KR20200116112A

KR20200116112A - 화학요법에 순차적인 수지상 세포 백신접종

Info

Publication number: KR20200116112A
Application number: KR1020207024328A
Authority: KR
Inventors: 라데크 스피세크; 이리나 바르툰코바
Original assignee: 소티오 에이.에스.
Priority date: 2018-01-25
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2020-10-08
Also published as: EA202091745A1; JP2021511383A; CN111867620A; EP3743098A1; CA3088056A1; WO2019145469A1; US20210060145A1

Abstract

본 발명은 화학요법에 순차적인 수지상 세포 백신접종의 용도에 관한 것으로, 여기서 수지상 세포 백신은 적어도 하나의 화학요법제를 사용한 화학요법의 완료 후에 환자에게 투여된다.

Description

화학요법에 순차적인 수지상 세포 백신접종

면역 체계는 더 잘 이용하면 세포독성제의 효능을 증강시키고 암 환자에 대한 결과를 개선시킬 수 있는 강력한 도구이다. 백신접종은 면역 체계를 이용하여 암 세포를 제거하는 효과적인 방법이 될 것으로 기대된다. 그의 활성은 주로, 암을 거부하기 위해 세포독성 T 림프구 (CTL)를 생성하는 항원 특이적 CD8⁺ T 세포에 의존적이다 (Palucka and Banchereau 2013). 이러한 CD8⁺ T 세포의 유도에 필요한 면역 체계의 성분은 적절한 항원 제시 세포 (APC)에 의한 항원의 제시를 포함한다. 수지상 세포 (DC)가 가장 효율적인 APC이며, 이는 T 세포에 항원을 포획, 프로세스 및 제시하는 그의 능력으로 인해 백신접종의 필수 구성요소이다 (Banchereau and Steinman 1998). DC에 기초한 다수의 암 백신접종 전략이 개발되었다 (Galluzzi et al. 2012). 한 가지 전략은 특정 시토카인 조합으로 환자 유래 (자가) 단핵구를 배양하고, 아주반트의 존재하에 생체외에서 종양 연관 항원 (TAA)을 이에 부하하여 DC 성숙을 촉진시키고, 궁극적으로 이를 환자에게 재투여하는 것이다. 다른 전략은 생체내에서 DC에 TAA를 전달하는 것이거나 또는 DC 유래 엑소좀에 기초한 접근법이다 (Galluzzi et al. 2012). 이들 전략은 매우 다양한 암에 걸친 다수의 임상 시험에서 시험되었다 (Galluzzi et al. 2012; Vacchelli et al. 2013; Bloy et al. 2014; Garg et al. 2017). 그러나, 임상 시험에서 시험된 이들 DC 백신은 상대적으로 열악한 치료 효능을 명확하게 보여주었다. 열악한 효능은 많은 이유, 예컨대 DC 백신 제조 동안 사용된 성숙제, DC 상에 부하된 TAA의 제한된 면역원성, 투여된 DC의 생체내 최적-아래의 국재화 및/또는 DC 백신의 제형화와 관련될 수 있다 (Galluzzi et al. 2012). 열악한 효능은 또한 임상 시험 설계와 관련될 수 있으며, 여기서 치료는 통상적으로 동반되는 표준 진료 화학요법을 포함한다. 화학요법 후, 면역 체계 회복이 초기에 생각된 것보다 느릴 수 있고 (Verma et al. 2016), 이는 화학요법과 조합될 때 DC 백신의 효율을 추가로 저하시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이것은 암 치료가 표준 진료 화학요법을 포함할 때 DC 백신 투여의 타이밍 및 스케줄링의 중요성을 강조할 수 있다.

다른 한편으로는, 1차 암 치료를 최적화하고 화학요법 후 가능한 재발의 위험을 극복하기 위한 최적의 치료 접근법을 고안하기 위한 많은 노력에도 불구하고, 높은 의학적 요구를 수반하는 많은 암 적응증이 여전히 존재하며, 질환이 재발된 환자에게는 제한된 수의 치료 옵션만이 이용가능하게 남아 있다. 그러한 환자의 대다수는 결국 사망할 것이다. DC 백신은 이러한 암 환자에 대한 새로운 치료 옵션일 수 있으며, 이는, 예를 들어, 표준 화학요법제와 비교해서 예상되는 매우 적당한 부작용 프로파일로 인해 기대 수명과 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 그러나 DC 백신에 대한 희망은 지금까지 단 하나의 승인된 DC 백신인 시푸레우셀(sipuleucel) T를 이용한 환자들에게 상당한 개선을 가져오지 못했는데, 이는 일부 부가의 이익을 보여줄 수 있었지만 건강 관리에 있어서의 질 및 효율을 위한 독일 연구소 (IQWIQ)에 의해 정량화될 수 없는 것으로 평가되었다 (Press release "Sipuleucel-T in prostate cancer: indication of added benefit" of the IQWIQ dated 19 March 2015; https://www.iqwig.de/en/press/press-releases/press-releases/sipuleucel-t-in-prostate-cancer-indication-of-added-benefit.6618.html; retrieved 12 December 2017).

DC 백신에 대한 최적화된 제조 프로토콜을 확인하는 것 외에도, 표준 화학요법과 조합하여 최적의 치료 스케줄을 연구하는 것이, 다음 재발 및 다음 차수의 치료까지 무질환 간격을 연장시키고 환자의 생존을 개선시키기 위해 효과적인 추가 치료 옵션으로서 DC 백신을 확립하는 해결책일 수 있다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 놀랍게도, 화학요법에 순차적으로 투여된, 즉 화학요법의 완료 후에 투여된 DC 백신이, 표준 진료 화학요법과 비교할 때 화학요법과 병행하여 투여되는 DC 백신보다 암 환자의 전반적 생존에 더 유리하였다는 것을 확인하였다.

정의:

"수지상 세포 백신" 또는 "DC 백신"은 항원 공급원 없이 또는 항원 공급원과 함께 제조되어 투여될 수 있는 치료 용도를 위한 인간 DC를 지칭한다. 바람직하게는, DC는 종양 연관 펩티드(들), DNA 또는 RNA로부터의 전체 항원, 전체 항원-단백질, 이디오타입 단백질, 종양 용해물, 전체 종양 세포 또는 바이러스 벡터 전달된 전체 항원으로부터 공급된 항원을 DC에 부하함으로써 제조되었고, 연속해서 임의로 톨 유사 수용체 효능제로 성숙시켰다. 보다 바람직하게는, DC에는, 예를 들어, 문헌 [Fucikova et al. 2014]에 기재된 바와 같이 면역원성 세포 사멸을 겪는 전체 종양 세포가 부하되었다. 추가로, 이와 같이 부하된 DC는 추가로 성숙될 수 있다. 성숙은, 예를 들어, 성숙 인자, 예컨대 톨 유사 수용체 (TLR) 효능제 (예를 들어, 하기에 추가로 명시된 바와 같은 폴리[I:C] 또는 LPS)의 존재 하에 상기 부하된 DC를 배양함으로써 이루어진다.

용어 "톨 유사 수용체 효능제"는 톨 유사 수용체 (TLR)와 결합하는 분자, 예를 들어 TLR4와 결합하는 리포폴리사카라이드 (LPS), TLR3과 결합하는 이중 가닥 RNA 또는 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리[I:C])을 지칭한다.

"화학요법"은 세포를 사멸시키거나 (세포독성제) 또는 세포가 분열되는 것을 중지시킴으로써 (세포증식 억제제), 암 세포의 성장을 중지시키는 약물 또는 작용제를 사용하는 치료법이다. 화학요법제는 알킬화제 또는 알킬화 유사 작용제, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴, 항대사제, 예컨대 겜시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 항종양 항생제, 예컨대 독소루비신, 토포이소머라제 억제제, 예컨대 토포테칸, 이리노테칸 또는 에토포시드, 유사분열 억제제, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 또는 비노렐빈을 포함할 수 있다. 화학요법제의 추가 예는 미국 암 협회 (American Cancer Society)에서 제공하며 하기에서 찾을 수 있다: https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/chemotherapy/how-chemotherapy-drugs-work.html ('American Cancer Society - How Chemotherapy Drugs Work' 2016). 이러한 약물은 전형적으로 소분자 약물 (저 분자량, 예를 들어 < 900 달톤의 유기 화합물)일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "화학요법"은 본원에 정의된 바와 같은 유지 요법에 사용되는 작용제를 포함하는 것을 의미하지 않는다. 화학요법은 치료되는 암의 유형 및 병기에 따라 경구로, 주사 또는 주입에 의해, 또는 피부 상으로 제공될 수 있다. 이는 단독으로 제공될 수 있거나, 또는 다른 유형의 치료, 예컨대 수술, 방사선 요법, 생물학적 요법, 또는 예를 들어, 다른 유형의 세포에서보다 암 세포에서 보다 고도로 발현되는 표적 분자와 상호 작용함으로써 화학요법제보다 암 세포를 특이적으로 표적화하는 소분자 약물과 조합하여 제공될 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 바람직한 실시양태에서 용어 "화학요법"은 조절 T 세포 반응을 감소시키기 위해 암 요법의 맥락에서 사용되는 임의의 작용제를 배제한다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 화학요법제는 시클로포스파미드가 아니다 (Berd and Mastrangelo 1987; Fucikova et al. 2017).

"아주반트 화학요법"는 잔류 종양을 치료하고/하거나 전이를 예방 또는 치료하기 위해 일차 치료 (예를 들어 수술 또는 방사선, 즉 화학요법 이외의 암 치료) 후에 제공된 화학요법 치료이다. 본 발명의 맥락에서, 수지상 세포 백신은 아주반트 화학요법이 아닌 것으로 간주된다.

화학요법은 전형적으로 주기로 제공된다: 치료 기간 뒤에 회복 기간, 이어서 또 다른 치료 기간 등이 있다. 따라서 "주기"는 하나의 치료 기간에 이어 하나의 회복 기간이다.

동일한 질환을 치료하기 위해 다수의 약물이 "조합 화학요법"으로서 제공될 수 있다.

화학요법의 "완료"는 마지막 주기 내에서 화학요법의 마지막 투여가 완료될 때 달성된다. 의심의 여지를 피하기 위해, 마지막 주기는 마지막 예정된 주기일 수 있거나, 또는 화학요법이 "종료"된 경우 (예를 들어, 바람직하지 않은 부작용 또는 치료에 대한 비-반응으로 인한 완료 이전), 이는 마지막으로 투여된 주기이다.

"유지 요법" 또는 "유지 치료"는 완전한 완화 또는 부분 반응 후 초기 화학요법에 이은 또는 초기 화학요법 내에서 시작되는 치료이다 (Sakarya 2016; Ellis 2016). 이는 암이 사라지거나 줄어든 후에 암이 재발하지 않도록 도와준다. 유지 치료는, 예를 들어 아주반트 화학요법에서와 같이 화학요법제의 사용을 수반하지 않는다. 적당한 부작용을 나타내는 것으로 선택된 약물, 예컨대 호르몬 및 호르몬 유사체 (예를 들어, 엔잘루타미드, 아비라테론, 타목시펜, LHRH 효능제 및 길항제), 키나제 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 아파티닙, 게피티닙, 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, 다브라페닙, 트라메티닙 및 오시메르티닙), PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립, 니라파립), DC 백신을 포함한 백신, 또는 생물제제 (예를 들어, 항체, 예를 들어 베바시주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙)을 이용한 치료를 포함할 수 있다. 따라서, 유지 치료는 환자의 완전한 완화 또는 부분 완화 상태를 유지하는 것을 목표로 한다. 바람직하게는, 이는 전형적으로 질환의 진행까지 치료 종료로 이어지는 유해 사례를 유발하지 않고 연장된 기간 동안 제공될 수 있다. 인터페론/히드록시클로로퀸 (IFN/HCQ) 치료는 유지 요법에서 제외된다. 바람직하게는, 초기 화학요법은 아주반트 화학요법이다.

DC 백신은 원칙적으로, 화학요법의 완료 후, 즉 "순차적으로" 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 화학요법이 진행되는 동안 투여가 시작된 다음 "병행"하여 제공될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, DC 백신 치료는 순차적으로, 즉 화학요법이 완료되었을 때 화학요법에 후속하여 제공된다.

치료가 효과적인 경우, 즉 종양이 추가로 성장 및/또는 전이되지 않거나, 또는 종양의 크기가 감소하는 경우, 환자는 화학요법에 "반응"할 것이다.

환자가 화학요법의 시작부터 또는 화학요법의 과정 동안 치료에 반응하지 않는 경우, 환자는 화학요법에 대해 "불응성"일 것인데, 이는 암이 화학요법 약물에 대해 내성이 있거나 내성이 되는 것을 의미한다.

치료된 암은 개선 기간 후에 암 또는 암의 징후 및 증상이 재발할 때 "재발"할 수 있거나 또는 "재발성"일 수 있다.

"생물제제"는 종종 재조합적으로 발현되고 암 및 다른 질환의 예방, 진단 또는 치료에 사용되는 물질이다. 생물학적 작용제는 항체, 핵산 기반 약물, 융합 단백질, 호르몬 또는 호르몬 유사체 또는 시토카인을 포함한다. 화학적으로 합성되고 그의 구조가 공지된 대부분의 소분자 화학요법제와 달리, 대부분의 생물제제는 쉽게 확인되거나 특징규명되지 않는 복잡한 혼합물 및/또는 번역 후 변형된 물질이다. 생명공학적 방법에 의해 제조된 것을 포함한 생물학적 산물은 열에 민감하고 미생물 오염에 취약한 경향이 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 생물학적 작용제는 바이러스가 아니다.

"1차 요법"은 질환에 대해 제공된 첫 번째 치료이다. 그것은 종종, 표준 치료 세트, 예컨대 수술에 이은 화학요법 및 방사선 치료의 일부이다. 그 자체로 사용될 때, 1차 요법은 전형적으로, 질환에 대한 최상의 치료로서 수용된 것이다. 그것이 질환을 치유하지 않거나 또는 중증의 부작용을 일으키는 경우, 다른 치료 옵션이 부가되거나 대신 사용될 수 있다. 1차 요법은 유도 요법, 일차 요법 또는 일차 치료로 지칭될 수도 있다.

"1차 화학요법"은 1차 요법의 일부로서 적어도 하나의 화학요법제를 사용한 요법이다. "1차 화학요법"은 수지상 세포 백신 요법의 병행 사용을 배제하는 것으로 이해된다.

"2차 화학요법"은 환자가 초기 치료 (1차 요법)에 반응하지 않을 때 또는 1차 요법이 그 효과가 멈춘 경우 제공되는 화학요법이다. "3차 화학요법"은 초기 치료 (1차 요법)와 후속 치료 (2차 요법) 둘 다가 유효하지 않거나 또는 그 효과가 멈출 때 제공되는 화학요법이다.

"전반적 생존" (OS)은 질환, 예컨대 암에 대한 진단 일자, 무작위화 일자 또는 치료 시작으로부터, 상기 질환이 있는 것으로 진단된 환자가 여전히 살아있는 시간의 길이이다. 임상 시험에서, 전반적 생존을 측정하는 것은 새로운 치료의 효능을 측정하는 한 가지 방식이다.

임상 시험으로의 "무작위화"는 대상체들이 상이한 치료 또는 다른 개입을 비교하는 별도의 군으로 우연히 배정되게 하는 프로세스이다. 무작위화는 각각의 참가자에게 상기 군 중 임의의 것에 배정될 기회를 동일하게 부여한다.

"전반적 생존율"은 연구 또는 치료군에서, 특정 질환이 있는 것으로 진단되거나, 무작위화되거나 또는 특정 질환, 예컨대 암에 대한 치료를 시작한 후 특정 기간 동안 여전히 살아있는 사람의 백분율이다. 전반적 생존율은 종종 5년 생존율로서 언급되는데, 이는 연구 또는 치료군에서, 진단 또는 치료 시작 후 5년간 살아있는 사람의 백분율이다.

"무진행 생존" (PFS)은 암과 같은 질환을 치료하는 동안 및 치료 후에 환자가 그러한 질환을 앓고 살아가지만 더 악화되지는 않는 시간의 길이이다. 임상 시험에서, 무진행 생존을 측정하는 것은 새로운 치료가 얼마나 잘 작동하는지 확인하는 한 가지 방식이다.

환자가 완전히 완화 상태에 있고 암의 모든 징후 및 증상이 사라졌을 때, 환자는 암으로부터 "치유"된다. 바람직한 실시양태에서, 환자가 5년 이상 동안 완전한 완화 상태로 유지되는 경우, "치유된" 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들어, 환자가 완전히 완화되지 않은 경우, 환자가 재발한 경우 또는 암이 불응성인 경우, 요법은 환자를 "치유하지 못하였다".

"표준 진료"는 의학 전문가에 의해 특정 유형의 질환에 대한 적절한 치료로서 수용되고 건강관리 전문가에 의해 널리 사용되고 있는 치료이다. 이는 최상의 실시, 표준 의학 진료 또는 표준 요법으로 지칭될 수도 있다.

"심각한 유해 사례" (SEA)는 환자에서 의료 제품의 사용과 관련된 임의의 심각한 바람직하지 않은 경험이다. 환자의 결과가 생명을 위협하거나, 사망, 입원/입원의 연장, 선천적 이상, 영구적 상해/손상을 예방하기 위해 개입이 필요한 지속적 또는 중대한 장애/능력 상실이거나, 또는 중요한 의학적 사례인 경우 (예를 들어, 호흡과 관련한 심각한 문제, 혈액 장애, 발작/경련, 약물 의존성), 그 사례는 심각하다.

"화학요법의 마지막 주기의 완료 직후"에서와 같은 용어 "즉시"는 약 1주, 바람직하게는 3일, 보다 바람직하게는 1일의 기간을 지칭한다.

용어 "용량"은 주어진 시간에 투여되는 약물 또는 DC 백신의 측정되고 규정된 양, 예를 들어 x 세포의 1일 용량을 의미한다.

용어 "종양 연관 펩티드(들)"는 종양과 연관될 수 있는 펩티드를 의미한다. 이러한 펩티드의 존재는 특정 종양 세포의 존재와 고도로 상관이 있을 수 있다. 이들은 특정 종양에 대해 고도로 특이적일 수 있지만, 종양 연관 펩티드는 또한 상이한 종양과 관련될 수 있다. 추가로, 상기 펩티드는 또한 종양 세포에 존재할 뿐만 아니라 정상 세포에도 존재할 수 있지만, 종양 연관 펩티드는 종양 세포에서 더 많은 양으로 발현된다. 종양 연관 펩티드는 또한 더 큰 종양 관련 단백질, 즉 "전체" 종양 관련 단백질의 부분 서열만을 포함할 수 있다. 종양 연관 펩티드는 각각의 종양 세포로부터 단리될 수 있거나 또는 재조합 펩티드로서 생산될 수 있다.

용어 "DNA 또는 RNA로부터의 전체 항원"은 수지상 세포에 전체 항원의 서열을 코딩하는 DNA 또는 RNA가 부하된 경우를 지칭한다.

용어 "전체 항원-단백질"은 항원이 완전한 길이의 단백질로부터 유래된 펩티드-에피토프뿐만 아니라 항원으로서 관심 단백질의 완전한 길이의 서열을 포함한다는 것을 의미한다.

용어 "이디오타입 단백질"은, 예를 들어 종양 세포에 의해 발현된 클로날 이뮤노글로불린 (Ig)의 가변 영역에서 독특한 항원 결정기로 구성되는 이디오타입 표적 단백질을 지칭한다.

용어 "종양 용해물"은 종양 세포 및 용해물 완충제를 포함하는 조성물을 지칭하며, 여기서 용해물 완충제는 종양 세포를 용해시키는 작용제를 함유한다. 따라서 종양의 세포내, 막횡단 및/또는 세포외 성분이 종양 용해물에 존재할 수 있고 본 발명에 따라 항원으로서 작용할 수 있다.

용어 "전체 종양 세포"는 용해물 완충제에 용해되지 않은 완전한 종양 세포의 사용을 지칭한다.

용어 "바이러스 벡터 전달된 전체 항원"은 항원이 바이러스 벡터를 사용함으로써 수지상 세포로 전달되는 것을 의미한다. 예를 들어, 전체 항원은 전체 단백질일 수 있고, 바이러스 벡터는 이러한 단백질을 코딩하고, 따라서 상기 단백질은 바이러스 벡터로 형질 감염된 후 수지상 세포에서 발현된다.

용어 "탁산"은 탁사디엔 코어 구조를 특징으로 하는 디테르펜의 화합물 부류를 지칭한다. 탁산의 예는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "백금 착물"은 백금이 금속 성분인 금속 착물 화합물을 지칭한다. 백금은, 예를 들어 하나 이상의 유기 또는 무기 화합물의 산소 또는 질소 원자에 의해 착화되어 백금 착물을 형성할 수 있다. 백금 착물의 예는 카르보플라틴 및 시스플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "포함하는"이 본 발명의 설명 및 청구 범위에 사용되는 경우, 다른 요소를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "~로 이루어진"은 용어 "~을 포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 이하, 하나의 군이 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는, 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 개시하는 것으로 이해되어야 한다.

단수 대상을 언급할 때 단수 형태, 예를 들어 "단수 용어"가 사용된 경우, 이는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 대상의 복수 형태를 포함한다.

기술적 용어는 그의 통상의 의미로서 사용된다. 구체적 의미가 특정 용어로 전달되는 경우, 용어의 정의는 이러한 용어가 사용되는 문맥에서 하기에 제공될 것이다.

제1 측면에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 수지상 세포 백신 (DC 백신)에 관한 것으로, 여기서 수지상 세포 백신은 적어도 하나의 화학요법제를 이용한 화학요법의 완료 후에 환자에게 투여된다. 사용될 화학요법제(들)는 자격을 갖춘 의사에 의해 결정될 수 있으며, 치료될 암의 유형에 대해 권장되는 표준 진료의 일부일 수 있다. 표준 진료에 따라, 화학요법제(들)는 하나 또는 다수의 주기로 투여될 수 있다. 주기의 지속기간, 빈도 및 수는 치료될 암 및 사용되는 작용제(들)에 따라 달라질 것이다. 화학요법제(들)는 모두 하루에, 수일 연속으로, 또는 지속적으로 외래 환자 또는 입원 환자에게 제공될 수 있다. 치료는 구체적 프로토콜에 따라 몇 분, 몇 시간 또는 몇 일 동안 지속될 수 있다. 화학요법은 매주, 격주 또는 매월 반복될 수 있다. 통상적으로, 주기는 월 간격으로 규정된다. 예를 들어, 2주에 두 차례의 화학요법 세션에 이은 회복 기간이 하나의 주기로서 분류될 수 있다. 대부분의 경우, 총 주기 수 또는 시작부터 끝까지의 화학요법 기간은 연구 및 임상 시험에 의해 결정되었다. 검출가능한 암의 징후가 있는 한, 화학요법 치료 기간은 요법에 대한 암의 반응에 좌우될 것이다. 암이 완전히 사라지면 (완전한 반응), 화학요법은 이러한 관찰을 넘어 1 내지 2주기 동안 계속되어 모든 미세한 종양, 즉 검출가능하지 않은 종양을 공격할 기회를 최대화할 수 있다. 암이 줄어들긴 하지만 사라지지 않으면 (부분 반응), 화학요법은 내약성이 있고 암이 자라지 않는 한 계속될 수 있다 (진행).

암이 계속 자라면 화학요법이 종료되고 환자는 그러한 화학요법에 대한 불응성으로서 간주될 것이며, 그러한 화학요법은 완료된 것으로 간주될 것이다. 화학요법은 또한 마지막 주기 내에서의 화학요법의 마지막 투여가 완료될 때 완료된 것으로 간주될 것이다.

놀랍게도, 화학요법을 완료하고 완료 후에만 (순차적으로) DC 백신을 투여받은 1차 암 환자는 대조군 (화학요법만을 투여받음) 및 화학요법과 DC 백신을 병행하여 투여받은 환자 군 모두와 비교해서 통계적으로 유의하게 더 긴 전반적 생존을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (도 2 및 3 참조). 본 연구에 참여한지 3.5년이 지난 후에도 가장 드물게, 순차적 치료 부문으로부터의 환자 중 어느 누구도 현재까지 사망하지 않은 반면 (프로토콜 따른 집단), 표준 진료 (이 경우 카르보플라틴 및 파클리탁셀)를 받은 환자의 약 40% 및 병행 치료 부문으로부터의 환자의 약 30%가 사망하였다 (도 3 참조). 따라서, 본 발명의 맥락에서, DC 백신은 화학요법의 완료 후에만 적용되는 것이 중요할 것으로 보인다. 용어 "화학요법의 완료"는 화학요법 치료에 반응한 환자에게만 적용되는 것으로 이해된다.

DC 백신은 정맥내, 피내 또는 피하 투여, 바람직하게는 피하 투여를 위해 제형화될 수 있다. DC 백신은, 예를 들어 주입 또는 일시 주사용으로 제형화될 수 있고, 아주반트와 함께 투여될 수 있다 (Elster, Krishnadas, and Lucas 2016). 투여는 전신, 국소 영역 또는 국소일 수 있다. 하나의 용량이 주사될 때, 그러한 용량은 1회 또는 다수의 주사, 바람직하게는 2회 주사로 투여될 수 있다. 바람직하게는, DC 백신은 치료될 암이 발생하는 영역에 가까운 림프절 영역 내로 환자에게 피하로 투여될 수 있다. 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며 DC 백신을 전달하는 데 사용될 수 있다. 투여 방식은 의사의 재량에 맡길 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 용어 화학요법 (종양 세포를 사멸시키거나 또는 분열되는 것을 막는 약물)은 종양 세포에 작용하기 위해, 예를 들어, 종양 세포의 성장을 중지시키거나 또는 종양 세포를 사멸시키기 위해 환자에게 처방되는 약물만을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 화학요법은 화학요법제로서 세포증식 억제제 또는 세포독성제에 사용되는 화합물 부류와 관련이 있는 것으로 이해된다. 바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 화학요법제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, PEG화 리포좀 독소루비신, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 트라벡테딘, 미톡산트론, 카바지탁셀, 비노렐빈, 페메트렉세드, 빈블라스틴 및 알부민 결합된 파클리탁셀로부터 선택된다. 화학요법의 특정 요법은 치료될 특정 암의 확립된 표준 진료에 의해 지시될 수 있고, 의사의 재량에 따라 결정될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 화학요법제는 시클로포스파미드가 아니다. 특히 바람직한 실시양태에서, 화학요법제는 문헌 [Berd et al. and Fucikova et al. (Berd and Mastrangelo 1987; Fucikova et al. 2017)]에 기재된 바와 같이 조절 T 세포의 기능을 감소시키는 데 사용될 때 저 용량 요법의 시클로포스파미드가 아니고, 보다 바람직하게는 DC 백신접종 이전에 사용되지 않는다 (Dong et al. 2016). 의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 의미에서 화학요법은 동반 질환을 치료하기 위해 처방된 약물, 부작용을 피하거나 치료하기 위해 처방된 약물 또는 환자가 부작용으로부터 회복하는 데 도움을 주기 위해 처방된 약물 (예를 들어, 에리트로포이에틴) 또는 유지 요법으로서 처방된 약물을 포함하지 않는다.

DC 백신의 제1 용량은 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 2개월 이내에, 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 1개월 이내에, 보다 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 2주 이내에, 가장 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 직후에 환자에게 투여된다. 화학요법의 마지막 주기의 완료와 DC 백신의 투여 사이의 타이밍은 화학요법제(들), 치료될 암, 화학요법제(들)의 독성에 관한 환자의 반응에 의존할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 적어도 3주기의 화학요법 및 바람직하게는 적어도 6주기의 화학요법을 받았다.

또 다른 한편으론, DC 백신의 제1 용량은 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 2개월 이내에, 바람직하게는 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 1개월 이내에, 보다 바람직하게는 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 2주 이내에 환자에게 투여된다. 마지막 용량은 화학요법의 마지막 주기 이내에, 즉 마지막 화학요법 주기가 완료되기 전에 제공될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 화학요법은 1차 화학요법이다. 1차 치료의 유형은 치료될 암 및 암의 병기 [예를 들어, TNM 병기결정 시스템 - 종양/림프절/전이 ('National Cancer Institute - Diagnosis and Staging' 2015)) 또는 난소암에 대한 FIGO 병기결정 ('FIGO ovarian cancer staging' 2014)]에 좌우될 것이다. 예를 들어, 난소암의 1차 치료의 경우, 수지상 세포 백신은 탁산과 백금 착물 조합 화학요법, 특히 파클리탁셀과 카르보플라틴 조합 화학요법, 또는 도세탁셀과 카르보플라틴 조합 화학요법의 완료 후에 투여될 수 있다. 카르보플라틴은 겜시타빈과 조합하여 제공될 수 있다. 또 다른 한편으론 화학요법 조합은 PEG화 리포좀 독소루비신과 카르보플라틴 조합일 수 있다. 보다 일반적으로, 수지상 세포 백신이 완료 후에 투여될 수 있는, 상이한 병기에서의 암, 예컨대 난소암, 전립선암 및 폐암에 사용하기 위한 1차 화학요법 치료법이 http://www.cancertherapyadvisor.com (CancerTherapyAdvisor 2017b, 2017c, 2017a)에 기재되어 있다.

본 발명은 또한 화학요법의 완료 후 환자에게 투여되는 DC 백신 치료에 관한 것으로, 여기서 이전의 화학요법 치료는 암으로부터 환자를 치유하지 못하였다. 이전의 화학요법은 환자가 이전의 화학요법의 완료 또는 종료 후 재발했거나 또는 환자가 화학요법에 대해 불응성이었기 때문에 환자를 치유하지 못했을 수 있다. 예를 들어, 그러한 환자가 2차 화학요법을 받았고, 이러한 2차 화학요법의 완료 후에, 상기 환자는 수지상 세포 백신을 받을 자격이 있다.

또 다른 측면에서, 암 치료에 사용하기 위한 DC 백신은 유지 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 난소암에 대한 유지 요법의 예는 베바시주맙 (1차 카르보플라틴/파클리탁셀 치료 후 연속 유지), 올라파립 (2차 백금 감수성 치료 후 및 3차 치료 후) 또는 니라파립 (3차 치료 후)을 이용한 치료를 포함한다. 비소세포 선종 암종 폐암에 대한 유지 요법의 예는 1차 치료 후 베바시주맙을 이용한 치료를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 유지 요법은 베바시주맙, 올라파립 및/또는 니라파립을 이용한 요법을 포함한다.

상이한 유형의 DC 백신은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, DC에 종양 항원이 부하되거나 펄싱되는 방법에 따라 상이한 군으로 나눠질 수 있다 (Turnis and Rooney 2010; Elster, Krishnadas, and Lucas 2016) (본원에 참조로 포함됨). 따라서, 화학요법의 완료 후 환자에게 투여되는 암의 치료에 사용하기 위한 DC 백신은 종양 연관 펩티드(들), DNA 또는 RNA로부터의 전체 항원, 전체 항원-단백질, 이디오타입 단백질, 종양 용해물, 전체 종양 세포 또는 바이러스 벡터 전달된 전체 항원로부터 선택된 항원 공급원이 생체외 부하된 DC 백신이다. DC 백신은 임의로, 톨 유사 수용체 효능제 (예를 들어 폴리[I:C] 또는 LPS)로 성숙될 수 있다. 우선적으로는, DC 백신은 TLR3 효능제 폴리[I:C]로 성숙된다. 종양 용해물은 자가 또는 동종이계/이종일 수 있다. 마찬가지로, 전체 종양 세포는 자가 또는 동종이계/이종일 수 있다. 전체 종양 세포 및 종양 용해물은 하나 또는 다수의 종양 세포주로부터 유래될 수 있고, 치료될 환자의 종양과 일치하는 항원의 특이적 존재를 위해 선택될 수 있다. 항원의 공급원이 선택될 수 있고 DC는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 부하될 수 있다 (Turnis and Rooney 2010; Elster, Krishnadas, and Lucas 2016).

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항원 공급원은 전체 종양 세포이고, 여기서 바람직하게는 종양 세포는 본원에 참조로 포함된 WO 2013/004708 및 WO 2015/097037에 기재된 바와 같이 높은 정수압 (HHP)에 의해 사멸되었다 (WO 2013/004708의 실시예 1 내지 4 및 WO 2015/097037의 실시예 2 및 3 참조). 요약하면, 세포주 또는 환자로부터의 전체 종양 세포는 10분 내지 2시간 동안 200 내지 300 MPa의 HHP에 의해 처리된다. 이러한 처리는 세포 표면 상의 면역원성 분자, 예컨대 HSP70, HSP90 및 칼레티쿨린의 발현 및 후기 아폽토시스 마커 HMGB1 및 ATP의 방출을 특징으로 할 수 있는, 상기 처리된 종양 세포에서 면역원성 세포 사멸인 특정 유형의 아폽토시스를 유도할 것이며, 이에 따라 DC에 의한 이들 세포의 흡수가 증가되어, 다수의 종양 항원을 제시하는 부하된 DC가 생성될 것이다. DC 상에 부하되기 전에, 아폽토시스성 종양 세포는 동결보존될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, DC 백신 상에 부하된 전체 종양 세포는 환자에 대해 동종이계이다. 자가 종양 세포가 의도적으로 환자의 종양 항원과 더 잘 일치하는 반면, 실제로 자가 종양 생검으로부터 DC 백신을 제조하는 것은 매우 복잡하다. 따라서, 치료될 종양 질환의 전형적인 종양 항원과 발현된 종양 항원의 중첩을 갖는 동종이계 종양 세포, 예를 들어 종양 세포주를 사용하는 것이 바람직하다.

차례로, DC는 치료되는 환자에 대해 자가인 단핵구로부터 유래될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단핵구"는 콩 모양의 핵을 특징으로 하고 과립의 부재를 특징으로 하는 혈액에서 순환하는 백혈구를 지칭한다. 단핵구는 수지상 세포를 야기시킬 수 있다. 단핵구는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기술에 의해 환자의 혈액으로부터 단리될 수 있으며, 바람직한 방법은 백혈구성분채집술이다. 백혈구성분채집술은 DC 백신의 제조에 사용될, 치료되는 환자에 대해 자가인 단핵구를 수집할 수 있게 한다. 백혈구성분채집술은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기술에 의해 수행될 수 있다.

전형적으로, 수지상 세포는 화학요법 전에 백혈구성분채집술에 의해 수득된 단핵구로부터 유래되고, 이어서 DC 백신접종이 이어진다. 많은 화학요법이 호중구 감소증을 유발함에 따라, 화학요법의 개시 후 백혈구성분채집술은 생존율이 낮은 세포로 이어질 수 있고 따라서 DC 백신의 양 및/또는 질이 낮아질 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 5 내지 30개 용량의 수지상 세포 백신이 환자에게 투여되고, 우선적으로는 8 내지 15개 용량의 수지상 세포 백신이 환자에게 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 적어도 8개 용량의 수지상 세포 백신이 환자에게 투여된다. 제조 동안, DC 백신은 다수의 용량으로서 등분될 수 있으며, 각각의 용량은 동일한 양의 DC를 함유한다. DC 백신 용량은 사용할 때까지 동결보존될 수 있다. 투여될 용량의 수는 치료 의사의 재량에 맡겨질 수 있다. DC 백신 용량은 화학요법의 완료 후, 바람직하게는 각각의 용량 사이에 1 내지 6주 간격으로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서 DC 백신 용량은 각각의 용량 사이에 1주 간격으로, 2주 간격으로, 3주 간격으로, 5주 간격으로, 또는 6주 간격으로, 바람직하게는 3주 간격으로 투여될 수 있다. 간격의 길이 및 용량의 수는 치료될 암, 암의 병기, 치료의 일부인 화학요법의 유형에 따라 결정될 수 있거나, 또는 의사의 재량에 맡겨질 수 있다. 간격의 길이는 또한 치료 동안 변화될 수 있는데, 제1 용량에 대해서는 짧은 간격 (예를 들어, 3주 간격)으로 시작한 다음, 나중의 용량에 대해서는 더 긴 간격 (예를 들어, 6주 간격)으로 이어질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 투여 요법은 바람직하게는, 3주 간격으로 그리고 그 후 6주 간격으로 투여되는 5개 초기 용량이다. 이러한 투여 요법은 난소암의 치료에 특히 바람직하다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학요법의 완료 후 환자에게 투여되는, 암의 DC 백신 치료에 관한 것으로, 여기서 암은 난소암, 전립선암, 폐암, 뇌암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 치료될 암은 액상 종양 암, 예컨대 백혈병 및 림프종이 아니다. 따라서 암이 고형 종양 암인 것이 바람직하다. 난소암은 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 포함하며, 국제 부인과 및 산부인과 연맹 [FIGO]에 따라 병기 I 내지 IV일 수 있다. 전립선암은 선방 선암종, 관 선암종, 이행 세포암, 편평 세포암 및 소세포암을 포함하며 글리슨(Gleason) 스코어링 시스템을 사용하여 등급이 매겨질 수 있다. 폐암은 우선적으로는 비소세포 폐암이며, 폐 선암종, 편평 세포 폐 암종 및 대세포 폐 암종을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암, 전립선암, 뇌암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료될 암은 난소암 또는 폐암, 보다 바람직하게는 새로 진단된 상피 난소 암종 (즉, 이전에 난소암으로 진단된 적이 없는 환자), 재발된 백금 감수성 상피 난소 암종 또는 병기 IV 비소세포 폐암이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 암은 폐암이 아니다. 또 다른 실시양태에서, 암은 병기 III 비소세포 폐암이 아니다.

또한 또 다른 바람직한 실시양태에서, 암은 난소암, 및 보다 바람직하게는 새로 진단된 난소 암종이다.

또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 암은 재발성 진행성 난소암 또는 재발된 백금 감수성 난소 암종이다.

바람직한 실시양태에서, 화학요법 치료는 또한, 적어도 2가지 화학요법제의 조합 치료를 포함한다. 조합 치료가 하기 약물 조합으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다: 파클리탁셀과 카르보플라틴; 파클리탁셀과 시스플라틴; 도세탁셀과 카르보플라틴; 시스플라틴과 비노렐빈; 시스플라틴과 에토포시드; 시스플라틴과 겜시타빈; 시스플라틴과 페메트렉세드; 시스플라틴과 이리노테칸; 겜시타빈과 도세탁셀; 카르보플라틴과 에토포시드, 카르보플라틴과 겜시타빈, 카르보플라틴과 페메트렉세드, 및 겜시타빈과 도세탁셀. 조합 치료는 치료될 특정 암의 확립된 표준 진료, 제도적 지침에 의해 지시될 수 있으며, 의사의 재량에 따를 수 있다. 1차 치료, 바람직하게는 난소암의 치료를 위한 바람직한 설정에서, 화학요법의 완료 후에 DC 백신이 투여될 수 있으며, 여기서 화학요법은 탁산과 백금 착물 조합, 특히 파클리탁셀과 카르보플라틴 조합이다. 특히 재발성 진행성 난소암의 치료를 위한 또 다른 바람직한 설정에서, 화학요법의 완료 후에 DC 백신이 투여될 수 있으며, 여기서 화학요법은 백금 착물과 겜시타빈 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 새로 진단된 상피 난소 암종에 대한 화학요법 치료는 탁산과 조합된 백금 화합물이다.

또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 새로 진단된 상피 난소 암종에 대한 화학요법 치료는 파클리탁셀과 조합된 카르보플라틴이다.

또한 또 다른 실시양태에서, 화학요법의 제1 주기의 투여 전에 새로 진단된 난소암 환자에서 백혈구성분채집술이 수행된다. 백혈구성분채집술 후, 수집된 자가 단핵구를 시토카인의 존재하에 배양하여 미성숙 DC를 수득한다. 바람직한 시토카인은 GM-SCF 및 IL-4이다. DC 백신은, 바람직하게는 치료될 것과 동일한 종양 기원의 HHP 처리된 동종이계 종양 세포주로부터 ICD가 진행되고 있는 종양 세포를 미성숙 DC에 부하하고, TLR 효능제, 바람직하게는 폴리[I:C]로 추가로 성숙시켜 DC 백신을 생성함으로써 수득되는데, 이는 용량 당 대략 1x10⁷개의 DC의 개별 용량으로 분획화되고 저장될 수 있다.

한 실시양태에서, 환자의 치료는 1차 화학요법 (예를 들어, 마케팅 승인의 지시에 따른, 예를 들어, 카르보플라틴과 파클리탁셀 치료)으로 시작한다. 바람직한 실시양태에서, 환자의 치료는 1차 화학요법의 3주의 6주기로 시작한다. 제1 DC 백신 투여는 마지막 화학요법 주기가 완료될 때 발생할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제1 DC 백신 투여는 1차 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 2주 또는 그 이전에 일어난다. DC 백신의 약 10개 용량은 처음 5개 용량에 대해 3주 간격으로 제공되고, 그 후에는 6주 간격으로 제공될 수 있다. 유지 치료, 예컨대 베바시주맙은 또한, 1차 화학요법과 조합하여 및/또는 DC 백신과 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 하기 항목으로서 기재된다:

1. 암 치료에 사용하기 위한 수지상 세포 백신으로, 여기서 수지상 세포 백신은 적어도 하나의 화학요법제를 사용한 화학요법의 완료 후에 환자에게 투여되는 것인 수지상 세포 백신.

2. 수지상 세포 백신의 제1 용량이, 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 2개월 이내에, 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 1개월 이내에, 보다 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 2주 이내에, 가장 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 직후에 투여되는 것인, 항목 1의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

3. 수지상 세포 백신의 제1 용량이 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 2개월 이내에, 바람직하게는 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 1개월 이내에, 보다 바람직하게는 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 2주 이내에 투여되는 것인, 항목 1의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

4. 화학요법이 1차 화학요법인 것인, 항목 1 내지 3의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

5. 이전의 화학요법 치료가 암으로부터 환자를 치유하지 못한 것인, 항목 1 내지 4 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

6. 수지상 세포 백신이 유지 요법과 조합하여 투여되는 것인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

7. 종양 연관 펩티드(들), DNA 또는 RNA로부터의 전체 항원, 전체 항원-단백질, 이디오타입 단백질, 종양 용해물, 전체 종양 세포 또는 바이러스 벡터 전달된 전체 항원으로부터 선택된 항원 공급원이 수지상 세포에 생체외 부하되는 것인, 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 수지상 세포 백신.

8. 항원 공급원이 전체 종양 세포이고, 바람직하게는 종양 세포가 높은 정수압에 의해 사멸되었던 것인, 항목 7에 따른 사용을 위한 수지상 세포 백신.

9. 전체 종양 세포가 환자에 대해 동종이계인 것인, 항목 7 내지 8 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

10. 수지상 세포가 화학요법 전에 백혈구성분채집술에 의해 수득된 단핵구로부터 유래되는 것인, 항목 1 내지 9 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

11. i) 5 내지 30개 용량의 수지상 세포 백신이 투여되고, 우선적으로는 8 내지 15개 용량의 수지상 세포 백신이 투여되고/되거나;

ii) 수지상 세포 백신 용량이 1주 간격으로, 2주 간격으로, 3주 간격으로, 5주 간격으로 또는 6주 간격으로 투여되고/되거나;

iii) 투여 스케줄이, 3주 간격으로 투여되는 5개 초기 용량에 이어, 3주 간격 또는 6주 간격으로 투여되는 5개 용량을 포함하는 것

인, 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

12. 암이 난소암, 전립선암, 폐암, 뇌암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 암이 난소암이며; 보다 바람직하게는 암이 새로 진단된 난소암인 것인, 항목 1 내지 11 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

13. 적어도 하나의 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, PEG화 리포좀 독소루비신, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 트라벡테딘, 미톡산트론, 카바지탁셀, 비노렐빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 및 알부민 결합된 파클리탁셀로부터 선택되는 것인, 항목 1 내지 12 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

14. 화학요법이 탁산과 백금 착물; 겜시타빈과 백금 착물; 시스플라틴과 비노렐빈; 시스플라틴과 에토포시드; 시스플라틴과 페메트렉세드; 시스플라틴과 이리노테칸; 겜시타빈과 도세탁셀; 카르보플라틴과 에토포시드; 카르보플라틴과 페메트렉세드; 및 겜시타빈과 도세탁셀로부터 선택된 조합 치료를 포함하며,

여기서 바람직하게는:

i) 화학요법이 탁산과 백금 착물의 조합, 바람직하게는 파클리탁셀과 카르보플라틴; 파클리탁셀과 시스플라틴; 및 도세탁셀과 카르보플라틴으로부터 선택된 탁산과 백금 착물의 조합을 이용한 화학요법을 포함하고;

보다 바람직하게는 조합이 파클리탁셀과 카르보플라틴이거나; 또는

ii) 조합이 겜시타빈과 백금 착물이고, 바람직하게는 조합이 시스플라틴과 겜시타빈; 또는 카르보플라틴과 겜시타빈인 것

인, 항목 1 내지 13 중 어느 하나의 사용을 위한 수지상 세포 백신.

도 1:
화학요법과 병행하여 또는 화학요법에 순차적으로 투여되는 DC 백신 치료와 표준 진료 화학요법 치료를 비교하는, 난소암에 대한 임상 연구의 개략도. "DCVAC OvCa"는 실시예 1에 기재된 바와 같이, 수지상 세포에 면역원성 세포 사멸이 진행되고 있는 난소암 세포가 부하되었고 수지상 세포가 톨 유사 수용체 3 (TLR-3) 리간드에 의해 성숙된 DC 백신을 의미한다.
도 2:
치료 목적 (ITT) 집단에 대한 임상 연구에서 전반적 생존 (OS)의 중간 분석.
도 3:
프로토콜에 따른 (PP) 집단에 대한 임상 연구에서 OS의 중간 분석.
도 2 및 3에서 "검열됨"은 보고 시점까지 연구에 여전히 포함된 환자를 의미한다. 검열된 대상체는 카플란 마이어(Kaplan-Meier) 곡선에 눈금으로서 표시되며; 이것들이 간격을 종료하지는 않는다.

실시예

실시예 1. DC 백신

DC 백신은 사멸된 난소암 세포가 생체외 부하되고 톨 유사 수용체 3 (TLR-3) 리간드에 의해 성숙된 자가 DC로 이루어졌다. DC는 백혈구성분채집술에 의해 수득된 자가 단핵구로부터 유래되었다. 백혈구성분채집술 산물로부터 단리된 단핵구를 과립구 대식세포 집락 자극 인자 및 인터류킨 4의 존재하에 배양하여 미성숙 DC를 수득하였다. 미성숙 DC에 난소암 세포주 OV-90 및 SK-OV-3의 세포를 (2:1의 비로) 부하하였다. DC 배양에 부가하기 전에, OV-90 및 SK-OV-3 세포를 높은 정수압 (HHP)으로 처리하였는데 (WO 2013/004708, 실시예 1-4에 기재된 바와 같음), 이는 면역원성 세포 사멸을 유도한다 (Fucikova et al. 2014). 종양 세포가 부하된 DC를 TLR-3 리간드인 폴리이노신산:폴리시티딜산 (폴리[I:C])에 의해 활성화시켰다.

최종 산물을 10% 디메틸 술폭시드를 함유하는 크리오스토르(CryoStor) CS10 동결 배지 1 mL에 바이알 당 대략 1x10⁷개 DC의 분취액으로 동결보존하였다.

DC 백신 분취액을 -50℃ 미만의 온도에서 드라이 아이스를 통해 연구 장소로 수송하였다. 이어서 각각의 DC 백신 분취액 (용량)을 해동하고 식염수에 희석하여 5 mL의 최종 용적으로 만들었다. 이와 같이 희석된 용량을 두 가지 적용으로 환자에게 피하로 투여하였다: 하나는 사타구니 부위에 적용하고, 다른 하나는 반대쪽 겨드랑이 부위에 적용하였다 (각각의 적용 부위에 2.5 mL를 투여한다).

실시예 2. 새로 진단된 난소암 환자에서의 전신 표준 요법

유럽 종양 의학 협회 (ESMO)는 새로 진단된 난소암 환자를 위한 치료 옵션에 대한 지침 (문헌 [Ledermann et al. 2013])을 확립하였다.

● 병기 I

○ 수술이 종양의 절제 및 질환의 적절한 병기결정을 목표로 하는 초기 방법이다.

○ 아주반트 화학요법 (수술의 완료 후):

■ 카르보플라틴을 이용한 백금 기반 화학요법

■ 카르보플라틴과 파클리탁셀의 조합

● 병기 II-IV

○ 수술은 모든 거시적 질환의 완전한 세포 감소에 초점을 맞추어야 한다. 이러한 병기에서는 체계적인 골반 및 대동맥 주위 림프절 절제술의 이익이 의심스러운 것으로 간주된다.

○ 모든 환자에서의 화학요법 (수술 후 또는 전)

■ 카르보플라틴과 파클리탁셀의 조합은 15년 이상 동안 표준 진료였다. 카르보플라틴이 시스플라틴으로 대체될 수 있지만; 시스플라틴은 더 독성이 강하고 투여가 덜 편리하다.

■ 파클리탁셀 독성의 경우, 카르보플라틴과 조합되는 도세탁셀 또는 카르보플라틴과 조합되는 PEG화 리포좀 독소루비신이 허용되는 옵션으로 간주된다.

■ 파클리탁셀 및 카르보플라틴 투여의 대체 계획, 예컨대 복강내 투여 또는 고밀도 투여 요법이 또한 고려되었지만, 확증적 데이터의 결여로 인해 표준 진료로서 지원되지 않는다.

○ 표적화 요법: 1차 화학요법에 대한 부가 요법으로서의 베바시주맙 (생물제제, 항-VGEF-A 항체)이 진행성 (국제 부인과 및 산부인과 연맹 [FIGO] 병기 III B, III C, 및 IV) 상피 난소암, 난관암, 또는 원발성 복막암이 있는 성인 환자의 제일선 치료에 권고되고, 이어서 질환이 진행될 때까지 또는 최대 15개월 동안 또는 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 베바시주맙을 단일 작용제로서 계속 사용한다.

수술 후 1차 백금 기반 화학요법이 대부분의 환자에서 표준 치료이며, PFS와 OS를 개선시킨다. 그럼에도 불구하고, 초기 반응에도 불구하고 진행성 질환 환자의 대략 70%가 재발하여 5년 이내에 사망한다 (Ledermann et al. 2013).

실시예 3. 백금 감수성 난소암의 첫 번째 재발 후 표준 요법

유럽 종양 의학 협회 (ESMO)는 백금 감수성 난소암의 첫 번째 재발 후 요법에 대한 치료 옵션의 지침 (문헌 [Ledermann et al. 2013])을 확립하였다. 이는 또한 최근에 승인된 유지 치료를 포함한다.

● 2차 요법: 백금 화합물 (백금 이중선)과 조합되는 탁산은 트라벡테딘과 PEG화 리포좀 독소루비신을 포함하여, 임상 시험에서 시험된 다른 작용제 조합과 함께 가치있는 것으로 간주된다. 선택은 독성 프로파일과 투여의 편리성을 기초로 해야 한다.

● 표적화 요법: 카르보플라틴 및 겜시타빈과 조합되는 베바시주맙이 승인되었고, 이는 이전에 베바시주맙으로 치료하지 않은 환자에서의 백금 감수성 재발성 질환에 권장된다.

● 2차 화학요법 후 유지 치료: PARP 억제제인 올라파립은 백금 기반 화학요법에 반응하는 (완전 반응 또는 부분 반응), 백금 감수성 재발성 BRCA-돌연변이된 (생식 세포계 및/또는 체세포) 고 악성도 장액 상피 난소암, 난관암, 또는 원발성 복막암이 있는 성인 환자의 유지 치료를 위한 단독 요법으로서 권고된다. 또 다른 PARP 억제제인 니라파립은 백금 기반 화학요법에 완전 또는 부분 반응하는, 재발성 상피 난소암, 난관암, 또는 원발성 복막암이 있는 성인 환자의 유지 치료를 위해 권고된다.

화학요법 후 재발을 극복하기 위한 최적의 치료 접근법을 고안하려는 많은 노력에도 불구하고, 재발성 질환 환자에게는 여전히 제한된 수의 치료 옵션만이 이용가능하며, 이러한 환자의 대부분은 결국 사망한다. 질환이 재발한 환자는 기대 수명과 삶의 질을 개선시킬 수 있는 새로운 치료 옵션, 예컨대 DC 백신이 고도로 필요하다.

실시예 4. 진행성 난소암으로 새로 진단된 환자에서의 임상 데이터

본 연구는 용적축소 수술을 받은, 새로 진단된 상피 난소 암종이 있는 여성을 대상으로 개방 표지, 다기관, 3-부문 II 상 임상 시험으로서 시행되었다. 본 연구의 목적은 화학요법 단독과 비교해서, 카르보플라틴과 파클리탁셀을 이용한 표준 진료 화학요법에 대한 부가 요법으로서 화학요법과 병행하여 투여되거나 또는 카르보플라틴과 파클리탁셀을 이용한 표준 진료 화학요법 후 순차적으로 투여되는 DC 백신의 효능과 안전성을 평가하는 것이었다.

총 99명의 환자가 하기 치료군으로 1:1:1의 비로 중심적으로 무작위화되었다:

- A (34명 환자)는 표준 진료 화학요법과 병행하여 DC 백신을 투여받거나,

- B (34명 환자)는 표준 진료 화학요법 후 순차적으로 DC 백신을 투여받거나, 또는

- C (31명 환자)는 표준 진료 화학요법 단독을 투여받는다.

DC 백신은 치료군 A와 B의 환자에게 10개 이하의 용량으로 피하 (SC) 투여되었다. 계획된 화학요법 주기의 수는 모든 치료군에서 6이었다 (도 1).

치료 목적 (ITT) 집단은 치료를 받았는지의 여부에 관계없이 모든 무작위화된 환자를 포함하였지만; 치료군 A 및 B로 무작위화된 환자는 ITT 집단에 포함되기 위해 적어도 1개 용량의 DC 백신을 투여받아야 했다 (ITT: 치료군 A [병행 DC 백신]에서의 31명 환자, 치료군 B [순차적 DC 백신]에서의 30명 환자 및 치료군 C [표준 진료]에서의 31명 환자).

프로토콜에 따른 (PP) 집단은 적어도 3주기의 표준 진료 화학요법을 받았고, 치료군 A 및 B의 경우에는 적어도 8개 용량의 DC 백신을 투여받았으며, 어떠한 시험 대상 환자 기준도 위반하지 않았고, 임의의 주요 프로토콜 편차를 갖지 않은 무작위로 배정된 모든 환자를 포함하였다 (PP: 치료군 A [병행 DC 백신]에서의 29명 환자, 치료군 B [순차적 DC 백신]에서의 28명 환자 및 치료군 C [표준 진료]에서의 30명 환자).

3가지 치료군은 인구통계 및 질환 특징에 대해 균형을 이루었다 (표 1). 화학요법 및 DC 백신에 대한 노출이 표 2에 요약되어 있다.

<표 1>

기준선 환자 인구통계 및 질환 특징, ITT 집단

* 1차 화학요법의 개시까지

<표 2>

치료군, ITT 집단

a) 열거된 각각의 2차 요법에 제공된 수는 특정 치료를 받은 환자의 수를 나타낸다.

결과는 시험 기간의 시작으로서 첫 번째 치료 시간 또는 무작위화 시간을 사용함으로써 계산되었다. 무작위화 일자로부터 PFS 및 OS의 사전 계획된 프로토콜에 따른 2가지 중간 분석을, 마지막으로 등록된 환자의 표준 진료 화학요법의 마지막 용량 투여 후 6개월에 첫 번째로 수행하고 12개월에 두 번째로 수행하였다. 프로토콜에 따른 집단은 DC 백신 생산 실패 및 프로토콜 위반 환자를 제외하였다. 상기 2가지 분석으로부터의 결과는 일관되었다. 두 번째 중간 분석 시간에, 40개의 진행 사례가 보고되었고 (PFS 데이터 성숙도 43.47%), 14명의 환자가 사망하였다 (OS 데이터 성숙도 15.22%). 두 번째 중간 분석으로부터의 결과가 하기에 제시된다. 두 번째 중간 분석 시간에서의 환자 추적의 중앙값 지속기간은 치료 시간으로부터 22.9개월 (686일)이고 무작위화 시간으로부터 22.8개월 (694일)이었다.

로그 순위 시험은 두 치료군의 PFS 및 OS 분포를 비교하는 데 사용되었다:

H01: PFS/OS 군 A = PFS/OS 군 C 대 H11: PFS/OS 군 C ≠ PFS/OS 군 A,

H02: PFS/OS 군 B = PFS/OS 군 C 대 H12: PFS/OS 군 C ≠ PFS/OS 군 B.

위험 비 (HR)는 Cox 비례 위험 회귀를 사용하여 계산되었다. HR에 대한 추정치는 비례 위험 회귀 모델을 피팅하는 것을 기반으로 한다:

λ(t) = λ ₀ (t) * exp(βz)

상기 식에서, λ₀(t)는 군 C에 대한 기준선 위험 함수이고, λ(t)는 군 A/군 B에 대한 위험 함수이며, z는 이진 공변량 (군 A/군 B의 경우 1이고, 군 C의 경우 0이다)이고, exp(β)는 HR이다.

ITT 집단에서의 효능

치료군 B (순차적 DC 백신)와 치료군 C (표준 진료) 간의 OS 상의 차이는 치료군 B에 유리하게 통계적으로 유의하였는데 (HR = 0.13, 치료 시간으로부터 p = 0.0259, 무작위화 시간으로부터 p = 0.0251; 표 3, 도 2), 이는 표준 진료와 비교해서 사망 위험이 87%만큼 감소된다는 것을 의미한다. 놀랍게도, 순차적 치료군 B에서는 중간 보고 시간까지 단 한 건의 사망만 보고되었으며, 이러한 사망도 심지어, 임의의 DCVAC 치료 전에 본 시험의 화학요법 단계 동안 발생하였다 (도 2 참조). 치료군 A (병행 DC 백신) 및 C (표준 진료)는 OS와 관련하여 통계적으로 유의한 차이가 없었지만, 치료군 C와 비교할 때 치료군 A에서 OS가 개선되는 경향이 있다 (HR = 0.64, 치료 시간으로부터 p = 0.4513, 무작위화 시간으로부터 p = 0.4460; 표 3, 도 2). 연구의 규모가 상대적으로 작기 때문에 유의성에는 도달하지 못했을 수 있다. 분명히, 표준 진료 치료군 C에서보다 병행 치료군 A에서 더 적은 사망자가 발생하였다 (도 2 참조).

놀랍게도, 상기 데이터는 표준 화학요법 단독에 비해서 뿐만 아니라 표준 화학요법과 병행하여 투여된 DC 백신에 비해서, 1차 화학요법의 완료 후에 DC 백신을 순차척으로 투여하는 것의 우월성을 유의하게 보여준다 (도 2에서의 전반적 생존 참조). 치료군 B는 치료군 A 및 C보다 유의하게 더 긴 전반적 생존을 나타내었다. 특히 치료군 C는 3.5년 후에 가장 낮은 OS를 나타냈다.

<표 3>

본 연구에서 두 번째 중간 분석으로부터의 효능 결과, ITT 집단

PP 집단에서의 효능

치료군 B (순차적 DC 백신)와 치료군 C (표준 진료) 간의 차이는 OS의 경우 치료군 B에 유리하게 통계적으로 유의하였는데 (HR = 0.00, 치료 시간으로부터 p = 0.0071, 무작위화 시간으로부터 p = 0.0068; 표 4, 도 3), 이는 3.5년 후에, 순차적 치료군 B에서는 사망이 전혀 발생하지 않았다는 것을 의미한다. 치료군 A (병행 DC 백신) 및 치료군 C (표준 진료)는 OS와 관련하여 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 (HR = 0.51, 치료 시간으로부터 p = 0.2777, 무작위화 시간으로부터 p = 0.2735; 표 4, 도 3), 치료군 C와 비교할 때 치료군 A에서 OS가 개선되는 경향이 있다. 연구의 규모가 상대적으로 작기 때문에 유의성에는 도달하지 못했을 수 있다. 분명히, 표준 진료 치료군 C에서보다 병행 치료군 A에서 더 적은 사망자가 발생하였다 (도 2 참조).

따라서, ITT 집단에 대해 상기 제시된, 표준 화학요법 단독에 비해서 뿐만 아니라 표준 화학요법과 병행하여 투여된 DC 백신에 비해서, 1차 화학요법의 완료 후에 DC 백신을 순차척으로 투여하는 것의 우월성은 PP 집단에 대한 데이터에 의해 훨씬 더 두드러졌다.

<표 4>

두 번째 중간 분석, PP 집단

전반적으로, 이러한 임상 데이터는 놀랍게도, 표준 진료 (군 C)와 비교해서 1차 화학요법의 완료 후 순차적으로 DC 백신을 투여받은 군 (군 B)으로 무작위화된 환자에 대해 유의하고 실질적인 전반적 생존 이익을 보여주었다. 훨씬 더 놀랍게도, DC 백신의 순차적 투여 (군 B)는 또한, 표준 화학요법과 병행하여 DC 백신을 투여하는 것 (군 A)보다 유의하고 실질적으로 우수하였다.

또한 환자에게 DC 백신의 다수의 용량, 우선적으로는 적어도 8개 용량을 전달하는 것이 환자에게 도움이 되는 것으로 밝혀졌다. 이는 HR이 ITT 집단에서보다 PP 집단에서 더 낮다는 사실에서 추론할 수 있다 (PP 집단에 포함하기 위한 요건은 DC 백신을 적어도 8회 투여하고 표준 진료 화학요법의 3주기를 투여받아야 하는 것이다).

환자 특징은 치료군 B (1차 화학요법의 완료 후 순차적으로)와 치료군 C (화학요법만, 표준 치료로서 순차적 치료 없음) 간에 균형을 이루었다 (표 1 및 표 2 참조). 따라서, 치료군 C와 비교해서 치료군 B에서 관찰된 유의한 효능 이점은 이들 군 간의 임의의 인구통계학적 또는 표준 화학요법 반응 차이에 의해 영향을 받지 않는다. DC 백신은 1차 화학요법을 완료한 치료군 B에서의 모든 환자에게 투여되었다.

DC 백신이 1차 화학요법 후 순차적으로 투여될 때 전반적 생존 이점의 규모는 1차 백금 기반 화학요법 후 순차적/유지 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구를 충족시켜, 질환이 진행되기까지의 시간의 연장을 제공하고 새로 진단된 진행성 난소암 환자의 생존에 중대한 영향을 미칠 수 있는 DC 백신의 잠재력을 강조한다. 이러한 DC 백신이 난소암 치료에 미치는 영향은, 지금까지 진행성 난소암에 대한 1차 요법의 완료 후 시작하도록 승인된 요법 (유지 또는 순차적 치료)이 없었다는 사실에 의해 더욱 강조된다.

DC 백신에 대한 안전성 데이터

치료군 A에서는, DC 백신 시험 치료 시작 전 8명의 환자에서 14건의 SAE가 보고되었고 DC 백신 시험 치료 시작 후 9명의 환자에서 14건의 SAE가 보고되었다. 치료군 B에서는, DC 백신 시험 치료 시작 전 7명의 환자에서 20건의 SAE가 보고되었고 DC 백신 시험 치료 시작 후 5명의 환자에서 9건의 SAE가 보고되었다. 치료군 C에서는, 보고 기간이 더 짧았지만, 9명의 환자에서 14건의 SAE가 보고되었다.

가장 자주 보고된 SAE는 하기와 같다:

● 호중구 감소증 : 7명의 환자에서 8건의 SAE

● 빈혈: 6명의 환자에서 7건의 SAE

● 혈소판 감소증: 2명의 환자에서 4건의 SAE

● 복수: 2명의 환자에서 5건의 SAE

● 감염된 림프류: 5명의 환자에서 5건의 SAE.

상기 안전성 데이터는 DC 백신 (백혈구성분채집술 포함)이 내약성이 뛰어나고, DC 백신이 화학요법과 함께 투여되었는지 또는 화학요법 후에 순차적으로 투여되었는지에 관계없이 DC 백신 투여와 연관된 안전성 관련 문제가 없다는 것을 나타내었다. 임상 시험에서 잠재적 위험이 검출되지 않았거나 확증되지 않았다.

실시예 5. 기존 유지 요법에 비해 DC 백신의 이점

현재, 카르보플라틴 및 파클리탁셀을 이용한 1차 화학요법을 받고 있는 특정 수의 난소암 환자를, 카르보플라틴 및 파클리탁셀과 조합하여 부가 요법으로서 베바시주맙으로 치료한 다음, 질환이 진행될 때까지 또는 최대 15개월 동안 또는 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 유지 요법으로서 베바시주맙을 단독 요법으로 치료한다.

상기 기재된 임상 연구에 기초하여, DC 백신 투여가 보고된 바와 같이 난소 암종의 1차 환자에서 베바시주맙 유지 요법의 효과를 비교하는 방법을 계산하였다 (Bevacizumab SmPC, 'Avastin Summary of Product Characteristics').

환자 생존의 상당한 연장

DC 백신으로 치료받지 않은 환자와 비교 시 1차 화학요법 후 DC 백신을 투여받은 환자에 대한 생존 이익 (PP: HR = 0.00, 치료 시간으로부터의 p = 0.0071, 무작위화 시간으로부터의 p = 0.0068; ITT: HR = 0.13, 치료 시간으로부터의 p = 0.0259, 무작위화 시간으로부터의 p = 0.0251)은 베바시주맙으로 치료받지 않은 환자와 비교해서 연속적으로 베바시주맙을 투여받은 환자의 것보다 더 높다 (베바시주맙 15 mg/kg: HR = 0.88, p = 0.0641; 베바시주맙 7.5 mg/kg: HR = 0.99, p = 0.8910; 표 6). 가장 현저하게, DC 백신으로 치료한 환자와 DC 백신을 투여받지 않은 환자 간의 OS 및 PFS 상의 차이는 통계적으로 유의하였다 (ITT: 치료 시간으로부터 p = 0.02519, 무작위화 시간으로부터 p = 0.0251; 표 6).

<표 6>

1차 카르보플라틴 및 파클리탁셀 후 순차적으로 투여된 DC 백신과 1차 카르보플라틴 및 파클리탁셀 후 투여된 승인된 베바시주맙에 대한 논의된 개요

a) 치료 시간으로부터 측정됨

b) 무작위화 시간으로부터 측정됨

c) 베바시주맙 SmPC ('Avastin Summary of Product Characteristics')

IV, 정맥내; q3w, 3주마다; q6w, 6주마다; p, p-값

따라서, 카르보플라틴과 파클리탁셀을 이용한 1차 요법 후 투여된 DC 백신은 베바시주맙 유지 요법보다 탁월한 것으로 보이며, 기존 치료에 추가의 독성을 부가하지 않고서도 생존을 연장시킬 치료를 위한 새로 진단된 난소암 환자의 충족되지 않은 의학적 요구를 충족시킬 수 있는 가능성을 보여준다.

용이한 DC 백신 투여 및 DC 백신 치료에 대한 높은 환자 순응도

DC 백신은 환자에게 피하로 투여되었고; 하나의 용량을 2개의 2.5 mL 주사제로 나누었다 (표 6). 투여량이나 경로 모두 환자에게 유의한 불편함을 초래하지 않았다. 이러한 투여는 병원 입원과 광범위한 환자 모니터링을 필요로 하지 않았으며 환자가 잘 견디어 환자의 치료 순응도를 촉진하였다.

자가 산물로 치료받는 것에 대한 환자의 인식은 매우 긍정적이었으며, 표준 화학요법의 요법에 대한 추가의 불편함이 부가되지 않았다. 또한, 모든 환자에게 동일한 용량의 DC 백신, 즉 대략 1x10⁷개의 DC가 투여되었으므로 투여량 오류의 위험이 최소화되었다.

환자가 병원을 정기적으로 방문하고 치료로 인한 잠재적 부작용을 모니터링하기 위한 예정된 검사가 필요하지 않거나 또는 잠재적인 부작용에 대한 공동 의약 처방이 필요하지 않다는 사실은 전반적인 환자 관리에 대한 주요 이점을 가져다줄 수 있다.

DC 백신의 양성 안전성 프로파일로 인해, 환자에게 다른 치료가 필요한 경우 특별한 예방 조치가 필요하지 않았으며, 공동의 기저 병태에 대한 환자의 동반 의약의 임의의 용량 조정에 대해 고려할 필요가 없었으며, 이는 환자의 일상 업무와 병원 방문 및 검진 횟수를 줄이는 데 유익하다.

DC 백신 제조를 위해 PBMC를 수집하는 절차인 백혈구성분채집술은 환자에 대한 잠재적인 불편 요인 및 개입으로 간주될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 절차는 환자가 잘 견딜 수 있으며 어떠한 우려도 제기하지 않거나 또는 치료에 대한 제한 요인을 나타내지 않았다.

참고문헌

Claims

적어도 하나의 화학요법제를 사용한 화학요법의 완료 후에 환자에게 투여되는, 암 치료에 사용하기 위한 수지상 세포 백신.
제1항에 있어서, 화학요법제가 시클로포스파미드가 아닌 것인 수지상 세포 백신.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수지상 세포 백신의 제1 용량이 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 2개월 이내에, 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 1개월 이내에, 보다 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 후 2주 이내에, 가장 바람직하게는 화학요법의 마지막 주기의 완료 직후에 투여되는 것인 수지상 세포 백신.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수지상 세포 백신의 제1 용량이 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 2개월 이내에, 바람직하게는 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 1개월 이내에, 보다 바람직하게는 화학요법의 마지막 용량의 투여 후 2주 이내에 투여되는 것인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법이 1차 화학요법인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이전의 화학요법 치료가 암으로부터 환자를 치유하지 못한 것인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법과 조합하여 투여되는 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 연관 펩티드(들), DNA 또는 RNA로부터의 전체 항원, 전체 항원-단백질, 이디오타입 단백질, 종양 용해물, 전체 종양 세포 또는 바이러스 벡터 전달된 전체 항원으로부터 선택된 항원 공급원이 수지상 세포에 생체외 부하되는 것인 수지상 세포 백신.
제8항에 있어서, 항원 공급원이 전체 종양 세포이고, 바람직하게는 종양 세포가 높은 정수압에 의해 사멸되었던 것인 수지상 세포 백신.
제8항 또는 제9항에 있어서, 전체 종양 세포가 환자에 대해 동종이계인 것인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수지상 세포가 화학요법 전에 백혈구성분채집술에 의해 수득된 단핵구로부터 유래되는 것인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 5 내지 30개 용량의 수지상 세포 백신이 투여되고, 우선적으로는 8 내지 15개 용량의 수지상 세포 백신이 투여되고/되거나;
ii) 수지상 세포 백신 용량이 1주 간격으로, 2주 간격으로, 3주 간격으로, 5주 간격으로 또는 6주 간격으로 투여되고/되거나;
iii) 투여 스케줄이, 3주 간격으로 투여되는 5개 초기 용량에 이어, 3주 간격 또는 6주 간격으로 투여되는 5개 용량을 포함하는 것
인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 난소암, 전립선암, 폐암, 뇌암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 암이 난소암이며; 보다 바람직하게는 암이 새로 진단된 난소암인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 난소암, 바람직하게는 새로 진단된 난소암인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 화학요법제가 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, PEG화 리포좀 독소루비신, 에토포시드, 토포테칸, 이리노테칸, 트라벡테딘, 미톡산트론, 카바지탁셀, 비노렐빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 및 알부민 결합된 파클리탁셀로부터 선택되는 것인 수지상 세포 백신.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
화학요법이 탁산과 백금 착물; 겜시타빈과 백금 착물; 시스플라틴과 비노렐빈; 시스플라틴과 에토포시드; 시스플라틴과 페메트렉세드; 시스플라틴과 이리노테칸; 겜시타빈과 도세탁셀; 카르보플라틴과 에토포시드; 카르보플라틴과 페메트렉세드; 및 겜시타빈과 도세탁셀로부터 선택된 조합 치료를 포함하며,
여기서 바람직하게는:
i) 화학요법이 탁산과 백금 착물의 조합, 바람직하게는 파클리탁셀과 카르보플라틴; 파클리탁셀과 시스플라틴; 및 도세탁셀과 카르보플라틴으로부터 선택된 탁산과 백금 착물의 조합을 이용한 화학요법을 포함하고;
보다 바람직하게는 조합이 파클리탁셀과 카르보플라틴이거나; 또는
ii) 조합이 겜시타빈과 백금 착물이고, 바람직하게는 조합이 시스플라틴과 겜시타빈; 또는 카르보플라틴과 겜시타빈인
수지상 세포 백신.