KR20200096921A - 암 치료를 위한 아데노신 경로 억제제 - Google Patents
암 치료를 위한 아데노신 경로 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200096921A KR20200096921A KR1020207016103A KR20207016103A KR20200096921A KR 20200096921 A KR20200096921 A KR 20200096921A KR 1020207016103 A KR1020207016103 A KR 1020207016103A KR 20207016103 A KR20207016103 A KR 20207016103A KR 20200096921 A KR20200096921 A KR 20200096921A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- adenosine
- cancer
- receptor
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/05—Immunological preparations stimulating the reticulo-endothelial system, e.g. against cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5094—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for blood cell populations
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
Abstract
특히, 아데노신 경로 억제제를 투여함으로써, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현하고 선택적으로 상승된 수준의 CD73 및/또는 PD-L1을 추가로 발현하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 11월 6일자로 제출된 미국 출원 제62/582,246호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
면역요법의 목적은 세포독성 T 세포 반응을 유도하여 암을 박멸하는 것이다. 자가항원에 대한 반응 또는 과다반응을 방지하기 위해, PD1/2, CTLA4 및 아데노신을 포함하는 다수의 억제 체크포인트 신호들이 존재한다. 세포외 아데노신인 퓨린 뉴클레오시드는 다수의 종류의 조직들의 세포 표면 상에 발현된 엑토뉴클레오티다제(ectonucleotidase) CD73 및 CD39를 통한 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터의 전환에 의해 급성 염증 과정 동안 생성된다. 아데노신은 표적 세포 상의 그의 세포외 G-단백질 커플링된 수용체에 결합함으로써 감염 또는 허혈과 같은 자극에 대한 반응으로 과다손상으로부터 숙주를 보호하고 치유를 시작하기 위해 일반적으로 상향조절된다.
효과적인 암 치료가 관련 기술 분야에 필요하다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물은 상기 목적 및 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
환자가 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체, 및 선택적으로 상승된 수준의 CD73 및/또는 상승된 수준의 PD-L1을 가질 때 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 환자가 아데노신 A2A 수용체와 CD73 둘 모두의 상승된 수준을 가질 때 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여함으로써 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체 또는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학요법제, 치료 유효량의 항-CD73 항체 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체 또는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학요법제, 치료 유효량의 항-CD73 항체 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체 또는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학요법제, 치료 유효량의 항-CD73 항체 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체 또는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학요법제, 치료 유효량의 항-CD73 항체 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
(i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계, 및 (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계, 및 (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계, 및 (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플 또는 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체 또는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학요법제, 치료 유효량의 항-CD73 항체 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플 또는 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다.
아데노신 경로 억제제로 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제를 사용한 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플 또는 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체 또는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학요법제, 치료 유효량의 항-CD73 항체 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
(i) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하고; (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정함으로써 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하고; (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정함으로써 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준 및 높은 CD73 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하고; (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정함으로써 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준, 높은 CD73 수준 및 높은 PD-L1 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하고; (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정함으로써 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준 및 높은 PD-L1 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플 또는 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체 또는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 이들 중 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다.
본 개시내용의 상기 실시양태 및 다른 실시양태는 본원에서 보다 상세하게 제공된다.
도 1a-1c는 PD-1 경로 억제제를 이용한 치료에 대한 경험이 없는 환자, 항-PD-1 불응성 환자, 및 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료 전에 항-PD-1 저항성 환자에서 아데노신 A2A 수용체 발현 수준(도 1a), CD73 발현 수준(도 1b) 및 CD39 발현 수준(도 1c)을 보여준다.
도 2a-2c는 화학식 (III)의 화합물로 치료하기 전에 신장세포암(RCC), 비소세포 폐암(NSCLC) 및 다른 암(방광암, 결장직장암, 삼중 음성 유방암, 흑색종 및 전립선암 포함)을 가진 환자에서 아데노신 A2A 수용체 발현 수준(도 2a), CD73 발현 수준(도 3b) 및 CD39 발현 수준(도 2c)을 보여준다.
도 3은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현하는 환자 및 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링(Nanostring)을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 11명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 26명의 환자 중 9명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 11명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 26명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 4는 낮은 수준의 CD73을 발현하는 환자 및 높은 수준의 CD73을 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 CD73을 발현한 9명의 환자 중 1명이었고, 높은 수준의 CD73을 발현한 28명의 환자 중 8명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 CD73을 발현한 9명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 CD73을 발현한 28명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 5는 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및/또는 CD73을 발현하는 환자 및 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 CD73 둘 모두를 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및/또는 CD73을 발현한 21명의 환자 중 8명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 CD73 둘 모두를 발현한 16명의 환자 중 1명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및/또는 CD73을 발현한 21명의 환자 중 1명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 CD73 둘 모두를 발현한 16명의 환자 중 0명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 6은 낮은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현하는 환자 및 높은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 17명의 환자 중 3명이었고, 높은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 20명의 환자 중 6명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 17명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 20명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 7은 낮은 수준의 PD-L1을 갖는 환자 및 높은 수준의 PD-L1을 갖는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 면역 세포에 대한 PD-L1 염색은 PD-L1을 검출하는 SP142 항체를 사용한 면역 조직 화학에 의해 결정되었다. 질환 조절률은 낮은 수준의 PD-L1을 발현한 24명의 환자 중 7명이었고, 높은 수준의 PD-L1을 발현한 13명의 환자 중 2명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 PD-L1을 발현한 24명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 PD-L1을 발현한 13명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 8a-8h는 처리 전의 생검과 비교한, 처리 후 생검에 대한 나노스트링에 의한 면역 조직 화학 및 유전자 발현(즉, mRNA)의 log2-변화 배수를 나타내고, 화학식 (III)의 화합물로 처리된 CD73 고함유 종양에서 관찰된 약력학적 변화를 확인해준다. 도 8a는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.005)을 나타내는 환자에서 IHC에 의해 측정된 CD8 침윤을 비교한 것이다. 도 8b는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.15)을 나타내는 환자에서 IHC에 의해 측정된 PD-L1 염증 침윤을 비교한 것이다. 도 8c는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.02)을 나타내는 환자에서 CXCL9(케모카인 C-X-C 모티프 리간드 9) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8d는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.07)을 나타내는 환자에서 CXCL10(케모카인 C-X-C 모티프 리간드 10) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8e는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.07)을 나타내는 환자에서 GZMA(그랜자임 A) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8f는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.04)을 나타내는 환자에서 GZMA(그랜자임 A) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8g는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.01)을 나타내는 환자에서 IDO1(인돌아민 2,3-디옥시게나제 1) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8h는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.16)을 나타내는 환자에서 LAG3(림프구 활성화 유전자 3) 유전자 발현을 비교한 것이다.
도 2a-2c는 화학식 (III)의 화합물로 치료하기 전에 신장세포암(RCC), 비소세포 폐암(NSCLC) 및 다른 암(방광암, 결장직장암, 삼중 음성 유방암, 흑색종 및 전립선암 포함)을 가진 환자에서 아데노신 A2A 수용체 발현 수준(도 2a), CD73 발현 수준(도 3b) 및 CD39 발현 수준(도 2c)을 보여준다.
도 3은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현하는 환자 및 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링(Nanostring)을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 11명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 26명의 환자 중 9명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 11명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체를 발현한 26명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 4는 낮은 수준의 CD73을 발현하는 환자 및 높은 수준의 CD73을 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 CD73을 발현한 9명의 환자 중 1명이었고, 높은 수준의 CD73을 발현한 28명의 환자 중 8명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 CD73을 발현한 9명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 CD73을 발현한 28명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 5는 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및/또는 CD73을 발현하는 환자 및 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 CD73 둘 모두를 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및/또는 CD73을 발현한 21명의 환자 중 8명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 CD73 둘 모두를 발현한 16명의 환자 중 1명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및/또는 CD73을 발현한 21명의 환자 중 1명이었고, 높은 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 CD73 둘 모두를 발현한 16명의 환자 중 0명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 6은 낮은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현하는 환자 및 높은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현하는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 전처리 종양 샘플로부터 RNA를 추출하고, 본원에서 설명되는 값에 도달하기 위해 나노스트링을 수행하였다. 질환 조절률은 낮은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 17명의 환자 중 3명이었고, 높은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 20명의 환자 중 6명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 17명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 PD-L1 mRNA를 발현한 20명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 7은 낮은 수준의 PD-L1을 갖는 환자 및 높은 수준의 PD-L1을 갖는 환자에서 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 그래프이다. 면역 세포에 대한 PD-L1 염색은 PD-L1을 검출하는 SP142 항체를 사용한 면역 조직 화학에 의해 결정되었다. 질환 조절률은 낮은 수준의 PD-L1을 발현한 24명의 환자 중 7명이었고, 높은 수준의 PD-L1을 발현한 13명의 환자 중 2명이었다. 객관적인 반응률은 낮은 수준의 PD-L1을 발현한 24명의 환자 중 0명이었고, 높은 수준의 PD-L1을 발현한 13명의 환자 중 1명이었다. 그래프는 평균 +/- 표준 편차를 보여준다.
도 8a-8h는 처리 전의 생검과 비교한, 처리 후 생검에 대한 나노스트링에 의한 면역 조직 화학 및 유전자 발현(즉, mRNA)의 log2-변화 배수를 나타내고, 화학식 (III)의 화합물로 처리된 CD73 고함유 종양에서 관찰된 약력학적 변화를 확인해준다. 도 8a는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.005)을 나타내는 환자에서 IHC에 의해 측정된 CD8 침윤을 비교한 것이다. 도 8b는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.15)을 나타내는 환자에서 IHC에 의해 측정된 PD-L1 염증 침윤을 비교한 것이다. 도 8c는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.02)을 나타내는 환자에서 CXCL9(케모카인 C-X-C 모티프 리간드 9) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8d는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.07)을 나타내는 환자에서 CXCL10(케모카인 C-X-C 모티프 리간드 10) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8e는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.07)을 나타내는 환자에서 GZMA(그랜자임 A) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8f는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.04)을 나타내는 환자에서 GZMA(그랜자임 A) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8g는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.01)을 나타내는 환자에서 IDO1(인돌아민 2,3-디옥시게나제 1) 유전자 발현을 비교한 것이다. 도 8h는 화학식 (III)의 화합물로 처리한 후, 낮은 수준 및 높은 수준의 CD73(여기서, p=0.16)을 나타내는 환자에서 LAG3(림프구 활성화 유전자 3) 유전자 발현을 비교한 것이다.
정의
본원에서 사용되는 섹션 제목은 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 설명되는 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼 및 전문 서적을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 본 출원에서 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 임의의 목적을 위해 그 전체가 참고로 명백하게 포함된다.
"질환 조절률"은 종양 크기 또는 부피의 감소; 종양 크기 또는 부피의 변화가 없음; 및 평가된 표적 종양 병변의 가장 긴 치수의 합계에서 20% 미만의 확인된 종양 성장을 보인 환자를 지칭한다.
"객관적인 반응률"은 평가된 표적 종양 병변의 가장 긴 치수의 합계의 30% 초과의 감소를 갖는 환자를 지칭한다.
"부분 반응"은 (예를 들어, 평가된 표적 종양 병변의 가장 긴 치수의 합계에서) 종양 크기 또는 부피의 적어도 30% 감소를 지칭한다.
용어 "아데노신 A2A 수용체" 또는 "A2A 수용체" 또는 "A2A 아데노신 수용체"는 아데노신 A2A 수용체(ADORA2A) 단백질 활성을 (예를 들어, ADORA2A와 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성으로) 유지하는 임의의 재조합 또는 천연 생성 형태의 아데노신 A2A 수용체(ADORA2A) 또는 그의 변이체 또는 상동체를 포함한다. 일부 측면에서, 변이체 또는 상동체는 천연 생성 ADORA2A 폴리펩티드와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속적인 아미노산 부분)에 적어도 걸쳐 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, ADORA2A는 NCBI 서열 참조번호 GI:5921992, 이의 상동체 또는 기능적 단편에 의해 확인되는 단백질이다.
"아데노신 A2A 수용체 길항제" 또는 "A2A 수용체 길항제"는 대조군과 비교하여 아데노신 A2A 수용체의 발현 또는 활성 수준을 검출 가능하게 낮출 수 있는 물질을 지칭한다. A2A 수용체의 억제된 발현 또는 활성은 대조군에서의 것에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 미만일 수 있다. 특정 예에서, 억제는 대조군과 비교하여 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 그 초과이다. "길항제"는 예를 들어 결합하거나, 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성화를 감소, 억제 또는 지연시키거나, 또는 A2A 활성에 필요한 신호 전달, 유전자 발현 또는 효소 활성을 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절함으로써 A2A 수용체를 억제하는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 항체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
"화학식 (I)의 화합물"은 아데노신 A2A 수용체 길항제이고, 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
여기서, 치환체 R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.
"화학식 (II)의 화합물"은 아데노신 A2A 수용체 길항제이고, 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
여기서, 치환체 R1, R6, R6.1 및 R6.2는 본원에서 정의된 바와 같다.
CPI-444로도 알려진 "화학식 (III)의 화합물"은 아데노신 A2A 길항제이고, 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물과 화학식 (IIIB)의 화합물의 혼합물이다.
"화학식 (IIIA)의 화합물"은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
"화학식 (IIIB)의 화합물"은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
본원에서 언급되는 "아데노신 A2A 수용체 수준"은 종양에 의해 발현되는 아데노신 A2A 수용체의 수준이다. 상기 수준은 생물학적 샘플에서 유전자, mRNA 또는 단백질에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 언급되는 "아데노신 A2A 수용체의 상승된 수준"은 대조군과 비교할 때 대상체에서 종양에 의해 발현되는 아데노신 A2A 수용체 유전자의 상승된 수준이다. 아데노신 A2A 수용체 수준은 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플, 예컨대 종양 샘플(예를 들어, 절제된, 생검) 또는 혈액 샘플(예를 들어, 말초 혈액)로부터 측정될 수 있다. 종양은 원발성 종양 또는 전이성 종양일 수 있다. 본원에서 제공되는 종양은 암 세포 및 비-암 세포를 포함하는 세포 덩어리이다. 종양의 일부를 형성하는 비-암 세포는 간질 세포 및 면역 세포(예를 들어, T 세포, 수지상 세포, B 세포, 대식세포)일 수 있다. 따라서, 상승된 수준의 아데노신은 비-암 세포(예를 들어, 간질 세포) 또는 암 세포(예를 들어, 악성 T 세포)에 의해 발현될 수 있다. 상기 용어는 본 명세서에서 추가로 정의된다.
본원에서 제공되는 "아데노신 경로 억제제"는 대조군과 비교하여 아데노신 신호전달 경로의 발현 또는 활성 수준을 검출 가능하게 저하시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 아데노신 신호전달 경로의 억제된 발현 또는 활성은 대조군에서의 것에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 미만일 수 있다. 특정 예에서, 억제는 대조군과 비교하여 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 그 초과이다. "억제제"는 예를 들어 결합하거나, 아데노신 신호전달 경로의 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 아데노신 신호전달 경로를 감소, 억제 또는 지연시키거나, 또는 아데노신 신호전달 경로의 신호 전달, 유전자 발현 또는 효소 활성을 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절함으로써 아데노신 신호전달 경로를 억제하는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 활성 또는 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD73 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA), 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
"아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체"는 아데노신 경로 억제제가 투여될 때 치료에 반응하는 대상체를 지칭한다. "반응하는" 및 "반응하다"는 (i) 대상체가 CD8+ 세포 침윤, T 세포 활성화, 인터페론-감마 경로 유전자 발현 및 T 세포 클론 팽창 중 하나 이상의 기준선 초과의 증가를 보이거나; (ii) 암성 종양의 크기 또는 부피가 시간이 지남에 따라 커지지 않거나; (iii) 암성 종양의 크기 또는 부피가 시간이 지남에 따라 감소하거나; (iv) 암성 종양이 전이되지 않거나; 또는 (v) 상기 둘 이상의 조합을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 하나 이상의 CD8+ 세포 침윤, T 세포 활성화, 인터페론-감마 경로 유전자 발현, T 세포 클론 팽창, 또는 이들의 조합 중 하나 이상의 기준선 초과의 증가를 갖고, 여기서 상기 증가는 기준선 또는 대조군에 대해 적어도 1.5배, 적어도 2배 또는 적어도 2.5배이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 저하(즉, 감소)를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 5% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 10% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 20% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 25% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 30% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 35% 감소를 나타낸다. 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 40% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 45% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 50% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 55% 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 후 종양 크기 또는 부피의 적어도 60% 감소를 나타낸다.
본원에서 언급되는 "CD73 단백질" 또는 "CD73 항원"은 5'-뉴클레오티다제(5'-NT) 또는 엑토-5'-뉴클레오티다제로도 알려진, 분화 클러스터 73(CD73)의 임의의 재조합 또는 천연 생성 형태, 또는 CD73 뉴클레오티다제 활성을 (예를 들어, CD73과 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성으로) 유지하는 그의 변이체 또는 상동체를 포함한다. 일부 측면에서, 변이체 또는 상동체는 천연 생성 CD73 단백질과 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속적인 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73 단백질은 UniProt 참조 번호 21589로 확인되는 단백질 또는 그에 대한 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체에 대해 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, CD73 단백질은 UniProt 참조 번호 Q61503으로 확인되는 단백질 또는 그에 대한 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체에 대해 실질적으로 동일하다.
본원에서 언급되는 바와 같이, "CD73 수준"은 종양에 의해 발현된 CD73의 수준이다.
본원에서 언급되는 바와 같이, "CD73의 상승된 수준"은 대조군과 비교할 때 대상체에서 종양에 의해 발현된 CD73(예를 들어, mRNA, 단백질)의 상승된 수준이다. CD73 수준은 대상체로부터 얻은 종양 샘플(예를 들어, 절제된, 생검) 또는 혈액 샘플(예를 들어, 말초 혈액)과 같은 생물학적 샘플로부터 측정될 수 있다. 종양은 원발성 종양 또는 전이일 수 있다. 본원에서 제공되는 바와 같은 종양은 암 세포 및 비-암 세포를 포함하는 세포 덩어리이다. 종양의 일부를 형성하는 비-암 세포는 간질 세포 및 면역 세포(예를 들어, T 세포, 수지상 세포, B 세포, 대식세포)일 수 있다. 따라서, 상승된 수준의 CD73은 비-암 세포(예를 들어, 간질 세포) 또는 암 세포(예를 들어, 악성 T 세포)에 의해 발현될 수 있다. 상기 용어는 본 명세서에서 추가로 정의된다.
"항-CD73 화합물"은 CD73에 결합하거나 또는 CD73이 아데노신 경로에서 정상적인 기능을 수행하는 능력을 억제할 수 있는 임의의 화합물(예를 들어, 소분자, 펩티드, 단백질, 항체)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항-CD73 화합물은 항-CD73 항체이다. 예시적인 항-CD73 항체는 1E9 항체, IgG1 항체, 인간화 1E9 항체, 인간화 IgG1 항체 등을 포함한다.
"항-CD39 화합물"은 CD39에 결합하거나 또는 CD39가 아데노신 경로에서 정상적인 기능을 수행하는 능력을 억제할 수 있는 임의의 화합물(예를 들어, 소분자, 펩티드, 단백질, 항체)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항-CD39 화합물은 항-CD39 항체이다.
본원에서 언급되는 바와 같이, "PD-1 단백질" 또는 "PD-1"은 분화 클러스터 279(CD 279)로도 알려진 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)의 임의의 재조합 또는 천연 생성 형태, 또는 PD-1 단백질 활성을 (예를 들어, PD-1 단백질과 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성으로) 유지하는 그의 변이체 또는 상동체를 포함한다. 일부 측면에서, 변이체 또는 상동체는 천연 생성 PD-1 단백질과 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속적인 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, PD-1 단백질은 UniProt 참조 번호 Q15116으로 확인되는 단백질 또는 그에 대한 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체에 대해 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, PD-1 단백질은 UniProt 참조 번호 Q02242로 확인되는 단백질 또는 그에 대한 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체에 대해 실질적으로 동일하다.
본원에서 언급되는 "PD-L1 단백질" 또는 "PD-L1"은 분화 클러스터 274(CD 274)로도 알려진 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1)의 임의의 재조합 또는 천연 생성 형태, 또는 PD-L1 단백질 활성을 (예를 들어, PD-L1 단백질과 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성으로) 유지하는 그의 변이체 또는 상동체를 포함한다. 일부 측면에서, 변이체 또는 상동체는 천연 생성 PD-L1 단백질과 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50, 100, 150 또는 200개의 연속적인 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, PD-L1 단백질은 UniProt 참조 번호 Q9NZQ7로 확인되는 단백질 또는 그에 대한 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체에 대해 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, PD-L1 단백질은 UniProt 참조 번호 Q9EP73으로 확인되는 단백질 또는 그에 대한 실질적인 동일성을 갖는 변이체 또는 상동체에 대해 실질적으로 동일하다.
본원에서 제공되는 "PD-1 경로 억제제"는 대조군과 비교하여 PD-1 신호전달 경로의 발현 또는 활성 수준을 검출 가능하게 저하시킬 수 있는 물질을 지칭한다. PD-1 신호전달 경로의 억제된 발현 또는 활성은 대조군에서의 것에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 미만일 수 있다. 특정 예에서, 억제는 대조군과 비교하여 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 그 초과이다. "억제제"는 예를 들어 결합하거나, PD-1 경로의 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, PD-1 경로를 감소, 억제 또는 지연시키거나, 또는 PD-1 경로의 신호 전달, 유전자 발현 또는 효소 활성을 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절함으로써 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 PD-1 활성 또는 발현을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 화합물 또는 소분자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 항체이다.
일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제는 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 억제제 또는 PD-1 억제제이다. 본원에서 제공되는 바와 같은 PD-L1 억제제는 자극을 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성화를 감소, 억제 또는 지연시키거나, 또는 PD-1의 신호 전달을 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절하는 물질이다. 본원에서 제공되는 바와 같은 PD-1 억제제는 자극을 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성화를 감소, 억제 또는 지연시키거나, 또는 PD-1의 신호 전달을 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절하는 물질이다.
단백질 억제제(예를 들어, 아데노신 경로 억제제, PD-1 경로 억제제) 상호작용과 관련하여 용어 "억제제", "억제", "억제하다", "억제하는" 등은 억제제(예를 들어, 아데노신 경로 억제제, PD-1 경로 억제제)의 부재 하에서 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적인 영향을 미치는 것(예를 들어, A2A 수용체, CD73, PD-1 단백질 또는 PD-L1 단백질의 활성을 감소시키는 것)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상(예를 들어, 암)의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 자극을 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성화를 감소, 억제 또는 지연시키거나, 또는 단백질(예를 들어, A2A 수용체, CD73, PD-1 단백질, PD-L1 단백질)의 신호 전달 또는 효소 활성 또는 양을 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절하는 것을 포함한다. 이와 유사하게, "억제제"는 예를 들어 결합하거나, 활성(예를 들어, A2A 수용체 활성, CD73, PD-1 단백질 활성, PD-L1 단백질 활성)을 부분적으로 또는 완전히 차단, 감소, 억제, 지연, 불활성화, 탈감작화 또는 하향조절하는 화합물 또는 단백질이다.
"PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료받은"은 과거에 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료되었거나 또는 아데노신 경로 억제제로 치료하기 전에 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료된 대상체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료받은 대상체는 PD-1 억제제로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료받은 대상체는 PD-L1 억제제로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료받은 대상체는 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료받은 대상체는 "항-PD-1 불응성 대상체" 또는 "불응성 대상체"이고; 여기서, PD-1 경로 억제제 요법은 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 이들의 조합이었다. 일부 실시양태에서, PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료받은 대상체는 "항-PD-1 저항성 대상체" 또는 "저항성 대상체"이고; 여기서, PD-1 경로 억제제 요법은 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 이들의 조합이었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였으며, 여기서 PD-1 경로 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 이들의 조합이었다.
"항-PD-1 불응성 대상체" 또는 "불응성 대상체" 또는 "IO-불응성 대상체"는 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하지 않는 암 환자를 지칭한다. 일반적으로, 불응성 대상체는 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 PD-1 경로 억제제(예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제)로 치료되었고, PD-1 경로 억제제를 사용한 치료에 반응하지 않았다. 일부 측면에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 항-PD-L1 불응성 대상체이다. 암 환자가 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하지 않는 경우, 환자는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 20% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 10% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 5% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 1% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 0.5% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 0.1% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 감소를 전혀 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 불응성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 증가를 나타낸다.
"항-PD-1 저항성 대상체" 또는 "저항성 대상체" 또는 "IO-저항성 대상체"는 초기에는 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하지만 PD-1 경로 억제제 요법(예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제)에 저항성이 된 암 환자를 지칭한다. "저항성 대상체"는 3개월 초과의 기간 동안 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료된 대상체이다. "항-PD-1 저항성 대상체"는 초기에 PD-1 경로 억제제 요법으로부터의 일부 이점을 나타내었고, 여기서 이점은 다음일 수 있다: (i) CD8+ 세포 침윤, T 세포 활성화, 인터페론-감마 경로 유전자 발현 및 T 세포 클론 팽창 중 하나 이상의 기준선을 초과하는 증가; (ii) 크기 또는 부피가 증가하지 않은 암성 종양; (iii) 크기 또는 부피가 감소된 암성 종양; (iv) 전이되지 않은 암성 종양; 또는 (v) 상기 둘 이상의 조합. 초기에 치료에 대한 이점을 나타낸 후, "저항성 대상체"는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 사용한 치료에 반응하지 않게 되었다. 일부 측면에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 항-PD-L1 저항성 대상체이다. 암 환자가 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하지 않는 경우, 환자는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 20% 미만의 감소를 나타낸다. 따라서, 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 20% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 10% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 5% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 1% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 0.5% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 0.1% 미만의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 감소를 전혀 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 저항성 대상체는 대조군에 비해 PD-1 경로 억제제의 투여 후 종양 크기 또는 부피의 증가를 나타낸다.
"PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체" 또는 "IO에 대한 경험이 없는"은 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료되지 않은 대상체를 지칭한다.
"이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하는 대상체"는 아데노신 경로 억제제를 사용한 치료를 개시하기 전에 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료된 대상체를 지칭하며, 여기서 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법을 사용한 치료에 반응성이었다. "반응성" 및 "반응하다"는 (i) 암성 종양이 시간이 지남에 따라 크기 또는 부피가 증가하지 않거나; (iii) 암성 종양이 시간이 지남에 따라 크기 또는 부피가 감소하거나; (iv) 암성 종양이 전이되지 않거나; 또는 (v) 상기 둘 이상의 조합을 나타낸다. 일부 실시양태에서, "이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하는 대상체"는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 동안/후에 종양 크기 또는 부피의 저하(즉, 감소)를 나타내었다. 일부 실시양태에서, 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 동안/후에 종양 크기 또는 부피의 적어도 20% 감소 또는 적어도 25% 감소를 나타내었다. 일부 실시양태에서, 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 동안/후에 종양 크기 또는 부피의 적어도 30% 감소 또는 적어도 35% 감소를 나타내었다. 일부 실시양태에서, 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 동안/후에 종양 크기 또는 부피의 적어도 40% 감소 또는 적어도 45% 감소를 나타내었다. 일부 실시양태에서, 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하는 대상체는 기준선 또는 대조군과 비교하여 치료 동안/후에 종양 크기 또는 부피의 적어도 50% 감소 또는 적어도 60% 감소를 나타내었다.
"생물학적 샘플"은 대상체로부터 채취한 임의의 생물학적 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 종양, 조직, 세포 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 생물학적 샘플은 관련 기술 분야에 공지된 방법에 의해 대상체로부터 채취될 수 있고, 관련 기술 분야에 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.
"대조군" 샘플 또는 값은 시험 샘플과 비교하기 위한 기준, 통상적으로 공지된 기준으로서 사용되는 샘플을 지칭한다. 예를 들면, 시험 샘플은 소정의 질환(암)을 가진 것으로 의심되는 환자로부터 채취될 수 있고, 공지된 암 환자 또는 공지된 정상(비-질환) 개체로부터의 샘플과 비교될 수 있다. 또한, 대조군은 유사한 개체들, 예를 들면, 유사한 의학적 배경, 동일한 연령, 체중 등을 가진 암 환자들 또는 건강한 개체들의 집단으로부터 모은 평균값을 나타낼 수도 있다. 또한, 대조군 값은 질환 발생 전 또는 치료 전에 동일한 개체, 예를 들면, 초기에 수득된 샘플로부터 수득될 수도 있다. 숙련된 기술자는 대조군이 임의의 수의 파라미터를 평가하도록 설계될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 음성 대조군이다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 발현 또는 침윤 수준의 검출에 관한 일부 실시양태에서, 대조군은 대상체(예를 들어, 암을 갖는)의 집단 또는 건강한 또는 일반적인 집단에서 침윤의 평균 발현(예를 들어, 단백질 또는 mRNA)의 양(예를 들어, 세포 집단에서 세포의 수 또는 백분율)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대조군은 대상체의 수(n)가 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 25 이상, 50 이상, 100 이상, 1000 이상, 5000 이상, 또는 10000 이상인 집단에서 평균 양(예를 들어, 침윤 세포의 백분율 또는 수 또는 발현의 양)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대조군은 표준 대조군이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 항-PD-1 저항성 또는 항-PD-1 불응성인 암 대상체의 집단이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 항-PD-1 저항성 또는 항-PD-1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 도 1a-1c에 도시된 결과이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 도 2a-2c에 도시된 결과이다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 주어진 상황에서 어떤 대조군이 유용한지 이해하고 대조군 값과의 비교에 기초하여 데이터를 분석할 수 있다. 대조군은 또한 데이터의 유의성을 결정하는 데 유용하다. 예를 들어, 주어진 파라미터의 값이 대조군에서 광범위하게 변이된다면, 시험 샘플의 변이는 유의한 것으로 간주되지 않을 것이다.
본원에서 언급되는 "CD8+ T 림프구" 또는 "CD8 T 세포" 또는 "CD8-양성 T 세포" 등은 그 표면 상에 CD8 당단백질을 발현하는 림프구이다. CD8 T 세포의 예는 세포독성 T 세포 및 자연 살해 세포를 포함한다. 한 실시양태에서, CD8 T 세포는 세포독성 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD8 T 세포는 서프레서 T 세포이다. CD8은 알파-사슬 및 베타-사슬을 포함한다. 본원에서 제공되는 용어 "CD8a"는 CD8의 알파-사슬을 지칭하고, 이의 상동체 및 이소형을 포함한다. CD8a에 대한 비제한적 아미노산 서열은 NCBI 수탁 번호 AAH25715.1, NP_001759.3 및 NP_741969.1을 포함하며, 이들은 모두 본원에 참고로 포함된다. CD8a에 대한 비제한적인 뉴클레오티드 서열은 NCBI 수탁 번호 NR_027353.1, NM_001768.6, NM_171827.3 및 NM_001145873.1을 포함하며, 이들은 모두 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, CD8a 단백질은 본원에서 개시되는 CD8a에 대한 NCBI 수탁 번호 중 하나의 서열, 또는 그의 이소형 또는 상동체의 아미노산을 갖는 단백질이다. 일부 실시양태에서, CD8a 단백질은 본원에서 개시되는 CD8a에 대한 NCBI 수탁 번호 중 어느 하나의 서열, 또는 그의 이소형 또는 상동체의 아미노산을 갖는 임의의 단백질을 포함한다.
"기억 T 세포"는 이전의 감염, 암 또는 이전의 백신 접종에 의한 접촉 동안 그의 동족 항원에 접촉하고 반응한 T 세포이다. 그의 동족 항원과의 두 번째 접촉시에, 기억 T 세포는 면역계가 병원체에 처음 반응한 것보다 더 신속하고 강력한 면역 반응을 생성하기 위해 증식(분열)한다. 일부 실시양태에서, 기억 T 세포는 CD45RA-음성 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, 기억 T 세포는 CD45RA-음성 CD8 T 세포이다.
본원에서 제공되는 용어 "CD45RA"는 단백질 티로신 포스파타제, 수용체 유형, C(PTPRC)로도 알려진 CD45 수용체 항원을 지칭한다. CD45RA에 대한 비제한적인 아미노산 서열은 GENBANK® 수탁 번호 NP_002829.3, NP_563578.2, NP_563578.2 및 NP_002829.3을 포함하며, 이들은 모두 본원에 참조로 포함된다. CD45RA는 나이브 T 세포뿐만 아니라, CD8 발현 및 CD4 발현 이펙터 세포에서도 발현된다. 항원 상호작용 후, T 세포는 CD45RO의 발현을 획득하고, CD45RA의 발현을 상실한다. 따라서, CD45RA 또는 CD45RO는 일반적으로 나이브 T 세포를 기억 T 세포 집단과 구별하기 위해 사용된다. 따라서, 본원에서 제공되는 "CD45RA-음성 CD8 T 세포"는 검출 가능한 양의 CD45RA의 발현이 결여된 CD8 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD45RA-음성 CD8 T 세포는 기억 T 세포이다. 본원에서 제공되는 "CD45RA-음성 CD4 T 세포"는 검출 가능한 양의 CD45RA의 발현이 결여된 CD4 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD45RA-음성 CD8 T 세포는 기억 T 세포이다.
"조절 T 세포" 또는 "서프레서 T 세포"는 면역계를 조절하고 자기 항원에 대한 관용성을 유지하며 자가면역 질환을 억제하는 림프구이다. 조절 T 세포는 CD4, FOXP3 및 CD25를 발현하고, 나이브 CD4 세포와 동일한 계통으로부터 유래된 것으로 생각된다.
본원에서 제공되는 용어 "항종양 면역 기억"은 이전에 접촉한 종양 항원을 인식(기억)할 수 있는 대상체의 면역계의 능력을 지칭한다. 종양 항원이 일단 인식되면, 면역계는 (예를 들어, T 세포 활성화 및 증식을 통해) 재생하고 동일한 종양 항원에 처음 반응했을 때보다 더 신속하고 더 강한 면역 반응을 유도할 수 있다.
본원에서 제공되는 용어 "전반적인 면역 활성화"는 대상체에서 적응 면역계의 면역 세포의 활성화를 지칭한다. 전반적인 면역 활성화 동안 활성화된 면역 세포의 예는 비제한적으로 항원 제시 세포(대식세포, 수지상 세포), B 세포 및 T 세포를 포함한다. 활성화는 이전에 접촉한 항원(종양 항원)의 인식을 통해 발생하거나 또는 신규한(이전에 접촉하지 않은) 항원(종양 항원)의 접촉을 통해 발생할 수 있다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되고, 여기서 중합체는 일부 실시양태에서 아미노산으로 이루어지지 않은 모이어티에 접합될 수 있다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 생성 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라, 천연 생성 아미노산 중합체 및 비천연 아미노산 중합체에도 적용된다. "융합 단백질"은 단일 모이어티로서 재조합 방식으로 발현되는 2개 이상의 별개의 단백질 서열을 코딩하는 키메라 단백질을 지칭한다. 용어 "펩티딜" 및 "펩티딜 모이어티"는 1가 펩티드를 의미한다.
용어 "아미노산"은 천연 생성 아미노산 및 합성 아미노산을 지칭할 뿐만 아니라, 천연 생성 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체도 지칭한다. 천연 생성 아미노산은 유전 코드에 의해 코딩된 아미노산, 및 추후에 변형되는 아미노산, 예를 들면, 하이드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 천연 생성 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실 기, 아미노 기 및 R 기에 결합된 α 탄소를 가진 화합물, 예를 들면, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기(예를 들면, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 골격을 갖지만, 천연 생성 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 천연 생성 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다. 용어 "비천연 생성 아미노산" 및 "비천연 아미노산"은 자연에서 발견되지 않는 아미노산 유사체, 합성 아미노산 및 아미노산 모방체를 지칭한다.
아미노산은 본원에서 그의 통상적으로 공지된 3문자 기호, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권장되는 1문자 기호에 의해 지칭될 수 있다. 이와 마찬가지로, 뉴클레오티드는 그의 통상적으로 허용되는 단일 문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.
"보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 서열 및 핵산 서열 둘 모두에 적용된다. 특정 핵산 서열과 관련하여, "보존적으로 변형된 변이체"는 동일한 또는 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 지칭한다. 유전 코드의 축퇴성 때문에, 다수의 핵산 서열들이 임의의 소정의 단백질을 코딩할 것이다. 예를 들면, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 코딩한다. 따라서, 알라닌이 하나의 코돈에 의해 특정된 모든 위치에서, 상기 코돈은 코딩되는 폴리펩티드를 변경하지 않으면서 기재된 상응하는 코돈들 중 임의의 상응하는 코돈으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이는 보존적으로 변형된 변이의 일종인 "침묵 변이"이다. 폴리펩티드를 코딩하는 본원의 모든 핵산 서열은 핵산의 모든 가능한 침묵 변이도 설명한다. 통상의 기술자는 (통상적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG, 및 통상적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG를 제외하고) 핵산 내의 각각의 코돈을 변형시켜 기능적으로 동일한 분자를 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 각각의 침묵 변이는 각각의 기재된 서열에 내포되어 있다.
아미노산 서열에 대하여, 통상의 기술자는 코딩되는 서열에서 단일 아미노산 또는 작은 백분율의 아미노산을 변경시키거나, 추가하거나, 결실시키는, 핵산, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 부가가 "보존적으로 변형된 변이체"라는 것을 인식할 것이고, 여기서 변경은 한 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환한다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 관련 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 발명의 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립유전자에 추가적인 것이고, 이들을 배제하지 않는다.
다음과 같은 8개의 군은 각각 서로에 대한 보존적 치환 인 아미노산을 함유한다: (1) 알라닌(A), 글리신(G); (2) 아스파르트산(D), 글루탐산(E); (3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q); (4) 아르기닌(R), 리신(K); (5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V); (6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W); (7) 세린(S), 트레오닌(T); 및 (8) 시스테인(C), 메티오닌(M). (예를 들어, 문헌 [Creighton, Proteins (1984)참조).
"서열 동일성 백분율"은 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열들을 비교함으로써 결정되고, 이 때 비교 윈도우에서 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 일부는 상기 2개의 서열들의 최적 정렬을 위해 (부가 또는 결실을 포함하지 않는) 기준 서열에 비해 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 상기 백분율은 두 서열들에서 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 존재하는 위치의 수를 측정하여 일치된 위치의 수를 수득하고, 상기 일치된 위치의 수를 비교 윈도우 내의 총 위치 수로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 퍼센트를 수득함으로써 계산된다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열과 관련하여, 용어 "동일한" 또는 "동일성" 백분율은 하기 서열 비교 알고리즘 중 하나를 이용하여 측정하거나, 수동 정렬 및 시각적 검사로 측정할 때 비교 윈도우 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 상응성을 위해 비교되고 정렬될 경우, 동일한 2개 이상의 서열 또는 하위서열, 또는 특정 백분율의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드(즉, 예를 들면 본 발명의 전체 폴리펩티드 서열 또는 본 발명의 폴리펩티드의 개별 도메인의 특정된 영역에 걸쳐 60% 동일성, 선택적으로 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일성)를 가진 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 이 때, 이러한 서열들은 "실질적으로 동일"하다고 언급된다. 상기 정의는 시험 서열의 상보체도 지칭한다. 선택적으로, 동일성은 길이가 적어도 약 50개 뉴클레오티드인 영역, 보다 바람직하게는 길이가 100개 내지 500개 또는 1000개 이상의 뉴클레오티드인 영역에 걸쳐 존재한다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 한 서열은 시험 서열과 비교되는 기준 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 이용할 때, 시험 서열 및 기준 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요하다면 하위서열 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터를 지정한다. 디폴트 프로그램 파라미터를 사용할 수 있거나, 대체 파라미터를 지정할 수 있다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 프로그램 파라미터에 근거하여 기준 서열에 비교한 시험 서열의 서열 동일성 백분율을 계산한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비교 윈도우"는 예를 들면, 전체 길이 서열 또는 20개 내지 600개, 약 50개 내지 약 200개, 또는 약 100개 내지 약 150개의 아미노산 또는 뉴클레오티드로 이루어지는 군으로부터 선택된 다수의 인접 위치들 중 어느 한 인접 위치의 세그먼트에 대한 지칭을 포함하고, 이 때 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후 서열이 동일한 수의 인접 위치들의 기준 서열과 비교될 수 있다. 비교를 위해 서열을 정렬하는 방법은 관련 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들면, 문헌 [Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c]의 국소 상동성 알고리즘, 문헌 [Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443]의 상동성 정렬 알고리즘, 문헌 [Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444]의 유사성 검색 방법, 이들 알고리즘의 컴퓨터에 의한 실행(위스콘신 제네틱스 소프트웨어 팩키지(Wisconsin Genetics Software Package) 내의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, Genetics Computer Group, 미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재), 또는 수동 정렬 및 시각적 검사(예를 들면, 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 백분율 및 서열 유사성 백분율을 측정하기에 적합한 알고리즘의 일례는 각각 문헌 [Altschul et al. (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402] 및 문헌 [Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410)에 기재된 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생명공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/))를 통해 공개적으로 입수될 수 있다. 이 알고리즘은 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 단어와 정렬되었을 때 어느 정도 양의 값을 가진 역치 점수 T와 일치하거나 이러한 점수를 충족하는 길이 W의 짧은 단어를 질의(query) 서열에서 확인함으로써 높은 스코어링 서열 쌍(HSP)을 먼저 확인하는 단계를 포함한다. T는 이웃 단어 점수 역치로서 지칭된다(Altschul et al. 상기 문헌). 이 초기 이웃 단어 히트(hit)는 이를 함유하는 보다 긴 HSP를 찾기 위한 검색을 시작하기 위한 씨드(seed)로서 작용한다. 단어 히트는 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 만큼 멀리 각각의 서열을 따라 양 방향으로 연장된다. 뉴클레오티드 서열의 경우, 파라미터 M(한 쌍의 일치 잔기들에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N(불일치 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 < 0)을 사용하여 누적 점수를 계산한다. 아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산한다. 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성 값으로부터 양 X만큼 떨어질 때; 하나 이상의 음의 스코어링 잔기 정렬의 누적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 떨어질 때; 또는 어느 한 서열의 말단에 도달될 때, 각각의 방향에서 단어 히트의 연장이 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 민감성 및 속도를 결정한다. (뉴클레오티드 서열의 경우) BLASTN 프로그램은 11의 단어 길이(W), 10의 예상치(E), M=5, N=-4, 및 두 가닥의 비교를 디폴트로서 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 3의 단어 길이, 및 10의 예상치(E), 및 50의 BLOSUM62 스코어링 매트릭스(문헌 [Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915] 참조) 정렬(B), 10의 예상치(E), M=5, N=-4, 및 두 가닥의 비교를 디폴트로서 사용한다.
또한, BLAST 알고리즘은 2개의 서열 사이의 유사성에 대한 통계학적 분석도 수행한다(예를 들면, 문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787] 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공된 유사성의 한 척도는 가장 작은 합계 확률(P(N))로서, 이것은 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 일치가 우연히 일어날 확률의 표시를 제공한다. 예를 들면, 시험 핵산과 기준 핵산의 비교에서 가장 작은 합계 확률이 약 0.2 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우, 핵산은 기준 핵산과 유사한 것으로서 간주된다.
이하에서 설명되는 바와 같이, 2개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 표시는 제1 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드가 제2 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드에 대해 생성된 항체와 면역학적으로 교차반응하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 2개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 경우, 폴리펩티드는 전형적으로 제2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 이하에서 설명되는 바와 같이, 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는 2개의 분자 또는 이들의 상보체가 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화한다는 것이다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는 동일한 프라이머를 사용하여 서열을 증폭할 수 있다는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "암 종양의 치료"는 암 종양의 크기 또는 부피의 증가를 방지하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 암 종양은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암 종양의 치료는 암 종양의 크기 또는 부피를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 종양의 치료는 암 종양을 완전히 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 종양은 자기 공명 영상(MRI), 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔, X-선 컴퓨터 단층 촬영(CT), 초음파 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)와 같은 영상화 시험에 의해 검출될 수 없을 때 제거된 것이다. 일부 실시양태에서, 암 종양의 치료는 암 종양의 전이를 감소시키거나 예방하는 것을 추가로 포함한다.
용어 "질환" 또는 "병태"는 본원에서 제공되는 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질환은 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 흑색종(예를 들어, 악성 흑색종), 신장세포암, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 결장직장암(예를 들어, 현미부수체 불안정성 결장직장암), 방광암, 전립선암(예를 들어, 전이성 거세 저항성 전립선암, 거세 저항성 전립선암) 또는 두경부암과 같은 암이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경내분비 종양, 암종 및 육종을 비롯하여 포유동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에서 제공되는 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 림프종, 육종, 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암(예를 들어, 두경부 편평세포 암종), 신장암(예를 들어, 신장세포 암종), 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암(예를 들어, 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학요법 저항성, 허셉틴 저항성, HER2 양성, 독소루비신 저항성, 타목시펜 저항성, 도관 암종, 소엽 암종, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암(예를 들어, 간세포 암종), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐 암종, 편평세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 유암종, 육종), 다형성 교모세포종, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 전이성 거세 저항성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교모세포종, 난소암, 폐암, 편평세포 암종(예를 들어, 머리, 목 또는 식도), 결장직장암(예를 들어, 현미부수체 불안정성 결장직장암), 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, B 세포 림프종 또는 다발성 골수종을 포함한다. 추가의 예는 다음을 포함한다: 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 식도암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 또는 수모세포종, 호지킨(Hodgkin) 병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판 증가증, 원발성 거대 글로불린 혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 비뇨 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질 암종, 흑색종, 갑상선 유두암, 간세포 암종, 파제트(Paget) 유두 질환, 엽상 종양, 소엽 암종, 도관 암종, 췌장 성상 세포의 암, 간 성상 세포의 암, 전립선암.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전이", "전이성", "전이성 종양" 및 "전이성 암"은 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 하나의 장기로부터 또 다른 비인접 장기 또는 신체 부분으로의 증식성 질환 또는 장애, 예를 들어 암의 확산을 지칭한다. 암은 발생 부위, 예를 들어 유방에서 발생하며, 이 부위는 원발성 종양, 예를 들어 원발성 유방암으로 지칭된다. 원발성 종양 또는 발생 부위의 일부 암 세포는 국소 영역의 정상 조직 주위를 침투하고 침윤하는 능력 및/또는 림프계 또는 혈관계의 벽에 침투하여 림프계 또는 혈관계를 통해 신체 내의 다른 부위 및 조직으로 순환하는 능력을 획득한다. 원발성 종양의 암 세포로부터 형성된 제2의 임상적으로 검출 가능한 종양은 전이성 또는 2차 종양으로 지칭된다. 암 세포가 전이될 때, 전이성 종양 및 이의 세포는 원래의 종양 세포와 유사한 것으로 추정된다. 따라서, 폐암이 유방으로 전이되면, 유방 부위의 2차 종양은 비정상적인 폐 세포로 구성되며, 비정상적인 유방 세포는 아니다. 유방의 2차 종양은 전이성 폐암을 지칭한다. 따라서, 전이성 암이라는 문구는 대상체가 원발성 종양을 갖고 있고 하나 이상의 2차 종양을 갖는 질환을 지칭한다. 비전이성 암 또는 전이성이 아닌 암을 갖는 대상체라는 문구는 원발성 종양을 갖지만 하나 이상의 2차 종양을 갖지 않는 질환을 지칭한다. 예를 들어, 전이성 폐암은 원발성 폐 종양의 병력이 있고 제2 위치 또는 다수의 위치, 예를 들어 유방에 하나 이상의 2차 종양을 갖는 대상체의 질환을 지칭한다.
"항암제"는 그의 평범한 통상적인 의미에 따라 사용되고, 항신생물 특성, 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 가진 조성물(예를 들면, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 PD-1 경로 억제제가 아니고, 즉 항암제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제가 아니다. 일부 실시양태에서, 항암제는 화학치료제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 FDA, 또는 미국 이외의 다른 국가의 유사한 규제 당국에 의해 승인된 약제이다. 항암제의 예로는 다음과 같은 항암제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: MEK(예를 들면, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제(예를 들면, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙(selumetinib)/AZD6244, GSK1120212/트라메티닙(trametinib), GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제(예를 들면, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들면, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부술판), 니트로소우레아(예를 들면, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠(데카르바진)), 항-대사물질(예를 들면, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 겜시타빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 엽산 유사체(예를 들면, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들면, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈(Cytarabine)), 퓨린 유사체(예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드(VP16), 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 등), 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금 기재 화합물 또는 백금 함유 약제(예를 들면, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온(예를 들면, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들면, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들면, 프로카르바진), 부신피질 억제제(예를 들면, 미토탄, 아미노글루테티마이드), 에피포도필로톡신(예를 들면, 에토포사이드), 항생제(예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들면, L-아스파라기나제), 미토겐에 의해 활성화되는 단백질 키나제 신호전달의 억제제(예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌(wortmannin) 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체(예를 들면, 리툭산), 고시폴(gossyphol), 제나센스(genasense), 폴리페놀 E, 클로로푸신(Chlorofusin), 모든 트랜스 레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈, 이마티닙(Gleevec™), 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등방화결정(dorsalizing) 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭스이민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄쓰라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 오크포스페이트; 세포용해성 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스프아미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플오르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌); 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드); 면역 자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민(lonidamine); 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 매트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1 기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타마이드; 니사마이신; 질산 산화물 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스프아미드; 퍼릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티마이드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 로비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방 물질; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달도입 억제제; 신호 전달도입 조절제; 단일 쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알아민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜라이신 억제제; 술피노신; 초고활성 혈관수축 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 쓰롬보포이에틴; 쓰롬보포이에틴 모방 물질; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 아고니스트; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 분화전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 타이르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래의 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 악시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루데티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이선; 바티마스타드; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 케데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴논; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 다우조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2 포함); 인터페론 α-2a; 인터페론 α-2b; 인터페론 α-n1; 인터페론 α-n3; 인터페론 β-1a; 인터페론 γ-1b; 이프로플리틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 루프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜부로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드, G2-M 기에서 세포를 정지시키고/시키거나 마이크로튜불의 형성 또는 안정성을 조절하는 약제, 예를 들면, 탁소테레(Taxotere)™(예를 들어, 파클리탁셀), 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸(즉, R-55104), 돌라스타틴 10(즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트(즉, CI-980), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드(즉, NVP-XX-A-296), ABT-751(Abbott, 즉 E-7010), 알토르하이르틴(예를 들면, 알토르하이르틴 A 및 알토르하이르틴 C), 스폰기스타틴(예를 들면, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(즉, LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론(예를 들면, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(즉, 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D(즉, KOS-862, dEpoB, 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(즉, BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D(즉, 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE(즉, NSC-654663), 소블리도틴(즉, TZT-1027), 빈크리스틴 설페이트, 크립토파이신 52(즉, LY-355703), 비틸레부아미드, 튜불라이신 A, 카나데솔, 센타우레이딘(즉, NSC-106969), 온코시딘 A1(즉, BTO-956 및 DIME), 피지아놀라이드 B, 라울리말라이드, 나르코신(NSC-5366으로서도 공지되어 있음), 나스카핀, 헤미아스털린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 몬사트롤, 이나노신(즉, NSC-698666), 엘류테로빈(예컨대, 데스메틸엘류테로빈, 데사에틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A 및 Z-엘류테론빈), 카리배오사이드, 카리배올린, 할리콘드린 B, 디아존아미드 A, 타칼로놀라이드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐아히스틴(즉, NSCL-96F037), 미오세베린 B, 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, 스테로이드(예를 들면, 덱사메타손), 피나스테라이드, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀 방출 호르몬 아고니스트(GnRH), 예컨대, 고세렐린 또는 류프롤라이드, 아드레노코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들면, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들면, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜), 안드로겐(예를 들면, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들면, 플루타마이드), 면역자극제(예를 들면, 바실러스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로날 항체(예를 들면, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR 및 항-VEGF 모노클로날 항체), 면역독소(예를 들면, 항-CD33 모노클로날 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 모노클로날 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등), 방사선 면역요법(예를 들면, 111In, 90Y 또는 131I에 접합된 항-CD20 모노클로날 항체 등), 트립톨라이드, 호모해링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)-표적화된 요법 또는 치료제(예를 들면, 게피티닙(Iressa™), 에를로티닙(Tarceva™), 세툭시맙(Erbitux™), 라파티닙(Tykerb™), 파니투무맙(Vectibix™), 반데타닙(Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙, 호르몬 요법 등.
"환자" 또는 "대상체"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물을 포함한다. 따라서, 방법은 인간 치료 및 수의학 적용 둘 모두에 적용 가능하다. 일부 실시양태에서, 환자는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 환자는 개 또는 고양이와 같은 반려 동물이다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 약어는 화학 및 생물학적 분야에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에서 설명되는 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 표준 화학 원자가 규칙에 따라 구축된다.
좌측에서 우측으로 표기되는 통상적인 화학식에 의해 치환체가 특정되는 경우, 이들은 구조를 우측에서 좌측으로 기록함으로써 제시되는 화학적으로 동일한 치환체를 포함하고, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동일한 것이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어 "알킬"은 전체적으로 포화될 수 있거나, 단일 불포화될 수 있거나 다중 불포화될 수 있고 표기된 탄소 원자 수를 갖는(즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소를 의미함) 2가 라디칼 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는 직선(즉, 비분지된) 또는 분지된 비환형 탄소 사슬(또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미한다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 상동체 및 이성질체와 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 불포화된 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가진 알킬 기이다. 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고차 상동체 및 이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다. 알킬 모이어티는 알케닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 알키닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 전체적으로 포화될 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 이중 결합 이외에 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어 "알킬렌"은 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되나 이것으로 한정되지 않는, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1개 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 이 때 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 상기 기가 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 가진 보다 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌 기이다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어 "알케닐렌"은 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들면, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는 안정한 직선 또는 분지된 비환형 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들면, O, N, P, S 및 Si)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치, 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 그 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 및 -CN을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자들이 연속될 수 있다(예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3). 헤테로알킬 모이어티는 1개의 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 선택적으로 2개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 선택적으로 3개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 선택적으로 4개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 선택적으로 5개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 선택적으로 최대 8개의 상이한 헤테로원자들(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)을 포함할 수 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께 용어 "헤테로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알케닐은 하나 이상의 이중 결합 이외에 선택적으로 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께 용어 "헤테로알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알키닐은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 선택적으로 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
이와 유사하게, 달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나 이들로 한정되지 않는, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 점유할 수도 있다(예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 배향은 연결 기의 식이 작성되는 방향에 의해 제시되지 않는다. 예를 들면, 식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 모두를 나타낸다. 상기 설명한 바와 같이, 본원에서 사용되는 헤테로알킬 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 기, 예컨대, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO2R'를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급된 후 특정 헤테로알킬 기, 예컨대, -NR'R" 등가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"는 중복되지 않거나 상호 배타적이지 않다는 것이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 보다 명료하게 하기 위해 언급되는 것이다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 특정 헤테로알킬 기, 예컨대, -NR'R" 등을 배제하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 다른 용어와 함께 용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 비방향족 고리형 버전을 의미하고, 여기서 고리 또는 고리들을 구성하는 탄소는 비수소 원자와의 결합에 참여하는 모든 탄소 원자가들로 인해 반드시 수소에 결합될 필요는 없다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 3-하이드록시-사이클로부트-3-에닐-1,2-디온, 1H-1,2,4-트리아졸릴-5(4H)-온, 4H-1,2,4-트리아졸릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 1개의 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선택적으로 2개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선택적으로 3개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선택적으로 4개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선택적으로 5개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 모이어티는 선택적으로 최대 8개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아실"은 R이 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 -C(O)R을 의미한다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 용어 "아릴"은 단일 고리일 수 있거나, 함께 융합되어 있거나(즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유 연결되어 있는 다수의 고리(바람직하게는 1개 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된 방향족 탄화수소 치환체를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 함께 융합된 다수의 고리를 지칭하고, 여기서 융합된 고리들 중 적어도 하나는 아릴 고리이다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴 기(즉, 융합된 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다수의 고리)를 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 지칭하고, 여기서 하나의 고리는 5개의 구성원을 갖고 다른 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이와 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 지칭하고, 여기서 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고 다른 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 지칭하고, 여기서 하나의 고리는 6개의 구성원을 갖고 다른 하나의 고리는 5개의 구성원을 갖고, 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환체는 아래에서 설명되는 허용되는 치환체의 군으로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 비페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴놀릴을 포함한다. 상기 예들은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고, 상기 각각의 헤테로아릴 예의 2가 라디칼은 헤테로아릴렌의 비제한적인 예이다. 헤테로아릴 모이어티는 1개의 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 2개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 3개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 4개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 5개의 상이한 고리 헤테로원자(예를 들면, O, N 또는 S)을 포함할 수 있다. 아릴 모이어티는 단일 고리를 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 선택적으로 2개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 선택적으로 3개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 아릴 모이어티는 선택적으로 4개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 1개의 고리를 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 2개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 3개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 4개의 상이한 고리들을 가질 수 있다. 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 5개의 상이한 고리들을 가질 수 있다.
융합된 고리 헤테로사이클로알킬-아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로아릴이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬은 사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬은 또 다른 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-아릴, 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴, 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬, 또는 융합된 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 비치환될 수 있거나 본원에서 설명되는 치환체들 중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 식 -S(O)2-R'를 가진 모이어티를 의미하고, 여기서 R'는 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 알킬 기이다. R'는 특정된 수의 탄소를 가질 수 있다(예를 들면, "C1-C4 알킬설포닐").
상기 용어들(예를 들면, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 각각 표시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 모두를 포함한다. 각각의 종류의 라디칼에 대한 바람직한 치환체는 아래에서 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐로서 지칭된 기들 포함)에 대한 치환체는 0부터 (2m'+1)까지 이르는 수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NRC(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR"'R"", -CN 및 -NO2(이들로 제한되지 않음)로부터 선택되는 다양한 기 중 하나 이상의 기일 수 있고, 여기서 m'는 상기 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R, R', R", R"' 및 R""는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴(예를 들면, 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 이들 기들 중 하나 초과의 기가 존재할 때 각각 R', R", R"' 및 R"" 기처럼 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 치환체의 논의로부터, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 다른 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예를 들어, 할로알킬(예를 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하기 위한 것임을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환체는 변경되고, 예를 들면, 0부터 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총수까지 이르는 수의 -OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NRC(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NR"'R"", -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 여기서 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 이들 기들 중 하나 초과의 기가 존재할 때 각각 R', R", R"' 및 R"" 기처럼 독립적으로 선택된다.
2개 이상의 치환체는 선택적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하도록 연결될 수 있다. 이러한 소위 고리 형성 치환체는 전형적으로 고리형 기본 구조에 부착된 상태로 발견되지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 한 실시양태에서, 고리 형성 치환체는 기본 구조의 인접 구성원에 부착된다. 예를 들면, 고리형 기본 구조의 인접 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환체는 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환체는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들면, 고리형 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환체는 스피로시클릭 구조를 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 고리 형성 치환체는 기본 구조의 비인접 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개의 치환체는 선택적으로 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개의 치환체는 선택적으로 식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이와같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 1개의 단일 결합은 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 치환체 중 2개의 치환체는 선택적으로 식 -(CRR')s-X'-(C"R"R"')d-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R"'는 바람직하게는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하는 의미이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치환기"는 하기 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다: (A) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴; 및 (B) 하기 치환체로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴: (i) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 (ii) 하기 치환체로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴: (a) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴, 및 (b) 하기 치환체로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴: 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 및 비치환된 헤테로아릴.
본원에서 사용되는 바와 같이, "크기 제한된 치환체" 또는 "크기 제한된 치환기"는 "치환기"에 대해 상기 설명된 모든 치환체로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 아릴은 치환되거나 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 치환체" 또는 "저급 치환기"는 "치환기"에 대해 상기 설명된 모든 치환체로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환되거나 비치환된 아릴은 치환되거나 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 화합물에 대해 설명되는 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 실시양태에서, 본원에서 화합물에 대해 설명되는 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이들 기 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 크기 제한된 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이들 기 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
본원에서 화합물의 다른 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬일수 있고/있거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 아릴은 치환되거나 비치환된 C6-C10 아릴이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 본원에서 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬렌은 치환되거나 비치환된 C1-C20 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌은 치환되거나 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌은 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환되거나 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 아릴렌은 치환되거나 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌은 치환되거나 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌이다.
일부 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬은 치환되거나 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 아릴은 치환되거나 비치환된 C6-C10 아릴이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 각각의 치환되거나 비치환된 알킬렌은 치환되거나 비치환된 C1-C8 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌은 치환되거나 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌은 치환되거나 비치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환되거나 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 아릴렌은 치환되거나 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌은 치환되거나 비치환된 5원 내지 9원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 실시예 섹션, 도면 또는 표에 기재된 화학적 종이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 설명되는 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 무독성인 산 또는 염기에 의해 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 의미이다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성을 띤 작용기를 함유할 때, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성을 띤 작용기를 함유할 때, 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오드화수소산 또는 아인산 등으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 상대적으로 비독성인 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트 등, 및 유기 산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등의 염도 포함된다(예를 들면, 문헌 [Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)] 참조). 본 개시내용의 일부 특정 화합물은 이들 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 작용기 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 약학적으로 허용되는 담체가 본 발명에 적합하다. 염은 수성 또는 다른 양성자성 용매에서 상응하는 유리 염기 형태보다 더 강한 가용성을 갖는 경향을 나타낸다. 다른 경우, 제제는 사용 전에 완충제와 조합되는, pH 범위 4.5 내지 5.5의 1 mM 내지 50 mM 히스티딘, 01% 내지 2% 수크로스 및 2% 내지 7% 만니톨 중의 동결건조된 분말일 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 화합물은 예컨대, 약학적으로 허용되는 산에 의해 형성된 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들면, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산, 예컨대, 글루탐산에 의해 형성된 염을 포함한다. 이들 염은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 일부 물리적 특성, 예컨대, 극성 용매에서의 용해도에서 다양한 염 형태들과 상이하다.
프로드러그 형태일 수 있는 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)이 본원에서 제공된다. 본원에서 설명되는 화합물의 프로드러그는 선택된 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 받음으로써 최종 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)로 전환될 수 있다. 본원에서 설명되는 프로드러그는 선택된 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 받음으로써 물질(예를 들면, 화합물, 약물, 치료제)을 생물학적 시스템(예를 들면, 대상체 내의)에게 제공하는 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용의 특정 화합물들은 다수의 결정성 또는 비결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 용도에 있어서 동등하고 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 본 개시내용의 방법에서 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 허용되는 염의 예시적인 예는 무기 산(염화수소산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 사차 암모늄(메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등) 염이다.
본 개시내용의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 갖고; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체이성질체 형태, 및 개별 이성질체는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용의 화합물은 합성하고/하거나 단리하기에 너무 불안정한 것으로 관련 기술 분야에 공지되어 있는 화합물을 포함하지 않는다. 본 개시내용은 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태로 화합물을 포함하는 의미이다. 광학적 활성 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체, 또는 (D)-이성질체 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용함으로써 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 이용함으로써 분할될 수 있다. 본원에서 설명되는 화합물이 올레핀 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 특정되어 있지 않은 한, 화합물은 E 기하이성질체 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것이 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자, 따라서 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 구조적 배열 또는 입체 배치 측면에서 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형으로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중의 하나를 지칭한다. 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범위 내에 있다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술에게 명백할 것이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 묘사되는 구조는 그 구조의 모든 입체화학적 형태들, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체 배치도 포함하는 의미이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 묘사되는 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 측면에서만 상이한 화합물도 포함하는 의미이다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C 또는 14C 농축 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 개시내용의 구조를 가진 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소도 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 삼중수소(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)에 의해 방사성으로 표지될 수 있다. 방사성을 갖거나 갖지 않거나 관계없이, 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변이체가 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
부호 "
"는 화학적 모이어티가 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 부착되는 점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 R2 및/또는 다른 변수의 다수의 경우를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 각각의 변수는 선택적으로 상이할 수 있고, 보다 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다. 예를 들면, 각각의 R2가 상이한 경우, 이들은 예를 들면, 각각 R2.1, R2.2, R2.3, 및/또는 R2.4로서 지칭될 수 있고, 여기서 R2의 정의는 R2.1, R2.2, R2.3, 및/또는 R2.4에도 적용된다. 이와 유사하게, R2의 정의 내에서 사용되는 변수, 및/또는 다수의 경우에서 나타나고 상이한 다른 변수들은 보다 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 본원(예를 들면, 한 측면, 실시양태, 실시예, 청구항, 표, 반응식, 도식 또는 도면)에서 설명되는 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수("a" 또는 "an") 용어는 하나 이상을 의미한다. 추가로, 본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "로 치환된"은 특정된 기가 나열된 치환기 중 하나 이상의 임의의 치환기 또는 모든 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 기, 예컨대, 알킬 또는 헤테로아릴 기가 "비치환된 C1-C20 알킬 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬로 치환된" 경우, 상기 기는 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬 및/또는 하나 이상의 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
모이어티가 R 치환체로 치환된 경우, 기는 "R-치환된"으로서 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환체로 치환되고, 각각의 R 치환체는 선택적으로 상이하다. 예를 들면, 본원에서 모이어티가 R12-치환되거나 비치환된 알킬인 경우, 복수의 R12 치환체가 알킬 모이어티에 부착될 수 있고, 여기서 각각의 R12 치환체는 선택적으로 상이하다. R-치환된 모이어티가 복수의 R 치환체로 치환된 경우, 각각의 R 치환체는 프라임 부호('), 예컨대, R', R" 등의 사용을 통해 본원에서 구별될 수 있다. 예를 들면, 모이어티가 R12-치환되거나 비치환된 알킬이고 상기 모이어티가 복수의 R12 치환체로 치환된 경우, 복수의 R12 치환체는 R12', R12", R12"' 등으로서 구별될 수 있다. 일부 실시양태에서, R 치환체의 수는 3이다. 일부 실시양태에서, R 치환체의 수는 2이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및/또는 다른 변수의 다수의 경우를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 각각의 변수는 선택적으로 상이할 수 있고, 보다 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다. 예를 들면, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, 및/또는 R14가 상이한 경우, 이들은 예를 들면, 각각 R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R2.1, R2.2, R2.3, R2.4, R3.1, R3.2, R3.3, R3.4, R4.1, R4.2, R4.3, R4.4, R5.1, R5.2, R5.3, R5.4, R6.1, R6.2, R6.3, R6.4, R7.1, R7.2, R7.3, R7.4, R9.1, R9.2, R9.3, R9.4, R10.1, R10.2, R10.3, R10.4, R11.1, R11.2, R11.3, R11.4, R12.1, R12.2, R12.3, R12.4, R13.1, R13.2, R13.3, R13.4, R14.1, R14.2, R14.3, 및/또는 R14.4로서 지칭될 수 있고, 여기서 R1의 정의는 R1.1, R1.2, R1.3, 및/또는 R1.4에도 적용되고, R2의 정의는 R2.1, R2.2, R2.3, 및/또는 R2.4에도 적용되고, R3의 정의는 R3.1, R3.2, R3.3, 및/또는 R3.4에도 적용되고, R4의 정의는 R4.1, R4.2, R4.3, 및/또는 R4.4에도 적용되고, R5의 정의는 R5.1, R5.2, R5.3, 및/또는 R5.4에도 적용되고, R6의 정의는 R6.1, R6.2, R6.3, 및/또는 R6.4에도 적용되고, R7의 정의는 R7.1, R7.2, R7.3, 및/또는 R7.4에도 적용되고, R9의 정의는 R9.1, R9.2, R9.3, 및/또는 R9.4에도 적용되고, R10의 정의는 R10.1, R10.2, R10.3, 및/또는 R10.4에도 적용되고, R11의 정의는 R11.1, R11.2, R11.3, 및/또는 R11.4에도 적용되고, R12의 정의는 R12.1, R12.2, R12.3, 및/또는 R12.4에도 적용되고, R13의 정의는 R13.1, R13.2, R13.3, 및/또는 R13.4에도 적용되고, R14의 정의는 R14.1, R14.2, R14.3, 및/또는 R14.4에도 적용된다. 이와 유사하게, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13 및/또는 R14의 정의 내에서 사용되는 변수, 및/또는 다수의 경우에서 나타나고 상이한 다른 변수는 보다 큰 명료성을 위해 각각의 기를 구별하도록 적절하게 표지될 수 있다.
본 개시내용의 화합물에 대한 설명은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환체 중 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학적 결합의 원리에 부합하도록 및 본질적으로 불안정하지 않고/않거나 주위 조건, 예컨대, 수성, 중성 및 여러 공지된 생리학적 조건 하에서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 불안정할 가능성이 있는 화합물로서 공지되어 있지 않을 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 화학적 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착됨으로써, 본질적으로 불안정한 화합물의 생성을 방지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 퓨린 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 티에노피리미딘 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 미국 특허 제9,120,807호, 제8,450,328호 및 제8,354,415호에 개시된 화합물 중 임의의 하나이며, 이들 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 (I)에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXa 3, -CN, -SO2Cl, -SOn1R9, -SOv1NR9R10, -NHNH2, -ONR9R10, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR9R10, -N(O)m1, -NR9R10, -NH-O-R9, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR9R10, -OR9, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CXb 3, -CN, -SO2Cl, -SOn2R11, -SOv2NR11R12, -NHNH2, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -NH-O-R11, -C(O)R11, -C(O)-OR11, -C(O)NR11R12, -OR11, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXc 3, -CN, -SO2Cl, -SOn3R13, -SOv3NR13R14, -NHNH2, -ONR13R14, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR13R14, -N(O)m3, -NR13R14, -NH-O-R13, -C(O)R13, -C(O)-OR13, -C(O)NR13R14, -OR13, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
Xa, Xb 및 Xc는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
기호 n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, n1은 0이다. 일부 실시양태에서, n1은 1이다. 일부 실시양태에서, n1은 3이다. 일부 실시양태에서, n1은 4이다. 일부 실시양태에서, n2는 0이다. 일부 실시양태에서, n2는 1이다. 일부 실시양태에서, n2는 3이다. 일부 실시양태에서, n2는 4이다. 일부 실시양태에서, n3은 0이다. 일부 실시양태에서, n3은 1이다. 일부 실시양태에서, n3은 3이다. 일부 실시양태에서, n3은 4이다.
기호 m1, m2 및 m3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 일부 실시양태에서, m1은 0이다. 일부 실시양태에서, m1은 1이다. 일부 실시양태에서, m1은 2이다. 일부 실시양태에서, m2는 0이다. 일부 실시양태에서, m2는 1이다. 일부 실시양태에서, m2는 2이다. 일부 실시양태에서, m3은 0이다. 일부 실시양태에서, m3은 1이다. 일부 실시양태에서, m3은 2이다.
기호 v1, v2 및 v3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 일부 실시양태에서, v1은 0이다. 일부 실시양태에서, v1은 1이다. 일부 실시양태에서, v1은 2이다. 일부 실시양태에서, v2는 0이다. 일부 실시양태에서, v2는 1이다. 일부 실시양태에서, v2는 2이다. 일부 실시양태에서, v3은 0이다. 일부 실시양태에서, v3은 1이다. 일부 실시양태에서, v3은 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R1A-치환되거나 비치환된 알킬, R1A-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R1A-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R1A-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R1A-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R1A-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R1은 R1A-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R1A-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R1A-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R1A-치환되거나 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R1A-치환되거나 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R1A-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1A는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R1B-치환되거나 비치환된 알킬, R1B-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R1B-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R1B-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R1B-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R1B-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R1A는 R1B-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R1B-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R1B-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R1B-치환되거나 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R1B-치환되거나 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R1B-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
실시양태에서, R1B는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R1C-치환되거나 비치환된 알킬, R1C-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R1C-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R1C-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R1C-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R1C-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R1B는 R1C-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R1C-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R1C-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R1C-치환되거나 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R1C-치환되거나 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R1C-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R1C는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R1C는 독립적으로 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 독립적으로 R1A-치환되거나 비치환된 알킬, R1A-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R1A-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R1A-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R1A-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R1A-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 R1A-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 R1A-치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 비치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 R1A-치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 R1A-치환된 푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R1A는 R1B-치환되거나 비치환된(예를 들면, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1A는 R1B-치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1A는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1A는 R1B-치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1A는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1A는 R1B-치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1A는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1A는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CXb 3, -CN, -SO2Cl, -SOn2R11, -SOv2NR11R12, -NHNH2, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -NH-O-R11, -C(O)R11, -C(O)-OR11, -C(O)NR11R12, 또는 -OR11이다. 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH,-CONH2, -OH,-SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 -NR11R12이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소이다.
일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R4-치환되거나 비치환된 알킬, R4-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R4-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R4-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R4-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R4-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R3은 R4-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R4-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R4-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R4-치환되거나 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R4-치환되거나 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R4-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R5-치환되거나 비치환된 알킬, R5-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R5-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R5-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R5-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R5-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R4는 R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R5-치환되거나 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R5-치환되거나 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R5는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R6-치환되거나 비치환된 알킬, R6-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R6-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R6-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R6-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R6-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R5는 R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R6-치환되거나 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R6-치환되거나 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R6은 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R7-치환되거나 비치환된 알킬, R7-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R7-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R7-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R7-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R7-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R6은 R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R7-치환되거나 비치환된(예를 들면, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R7-치환되거나 비치환된(C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, R4-치환되거나 비치환된 알킬, R4-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R4-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R4-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R4-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R4-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 독립적으로 R4-치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 R4-치환된 C1 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R5-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 R5-치환되거나 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 R5-치환되거나 비치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 비치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 R5-치환된 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 R5-치환된 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R6-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환되거나 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환되거나 비치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환되거나 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환되거나 비치환된 2원 내지 3원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환되거나 비치환된 2원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 비치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 비치환된 2원 내지 3원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 비치환된 2원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환된 2원 내지 6원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환된 2원 내지 3원 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 R6-치환된 2원 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴, 또는 R7-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 R7-치환되거나 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 R7-치환되거나 비치환된 5원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 R7-치환된 5원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 5원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이다.
본원에서 제공되는 방법의 실시양태에서, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R1A-치환된 푸라닐이다. 하나의 추가의 실시양태에서, R1A는 메틸이다. 다른 추가의 실시양태에서, R2는 -NR11R12이다. 다른 추가의 실시양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R3은 R4-치환된 C1 알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R4는 R5-치환된 피리디닐이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R5는 R6-치환된 2원 헤테로알킬이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, R6은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 화학식 (II)에서, R6, R6.1 및 R6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6, R6.1 및 R6.2는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6.1 및 R6.2는 수소이고, R6은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6.1 및 R6.2는 수소이고, R6은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1 및 R6.2는 수소이고, R6은 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된(예를 들어, 비치환된 C1-C5 알킬로) 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환된(예를 들어, 비치환된 C1-C5 알킬로) 또는 비치환된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸-치환된 푸라닐이다.
화학식 (II)에서, R1 및 R6은 상기 기재된 바와 같다(예를 들어, R6은 R7-치환되거나 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬일 수 있고, R1은 R1A-치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴일 수 있다). 따라서, 일부 실시양태에서, R6은 비치환된 테트라하이드로푸라닐이고, R1은 R1A-치환된 푸라닐이다.
화학식 (II)에서, R6.1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R7.1-치환되거나 비치환된 알킬, R7.1-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R7.1-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R7.1-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R7.1-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R7.1-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R6.1은 R7.1-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7.1-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R7.1-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R7.1-치환되거나 비치환된(예를 들어, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R7.1-치환되거나 비치환된(예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R7.1-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 R7.1-치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.1은 비치환된 메틸이다.
R6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, R7.2-치환되거나 비치환된 알킬, R7.2-치환되거나 비치환된 헤테로알킬, R7.2-치환되거나 비치환된 사이클로알킬, R7.2-치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, R7.2-치환되거나 비치환된 아릴, 또는 R7.2-치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. R6.2는 R7.2-치환되거나 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, R7.2-치환되거나 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, R7.2-치환되거나 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, R7.2-치환되거나 비치환된(예를 들어, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R7.2-치환되거나 비치환된(예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 R7.2-치환되거나 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 R7.2-치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 비치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6.2는 비치환된 메틸이다.
R7, R7.1 및 R7.2는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R7, R7.1 및 R7.2는 독립적으로 비치환된(예를 들어, C1-C20 또는 C1-C6) 알킬, 비치환된(예를 들어, 2원 내지 20원 또는 2원 내지 6원) 헤테로알킬, 비치환된(예를 들어, C3-C8 또는 C5-C7) 사이클로알킬, 비치환된(예를 들어, 3원 내지 8원 또는 3원 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 비치환된(예를 들어, C5-C10 또는 C5-C6) 아릴 또는 비치환된(예를 들어, 5원 내지 10원 또는 5원 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다. 화학식 (III)의 화합물은 CPI-444로도 알려져 있으며, 다음 구조를 갖는다:
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 구조를 갖는 화학식 (IIIA)의 화합물이다:
일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 구조를 갖는 화학식 (IIIB)의 화합물이다:
아데노신 A2A 수용체 유전자의 발현 수준의 상승
본원에서 제공되는 방법은 (i) 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 대조군에 비해 상승된 수준의 CD73; (iii) 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체, 대조군에 비해 상승된 수준의 CD73, 및 대조군에 비해 상승된 수준의 PD-L1; 및 (iv) 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 대조군에 비해 상승된 수준의 PD-L1을 갖는 대상체의 암 치료에 특히 유용하다.
아데노신 A2A 수용체 수준은 단백질 또는 유전자 발현 수준에서 검출될 수 있다. 아데노신 A2A 수용체에 의해 발현된 단백질은 단백질을 검출하는 항체에 의한 면역 조직 화학(IHC) 또는 유동 세포 분석에 의해 정량될 수 있다. 아데노신 A2A 수용체 발현은 실시간 폴리머라제 연쇄 반응(rtPCR), 나노스트링, RNAseq 또는 계내 혼성화와 같은 다중 플랫폼에 의해 정량될 수 있다. 나노스트링에 의해 측정되는 바와 같은 다양한 아데노신 A2A 수용체 발현이 존재한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 구성하는 아데노신 A2A 수용체 발현의 역치를 선택하는 것의 중요성을 이해할 것이다. 대조군은 또한 데이터의 중요성을 결정하는 데 유용하다. 예를 들어, 주어진 파라미터의 값이 대조군에서 광범위하게 변이된다면, 시험 샘플의 변이는 유의한 것으로 간주되지 않을 것이다. 개시된 방법의 일부 예에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자의 발현 수준이 평가될 때, 아데노신 A2A 수용체 수준은 아데노신 A2A 수용체 유전자의 대조군 발현 수준과 비교된다. 대조군 발현 수준은 암이 없는 샘플 또는 대상체, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하는 샘플 또는 대상체, 또는 치료제와 같은 특정 변수가 없는 샘플 또는 대상체로부터의 아데노신 A2A 수용체의 발현 수준을 의미한다. 대안적으로, 대조군 수준은 공지된 양의 아데노신 A2A 수용체 유전자를 포함한다. 이러한 공지된 양은 암이 없거나, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하거나, 또는 치료제와 같은 특정 변수가 없는 대상체의 평균 수준과 상관 관계가 있다. 대조군 수준은 또한 본원에서 설명되는 하나 이상의 선택된 샘플 또는 대상체로부터의 아데노신 A2A 수용체 유전자의 발현 수준을 포함한다. 예를 들어, 대조군 수준은 암이 없거나, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하거나, 암이 있지만 아직 암에 대한 치료를 받지 않은 대상체로부터의 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 유전자의 발현 수준의 평가를 포함한다. 다른 예시적인 대조군 수준은 암이 없거나, 선택된 병기의 암이 존재하거나, 또는 암이 있지만 아직 암에 대한 치료를 받지 않은 다수의 대상체로부터 채취한 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 유전자의 발현 수준의 평가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대조군은 암이 있지만 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 다수의 대상체이다. 일부 실시양태에서, 상승된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치는 대조군 샘플의 군의 중간 발현 수준보다 높고, 여기서 대조군 샘플은 선택적으로 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제1 사분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제3 사분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제5 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제10 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제20 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제30 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제40 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제45 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제50 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제60 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제70 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제80 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제90 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암을 갖고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군이다. 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군의 암 종양으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 정량적 rtPCR, 나노스트링, RNAseq 및 계내 혼성화는 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현을 정량하기 위한 플랫폼이다. 나노스트링의 경우, RNA는 종양 샘플로부터 추출되고, 유전자 특이적 프로브를 사용하여 유전자 발현 검출을 위해 알려진 양의 RNA가 나노스트링 기기 상에 배치된다. 샘플 내의 아데노신 A2A 수용체의 개수가 결정되고, 한 세트의 하우스키핑(housekeeping) 유전자에 대해 정규화된다. 상승된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치를 결정하기 위해, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 샘플의 대조군(예를 들어, 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체의 종양 샘플)에서 아데노신 수준을 평가하고, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제10, 제20, 제25, 제30, 제40, 제50, 제60, 제70, 제75, 제80 또는 제90 백분위수를 선택할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제10 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제20 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제25 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제30 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제40 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제50 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제60 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제70 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제75 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제80 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 유전자 발현의 제90 백분위수가 증가된 아데노신 A2A 수용체 수준에 대한 역치로 선택된다.
상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 관련 기술 분야에 통상적으로 알려진 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 아데노신 A2A 수용체 세포에 대해 양성인 세포의 백분율을 결정함으로써 계산될 수 있다. 세포는 종양 세포, 종양 침윤 세포, 간질 세포, 혈관 세포 또는 이들의 복합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 종양 세포이다. "아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율"은 또한 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 1% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 2% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 3% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 4% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 5% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 6% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 7% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 8% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 9% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 10% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 11% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 12% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 13% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 14% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 15% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 16% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 17% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 18% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 19% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 20% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 21% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 22% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 23% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 24% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 25% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 26% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 27% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 28% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 29% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 30% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 31% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 32% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 33% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 34% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 35% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 36% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 37% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 38% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 39% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 40% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 51% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 52% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 53% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 54% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 55% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 56% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 57% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 58% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 59% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 60% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 61% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 62% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 63% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 64% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 65% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 66% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 67% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 68% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 69% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 70% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 71% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 72% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 73% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 74% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 75% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 76% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 77% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 78% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 79% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 80% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 81% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 82% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 83% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 84% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 85% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 86% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 87% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 88% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 89% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 90% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 91% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 92% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 93% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 94% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 95% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 96% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 97% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 98% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율은 99% 이상이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체에 대해 양성인 세포의 백분율에 대해 본원에서 설명되는 임의의 실시양태는 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체로 간주될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체에 대한 H-점수를 계산함으로써 결정될 수 있다. H-점수는 막 아데노신 A2A 수용체 또는 시토졸 아데노신 A2A 수용체에 대해 계산될 수 있다. H 점수는 종양 세포에 대해 계산될 수 있다. 따라서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 H-점수를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "H-점수" 또는 "히스토스코어"는 종양 샘플에서의 단백질 발현을 면역 조직 화학적으로 평가하기 위해 일반적으로 알려진 반정량적 방법에 의해 결정된 수치값이다. H-점수는 다음 공식을 사용하여 계산될 수 있다: [1 x (% 세포 1+) + 2 x (% 세포 2+) + 3 x (% 세포 3+)].
상기 식에 따르면, H-점수는 주어진 염색 강도 수준(즉, 최저 강도로부터 최고 강도 수준으로의 수준 1+, 2+ 또는 3+)을 갖는 세포의 백분율을 결정하고, 세포 백분율에 보다 높은 강도의 막 염색을 갖는 세포에 대해 보다 많은 상대적 가중치를 제공하는 인자(예를 들어, 1, 2 또는 3)를 곱하여 주어진 강도 수준을 갖는 세포의 백분율을 가중하고, 그 결과를 합산하여 H-점수를 수득함으로써 계산된다. 일반적으로, H-점수는 0 내지 300의 범위이다. 종양 세포에서 H-점수의 결정에 대한 추가의 설명은 문헌 [Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr., et al. (Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: Correlations between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 21: 3798-3807, 2003) 및 John T, Liu G, Tsao M-S (Overview of molecular testing in non-small-cell lung cancer: Mutational analysis, gene copy number, protein expression and other biomarkers of EGFR for the prediction of response to tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28:S14-S23, 2009)]에서 볼 수 있고, 상기 문헌은 그 전체 내용이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다. 면역 조직 화학 또는 관련 기술 분야에 공지된 다른 방법이 아데노신 A2A 수용체 발현을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포의 H-점수가 결정된다. 일부 실시양태에서, 비-암 세포의 H-점수가 결정된다. 일부 실시양태에서, 비-암 세포는 간질 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포 및 비-암 세포의 H-점수가 결정된다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 1(예를 들어, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300)의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 1의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 5의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 10의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 15의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 20의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 25의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 30의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 35의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 40의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 45의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 50의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 55의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 60의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 65의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 70의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 75의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 80의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 85의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 90의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 95의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 100의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 105의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 110의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 115의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 120의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 125의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 130의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 135의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 140의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 145의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 150의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 155의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 160의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 165의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 170의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 175의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 180의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 185의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 190의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 195의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 200의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 205의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 210의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 215의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 220의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 230의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 240의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 250의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 260의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 270의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 280의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 290의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 적어도 300의 H-점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 1의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 5의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 10의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 15의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 20의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 25의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 30의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 35의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 40의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 45의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 50의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 55의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 60의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 65의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 70의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 75의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 80의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 85의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 90의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 95의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 100의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 105의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 110의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 115의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 120의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 125의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 130의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 135의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 140의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 145의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 150의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 155의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 160의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 165의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 170의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 175의 H를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 180의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 185의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 190의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 195의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 200의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 205의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 210의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 215의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 220의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 230의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 240의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 250의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 260의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 270의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 280의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 290의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 300의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299 또는 300의 H-점수를 갖는다.
상승된 수준의 CD73
본원에서 제공되는 방법은 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는 대상체에서 암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체 및 대조군에 비해 상승된 수준의 CD73을 갖는 대상체에서 암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 대조군에 비해 상승된 수준의 CD73을 갖는 대상체에서 암의 치료에 유용하다.
CD73 수준은 단백질 또는 유전자 발현 수준에서 검출될 수 있다. CD73 단백질은 CD73을 검출하는 항체에 의한 면역 조직 화학(IHC) 또는 유동 세포 분석에 의해 정량될 수 있다. CD73 유전자 발현은 실시간 폴리머라제 연쇄 반응(rtPCR), 나노스트링, RNAseq 또는 계내 혼성화와 같은 다중 플랫폼에 의해 정량될 수 있다. IHC 또는 나노스트링에 의해 측정될 때 일치를 보이는 종양 유형에 걸쳐 및 상기 종양 유형 내에 다양한 CD73 발현이 존재한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 상승된 수준을 구성하는 CD73 발현의 역치를 선택하는 것의 중요성을 이해할 것이다. 대조군은 또한 데이터의 중요성을 결정하는 데 유용하다. 예를 들어, 주어진 파라미터의 값이 대조군에서 광범위하게 변이된다면, 시험 샘플의 변이는 유의한 것으로 간주되지 않을 것이다. 개시된 방법의 일부 예에서, CD73의 발현 수준이 평가될 때, 그 수준은 CD73의 대조군 발현 수준과 비교된다. 대조군 발현 수준은 암이 없는 샘플 또는 대상체, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하는 샘플 또는 대상체, 또는 치료제와 같은 특정 변수가 없는 샘플 또는 대상체로부터의 CD73의 발현 수준을 의미한다. 대안적으로, 대조군 수준은 공지된 양의 CD73를 포함한다. 이러한 공지된 양은 암이 없거나, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하거나, 또는 치료제와 같은 특정 변수가 없는 대상체의 평균 수준과 상관 관계가 있다. 대조군 수준은 또한 본원에서 설명되는 하나 이상의 선택된 샘플 또는 대상체로부터의 CD73의 발현 수준을 포함한다. 예를 들어, 대조군 수준은 암이 없거나, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하거나, 암이 있지만 아직 암에 대한 치료를 받지 않은 대상체로부터의 샘플에서 CD73의 발현 수준의 평가를 포함한다. 또 다른 예시적인 대조군 수준은 암이 없거나, 선택된 병기의 암이 존재하거나, 또는 암이 있지만 아직 암에 대한 치료를 받지 않은 다수의 대상체로부터 채취한 샘플에서 CD73의 발현 수준의 평가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상승된 CD73 수준에 대한 역치는 대조군 샘플의 군의 중간 발현 수준보다 높고, 여기서 대조군은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제1 사분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제3 사분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제10 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제20 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제25 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제30 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제40 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제50 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제60 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제70 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제75 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제80 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 CD73 발현의 제90 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양 샘플이다.
대조군 수준이 치료제가 없는 상태의 샘플 또는 대상체에서 CD73의 발현 수준을 포함하는 경우, 대조군 샘플 또는 대상체는 선택적으로 치료제를 사용한 치료 전 또는 후에 시험되는 동일한 샘플 또는 대상체이거나 또는 치료제가 없는 상태의 선택된 샘플 또는 대상체이다. 대안적으로, 대조군 수준은 특정 질환이 없는 다수의 대상체로부터 계산된 평균 발현 수준이다. 대조군 수준은 또한 관련 기술 분야에 알려진 공지된 대조군 수준 또는 값을 포함한다.
CD73의 상승된 수준은 관련 기술 분야에 통상적으로 알려진 표준 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, CD73 세포에 대해 양성인 세포의 백분율을 결정함으로써 CD73의 상승된 수준을 계산할 수 있다. 세포는 종양 세포, 종양 침윤 세포, 간질 세포, 혈관 세포 또는 이들의 복합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 1% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 5% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 10% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 15% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 20% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 25% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 30% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 35% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 40% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 45% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 50% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 55% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 60% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 65% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 70% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 75% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 80% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 85% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 90% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율은 95% 이상이다. 일부 실시양태에서, CD73에 대해 양성인 세포의 백분율에 대해 본원에서 설명되는 임의의 실시양태는 상승된 수준의 CD73으로 간주될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 상승된 수준의 CD73에 대한 H-점수를 계산함으로써 결정될 수 있다. H-점수는 막 CD73 또는 시토졸 CD73에 대해 계산될 수 있다. H 점수는 종양 세포에 대해 계산될 수 있다. 따라서, 상승된 수준의 CD73은 H-점수를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "H-점수" 또는 "히스토스코어"는 종양 샘플에서의 단백질 발현을 면역 조직 화학적으로 평가하기 위해 일반적으로 알려진 반정량적 방법에 의해 결정된 수치값이다. H-점수는 다음 공식을 사용하여 계산될 수 있다: [1 x (% 세포 1+) + 2 x (% 세포 2+) + 3 x (% 세포 3+)].
상기 식에 따르면, H-점수는 주어진 염색 강도 수준(즉, 최저 강도로부터 최고 강도 수준으로의 수준 1+, 2+ 또는 3+)을 갖는 세포의 백분율을 결정하고, 세포 백분율에 보다 높은 강도의 막 염색을 갖는 세포에 대해 보다 많은 상대적 가중치를 제공하는 인자(예를 들어, 1, 2 또는 3)를 곱하여 주어진 강도 수준을 갖는 세포의 백분율을 가중하고, 그 결과를 합산하여 H-점수를 수득함으로써 계산된다. 일반적으로, H-점수는 0 내지 300의 범위이다. 종양 세포에서 H-점수의 결정에 대한 추가의 설명은 문헌 [Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr., et al. (Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: Correlations between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 21: 3798-3807, 2003) 및 John T, Liu G, Tsao M-S (Overview of molecular testing in non-small-cell lung cancer: Mutational analysis, gene copy number, protein expression and other biomarkers of EGFR for the prediction of response to tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28:S14-S23, 2009)]에서 볼 수 있고, 상기 문헌은 그 전체 내용이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다. 면역 조직 화학 또는 관련 기술 분야에 공지된 다른 방법이 CD73 발현을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 세포의 H-점수가 결정된다. 일부 실시양태에서, 비-암 세포의 H-점수가 결정된다. 일부 실시양태에서, 비-암 세포는 간질 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포 및 비-암 세포의 H-점수가 결정된다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 1(예를 들어, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300)의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 1의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 5의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 10의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 15의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 20의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 25의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 30의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 35의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 40의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 45의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 50의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 55의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 60의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 65의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 70의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 75의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 80의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 85의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 90의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 95의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 100의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 105의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 110의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 115의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 120의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 125의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 130의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 135의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 140의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 145의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 150의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 155의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 160의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 165의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 170의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 175의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 180의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 185의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 190의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 195의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 200의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 205의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 210의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 215의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 220의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 230의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 240의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 250의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 260의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 270의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 280의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 290의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 300의 H-점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 1의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 5의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 10의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 15의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 20의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 25의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 30의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 35의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 40의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 45의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 50의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 55의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 60의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 65의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 70의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 75의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 80의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 85의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 90의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 95의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 100의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 105의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 110의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 115의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 120의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 125의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 130의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 135의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 140의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 145의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 150의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 155의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 160의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 165의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 170의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 175의 H를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 180의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 185의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 190의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 195의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 200의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 205의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 210의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 215의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 220의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 230의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 240의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 250의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 260의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 270의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 280의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 290의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 300의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299 또는 300의 H-점수를 갖는다.
CD73의 상승된 수준은 상승된 수준의 CD73에 대한 간질 점수를 결정함으로써 결정될 수 있다. 본원에 사용된 "간질 점수"는 조직 샘플에서 종양 표면당 CD73 발현 간질 세포(예를 들어, 섬유모세포, 혈관 주위세포, 내피 세포 등을 포함하는 비-종양 세포)의 백분율을 지칭한다. 간질 세포에서 CD73 발현을 검출하기 위해 면역 조직 화학 또는 관련 기술 분야에 공지된 다른 방법이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 50%(예를 들어, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100%)의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 51%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 52%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 53%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 54%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 55%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 56%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 57%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 58%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 59%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 60%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 65%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 70%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 75%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 적어도 80%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 85%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 90%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, CD73의 상승된 수준은 적어도 95%의 간질 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 CD73은 100%의 간질 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, CD73 유전자 발현은 상승된 CD73을 검정하기 위해 사용된다. 예를 들어, 정량적 rtPCR, 나노스트링 및 계내 혼성화는 유전자 발현을 정량하는 플랫폼이다. 나노스트링의 경우, RNA는 종양 샘플로부터 추출되고, 유전자 특이적 프로브를 사용한 유전자 발현 검출을 위해 알려진 양의 RNA가 나노스트링 기기 상에 배치된다. 샘플 내의 CD73의 개수가 결정되고, 한 세트의 "하우스키핑" 유전자에 대해 정규화된다. 나노스트링 "하우스키핑" 유전자는 다음을 포함한다: ABCF1, AGK, ALAS1, AMMECR1L, CC2D1B, CNOT10, CNOT4, COG7, DDX50, DHX16, DNAJC14, EDC3, EIFB4, ERCC3, FCF1, G6PD, GPATCH3, GUSB, HDAC3, HPRT1, MRPS5, MTMR14, NOL7, NUBP1, POLR2A, PPIA, PRPF38A, SAP130, SDHA, SF3A3, TBP, TLK2, TMUB2, TRIM39, TUBB, USP39, ZC3H14, ZKSCAN5, ZNF143, ZNF346. 본원에 포함된 임상 시험 데이터에서 평가된 생검 샘플에 걸쳐서, CD73 발현의 제33 백분위수는 125.5이었고, 상승된 CD73을 갖는 환자를 확인하기 위해 사용되었다. CD73의 정규화된 수의 수준은 상승된 CD73을 결정하기 위해 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500일 수 있다.
일부 실시양태에서, 정량적 rtPCR은 샘플 내의 CD73 RNA의 양을 정량하기 위해 사용된다. CD73 수준을 CD73 검출에 필요한 열순환의 수와 비교하기 위한 표준 곡선을 실험적으로 유도하기 위해 알려진 양의 CD73의 합성 주형을 사용할 수 있다. 상승된 CD73에 대한 역치를 결정하기 위해, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 샘플의 대조군(예를 들어, 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 암 대상체로부터의 종양)에서 CD73 수준을 평가하고, 제10 백분위수를 선택할 수 있다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제20 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제25 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제30 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제40 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제50 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제60 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제70 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제75 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제80 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 일부 실시양태에서, CD73 발현의 제90 백분위수가 상승된 CD73에 대한 역치로서 선택된다. 대안적으로, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 IHC 또는 나노스트링에 의해 결정된 CD73에 대한 역치를 이용하고, 정량적 rtPCR을 사용하여 상기 역치에서 존재하는 CD73의 양을 정량할 수 있다.
일부 실시양태에서, CD73 항원은 세포의 일부를 형성한다. 일부 실시양태에서, 세포는 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 비-암 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 간질 세포(예를 들어, 섬유모세포, 혈관 주위세포, 내피 세포 등을 포함하는 비-종양 세포)이다. 일부 실시양태에서, 세포는 T 세포이다. 일부 실시양태에서, CD73 항원은 간질 세포가 아니라, 종양 세포의 일부를 형성한다. 일부 실시양태에서, CD73 항원은 종양 세포가 아니라, 간질 세포의 일부를 형성한다. 일부 실시양태에서, CD73 항원은 간질 세포 및 종양 세포의 일부를 형성한다.
상승된 수준의 PD-L1
본원에서 제공되는 방법은 (i) 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체, 및 대조군에 비해 상승된 수준의 PD-L1; 및 (ii) 대조군에 비해 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체, 대조군에 비해 상승된 수준의 CD73, 및 대조군에 비해 상승된 수준의 PD-L1을 갖는 대상체의 암 치료에 특히 유용하다.
PD-L1 수준은 단백질 또는 유전자 발현 수준에서 검출될 수 있다. PD-L1에 의해 발현되는 단백질은 단백질을 검출하는 항체에 의한 면역 조직 화학(IHC) 또는 유동 세포 분석에 의해 정량될 수 있다. PD-L1 발현은 실시간 폴리머라제 연쇄 반응(rtPCR), 나노스트링, 또는 계내 혼성화와 같은 다중 플랫폼에 의해 정량될 수 있다. IHC 또는 나노스트링에 의해 측정될 때 일치를 보이는 종양 유형에 걸쳐 및 상기 종양 유형 내에 다양한 PD-L1 발현이 존재한다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 PD-L1의 상승된 수준을 구성하는 PD-L1 발현의 역치를 선택하는 것의 중요성을 이해할 것이다. 대조군은 또한 데이터의 중요성을 결정하는 데 유용하다. 예를 들어, 주어진 파라미터의 값이 대조군에서 광범위하게 변이된다면, 시험 샘플의 변이는 유의한 것으로 간주되지 않을 것이다. 개시된 방법의 일부 예에서, PD-L1 유전자의 발현 수준이 평가될 때, PD-L1 수준은 PD-L1 유전자의 대조군 발현 수준과 비교된다. 대조군 발현 수준은 암이 없는 샘플 또는 대상체, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하는 샘플 또는 대상체, 또는 치료제와 같은 특정 변수가 없는 샘플 또는 대상체로부터의 PD-L1의 발현 수준을 의미한다. 대안적으로, 대조군 수준은 공지된 양의 PD-L1 유전자를 포함한다. 이러한 공지된 양은 암이 없거나, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하거나, 또는 치료제와 같은 특정 변수가 없는 대상체의 평균 수준과 상관 관계가 있다. 대조군 수준은 또한 본원에서 설명되는 하나 이상의 선택된 샘플 또는 대상체로부터의 PD-L1 유전자의 발현 수준을 포함한다. 예를 들어, 대조군 수준은 암이 없거나, 선택된 병기의 암 또는 암 상태가 존재하거나, 암이 있지만 아직 암에 대한 치료를 받지 않은 대상체로부터의 샘플에서 PD-L1 유전자의 발현 수준의 평가를 포함한다. 또 다른 예시적인 대조군 수준은 암이 없거나, 선택된 병기의 암이 존재하거나, 또는 암이 있지만 아직 암에 대한 치료를 받지 않은 다수의 대상체로부터 채취한 샘플에서 PD-L1 유전자의 발현 수준의 평가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대조군은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 다수의 대상체이다. 일부 실시양태에서, 상승된 PD-L1 수준에 대한 역치는 대조군 샘플의 군의 중간 발현 수준보다 높고, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제1 사분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제3 사분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제5 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제10 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제20 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제30 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제40 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제45 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제50 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제60 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제70 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제80 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 상기 역치는 대조군 샘플의 군에서 PD-L1 유전자 발현의 제90 백분위수보다 높으며, 여기서 선택적으로 대조군 샘플은 암이 존재하고 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 군으로부터의 암 종양 샘플이다.
PD-L1의 수준(예를 들어, PD-L1의 절대 수준)은 면역 세포 및/또는 종양 세포에서 측정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 수준(예를 들어, PD-L1의 절대 수준)은 면역 세포 및/또는 종양 세포에서 측정되고, 면역 조직 화학에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 암 종양은 대조군에 비해 상승된 수준의 PD-L1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대조군은 음성 대조군이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준은 대조군에 비해 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 100%, 2배, 5배, 10배, 20배 또는 100배의 증가이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준은 대조군(예를 들어, 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 암 종양)에 비해 적어도 약 10%의 증가이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준은 대조군(예를 들어, 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 암 종양)에 비해 적어도 약 25%의 증가이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준은 대조군(예를 들어, 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 암 종양)에 비해 적어도 약 50%의 증가이다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준은 대조군(예를 들어, 항-PD-L1 저항성 또는 항-PD-L1 불응성인 대상체의 암 종양)에 비해 적어도 약 75%의 증가이다. 일부 실시양태에서, 암 종양은 대조군에 비해 모든 종양 세포(예를 들어, 전체로서 채취한 종양 세포 집단)에서 상승된 수준의 PD-L1을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 증가된 수준은 PD-L1 mRNA(즉, PD-L1을 코딩하는 mRNA)의 증가된 수준이다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 증가된 수준은 PD-L1 단백질의 증가된 수준이다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 수준은 면역 조직 화학에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 수준(예를 들어, 면역 조직 화학에 의해 평가된)에는 0% 내지 100%의 값이 제시된다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 수준은 음성 대조군과 비교된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현 수준은 유전자 발현에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 수준은 z-점수로 제시된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현을 검출하는 것은 플루이다임(Fluidigm) 실시간 PCR 플랫폼의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 관심있는 종양 샘플에 대한 PD-L1 발현 점수는 종양 샘플에서 PD-L1에 대한 표준화된 mRNA 또는 단백질 발현 수준의 산술 평균으로서 계산된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현 점수는 PD-L1에 대한 발현 값(예를 들어, 정규화된 mRNA 또는 단백질 발현 수준)의 기하 평균이다. 일부 실시양태에서, 기하 평균은 수치를 곱한 다음, 제곱근(2개의 수치의 경우), 세제곱근(3개의 수치의 경우) 등을 취하여 계산된다(n개의 수치의 곱의 n제곱근으로 계산 가능). PD-L1 mRNA의 수준 증가를 검출하는 방법의 비제한적인 예는 qRT-PCR, 마이크로어레이 혼성화 방법 및 RNA 서열 결정(RNAseq)을 포함하였다. PD-L1 단백질의 수준 증가를 검출하는 방법의 비제한적인 예는 고성능 액체 크로마토 그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(LC/MS), 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역 전기영동, 웨스턴 블롯, 방사성 면역 검정 및 단백질 면역 염색(예를 들어, 면역 조직 화학)을 포함한다.
PD-L1의 상승된 수준은 관련 기술 분야에 통상적으로 알려진 표준 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, PD-L1 세포에 대해 양성인 세포의 백분율을 결정함으로써 PD-L1의 상승된 수준을 계산할 수 있다. 세포는 종양 세포, 종양 침윤 세포, 간질 세포, 혈관 세포 또는 이들의 복합체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 또한 PD-L1의 상승된 수준으로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 1% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 5% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 10% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 15% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 20% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 25% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 30% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 35% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 40% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 45% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 50% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 55% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 60% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 65% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 70% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 75% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 80% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 85% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 90% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율은 95% 이상이다. 일부 실시양태에서, PD-L1에 대해 양성인 세포의 백분율에 대해 본원에서 설명되는 임의의 실시양태는 상승된 수준의 PD-L1로 간주될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 상승된 수준의 PD-L1에 대한 H-점수를 계산함으로써 결정된다. H-점수는 막 PD-L1 또는 시토졸 PD-L1에 대해 계산된다. H 점수는 종양 세포에 대해 계산된다. 따라서, 상승된 수준의 PD-L1은 H-점수를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "H-점수" 또는 "히스토스코어"는 종양 샘플에서의 단백질 발현을 면역 조직 화학적으로 평가하기 위해 일반적으로 알려진 반정량적 방법에 의해 결정된 수치값이다. H-점수는 다음 공식을 사용하여 계산될 수 있다: [1 x (% 세포 1+) + 2 x (% 세포 2+) + 3 x (% 세포 3+)].
상기 식에 따르면, H-점수는 주어진 염색 강도 수준(즉, 최저 강도로부터 최고 강도 수준으로의 수준 1+, 2+ 또는 3+)을 갖는 세포의 백분율을 결정하고, 세포 백분율에 보다 높은 강도의 막 염색을 갖는 세포에 대해 보다 많은 상대적 가중치를 제공하는 인자(예를 들어, 1, 2 또는 3)를 곱하여 주어진 강도 수준을 갖는 세포의 백분율을 가중하고, 그 결과를 합산하여 H-점수를 수득함으로써 계산된다. 일반적으로, H-점수는 0 내지 300의 범위이다. 종양 세포에서 H-점수의 결정에 대한 추가의 설명은 문헌 [Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr., et al. (Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: Correlations between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 21: 3798-3807, 2003) 및 John T, Liu G, Tsao M-S (Overview of molecular testing in non-small-cell lung cancer: Mutational analysis, gene copy number, protein expression and other biomarkers of EGFR for the prediction of response to tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28:S14-S23, 2009)]에서 볼 수 있고, 상기 문헌은 그 전체 내용이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다. 면역 조직 화학 또는 관련 기술 분야에 공지된 다른 방법이 PD-L1 발현을 검출하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 암 세포의 H-점수가 결정된다. 일부 실시양태에서, 비-암 세포의 H-점수가 결정된다. 일부 실시양태에서, 비-암 세포는 간질 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포 및 비-암 세포의 H-점수가 결정된다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 1(예를 들어, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300)의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 1의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 5의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 10의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 15의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 20의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 25의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 30의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 35의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 40의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 45의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 50의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 55의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 60의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 65의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 70의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 75의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 80의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 85의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 90의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 95의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 100의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 105의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 110의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 115의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 120의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 125의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 130의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 135의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 140의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 145의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 150의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 155의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 160의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 165의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 170의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 175의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 180의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 185의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 190의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 195의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 200의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 205의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 210의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 215의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 220의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 230의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 240의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 250의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 260의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 270의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 280의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 290의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 적어도 300의 H-점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 1의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 5의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 10의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 15의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 20의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 25의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 30의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 35의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 40의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 45의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 50의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 55의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 60의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 65의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 70의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 75의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 80의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 85의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 90의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 95의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 100의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 105의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 110의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 115의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 120의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 125의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 130의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 135의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 140의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 145의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 150의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 155의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 160의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 165의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 170의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 175의 H를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 180의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 185의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 190의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 195의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 200의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 205의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 210의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 215의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 220의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 230의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 240의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 250의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 260의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 270의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 280의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 290의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 300의 H-점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상승된 수준의 PD-L1은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299 또는 300의 H-점수를 갖는다.
아데노신 경로 억제제를 사용하는 방법
본 개시내용은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 암을 치료하기 위해 대상체에게 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 암을 치료하기 위해 대상체에게 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 폐암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 폐암 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 흑색종을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 흑색종 치료를 필요로 하는 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 유방암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 유방함 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 결장직장암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 결장직장암 치료를 필요로 하는 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결장직장암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 방광암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 방광암 치료를 필요로 하는 대상체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 두경부암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 두경부암 치료를 필요로 하는 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 신장세포암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 신장세포암 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 전립선암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 폐암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 흑색종을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 흑색종 치료를 필요로 하는 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 유방암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 유방함 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 결장직장암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 결장직장암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결장직장암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 방광암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 방광암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 두경부암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 두경부암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 신장세포암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 신장세포암 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 전립선암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 폐암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 폐암 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 흑색종을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 흑색종 치료를 필요로 하는 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 유방암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 유방함 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 결장직장암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 결장직장암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결장직장암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 방광암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 방광암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 두경부암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 두경부암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 신장세포암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 신장세포암 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 전립선암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용은 폐암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 폐암 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 흑색종을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 흑색종 치료를 필요로 하는 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 유방암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 유방함 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 결장직장암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 결장직장암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 결장직장암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 방광암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 방광암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 두경부암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 두경부암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 신장세포암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 신장세포암 치료를 필요로 하는 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
본 개시내용은 전립선암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여함으로써 전립선암 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하고; 여기서, 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 같은 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
(i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 (i) 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법; (ii) 종양 부피를 감소시키는 방법; (iii) 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법; (iv) 암 종양을 치료하는 방법; 또는 (v) 이들 중 2개 이상의 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법은 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 폐암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 폐암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 폐암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 폐암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 폐암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 폐암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 폐암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 폐암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 흑색종을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 흑색종을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 흑색종을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 흑색종을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 유방암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 유방암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 유방암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 유방암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 유방암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 유방암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 유방암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 결장직장암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 결장직장암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 결장직장암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 결장직장암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 결장직장암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결장직장암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 방광암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 방광암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 방광암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 방광암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 방광암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 방광암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 방광암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 두경부암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 두경부암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 두경부암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 두경부암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 두경부암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 신장세포암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 신장세포암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 신장세포암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 신장세포암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 신장세포암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하고, (ii) 전립선암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하고, (ii) 전립선암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 전립선암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법은 (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하고, (ii) 전립선암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIA)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIB)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 환자에게 약 100 mg의 양으로 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 1개월 동안 지속된다.
아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응할 대상체를 확인하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응할 대상체를 확인하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용한 치료에 반응하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제를 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위해 치료 유효량의 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
(i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계에 의해 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계에 의해 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준 및 높은 CD73 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준, CD73 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계에 의해 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준, 높은 CD73 수준 및 높은 PD-L1 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 PD-L1 수준을 측정하는 단계에 의해 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준 및 높은 PD-L1 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터 절제된 종양 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양으로부터의 종양 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 말초 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법, 예컨대 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료받은 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 불응성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전의 PD-1 경로 억제제 요법에 반응하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1 경로 억제제 요법에 대한 경험이 없는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD39 화합물이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 항-CD73 화합물 및 아데노신 A2A 수용체 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물 및 항-CD39 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 악성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 현미부수체 불안정성 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 신장세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
용량 및 투여 요법
대상체에게 투여되는 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 용량)는 다양한 요인, 예를 들면, 포유동물이 또 다른 질환을 앓고 있는지의 여부, 및 그의 투여 경로; 피투여자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 치수 및 식습관; 치료되는 질환의 증상의 특성 및 정도(예를 들면, 암의 증상 및 이러한 증상의 중증도), 병용 치료의 종류, 치료되는 질환에 의한 합병증 또는 다른 건강 관련 문제에 따라 변경될 수 있다. 다른 치료법 또는 치료제가 본원에서 설명되는 방법 및 아데노신 경로 억제제와 함께 사용될 수 있다. 확립된 투여(예를 들면, 빈도 및 지속시간)의 조정 및 조절은 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
본원에서 설명되는 임의의 조성물 및 아데노신 경로 억제제의 경우, 치료 유효량이 먼저 세포 배양 검정으로부터 결정될 수 있다. 목표 농도는 본원에 설명되어 있거나 관련 기술 분야에 공지되어 있는 방법을 이용하여 측정하였을 때, 본원에서 설명되는 방법을 달성할 수 있는 아데노신 경로 억제제의 농도일 것이다. 또한, 관련 기술 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 아데노신 경로 억제제의 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수도 있다. 예를 들면, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 확인된 농도를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간에서 투여량은 상기 설명된 바와 같이 효능을 모니터링하고 투여량을 위로 또는 아래로 조절함으로써 조절될 수 있다. 상기 설명된 방법 및 다른 방법을 기초로 하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 통상적인 기술자의 능력 내에 있다.
아데노신 경로 억제제의 투여량은 환자의 요구에 따라 변경될 수 있다. 환자에게 투여되는 용량은 시간에 따라 환자에서 유리한 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 또한, 용량의 크기도 임의의 유해한 부작용의 존재, 특성 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 적절한 투여량의 결정은 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 치료는아데노신 경로 억제제의 최적 용량 미만의 보다 적은 용량으로 시작된다. 그 후, 투여량은 환경 하에서 최적 효과에 도달될 때까지 조금씩 증가시킴으로써 증가된다. 투여량 및 투여 간격은 치료되는 구체적인 임상 적응증에 효과적인 아데노신 경로 억제제의 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 이것은 개체의 질환 상태의 중증도에 잘 맞는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에서 제시되는 교시내용을 이용하여, 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 특정 환자에 의해 나타나는 임상 증상을 치료하기에 효과적인 유효한 예방 또는 치료 요법을 계획할 수 있다. 이 계획은 화합물 효능, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 유해한 부작용의 존재 및 중증도와 같은 요인을 고려함으로써 아데노신 경로 억제제를 신중하게 선택하는 것을 포함하여야 한다.
일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 아데노신 경로 억제제는 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 또한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IIIA) 및 화학식 (IIIB)의 화합물도 A2A 수용체 길항제 또는 아데노신 A2A 수용체 길항제로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 5 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 20 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 30 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 40 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 50 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 60 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 70 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 80 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 90 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 100 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 200 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 양이 "mg/kg"으로 지칭되는 경우, 그 양은 A2A 수용체 길항제가 투여되는 대상체의 체중 1 킬로그램당 밀리그램인 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 4 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg BID, 20 mg BID, 30 mg BID, 40 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 70 mg BID, 80 mg BID, 90 mg BID, 100 mg BID, 110 mg BID, 120 mg BID, 130 mg BID, 140 mg BID, 150 mg BID, 160 mg BID, 170 mg BID, 180 mg BID, 190 mg BID, 200 mg BID, 210 mg BID, 220 mg BID, 230 mg BID, 240 mg BID, 250 mg BID, 260 mg BID, 270 mg BID, 280 mg BID, 290 mg BID, 또는 300 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 20 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 30 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 40 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 50 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 60 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 70 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 80 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 90 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 100 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 110 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 120 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 130 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 140 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 150 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 160 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 170 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 180 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 190 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 200 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 210 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 220 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 230 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 240 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 250 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 260 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 270 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 280 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 290 mg BID의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 300 mg BID의 양으로 투여된다. 양이 "비스 인 다이 (bis in die)"를 나타내는 "BID"로 지칭되는 경우, 그 양은 하루에 2회 투여되는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg QD, 20 mg QD, 30 mg QD, 40 mg QD, 50 mg QD, 60 mg QD, 70 mg QD, 80 mg QD, 90 mg QD, 100 mg QD, 110 mg QD, 120 mg QD, 130 mg QD, 140 mg QD, 150 mg QD, 160 mg QD, 170 mg QD, 180 mg QD, 190 mg QD, 200 mg QD, 210 mg QD, 220 mg QD, 230 mg QD, 240 mg QD, 250 mg QD, 260 mg QD, 270 mg QD, 280 mg QD, 290 mg QD, 또는 300 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 10 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 20 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 30 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 40 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 50 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 60 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 70 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 80 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 90 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 100 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 110 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 120 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 130 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 140 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 150 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 160 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 170 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 180 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 190 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 200 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 210 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 220 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 230 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 240 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 250 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 260 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 270 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 280 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 290 mg QD의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 300 mg QD의 양으로 투여된다. 양이 "쿼크 다이(quaque die)"를 나타내는 "QD"로 지칭되는 경우, 그 양은 하루에 한 번 투여되는 것으로 이해된다.
A2A 수용체 길항제는 28일 연속으로 본원에서 제공되는 양으로 투여될 수 있다. A2A 수용체 길항제는 14일 연속으로 본원에서 제공되는 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 50 mg BID, 100 mg BID 또는 200 mg QD로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 50 mg BID로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 100 mg BID로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 200 mg QD로 투여된다.
일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 또는 300 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2A 수용체 길항제는 약 1 mg/kg의 양으로 투여된다.
약학적 조성물
아데노신 경로 억제제 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 용어 "활성 성분"은 아데노신 경로 억제제를 지칭한다. 제공되는 조성물은 특히 제제화 및 시험관 내 또는 생체 내 투여에 적합하다. 적합한 담체 및 부형제, 및 이들의 제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, David B Troy, ed, Lippicott Williams & Wilkins (2005)]에 기재되어 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 물질을 의미한다. 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 그 자신을 함유하는 약학적 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에게 투여된다. 대상체에게 투여되는 경우, 담체는 선택적으로 활성 성분의 분해를 최소화하고 대상체에서 유해한 부작용을 최소화하도록 선택된다.
조성물은 치료적 또는 예방적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 조성물은 "치료 유효 용량"으로 질환(예를 들면, 암)을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이 용도에 효과적인 양은 질환의 중증도 및 환자 건강의 일반적인 상태에 의해 좌우될 것이다. 조성물의 단일 또는 다중 투여는 환자에 의해 요구되고 용인되는 투여량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 활성 성분(예를 들면, 실시양태 또는 실시예를 포함하여 본원에서 설명되는 조성물)이 치료 유효량, 즉 그의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 병태에 의해 좌우될 것이다. 질환을 치료하는 방법에서 투여될 때, 본원에서 설명되는 화합물은 원하는 결과, 예를 들면, 표적 분자의 활성의 조절, 및/또는 질환 증상의 감소, 제거 또는 진행 지연을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본원에서 설명되는 화합물의 치료 유효량의 결정은 특히 본원의 상세한 개시내용에 비추어 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
제공된 조성물은 단일 작용제 또는 하나 초과의 작용제를 포함할 수 있다. 투여용 조성물은 통상적으로 약학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 수성 담체에 용해된, 본원에서 설명되는 작용제를 포함할 것이다. 다양한 수성 담체, 예를 들면, 완충된 염수 등이 사용될 수 있다. 이들 용액은 멸균 상태이고 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 존재하지 않는다. 이들 조성물은 통상적인, 잘 공지되어 있는 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 생리학적 조건에 근접하기 위해 요구되는 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대, pH 조절제, 완충제, 독성 조절제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 젖산나트륨 등을 함유할 수 있다. 이들 제제 내의 활성제의 농도는 다양할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식 및 대상체의 요구에 따라 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다.
유리 염기 또는 약리학상 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대, 하이드록시프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액도 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 및 오일에서 제조될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 비내 또는 흡입가능 용액 또는 분무제, 에어로졸 또는 흡입제를 통해 전달될 수 있다. 비액은 점적 또는 분무제로 비강에 투여되도록 고안된 수용액일 수 있다. 비액은 많은 측면에서 코 분비물과 유사하도록 제조될 수 있다. 따라서, 수성 비액은 통상적으로 등장성을 갖고, 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약하게 완충된다. 추가로, 요구되는 경우, 눈 제제에서 사용되는 항균 방부제와 유사한 항균 방부제 및 적절한 약물 안정화제가 제제에 포함될 수 있다. 다양한 상업적인 코 제제가 공지되어 있고, 예를 들면, 항생제 및 항히스타민제를 포함할 수 있다.
경구 제제는 예를 들면, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 이 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐제, 지속 방출 제제 또는 산제의 형태를 취한다. 일부 실시양태에서, 경구 약학적 조성물은 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체를 포함할 것이거나, 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 섭취하는 음식과 함께 직접적으로 도입될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 도입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 당연히 변경될 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 75%, 바람직하게는 25% 내지 60%일 수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있게 하는 양이다.
수성 용액에서의 비경구 투여를 위해, 예를 들면, 용액은 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성으로 만들어야 한다. 수용액, 특히 멸균 수성 매질은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 예를 들면, 1회 투여량은 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 용해될 수 있고, 1000 ml의 대량 피하주사액에 첨가될 수 있거나 또는 제안된 주입 부위에서 주사될 수 있다.
멸균 주사가능 용액은 요구된 양의 활성 화합물을 적절한 용매 내에 도입한 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산매를 함유하는 멸균 비히클 내에 도입함으로써 제조된다. 활성 성분 및 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술을 이용하여, 멸균 주사가능 용액의 재구성을 위한 멸균 분말을 제조할 수 있다. 직접적인 주사를 위한 보다 더 또는 고도로 농축된 용액의 제조도 고려된다. DMSO가 고농도의 활성제를 작은 면적에 전달하는, 극도로 빠른 침투를 위한 용매로서 사용될 수 있다.
화합물의 제제는 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예컨대, 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있다. 따라서, 조성물은 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 따라서, 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 산제, 정제, 환제, 캡슐제 및 로젠지를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
"약학적으로 허용되는 부형제" 및 "약학적으로 허용되는 담체"는 대상체에 대한 활성 작용제의 투여 및 대상체에 의한 활성 작용의 흡수를 보조하고 환자에 대한 유의한 유해한 독성학적 효과를 야기하지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 부형제의 비-제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 젖산이 첨가된 링거액, 생리 수크로스, 생리 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 염 용액(예컨대, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 색소 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 불리하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 에멀전화제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 버퍼, 착색 물질 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "제제"는 캡슐제를 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 가진 활성 화합물의 제제를 포함하는 것이 의도되고, 여기서 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸임으로써 담체와 회합된다. 이와 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
한 측면에서, A2A 수용체 길항제 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가의 치료제
본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자에게 본원에서 설명되는 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제가 투여되지만, 임의의 다른 활성제가 투여되거나 다른 활성제로 치료되지는 않는다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 (i) 본원에서 설명되는 아데노신 경로 억제제 및 (ii) 화학요법제가 투여된다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 (i) 아데노신 A2A 수용체 길항제, 및 (ii) 항-CD73 화합물이 투여된다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 (i) 아데노신 A2A 수용체 길항제, (ii) 항-CD73 화합물 및 (ii) 화학요법제가 투여된다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 항-CD73 항체와 같은 항-CD73 화합물이 투여되거나 상기 화합물로 치료되지 않는다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 항-CD39 항체와 같은 항-CD39 화합물이 투여되거나 상기 화합물로 치료되지 않는다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 항-CD73 화합물 또는 항-CD39 화합물이 투여되거나 상기 화합물로 치료되지 않는다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물 또는 PD-1 경로 억제제가 투여되거나 상기 화합물로 치료되지 않는다. 본원에서 설명되는 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 PD-1 경로 억제제, 예컨대 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제가 투여되거나 상기 화합물로 치료되지 않는다.
본원에서 제공되는 방법에 유용한 추가의 치료제는 항신생물 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화합물, 약물, 길항제, 억제제 또는 조절제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학요법제이다. "화학요법제" 또는 "화학치료제"는 그의 통상적인 일반적인 의미에 따라 사용되며, 항신생물 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 제3 치료제는 암 치료를 위해 FDA 또는 미국 이외의 다른 국가의 유사한 규제 당국에 의해 승인된 작용제이다.
제공된 치료 방법에서, 치료되는 질환(예를 들어, 암)에 적합한 추가의 치료제가 사용될 수 있다. 적합한 추가의 치료제는 진통제, 마취제, 강장제, 코르티코스테로이드, 항콜린제, 항콜린에스테라제, 항경련제, 항신생물제, 알로스테릭 억제제, 동화 스테로이드, 항관절염 제제, 정신치료제, 신경 차단제, 항염증제, 구충제, 항생제, 항응고제, 항진균제, 항히스타민제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항원충제, 항바이러스제, 도파민작용제, 혈액학적 작용제, 면역학적 작용제, 무스카린제, 프로테아제 억제제, 비타민, 성장 인자 및 호르몬을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 제제 및 투여량의 선택은 치료되는 소정의 질환을 기초로 하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
작용제 또는 조성물의 조합은 병용하여(예를 들어, 혼합물로서), 별개로 그러나 동시에(예를 들어, 별개의 정맥내 라인을 통해) 또는 순차적으로(예를 들어, 하나의 작용제가 먼저 투여되고 이어서 제2 작용제가 투여된다) 투여될 수 있다. 따라서, 조합이라는 용어는 2개 이상의 작용제 또는 조성물의 병용, 동시적 또는 순차적 투여를 지칭하기 위해 사용된다. 치료 과정은 대상체의 특정 특징 및 선택된 치료 유형에 따라 개별 기준에 의해 최상으로 결정된다. 본원에서 개시된 것들과 같은 치료제는 매일, 하루 2회, 격주, 매월 또는 치료상 효과적인 임의의 적용 가능한 기준으로 대상체에게 투여될 수 있다. 치료제는 단독으로 또는 본원에서 개시되거나 관련 기술 분야에 공지된 임의의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 치료제는 제1 치료제와 동시에, 상이한 시점에서 또는 전체적으로 상이한 치료 스케줄(예를 들어, 추가의 치료제를 매주 투여하면서 제1 치료제는 매일 투여할 수 있음)로 투여될 수 있다.
조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 약학적 제제를 사용한 동시 투여 및 임의의 순서의 연속 투여를 고려하고, 여기서 바람직하게는 2개의(또는 모든) 활성제가 그들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시기가 존재한다.
검출, 검정 및 진단 방법
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 예를 들어 특이적 결합제(예를 들어, 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 작용제)를 사용하여 아데노신 A2A 수용체, CD73, PD-L1의 수준을 검출하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 결합제는 항체 또는 이의 단편, 검출 가능한 단백질 또는 이의 단편, 환자의 게놈 DNA, mRNA 또는 환자의 mRNA로부터 생성된 cDNA에 상보적인 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드/폴리뉴클레오티드와 같은 핵산 분자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 검출 가능한 모이어티, 예를 들어 형광 화합물, 효소 또는 이의 기능적 단편, 또는 방사성 물질로 표지된다. 일부 실시양태에서, 항체는 화학 발광 화합물에 커플링함으로써 검출 가능하게 표지된다. 일부 실시양태에서, 화학 발광 태그 부착된 항체의 존재는 화학 반응 과정에서 발생하는 발광의 존재를 검출함으로써 결정된다. 특히 유용한 화학 발광 표지 화합물의 비제한적인 예는 루미놀, 이소루미놀, 써로마틱(theromatic) 아크리디늄 에스테르, 이미다졸, 아크리디늄 염 및 옥살레이트 에스테르이다.
일부 실시양태에서, 특이적 결합제는 또 다른 분자와 비교하여 표적 분자에 대해 10배 초과, 바람직하게는 100배 초과, 가장 바람직하게는 1000배 초과의 친화도를 갖는 작용제이다. 통상의 기술자는 샘플에 존재하는 다른 생체 분자가 표적 분자에 특이적인 결합제에 유의하게 결합하지 않음을 나타내기 위해 용어 특이적이 사용됨을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 표적 분자 이외의 다른 생체 분자에 대한 결합 수준은 각각 표적 분자에 대한 최대 단지 10% 이하, 단지 5% 이하 또는 단지 2% 이하 또는 단지 1% 이하의 결합 친화도를 초래한다. 바람직한 특이적 결합제는 친화도 및 특이성에 대한 상기 최소 기준을 모두 충족할 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체는 낮은 마이크로몰(10-6), 나노몰(10-7-10-13)의 결합 친화도(예를 들어, Kd)를 갖고, 고친화도 항체는 그의 특이적 표적 리간드에 대해 낮은 나노몰(10-9) 또는 피코몰(10-12) 범위의 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 결합제를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 결합제는 고체 지지체(예를 들어, 스트립, 중합체, 비드, 나노입자, 멀티웰 플레이트와 같은 플레이트, 또는 마이크로어레이와 같은 어레이)에 부착된다. 고체 지지체(예를 들어, 마이크로 어레이)에 부착된 핵산 프로브의 사용에 관한 실시양태에서, 시험 샘플 내의 핵산은 측정되는 핵산이 프로브와 혼성화하기 전 또는 후에 증폭될 수 있다(예를 들어, PCR을 사용하여). 일부 실시양태에서, 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)은 mRNA 수준을 검출하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 고체 지지체 상의 프로브가 사용되며, 생물학적 샘플에서 mRNA(또는 이의 일부)는 cDNA 또는 부분 cDNA로 전환된 다음, cDNA 또는 부분 cDNA는 프로브(예를 들어, 마이크로어레이 상의)에 혼성화하거나, 프로브에 혼성화된 후 증폭되거나, 또는 증폭된 다음 프로브에 혼성화된다. 일부 실시양태에서, 스트립은 핵산 프로브를 담체에 연결하여 접합체를 제조하고 접합체를 다공성 고체 지지체 상에 고정한, 핵산 프로브 코팅된 다공성 또는 비다공성 고체 지지체 스트립일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지지체 또는 담체는 유리, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 덱스트란, 나일론, 아밀라제, 천연 및 변형 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 반려암 및 마그네타이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체의 성질은 본 발명의 목적을 위해 어느 정도 가용성이거나 불용성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지지체 물질은 커플링된 분자가 결합제(예를 들어, 항체)에 결합할 수 있는 한 임의의 구조적 구성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 지지체 구성은 비드에서와 같이 구형이거나, 시험관의 내부 표면에서와 같이 원통형이거나, 막대의 외부 표면일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표면은 플레이트(또는 멀티웰 플레이트 내의 웰), 시트 또는 시험 스트립 등, 폴리스티렌 비드와 같이 평평할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 항체 또는 항원에 결합하기 위한 많은 다른 적합한 담체를 알 것이거나, 또는 통상적인 실험을 통해 이를 확인할 수 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 고체 지지체는 작용제가 화학적으로 결합, 고정, 분산 또는 회합되는 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체 지지체는 예를 들어 중합체의 네트워크일 수 있고, 비드 형태로(예를 들어, 현탁 중합에 의해) 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 지지체에 도입된 활성 부위의 위치는 중합체 지지체의 유형에 의존한다. 일부 실시양태에서, 팽창된 겔-비드 중합체 지지체에서 활성 부위는 비드 전체에 걸쳐 균일하게 분포되는 반면, 거대다공성 비드 중합체 지지체에서는 주로 거대 세공의 내부 표면 상에 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 지지체, 예를 들어 장치는 아데노신 A2A 수용체 결합제를 단독으로 또는 적어도 1, 2, 3개 또는 그 초과의 다른 분자, 예를 들어 CD73, PD-L1 또는 둘 모두에 대한 결합제와 함께 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 검출은 ELISA 또는 웨스턴 블롯 포맷을 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 핵산(예를 들어, mRNA 또는 cDNA에 상보성인 프로브 또는 프라이머)을 포함하고, 검출 단계는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 또는 노던 블롯 포맷, 또는 다른 검출 수단을 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 프로브 또는 프라이머는 약 10-20, 15-25, 15-35, 15-25, 20-80, 50-100 또는 10-100개의 뉴클레오티드 길이, 예를 들어 약 10, 12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90 또는 100개의 뉴클레오티드 길이 또는 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90 또는 100개 이하의 뉴클레오티드 길이이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "검정"은 표적 실체의 존재 또는 양 또는 기능적 활성을 정성적으로 평가하거나 정량적으로 측정하기 위해 분석 절차를 이용하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물(예를 들어, 단백질 또는 mRNA 분자)의 수준을 검정하는 것은 분석 절차(예를 들어, 시험관 내 절차)를 사용하여 화합물의 존재 또는 양을 정성적으로 평가하거나 정량적으로 측정하는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플 내의 세포는 단백질 또는 핵산을 방출하기 위해 용해된다. 세포를 용해시키고 단백질 및 핵산 수준을 평가하기 위한 많은 방법이 관련 기술 분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 예컨대 기계적 파괴, 액체 균질화, 고주파 음파, 동결/해동 사이클, 세제 사용 또는 수동 분쇄에 의해 물리적으로 용해된다. 세제의 비제한적인 예는 트윈 20, 트리톤 X-100 및 소듐 도데실 설페이트(SDS)를 포함한다. 단백질 수준을 결정하기 위한 검정의 비제한적인 예는 HPLC, LC/MS, ELISA, 면역 전기영동, 웨스턴 블롯, 면역 조직 화학 및 방사성 면역 검정을 포함한다. mRNA의 수준을 결정하기 위한 검정의 비제한적인 예는 노던 블로팅, RT-PCR, RNA 서열 결정 및 qRT-PCR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양 샘플은 외과적 절제, 흡인 또는 생검을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 절차에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 새로운 표본으로 절단되어 분석될 수 있고, 대안적으로, 조직 샘플은 추가의 절편화를 위해 동결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 파라핀 등에 고정 및 포매함으로써 보존된다.
일부 실시양태에서, 적합한 생물학적 샘플(예를 들어, 종양)이 수득되면, 샘플은 각각의 유전자, 예를 들어 아데노신 A2A 수용체, CD73, PD-L1 등의 발현 수준을 정량하기 위해 분석된다. 일부 실시양태에서, 유전자의 발현 수준을 결정하는 것은 해당 유전자로부터 전사된 RNA 또는 이러한 RNA로부터 번역된 단백질을 검출하고 정량하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, RNA는 유전자로부터 전사된 mRNA, 및/또는 그의 특정 스플라이싱 변이체 및/또는 상기 mRNA 및 스플라이싱된 변이체의 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 미가공 발현 값은 기준 분포에 대해 분위수 정규화(quantile normalization)를 수행한 후, 후속 로그 10-변환에 의해 정규화된다. 일부 실시양태에서, 나노스트링® 테크놀로지스(NanoString® Technologies)에서 판매하는 nCounter® 분석 시스템을 사용하여 유전자 발현이 검출될 때, 기술적(양성 및 음성 대조군 둘 모두의) 프로브에 대한 값을 배제한 후 음성(배경 조정) 또는 양성(알려진 적정으로 스파이킹된 합성 서열)에 의존하는 중간 정규화를 수행하지 않으면서 시험 샘플 및 하나 이상의 대조군 샘플(바람직하게는 적어도 2개의 샘플, 보다 바람직하게는 적어도 4, 8 또는 16개의 샘플 중 임의의 샘플)에 대해 보고된(즉, 미가공) 카운트를 모음으로써 기준 분포가 생성된다. 일부 실시양태에서, T-이펙터 시그니처 스코어는 이어서 유전자 시그니처에서 각각의 유전자, 예를 들어 아데노신 A2A 수용체, CD73, PD-L1에 대한 정규화된 값의 산술 평균으로서 계산된다.
일부 실시양태에서, 키트의 올리고뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 RNA 전사체 또는 이로부터 생성된 cDNA의 표적 영역에 특이적으로 혼성화할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특이적 혼성화는 올리고뉴클레오티드가 특정 혼성화 조건 하에서 표적 영역과 역평행 이중 가닥 구조를 형성하지만, 동일한 혼성화 조건 하에서 폴리뉴클레오티드와 함께 인큐베이팅될 때 비표적 영역과는 상기 구조를 형성하지 않음을 의미한다. 키트 내의 각각의 올리고뉴클레오티드의 조성 및 길이는 표적 영역을 함유하는 전사체의 특성 및 올리고뉴클레오티드를 사용하여 수행되는 검정의 유형에 따라 결정될 것이며, 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다.
실시양태.
실시양태 1. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖는 것인 방법.
실시양태 2. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73을 갖는 것인 방법.
실시양태 3. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; 및 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는 것인 방법.
실시양태 4. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체; 및 (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는 것인 방법.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 PD-1 경로 억제제 요법으로 이전에 치료받은 대상체인 방법.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, PD-1 경로 억제제 요법이 PD-L1 억제제 요법인 방법.
실시양태 7. 실시양태 5에 있어서, PD-1 경로 억제제 요법이 PD-1 억제제 요법인 방법.
실시양태 8. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, (i) 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계, 및 (ii) 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 생물학적 샘플에서 CD73 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 10. 실시양태 8 또는 9에 있어서, 생물학적 샘플에서 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 11. 실시양태 8 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 샘플인 방법.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 상기 종양 샘플이 절제된 종양 샘플인 방법.
실시양태 13. 실시양태 11에 있어서, 상기 종양 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
실시양태 14. 실시양태 11 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 종양 샘플이 원발성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 11 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 종양 샘플이 전이성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 8 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 혈액 샘플인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 상기 혈액 샘플이 말초 혈액 샘플인 방법.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 항-PD-1 저항성 대상체인 방법.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물, 또는 이들 중 2 이상의 조합인 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 아데노신 A2A 수용체 길항제인 방법.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암을 치료하는 방법이 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법인 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암을 치료하는 방법이 종양 부피를 감소시키는 방법인 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암을 치료하는 방법이 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법인 방법.
실시양태 29. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암을 치료하는 방법이 암 종양을 치료하는 방법인 방법.
실시양태 30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 폐암인 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 방법.
실시양태 32. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 흑색종인 방법.
양태 33. 실시양태 32에 있어서, 흑색종이 악성 흑색종인 방법.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 유방암인 방법.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암인 방법.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 방광암인 방법.
실시양태 38. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 두경부암인 방법.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 신장세포암인 방법.
실시양태 40. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 42. 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체를 확인하는 방법으로서, (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인되는 것인 방법.
실시양태 43. 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위한 대상체를 선택하는 방법으로서, (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하고; 여기서 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면, 대상체는 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위해 선택되는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 42 또는 43에 있어서, 생물학적 샘플에서 CD73 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 45. 실시양태 42 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생물학적 샘플에서 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 46. 실시양태 42 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 샘플인 방법.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 종양 샘플이 절제된 종양 샘플인 방법.
실시양태 48. 실시양태 46에 있어서, 종양 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
실시양태 49. 실시양태 46 내지 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 종양 샘플이 원발성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 46 내지 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 종양 샘플이 전이성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 42 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액 샘플인 방법.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 혈액 샘플이 말초 혈액 샘플인 방법.
실시양태 53. 실시양태 42 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 항-PD-1 저항성 대상체인 방법.
실시양태 54. 실시양태 42 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물, 또는 이들 중 2 이상의 조합인 방법.
실시양태 55. 실시양태 42 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 아데노신 A2A 수용체 길항제인 방법.
실시양태 56. 실시양태 42 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 57. 실시양태 42 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 58. 실시양태 42 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 59. 실시양태 42 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 60. 실시양태 42 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 61. 실시양태 42 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 암을 갖는 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 61에 있어서, 암이 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 신장암, 방광암, 두경부암, 또는 전립선암인 방법.
실시양태 63. 실시양태 61에 있어서, 암이 비소세포 폐암, 악성 흑색종, 또는 삼중 음성 유방암인 방법.
실시양태 64. 실시양태 61 내지 63 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 65. 실시양태 64에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물, 또는 이들 중 2 이상의 조합인 방법.
실시양태 66. 실시양태 64에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 아데노신 A2A 수용체 길항제인 방법.
실시양태 67. 실시양태 64에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 68. 실시양태 64에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 69. 실시양태 64에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 70. 실시양태 64에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 71. 실시양태 64에 있어서, 아데노신 경로 억제제가 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
실시양태 72. 실시양태 64 내지 71 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 73. 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법으로서, (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 74. 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준 및 높은 CD73 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법으로서, (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준 및 CD73 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 75. 실시양태 73 또는 74에 있어서, 암 환자가 높은 PD-L1 수준을 발현하는지 여부를 결정하기 위해 생물학적 샘플에서 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 76. 실시양태 73 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 샘플인 방법.
실시양태 77. 실시양태 76에 있어서, 상기 종양 샘플이 절제된 종양 샘플인 방법.
실시양태 78. 실시양태 76에 있어서, 상기 종양 샘플이 종양 생검 샘플인 방법.
실시양태 79. 실시양태 76 내지 78 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 종양 샘플이 원발성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 80. 실시양태 76 내지 78 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 종양 샘플이 전이성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
실시양태 81. 실시양태 73 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액 샘플인 방법.
실시양태 82. 실시양태 81에 있어서, 혈액 샘플이 말초 혈액 샘플인 방법.
실시예
하기 실시예는 단지 예시를 위한 것으로서, 본 개시내용 또는 청구항의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
CPI-444로도 알려진 화학식 (III)의 화합물은 아데노신에 의한 T 세포 기능의 억제를 억제하고, 다수의 전임상 모델에서 활성을 보인다. 진행성 암 환자에서 진행중인 1/1b상 임상 시험(NCT02655822(www.clinicaltrials.gov))에서 화학식 (III)의 화합물이 연구되고 있다. 바이오마커 조사는 일련의 종양 생검 및 말초 혈액에서의 면역 조절뿐만 아니라 아데노신 경로 유전자와 임상 활성 사이의 연관성을 조사하기 위해 수행되었다.
신장세포암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 흑색종, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 전립선암, 방광암, 결장직장암 및 다른 유형의 암을 갖는 암 환자를 임상 시험으로 시험하였다. 암 환자는 항-PD-1 저항성 또는 항-PD-1 불응성인 경우 그에 대한 시험이 허용되었다. 치료 전에, 환자의 아데노신 A2A 수용체, CD73 및 CD39의 발현 수준을 분석하고, 그 결과를 각각 도 1a, 도 1b 및 도 1c에 제시하였다. 이와 유사하게, 환자의 아데노신 A2A 수용체, CD73 및 CD39의 발현 수준을 신장세포암, 비소세포 폐암 및 다른 암이 존재하는 환자에 기초하여 각각 도 2a, 도 2b 및 도 2c에 제시하였다. 아데노신 A2A 수용체, CD73 및 CD39의 종양 발현은 PD-L1 억제제를 사용한 이전 치료에 저항성인 환자에서 증가하였다. 신장세포암 및 비소세포 폐암은 아데노신 A2A 수용체 유전자, CD73 및 CD79의 높은 종양 발현을 나타낸다.
환자에게 28일 동안 화학식 (III)의 화합물을 100 mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여하였다. 종양 생검 및 혈액 샘플을 화학식 (III)의 화합물로 치료된 신장세포 암종, 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 현미부수체 불안정성 결장직장암 환자 에서 분석하였다. 한 쌍의 종양 생검을 분석하였다: 유전자 발현 프로파일(Nanostring), CD8, PD-L1 및 CD73(IHC). T 세포 레퍼토리는 PBMC 및 종양에서 T 세포 수용체 베타 사슬 유전자의 서열결정에 의해 조사되었다.
도 3-6을 참조로 하면, A2AR 유전자 발현, CD73 유전자 발현, PD-L1 유전자 발현, 및 면역 세포 상의 PD-L1 염색의 범위는 모든 스크리닝된 대상체에 대해 결정되었고, 컷오프는 다음과 같이 확립되었다: (i) CD73의 제1 사분위수 이상은 CD73에 대해 높았고; (ii) 아데노신 A2A 수용체의 중앙값 이상은 아데노신 A2A 수용체에 대해 높았고; (iii) PD-L1의 제4 사분위수는 PD-L1에 대해 높았다. 평가된 표적 종양 병변의 가장 긴 치수의 총합에서의 가장 잘 관찰된 변화 %를 플로팅하였다.
도 3 및 4는 아데노신 A2A 수용체 및 CD73의 발현 수준이 상승한 환자가 아데노신 A2A 수용체 및 CD73의 발현 수준이 낮은 환자보다 더 우수한 치료 결과를 제시함을 보여준다.
도 5는 아데노신 A2A 수용체 및/또는 CD73의 발현이 낮은 환자와 비교할 때 이중 양성 아데노신 A2A 수용체 및 CD73(즉, 높은 CD73 및 높은 아데노신 A2A 수용체)을 갖는 환자의 치료 결과를 보여준다.
도 3 내지 7에 제시된 바와 같이, 기준선 종양 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 유전자, CD73 및 PD-L1의 발현이 상승한 환자는 기준선 종양 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 유전자, CD73 및 PD-L1의 낮은 발현을 보이는 환자와 비교할 때 화학식 (III)의 화합물로 처리시에 유의한 종양 퇴행을 경험하였다.
PD-L1 IHC에서, 종양의 1% 이상의 면역 세포 염색은 도 7에 도시된 바와 같이 높은 것으로 간주되고, 1% 미만은 낮은 것으로 간주되었다.
치료의 항종양 활성은 IO-불응성/IO-저항성 및 PD-L1 음성 환자를 포함하여 종양 및 말초에서 T 세포의 면역 조절과 관련이 있었다. 아데노신 경로는 IO-불응성/IO-저항성 환자에서 상향조절되고, IO-불응성/IO-저항성 종양의 치료에 대한 임상 반응과 관련이 있었다.
도 8a-8h는 처리 전의 생검과 비교하여 처리 중의 생검에 대한 나노스트링에 의한 면역 조직 화학 및 유전자 발현의 변화를 나타내고, 화학식 (III)의 화합물로 처리된 CD73 고함유 종양에서만 관찰된 약력학적 변화를 확인해준다.
본 개시내용의 다양한 실시양태 및 측면이 본 명세서에서 제시되고 기술되었지만, 이러한 실시양태 및 측면은 단지 예로서 제공되는 것임이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게는 명백할 것이다. 다수의 변형, 변경 및 치환이 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 가능할 것이다. 본 명세서에서 설명된 실시양태에 대한 다양한 대안들이 이용될 수 있음을 이해하여야 한다.
Claims (55)
- 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 대상체는 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 아데노신 A2A 수용체를 갖고; 대상체는 선택적으로 (i) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73; (ii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1; 또는 (iii) 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 CD73 및 대조군과 비교할 때 상승된 수준의 PD-L1을 갖는 것인, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체는 이전에 PD-1 경로 억제제 요법으로 치료받은 것인 방법.
- 제2항에 있어서, PD-1 경로 억제제 요법은 PD-L1 억제제 요법인 방법.
- 제2항에 있어서, PD-1 경로 억제제 요법은 PD-1 억제제 요법인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 생물학적 샘플에서 CD73 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 생물학적 샘플에서 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, 생물학적 샘플은 종양 샘플인 방법.
- 제8항에 있어서, 종양 샘플은 절제된 종양 샘플 또는 종양 생검 샘플인 방법.
- 제8항에 있어서, 종양 샘플은 원발성 종양 또는 전이성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플인 방법.
- 제11항에 있어서, 혈액 샘플은 말초 혈액 샘플인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체인 방법.
- 제1항에 있어서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물, 또는 이들 중 2 이상의 조합인 방법.
- 제14항에 있어서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제인 방법.
- 제15항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
상기 화학식에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXa 3, -CN, -SO2Cl, -SOn1R9, -SOv1NR9R10, -NHNH2, -ONR9R10, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR9R10, -N(O)m1, -NR9R10, -NH-O-R9, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR9R10, -OR9, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CXb 3, -CN, -SO2Cl, -SOn2R11, -SOv2NR11R12, -NHNH2, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -NH-O-R11, -C(O)R11, -C(O)-OR11, -C(O)NR11R12, -OR11, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXc 3, -CN, -SO2Cl, -SOn3R13, -SOv3NR13R14, -NHNH2, -ONR13R14, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR13R14, -N(O)m3, -NR13R14, -NH-O-R13, -C(O)R13, -C(O)-OR13, -C(O)NR13R14, -OR13, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; Xa, Xb 및 Xc는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; m1, m2 및 m3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이고; v1, v2 및 v3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. - 제15항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
상기 화학식에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXa 3, -CN, -SO2Cl, -SOn1R9, -SOv1NR9R10, -NHNH2, -ONR9R10, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR9R10, -N(O)m1, -NR9R10, -NH-O-R9, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR9R10, -OR9, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R6, R6.1 및 R6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; Xa는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1은 1 또는 2이고; v1은 1 또는 2이다. - 제15항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
.
- 제15항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
.
- 제15항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
.
- 제1항에 있어서, 암을 치료하는 방법은 조절 T 세포의 양에 비해 CD8-양성 세포를 증가시키는 방법인 방법.
- 제1항에 있어서, 암을 치료하는 방법은 종양 부피를 감소시키는 방법인 방법.
- 제1항에 있어서, 암을 치료하는 방법은 항종양 면역 기억을 향상시키는 방법인 방법.
- 제1항에 있어서, 암을 치료하는 방법은 암 종양을 치료하는 방법인 방법.
- 제1항에 있어서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 방광암, 두경부암, 신장세포암 또는 전립선암인 방법.
- 제25항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암이고; 흑색종은 악성 흑색종이며; 유방암은 삼중 음성 유방암인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 아데노신 경로 억제제에 반응하는 대상체를 확인하기 위한, 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위한 대상체를 선택하기 위한, 또는 이들의 조합을 위한 방법으로서, (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하며; 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면 대상체는 아데노신 경로 억제제에 반응하는 것으로 확인되고, 아데노신 A2A 수용체 수준이 대조군과 비교할 때 상승하면 대상체는 아데노신 경로 억제제로 치료하기 위해 선택되는 것인 상기 방법.
- 제28항에 있어서, 생물학적 샘플에서 CD73 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 생물학적 샘플에서 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 생물학적 샘플은 종양 샘플인 방법.
- 제31항에 있어서, 종양 샘플은 절제된 종양 샘플 또는 종양 생검 샘플인 방법.
- 제31항에 있어서, 종양 샘플은 원발성 종양 또는 전이성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플인 방법.
- 제34항에 있어서, 혈액 샘플은 말초 혈액 샘플인 방법.
- 제28항에 있어서, 대상체는 항-PD-1 저항성 대상체인 방법.
- 제28항에 있어서, 암을 치료하기 위해 대상체에게 치료 유효량의 아데노신 경로 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제37항에 있어서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 항-CD73 화합물, 항-CD39 화합물, 또는 이들 중 2 이상의 조합인 방법.
- 제38항에 있어서, 아데노신 경로 억제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제인 방법.
- 제39항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
상기 화학식에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXa 3, -CN, -SO2Cl, -SOn1R9, -SOv1NR9R10, -NHNH2, -ONR9R10, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR9R10, -N(O)m1, -NR9R10, -NH-O-R9, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR9R10, -OR9, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CXb 3, -CN, -SO2Cl, -SOn2R11, -SOv2NR11R12, -NHNH2, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -NH-O-R11, -C(O)R11, -C(O)-OR11, -C(O)NR11R12, -OR11, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXc 3, -CN, -SO2Cl, -SOn3R13, -SOv3NR13R14, -NHNH2, -ONR13R14, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR13R14, -N(O)m3, -NR13R14, -NH-O-R13, -C(O)R13, -C(O)-OR13, -C(O)NR13R14, -OR13, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; Xa, Xb 및 Xc는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; m1, m2 및 m3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이고; v1, v2 및 v3은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. - 제39항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
상기 화학식에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXa 3, -CN, -SO2Cl, -SOn1R9, -SOv1NR9R10, -NHNH2, -ONR9R10, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR9R10, -N(O)m1, -NR9R10, -NH-O-R9, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR9R10, -OR9, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R6, R6.1 및 R6.2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, =O, =S, -CF3, -CN, -CCl3, -COOH, -CH2COOH, -CONH2, -OH, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NO2, -NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; Xa는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; n1은 0 내지 4의 정수이고; m1은 1 또는 2이고; v1은 1 또는 2이다. - 제39항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
.
- 제39항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
.
- 제39항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 길항제는 하기 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법:
.
- 제28항에 있어서, 대상체는 암을 갖는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 암은 폐암, 흑색종, 유방암, 결장직장암, 신장암, 방광암, 두경부암 또는 전립선암인 방법.
- 제45항에 있어서, 암은 비소세포 폐암, 악성 흑색종, 또는 삼중 음성 유방암인 방법.
- (i) 암 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 (ii) 생물학적 샘플에서 아데노신 A2A 수용체 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암 환자가 높은 아데노신 A2A 수용체 수준을 발현하는지 여부를 결정하는 방법.
- 제48항에 있어서, 암 환자가 높은 CD73 수준을 발현하는지 여부를 결정하기 위해 생물학적 샘플에서 CD73 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제48항에 있어서, 암 환자가 높은 PD-L1 수준을 발현하는지 여부를 결정하기 위해 생물학적 샘플에서 PD-L1 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제48항에 있어서, 생물학적 샘플은 종양 샘플인 방법.
- 제51항에 있어서, 종양 샘플은 절제된 종양 샘플 또는 종양 생검 샘플인 방법.
- 제51항에 있어서, 종양 샘플은 원발성 종양 또는 전이성 종양으로부터 유래된 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플인 방법.
- 제55항에 있어서, 혈액 샘플은 말초 혈액 샘플인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762582246P | 2017-11-06 | 2017-11-06 | |
| US62/582,246 | 2017-11-06 | ||
| PCT/US2018/059480 WO2019090347A1 (en) | 2017-11-06 | 2018-11-06 | Adenosine pathway inhibitors for cancer treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200096921A true KR20200096921A (ko) | 2020-08-14 |
Family
ID=66332406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207016103A KR20200096921A (ko) | 2017-11-06 | 2018-11-06 | 암 치료를 위한 아데노신 경로 억제제 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210008206A1 (ko) |
| EP (1) | EP3706753A4 (ko) |
| JP (1) | JP2021502342A (ko) |
| KR (1) | KR20200096921A (ko) |
| CN (1) | CN111565722A (ko) |
| AU (1) | AU2018359894A1 (ko) |
| CA (1) | CA3080976A1 (ko) |
| IL (1) | IL274445A (ko) |
| MX (1) | MX2020004837A (ko) |
| WO (1) | WO2019090347A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017112917A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer |
| CA3070273A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as adenosine antagonists |
| AU2018302178A1 (en) | 2017-07-18 | 2020-02-13 | Nuvation Bio Inc. | 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof |
| JP2022523473A (ja) | 2019-01-18 | 2022-04-25 | ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド | １，８－ナフチリジジノン化合物およびそれらの使用 |
| CA3126702A1 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as adenosine antagonists |
| AU2020239048A1 (en) * | 2019-03-12 | 2021-10-14 | Arcus Biosciences, Inc. | Treatment of oncogene-driven cancers |
| IL297432A (en) * | 2020-04-22 | 2022-12-01 | Akeso Biopharma Inc | Anti-cd73-anti-pd-1 bispecific antibody used |
| CN116981669A (zh) * | 2021-02-05 | 2023-10-31 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0906579D0 (en) * | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
| US20170242016A1 (en) * | 2014-10-15 | 2017-08-24 | Epic Sciences, Inc. | Circulating tumor cell diagnostics for therapy targeting pd-l1 |
| WO2017112917A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer |
| AU2017228470A1 (en) * | 2016-03-04 | 2018-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-CD73 antibodies |
-
2018
- 2018-11-06 MX MX2020004837A patent/MX2020004837A/es unknown
- 2018-11-06 CN CN201880085439.5A patent/CN111565722A/zh active Pending
- 2018-11-06 CA CA3080976A patent/CA3080976A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-06 WO PCT/US2018/059480 patent/WO2019090347A1/en unknown
- 2018-11-06 AU AU2018359894A patent/AU2018359894A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-06 JP JP2020524525A patent/JP2021502342A/ja active Pending
- 2018-11-06 KR KR1020207016103A patent/KR20200096921A/ko unknown
- 2018-11-06 US US16/761,749 patent/US20210008206A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-06 EP EP18873427.1A patent/EP3706753A4/en not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-05-04 IL IL274445A patent/IL274445A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3706753A4 (en) | 2021-12-22 |
| US20210008206A1 (en) | 2021-01-14 |
| CA3080976A1 (en) | 2019-05-09 |
| WO2019090347A1 (en) | 2019-05-09 |
| CN111565722A (zh) | 2020-08-21 |
| MX2020004837A (es) | 2020-08-13 |
| JP2021502342A (ja) | 2021-01-28 |
| EP3706753A1 (en) | 2020-09-16 |
| IL274445A (en) | 2020-06-30 |
| AU2018359894A1 (en) | 2020-05-21 |
| WO2019090347A8 (en) | 2019-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200096921A (ko) | 암 치료를 위한 아데노신 경로 억제제 | |
| US10912776B2 (en) | Methods of treating cancer | |
| US20230285498A1 (en) | Treatments for cancers having kras mutations | |
| TWI767915B (zh) | Ror-1與btk拮抗劑的組合 | |
| US20200297728A1 (en) | Methods of treating cancer | |
| CN104837491A (zh) | 利用3-(4-((4-(吗啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮治疗癌症的方法 | |
| CN114867479A (zh) | 用于治疗白血病的方法和白血病干细胞特征预测用于对疗法的临床敏感性的用途 | |
| US10689708B2 (en) | Methods for treating diffuse large B-cell lymphoma and the use of biomarkers as a predictor of responsiveness to drugs | |
| US20180238886A1 (en) | Methods for treating hematological cancer and the use of biomarkers as a predictor for responsiveness to treatment compounds | |
| US20220339155A1 (en) | Mettl16 inhibitors and uses thereof | |
| US20200261462A1 (en) | Combination therapy for cancer treatment | |
| US11883492B2 (en) | Combination treatment of chemoresistant cancers | |
| US20220347278A1 (en) | Blood-based biomarkers and use thereof for treating cancer | |
| US20200118646A1 (en) | Methods of classifying diffuse large b-cell lymphoma | |
| WO2023028539A1 (en) | Nk cells expressing il-15 and checkpoint inhibitors for the treatment of cancer | |
| EP4297748A1 (en) | Development of prmt-targeting therapy to enhance egfr-targeting drug efficacy in nsclc | |
| CN116916900A (zh) | 用于治疗膀胱癌的低氧诱导因子-2（α）抑制剂 |