KR20200135284A - 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 원-포트 방법 - Google Patents

항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 원-포트 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위한 원-포트 방법"에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공된 제조 방법은 조작이 단순하고, 중간 반응 액체의 농축, 세척 및 여과, 유기 폐액의 처분, 및 중간체의 포장 및 저장과 같은 단계를 전혀 요구하지 않는다. 전체 반응 시스템은 단지 하나의 분리 및 정제 처리를 포함하여, 노동, 장비, 현장, 원료 등에 대한 비용을 절감하고, 환경 오염을 매우 감소시킨다. 또한, 본 발명에 의해 제공된 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위한 "원-포트 방법"은 항체-약물 접합체의 중간체를 높은 수율로 생성한다. 본 발명에 의해 제공된 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위한 "원-포트 방법"은 대규모 생산에 더욱 적합하다.

Description

항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 원-포트 방법
본 발명은 항체-약물 접합체 분야, 특히 항체-약물 접합체의 중간체(즉, 링커 부분-약물 부분 접합체)를 제조하기 위한 원-포트(one-pot) 방법에 관한 것이다.
항체-약물 접합체(ADC)는 3개의 부분을 포함하는 항-종양 약물의 부류이다: 항체 부분, 링커 부분 및 약물 부분(이때, 항체 부분 및 약물 부분은 링커 부분에 의해 결합됨). 작용 기전은 항체의 표적화 능력에 의해 약물을 표적 세포(예컨대, 종양 세포)로 전달하고, 이어서 약물을 방출하여 종양 세포를 살해하는 것이다.
현재, 항체-약물 접합체를 합성하는 가장 통상적인 방법은 링커 부분 및 약물 부분을 액체 상에서 공유적으로 연결하여 링커-약물 접합체를 형성하고, 이어서 항체와의 티올 또는 아미노 커플링을 수행하여 항체-약물 접합체를 형성하는 것이다. 중국 특허공개공보 제CN 107427591 A호는 링커-약물 접합체를 합성하는 일반적인 방법을 상술한다(명세서의 제34면, 제47면 및 제48면 참고)(도 1에 도시됨). 상기 일반적인 방법은, 제1 단계로서, 유리 벤질 알코올 기를 함유하는 링커를 적절한 용매에 용해시키고, 비스(4-니트로페닐)카보네이트 및 다이이소프로필에틸아민을 반응 시스템에 첨가하고, 수 시간의 반응 후, 중간체 생성물을 추출하고 정제하는 단계; 및 제2 단계로서, 상기 중간체 생성물, 및 유리 아미노 기를 함유하는 약물 부분을 적절한 용매에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트라이아졸 및 피리딘을 첨가하고, 수 시간의 반응 후, 용매를 감압 하에 제거하여 링커-약물 접합체를 수득하는 단계를 포함한다.
상기 2-단계 반응 시스템에서, 중간체는 추출되고 정제되어야 하고, 이는 최종 반응 수율에 영향을 줄 것이다. 또한, 전술된 제조 방법은 생산 중의 다중-시스템 반응의 피할 수 없는 결함을 갖고, 즉 다중 단계의 반응 액체의 농축, 세척 및 여과, 유기 폐액의 처분, 및 제1 단계에서 중간체의 포장 및 저장을 필요로 하고, 이것은 소모품, 노동, 장비, 현장 등에 대한 생산 비용을 증가시킬 뿐만 아니라, 더 많은 폐액을 생성하여, 전체 생산 비용 및 생산 시간을 증가시킨다.
중국 특허공개공보 제CN 107921030 A호는 또한 항체를 가교 커플링 방식으로 공유적으로 결합할 수 있는 다양한 링커를 개시한다. 이것은 항체-약물 접합체의 중간체(Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE)[이때, Py는 1,3,5-트라이아크릴로일헥사하이드로-1,3,5-트라이아진임, CAS 959-52-4, 베일링웨이 테크놀로지 컴퍼니 리미티드(Bailingwei Technology Co., Ltd.) 및 난징 캉만린 케미컬 인더스트리 컴퍼니 리미티드(Nanjing Kangmanlin Chemical Industry Co., Ltd.)에서 시판 중]를 개시한다.
Figure pct00001
또한, 상기 특허공개공보는 또한 항체-약물 접합체의 중간체(Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD)의 제조 방법을 개시하고, 이때 약물 부분은 MMAD(데메틸돌라스타틴 10)이다:
Figure pct00002
이러한 방법에서, Val-Cit-PAB 및 약물 부분(MMAD)은 먼저 함께 커플링되어 Val-Cit-PAB-MMAD 접합체를 형성하고, 이어서 정제 후에 수득된 생성물은 Py-MAA와 반응하여 항체-약물 접합체의 중간체 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD를 생성한다. 이러한 방법은 또한 다중-시스템 합성을 채용한다. 또한, 항체-약물 접합체에 결합된 약물 부분(예컨대, MMAD/MMAE 또는 MMAF 등)이 마지막 단계가 아니라 반응의 조기 단계에서 결합 반응에 참여하므로(MMAD는 Val-Cit-PAB-MMAD를 형성할 때, 반응물로서 반응 시스템에 첨가됨), 상기 방법에 사용된 약물 부분(예컨대, MMAD/MMAE 또는 MMAF 등)의 소비는 크고, 항체-약물 접합체에 결합된 약물 부분(예컨대, MMAD/MMAE 또는 MMAF 등)이 통상적으로 비교적 비싸므로, 생산 비용이 매우 증가한다.
상기 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 항체-약물 접합체(즉, 링커-약물 접합체)의 중간체를 제조하기 위한 "원-포트 방법"을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 링커 부분 및 약물 부분을 포함하는 항체-약물 접합체의 중간체의 제조 방법을 제공하고, 이때 항체-약물 접합체의 중간체는 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D 또는 MC-Val-Cit-PAB-D이고, 중간체의 Py-MAA-Val-Cit-PAB 또는 MC-Val-Cit-PAB는 링커 부분이고, 중간체의 D는 유리 아미노 기를 포함하는 연결된 약물 부분을 나타내고, 상기 방법은 하기 반응 경로를 포함한다:
Figure pct00003
이때, 상기 제조 방법은 2개의 단계가 하나의 시스템에서 수행되는 원-포트 방법이다.
또한, 방법은 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH 또는 MC-Val-Cit-PAB-OH를 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC)와 유기 염기의 존재 하에 반응시키고, 반응의 완료 후에, 추가로 유기 염기를 첨가하는 단계; 및 이어서, 1-하이드록시벤조트라이아졸 및 약물 부분 D를 직접적으로 추가 반응을 위해 동일한 반응 시스템에 첨가하는 단계를 포함한다.
또한, 약물 부분 D는 오리스타틴 세포독성제, 안트라마이신 세포독성제, 안트라사이클린 세포독성제, 푸로마이신 세포독성제 또는 캄토테신 유사체이다.
또한, 오리스타틴 세포독성제는 MMAE, MMAF, MMAD 또는 이의 유도체이고; 안트라마이신 세포독성제는 안트라마이신 또는 이의 유도체이고; 안트라사이클린 세포독성제는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론 또는 이의 유도체이고; 푸로마이신 세포독성제는 푸로마이신 또는 이의 유도체이고; 캄토테신 유사체는 DX8951(엑사테칸) 또는 이의 유도체이다.
또한, Py-MAA-Val-Cit-PAB-D 또는 MC-Val-Cit-PAB-D는 하기 화학식 1 내지 22의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
또한, 유기 염기 1 및 유기 염기 2는 각각 독립적으로 N,N-다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 및 피리딘 중 1종 이상이고; 바람직하게는, 유기 염기 1 및 유기 염기 2는 각각 독립적으로 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 피리딘 중 1 또는 2종이다.
또한, 트라이아졸 촉매는 1-하이드록시벤조트라이아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트라이아졸 및 1-하이드록시-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 중 1종 이상이고, 바람직하게는 1-하이드록시벤조트라이아졸이다.
또한, 상기 반응의 반응 온도는 약 15 내지 35℃이고, 또한, 반응 온도는 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35℃일 수 있다.
전술된 방법은 항-종양 약제의 제조에 사용된다.
전술된 방법은 항체-약물 접합체의 제조에 사용된다.
전통적인 2-단계 반응 시스템과 비교하여, 본 발명에 의해 제공된 항체-약물 접합체의 중간체의 제조를 위한 "원-포트 방법"은 조작이 단순하고, 중간 반응 액체의 농축, 세척 및 여과, 유기 폐액의 처분, 및 중간체의 포장 및 저장과 같은 단계를 필요로 하지 않는다. 반응의 제1 단계가 완료된 후, 후속 반응 조작은 동일한 시스템에서 직접 수행되고, 전체 반응 시스템은 단지 하나의 분리 및 정제 공정을 포함하여, 소모품, 노동, 장비, 현장, 원료 등에 대한 비용을 절감할 뿐만 아니라, 폐액의 생산을 매우 감소시키고, 생산 비용을 감소시키고, 생산 효율을 개선한다. 또한, 반응 공정 중에, 연결된 약물 부분은 최종 반응 단계에서 첨가되어, 약물 부분(예컨대, MMAD, MMAE 또는 MMAF, DX8951 등)의 소비를 효과적으로 감소시킨다. 따라서, 본 발명에 의해 제공된 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하기 위한 "원-포트 방법"은 대규모 생산에 더욱 적합하다.
도 1은 중국 특허공개공보 제CN 107427591 A호의 명세서의 제34면, 제47면 및 제48면에 개시된 링커-약물 접합체의 제조 방법을 도시한다.
약어
달리 언급되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 약어는 당업자에 의해 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 통상적으로 사용되는 약어 및 이들의 정의는 다음과 같다:
Figure pct00010
Figure pct00011
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어는 당업자에게 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "항체-약물 접합체"는 항체/항체 작용 단편, 링커 및 약물 부분이 화학 반응을 통해 함께 연결된 화합물을 지칭하고, 이의 구조는 통상적으로 3개의 부분으로 구성된다: 항체 또는 항체 리간드, 약물 부분, 및 항체 또는 항체 리간드와 약물을 연결하는 링커. 현재, 항체-약물 접합체의 제조는 통상적으로 2개의 단계를 포함한다: 제1 단계에서, 링커 및 약물 부분은 화학적으로 반응하여 "링커-약물" 접합체를 형성하고, 제2 단계에서, "링커-약물" 접합체의 링커 부분은 설프하이드릴 기 또는 아미노 기를 통해 항체/항체 작용 단편에 공유적으로 커플링된다. 본원에 사용된 용어 "항체-약물 접합체의 중간체"는 전술된 "링커-약물" 접합체를 지칭한다. 또한, 본 발명에서 언급된 "항체-약물 접합체의 중간체"는 일반적으로 링커와 약물 사이의 아민 에스터 교환에 의해 형성된 "-CO-NH-" 결합에 의해 함께 커플링된 "링커-약물" 접합체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "링커" 및 "링커 부분"은 항체를 약물에 결합시키는 항체-약물 접합체의 부분을 지칭하고, 절단가능하거나 절단불가능할 수 있다. 절단가능한 링커(즉, 깨뜨릴 수 있는 링커 또는 생체분해성 링커)는 표적 세포 내에서 또는 상에서 깨져서, 이에 의해 약물을 방출할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 링커는 절단가능한 링커, 예컨대 다이설파이드-기반 링커(종양 세포에서 고급 설프하이드릴 기에 의해 선택적으로 절단됨), 펩티드 링커(종양 세포에서 효소에 의해 절단됨), 및 하이드라존 링커로부터 선택된다. 다른 양태에서, 본 발명의 링커는 절단불가능한 링커(즉, 깨뜨릴 수 없는 링커), 예컨대 티오에터 링커로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 링커는 절단가능한 링커 및 깨뜨릴 수 없는 링커의 조합이다.
본원에 사용된 용어 "약물" 및 "약물 부분"은 일반적으로 본 발명의 접합체를 제조하기 위한 목적 생물학적 활성 및 반응성 작용기를 갖는 임의의 화합물을 지칭한다. 목적 생물학적 활성은 인간 또는 다른 동물에서 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방을 포함한다. 신규한 약물이 계속 발견되고 개발되므로, 이러한 신규한 약물은 또한 본 발명에 기술된 약물에 의해 포괄되어야 한다. 구체적으로, 약물은 비제한적으로 세포독성 약물, 세포 분화 인자, 줄기 세포 영양 인자, 스테로이드 약물, 자가면역 질환 치료용 약물, 항-염증 약물, 또는 감염성 질병용 약물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 약물은 비제한적으로 튜불린 억제제 또는 DNA 및 RNA 손상제를 포함한다.
실시예
본 발명의 기술적인 해법은 추가로 하기 특정 양태와 함께 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 기술적인 개념 및 특징을 단지 설명하기 위한 것이고, 이의 목적은 당업자가 본 발명의 내용을 이해하고, 이에 따라 실시하도록 하기 위한 것이고, 본 발명의 보호 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 발명의 사상에 따라 수행된 모든 등가의 변화 또는 변형은 본 발명의 보호 범위 내에 포괄되어야 한다.
일반적인 제조 방법: Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH의 제조:
(1) Py-MAA의 제조
Figure pct00012
화합물 Py(1.87 g, 7.51 mmol) 및 Et3N(104 μL, 0.75 mmol)을 무수 CH2Cl2(40 mL)에 용해시키고, CH2Cl2(40 mL) 중 티오글리콜산(103.9 μL, 1.50 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 시스템을 실온으로 상승시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 Py-MAA(1.87 g)를 수득하였다.
(2) Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH의 제조
Figure pct00013
화합물 Py-MAA(10.00 g, 29.33 mmol)를 테트라하이드로퓨란(200 mL)에 위치시키고, N',N-카보닐다이이미다졸(7.13 g, 44.00 mmol) 및 Val-Cit-PAB-OH(13.34 g, 35.20 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 석유 에터(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 제조용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 제조 액체를 감압 하에 회전 증발시켜 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH(6.67 g, 백색 고체 분말)을 수득하였다.
실시예 1: Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 제조
(1) "원-포트 방법"에 의한 제조
Figure pct00014
Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH(1.8 g, 1.0 당량) 및 DMF(40 mL)를 3-목 환저 플라스크에 순서대로 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, NPC(882 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(336 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 24±2℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA(672 mg, 2.0 당량), 피리딘(2.3 mL), HoBt(351 mg, 1.0 당량) 및 MMAE(1.7 g, 0.9 당량)를 반응 용액에 순서대로 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 계속하였다. 생성물 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE(1.9 g)를 제조용 액체 크로마토그래피 정제 후에 99.84%의 순도 및 51.3%의 수율[계산식: 수율 = 생산된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE 양 ÷ (사용된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH 양 ÷ 702.8 × 1,446.8) × 100%]로 수득하였다.
(2) "2-단계 방법"에 의한 제조
단계 1: Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트의 제조
Figure pct00015
DMF(40 mL) 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH(1.8 g, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 882 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(336 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 24시간 동안 수행하였다. 반응 용액에, 에틸 아세테이트(mL)를 첨가하고, 석유 에터(mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 10분 동안 계속 교반하고, 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 석유 에터로 각각 3회 세척하고, 회전-건조하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(1.6 g)(수율 72.1%, 순도: 86%)를 수득하였다.
단계 2: Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 제조
Figure pct00016
Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(1.5 g), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 234 mg, 1.0 당량), DMF(30 mL), MMAE(1.1 g, 0.9 당량), 피리딘(1.5 mL) 및 DIPEA(447 mg, 2.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응을 24±2에서 48시간 동안 수행하고, 이어서 회전-건조하였다. 이어서, 제조용 HPLC를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE(1.3 g)(수율 52%, 순도: 99%)를 수득하였다.
동일한 양의 주원료를 사용할 때, 원-포트 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율이 51.3%이고, 2-단계 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율이 37.49%임을 알 수 있다. 비교 후, 원-포트 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율은 2-단계 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율보다 훨씬 크다.
실시예 2: Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 제조
(1) "원-포트 방법"에 의한 제조
Figure pct00017
DMF(4 mL) 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 95 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(36 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 24시간 동안 수행하였다. 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 38 mg, 1.0 당량), MMAD(197 mg, 0.9 당량), 피리딘(248 μL) 및 DIPEA(73 mg, 2.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 수행하였다. 혼합물을 회전-건조하고, 제조용 HPLC를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD(208 mg)(수율: 48.7%, 순도: 99%)를 수득하였다.
(2) "2-단계 방법"에 의한 제조
단계 1: Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트의 제조
Figure pct00018
DMF(4 mL) 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 95 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(36 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 24시간 동안 수행하였다. 반응 용액에, 에틸 아세테이트(6 mL)를 첨가하고, 석유 에터(12 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 10분 동안 계속 교반하고, 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 석유 에터로 각각 3회 세척하고; 회전-건조하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(170 mg)(수율: 68.8%, 순도: 86%)를 수득하였다.
단계 2: Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 제조
Figure pct00019
Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(170 mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 27 mg, 1.0 당량), DMF(4 mL), MMAD(139 mg, 0.9 당량), 피리딘(174 μL) 및 DIPEA(52 mg, 2.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 수행하고, 이어서 회전-건조하였다. 제조용 HPLC를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD(139 mg)(수율: 47.3%, 순도: 99%)를 수득하였다.
동일한 양의 주원료를 사용할 때, 원-포트 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율이 48.7%이고, 2-단계 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율이 32.54%임을 알 수 있다. 비교 후, 원-포트 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율은 2-단계 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율보다 훨씬 크다.
실시예 3: Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951의 제조
(1) "원-포트 방법"에 의한 제조
Figure pct00020
DMF(4 mL) 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 95 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(36 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 24시간 동안 수행하였다. 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 38 mg, 1.0 당량), DX8951(136 mg, 0.9 당량), 피리딘(248 μL) 및 DIPEA(110 mg, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 계속하였다. 혼합물을 회전-건조하고, 제조용 HPLC를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951(123 mg)(수율: 37.1%, 순도: 97%)을 수득하였다.
(2) "2-단계 방법"에 의한 제조
단계 1: Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트의 제조
Figure pct00021
DMF(4 mL) 및 Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 95 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(36 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 24시간 동안 수행하였다. 반응 용액에, 에틸 아세테이트(6 mL)를 첨가하고, 석유 에터(12 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 10분 동안 계속 교반하고, 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 석유 에터로 각각 3회 세척하고; 회전-건조하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(176 mg)(수율: 71.3%, 순도: 86%)를 수득하였다.
단계 2: Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951의 제조
Figure pct00022
Py-MAA-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(170 mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 27 mg, 1.0 당량), DMF(4 mL), DX8951(96 mg, 0.9 당량), 피리딘(174 μL) 및 DIPEA(78 mg, 3.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 수행하고, 이어서 회전-건조하였다. 제조용 HPLC를 수행하여 Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951(76 mg)(수율: 33.3%, 순도: 97%)을 수득하였다.
동일한 양의 주원료를 사용할 때, 원-포트 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율이 37.1%이고, 2-단계 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율이 23.74%임을 알 수 있다. 비교 후, 원-포트 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율은 2-단계 방법에 의해 제조된 Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율보다 훨씬 크다.
실시예 4: Mc-Val-Cit-PAB-MMAD의 제조
(1) "원-포트 방법"에 의한 제조
Figure pct00023
DMF(4 mL) 및 MC-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 116 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(45 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 18시간 동안 수행하였다. 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 47 mg, 1.0 당량), MMAD(242 mg, 0.9 당량), 피리딘(304 μL) 및 DIPEA(90 mg, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 계속하였다. 혼합물을 회전-건조하고, 제조용 HPLC를 수행하여 MC-Val-Cit-PAB-MMAD(228 mg)(수율: 47.7%, 순도: 99%)를 수득하였다.
(2) "2-단계 방법"에 의한 제조
단계 1: MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트의 제조
Figure pct00024
DMF(4 mL) 및 MC-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 116 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(45 mg, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 24±2℃에서 18시간 동안 수행하였다. 에틸 아세테이트(6 mL)를 첨가하고, 석유 에터(12 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 10분 동안 계속 교반하고, 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 석유 에터로 각각 3회 세척하고; 회전-건조하여 MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(177 mg)(수율: 68.6%, 순도: 90%)를 수득하였다.
단계 2: MC-Val-Cit-PAB-MMAD의 제조
Figure pct00025
제1 단계에서 수득한 MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(170 mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 31 mg, 1.0 당량), DMF(4 mL), MMAD(160 mg, 0.9 당량), 피리딘(200 μL) 및 DIPEA(59 mg, 2.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 수행하고, 이어서 회전-건조하였다. 제조용 HPLC를 수행하여 MC-Val-Cit-PAB-MMAD(156 mg)(수율: 49.4%, 순도: 99%)를 수득하였다.
동일한 양의 주원료를 사용할 때, 원-포트 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율이 47.7%이고, 2-단계 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율이 33.88%임을 알 수 있다. 비교 후, 원-포트 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율은 2-단계 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAD의 최종 수율보다 훨씬 크다.
실시예 5: Mc-Val-Cit-PAB-DX8951의 제조
(1) "원-포트 방법"에 의한 제조
Figure pct00026
DMF(4 mL) 및 MC-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 116 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(45 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 18시간 동안 수행하였다. 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 47 mg, 1.0 당량), DMF(4 mL), DX8951(167 mg, 0.9 당량), 피리딘(304 μL) 및 DIPEA(135 mg, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 수행하였다. 혼합물을 회전-건조하고, 제조용 HPLC를 수행하여 MC-Val-Cit-PAB-DX8951(139 mg)(수율: 38.4%, 순도: 97%)을 수득하였다.
(2) "2-단계 방법"에 의한 제조
단계 1: MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트의 제조
Figure pct00027
DMF(4 mL) 및 MC-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC, 116 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(45 mg, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 24±2℃에서 18시간 동안 수행하였다. 에틸 아세테이트(6 mL)를 첨가하고, 석유 에터(12 mL)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 10분 동안 계속 교반하고, 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 석유 에터로 각각 3회 세척하고; 회전-건조하여 MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(174 mg)(수율: 67.4%, 순도: 90%)를 수득하였다.
단계 2: MC-Val-Cit-PAB-DX8951의 제조
Figure pct00028
MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(170 mg), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HoBt, 31 mg, 1.0 당량), DMF(4 mL), DX8951(110 mg, 0.9 당량), 피리딘(200 μL) 및 DIPEA(89 mg, 3.0 당량)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 수행하고, 이어서 회전-건조하였다. 제조용 HPLC를 수행하여 MC-Val-Cit-PAB-DX8951(85 mg)(수율: 35.6%, 순도: 97%)을 수득하였다.
원-포트 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율이 38.4%이고, 2-단계 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율이 23.99%임을 알 수 있다. 비교 후, 원-포트 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율은 2-단계 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-DX8951의 최종 수율보다 훨씬 크다.
실시예 6: Mc-Val-Cit-PAB-MMAE의 제조
(1) "원-포트 방법"에 의한 제조
Figure pct00029
MC-Val-Cit-PAB-OH(CAS 번호: 159857-80-4)(200 mg, 1.0 당량) 및 DMF(4 mL)를 3-목 환저 플라스크에 순서대로 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시킨 후, NPC(117 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(45 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 24±2℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, DIPEA(90 mg, 2.0 당량), 피리딘(0.3 mL, V 피리딘/VDIPEA=2.5), HoBt(47 mg, 1.0 당량) 및 MMAE(251 mg, 1.0 당량)를 상기 반응 용액에 순서대로 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 계속하였다. 생성물 MC-Val-Cit-PAB-MMAE(214 mg)를 제조용 액체 크로마토그래피로 정제한 후, 99.45%의 순도 및 46.5%의 수율[계산식: 수율 = 생산된 MC-Val-Cit-PAB-MMAE 양 ÷ (사용된 MC-Val-Cit-PAB-OH 양 ÷ 572.7 × 1,316.6) × 100%]로 수득하였다.
(2) "2-단계 방법"에 의한 제조
단계 1: MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트의 제조
Figure pct00030
MC-Val-Cit-PAB-OH(200 mg, 1.0 당량) 및 DMF(4 mL)를 3-목 환저 플라스크에 순서대로 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시킨 후, NPC(117 mg, 1.1 당량) 및 DIPEA(45 mg, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 18시간 동안 수행하였다. 에틸 아세테이트(12 mL) 및 석유 에터(18 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 여과하고, 회전-건조하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 아세트산(2 mL) 및 메탄올(0.3 mL)에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 정제수(6 mL)를 적가하고, 혼합물을 여과하였다. 수득한 고체를 회전 증발기 상에서 회전-건조하여 MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(185 mg)(수율: 71.8%, 순도: 97%)를 수득하였다.
단계 2: MC-Val-Cit-PAB-MMAE의 제조
Figure pct00031
MC-Val-Cit-PAB-(4-니트로페닐)카보네이트(185 mg), DIPEA(64 mg, 2.0 당량), 피리딘(0.2 mL, V 피리딘/VDIPEA = 2.5), HoBt(34 mg, 1.0 당량) 및 MMAE(180 mg, 1.0 당량)를 반응 플라스크에 순서대로 첨가하고, 반응을 24±2℃에서 48시간 동안 계속하였다. 제조용 HPLC를 수행하여 생성물 MC-Val-Cit-PAB-MMAE(115 mg)(수율 34.8%, 순도 99%)를 수득하였다.
주원료를 사용할 때, 원-포트 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율이 46.5%이고, 2-단계 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율이 24.99%임을 알 수 있다. 비교 후, 원-포트 방법 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율은 2-단계 방법에 의해 제조된 MC-Val-Cit-PAB-MMAE의 최종 수율보다 훨씬 크다.
[표 1]
"원-포트 방법" 및 "2-단계 방법"의 최종 수율의 비교
Figure pct00032
비고:
수율의 절대 증가 = "원-포트 방법"의 총 수율 - "2-단계 방법"의 총 수율;
수율의 상대 증가 = ("원-포트 방법"의 총 수율 - "2-단계 방법"의 총 수율) / "2-단계 방법"의 총 수율.
Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE, Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAD, Py-MAA-Val-Cit-PAB-DX8951, Mc-Val-Cit-PAB-MMAD, Mc-Val-Cit-PAB-DX8951 및 Mc-Val-Cit-PAB-MMAE에 대한 "원-포트 방법"의 총 수율 및 "2-단계 방법"의 총 수율의 비교에 의해, 본 발명에 의해 제공된 "원-포트 방법"의 최종 수율이 기존 "2-단계 방법"의 최종 수율에 비해 크게 개선됨을 알 수 있다. 약물(예컨대, MMAE, DX8951) 및 유사한 물질이 매우 비싸므로, 본 발명의 방법은 약물의 생산 비용을 크게 감소시킬 것이다. 따라서, 종래 기술 "2-단계 방법"과 비교하여, 본 발명의 "원-포트 방법"은 유의한 진행 및 예측되지 않은 기술적인 효과를 가진다.
또한, 본 발명에 의해 제공된 1-단계 제조 방법은 단지 동일한 반응 시스템에서의 반응을 필요로 하는 반면, 전통적인 제조 방법은 2개의 반응 시스템에서의 반응을 필요로 하고(즉, Py-MAA-Val-Cit-PAB-PNP가 추출되고, 이어서 다른 반응에 도입됨), 이는 유기 시약(에틸 아세테이트 및 석유 에터 등) 및 장비(농축을 위해) 및 새로운 반응 용기(후속 반응을 위해)의 사용를 필요로 하고, 확실히 합성 방법에 많은 일을 필요로 한다. 추가적인 유기 시약 및 재순환 조작의 사용은 더 큰 인력을 필요로 할 뿐만 아니라, 환경에 확실한 충격을 준다. 따라서, 본 발명에 의해 제공된 1-단계 제조 방법은 대규모 생산에 더욱 적합하다.
Figure pct00033
Figure pct00034
본 발명은 다양한 특정 예에 의해 예시되었다. 그러나, 당업자는 본 발명이 다양한 특정 양태로 제한되지 않음을 이해할 수 있다. 당업자는 본 발명에 다양한 변형 또는 변화를 수행할 수 있고, 본원 전반에 걸쳐 언급된 다양한 기술적 특징은 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 서로 조합될 수 있다. 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 범주에 속한다.

Claims (9)

  1. 링커 부분 및 약물 부분을 포함하는 항체-약물 접합체의 중간체의 제조 방법으로서, 상기 항체-약물 접합체의 중간체가 Py-MAA-Val-Cit-PAB-D 또는 MC-Val-Cit-PAB-D이고, 상기 중간체의 Py-MAA-Val-Cit-PAB 또는 MC-Val-Cit-PAB가 링커 부분이고, 상기 중간체의 D가 유리 아미노 기를 포함하는 약물 부분을 나타내고, 상기 제조 방법이 하기 반응 경로를 포함하고, 상기 제조 방법이 2개의 단계가 하나의 시스템에서 수행되는 원-포트(one-pot) 방법인, 제조 방법:
    Figure pct00035
    .
  2. 제1항에 있어서,
    Py-MAA-Val-Cit-PAB-OH 또는 MC-Val-Cit-PAB-OH를 비스(4-니트로페닐)카보네이트(NPC)와 유기 염기의 존재 하에 반응시키고, 상기 반응의 완료 후, 추가로 유기 염기를 첨가하는 단계; 및
    이어서, 1-하이드록시벤조트라이아졸 및 약물 부분 D를 추가 반응을 위해 반응 시스템에 첨가하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약물 부분 D가 오리스타틴 세포독성제, 안트라마이신 세포독성제, 안트라사이클린 세포독성제, 푸로마이신 세포독성제 또는 캄토테신 유사체인, 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    오리스타틴 세포독성제가 MMAE, MMAF, MMAD 또는 이의 유도체이고; 안트라마이신 세포독성제가 안트라마이신 또는 이의 유도체이고; 안트라사이클린 세포독성제가 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론 또는 이의 유도체이고; 푸로마이신 세포독성제가 푸로마이신 또는 이의 유도체이고; 캄토테신 유사체가 DX8951 또는 이의 유도체인, 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    Py-MAA-Val-Cit-PAB-D 또는 MC-Val-Cit-PAB-D가 하기 화학식 1 내지 22의 구조를 갖는, 제조 방법:
    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    Figure pct00040

    Figure pct00041
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 염기 1 및 유기 염기 2가 각각 독립적으로 하나 이상의 N,N-다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민 및 피리딘 중 1종 이상이고; 바람직하게는, 유기 염기 1 및 유기 염기 2가 각각 독립적으로 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 피리딘 중 1 또는 2종인, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    트라이아졸 촉매가 1-하이드록시벤조트라이아졸, 1-하이드록시-7-아조벤조트라이아졸 및 1-하이드록시-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산 에틸 에스터 중 1종 이상, 바람직하게는 1-하이드록시벤조트라이아졸인, 제조 방법.
  8. 항-종양 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법의 용도.
  9. 항체-약물 접합체의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법의 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021213421A1 (en) * 2020-01-31 2022-06-23 Innate Pharma Treatment of cancer
IL308025A (en) 2021-04-29 2023-12-01 Hyslink Therapeutics Method of preparation and application of drug-antibody conjugate
CN117295524A (zh) * 2021-06-02 2023-12-26 百奥泰生物制药股份有限公司 药物偶联物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109200291A (zh) * 2018-10-24 2019-01-15 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种靶向于egfr的抗体偶联药物及其制备方法和其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2722051B1 (en) 2005-07-07 2018-11-07 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus
US9447099B2 (en) * 2011-10-04 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine
CN103933575B (zh) * 2013-01-23 2017-09-29 上海新理念生物医药科技有限公司 一种三齿型连接子及其应用
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
WO2016008112A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Medshine Discovery Inc. Linkers and application towards adc thereof
RU2714893C2 (ru) 2014-12-05 2020-02-20 Земмельвайс Юнивёрсити Арилалкиламиновые соединения для применения для профилактики или лечения рака
CN107735048B (zh) 2015-02-12 2019-11-12 赫莫迪纳克斯科技有限公司 主动脉植入物
PL3334462T3 (pl) 2015-08-14 2022-05-09 RemeGen Biosciences, Inc. Kowalencyjne linkery w koniugatach przeciwciało-lek oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
TWI660741B (zh) * 2015-11-03 2019-06-01 財團法人工業技術研究院 抗體藥物複合物及其製造方法
JP2019521106A (ja) 2016-06-08 2019-07-25 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｅｇｆｒ抗体薬物コンジュゲート
CN109689111B (zh) 2016-08-11 2024-04-05 基因泰克公司 吡咯并苯并二氮杂䓬前药及其抗体缀合物
CN117398475A (zh) 2016-10-08 2024-01-16 四川百利药业有限责任公司 半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物及其制备方法
US10573205B2 (en) * 2017-06-30 2020-02-25 Sharp Kabushiki Kaisha Flexible display device and method for manufacturing flexible display device
WO2019034177A1 (zh) 2017-08-18 2019-02-21 四川百利药业有限责任公司 具有两种不同药物的抗体药物偶联物
JP7402159B2 (ja) 2017-11-30 2023-12-20 シージェン インコーポレイテッド 薬物リンカー化合物の調製のためのプロセス
CN108727499B (zh) * 2018-04-24 2021-12-31 四川百利药业有限责任公司 半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物
CN108727498B (zh) 2018-04-24 2021-11-26 四川百利药业有限责任公司 半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物
CN110507824A (zh) 2018-05-21 2019-11-29 荣昌生物制药（烟台）有限公司 一种抗间皮素抗体及其抗体药物缀合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109200291A (zh) * 2018-10-24 2019-01-15 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种靶向于egfr的抗体偶联药物及其制备方法和其用途

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