KR20200105816A - 전립선암 치료를 위한 활성제의 연합 - Google Patents
전립선암 치료를 위한 활성제의 연합 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200105816A KR20200105816A KR1020207016108A KR20207016108A KR20200105816A KR 20200105816 A KR20200105816 A KR 20200105816A KR 1020207016108 A KR1020207016108 A KR 1020207016108A KR 20207016108 A KR20207016108 A KR 20207016108A KR 20200105816 A KR20200105816 A KR 20200105816A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- inhibitor
- androgen receptor
- prostate cancer
- enzalutamide
- abiraterone
- Prior art date
Links
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 126
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 124
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 181
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims abstract description 181
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 claims abstract description 134
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 132
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 132
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims abstract description 125
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims abstract description 123
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 114
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 99
- LNMRSSIMGCDUTP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[[5-fluoro-2-[1-(2-hydroxyethyl)indazol-5-yl]oxyphenyl]methyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NCC=2C(=CC=C(F)C=2)OC=2C=C3C=NN(CCO)C3=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 LNMRSSIMGCDUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 108091008721 AR-V7 Proteins 0.000 claims abstract description 78
- NARMJPIBAXVUIE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]-3-(2,2-dimethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.N1=C2N(CC(C)(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C=1N=C(C(C)(C)C)NC=1C1=CC=C(F)C=C1 NARMJPIBAXVUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229950010994 ralimetinib Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 claims abstract description 62
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N VX-745 Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1SC1=NN2C=NC(=O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=C2C=C1 VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940069817 neflamapimod Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- -1 LY3007113 Chemical compound 0.000 claims description 10
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- GDTQLZHHDRRBEB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-5-methyl-n-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide Chemical compound C12=C(C)C(C(=O)NCCC)=CN2N=CN=C1NC(C(=CC=1)C)=CC=1C(=O)NC1CC1 GDTQLZHHDRRBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KCAJXIDMCNPGHZ-UHFFFAOYSA-N PH 797804 Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C)C(N2C(C(Br)=C(OCC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C=C2C)=O)=C1 KCAJXIDMCNPGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 claims description 4
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 4
- OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 6-[(7s)-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-n-methylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C=C1[C@]1(O)C2=CN=CN2CC1 OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004023 orteronel Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 100
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 20
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 17
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 15
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 108091008715 AR-FL Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021083 Forkhead box protein C2 Human genes 0.000 description 3
- 101000818305 Homo sapiens Forkhead box protein C2 Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 238000012604 3D cell culture Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100457345 Danio rerio mapk14a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457347 Danio rerio mapk14b gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108700012928 MAPK14 Proteins 0.000 description 1
- 101150003941 Mapk14 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000054819 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 101710163849 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007821 culture assay Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000011338 personalized therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 개체에서 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 또는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에서 내성의 발생을 예방하기 위한, 안드로겐 수용체 신호전달 경로 억제제와 p38 억제제의 제약 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드 및 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택된 p38 억제제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의한 치료 후 안드로겐-박탈 요법(ADT)에 대한 내성을 획득한 전립선암을 앓고 있는 환자에서 ADT에 대한 민감성을 회복시키기 위한 p38 억제제의 용도이며, 여기서 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체를 발현하는 것인 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 전립선암, 보다 특히 거세-저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 개체에서 전립선암을 치료하는 데 사용하기 위한, 그리고 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에 대해 AR-V7에 의해 유도되는 내성의 발생을 예방하는데 사용하기 위한, 안드로겐 수용체 신호전달 경로 억제제와 p38 억제제의 조합물을 제공한다. 상기 조합물은 실제로 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 내성이 있고, 훨씬 보다 특히 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 상기 전립선 종양 세포에 대해 보다 특히 효율적인 것으로 입증되었다.
개인맞춤형(Personalized) 의약 (즉, 소정의 환자에서 실제로 붕괴된 특정 종양 세포 경로를 표적으로 함)은 소수의 종양유전자-중독(oncogene-addicted) 암에서 가장 큰 성공을 거두었으나, 지금까지는 상이한 세포 경로와 종양 세포의 막대한 적응 능력 사이의 극히 복잡한 상호연결의 결과로서 대다수의 암에 대해 기대에 못 미쳐왔다. 개인맞춤형 치료는 특히 전립선암에 대해 끊임없이 추구된다.
호르몬 요법, 보다 정확하게는 안드로겐 박탈 요법(androgen deprivation therapy: ADT) 및/또는 안드로겐-수용체(Androgen-Receptor: AR) 억제는 전립선암을 앓고 있는 환자에게 제공되는 치료 전략 중 하나이다.
최근, AR 신호전달을 표적으로 하는 2종의 호르몬요법제인, 엔잘루타미드(enzalutamide) 및 아비라테론(abiraterone)이, 전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 위해 이용 가능하게 되었다. 엔잘루타미드는 경쟁적 안드로겐 수용체 억제제이며, 한편 아비라테론은 안드로겐 생합성 억제제이며, 17α-히드록실라제/C17,20-리아제를 억제한다. 엔잘루타미드 및 아비라테론이 전이성 거세-저항성 전립선암 환자의 생존을 개선시킨다는 증거가 존재한다. 그러나 이러한 요법에 대한 내성이 1 내지 2년 후에 빈번히 발생한다.
예를 들어, AR-V7 변이체는 임상 환경에서 엔잘루타미드 및 아비라테론에 의한 치료에 대한 내성을 매개하는 것으로 나타났다 (Emmanuel S.Antonarakis et al "AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer", N England J Med 2014 September 11; 371(11): 1028-1038).
문헌[Khandrika L et al, "Hypoxia-associated p38 mitogen-activated protein kinase-mediated androgen receptor activation and increased HIF-1α levels contribute to emergence of an aggressive phenotype in prostate cancer", Oncogene 28, 1248-1260, (2009)]은 p38 경로의 활성화가 전립선암에서 저산소증(hypoxia)에 대한 초기 반응이며, 다양한 접근법에 의한 p38 MAP 키나제 경로의 억제가 저산소증-재산소화(hypoxia-reoxygenation)로 유도된 AR 활성의 증가뿐만 아니라 생존, 클론형성능(clonogenicity) 및 침습성의 증가를 폐지하는 것으로 결론을 내었다.
문헌[Gan et al, The Prostate 71:1158-1166, Wiley-Liss, Inc. (2011)]은 p38-MAPK 경로는 전립선암 세포에서 도세탁셀에 노출 하에 활성화될 수 있으며, 이들 작용제의 세포독성 작용에 대한 내성의 유도, 뿐만 아니라 보다 공격적이고 침습적인 표현형의 획득에서 중요한 역할을 한다는 것을 개시한다.
문헌[AN Paranjape et al, "Inhibition of FOXC2 restores epithelial phenotype and drug sensitivity in prostate cancers with stem-cell properties", Oncogene 35, 5963-5976 (2016)] 및 특허 출원 WO2017/117182는 p38 MAPK 억제제와 임의의 항암 요법의 연합을 제안한다.
문헌 WO2017/117182는 특히 ADT에 둔감한 전립선암 세포, 뿐만 아니라 중증형(high-grade)/신경내분비(neuroendocrine) 전립선 종양이, 상승된 FOXC2 및 전장 AR 발현의 부재에 의해 특징지워지고, 및 내약성(well-tolerated) p38-억제제를 사용하여 FOXC2를 표적화하는 것이 상피 속성, 전장 AR 발현 및 ADT-민감성을 회복시키고, 종양 덩어리에서 상당한 수축으로 생체내 순환 종양 세포의 흘림을 감소시킨다는 합리적인 근거에 기초한 전립선암의 치료에 대해 언급한다.
상기 문헌은 비-안드로겐 수용체 발현 암 줄기 세포만을 언급하고, 엔잘루타미드 및 SB203580의 조합물의 투여 후 AR 발현의 그러한 암 줄기 세포에서의 출현을 입증한다. 그러나, 이 문헌은 안드로겐 수용체 AR-V7 변이체를 특이적으로 발현하는 종양 세포에 대해 완전히 침묵한다.
US 2015/0209359는 암을 가진 대상체에서 암 세포 증식 또는 생존력을 감소시키기 위해 Plk 억제제와 조합하여 유효량의 항안드로겐 또는 안드로겐 길항제를 포함하는 제약 조성물을 교시하고 있다. 그러나, 이 문헌은 화합물 사이, 특히 치료에 대한 내성을 발달시킨 암 세포에서 상승작용을 교시하지는 않는다.
이들 인용된 문헌 중 어느 것도, 더욱더 안드로겐 수용체 AR-V7 변이체 발현 세포와 연관된 저항성 전립선암의 특정 환자 군에서, p38 억제제와 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제, 보다 특히 p38 억제제와 엔잘루타미드 또는 아비라테론의 조합물의 상승작용적 활성을 개시하지 않는다. 상기 AR-V7 변이체의 발현은 전립선암을 앓고 있고 엔잘루타미드 또는 아비라테론으로 치료되는 환자에 대해, 엔잘루타미드 또는 아비라테론에 의한 치료에 대한 내성을 실제로 예측할 수 있다. 특히, AR-V7 변이체는 기준선에 존재할 수 있으나, 거세 저항성 암을 가진 환자에서, 엔잘루타미드 또는 아비라테론 요법 동안에 또한 나타날 수 있다 (Antonarakis et al, "Clinical Significance of Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA Detection in Circulating Tumor Cells of Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With First- and Second-Line Abiraterone and Enzalutamide", Prostate Cancer Prostatic Disease, vol 35, number 19, July 1, 2017).
종래의 수술 요법 및 방사선 요법에 대한 대안적 또는 보완적 항암 요법에 대한 필요성이 여전히 필요하다.
전립선암을 앓고 있는 환자, 특히 호르몬요법에 대한 내성을 나타내는 환자, 특히 엔잘루타미드 또는 아비라테론으로 치료되는 환자의 진행을 지연시키거나 수명을 연장시키는, 효과적인 요법, 특히 개인맞춤형 요법에 대한 필요성이 계속되고 있다.
더욱이, 전립선암을 앓고 있고 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 환자의 내성, 보다 특히 AR-V7 변이체의 과발현(surexpression)과 관계된 내성의 발생을 감소시키고/거나 연기시키는 효과적인 요법에 대한 필요성이 있다.
특히, 상승작용적 조합 요법으로 인해 효과적인 항-전립선암 활성을 유지하면서 활성 성분의 양을 감소시킬 필요성이 남아 있다.
또한 부작용이 없거나 제한적인 화합물에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 특정 환자 군의 전립선암 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포와 연관된 전립선암을 앓고 있는 환자 군에서 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 또는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에서 내성의 발생을 예방하기 위한, 안드로겐 수용체 신호전달 경로 억제제와 p38 억제제의 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 상기 변이체 AR-V7 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 내성이 있다.
예방 측면에 관한 한, 아비라테론 및 엔잘루타미드에 대한 내성이 보다 특히 집중된다.
보다 일반적으로 본 발명에 따른 조합물은 이후에 보다 상세하게 설명되는 바와 같이 전립선암을 앓고 있는 환자에서 세포의 안드로겐 수용체의 AR-V7 mRNA 이소형의 발생을 예방할 수 있게 한다.
본 발명은 또한 변이체 AR-V7 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포와 연관된 전립선암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 안드로겐 수용체 신호전달 경로 억제제와 p38 억제제의 제약 조합물의 용도를 제공한다.
p38 억제제 및 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제는 동시에, 개별적으로 사용될 수 있거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있고, 바람직하게는 동시에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포와 연관된 전립선암을 앓고 있는 환자에게 개별 투여, 시간이 지남에 따라 확산되는 투여 또는 동시 투여를 위한, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제와 p38 억제제의 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 엔잘루타미드 또는 아비라테론 및 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745로부터 선택된 p38 억제제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드(apalutamide) (경쟁적 안드로겐 수용체 억제제, 엔잘루타미드와 유사한 작용 메카니즘) 및 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택된 p38 억제제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 다시 말해서, 본 출원의 틀에서 보다 특히 적합한 특정한 조합물의 예는 엔잘루타미드 및 LY2228820, 엔잘루타미드 및 ARRY-614, 아비라테론 및 LY2228820, 아비라테론 및 ARRY-614, 아팔루타미드 및 LY2228820 및 아팔루타미드 및 ARRY-614이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전립선암 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 전립선암을 앓고 있는 환자에게 개별 투여, 시간이 지남에 따라 확산되는 투여 또는 동시 투여를 위한, p38 억제제, 특히 ARRY-371797, ARRY-614 또는 VX-745, 및 엔잘루타미드 또는 아비라테론의 제약 조합물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 전립선암 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 전립선암을 앓고 있는 환자에게 개별 투여, 시간이 지남에 따라 확산되는 투여 또는 동시 투여를 위한, p38 억제제, 특히 LY2228820 또는 ARRY-614, 및 각각 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드의 제약 조합물에 관한 것이다.
제약 조합물은 유효량의 p38 억제제 및 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제를 포함한다.
본 발명은 추가로 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의한 치료 후 안드로겐-박탈 요법 (ADT)에 대한 내성을 획득한 전립선암을 앓고 있는 환자에서 ADT에 대한 민감성을 회복시키기 위한 p38 억제제의 용도이며, 여기서 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체를 발현하는 것인 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제는 보다 특히 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드 중에서 선택될 수 있으며, 여기서 상기 p38 억제제는 보다 특히 LY2228820 및 ARRY-614 중에서 선택될 수 있다.
본 발명은 전립선암에 걸린 개체가 선행 청구항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제약 조합물에 의한 전립선암 치료에 적격한 지를 결정하는 방법을 추가로 기재하며, 상기 방법은 상기 개체로부터 이전에 수득된 종양 조직 샘플이 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 지를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 틀에서, 하기 정의가 제공될 수 있다:
· 유효량: 치료되는 종양에 효과가 있는 제약 화합물의 양;
· 의약 조합물의 개별 투여, 동시 투여 또는 시간이 지남에 따라 확산되는 투여는 상기 조합물의 기본 구성성분이 동시에 투여될 수 있으며, 특히 주기 동안, 각각 개별적인 순간에, 또는 반복적으로, 또는 아니면 상이한 순간에 진행될 수 있음을 의미한다. 기본 구성성분은, 이를 수행하기 위해, 이들이 동시에 투여되는 경우에만 혼합물로서 제제화되거나, 아니면 다른 투여 체계에 대해 별도로 제제화될 수 있다;
· 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는(phamaceutically acceptable)"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한, 그러한 화합물, 물질, 부형제, 조성물 또는 투여 형태를 지칭한다.
본 발명의 틀에서 "p38 MAPK 억제제"는 "p38 억제제"와 동등하다.
간략화를 위해, 아비라테론, 엔잘루타미드 및 아팔루타미드는 이하 총칭하여 "안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제"로 지칭될 것이다.
본 발명의 틀에서 "이중 조합물"은 특히 아팔루타미드, 엔잘루타미드 및 아비라테론으로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제, 및 p38 억제제, 특히 LY2228820 또는 ARRY-614를 포함하는 제약 조성물 또는 키트를 의미하고, "삼중 조합물"은 아팔루타미드, 엔잘루타미드 및 아비라테론으로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 2종의 억제제 및 p38 억제제, 특히 LY2228820 또는 ARRY-614를 포함하는 제약 조성물 또는 키트를 의미한다.
본 발명은, 그의 측면의 또 다른 하나에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제 및 적어도 1종의 p38 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제는 보다 특히 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드 중에서 선택될 수 있고, 여기서 상기 p38 억제제는 보다 특히 LY2228820 및 ARRY-614 중에서 선택될 수 있다.
본 발명은, 그의 측면의 또 다른 하나에 따르면, 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 개체에서 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 또는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에서 내성의 발생을 예방하기 위한, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제 및 적어도 1종의 p38 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제는 보다 특히 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드 중에서 선택될 수 있고, 여기서 상기 p38 억제제는 보다 특히 LY2228820 및 ARRY-614 중에서 선택될 수 있다.
도 1: 아비라테론은 p38 활성화를 유도한다. 전립선암 세포 LNCaP (안드로겐 수용체 발현 세포)를 아비라테론 (30 μM)으로 처리하였다. 전립선암 세포 22Rv1 (안드로겐 수용체 및 AR-V7 발현 세포)을 24시간 동안 0.1, 1.0, 10.0 및 30.0 μM 아비라테론으로 처리하였다. 단백질을 추출하고 항-포스포-p38, 항-p38 및 항-튜불린 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 적용하였다. (실시예 1)
도 2: 엔잘루타미드는 p38 활성화를 유도한다. A: LNCaP 인간 전립선 세포 (안드로겐 수용체 발현 세포)를 24시간 동안 엔잘루타미드 (35.0 μM)에 의해 처리하였다. 인산화 p38을 평가하였다. 튜불린 및 비인산화 단백질을 로딩 대조군(loading control)으로서 염색하였다. B: 안드로겐 수용체 및 AR-V7 발현 22Rv1 인간 전립선암 세포를 사용한 동일한 실험 (실시예 1).
도 3: 아비라테론 및 p38 억제제 SB202190의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 2D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 상이한 전립선암 세포주 LNCaP 및 22Rv1 (3A 및 3B)에 대한 실험 생존 데이터 (A) 및 상승작용 (B) 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, "회색의 음영" 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물(additive combination) (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 2).
도 4: 엔잘루타미드 및 p38 억제제 SB202190의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 2D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 상이한 전립선암 세포주 LNCaP 및 22Rv1 (4A 및 4B)에 대한 실험 생존 데이터 (A) 및 상승작용 (B) 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, "회색의 음영 스케일"은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 2).
도 5: 아비라테론 및 SB202190은 생체내에서 상승작용적이다. NOD/SCID 수컷 마우스는 피하로 LNCaP 세포로 이종이식되었고, 종양이 100 mm3에 도달했을 때, 마우스를 처리하였다 (실시예 3).
도 6: 엔잘루타미드 및 SB202190은 생체내에서 상승작용적이다. NOD/SCID 수컷 마우스는 피하로 LNCaP 세포로 이종이식되었고, 종양이 100 mm3에 도달했을 때, 마우스를 처리하였다 (실시예 3).
도 7: p38 억제제 SB202190은 22Rv1 전립선암 세포주에서 AR-V7 발현을 억제한다. 전립선암 세포 22Rv1을 72시간 동안 아비라테론 (7.5 μM), 엔잘루타미드 (7.5 μM), SB202190 (5 μM), 아비라테론 + SB202190 또는 엔잘루타미드 + SB202190으로 처리하였다. 단백질을 추출하고 항-AR, 항-AR-V7 및 항-튜불린 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 적용하였다 (실시예 4).
도 8 : 엔잘루타미드 및 p38 억제제 LY2228820 (도 8A) 또는 ARRY-614 (도 8B)의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 2D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 5).
도 9 : 엔잘루타미드와 p38 억제제 LY2228820 (도 9A), 아비라테론과 LY2228820 (도 9B), 아팔루타미드와 LY2228820 (도 9C), 엔잘루타미드와 p38 억제제 ARRY-614 (도 9D) 및 아비라테론과 ARRY-614 (도 9E)의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 3D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 6).
도 10 : p38 억제제 LY2228820의 부재 하에 (도 10A), 0.625 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10B), 1.25 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10C), 2.5 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10D) 및 5.0 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10E) 엔잘루타미드와 아비라테론의 조합물에 대한 22Rv1 세포에 대한 시험관내 삼중 조합물 연구 및 상승작용 3D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 7).
도 11 : p38 억제제 ARRY-614의 부재 하에 (도 11A), 1.25 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11B), 2.5 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11C), 5.0 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11D), 및 10.0 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11E) 엔잘루타미드와 아비라테론의 조합물에 대한 22Rv1 세포에 대한 시험관내 삼중 조합물 연구 및 상승작용 3D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 7).
도 12 : 엔잘루타미드를 사용한 LNCaP의 장기간 배양은 세포 배양이 p38 억제제 SB202190과 함께 공동-처리되는 경우 감소되는 AR-V7 발현을 유도한다. LNCaP 전립선암 세포 (AR-V7 음성)를 45일 동안 30 μM 엔잘루타미드 +/- 5 μM의 p38 억제제 SB202190으로 처리하였다. 단백질을 추출하고 항-ARV7 및 항-GAPDH (로딩 대조군으로서 작용) 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 적용하였다 (실시예 9).
도 2: 엔잘루타미드는 p38 활성화를 유도한다. A: LNCaP 인간 전립선 세포 (안드로겐 수용체 발현 세포)를 24시간 동안 엔잘루타미드 (35.0 μM)에 의해 처리하였다. 인산화 p38을 평가하였다. 튜불린 및 비인산화 단백질을 로딩 대조군(loading control)으로서 염색하였다. B: 안드로겐 수용체 및 AR-V7 발현 22Rv1 인간 전립선암 세포를 사용한 동일한 실험 (실시예 1).
도 3: 아비라테론 및 p38 억제제 SB202190의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 2D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 상이한 전립선암 세포주 LNCaP 및 22Rv1 (3A 및 3B)에 대한 실험 생존 데이터 (A) 및 상승작용 (B) 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, "회색의 음영" 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물(additive combination) (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 2).
도 4: 엔잘루타미드 및 p38 억제제 SB202190의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 2D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 상이한 전립선암 세포주 LNCaP 및 22Rv1 (4A 및 4B)에 대한 실험 생존 데이터 (A) 및 상승작용 (B) 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, "회색의 음영 스케일"은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 2).
도 5: 아비라테론 및 SB202190은 생체내에서 상승작용적이다. NOD/SCID 수컷 마우스는 피하로 LNCaP 세포로 이종이식되었고, 종양이 100 mm3에 도달했을 때, 마우스를 처리하였다 (실시예 3).
도 6: 엔잘루타미드 및 SB202190은 생체내에서 상승작용적이다. NOD/SCID 수컷 마우스는 피하로 LNCaP 세포로 이종이식되었고, 종양이 100 mm3에 도달했을 때, 마우스를 처리하였다 (실시예 3).
도 7: p38 억제제 SB202190은 22Rv1 전립선암 세포주에서 AR-V7 발현을 억제한다. 전립선암 세포 22Rv1을 72시간 동안 아비라테론 (7.5 μM), 엔잘루타미드 (7.5 μM), SB202190 (5 μM), 아비라테론 + SB202190 또는 엔잘루타미드 + SB202190으로 처리하였다. 단백질을 추출하고 항-AR, 항-AR-V7 및 항-튜불린 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 적용하였다 (실시예 4).
도 8 : 엔잘루타미드 및 p38 억제제 LY2228820 (도 8A) 또는 ARRY-614 (도 8B)의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 2D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 5).
도 9 : 엔잘루타미드와 p38 억제제 LY2228820 (도 9A), 아비라테론과 LY2228820 (도 9B), 아팔루타미드와 LY2228820 (도 9C), 엔잘루타미드와 p38 억제제 ARRY-614 (도 9D) 및 아비라테론과 ARRY-614 (도 9E)의 조합물에 대한 시험관내 이중 조합물 연구 및 상승작용 3D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 6).
도 10 : p38 억제제 LY2228820의 부재 하에 (도 10A), 0.625 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10B), 1.25 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10C), 2.5 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10D) 및 5.0 μM의 LY2228820의 존재 하에 (도 10E) 엔잘루타미드와 아비라테론의 조합물에 대한 22Rv1 세포에 대한 시험관내 삼중 조합물 연구 및 상승작용 3D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 7).
도 11 : p38 억제제 ARRY-614의 부재 하에 (도 11A), 1.25 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11B), 2.5 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11C), 5.0 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11D), 및 10.0 μM의 ARRY-614의 존재 하에 (도 11E) 엔잘루타미드와 아비라테론의 조합물에 대한 22Rv1 세포에 대한 시험관내 삼중 조합물 연구 및 상승작용 3D-분석. 명시된 농도에서 조합물과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포에 대한 실험 생존 데이터 및 상승작용 행렬. 실험 데이터 행렬에서, 값은 생존 세포의 백분율을 나타낸다. 상승작용 행렬에서, 회색의 음영 스케일은 길항제 또는 상가적 조합물 (흑색) 및 상승작용적 조합물 (회색, 더 밝은 회색은 더 강렬한 상승작용에 상응한다)을 나타내는 데 사용된다 (실시예 7).
도 12 : 엔잘루타미드를 사용한 LNCaP의 장기간 배양은 세포 배양이 p38 억제제 SB202190과 함께 공동-처리되는 경우 감소되는 AR-V7 발현을 유도한다. LNCaP 전립선암 세포 (AR-V7 음성)를 45일 동안 30 μM 엔잘루타미드 +/- 5 μM의 p38 억제제 SB202190으로 처리하였다. 단백질을 추출하고 항-ARV7 및 항-GAPDH (로딩 대조군으로서 작용) 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 적용하였다 (실시예 9).
문헌[Antonarakis et al, "Clinical Significance of Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA Detection in Circulating Tumor Cells of Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With First- and Second-Line Abiraterone and Enzalutamide", Prostate Cancer Prostatic disease, vol 35, number 19, July 1, 2017]에서 설명된 바와 같이, AR-V7은 안드로겐 수용체의 비정상적으로 스플라이싱된 mRNA 이소형으로서, C-말단 리간드-결합 도메인은 없으나 전사적으로 활성인 N-말단 도메인을 유지하는 단백질 생성물을 생성한다. 리간드 (예를 들어, 디히드로테스토스테론)에 결합할 수 없음에도 불구하고, AR V7은 리간드 독립적인 방식으로 구성적으로 활성을 유지하고 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC) 성장을 구동할 수 있다.
상기 논문은 순환 종양 세포 (CTC)에서 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체 AR-V7의 검출 환자가 순환 종양 세포 (CTC)에서 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체 AR-V7의 어떤 검출도 발생하지 않은 환자와 비교하여 열등한 임상 결과를 갖는다는 것을 더 큰 규모로 확인해 주었다.
본 발명은 p38 억제제와 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 1종의 억제제의 연합이 이후에 실시예에서 실증된 바와 같이, 전립선암 세포의 증식을 감소시키는 데 상승적으로 작용함을 나타내는 본 발명자의 실험에 기초한다.
본원의 실시예에서 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 1종의 억제제와 p38 억제제의 제약 조합물이 LNCaP 및 22Rv1과 같은 안드로겐 수용체 양성 세포주에서 상승작용적 활성을 야기한다는 것을 밝혀냈다.
이후에 실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명자들은 p38 억제제, 특히 SB202190이 이들이 아비라테론 또는 엔잘루타미드와 조합될 때 AR-V7 변이체의 발현을 놀라울 정도로 억제한다는 것을 입증하였다 (실시예 4).
본 발명자들은 아비라테론 또는 엔잘루타미드와 p38 억제제 SB202190의 조합물이 전임상 이종이식 모델에서 생체내에서 매우 효율적이라는 것을 추가로 나타냈다 (실시예 3).
안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제와 p38 억제제의 조합물의 시험관내 투여가 안드로겐 수용체 발현 세포 및 AR-V7에서 AR-V7 변이체의 발현을 감소시켰다는 것을 현미경 관찰에 의해 입증하는 결과가 또한 제공된다 (실시예 8).
본 발명자들은 LNCaP 세포가 안드로겐 수용체 신호전달 경로로 만성적으로 치료되는 경우 p38 억제제의 존재가 AR-V7의 발현을 방지한다는 것을 더욱이 입증하였으며, 한편 본 발명자들은 안드로겐 수용체 신호전달 경로 단독으로 치료되는 경우 AR-V7의 출현 및 내성의 발생을 언급하였다 (실시예 9).
문헌 WO2017/117182의 교시와 관련하여, 그것은 AR의 출현을 통한 줄기 세포의 감작에 의존하는 것인 반면 본 발명은 AR-V7의 발현 감소를 통한 성숙한 종양 세포의 감작에 관한 것이며, AR의 발현은 변경되지 않은 채로 남아 있다는 것을 강조할 가치가 있으며, 이는 실시예에서 보다 명백해질 것이다.
본 발명에 따른 제약 조합물은 도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10에 나타낸 바와 같이 ADT, 특히 안드로겐 수용체 발현 세포 및 AR-V7 세포주에 대한 민감성을 회복시킬 수 있다.
안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제
안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제는 또한 "안드로겐 수용체를 표적으로 하는 호르몬요법제" 또는 "안드로겐 생합성 억제제" 또는 "안드로겐 박탈 화합물"로 불린다.
본 발명에서 사용하기 위한 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제의 예는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드(bicalutamide), 닐루타미드(nilutamide), 풀루타미드(flutamide), 아비라테론, 케토코나졸(ketokonazole), 다로루타미드(darolutamide), 오르테로넬(orteronel), 보다 특히 엔잘루타미드 및 아비라테론을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제는 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드로부터 선택된다.
엔잘루타미드는 안드로겐 수용체 신호전달 경로에서 여러 단계를 차단하는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제이다.
실시예(실시예 1 및 도 2 참조)에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 아비라테론이 전립선암 세포에서 MAPK p38을 활성화시킨다는 것을 입증하였다
아비라테론은, 특히 아비라테론 아세테이트의 형태 하에, 전이성 전립선암에서 이미 긍정적으로 시험되었다.
아비라테론은 고환외 및 고환 안드로겐 합성에서 중요한 효소인 시토크롬 P-450c17의 혁신 신약 억제제이다. 아비라테론은 부신 피질 및 전립선암 세포에서 콜레스테롤로부터 테스토스테론의 생합성에서 속도-제한 효소 중 하나인 CYP17A1의 강력한 억제제이다.
실시예(실시예 1 및 도 1 참조)에 도시된 바와 같이, 본 발명자들은 아비라테론이 전립선암 세포에서 MAPK p38을 활성화시킨다는 것을 입증하였다.
아팔루타미드는 관련 기술분야에 공지된 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 또 다른 억제제이다.
P38 억제제
본 발명에서 사용하기 위한 p38 억제제의 예는 LY2228820, LY3007113, SCIO-469, ARRY-371797, ARRY-614, PH-797804, RO4402257 (파마피모드), SB681323, VX-745, BMS-582949, GS856553, GW856553 (로스마피모드) 및 VX-702, 보다 특히 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특히 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용된 p38 억제제는 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택된다.
SB202190 및 SB203580은 또한 이후에 본 실시예에서와 같이, 임상적으로 사용되지는 않으나 실험 데이터에 통상적으로 사용되는 p38 억제제이다.
안드로겐 수용체 단백질 발현 세포
전립선암에서 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포주의 예는 하기 실시예에서 사용된 바와 같이, LNCaP, 22Rv1, MDA PCa 2b, VCaP, LNCaP95, 특히 LNCaP (안드로겐 수용체 발현 세포, AR-V7-) 및 22Rv1 (안드로겐 수용체 발현 세포 AR-V7+)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
개체가 본 발명에 따른 제약 조합물을 구현하는 전립선암 치료에 적격한 지를 결정하는 방법
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다.
이러한 방법은 전형적으로 전립선암 세포주가 AR-V7 안드로겐 수용체 변이체를 발현하는 지를 결정하기 위해, 환자의 전립선암 세포, 즉 상기 환자의 순환 종양 세포 (CTC)로부터 또는 혈액 RNA로부터 시험하는 단계를 포함할 수 있다.
문헌[Emmanuel S.Antonarakis et al "AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer", N England J Med 2014 September 11; 371(11): 1028-1038]에 상세히 설명된 바와 같이, 정량적 역전사효소-폴리머라제-연쇄-반응 검정(quantitative reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction assay)을 사용하여 고려된 환자로부터 순환 종양 세포에서 AR-V7을 평가할 수 있다.
안드로겐 수용체 변이체 AR-V7의 검출은 문헌[Antonarakis et al, "Clinical Significance of Androgen Receptor Splice Variant-7 mRNA Detection in Circulating Tumor Cells of Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With First- and Second-Line Abiraterone and Enzalutamide", Prostate Cancer Prostatic disease, vol 35, number 19, July 1, 2017]에 언급된 바와 같은 기술에 따라 수행될 수 있다.
특히, 검출은 순환 종양 세포 (CTC) 또는 환자의 혈액 RNA로부터 수행될 수 있다.
CTC의 포획은 EpCAM-기반 전립선암선택(ProstateCancerSelect) 키트를 사용하여 수행될 수 있고, mRNA 발현 분석은 다중 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 프라이머와 함께 전립선암검출(Prostate-CancerDetect) 키트를 사용하여 수행하여 CTC의 존재 또는 부재를 확립할 수 있다. 맞춤형 프라이머(Custom primer)는 전술한 바와 같이, 전장 안드로겐 수용체 (AR-FL) mRNA 및 AR-V7 mRNA를 검출하도록 설계될 수 있다. AR-V7의 상대 존재비는 AR-V7 전사체 대 AR-FL 전사체의 비를 계산함으로써 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, 안드로겐 수용체 변이체 AR-V7의 발현 측정은 본원의 실시예에 나타낸 바와 같이 AR-V7 단백질의 검출 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 전립선암 환자로부터 수집된 전립선암 세포의 샘플을 검출 가능한 항-AR-V7 항체와 함께 인큐베이션하여 검정 샘플을 제공하고, 이어서 상기 검정 샘플을, 바람직하게는 널리 공지된 FACS 세포 분류 방법에 의해 AR-V7 양성 세포의 검출에 적용한다. 상기 검정 샘플에서의 AR-V7 단백질의 존재는 상기 전립선암 환자가 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제와 p38 억제제의 조합물d에 의한 치료적 치료에 반응함을 나타낸다. 전립선 환자로부터 미리 수집된 전립선암 세포의 샘플에서 AR-V7 단백질 발현의 검출은, 예컨대 문헌[Scher et al. (2016, JAMA Oncol., Vol. 2 (n°11): 1441-1449)]에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 다른 실시양태에서, 전립선암 환자로부터 수집된 전립선암 세포의 샘플 인 안드로겐 수용체 변이체 AR-V7 단백질의 발현의 검출은 실시예에 나타낸 바와 같이, 항-AR-V7 항체를 사용하여, 웨스턴 블롯(Western blot)법에 의한 AR-V7 변이체 단백질의 검출을 수행하기 전에 단백질 추출 방법에 적용될 수 있다. 상기 단백질 추출물에서 AR-V7 단백질의 존재는 상기 전립선암 환자가 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제와 p38 억제제의 조합물에 의한 치료적 치료에 반응함을 나타낸다.
참조 번호 [EPR15656] ab198394로 앱캠(Abcam)에 의해 시판되는 모노클로날 항-AR-V7 항체를 사용할 수 있다.
또한 셀 시그널링 테크놀로지 인크.(Cell Signaling Technology Inc.)에 의해 참조 번호 #68492로 시판되는 폴리클로날 항-ARV-7 항체를 사용할 수 있다
조합 및 투여 체계
전립선암은 고전적으로 안드로겐-박탈 요법(ADT)에 의해 제1 단계에서 치료된다. 거세-저항성 전립선암은 안드로겐-박탈 요법(ADT)에도 불구하고 질환 진행으로 정의된다. 상기 질환 진화는 전립선-특이적 항원(PSA)의 혈청 수준의 지속적인 상승, 기존 질환의 진행, 또는 새로운 전이의 출현을 특징으로 한다.
이어서 신규 호르몬 요법(Novel Hormonal Therapies)(NHT)이 상기 거세-저항성 전립선암을 앓고 있는 환자를, 특히 아비라테론 또는 엔줄라타미드로 치료하기 위해 통상적으로 고려된다. 본 출원에 따르면, 용어 "거세-저항성 전립선암"은 다른 용어 "진행성(Advanced) PCA", "호르몬-내성(hormone-resistant) PCA(HRPC), "안드로겐-둔감성(androgen-insensitive) PCA", 가장 최근에는, "거세-저항성" 또는 또는 "거세 반복형(castration-recurrent)"(여기서는 동등한 것으로 간주됨)라는 용어로 접할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물과 관련하여, 이는 특히 상기 거세-저항성 전립선암을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
대안적으로, 이는 환자가 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 대한 내성을 발생하지 않도록, 예방 방식으로 사용될 수 있다. 따라서, 상기 조합물은 또한 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제로 치료하기 전에, 그리고 심지어 안드로겐-박탈 요법(ADT)에 의해 제1 단계 동안 사용될 수 있다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 다양한 이중 및 삼중 조합물의 효능은 예방 방식으로, 즉 내성의 발생 후 안드로겐 박탈 요법에 대한 암 세포의 민감성의 회복을 허용하는, p38 억제제를 포함하여 AR-V7을 발현하거나 그렇지 않은 다양한 세포주에서 입증되었다 (실시예 9).
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명은 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에서 내성의 발생을 예방하기 위한 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 이중 조합물에 관한 것이다.
추가의 특정한 실시양태에 따르면, 본 발명은 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 개체에서 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 삼중 조합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 엔잘루타미드인 경우, p38 억제제는 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아비라테론인 경우, p38 억제제는 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아팔루타미드인 경우, p38 억제제는 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제서의 아팔루타미드 및 엔잘루타미드, 및 p38 억제제로서의 LY2228820을 포함한다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제서의 아팔루타미드 및 엔잘루타미드, 및 p38 억제제로서의 ARRY-614를 포함한다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제로서의 아팔루타미드 및 아비라테론, 및 p38 억제제로서의 LY2228820을 포함한다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제로서의 아팔루타미드 및 아비라테론, 및 p38 억제제로서의 ARRY-614를 포함한다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제로서의 엔잘루타미드 및 아비라테론, 및 p38 억제제로서의 LY2228820을 포함한다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제로서의 엔잘루타미드 및 아비라테론, 및 p38 억제제로서의 ARRY-614을 포함한다.
가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조합물 또는 키트는 다음을 포함한다:
- 안드로겐 수용체 경로의 억제제로서의 엔잘루타미드 및 p38 억제제로서의 LY2228820,
- 안드로겐 수용체 경로의 억제제로서의 아팔루타미드 및 p38 억제제로서의 LY2228820,
- 안드로겐 수용체 경로의 억제제로서의 아비라테론 및 p38 억제제로서의 LY2228820,
- 안드로겐 수용체 경로의 억제제로서의 엔잘루타미드 및 p38 억제제로서의 ARRY-614,
- 안드로겐 수용체 경로의 억제제로서의 아비라테론 및 p38 억제제로서의 ARRY-614, 또는
- 안드로겐 수용체 경로의 억제제로서의 아팔루타미드 및 p38 억제제로서의 ARRY-614.
또 다른 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 경로의 적어도 2종의 억제제로서의 아비라테론 및 엔잘루타미드 및 p38 억제제로서의 LY2228820을 포함한다.
또 다른 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 경로의 적어도 2종의 억제제로서의 아팔루타미드 및 아비라테론 및 p38 억제제로서의 LY2228820을 포함한다.
또 다른 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 경로의 적어도 2종의 억제제로서의 아비라테론 및 엔잘루타미드 및 p38 억제제로서의 ARRY-614를 포함한다.
또 다른 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 또는 키트는 안드로겐 수용체 경로의 적어도 2종의 억제제로서의 아팔루타미드 및 엔잘루타미드 및 p38 억제제로서의 ARRY-614를 포함한다.
대안적으로, 또 다른 특정 실시양태에 따르면, 상기 조합물은 p38 억제제 및 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제를 2종의 제약 제제 형태로 조합하여 이루어질 수 있다. 다시 말해서, 조합물은 조합 키트 또는 제품의 형태일 수 있다.
이러한 실시양태에서, 2종 제약 제제는 순차적으로 (상이한 시간에) 또는 공동으로 (동시에) 투여될 수 있다.
안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제, 예컨대 엔잘루타미드 또는 아비라테론과 p38 억제제, 예컨대 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745의 제약 조합물은 특히 다음을 포함하는 키트의 형태를 취할 수 있다:
(i) 제1 생약 제제 중 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제, 예컨대 엔잘루타미드 또는 아비라테론, 및
(ii) 제2 생약 제제 중 p38 억제제, 예컨대 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745.
특정한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제, 예컨대 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드와, p38 억제제, 예컨대 LY2228820 또는 ARRY-614의 제약 조합물은 특히 다음을 포함하는 키트의 형태를 취할 수 있다:
(i) 제1 생약 제제 중 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제, 예컨대 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드, 및
(ii) 제2 생약 제제 중 p38 억제제, 예컨대 LY2228820 또는 ARRY-614.
또 다른 실시양태에 따르면, 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드 중에서 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제, 및 p38 억제제, 예컨대 LY2228820 또는 ARRY-614의 제약 조성물은 특히 다음을 포함하는 키트의 형태를 취할 수 있다:
(i) 제1 생약 제제 중 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드 중에서 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제, 및
(ii) 제2 생약 제제 중 p38 억제제, 예컨대 LY2228820 또는 ARRY-614.
조합물은 치료될 전립선암의 성질 및 단계 및 또한 치료될 환자 (연령, 체중, 이전 치료(들) 등)에 의존하는 프로토콜에 따라 여러 주기의 과정에 걸쳐 반복적으로 투여될 수 있다. 프로토콜은 종양학을 전문으로 하는 임의의 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 방사선요법 치료가 또한 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
투여 방식은 비경구 경로 및/또는 경구 경로일 수 있으며, 바람직하게는 경구 경로이다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 조합물 또는 조성물은 주사용 또는 경구 조성물의 형태이다.
하나의 특정한 실시양태에 따르면, 조합물 또는 조성물은 단위 제약 제제, 특히 경구 투여 형태, 보다 특히 고체 경구 투여 형태의 형태일 수 있다.
환자에게 매회 투여되는 p38 억제제 및 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제의 용량은 다양한 파라미터, 예컨대 치료될 암의 성질 및 단계, 및 치료될 환자 (연령, 체중, 이전의 치료(들) 등)에 의존한다.
본 발명에 따른 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제 및 p38 억제제의 제약 조합물 또는 조성물은 프로토콜에 따라 여러 순서 또는 주기의 과정에 걸쳐 반복적으로 투여될 수 있다. 프로토콜은 임의의 의사에 의해 결정될 수 있다.
용량, 빈도 및 치료 기간의 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
p38 억제제, 특히 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745는 1 내지 1500 mg, 특히 10 내지 1000 mg, 보다 특히 20 내지 800 mg의 범위로 매일 투여될 수 있다. p38 억제제, 특히 LY2228820 및 ARRY-614는 1 내지 1500 mg, 특히 10 내지 1000 mg, 보다 특히 20 내지 800 mg의 범위로 매일 투여될 수 있다.
안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제는, 그 부분에 대해, 1일당 10 내지 2000 mg, 특히 1일당 20 내지 1500 mg의 범위로 투여될 수 있다.
아비라테론은, 그 부분에 대해, 1일당 250 mg 내지 1000 mg, 특히 1일당 500 mg 내지 1000 mg, 보다 특히 1일당 750 mg 내지 1000 mg의 범위로 투여될 수 있다.
예를 들어, 엔잘루타미드는, 그 부분에 대해, 1일당 40 mg 내지 160 mg, 특히 1일당 80 mg 내지 160 mg, 훨씬 보다 특히 1일당 120 mg 내지 160 mg의 범위로 투여될 수 있다.
예를 들어, 아팔루타미드는, 그 부분에 대해, 1일당 60 mg 내지 240 mg, 특히 1일당 120 mg 내지 240 mg, 훨씬 보다 특히 1일당 180 mg 내지 240 mg의 범위로 투여될 수 있다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조합물 또는 용도는 1일당 250 mg 내지 1000 mg, 특히 1일당 500 mg 내지 1000 mg, 보다 특히 1일당 750 mg 내지 1000 mg의 범위로 투여되는 아비라테론, 1일당 40 mg 내지 160 mg, 특히 1일당 80 mg 내지 160 mg, 훨씬 보다 특히 1일당 120 mg 내지 160 mg의 범위로 투여되는 엔잘루타미드 및 1일당 60 mg 내지 240 mg, 특히 1일당 120 mg 내지 240 mg, 훨씬 보다 특히 1일당 180 mg 내지 240 mg의 범위로 투여되는 아팔루타미드로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물이 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제를 포함하는 경우, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제는 다음에 따라 투여될 수 있다:
- 아비라테론의 경우 아비라테론과 엔잘루타미드의 조합물 1일당 250 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1일당 500 mg 내지 1000 mg 및 엔잘루타미드의 경우 1일당 40 mg 내지 160 mg, 바람직하게는 120 mg 내지 160 mg, 및
- 아비라테론의 경우 아비라테론과 아팔루타미드의 조합물 1일당 250 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1일당 500 mg 내지 1000 mg 및 아팔루타미드의 경우 1일당 60 mg 내지 240 mg, 바람직하게는 1일당 180 mg 내지 240 mg.
본 발명은 추가로 엔잘루타미드 또는 아비라테론 및 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드 및 LY2228820 및 ARRY-614 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
엔잘루타미드 또는 아비라테론 및 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745를 포함하는 의약이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드 및 LY2228820 및 ARRY-614를 포함하는 의약이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
제약 조성물
본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제 보조제를 지칭한다. 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 단독으로 또는 또 다른 활성 성분과 조합하여, 통상적인 제약 지지체와의 혼합물로서, 동물과 인간에게 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태는 경구 경로 형태 예컨대 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립제 및 경구 현탁액 또는 용액, 설하 및 협측 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 경피, 복강내, 근육내, 정맥내, 피하, 경피, 및 척수강내 투여 형태를 포함한다.
특정한 실시양태에 따르면, 제약 조성물은 주사될 수 있는 제제에 제약상 허용되는 비히클을 함유한다. 이들은 특히 등장성, 멸균성, 식염수 용액 (인산일나트륨 또는 인산이나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 건조, 특별히 동결-건조된 조성물일 수 있으며 이는 첨가시, 멸균수 또는 생리식염수의 경우에 따라, 주사용 용액의 구성을 허용한다. 주사용으로 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제제; 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에 안정적이어야 하며 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대비하여 보존되어야 한다. 유리 염기 또는 약리학상 허용되는 염으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 용액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유한다. 펩티드 또는 약물 접합체 (또는 펩티드 또는 약물 접합체를 포함하는 벡터)는 중성 또는 염 형태의 조성물로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 산 부가 염 (단백질의 유리 아미노 기로 형성됨)을 포함하고, 이는 무기 산 예컨대, 예를 들어, 염산 또는 인산, 또는 이러한 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성될 수 있다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한 무기 염기, 예컨대, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 또는 수산화제2철, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
담체는 또한, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당류 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 야기될 수 있다. 멸균 주사용 용액은, 필요에 따라, 상기에 열거된 다른 성분 중 몇몇과 함께 적절한 용매에 활성의 폴리펩티드를 필요한 양으로 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 활성 성분의 분말에 더하여 그의 이전의 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분을 산출한다.
제제화시, 용액은 투여량 제제와 상용성인 방식으로 그리고 치료적으로 유효한 그러한 양으로 투여될 것이다. 제제는 상기 기재된 주사용 용액의 유형과 같은여러 가지의 투여 형태로 용이하게 투여되나, 약물 방출 캡슐 등이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 수용액에서의 비경구 투여를 위해, 용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되도록 하여야 한다. 이들 특정한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특별히 적합하다. 이와 관련하여, 이용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다. 예를 들어, 1회 투여량을 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고 1,000 ml의 피하주입액(hypodermoclysis fluid)에 첨가하거나 제안된 주입 부위에 주사할 수 있을 것이다. 치료되고 있는 대상체의 병태에 따라 투여량의 변화가 반드시 발생할 것이다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물은 60 mg 내지 240 mg, 바람직하게는 180 mg 내지 240 mg의 아팔루타미드, 250 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg의 아비라테론 및/또는 40 mg 내지 160 mg, 바람직하게는, 120 mg 내지 160 mg의 엔잘루타미드를 포함한다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조성물은 10 mg 내지 560 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 560 mg의 LY2228820 및/또는 100 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1200 mg의 ARRY-614를 포함한다.
특정한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 엔잘루타미드이고 p38 억제제가 LY2228820인 경우, LY2228820은 조성물에 10 mg 내지 560 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 560 mg 범위의 양으로 존재하고, 엔잘루타미드는 40 mg 내지 160 mg, 바람직하게는 120 mg 내지 160 mg 범위의 양으로 존재한다.
또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 엔잘루타미드이고 p38 억제제가 ARRY-614인 경우, ARRY-614는 조성물에 100 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1200 mg 범위의 양으로 존재하고, 엔잘루타미드는 40 mg 내지 160 mg, 바람직하게는 120 mg 내지 160 mg 범위의 양으로 존재한다.
특정한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아비라테론이고 p38 억제제가 LY2228820인 경우, LY2228820은 조성물에 10 mg 내지 560 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 560 mg 범위의 양으로 존재하고, 아비라테론은 250 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg 범위의 양으로 존재한다.
특정한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아비라테론이고 p38 억제제가 ARRY-614인 경우, ARRY-614는 조성물에 100 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1200 mg 범위의 양으로 존재하고, 아비라테론은 250 mg 내지 1000 mg 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg 범위의 양으로 존재한다.
특정한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아팔루타미드이고 p38 억제제가 LY2228820인 경우, LY2228820은 조성물에 10 mg 내지 560 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 560 mg 범위의 양으로 존재하고, 아팔루타미드는 60 mg 내지 240 mg, 바람직하게는 180 mg 내지 240 mg 범위의 양으로 존재한다.
특정한 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아팔루타미드이고 p38 억제제가 ARRY-614인 경우, ARRY-614는 조성물에 100 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1200 mg 범위의 양으로 존재하고, 아팔루타미드는 60 mg 내지 240 mg, 바람직하게는 180 mg 내지 240 mg 범위의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아팔루타미드 및 아비라테론이고 p38 억제제가 LY2228820인 경우, 아팔루타미드는 조성물에 60 mg 내지 240 mg, 바람직하게는 180 mg 내지 240 mg 범위의 양으로 존재하고, 아비라테론은 250 mg 내지 1000 mg 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg 범위의 양으로 존재하고, LY2228820은 10 mg 내지 560 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 560 mg 범위의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 아팔루타미드 및 아비라테론이고 p38 억제제가 ARRY-614인 경우, 아팔루타미드는 조성물에 60 mg 내지 240 mg, 바람직하게는 180 mg 내지 240 mg 범위의 양으로 존재하고, 아비라테론은 250 mg 내지 1000 mg 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg 범위의 양으로 존재하고, ARRY-614는 100 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1200 mg 범위의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 엔잘루타미드 및 아비라테론이고 p38 억제제가 LY2228820인 경우, 엔잘루타미드는 조성물에 40 mg 내지 160 mg, 바람직하게는 120 mg 내지 160 mg 범위의 양으로 존재하고, 아비라테론은 250 mg 내지 1000 mg 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg 범위의 양으로 존재하고, LY2228820은 10 mg 내지 560 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 560 mg 범위의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 엔잘루타미드 및 아비라테론이고 p38 억제제가 ARRY-614인 경우, 엔잘루타미드는 조성물에 40 mg 내지 160 mg, 바람직하게는 120 mg 내지 160 mg 범위의 양으로 존재하고, 아비라테론은 250 mg 내지 1000 mg 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg 범위의 양으로 존재하고, ARRY-614는 100 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1200 mg 범위의 양으로 존재한다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 제약 조합물 또는 조성물은 방사선요법 또는 특히 전립선암에 대해 활성인 적어도 또 다른 항종양제와 공동-투여될 수 있다. 이러한 항종양제 중에서 도세탁셀, 카바지탁셀, 에스트라무스틴 및 디에틸스틸베트롤이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조합물 또는 조성물은 또한 환자의 전체 치료에 유익할 수 있는 적어도 또 다른 활성 성분과 공동-투여될 수 있다.
예로서, 프레드니손은 유리하게는 아비라테론으로 치료되는 환자에게 공동-투여될 수 있다. 실제로, 아비라테론에 의해 유도된 안드로겐 합성의 억제는 이차 고알도스테론증(secondary hyperaldosreronism)을 유발할 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 엔잘루타미드 또는 아비라테론 및 유효량의 p38 억제제, 특히 ARRY-371797, ARRY-614 및 VX-745를 투여하는 것으로 이루어진, 전립선암의 치료적 치료, 특히 거세-저항성 전립선암의 치료적 치료 방법을 추가로 포함하며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드 및 유효량의 p38 억제제, 특히 LY2228820 및 ARRY-614를 투여하는 것으로 이루어진, 전립선암의 치료적 치료, 특히 거세-저항성 전립선암의 치료적 치료 방법을 추가로 포함하며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 적어도 2종의 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드 및 유효량의 p38 억제제, 특히 LY2228820 및 ARRY-614를 투여하는 것으로 이루어진, 전립선암의 치료적 치료, 특히 거세-저항성 전립선암의 치료적 치료 방법을 추가로 포함하며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 엔잘루타미드 또는 아팔루타미드, 유효량의 아비라테론 및 유효량의 p38 억제제, 특히 LY2228820 및 ARRY-614를 투여하는 것으로 이루어진, 전립선암의 치료적 치료, 특히 거세-저항성 전립선암의 치료적 치료 방법을 추가로 포함하며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 출원은 또한 이를 필요로 하는, AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포와 연관된 전립선암을 앓고 있는 환자에게, 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 1종의 억제제 및 유효량의 p38 억제제를 투여하는 것으로 이루어진, 전립선암의 치료적 치료, 특히 거세-저항성 전립선암의 치료적 치료 방법에 관한 것이며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 출원은 또한 이를 필요로 하는, AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포와 연관된 전립선암을 앓고 있는 환자에게, 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제 및 유효량의 p38 억제제를 투여하는 것으로 이루어진, 전립선암의 치료적 치료, 특히 거세-저항성 전립선암의 치료적 치료 방법에 관한 것이며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 출원은 또한 이를 필요로 하는, AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질 발현 세포와 연관된 전립선암을 앓고 있는 환자에게, 유효량의 적어도 1종의 엔잘루타미드 또는 아팔루타미드, 유효량의 아비라테론 및 유효량의 p38 억제제를 투여하는 것으로 이루어진, 전립선암의 치료적 치료, 특히 거세-저항성 전립선암의 치료적 치료 방법에 관한 것이며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
다시 말해서, 상기 전립선 종양 세포는 안드로겐 수용체 변이체 AR-V7을 발현한다.
본 출원은 또한 이를 필요로 하는 전립선암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 1종의 억제제 및 유효량의 p38 억제제를 투여하는 것으로 이루어진, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 1종의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에 대한 내성의 발생을 예방하는 방법에 관한 것이며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 출원은 또한 이를 필요로 하는 전립선암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제 및 유효량의 p38 억제제를 투여하는 것으로 이루어진, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 1종의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에 대한 내성의 발생을 예방하는 방법에 관한 것이며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
본 출원은 또한 이를 필요로 하는 전립선암을 앓고 있는 환자에게 유효량의 적어도 1종의 엔잘루타미드 또는 아팔루타미드, 유효량의 아비라테론 및 유효량의 p38 억제제를 투여하는 것으로 이루어진, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에 대한 내성의 발생을 예방하는 방법에 관한 것이며, 그의 투여는 개별적으로, 동시에 수행되거나 시간이 지남에 따라 확산될 수 있다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명은 대상체에게 p38 억제제 및 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 1종의 억제제를, 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 참조 수준에 비해 상승된 수준의 AR-V7 변이체를 가진 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 전립선암 세포를 갖는 것으로 확인된다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명은 대상체에게 p38 억제제 및 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제를, 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 참조 수준에 비해 상승된 수준의 AR-V7 변이체를 가진 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 전립선암 세포를 갖는 것으로 확인된다.
특정한 실시양태에 따르면, 본 발명은 대상체에게 p38 억제제, 적어도 1종의 엔잘루타미드 또는 아팔루타미드, 및 아비라테론을, 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 참조 수준에 비해 상승된 수준의 AR-V7 변이체를 가진 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 전립선암 세포를 갖는 것으로 확인된다.
본 발명은 이하 실시예에 의해, 제한됨이 없이 실증된다.
실시예
실시예 1: 아비라테론 및 엔잘루타미드는 MAPK p38을 활성화시킨다
본 발명자들은 두 약물, 아비라테론 또는 엔잘루타미드 모두가 스트레스 키나제 p38(MAPK14)을 활성화시킬 수 있는지를 본 실시예에서 시험하였다. 전립선암 세포주 22Rv1(안드로겐 수용체 발현 세포 및 AR-V7) 및 LNCaP(안드로겐 수용체 발현 세포) 세포에 아비라테론(도 1) 및 엔잘루타미드(도 2)를 처리하고, p38의 활성화를 이의 활성화에 대한 판독 값인 p38의 인산화된 형태를 표적으로 하는 특이적 항체를 사용하여 시험하였다.
이들 실험은 처음으로 아비라테론 및 엔잘루타미드가 전립선암 세포에서 MAPK p38을 활성화시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 아비라테론 또는 엔잘루타미드 및 p38 억제제의 조합의 시험관내 상승작용적 효과
상기 실시예는 p38 억제제 SB202190의 조합이 안드로겐 수용체 발현 전립선암 세포에 대한 아비라테론 또는 엔잘루타미드 효과를 향상시킬 수 있음을 입증하는 것을 목표로 한다.
세포 생존력을 해결하기 위해 술포로다민 B 염색을 사용하고 다음을 사용하여 세포독성 검정을 수행하였다:
· 30종의 상이한 약물 조합으로 이루어진, 6종의 상이한 농도의 SB202190(1.25, 2.5, 5, 10, 20 및 40 μM) 및 5종의 상이한 농도의 아비라테론(1.87, 3.75, 7.5, 15 및 30 μM) (도 3).
· 20종의 상이한 약물 조합으로 이루어진, 5종의 농도의 엔잘루타미드(3.12, 6.25, 12.5, 25 및 50 μM) 대 4종의 농도의 SB202190(2.5, 5, 10 및 20 μM) (도 4).
상승작용의 검출은 레하르(Leh
r) (Leh
r, J., Krueger, A.S., Avery, W., Heilbut, A.M., Johansen, L.M., Price, E.R., Rickles, R.J., Short, G.F., Staunton, J.E., Jin, X., et al. (2009). Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat. Biotechnol. 27, 659-666.) 에 의해 제안된 방법의 수정된 버전에 따라, 용량 행렬(dose matrice)에 의해, 그리고 상가성(additivity)의 추정을 위해 로에베(Loewe)와 블리스(Bliss)의 방정식을 사용하여 해결되었다. 레하르 방법을 사용하면 축점 추정(point-by-point estimation)을 얻을 수 있다. 생존력과 상승작용 효과의 결과를 생존력의 값 (행렬 A) 및 상승작용의 값 (행렬 B, 길항작용 및 상가성의 경우 흑색, 상승작용의 경우 회색)에 상응하는 회색 코드 음영으로 두 개의 행렬로 스크리닝하여 나타냈다. 안드로겐 수용체 (LNCaP 및 22Rv1)를 나타내는 2종의 세포주에서 조합물을 시험하였다.
시험관내 실험은 아비라테론과 SB202190 (p38 억제제)의 조합물이 안드로겐 수용체를 발현하는 시험된 2종의 세포주 (LNCaP 및 22Rv1)에서 매우 상승작용적임을 나타낸다 (도 3). 다시 말해서, 상승작용적 효과가 안드로겐 수용체 양성 세포주에서 매우 현저한 것으로 관찰되었다.
도 4는 엔잘루타미드와 SB202190의 조합물이 안드로겐 수용체 양성 세포주 (LNCaP 및 22Rv1)에서 매우 상승작용적이라는 것을 나타낸다.
실시예 3: 아비라테론 또는 엔잘루타미드와 조합된 p38 억제제는 생체내에서 상승작용적이다
전임상 전립선암 모델에서 생체내 실험을 수행하여 실시예 2에서 입증된 바와 같은 상승작용적 효과를 확인하였다. LNCaP 세포는, 이들이 아비라테론 또는 엔잘루타미드 유도시 p38 활성화, 및 높은 상승작용적 효과를 나타내기 때문에 사용하였다.
생체내 아비라테론 + p38 억제제(SB202190) 및 엔잘루타미드 + p38 억제제(SB202190)의 조합을 시험하였다.
인간 전립선암 세포주 LNCaP를 각각의 조합에 대한 24 마리의 NOD/SCID 수컷 마우스에 이종이식(마트리겔(matrigel)에서 마우스당 3*106개 세포, 피하로)하고, 종양이 100 mm3에 도달했을 때 마우스에 처리하였다. 마우스를 4개 군으로 나누었다:
· 비처리, 아비라테론(50 mg/kg, 제1일 및 12.5 mg/kg 제3일 위관 영양), SB202190(0.05 μmol/kg/일, I.P.) 및 아비라테론 + SB202190 (도 5).
· 비처리, 엔잘루타미드(25mg/kg/일, 위관 영양), SB202190(0.05 μmol/kg/일, I.P.), 및 엔잘루타미드 + SB202190 (도 6).
도 5는 조합(아비라테론 + SB202190)이 대조군 마우스와 비교하여 심지어 단일 약물 치료(아비라테론 단독 또는 SB202190 단독)와 비교하여 주요 항종양 효과를 나타냄을 나타낸다.
도 6은 조합(엔잘루타미드 + SB202190)이 대조군 마우스와 비교하여 심지어 단일 약물 치료(엔잘루타미드 단독 또는 SB202190 단독)와 비교하여 주요 항 종양 효과를 나타냄을 나타낸다.
실시예 4: p38 억제제의 표적의 확인
AR의 야생형 및 AR-V7 형태를 또한 검출하여, 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다 (도 7). 이러한 방식으로, 본 발명자들은 아비라테론 및 엔잘루타미드 내성에서 p38 억제제, AR-V7의 관여를 시험하였다.
따라서, p38 억제제와 아비라테론 또는 엔잘루타미드의 조합물이 AR-V7 발현의 현저한 억제를 야기하는 것으로 관찰되었다.
실시예 5: 엔잘루타미드와 p38 억제제의 조합물의 시험관내 상승작용적 효과
상기 실시예는 p38 억제제 LY2228820과 ARRY-614의 조합이 안드로겐 수용체 발현 전립선암 세포에 대한 엔잘루타미드 효과를 향상시킬 수 있음을 입증하는 것을 목표로 한다.
세포 생존력을 해결하기 위해 술포로다민 B 염색을 사용하고 35종의 상이한 약물 조합으로 이루어진, 5종의 상이한 농도의 LY2228820 또는 ARRY-614(1.125, 2.5, 5, 10 및 20 μM) 및 7종의 상이한 농도의 엔잘루타미드 (0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 및 40 μM)를 사용하여 세포독성 검정을 수행하였다 (도 8).
상승작용의 검출은 상기 실시예 2에서와 같이 용량 행렬에 의해 해결되었다. 생존력 및 상승작용의 결과는 생존력의 값 (위) 및 상승작용의 값 (아래) (길항작용 및 상가성의 경우 흑색, 상승작용의 경우 회색)에 상응하는 회색 코드의 음영을 가진 2개의 행렬로 스크리닝하여 나타냈다. 조합물은 22Rv1 세포에서 시험되었다.
시험관내 실험은 엔잘루타미드와 LY2228820 또는 ARRY-614(p38 억제제)의 조합물이 안드로겐 수용체를 발현하는 22Rv1 세포에서 상승작용을 나타냄을 나타낸다 (도 8). 다시 말해서, 상승작용적 효과가 AR-V7 발현 세포주에서 매우 현저한 것으로 관찰되었다.
실시예 6: 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드 및 p38 억제제의 조합의 시험관내 회전타원체(spheroid) 세포 배양에서의 상승작용적 효과
상기 실시예는 p38 억제제 LY2228820과 ARRY-614의 조합이 안드로겐 수용체 발현 전립선암 세포에 대한 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드 효과를 향상시킬 수 있음을 입증하는 것을 목표로 한다.
세포 생존력을 해결하기 위해 셀 티터 글로(cell titer glo) 염색을 사용하고 상이한 농도의 LY2228820 또는 ARRY-614 및 상이한 농도의 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드를 사용하여 세포독성 3D 배양 검정을 수행하였다 (도 9).
3D 세포 배양은 생리학적 조건에서 멀리 떨어진 플라스틱 플레이트에서의 2D 배양보다 종양 성장 및 약물에 대한 반응에 더 가깝다. 이 3D 세포 배양은 세포와 회전타원체 배양 간의 밀접한 상호작용을 허용하여 생체내에서 관찰되는 저산소증 및 영양 구배를 모방한다. 셀 티터 글로 및 회전타원체 부피의 측정은 약물 효과의 정확한 정량을 가능하게 한다.
시험관내 실험은 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드 및 LY2228820 또는 ARRY-614 (p38 억제제) 중 어느 하나의 조합물이 안드로겐 수용체를 발현하는 22Rv1 세포에서 상승작용을 나타냄을 나타낸다 (도 9). 다시 말해서, 상승작용적 효과가 AR-V7 발현 세포주에서 매우 현저한 것으로 관찰되었다.
실시예 7
:
2종의 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제 (즉 엔잘루타미드 및 아비라테론)와 p38 억제제 (LY2228820 또는 ARRY-614)의 조합의 시험관내 상승작용적 효과 - 3종(triple) 조합
상기 실시예는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제와 p38 억제제의 조합이 안드로겐 수용체 발현 전립선암 세포에 대한 그들의 효과를 향상시킬 수 있음을 입증하는 것을 목표로 한다.
세포 생존력을 해결하기 위해 셀 티터 글로 염색을 사용하고 상이한 농도의 엔잘루타미드 및 아비라테론을 증가하는 농도의 LY2228820 (도 10) 및 ARRY-614 (도 11)의 부재 하에 또는 존재 하에 사용하여 세포독성 검정을 수행하였다.
상승작용의 검출은 상기 실시예 2에서와 같이 용량 행렬에 의해 해결되었다. 생존력 및 상승작용의 결과는 생존력의 값 (위) 및 상승작용의 값 (아래) (길항작용 및 상가성의 경우 흑색, 상승작용의 경우 회색)에 상응하는 회색 코드의 음영을 가진 2개의 행렬로 스크리닝하여 나타냈다. 조합물을 22Rv1 세포에 시험하였다.
시험관내 실험은 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제의 적어도 2종 예컨대 엔잘루타미드 및 아비라테론과 p38 억제제, 예컨대 LY2228820 또는 AARY-614의 3종 조합이 22Rv1 세포주에서 상승작용을 나타냄을 나타낸다 (도 10 및 11).
실시예 8 : 22Rv1 세포에서 AR-V7 발현의 현미경 관찰
AR-V7의 발현은 72시간 배양 후 22Rv1 세포에서 CELIGO 현미경에 의해 관찰되었다. 임의의 억제제의 부재하에 제1 군의 세포인 대조군이 관찰되었다. 5종의 다른 세포 군이 SB202190 5 μM의 존재하에, 엔잘루타미드 30 μM의 존재 하에, LY2228820 2.5 μM의 존재 하에, 엔잘루타미드 30.0 μM 및 SB202190 5.0 μM의 존재 하에 및 엔잘루타미드 30.0 μM 및 LY2228820 2.5 μM의 존재 하에 관찰되었다.
72시간 후, 하기 결과가 관찰되었다:
이들 결과는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제와 p38 억제제의 조합의 시험관내 투여가 안드로겐 수용체 발현 세포에서 AR-V7 변이체의 발현을 감소 시켰음을 분명히 입증한다. 이 결과는 도 7에 표시된 웨스턴 블롯을 확인해 준다.
실시예 9: LNCaP 세포에 대한 내성의 출현
LNCaP 세포를 하기의 것과 함께 45일 동안 배양하였다:
(i) 엔잘루타미드 30.0 μM,
(ii) 엔잘루타미드 30.0 μM 및 SB202190 5.0 μM(이 배양물은 도 12의 SB (1) 및 SB (2)로 나타난 바와 같이 복제(duplication)되었음).
웨스턴 블롯 분석을 수행하여 세포에서 AR-V7 형태 (도 12)를 검출하였다. GADPH는 로딩 대조군을 나타낸다.
이러한 방식으로, 본 발명자들은 엔잘루타미드(제2 웰)의 존재하에 LNCaP 세포(통상 AR-V7 음성인 세포)에서 엔잘루타미드로 장기간의 치료에 의해 유도된 AR-V7 발현의 유도를 시험하였다.
p38 억제제의 추가 존재하에 AR-V7의 발현이 명백하게 감소되는 것으로 나타났다 (제3 및 제4 웰).
따라서, p38 억제제와 엔잘루타미드의 조합은 AR-V7 발현의 발생 및 이어서 내성의 발생을 방지하는 것으로 관찰되었다.
Claims (19)
- 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 개체에서 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 또는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에서 내성의 발생을 예방하기 위한, 안드로겐 수용체 신호전달 경로 억제제와 p38 억제제의 제약 조합물.
- 제1항에 있어서, p38 억제제가 LY2228820, LY3007113, SCIO-469, ARRY-371797, ARRY-614, PH-797804, RO4402257, SB681323, VX-745, BMS-582949, GS856553, GW856553 및 VX-702로부터, 보다 특히 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택된 것인, 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, p38 억제제가 1 내지 1500 mg, 특히 10 내지 1000 mg, 보다 특히 20 내지 800 mg 범위의 일일 투여량으로 투여되는 것인, 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 풀루타미드, 아비라테론, 케토코나졸, 다로루타미드, 오르테로넬로부터, 보다 특히 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드로부터 선택된 것인, 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 1일당 10 내지 2000 mg, 특히 1일당 20 내지 1500 mg의 범위로 투여되는 것인, 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제5항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 1일당 250 mg 내지 1000 mg, 특히 1일당 500 mg 내지 1000 mg, 보다 특히 1일당 750 mg 내지 1000 mg의 범위로 투여되는 아비라테론, 1일당 40 mg 내지 160 mg, 특히 1일당 80 mg 내지 160 mg, 훨씬 보다 특히 1일당 120 mg 내지 160 mg의 범위로 투여되는 엔잘루타미드 및 1일당 60 mg 내지 240 mg, 특히 1일당 120 mg 내지 240 mg, 훨씬 보다 특히 1일당 180 mg 내지 240 mg의 범위로 투여되는 아팔루타미드로부터 선택된 것인, 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p38 억제제 및 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 동시에, 또는 개별적으로 사용되거나, 또는 시간이 지남에 따라 확산되는 것인, 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 엔잘루타미드, 아비라테론 또는 아팔루타미드, 및 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택된 p38 억제제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의한 치료 후 안드로겐-박탈 요법(andorgen-deprivation therapy: ADT)에 대한 내성을 획득한 전립선암을 앓고 있는 환자에서 ADT에 대한 민감성을 회복시키기 위한 p38 억제제의 용도이며, 여기서 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체를 발현하는 것인 용도.
- 제9항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제가 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 풀루타미드, 아비라테론, 케토코나졸, 다로루타미드, 오르테로넬로부터, 보다 특히 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드로부터 선택된 것인 용도.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, p38 억제제가 LY2228820, LY3007113, SCIO-469, ARRY-371797, ARRY-614, PH-797804, RO4402257, SB681323, VX-745, BMS-582949, GS856553, GW856553 및 VX-702로부터, 보다 특히 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택된 것인 용도.
- 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제 및 적어도 1종의 p38 억제제를 포함하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제가엔잘루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 풀루타미드, 아비라테론, 케토코나졸, 다로루타미드 및 오르테로넬로부터, 보다 특히 엔잘루타미드, 아비라테론 및 아팔루타미드로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 조성물이 60 mg 내지 240 mg, 바람직하게는 180 mg 내지 240 mg의 아팔루타미드, 250 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg의 아비라테론 및/또는 40 mg 내지 160 mg, 바람직하게는, 120 mg 내지 160 mg의 엔잘루타미드를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, p38 억제제가 LY2228820, LY3007113, SCIO-469, ARRY-371797, ARRY-614, PH-797804, RO4402257, SB681323, VX-745, BMS-582949, GS856553, GW856553 및 VX-702로부터, 보다 특히 LY2228820 및 ARRY-614로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 10 mg 내지 560 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 560 mg의 LY2228820 및/또는 100 mg 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 mg 내지 1200 mg의 ARRY-614를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, p38 억제제 및 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 적어도 2종의 억제제가 동시에, 또는 개별적으로 사용되거나, 또는 시간이 지남에 따라 확산되는 것인 제약 조성물.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용 또는 경구 조성물의 형태인 제약 조성물.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선 종양 세포가 AR-V7 변이체 안드로겐 수용체 단백질을 발현하는 개체에서 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 또는 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제에 의해 치료되는 전립선암을 앓고 있는 환자에서 내성의 발생을 예방하기 위한, 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17306576 | 2017-11-14 | ||
| EP17306576.4 | 2017-11-14 | ||
| PCT/EP2018/081190 WO2019096824A1 (en) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | Association of actives for treating prostate cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200105816A true KR20200105816A (ko) | 2020-09-09 |
Family
ID=60574494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207016108A KR20200105816A (ko) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | 전립선암 치료를 위한 활성제의 연합 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11478486B2 (ko) |
| EP (1) | EP3709988A1 (ko) |
| JP (1) | JP2021502973A (ko) |
| KR (1) | KR20200105816A (ko) |
| CN (1) | CN111655249A (ko) |
| AU (1) | AU2018367094A1 (ko) |
| BR (1) | BR112020009552A2 (ko) |
| CA (1) | CA3084474A1 (ko) |
| MX (1) | MX2020004960A (ko) |
| RU (1) | RU2020115809A (ko) |
| WO (1) | WO2019096824A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220162169A (ko) * | 2020-04-02 | 2022-12-07 | 프라운호퍼-게젤샤프트 추어 푀르더룽 데어 안게반텐 포르슝 에.파우. | 코로나바이러스 감염 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 |
| CN114524776A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种四氮唑类化合物及其应用 |
| CN114796495A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-07-29 | 北京汇睿微免科技有限公司 | 雄激素剥夺在抑制雄激素非依赖性肿瘤生长中的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013007708A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Medicament for treatment of liver cancer |
| WO2015065919A1 (en) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | The Regents Of The University Of California | Treatment of metastatic prostate cancer |
| WO2015116696A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer |
| WO2017091574A1 (en) * | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Health Research, Inc. | Riluzole and riluzole drug combinations for the treatment of prostate cancer |
| CN109310768A (zh) * | 2015-12-29 | 2019-02-05 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于治疗癌症的p38 mapk的抑制 |
-
2018
- 2018-11-14 AU AU2018367094A patent/AU2018367094A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-14 WO PCT/EP2018/081190 patent/WO2019096824A1/en unknown
- 2018-11-14 BR BR112020009552-4A patent/BR112020009552A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-11-14 CN CN201880083435.3A patent/CN111655249A/zh active Pending
- 2018-11-14 MX MX2020004960A patent/MX2020004960A/es unknown
- 2018-11-14 EP EP18807022.1A patent/EP3709988A1/en not_active Withdrawn
- 2018-11-14 KR KR1020207016108A patent/KR20200105816A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-14 RU RU2020115809A patent/RU2020115809A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-11-14 US US16/764,106 patent/US11478486B2/en active Active
- 2018-11-14 CA CA3084474A patent/CA3084474A1/en active Pending
- 2018-11-14 JP JP2020526420A patent/JP2021502973A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3084474A1 (en) | 2019-05-23 |
| CN111655249A (zh) | 2020-09-11 |
| BR112020009552A2 (pt) | 2020-11-03 |
| EP3709988A1 (en) | 2020-09-23 |
| MX2020004960A (es) | 2020-11-11 |
| AU2018367094A1 (en) | 2020-05-28 |
| RU2020115809A (ru) | 2021-12-15 |
| US20200390788A1 (en) | 2020-12-17 |
| JP2021502973A (ja) | 2021-02-04 |
| WO2019096824A1 (en) | 2019-05-23 |
| RU2020115809A3 (ko) | 2021-12-15 |
| US11478486B2 (en) | 2022-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jou et al. | Current and emerging therapies in unresectable and recurrent gastric cancer | |
| JP7200093B2 (ja) | がん治療用ｔｌｒ９アゴニストを用いた免疫調節 | |
| KR102463617B1 (ko) | Notch 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 이용한 조합 요법 | |
| Graillon et al. | Combined treatment by octreotide and everolimus: Octreotide enhances inhibitory effect of everolimus in aggressive meningiomas | |
| KR20200105816A (ko) | 전립선암 치료를 위한 활성제의 연합 | |
| JP2014055135A (ja) | 複合的癌治療の方法、組成物および標的 | |
| JP2023533485A (ja) | 重症型の肺高血圧症の治療方法 | |
| CN105939723A (zh) | 前列腺癌治疗用组合物 | |
| EP3915585A1 (en) | Therapeutic combinations comprising agonists of ferroptosis for treating proliferative disorders | |
| JPWO2019216360A1 (ja) | 前立腺がんの予防又は治療剤 | |
| US20230056846A1 (en) | Methods and compositions for cancer immunotherapy | |
| US20180043011A1 (en) | PI3-Kinase Inhibition and LAG-3 Checkpoint blockade as a Combination Therapy for Cancer | |
| US20200000899A1 (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of cancer | |
| WO2018081401A1 (en) | Method for increasing cell proliferation in pancreatic beta cells, treatmen t method.and composition | |
| WO2018015522A1 (en) | Treatment for use for preventing metastasis in a subject exposed to cancer treatment inducing p38 activation | |
| US20200023038A1 (en) | Method of treating neoplasias | |
| JP7365694B2 (ja) | 抗腫瘍免疫療法増強剤 | |
| US11419894B2 (en) | Modified natural killer cells for the treatment of cancer | |
| Hashimoto et al. | Zoledronic acid but not somatostatin analogs exerts anti‐tumor effects in a model of murine prostatic neuroendocrine carcinoma of the development of castration‐resistant prostate cancer | |
| KR20240095536A (ko) | 헤테로방향족 매크로사이클릭 에테르 화합물을 사용한 고형 종양의 치료 방법 | |
| CN105283206A (zh) | 包含p34的表达抑制剂或活性抑制剂作为有效成分的用于治疗或转移抑制癌的组合物 | |
| US20220016142A1 (en) | Combination therapy for treatment of cancer | |
| WO2020193758A1 (en) | Combination therapy of alk-positive neoplasia | |
| JP2016502974A (ja) | Ｐｉ３ｋ／ａｋｔ阻害剤化合物とｈｅｒ３／ｅｇｆｒ阻害剤化合物との組み合わせ及び高増殖性疾患の治療におけるその使用 | |
| EP4360650A1 (en) | Novel therapeutic agent that suppresses metastasis and proliferation of osteosarcoma and glioma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |