성은 다음 표에 기재한 바와 같다.

PEDOT:PSS 용액의 물성 종류	조건
점성	Solid content 1~2%일 경우, 점도 2~100 mPa*s
전기전도도	1~1000 S/cm
면 전기저항	최대 1 MOhm/sq
전기저항	500 ~ 5000 Ohm*cm
pH	1 ~ 3
용액 내 나트륨 이온(sodium) 농도	10 ~ 500 ppm
용액 내 황산염(sulfate) 농도	10 ~ 100 ppm
PEDOT과 PSS의 비율(ratio)	1:1 ~ 10

[표1: 바이오 센서용 마이크로니들 어레이 제조에 사용된 PEDOT:PSS 용액의 물성]

본 발명자들은 위와 같은 물성의 PEDOT:PSS 수용액 자체를(이 수용액에 다른 물질을 혼합하지 아니한 채로) 상술한 송풍인장 공정과 마이크로몰딩 공정에 적용하였다.

먼저, 마이크로몰딩 공정에 적용하였을 때, 양호한 마이크로니들 어레이의 형성이 확인되었다. PEDOT:PSS 용액만으로 마이크로몰딩 공정에 의하여 제작한 마이크로니들 어레이의 사진을 도 4로 첨부한다. 상기 표에 기재된 물성을 갖는 PEDOT:PSS 수용액이 몰드에 부어진 상태에서 수용액의 물이 증발되는 과정을 거친다. 이와 같이 제작된 마이크로니들 어레이는 속이 꽉 찬 중실 구조이며, 구조 전반에 걸쳐 균질한 성질을 갖는다. 도 4의 마이크로니들 어레이는 사람의 피부에 부착되었을 때 양호한 깊이로 체내 침투가 가능한 길이 및 강도 조건을 만족하는 것으로 측정되었다. 한편, 이러한 마이크로니들의 전기전도성을 측정하기 위하여 마이크로니들에 인가되는 전압의 세기를 바꿔가면서 흐르는 전류의 크기를 측정하였다. 측정된 전류 크기는 PEDOT:PSS 물질 자체의 전기전도성에 힘입어 바이오 센서로 사용되기에 적합한 수준을 넉넉히 만족하였다.

다음으로, 표 1에 표시한 바와 같은 물성의 PEDOT:PSS 수용액 자체를(이 수용액에 다른 물질을 혼합하지 아니한 채로) 상술한 송풍인장 공정에 적용하였다. 본 발명자들은 이러한 물성의 PEDOT:PSS 수용액 자체로 송풍인장 공정에 의하여 마이크로니들 어레이를 제작하는 것은 적당하지 않다는 점을 확인하였다. 송풍인장 공정에 적용되었을 때, PEDOT:PSS 수용액은 접촉 후 인장시키는 과정에서 문제가 발생하였다. 적용된 PEDOT:PSS 수용액의 점성이 송풍인장 공정에 적용되기에 적합하지 않은 것이 그 이유 중 하나일 수 있으나, 송풍인장 공정에 적용되어 양호한 마이크로니들 성형을 가능하게 하는데 기여하는 물성은 점성 하나가 아니다. 송풍인장 공정에서는 물질의 유변학적 특성이 종합적으로 작용하므로 상기 표의 물성을 갖는 PEDOT:PSS 수용액의 송풍인장 공정에 의한 마이크로니들 어레이 성형 실패의 원인을 분석하기 위해서는 PEDOT:PSS 수용액의 유변학적 특성에 대한 보다 심도 있는 고찰이 필요할 것으로 생각된다.

제2 실시예: PEDOT:PSS 소재에 생체적합성 고분자 물질을 하나 이상 혼합한 물질로 마이크로니들 어레이를 제작

본 발명자들은 제1 실시예에서 PEDOT:PSS 수용액만으로 송풍 인장 공정을 진행하였을 때 마이크로니들 어레이의 성형에 실패한 점에 주목하고, 본 제2 실시예에서는 송풍인장 방식으로 마이크로니들 어레이의 성형이 가능한 혼합 조건을 도출하기 위하여 반복 실험을 수행하였다.

본 발명자들은 본 제2 실시예에서 PEDOT:PSS 수용액과 혼합되는 생체적합성 고분자 물질로서 다음과 같은 물질들을 후보군으로 설정하였다: 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스 폴리머 (cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷 카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타 라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴 (pectin) 또는 풀루란(pullulan), 락트산, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱산(polylactic acid), 폴리락틱코글라이콜 산(poly Lactic-co-glycolic acid), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스.

본 발명자들은 송풍인장 방식으로 마이크로니들 어레이 형성이 가능하였던 위 물질들이 적절한 혼합 조건으로 PEDOT:PSS 수용액과 혼합되는 경우 양호한 마이크로니들 어레이 형성이 가능한 점을 확인하였다. 도 5는 이와 같은 방식으로 성형된 마이크로니들 어레이를 촬영한 사진이다. 도 5의 마이크로니들 어레이는 속이 꽉 찬 중실 구조이며, 구조 전반에 걸쳐 균질한 성질을 갖고, 사람의 피부에 부착되었을 때 양호한 깊이로 체내 침투가 가능한 길이 및 강도 조건을 만족하는 것으로 측정되었다. PEDOT:PSS 수용액의 물은 송풍인장 공정 중 송풍에 의한 건조 과정에서 대부분 증발된다.

나아가, 본 발명자들은 이와 같이 형성된 PEDOT:PSS 재질이 다른 종류의 생체적합성 고분자 물질과 혼합된 구성의 마이크로니들 어레이의 전기전도성을 검증하기 위하여 마이크로니들에 인가되는 전압의 세기를 바꿔가면서 흐르는 전류의 크기를 측정하였다. 각 전압별로 측정된 전류 크기는 다음 표와 같다.

인가전압(V)	1.5	3	6
전류(mA)	0.2	0.3	0.4

[표2: 송풍인장 방식으로 제조된 PEDOT:PSS와 다른 종류의 생체적합성 고분자 물질이 혼합된 구성의 마이크로니들 어레이의 전기전도성 측정 결과]

위 표의 실험 결과에서 측정 대상이 된 마이크로니들 어레이는 PEDOT:PSS와 고분자 히알루론산의 혼합물로 구성되고, 위 실험 결과는 바이오 센서로 사용되기에 적합한 수준인 것으로 평가된다. 본 발명자들이 송풍인장 방식에 적용한 PEDOT:PSS 수용액과 혼합되는 고분자 히알루론산은 다음과 같은 조건을 만족하였다.

먼저, 생체적합성 고분자인 히알루론산과 그 염의 분자량은 10~5000 kDa, 바람직하게는 60~130 kDa이다. 표 2의 전기전도성 측정 대상이고, 도 5의 사진 속의 마이크로니들 어레이에 사용된 히알루론산과 그 염의 분자량은 대략 80 kDa이다.

히알루론산 및 그의 염과 PEDOT:PSS의 수용액의 혼합 중량비는 1:1~100, 바람직하게는 1:9~49이다. 표 2의 전기전도성 측정 대상이고, 도 5의 사진 속의 마이크로니들 어레이의 제조에 사용된 히알루론산 및 그의 염과 PEDOT:PSS 수용액의 혼합 중량비는 1:19이다.

이러한 혼합 중량비는 PEDOT:PSS가 수용액 상태일 때 히알루론산 및 그의 염과의 중량비를 나타낸 것이다. PEDOT:PSS가 히알루론산 및 그의 염과 혼합이 이루어질 때 PEDOT:PSS는 수용액 상태이므로, 혼합액을 제조하려는 측면에서는 위 중량비가 유용한 정보일 것이다.

한편, PEDOT:PSS 수용액의 물은 마이크로몰딩 공정에서나 송풍인장 공정에서나 최종 생산품인 마이크로니들 어레이의 제조 과정에서 대부분 증발하여 없어진다. 이와 같이 물이 제거된 상태에서 최종 생산품인 마이크로니들 어레이의 조성비는 계산 가능하며, 예컨대 PEDOT:PSS가 1.5%의 solid content를 포함하고 있을 때, 히알루론산 및 그의 염과 PEDOT:PSS 수용액이 1:100의 중량비로 혼합된 경우 최종 생산품인 마이크로니들 어레이의 조성비는 1:1.5(HA : PEDOT:PSS)이다.

한편, 히알루론산과 그의 염의 고유점도는 0.1 ~ 2 m³/kg이다.

본 발명자들은 송풍인장 방식의 제조방법에 적용된 것과 동일한 물질을 마이크로몰딩 제조방법에 적용하여 마이크로니들 어레이 성형을 시도하였고, 그 결과로 도 6의 사진과 같은 마이크로니들 어레이가 얻어졌다. 도 6의 마이크로니들 어레이는 속이 꽉 찬 중실 구조이며, 구조 전반에 걸쳐 균질한 성질을 갖고, 사람의 피부에 부착되었을 때 양호한 깊이로 체내 침투가 가능한 길이 및 강도 조건을 만족하는 것으로 측정되었다. 한편, 동일한 재질로 이루어졌기 때문에 전기전도성 측정 결과도 동일하게 바이오 센서로 사용되기에 적합한 수준인 것으로 평가되었다.

PEDOT:PSS를 포함하는 재질로 이루어진 마이크로니들 어레이 패취는 최소 침습적으로 피부를 투과하여, 피부 내 특정 바이오 인자와의 물리화학적 반응을 통해 발생된 전기 신호를 전달함으로써 바이오 센서로서 양호하게 기능할 수 있다. 즉, 본 발명자들은 PEDOT:PSS 및 이것의 생체적합성 고분자 물질과의 혼합물이 피부 침습을 위한 도구(마이크로니들 어레이 패취)의 재료이자 전기 신호를 전달해줄 수 있는 전극의 재료로 양호하게 기능할 수 있음을 최초로 발견하였다. 또한, 본 발명의 마이크로니들 어레이 패취는 종래기술의 제품과 달리 PEDOT:PSS 물질 자체 또는 PEDOT:PSS와 생체적합성 고분자 물질의 혼합물이 마이크로니들 어레이 구조 전체에 걸쳐 균질(homogeneous)하게 퍼져 있으며 금속 전극의 삽입 등에 의하여 발생하는 인위적인 공극이 전혀 없는 속이 꽉 찬 중실(solid) 구조를 갖는 것을 하나의 특징으로 한다. 이러한 본 발명의 특징적인 구조는, 본 발명자들에 의한 검증 결과, 체내 전기화학적 신호의 확실한 전달을 보장하는 안정적인 전기전도성과 니들의 체내 침투 기간 동안의 생화학적 안정성을 동시에 확보하는데 매우 유리한 구조라는 점이 밝혀졌다.

PEDOT:PSS 및 그 혼합물을 활용한 최소 침습적 바이오 센싱을 위한 생체적합성이고 전기전도성인 고분자 마이크로니들 바이오 센서의 개발은 기존의 마이크로니들 기반 패취형 바이오 센서를 제작하는 방법인 리소그래피와 에칭 공정과 같은 복잡하고 유해한 반도체 공정을 사용하지 않는다는 장점을 가져왔다. 본 발명에 이르러 복잡하고 유해한 반도체 제조 공정을 배제하고 송풍인장 방식 및 마이크로몰딩 방식을 적용하여 바이오 센서용 마이크로니들 어레이를 대량 생산할 수 있게 되었다. 친환경적이면서 저비용으로 바이오 센서용 마이크로니들 어레이를 생산할 수 있게 된 것은 본 발명의 주된 이점으로 평가할 수 있을 것이다.

본 명세서에 의해 공개된 마이크로니들 어레이로 이루어진 바이오 센서는 최소 침습적으로 각질층을 투과하여 피부 내 피부 인자에 대한 정보에 접근할 수 있다. 피부 내 질환 인자 축적 또는 감소의 추이를 마이크로니들 패취 플랫폼 바이오 센서를 이용해 연속적이고 실시간 모니터링 할 수 있을 것이다. 또한, 특정 질환의 발병을 조기에 예측하거나 정밀하게 관리하는데 유용하게 사용될 수 있을 것이다.

이상에서 본 발명이 구체적인 구성요소 등과 같은 특정 사항과 한정된 실시예 및 도면에 의하여 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위하여 제공된 것일 뿐, 본 발명이 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변경을 꾀할 수 있다.

따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 또는 이로부터 등가적으로 변경된 모든 범위는 본 발명의 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims

바이오 센싱을 위한 마이크로니들 어레이이고,
상기 마이크로니들 어레이는 별도의 전극 또는 전도성 코팅을 포함하지 않고, 중실 구조이며, 구조 전반에 걸쳐 균질하고,
Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)(PEDOT:PSS)를 포함하는 물질로 이루어진,
마이크로니들 어레이.
제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이는 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)(PEDOT:PSS)로만 이루어진,
마이크로니들 어레이.
제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이는 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)(PEDOT:PSS)에 생체적합성 고분자 물질이 한 가지 이상 혼합된 물질로 이루어진,
마이크로니들 어레이.
제3항에 있어서, 히알루론산과 그의 염이 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):poly(styrenesulfonate)(PEDOT:PSS) 수용액에 혼합되는,
마이크로니들 어레이.
제4항에 있어서, 상기 히알루론산과 그의 염이 분자량은 60~130 kDa이고, 히알루론산 및 그의 염과 PEDOT:PSS 수용액은 1:9~49의 중량비로 혼합되는,
마이크로니들 어레이.