KR20200121668A - 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 - Google Patents
모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200121668A KR20200121668A KR1020190044514A KR20190044514A KR20200121668A KR 20200121668 A KR20200121668 A KR 20200121668A KR 1020190044514 A KR1020190044514 A KR 1020190044514A KR 20190044514 A KR20190044514 A KR 20190044514A KR 20200121668 A KR20200121668 A KR 20200121668A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- diabetes
- treating diabetes
- glucose
- compound
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 diacylglycerol compound Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims description 63
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 claims description 49
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 48
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 31
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 claims description 14
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 claims description 14
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 11
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 11
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N (1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl) (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N 0.000 description 57
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 21
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 21
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 21
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QUTFFEUUGHUPQC-ILWYWAAHSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-[(4-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-7-yl)amino]hexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=NON=C12 QUTFFEUUGHUPQC-ILWYWAAHSA-N 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 14
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 6
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 6
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 5
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- 102000009193 Caveolin Human genes 0.000 description 4
- 108050000084 Caveolin Proteins 0.000 description 4
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 4
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000911513 Homo sapiens Uncharacterized protein FAM215A Proteins 0.000 description 4
- 102100026728 Uncharacterized protein FAM215A Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N apocynin Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 3
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 3
- 108050006685 Apoptosis regulator BAX Proteins 0.000 description 3
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N PLA Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 3
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 101001110286 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229930188866 apocynin Natural products 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OCJKRMZOQPDLAA-BCTRXSSUSA-N (1-hexadecanoyloxy-3-hydroperoxypropan-2-yl) (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCC(OC(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)=O)COO OCJKRMZOQPDLAA-BCTRXSSUSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 229940123857 NADPH oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150058540 RAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008557 oxygen metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108010062302 rac1 GTP Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000010838 rac1 GTP Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000006354 stress signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/18—Lipids
- A23V2250/192—Monoglycerides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/18—Lipids
- A23V2250/194—Triglycerides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
당뇨병 증상을 완화시킬 수 있는 경구 투여용 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료용 조성물이 개시된다. 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤의 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료용 조성물을 포함한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
Description
본 발명은 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 당뇨병 증상을 완화시킬 수 있는 경구 투여용 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린 작용의 부족에 의해서 포도당(글루코스), 지질, 아미노산 대사 이상으로부터 초래되는 만성적인 질환이다. 상기 당뇨병은 랑게르한스 섬(Langerhans’ island)의 β 세포가 파괴되어 인슐린 분비가 급격하게 불가역적으로 감소되기 때문에 고혈당이 되는 I형 당뇨병(인슐린 의존형 당뇨병; IDDM)과, 랑게르한스 섬에서 포도당에 대한 인슐린 분비 반응의 저하 또는 인슐린 저항성이 증가하여 만성 고혈당 상태가 되는 II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병; NIDDM)으로 크게 구별된다.
포도당은 에너지 대사를 위한 신체의 주요 공급원이며 대부분의 세포에서 사용되며 세포 기능에 중요한 역할을 한다. 상기 포도당을 섭취하면 혈당 수치가 증가하여 췌장 베타 세포에서 인슐린을 분비하게 되고, 분비된 인슐린에 반응하여 혈중 포도당이 근육 또는 지방 조직으로 흡수되어 에너지원으로 활용된다. 그러나 혈당 수치의 증가는 췌장 베타 세포 기능과 생존에 해로운 영향을 미치며, 고농도의 포도당으로 인한 베타 세포의 과자극(overstimulation)은 인슐린의 합성 속도가 인슐린 분비 속도를 따라가지 못하게 하고, 결과적으로 베타 세포의 가장 중요한 기능인 포도당 자극에 의한 인슐린 분비(GSIS, glucose-stimulated insulin secretion)가 제대로 작동하지 못하게 된다. 또한, 고농도의 포도당(High glucose)은 산화 스트레스, 소포체성 스트레스(endoplasmic reticulum stress), 세포 사멸을 유도하는 것뿐만 아니라, 세포 분화를 억제하기 때문에 베타 세포의 생존에 악영향을 미친다. 따라서, 췌장 베타 세포 기능과 생존을 유지하기 위해서는 과도한 포도당 섭취 조절이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 췌장 베타 세포에서 포도당 수송체 2(GLUT2)의 엔도사이토시스(endocytosis)를 촉진함으로써 과도한 포도당 유입으로 인한 베타 세포의 손상을 약화시키는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 독성이 없으며 당뇨병을 완화시키는 화합물로서 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤의 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤의 화합물을 함유하는 당뇨병 완화 또는 감소용 건강기능식품 조성물과 상기 조성물을 당뇨병 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물은 포도당 수송체 2(GLUT2)의 엔도사이토시스(endocytosis)를 촉진함으로써 과도한 포도당 유입으로 인한 췌장의 베타 세포 손상을 약화시키는 화합물을 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 측정한 혈당을 나타낸 그래프(A), 혈청 인슐린을 나타낸 그래프(B), 체중 변화를 나타낸 그래프(C) 및 췌장 조직을 염색한 사진(D).
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, INS-1 세포에서 세포 사멸을 유동 세포 측정법(flow cytometry)으로 분석한 그래프(A), 세포 사멸을 측정한 도표(B) 및 세포 사멸 관련 단백질인 BAX, cytochrome c 및 caspase-3의 발현을 나타낸 도표(C).
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 포도당 수송체 2 (GLUT2)와 Rac 1의 발현을 특수 단백질 검출 검사(Western blotting)로 측정한 결과(A, B) 및 포도당 수송체 2(GLUT2)의 발현을 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C).
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 활성산소종(ROS)의 발현을 나타낸 도표(A, B), 활성산소종(ROS)의 발현을 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C) 및 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성과 췌장 베타 세포의 아포토시스(Apoptosis) 연관성을 분석한 도표(D).
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 포도당의 흡수를 나타낸 그래프(A, B) 및 포도당의 흡수를 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C).
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, GLUT2 발현과 세포 사멸(Apoptosis), 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성 및 포도당 흡수량의 연관성에 대하여 유동 세포 계측법으로 분석한 그래프 및 도표.
도 7은 본 발명에 따른 PLAG와 PLH의 구조식(A) 및 PLAG 활성의 특이성을 나타내는 도표 및 그래프.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, INS-1 세포에서 세포 사멸을 유동 세포 측정법(flow cytometry)으로 분석한 그래프(A), 세포 사멸을 측정한 도표(B) 및 세포 사멸 관련 단백질인 BAX, cytochrome c 및 caspase-3의 발현을 나타낸 도표(C).
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 포도당 수송체 2 (GLUT2)와 Rac 1의 발현을 특수 단백질 검출 검사(Western blotting)로 측정한 결과(A, B) 및 포도당 수송체 2(GLUT2)의 발현을 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C).
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 활성산소종(ROS)의 발현을 나타낸 도표(A, B), 활성산소종(ROS)의 발현을 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C) 및 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성과 췌장 베타 세포의 아포토시스(Apoptosis) 연관성을 분석한 도표(D).
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 포도당의 흡수를 나타낸 그래프(A, B) 및 포도당의 흡수를 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C).
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, GLUT2 발현과 세포 사멸(Apoptosis), 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성 및 포도당 흡수량의 연관성에 대하여 유동 세포 계측법으로 분석한 그래프 및 도표.
도 7은 본 발명에 따른 PLAG와 PLH의 구조식(A) 및 PLAG 활성의 특이성을 나타내는 도표 및 그래프.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 당뇨병 치료용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유한다.
[화학식 1]
본 발명에서 용어 "모노아세틸디아실글리세롤 화합물"은 하나의 아세틸기와 2개의 아실기를 갖는 글리세롤의 유도체를 의미하며, 단순히 모노아세틸디아실글리세롤(MADG)이라고도 한다.
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22, 바람직하게는 탄소수 15 내지 20의 지방산기이며, 상기 지방산기는 지방산의 카르복실기에서 -OH기가 제외된 나머지 부분을 의미한다. 상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 바람직하게는 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 또는 아라키도노일(arachidonoyl) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게는, 상기 R1 및 R2의 조합은 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀레노일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일 또는 미리스토일/올레오일 등일 수 있고, 가장 바람직하게는 상기 R1 및 R2의 조합이 각각 팔미토일/리놀레오닐이다. 또한, 광학활성에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 (R)-형, (S)-형 또는 라세미체(rac)일 수 있고, 바람직하게는 라세미체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸-rac-글리세롤이며, 상기 화학식 1의 R1 및 R2가 각각 팔미토일 및 리놀레오일인 경우에 해당하고, 필요에 따라 "PLAG" 또는 "EC-18"이라 명명된다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 녹용으로부터 추출/분리되거나, 공지의 유기합성법(대한민국등록특허 제10-0789323호)으로부터 제조될 수 있다. 구체적으로, 녹용을 헥산으로 추출하고, 그 추출잔사를 다시 클로로포름으로 추출한 다음, 수득된 추출액을 감압증류하여 녹용의 클로로포름 추출물을 수득할 수 있다. 상기 추출에서 사용되는 추출용매인 헥산 및 클로로포름의 양은 각각 사용된 녹용이 잠길 정도의 양이면 충분하며, 일반적으로는 녹용 1kg에 대하여 헥산 및 클로로포름을 각각 4~5ℓ정도의 비로 사용할 수 있으나, 추출용매의 종류와 사용량이 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 방법으로 수득한 녹용의 클로로포름 추출물을 계속해서 일련의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 박층크로마토그래피(TLC) 방법에 의해 더 분획화하고 정제하여, 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 얻을 수 있다. 상기 크로마토그래피 정제 단계의 용리액으로는 클로로포름/메탄올, 헥산/에틸아세테이트, 헥산/에틸아세테이트/아세트산 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 화학적으로 합성하는 방법은 대한민국등록특허 제10-0789323호에 공개되어 있다. 구체적으로, (a) 1-R1-글리세롤의 3번 위치에 보호기를 붙여 1-R1-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정; (b) 1-R1-3-보호기-글리세롤의 2번 위치에 R2기를 도입하여 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정 및; (c) 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤의 탈보호 반응 및 아세틸화 반응을 동시에 수행하는 과정을 포함할 수 있고, 필요에 따라 정제하여, 목적하는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 합성할 수 있으며, 다른 방법으로는 포스파티딜콜린을 가아세트산 분해(acetolysis)하여 얻을 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이의 입체 이성질체도 모두 본 발명의 범주 내로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 당뇨병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있으며, 상기 용어, "당뇨병"은 인슐린 작용의 부족에 의해서 포도당(글루코스), 지질, 아미노산 대사 이상으로부터 초래되는 만성적인 질환으로, 본 발명에서 상기 당뇨병은 췌장의 랑게르한스섬(Langerhans’ island) β 세포가 파괴되어 인슐린 분비가 급격하게 불가역적으로 감소되기 때문에 고혈당이 되는 I형 당뇨병(인슐린 의존형 당뇨병; IDDM)과, 랑게르한스섬에서 포도당에 대한 인슐린 분비반응의 저하 또는 인슐린 저항성이 증가하여 만성 고혈당 상태가 되는 II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병; NIDDM)으로 크게 구별할 수 있으며, 본 발명에 따른 모노아세틸디아실그리세롤 화합물은 상기 I형 당뇨병과 II형 당뇨병의 치료에 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 용어, "치료"는 상기 조성물에 의해 당뇨병에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 실시예에서는, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 투여한 경우, 1) 당뇨병으로 인해 감소된 체중이 증가되어 체중 변화가 거의 없었으며, 2) 췌장 조직에서 인슐린 발현이 증가되는 것을 확인하였으며(실시예 1), 3) 췌장 베타 세포의 손상이 감소하는 것을 확인하였고, 이를 통해 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물의 투여가 당뇨병을 개선시키는 것을 알 수 있다.
포도당은 에너지 대사를 위한 신체의 주요 공급원이며 대부분의 세포에서 사용되며 기능에 중요한 역할을 한다. 상기 포도당을 섭취하면 혈당 수치가 증가하여 췌장 베타 세포에서 인슐린을 분비하게 되고, 분비된 인슐린에 반응하여 혈중 포도당이 근육 또는 지방 조직으로 흡수되어 에너지원으로 활용된다. 그러나 혈당 수치의 증가는 췌장 베타 세포 기능과 생존에 해로운 영향을 미치며, 고농도의 포도당으로 인한 베타 세포의 과자극은 인슐린의 합성 속도가 인슐린 분비 속도를 따라가지 못하게 하고, 결과적으로 베타 세포의 가장 중요한 기능인 포도당 자극에 의한 인슐린 분비가 제대로 작동하지 못하게 된다.
또한, 우리 몸의 세포는 포도당을 스스로 받아들이지 못해, 특별한 단백질인 포도당 수송체(GLUTs)를 통해 포도당을 받아들인다. 즉, 음식을 섭취한 후 높아진 혈중 포도당을 세포 내로 운반하는 것이 포도당 수송체이다. 상기 포도당 수송체(GLUTs) 중에 인슐린 자극에 의한 포도당의 유입을 조절하는데 관여하는 수송체는 포도당 수송체 2(GLUT2)와 포도당 수송체 4(GLUT4)이다. 상기 포도당 수송체 2(GLUT2, Glucose transporter 2)는 인슐린 저항성에 중요한 요소로 작용하는데, 상기 포도당 수송체 2에 문제가 생기면 췌장의 베타 세포에서 인슐린의 분비가 정상적으로 일어나지 못하게 된다. 인슐린 분비가 감소하면 여러 조직들이 혈중 포도당을 제대로 흡수하지 못하게 되고, 고농도의 혈중 포도당은 결국 베타 세포의 생존에 악영향을 미친다. 또한 고농도의 포도당으로 인해, 세포의 산화 스트레스(oxidative stress), 소포체성 스트레스(endoplasmic reticulum stress)가 유발된다. 상기 산화 스트레스(oxidative stress)는 포도당 자동 산화, 당화 생성물 형성, 당뇨병 상태에서의 단백질의 당화, 활성산소(ROS)에 의해서도 야기된다. 상기 췌장의 베타 세포는 낮은 수준의 항산화 효소를 발현하기 때문에, 상기 산화 스트레스로 인해 베타 세포의 세포 사멸이 발생하고 세포 분화가 억제된다. 또한 당뇨병으로 인한 혈당 상승은 염증 세포 모집을 유도하며, 이들 염증 세포는 사이토카인을 분비하고 스트레스 신호 경로를 활성화시켜 췌장 베타 세포 기능을 억제하고 파괴한다.
본 발명의 실시예에서는, 실험이 끝난 실험군의 췌장 조직을 관찰한 결과, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 투여한 경우, 1) 당뇨병으로 인해 감소되는 체중 변화가 거의 없었으며, 췌장 조직에서 인슐린 발현이 증가되는 것을 확인하였고(실시예 1) 2) 췌장 베타 세포주 INS-1에서 세포 사멸과 관련된 단백질의 발현이 감소하였으며(실시예 3), 3) 포도당 수송체 2(GLUT2)의 엔도사이토시스(endocytosis)를 촉진하고(실시예 4), 4) 베타 세포 내에서 고농도 포도당으로 인한 활성산소(ROS)의 생성을 감소시키며(실시예 5), 5) 베타 세포의 포도당 흡수를 조절하는 것(실시예 6)을 확인하였다. 이는 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물이 췌장 베타 세포의 과도한 포도당 흡수를 제한하며, GLUT2의 엔도사이토시스(endocytosis)를 촉진하고 동시에 정상적인 베타 세포 기능을 유지함으로써 급격한 포도당 흡수로 인해 유발되는 해로운 영향을 약화시키는 것을 확인하였으며, 그 결과 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물이 당뇨병의 치료에 유효한 것을 알 수 있다.
상기 활성산소(ROS)는 산소의 정상적인 대사작용에 의해서 자연스럽게 생기며, 세포신호와 항상성에 중요한 역할을 하며, 과잉의 포도당이나 과잉으로 생성된 과당은 단백질과 결합하여 활성산소종(ROS)을 생성함으로써 세포 사멸을 야기시켜 당뇨합병증을 유발한다.
결론적으로, 과도한 포도당 섭취는 활성산소(ROS) 생산과 산화 스트레스를 유도하기 때문에, 이를 통제하여야 한다. 상기 PLAG는 GLUT2의 엔도사이토시스를 촉진시킴으로써, 베타 세포가 높은 포도당 수준에 노출되더라도 포도당의 빠른 유입을 조절하여 과도한 포도당으로 인한 췌장 베타 세포의 손상을 약화시킨다. 보호된 베타 세포는 정상적으로 인슐린을 분비하여 혈당을 지방 및 근육 조직에 흡수시킨다. 따라서 PLAG는 췌장 베타 세포를 당뇨병 및 고혈당으로 인한 조직 손상으로부터 보호할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적(pharmaceutical) 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 100.0 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 90 중량%, 예를 들면 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물이 70 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 당뇨병의 치료 효과를 가진 다른 활성 성분을 더욱 포함할 수 있고, 본 발명의 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 동결 건조제 등의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있으며, 바람직하게는 상기 약학 조성물로 내부를 충전시킨 캡슐제일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은, 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 활성 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등의 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류, 연령, 성별, 체중, 질병의 종류, 질병의 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 약물의 형태, 투여 경로, 투여 기간, 배출 비율, 동시 사용되는 약물, 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소들을 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 화합물의 바람직한 투여량은, 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 4,000 mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 1,000 mg/kg의 양을 하루 1회 내지 수 회 분할하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 없으므로 치료 목적으로 장기간 복용할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 당뇨병 질환의 의심개체, 즉, 당뇨병의 치료를 목적으로 하는 모든 개체에 적용될 수 있다. 이러한 개체의 예는, 인간뿐만 아니라, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 포유류 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하며, 당뇨병을 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명에 따른 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시켜, 대상 개체의 당뇨병을 개선할 수 있다. 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 당뇨병에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 본 발명의 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시킬 경우, 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에, 본 발명의 화합물은 원료 100 중량부에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 15 중량부의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 필요에 따라 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적으로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물용 사료를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는, 통상의 감미제, 향미제, 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 당뇨병의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병의 치료 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 화합물을 당뇨병 질환의 의심 개체에 투여함으로써, 당뇨병을 효율적으로 치료할 수 있다. 본 발명에서 상기 당뇨병의 의심 개체는 당뇨병을 가지고 있거나, 발병 가능성이 있는 개체를 의미한다. 본 발명의 치료 방법에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 종류, 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여량 및 당뇨병에 대하여는 상술한 바와 같다. 본 발명에서 용어 "투여"는 적절한 방법으로 당뇨병의 의심 개체에 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로일 수 있으며, 예를 들면, 경구 투여, 복강 내 투여, 경피 투여(국소 도포 등), 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 비 내 투여, 직장 내 투여, 강 내 투여, 복강 내 투여 등의 방법이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 측정한 혈당을 나타낸 그래프(A), 혈청 인슐린을 나타낸 그래프(B), 체중 변화를 나타낸 그래프(C) 및 췌장 조직을 염색한 사진(D)이다. 도 2는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, INS-1 세포에서 세포 사멸을 유동 세포 측정법(flow cytometry)으로 분석한 그래프(A), 세포 사멸을 측정한 도표(B) 및 세포 사멸 관련 단백질인 BAX, cytochrome c 및 caspase-3의 발현을 나타낸 도표(C)이다. 도 3은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 포도당 수송체 2(GLUT2)와 Rac 1의 발현을 특수 단백질 검출 검사(Western blotting)로 측정한 결과(A, B) 및 포도당 수송체 2(GLUT2)의 발현을 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C)이다. 도 4는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 활성산소종(ROS)의 발현을 나타낸 도표(A, B), 활성산소종(ROS)의 발현을 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C) 및 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성과 췌장 베타 세포의 세포 사멸(Apoptosis)과의 연관성을 분석한 도표(D)이다. 도 5는 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, 포도당의 흡수를 나타낸 그래프(A, B) 및 포도당의 흡수를 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 관찰한 이미지(C)이다. 도 6은 본 발명의 실시예에 따른 조성물을 투여한 경우, GLUT2 발현과 세포 사멸(Apoptosis), 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성 및 포도당 흡수량의 연관성에 대하여 유동 세포 계측법으로 분석한 그래프 및 도표이다. 도 7은 본 발명에 따른 PLAG와 PLH의 구조식(A) 및 PLAG 활성의 특이성을 나타내는 도표 및 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(EC-18 또는 PLAG)의 당뇨병의 치료 효능을 확인하기 위하여, 스트렙토조토신(STZ)으로 유도된 당뇨병 모델을 이용하여 실험을 수행하였다.
[실험예] 대조군 및 실험군의 준비
마우스를 무작위로 4개의 군(대조군, 스트렙토조토신(STZ) 단독 투여 실험군, 스트렙토조토신(STZ)+PLAG 동시 투여 실험군, 스트렙토조토신(STZ)+PLAG 후 투여 실험군)으로 나누었다. 16시간 단식 후, 상기 대조군을 제외한 3개의 군에게, 구연산 완충액에 용해시킨 스트렙토조토신(STZ) 200 mg/kg BW의 양을 복강 내에 주사하였고, 여기서, BW는 body weight를 의미한다. 상기 스트렙토조토신(STZ) 단독 투여군은 추가적인 처리가 없었다.
상기 스트렙토조토신(STZ)+PLAG 동시 투여한 실험군은 스트렙토조토신(STZ)을 복강 내에 주사한 날부터, 하루에 한번 3일 연속으로 PLAG 250mg/kg, p.o.를 투여받았다. 상기 스트렙토조토신(STZ)+PLAG 후 투여한 실험군은 스트렙토조토신(STZ)을 복강 내에 주사한 하루 뒤부터, 연속 2일 동안 PLAG 250mg/kg, p.o.를 투여받았다. 상기 PLAG는 상기 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸-rac-글리세롤을 사용하였다.
[실시예 1] 혈당 및 체중 변화 측정
상기 대조군과 실험군의 안와정맥총(retro-orbital plexus)에서 피를 채취한후, Accu-Chek 혈당계를 사용하여 실험기간 동안 혈당을 측정하였다. 하기 도 1-A는 첫번째 날 대조군과 실험군의 혈당을 측정한 도표이다.
이후, 모든 대조군과 실험군은 4일째에 희생되었고, 실험 마지막날(4일째), 혈청 인슐린을 측정하였으며(도 1-B), 상기 대조군과 실험군의 췌장 조직을 채취한 후, 추가 분석을 위해 10% 포르말린에 고정시켰다. 또한, 실험기간 동안, 대조군과 실험군들의 체중 변화를 측정하였다(도 1-C).
하기 도 1-A 내지 1-C를 참고하면, 첫번째 날 스트렙토조토신(STZ) 단독 실험군의 혈당이 높으며, 스트렙토조토신(STZ)+PLAG 동시 투여한 실험군의 혈당은 대조군과 유사한 것을 알 수 있으며, 스트렙토조토신(STZ) 단독 실험군의 인슐린의 양이 다른 대조군 및 실험군에 비해 현저히 낮은 것을 알 수 있다. 또한, 상기 스트렙토조토신(STZ) 단독 실험군은 다른 대조군 및 실험군에 비해 체중 변화가 큰 것을 알 수 있다.
[실시예 2] 면역조직 화학 분석
췌장 조직을 10 % 포르말린에 고정시키고 파라핀에 끼운 뒤, 4μm의 두께로 절단하였다. 면역조직화학(immunohistochemistry) 검사를 위해, 자일렌 및 단계적인 일련의 에탄올로 절편들을 탈파라핀화(deparaffinized) 및 탈수하였다. 염색은 Real EnVision Detection System Peroxidase-DAB 키트(다코, 글로스트럽, 덴마크)를 사용하였고, 광학 현미경(Olympus, Tokyo, Japan) 하에서 이미지를 얻었다(도 1-D, 400배율).
[실시예 3] 세포 사멸에 대한 PLAG의 효과
스트렙토조토신(STZ)에 의해 유발된 세포 사멸에 PLAG가 미치는 영향을 annexin-V와 7-AAD 염료를 사용하여 유동 세포 측정법(flow cytometry)으로 분석하였다(도 2-A 및 2-B). 상기 유동 세포 측정법에 사용된 세포들은 트립신 처리에 의해 수집되었고, PBS로 세척되었다. 세포 사멸의 분석을 위해, INS-1 세포는 10분간 실온에서 annexin V(BD Biosciences)와 함께 배양되었고, 7-AAD(BD Biosciences)로 염색하였다. 분석은 BD FACSVerse 유동세포 계측기(BD Biosciences)를 사용하였다. 상기 annexin-V와 7-AAD 염료는 세포 사멸의 한 종류인 세포 사멸(apoptosis)을 표지하는 염색약이다.
또한 특수 단백질 검출 검사(Western Blotting)를 하기 위하여, 세포들은 단백질분해효소 및 인산 가수분해효소 억제제(Thermo Scientific)를 포함한 RIPA 버퍼(LPS Solution)로 용해되었다. 단백질은 12% 소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아마이드 겔에서 분리되었고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 멤브레인(EMD Millipore)으로 옮겨졌다. 멤브레인은 1시간 동안 5% BSA로 차단되었고, BAX (BS1030, Bioworld Tech), BCL-2 (BS1031, Bioworld), Cytochrome c (#4272, Cell Signaling Technology), Caspase-3 (#9662, Cell Signaling Technology)에 대한 1차 항체와 함께 배양되었다. PBST로 3회 세척한 후, 멤브레인은 1시간 동안 실온에서 HRP-결합 2차 항체(Enzo Life Sciences, 희석 1:5,000)와 함께 배양되었다. 단백질 밴드는 ECL 시약(Thermo Scientific)을 사용하여 검출되었고, 필름에 시각화하여, Bcl-2, Bax, cytochrome c, caspase-3와 같은 세포 사멸 관련 단백질의 발현을 분석하였으며, 상기 Bax/Bcl-2 비율은 막대 그래프로 표시하였다(도 2-C). 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다(*** P < 0.001 vs 대조군, #P < 0.05, ##P < 0.005 vs STZ.).
하기 도 2-A 내지 2-C를 참고하면, 10μg/mL의 PLAG를 투여한 실험군은 50 % 세포 사멸이 관찰되었고, 100μg/mL의 PLAG를 투여한 실험군에서는 세포 독성(아포토시스, apoptosis)이 약 30 %로 용량 의존적 보호를 나타냈다.
항-세포 사멸 단백질(anti-apoptotic protein)인 BCL-2는 스트렙토조토신(STZ)에 의해 감소되어 PLAG에 의해 회복된 것을 알 수 있으나, 세포 사멸 관련 단백질인 BAX, cytochrome c 및 caspase-3의 발현은 상기 스트렙토조토신(STZ)에 의해 증가되었으며 PLAG 첨가에 의해 감소되는 것을 알 수 있다.
[실시예 4] 세포막의 GLUT2 발현에 대한 PLAG의 효과.
PLAG를 투여한 후 췌장 베타 세포에서 포도당 수송체 2(GLUT2, Glucose transporter 2)의 국소화를 조사하기 위해, 상기 특수 단백질 검출 검사(Western blotting)와 동일한 방법으로 막 분획(membrane fractions)에서의 GLUT2 발현 및 Rac1 발현을 조사하였다(도 3-A 내지 3-B).
또한, 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 GLUT2의 국소화를 관찰하였다. 상기 면역 형광 측정법에 사용된 세포는 24웰 플레이트의 유리 덮개 (cover slip) 위에서 배양하였고, 스트렙토조토신(STZ) 및 PLAG로 처리되었다. 세포는 차가운 PBS로 세척한 후, 4% 포름알데히드로 고정되었다. 투과화는 오로지 세포 막에서 발현된 단백질만 확인하기 위해 수행되지 않았다. 세포는 항-GLUT2 항체(희석 1:500)와 함께 배양되었고 Alexa Fluor 488결합 2차 항체(Enzo Life Sciences, 희석 1:1000) 및 DAPI(Invitrogen)으로 염색되었다. 염색된 세포는 Zeiss LSM800 공초점 현미경(Carl Zeiss)으로 관찰되었다(도 3-C).
하기 도 3-A를 참고하면, 스트렙토조토신(STZ) 단독 투여한 세포에서 GLUT2의 세포막 발현이 꾸준히 감소하였고, PLAG를 투여한 세포에서 GLUT2의 발현이 10분까지 감소하다, 점차적으로 회복되어 60분에는 대조군 수준으로 돌아온 것을 알 수 있다.
하기 도 3-B를 참고하면, 세포 내 활성 산소종(ROS)을 생성하는 NADPH 산화 효소 중 하나인 RAC1의 발현이 스트렙토조토신(STZ) 단독 실험군의 경우 막 분획에서 꾸준히 증가했지만, PLAG를 투여한 실험군에서는 GLUT2의 엔도시토시스(endocytosis)가 발생한 15분에 약간 증가한 후에 감소되었다. 하기 도 3-C를 참고하면, PLAG를 투여한 세포에서 가속화된 GLUT2 내재화가 관찰되었고, 60분에 다시 막에서 GLUT2가 관찰되었다.
[실시예 5] 활성산소종(ROS)에 대한 PLAG의 효과.
PLAG를 투여한 후 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성을 조사하기 위하여, 세포는 37℃에서 30분간 DCFH-DA(2′,7′'-디클로로이하이드로플루오레세인 디아세테이트) 2uM과 함께 배양되었다. 분석은 BD FACSVerse 유동세포 계측기(BD Biosciences)를 사용하였으며(도 4-A 및 4-B), 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)으로 활성산소종(ROS)의 발현을 관찰하였다(도 4-C). 또한, 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성과 췌장 베타 세포의 세포 사멸(Apoptosis)과의 연관성을 조사하기 위해 세 가지 유형의 활성산소종(ROS) 억제제(Apocynin, Mito TEMPO, NAC)를 함께 투여한 실험군에서 Apoptosis 관련 단백질들의 발현 및 세포 사멸 정도를 분석하였다(도 4-D 및 4-E). 상기 활성산소종(ROS) 억제제는 Apocynin(NADPH oxidase 억제제), MitoTEMPO(mitochondrial ROS 억제제) 및 N-acetyl-L-cysteine(NAC, 전체 ROS 억제제)을 사용하였다. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다(* P <0.05, ** P <0.005, *** P <0.001 vs 대조군, #P <0.05, ## P <0.005 vs STZ).
하기 도 4-A를 참고하면, 세포 내 활성산소종(ROS)은 스트렙토조토신(STZ)을 단독으로 투여한 실험군에서 증가하였고, PLAG를 투여한 실험군에서 용량 의존적으로 감소하였다. 하기 도 4-B 및 4-C를 참고하면, 상기 활성산소종(ROS)은 스트렙토조토신(STZ)을 단독으로 투여한 실험군에서 시간에 따라 빠르게 증가했으나 PLAG를 투여한 실험군에서는 감소한 것을 알 수 있다.
또한, 하기 도 4-D 및 도-E를 참고하면, 스트렙토조토신(STZ)에 의해 유도되는 세포 사멸 관련 단백질들의 발현 및 세포 사멸이 활성산소종(ROS) 억제제를 투여한 실험군에서 현저하게 감소된 것이 관찰되었다. 즉, 스트렙토조토신(STZ) 투여로 인한 활성산소종(ROS)의 생성이 췌장 베타 세포의 세포 사멸에 기여한다는 것을 시사한다.
[실시예 6] 베타 세포의 포도당 흡수에 대한 PLAG의 효과.
포도당 흡수에 대한 분석은 형광이 결합된 포도당 유사체인 2-[N-(7-나이트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-4-일)아미노]-2-디옥시-D-글루코오스(2-NBDG)를 사용하였으며, 상기 2-NBDG를 처리하고, 1 시간 이후(도 5-A) 및 5분에서 480분까지 연속적으로 세포 내 2-NBDG를 유동 세포 계측법으로 측정하였다(도 5-B). 상기 2-NBDG는 포도당 흡수율 분석에 사용되며, 혈청을 포함한 완전 배지는 제거하고 INS-1 세포를 PBS로 세척하여 포도당이 없는 배양 배지에서 37℃에서 1시간동안 배양시킨 후, 2-NBDG를 처리하였다. 세포내 형광은 BD FACS Verse flow cytometer(BD Biosciences)를 사용하여 측정하였다.
또한, 면역 형광 측정법(Immunofluorescence assay)에 의해 세포 내 2-NBDG의 발현을 관찰하였다(도 5-C). 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. * P <0.05, ** P <0.005, *** P <0.001 vs. 대조군, #P <0.05, ## P <0.005 대 2-NBDG.
하기 도 5-A를 참고하면 2-NBDG 처리 후 60 분째, 형광 강도는 2-NBDG만 단독 투여한 실험군에서 높게 측정되었지만, PLAG를 함께 투여한 실험군에서는 더 낮은 형광 강도가 측정되었다.
하기 도 5-B를 참고하면, 포도당 흡수는 2-NBDG 단독 투여군보다 PLAG를 투여한 실험군에서 약화되는 것을 알 수 있다. 이러한 결과는 PLAG가 GLUT2의 내부화를 가속화하여 포도당 유입을 제한한다는 것을 시사한다.
하기 도 5-C를 참고하면, 상기 2-NBDG 단독 투여한 실험군에서는 5분에 세포막에서 2-NBDG가 관찰된 후 세포질로 점진적으로 증가하였고, 형광 강도는 시간에 따라 증가하였다. 세포 내 형광 강도는 PLAG를 투여한 실험군에서는 더 천천히 증가하였다. 이러한 결과는 PLAG가 GLUT2의 엔도사이토시스(endocytosis)를 촉진함으로써 급격한 포도당 흡수로 인한 해로운 영향을 약화시킬 수 있음을 시사한다.
[실시예 7] GLUT2-silenced cells에 대한 PLAG의 영향.
스트렙토조토신(STZ)을 투여한 실험군에서 GLUT2의 역할을 명확히 하기 위해 GLUT2-silenced 세포를 준비하였다. INS-1 세포를 GLUT2 siRNA로 형질 감염시켜 GLUT2 발현이 스트렙토조토신(STZ)을 투여한 실험군의 세포 사멸 및 활성산소종(ROS) 생성과 관련이 있는지를 분석하였다.
췌장 베타 세포의 세포 사멸(Apoptosis), 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성 및 포도당 섭취량을 GLUT2 siRNA transfected 세포를 사용하여 유동 세포 계측법으로 분석하였다(도 6-A 내지 6-C). 그리고 엔도사이토시스(endocytosis) 관련 단백질인 Clathrin 또는 caveolin siRNA로 형질 감염된 실험군에서 세포 사멸(Apoptosis) 및 활성산소종(ROS)의 생성에 대한 PLAG의 효과를 알 수 있도록 분석하였다(도 6-D 및 6-E). 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다(** P <0.005, *** P <0.001 vs 대조군, ## P <0.005, ### P <0.001 vs STZ 군. N.S .: 유의성 없음). HiPerFect 시약(Qiagen)을 사용하여 siRNAs 형질 감염을 수행하였다. 상기 GLUT2, 클라트린(clathrin) 및 카베올린(caveolin)에 대한 특정 siRNA는 Santa Cruz Biotechnology(Dallas)에서 구매하였다.
세포 사멸 및 세포 내 ROS 생성에 있어서, 스트렙토조토신(STZ)을 투여한 실험군에서 눈에 띄게 증가하였지만, si GLUT2 (GLUT2-silenced cell) 실험군에서는 증가하지 않았다(도 6-A 및 6-B). 포도당 흡수도 si GLUT2(GLUT2-silenced cell) 실험군에서 유의적으로 증가하지 않았다(도 6-C). PLAG의 생물학적 활성이 GLUT2의 세포 내 이동(intracellular trafficking)에 의존적인지 여부를 확인하기 위해 siRNA를 이용하여, 엔도사이토시스(endocytosis) 관련 단백질인 clathrin과 caveolin의 발현을 감소시켰다(도 6-D, 및 6-E). PLAG는 clathrin 또는 caveolin silencing 세포에서 세포 사멸(apoptosis)이나 활성산소종(ROS)의 생성에 영향을 미치지 않으므로, 상기 PLAG의 작용이 GLUT2의 엔도사이토시스(endocytosis)와 관련이 있다는 것을 알 수 있다.
[실시예 8] PLAG와 PLH의 효과 비교(PLAG 활성의 특이성).
PLAG와 PLH를 각각 처리 후, 세포 사멸(Apoptosis), 세포 내 활성산소종(ROS) 생성 및 포도당 흡수를 유동 세포 계측법으로 분석하였다(도 6-B 내지 6-E). 또한, 세포막 분획(membrane fractions)에서 GLUT2의 발현을 특수 단백질 검출 검사(Western blotting)로 분석하였다(도 6-F). 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다(*** P <0.001 대 대조군, # P <0.05, ## P <0.005 대 STZ. N.S .: 유의성 없음).
하기 도 7-A는 PLAG와 PLH의 간단한 구조를 나타낸 것이며, 상기 1- 팔미토일 -2- 리놀레오일-3-하이드록실-rac-글리세롤(PLH)은 PLAG의 구조 유사체이다. PLAG는 아세틸 작용기 (acetyl group)가 있으나, PLH는 글리세롤의 3번 위치에 수산기 (hydroxyl group)를 가지고 있는 것이 상이하다. 하기 도 7-B 내지 7-C를 참고하면, 상기 PLAG는 세포 사멸(Apoptosis) 및 활성산소종(ROS)의 생성을 감소시키는데 PLH보다 더 효과적이었다. 포도당 섭취 분석에서도 PLH를 투여한 실험군은 대조군과 비슷한 양상으로, 상기 포도당 섭취에 영향을 미치지 않았다. 상기 PLAG를 투여한 실험군은 2-NBDG가 천천히 흡수되었으며, GLUT2의 엔도사이토시스가 촉진되었다. 반면, PLH를 투여한 실험군은 2-NBDG 흡수 또는 GLUT2 내재화에 변화가 없었다(도 7-D 및 7-E). 즉, GLUT2의 엔도사이토시스를 촉진하는데 있어서, PLAG의 특이성을 확인하였다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤의 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다. - 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 및 아라키도노일(arachidonoyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
[화학식 2]
- 제1항에 있어서, 상기 당뇨병은 I형 당뇨병(IDDM)과 II형 당뇨병(NIDDM)을 모두 포함하는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 췌장 베타 세포의 포도당 흡수를 조절하는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 췌장 베타 세포주 INS-1에서 세포 사멸과 관련된 단백질의 발현을 감소시키는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 포도당 수송체2(GLUT2)의 엔도사이토시스(endocytosis)를 촉진시키는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 고농도 포도당으로 인한 세포 내의 활성산소(ROS)의 생성을 감소시키는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 0.001 내지 100 중량% 포함하는 것인, 당뇨병 치료용 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 당뇨병 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여량은 하루 0.001 내지 4,000 mg/kg인 것인, 당뇨병의 치료 방법.
- 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤의 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 완화 또는 감소용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다. - 제12항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 및 아라키도노일(arachidonoyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 당뇨병 완화 또는 감소용 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190044514A KR102218540B1 (ko) | 2019-04-16 | 2019-04-16 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 |
| EP20791797.2A EP3955913A4 (en) | 2019-04-16 | 2020-04-16 | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIABETES TREATMENT |
| CN202080010666.9A CN113645967A (zh) | 2019-04-16 | 2020-04-16 | 治疗糖尿病的组合物和方法 |
| JP2021541605A JP2022529095A (ja) | 2019-04-16 | 2020-04-16 | 糖尿病を処置するための組成物および方法 |
| PCT/IB2020/053627 WO2020212915A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-04-16 | Compositions and methods for treating diabetes |
| US17/423,218 US20220062218A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-04-16 | Compositions and methods for treating diabetes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190044514A KR102218540B1 (ko) | 2019-04-16 | 2019-04-16 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200121668A true KR20200121668A (ko) | 2020-10-26 |
| KR102218540B1 KR102218540B1 (ko) | 2021-02-22 |
Family
ID=73006086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190044514A KR102218540B1 (ko) | 2019-04-16 | 2019-04-16 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102218540B1 (ko) |
| CN (1) | CN113645967A (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114349665B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-06-09 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100767701B1 (ko) | 2004-04-24 | 2007-10-18 | 김상희 | 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제 및 항암제 |
| WO2010006261A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Hong John J | Methods for inducing stem cell migration and specialization with ec-18 |
| KR20100103174A (ko) * | 2009-03-13 | 2010-09-27 | 영남대학교 산학협력단 | 항산화, 항동맥경화 및 항당뇨 효과가 우수한 기능성 리피드 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050118057A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-12-15 | 김상희 | 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 항암제 및 건강식품 |
| FR3011467B1 (fr) * | 2013-10-08 | 2016-02-12 | Centre Nat Rech Scient | Composes et compositions comprenant de tels composes pour la prevention ou le traitement des dyslipidemies |
-
2019
- 2019-04-16 KR KR1020190044514A patent/KR102218540B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-04-16 CN CN202080010666.9A patent/CN113645967A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100767701B1 (ko) | 2004-04-24 | 2007-10-18 | 김상희 | 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제 및 항암제 |
| WO2010006261A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Hong John J | Methods for inducing stem cell migration and specialization with ec-18 |
| KR20100103174A (ko) * | 2009-03-13 | 2010-09-27 | 영남대학교 산학협력단 | 항산화, 항동맥경화 및 항당뇨 효과가 우수한 기능성 리피드 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102218540B1 (ko) | 2021-02-22 |
| CN113645967A (zh) | 2021-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101621856B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| AU2017341663B2 (en) | Composition for preventing or treating hepatitis containing monoacetyl diacylglycerol compound | |
| JP6201054B2 (ja) | モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効成分として含有する血液癌または癌転移抑制用組成物 | |
| JPWO2006033351A1 (ja) | チオレドキシン発現誘導用組成物 | |
| KR20160121295A (ko) | 미토콘드리아 분열 억제제를 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102218540B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 | |
| KR102218545B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물 | |
| KR20190131816A (ko) | 클로로퀸 화합물, 또는 아모디아퀸 화합물을 포함하는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20140077483A (ko) | 갯방풍 추출물을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 예방 또는 개선용 조성물 | |
| AU2004206156B2 (en) | Blood pressure-lowering agent, vascular flexibility-improving agent and foods having these functions imparted thereto | |
| KR101883096B1 (ko) | 쿠퍼펩타이드를 포함하는 급성 폐 손상 또는 급성 호흡곤란 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR102272425B1 (ko) | 사삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20220298196A1 (en) | Novel compound derived from watermelon, and composition using same | |
| WO2020212915A1 (en) | Compositions and methods for treating diabetes | |
| KR101681980B1 (ko) | Colona auricaulata 추출물을 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR100814368B1 (ko) | 체불릭산을 유효성분으로 함유하는 당뇨/당뇨합병증 예방또는 치료용 조성물 | |
| KR102573209B1 (ko) | 홍삼 유래 비사포닌 성분을 포함하는 다발성경화증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101937435B1 (ko) | 글리시리직애씨드 및 이의 용도 | |
| KR102020585B1 (ko) | 3-브로모-4,5-디하이드록시벤즈알데하이드를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20230139049A (ko) | 폴리아미도아민 덴드리머 및 트라이암시놀론 아세토나이드를 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240073365A (ko) | 벚나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 내독소혈증 개선용 조성물 | |
| KR20080092664A (ko) | 체불릭 산을 유효성분으로 함유하는 당뇨 및 당뇨합병증예방/치료용 조성물 | |
| KR20230104443A (ko) | 차조 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 근감소증 예방, 개선 또는 치료 용도 | |
| CN113194940A (zh) | 治疗脂肪肝的包含单乙酰基二酰基甘油化合物的组合物 | |
| KR20150057503A (ko) | 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 시신경 척수염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |