KR20200086380A

KR20200086380A - 약물 유발된 방실 차단의 방지

Info

Publication number: KR20200086380A
Application number: KR1020207019502A
Authority: KR
Inventors: 로렌스 헬슨; 애니 부샤르
Original assignee: 사인패스 파마 인코포레이티드
Priority date: 2016-04-27
Filing date: 2017-04-24
Publication date: 2020-07-16
Also published as: KR102638618B1; AU2020213354A1; AU2017257496B2; AU2020213354B2; CA3038813C; KR102603673B1; KR102181659B1; EP3448374A2; US11806401B2; EP3448374A4; US20170312366A1; WO2017189424A2; CA3038813A1; KR20220088526A; KR20190016948A; AU2017257496A1

Abstract

본 발명은 대상체에서 질병 또는 상태를 치료하는데 금기인 약물 요법(상기 약물은 방실(AV) 차단을 야기한다)이 필요한 상기 대상체에게 상기 약물에 의해 야기된 AV 차단을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양의 지질을 제공함을 포함하는, 약물-유발된 AV 차단의 치료 방법을 포함한다.

Description

약물 유발된 방실 차단의 방지 {PREVENTION OF DRUG-INDUCED ATRIO-VENTRICULAR BLOCK}

본 발명은 일반적으로 약물-유발된 방실 차단 분야(drug-induced atrio-ventricular block), 및 보다 특히 약물-유발된 방실 차단의 감소 또는 방지를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 그의 배경을 대상체에게 치료제, 또는 변경되지 않는 경우 심장 근세포 작용 전위의 재분극의 연장, 토르사드 드 포인트(torsade de points), 및 긴 QT 증후근을 유발할 수 있는 선천적인 결함의 변경 또는 그에 대한 기능적 간섭을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 심실 QT의 재분극 지속기간을 조절하기 위한 조성물 및 방법과 관련하여 기재한다.

심장의 박동은 심근 흥분과 수축의 정확하게 제어되는 규칙적으로 이격된 파동에 기인한다. 이온-기재 탈분극 및 재분극 동안의 전류를 신체상의 특정한 위치에 놓인 전기도선에 의해 측정할 수 있다(심전도)(전파를 측정한다). P-파는 방실 탈분극의 파동을 나타낸다. 전체 방실이 탈분극되게 되는 경우, 상기 파동은 0으로 돌아온다. 0.1초 후에 심실이 완전히 탈분극되어 QRS파를 생성시킨다. 상기 3개의 피크는 전류가 심실에서 확산되는 방식에 기인한다. 이어서 심실의 T-파 또는 재분극이 이어진다. 표준 ECG상에서 상기 QRS파의 시작에서부터 상기 T파의 끝까지 측정되는 QT 구간은 심장 근세포의 재분극 단계(또는 심실의 탈분극 및 재분극)의 종료시까지의 지속기간을 나타낸다. 상기 구간의 지속기간은 유전적 변형, 심장병, 전해질 균형, 독물주입, 및 약물로 인해 변할 수 있다. 상기 QT 구간의 연장은 심실부정맥 및 돌연사를 발생시킬 수 있다.

약물 유발된 긴 QTc 증후군(LQTS), 즉 활동 전위 지속기간의 연장은 정부 위임 약물 철회의 공통 원인이다. QTc 연장은 토르사드 드 포인트(TdP), 심실세동에 이르는 다형 심실빈맥의 예측할 수 없는 위험 인자이다. 약물 유발된 LQTS는 TdP가 이어질 때 치명적인 부작용을 구성할 수 있는 모든 처방의 약 3%를 차지한다. 하나 또는 하나 초과의 QTc-연장 약물을 동반 복용하는 환자는 TdP의 증대된 위험을 갖는다. 전체적인 TdP 발생은 통계학적으로 드물지만 병든 개인에게 임상적으로 중요하며, 상기 약물 효과에 대한 분석은 약물을 임상 시험하기에 앞선 필수요건이다.

공통 구조의 다양한 약물들이 인간 ether-a-g-go-관련 유전자(KCNH2 또는 hERG), 암호화된 K⁺ 채널 및 심장 지연된-정류기 칼륨 흐름 I_K(KV11.1)을 차단하여 후천적인 LQTS를 발생시킨다. 약물-관련된 LQTS의 증가된 위험은 주된 약물 개발의 장애이며, 다수의 약물들이 전-임상 개발 중 철회되었거나, 또는 승인 이후 블랙박스 경고문이 할당되었거나 또는 시장으로부터 철회되었다. 칼륨 채널을 암호화하는 10개의 상이한 유전자 중 500개의 가능한 돌연변이에 근거한 상염색체 열성 또는 우성 LQTS가 미국인들에서 1:3000 또는 약 100,000명으로 발생한다. 연장된 QT 구간, 또는 LQTS의 위험은 무증상 미국 국민의 2.5%에서 발생한다. 상기 증후군은 발생시 치료되지 않은 환자에서 중증 심장 부정맥 및 돌연사에 이르게 할 수 있다. LQTS-유발 약물이 투약되는 무증상성 선천성 LQTS 환자에서 심장사의 확률이 증가한다.

후천성 LTQS 약물 철회의 대부분은 인간 ether-a-go-go 관련 유전자(hERG)에 의해 암호화된 칼륨 이온 채널의 차단에 기인한다. 고농도의 hERG 차단 약물은 일반적으로 연장된 QTc 구간을 유도하며 TdP의 확률을 증가시킨다. 약물-유발된 TdP 사례의 10% 이하는 13개의 주요 유전자 돌연변이, 471개의 상이한 돌연변이, 및 124개의 다형성에 기인할 수 있다(Chig, C 2006).

LQTS의 검출을 위한 시스템 및 방법들이 앞서 기재되었다. 예를 들어 미국특허 공보 제 2010/0004549 호(Kohls et al. 2010)는 환자로부터 수집된 ECG 데이터 세트를 수집된 ECG 데이터의 다수의 데이터베이스에 비교함으로써 상기 환자의 LQTS를 검출하는 시스템 및 방법을 개시한다. 상기 다수의 데이터베이스는 상기 환자로부터의 선행 ECG를 함유하는 데이터베이스, 공지된 후천성 LQTS 특징 데이터베이스, 및 공지된 유전성 LQTS 특징 데이터베이스를 포함할 것이다. 상기 환자 ECG와 이들 데이터베이스와의 비교는 성공적인 ECG로부터의 QT 구간의 변화, T-파 형태의 변화, U-파 형태의 변화로서 상기와 같은 발생의 검출을 촉진할 것이며, LQTS의 공지된 유전적 패턴들을 합치시킬 수 있다. 상기 시스템 및 방법은 환자의 성별 및 민족성(상기 인자들은 LQTS에 영향을 미치는 것으로 나타났다)에 민감하며, 더욱 또한 QT 지속기간을 약물 효과의 데이터베이스에 합치시킬 수 있다. 상기 시스템 및 방법은 또한 현행 ECG 관리 시스템 및 저장 장치에 쉽게 통합된다.

LQTS의 진단 및 치료를 위한 시스템 및 방법이 미국특허 공보 제 20080255464 호(Michael, 2008)에 기재되어 있다. 상기 마이클 발명은 전기적 수축(QT) 및 기계적 수축(QS2)으로부터의 QT/QS2 비를 유도하여 환자의 심장 주기에서 연장된 QT 구간을 검출하여 긴 QT 증후군(LQTS)을 진단하는 시스템을 포함한다. 프로세서는 마이크와 가슴 전극으로부터 상기 수축들을 획득하고, 상기 QT/QS2 비를 산정하고, 그 결과를 디스플레이에 출력한다. 상기 프로세서는 상기 QT/QS2 비를 상기 환자에서 LQTS의 진단을 위해 메모리에 저장된 임계값에 비교할 수 있다. 사용자 인터페이스는 프로그래밍, 셋-업을 제공하고, 상기 디스플레이를 커스터마이징한다. 모드 셀렉터는 상기 시스템이 심음계, 12 유도 심전도, 또는 LQTS를 진단하기 위한 기계로서 대체 작동할 수 있게 한다. LQTS와 같은 심장 질환의 진단을 위한 관련 방법은 동일한 심장 주기 동안 QT 및 QS2의 측정, QT/QS2 비의 산정, 및 결과와 실험 데이터로부터 유래된 임계값의 비교를 포함한다. 상기 방법은 휴식 및 운동 중 수축을 모두 측정함을 포함할 수 있으며, 약물 효능, 투여량 최적화, 및 후천성 LQTS 인과관계 시험에 사용될 수 있다.

심장 부정맥의 치료 방법이 미국특허 공보 제 20070048284 호(Donahue and Marban, 2007)에 제공되어 있다. 상기 방법은 심장의 전기 성질을 조정하는 양의 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 투여함을 포함한다. 상기 발명의 폴리뉴클레오티드를 또한 미세전달 비히클, 예를 들어 양이온성 리포솜 및 아데노바이러스 벡터와 함께 사용할 수 있다.

발명의 요약

하나의 실시태양에서, 본 발명은 대상체(subject)에서 질병 또는 상태를 치료하는데 금기인 약물 요법(상기 약물은 방실(AV) 차단을 야기한다)이 필요한 상기 대상체에게 상기 약물에 의해 야기된 AV 차단을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양의 지질을 제공함을 포함하는, 약물-유발된 AV 차단의 치료 방법을 포함한다. 하나의 태양에서, 상기 지질은 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공된다. 또 다른 태양에서, 상기 약물은 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공된다. 또 다른 태양에서, 상기 약물은 2개 이상의 약물의 조합으로서 추가로 정의되며, 여기에서 상기 약물은 각각 개별적으로는 제한된 AV 차단을 야기하거나 또는 AV 차단을 야기하지 않지만, 함께 제공될 때 1도(first-degree), 2도(second-degree) 또는 3도(third-degree) AV 차단을 야기한다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)], 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC), 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 짝수 및 홀수 쇄 지방산을 모두 포함하여, 5 이하의 탄소인 단쇄 지방산, 6 내지 12 탄소인 중쇄, 13 내지 21 탄소인 장쇄, 22 초과의 탄소인 매우 긴 장쇄 지방산을 포함하는 것으로서 추가로 정의되는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 포화되거나 불포화된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 그 이상의 탄소를 갖는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 약물은 핑골리모드(Fingolimod)이거나, 또는 핑골리모드 및 베라파밀의 조합이다. 또 다른 태양에서, 상기 핑골리모드 및 베라파밀 및 리포솜은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)], 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)], 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC) 중 적어도 하나를 포함하고, AV 차단의 감소는 적어도 50, 60, 70, 7, 80, 85, 90, 95 또는 100%이다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 경구로 제공되며 상기 AV 차단은 적어도 1, 2, 4, 6 또는 8시간 동안 감소되거나 방지된다. 또 다른 태양에서, 상기 AV 차단은 감소되거나 제거되는 3도 AV 차단이다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 리포솜을 형성하며, 임의로 상기 리포솜은 비어있다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 즉시, 중간 또는 연장 방출 중 적어도 하나용으로 제형화된다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 약물에 의한 치료학적 치료가 필요한 대상체(subject)를 확인하고(여기에서 상기 약물은 부작용으로서 방실(AV) 차단을 야기하고 상기 약물은 상기 대상체에게 금기이다); 상기 약물-유발된 AV 차단을 제거하기에 충분한 유효량의 지질을 제공함을 포함하는, 약물-유발된 AV 차단의 치료 방법을 포함한다. 하나의 태양에서, 상기 지질은 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공된다. 또 다른 태양에서, 상기 약물은 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공된다. 또 다른 태양에서, 상기 약물은 2개의 약물의 조합으로서 추가로 정의되며, 여기에서 상기 약물은 각각 개별적으로는 제한된 AV 차단을 야기하거나 또는 상기 차단을 야기하지 않지만, 함께 제공될 때 AV 차단을 야기한다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)], 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC), 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 짝수 및 홀수 쇄 지방산을 모두 포함하여, 5 이하의 탄소인 단쇄 지방산, 6 내지 12 탄소인 중쇄, 13 내지 21 탄소인 장쇄, 22 초과의 탄소인 매우 긴 장쇄 지방산을 포함하는 것으로서 추가로 정의되는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 포화되거나 불포화된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 그 이상의 탄소를 갖는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 약물은 핑골리모드이거나, 또는 핑골리모드 및 베라파밀의 조합이다. 또 다른 태양에서, 상기 핑골리모드 및 베라파밀 및 리포솜은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 또는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC) 중 적어도 하나를 포함하고, AV 차단의 감소는 적어도 50, 60, 70, 7, 80, 85, 90, 95 또는 100%이다. 또 다른 태양에서, 상기 AV 차단은 감소되거나 제거되는 3도 AV 차단이다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 즉시, 중간 또는 연장 방출 중 적어도 하나용으로 제형화된다. 또 다른 태양에서, 상기 지질은 리포솜이고, 임의로 상기 리포솜은 비어있다.

더욱 또 다른 실시태양은 약물-유발된 방실(AV) 차단의 제거에 유용한 것으로 여겨지는 후보 약물의 평가 방법이며, 상기 방법은 a) 환자의 첫 번째 집합으로부터 AV 차단을 단독으로 또는 함께 야기하는 것으로 의심이 가는 약물에 의해 야기된 AV 차단의 정도를 측정하고; b) 상기 환자의 첫 번째 부분집합에게 후보 약물(여기에서 상기 후보 약물은 지질이다)을 투여하고, 상기 환자의 두 번째 부분집합에게 위약을 투여하며; c) 상기 후보 약물 또는 위약의 투여 후 단계 a)를 반복하고; d) 상기 후보 약물이 상기 환자의 상기 두 번째 부분집합에서 발생하는 임의의 감소에 비해 통계학적 유의수준으로 상기 약물에 의해 야기된 AV 차단을 감소시키는 지를 측정함을 포함하고, 여기에서 통계학적 유의수준의 감소는 상기 후보 약물이 상기 약물에 의해 야기된 AV 차단을 감소시키거나 방지하기에 유용함을 가리킨다. 하나의 태양에서, 상기 후보 제제(candidate agent)는 지질이며, 임의로 상기 지질은 리포솜을 형성하고, 임의로 상기 리포솜은 비어있다.

본 발명의 특징 및 장점의 보다 완전한 이해를 위해서, 이제 첨부된 도면과 함께 본 발명의 상세한 기재를 참조하며, 도면에서:
도 1은 기니 피그의 QTc 구간에 대한 목시플록사신(Moxifloxacin)의 단일 경구 용량의 영향을 도시하는 그래프이다(목시플락신(Moxiflaxin) - 다이아몬드, 목시플락신 + 14:0 리소 PG - 사각형).
도 2는 계측기가 장착된 기니 피그에서 QTc 구간에 대한 핑골리모드, 베라파밀(Verapamil), 및 14:0 리소 PG의 영향을 도시하는 그래프이다(베라파밀 + 핑골리모드 - 다이아몬드, 14:0 리소 PG + 베라파밀 + 핑골리모드 - 사각형, 핑골리모드 단독 - 삼각형).
도 3은 계측기가 장착된 기니 피그에서 PR 구간에 대한 핑골리모드, 베라파밀, 및 14:0 리소 PG의 영향을 도시하는 그래프이다(베라파밀 + 핑골리모드 - 사각형, 14:0 리소 PG + 베라파밀 + 핑골리모드 - 삼각형, 핑골리모드 단독 - 다이아몬드).

본 발명의 다양한 실시태양들의 제조 및 사용을 하기에 상세히 논의하지만, 본 발명은 광범위하게 다양한 특정한 상황들에서 구현될 수 있는 다수의 적용 가능한 발명의 개념을 제공함을 알아야 한다. 본 명세서에서 논의되는 상기 특별한 실시태양들은 본 발명을 만들고 사용하는 특정한 방법들을 단지 예시할 뿐이며 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해서, 다수의 용어를 하기에서 정의한다. 본 명세서에서 정의된 용어들은 본 발명과 관련된 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. "하나(a, an)" 및 "상기(the)"와 같은 용어는 단지 단수의 개체만을 지칭하고자 하는 것이 아니라 예시를 위해 특정한 예가 사용될 수 있는 일반적인 부류를 포함한다. 본 명세서의 용어는 본 발명의 특정한 실시태양들을 기재하는데 사용되나, 그의 사용은 특허청구범위에서 개략된 바와 같은 경우를 제외하고, 본 발명을 한정하지 않는다.

본 발명은 방실 차단(AV 차단)을 억제하는 지질을 제공함을 포함하며, 상기 지질은 예를 들어 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 투여에 의해, 상기 AV 차단 약물에 앞서 제공될 수 있거나, 또는 상기 지질은 AV 차단의 위험이 높은 것으로 공지된 치료제 전에 또는 상기 치료제와 동반하여 비어 있는 리포솜으로서 제공될 수 있다.

"지질"이란 용어는 예를 들어 스테롤, 특히 콜레스테롤이 임의로 함께 첨가되는 지질, 예를 들어 인지질을 지칭한다. 상기 지질을 단독으로 또는 다른 지질과 함께 제공할 수 있으며, 상기 지질은 포화 및 불포화, 분지 또는 비분지될 수 있고, 지질 트리-글리세롤 분자의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 지질의 비제한적인 예는 비제한적으로 예를 들어 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC), 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린을 포함한다. 본 발명의 지침에 따라, 과도한 실험 없이 본 명세서에 교시된 바와 같은 특허청구된 기능을 갖는 다른 지질들이 확인될 수 있다.

"리포솜"이란 용어는 벽 또는 막이 지질, 특히 인지질로 형성되고, 임의로 스테롤, 특히 콜레스테롤이 함께 첨가된 캡슐을 지칭한다. 하나의 특정한 비제한적인 예에서 상기 리포솜은 비어있는 리포솜이며 단일 유형의 인지질 또는 인지질들의 조합으로부터 제형화될 수 있다. 상기 비어있는 리포솜은 하나 이상의 표면 변형, 예를 들어 단백질, 탄수화물, 당지질 또는 당단백질, 및 심지어 핵산, 예를 들어 앱타머, 티오-변형된 핵산, 단백질 핵산 유사물질, 단백질 유사물질, 잠행제 등을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 리포솜은 예를 들어 리소PG, 미리스토일 모노글리세라이드, 및 미리스트산을 포함하는 리포솜 또는 리포솜 전구체이다. 하나의 특정한, 비제한적인 예에서 상기 조성물은 상기 리포솜 중에 또는 그 부근에 활성제를 또한 포함하며, 상기 조성물은 3:1, 1:1, 0.3:1 및 0.1:1의 인지질 대 활성제의 비를 갖는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "생체내(in vivo)"란 용어는 신체 내부에 있음을 지칭한다. 본 출원에 사용되는 바와 같이 사용된 "시험관내(in vitro)"란 용어는 무생물 시스템에서 수행되는 작업을 가리키는 것으로 이해해야 한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "수용체"란 용어는 예를 들어 세포의 표면상에 거주하고 리간드의 활성화에 의해 세포의 활성화를 매개하는 분자를 포함하지만, 또한 일반적으로 대응물에 특이적으로 결합하는 임의의 분자를 의미하는데 사용된다. 특정한 결합쌍 중 하나를 임의로 "수용체"라 칭하고 다른 하나를 "리간드"라 칭할 것이다. 특정한 생리학적 기능이 상기 특이적인 결합과 관련될 필요는 없다. 따라서, 예를 들어 "수용체"는 항체, 항체의 면역학적으로 반응성인 부분, 다른 분자를 보완하도록 설계된 분자 등을 포함할 수도 있다. 실제로, 본 발명과 관련하여, "수용체"와 "리간드"간의 구분은 전적으로 상관없으며; 본 발명은 어느 하나가 다른 분자와 결합하는 것보다 더 큰 친화성으로 서로 특이적으로 결합하는 분자들의 쌍에 관한 것이다. 그러나, 설명을 용이하게 하기 위해서, 본 발명의 방법을 표적 수용체(다시, 간단히 대응물이 반응하거나 결합하고자 하는 분자)에 관하여 논의할 것이며 "리간드"는 단순히 상기 대응물을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료"란 용어는 특히 질병 또는 질환의 증상을 나타내는 환자에서, 본 명세서에서 언급된 상태의 치료를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 지칭하며 (i) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 동물에서 상기 질병을 억제하거나(즉 상기 병리 및/또는 증상의 추가적인 발달을 저지하거나); 또는 (ii) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 동물에서 상기 질병을 개선시킴(즉 상기 병리 및/또는 증상을 역전시킴)을 포함한다. "억제함(controlling)"이란 용어는 치료, 근절, 개선, 또는 달리 억제 중인 상태의 중증도의 감소를 포함한다.

본 명세서에 기재된 "유효량" 또는 "치료 유효량"이란 용어는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 응답을 이끌어내는 주제 화합물의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 화합물"의 투여" 또는 "을 투여함"이란 용어는 본 발명의 화합물을, 치료가 필요한 개인에게, 치료학적으로 유용한 형태 및 치료학적으로 유용한 양으로 상기 개인의 신체내로 도입될 수 있는 형태, 예를 들어 비제한적으로 경구 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등; 주사성 투여형, 예를 들어 IV, IM, 또는 IP 등; 경피 투여형, 예를 들어 크림, 젤리, 분말 또는 패치; 구강 투여형; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 등; 및 직장 좌제로 제공함을 의미하는 것으로 이해해야 한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "정맥내 투여"란 용어는 주사 및 정맥내 투여의 다른 방식을 포함한다.

담체, 희석제 또는 부형제를 기재하기 위해 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 상기 제형의 다른 성분들과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.

지질에 의한 약물-유발된 QT 연장(prolongation)의 방지

주지된 바와 같이, QTc 구간 연장은 다형 심실 부정맥 또는 토르사드 드 포인트로 악화시킬 수 있다. QTc 구간 연장은 일관되게 약물 개발의 가장 흔한 실패 원인 중 하나였으며, 약물 처방의 제한 또는 180개 이상의 이전에 성공한 약물의 전적인 약물 철회의 원인이었다.

지질 및 리포솜은 QT-연장 약물과 동시에 제공될 때 심박수-보정된 QT(QTc) 구간 연장을 방지하는 것으로 나타났다. 상기 지질 및/또는 리포솜의 작용 기전은 여전히 연구 중이지만(그리고 본 발명의 제한은 아니지만), 본 발명자들은 상기 지질 및/또는 리포솜이 QTc 연장과 관련된 횡문근형질막 강직의 증가를 방지함으로써 심실 재분극을 구제함을 발견하였다. 실제로, 상기 채널 기공 개방의 유연성은 그의 활성화 동역학에서 중요한 역할을 하며, 주변 지질 환경에 따라 변한다. 약물, 질병 또는 다른 도전들이 상기 횡문근형질막의 세라미드 수준을 증가시키는 경우, 상기 막의 강직이 증가하고 hERG 채널은 보다 느린 활성화 동역학을 나타낸다. 그 결과 재분극의 감소된 비축, 및 QTc 구간 연장이 생성된다.

본 발명자들로부터의 선행 연구는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)], 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)], 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 또는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC), 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린을 함유하는 리포솜을 갖는 제형이 커큐민에 의한 hERG 채널 억제를 방지함을 입증하였다. 커큐민은 강한 hERG 억제제 및 QTc-연장제이다. 커큐민에 의해 야기된 QTc 연장의 리포솜 제거 또는 감소가 전임상 시험을 통해 성공적으로 추구되었으며 임상 개발에 들어갔다. 지금까지, 45명의 정상적인 대상체 및 28명의 암 환자가 각각 1a 및 1b 상(진행중인) 연구에서 시험되었다. 자원자들 및 환자들은 QTc 연장의 징후 없이, 상기 임상-연구 제형에 통합된 커큐민 부분 및 리포솜 모두에 대해 탁월한 내성을 입증하였다.

15개가 넘는 QTc-연장 약물이 다양한 규제-승인된 전임상 모델에서 그들의 QTc 연장이 제거되었으며, QTc 연장에 대한 현행 임상 표준인 목시플록사신이 동반 용량의 지질을 수용한 인간에서 QT 연장을 유발하지 않음을 입증하기 위해 신속히 개발 중에 있다. 간단히, 기니 피그에게 ECG 유도선을 장착시키고, 증가하는 경구 용량의 목시플록사신을 투여하였다. 기니 피그는 유럽 및 캐나다에서 QT 연장 시험에 바람직한 종인데, 그 이유는 상기가 인간의 경우와 가장 유사한 심장 이온 채널의 보체를 가지며 부정맥유발 약물에 절묘하게 민감하기 때문이다. 약물의 면에서, 목시플록사신은 모든 종에서 용량-의존성 QTc 연장을 야기하고 매우 선형인 약동학을 나타내어 투여가 용이하고 독성이하 노출 수준에서 비교적 안전하기 때문에 순 QT(TQT) 임상 연구에 바람직한 QTc-연장 양성 대조용 약물이다.

오직 목시플록사신만을 투여한 기니 피그는 심하고(+10 ms) 생명-위협적인(+30 ms) QTc 연장을 나타내었다. 대조적으로 동반 용량의, 예를 들어 14:0 리소 PG를 수용한 동물들은 QTc의 변화를 나타내지 않거나 매우 적게 나타내었다. 그 결과 목시플록사신의 QTc-용량 응답에서 통계학적 유의수준의 우측-이동이 생성되었으며, 이는 상기 QTc 연장이 용량-제한으로 되는 것을 실제로 방지한다.

도 1은 기니 피그의 QTc 구간에 대한 단일 경구 용량의 목시플록사신의 영향을 나타내는 그래프이다. 증가하는 용량의 목시플록사신을, 0.45:1의 14:0 리소 PG:목시플록사신 비로 14:0 리소 PG(표지된 SPP4040)의 동반 경구 투여 없이(다이아몬드) 또는 상기 투여와 함께(사각형) 계측기가 장착된 기니 피그(n=6)에게 경구 투여하였다. ECG를 투여-후 1, 2, 4, 6시간째에 기록하였다(투여-후 2-시간째 데이터가 제공된다).

막 유동성에 대한 동일한 영향을 통해, 14:0 리소 PG는 이온 채널 활성화/불활성화 동역학의 변화(이는 다른 것들 중에서도 하기의 약물들에 의한 QTc 연장을 유도한다)를 방지한다: 목시플록사신; 닐로티니브; 크리조티니브; 소탈롤; 커큐민; 니페디핀; 로바스타틴; 티오리다진; 아미오다론; 테르페나딘; E4031; 펠바메이트; 길레냐; 퀴자르티니브(AC220); 폴스콜린; 및 투르메론.

길레냐(GILENYA)(등록상표)(핑골리모드)는 QTc 연장에 관련시 흥미로운 사례를 나타낸다: 건강한, 미경험 동물 및 임상 자원자들에 단독 투여시, 상기는 제한된 QT/QTc 연장을 야기한다: 보고에 따르면 재분극의 지연이 한 쌍의 개인에서 치료 용량에서 60 ms에 달하였으나, 대개는 부정맥유발 우려로 인한 규제 한계보다 충분히 아래에서 유지되었다(남성에서 <500 ms, 여성에서 <520 ms)("EMA Assessment Report", European Medicines Agency, published 17 February, 2011, London.). 따라서 핑골리모드는 마땅히 QTc 연장에 관한 한 필수적으로 위험이 없는 것으로 간주된다.

그러나, 핑골리모드와 함께 고혈압치료제인 베라파밀을 복용한 임상 환자는 심하게 연장된 QTc 구간을 나타내며, 이 시점에서 핑골리모드는 상기 환자에서 즉시 중단되어야 한다. 소위 약물-약물 상호작용은 생소하지 않으며, 일반적으로 낮은 빈도의 사건을 나타내나; 불행하게도, 베라파밀 사용은 대단히 통상적이다: 상기는 기본적인 건강 체계에서 필요한 가장 중요한 약물들을 나열하는 세계보건기구의 필수약품 목록에 있다("WHO Model List of Essential Medicines" (PDF). World Health Organization. October 2013).

핑골리모드에 관하여, 통상적인 치료학적 용량(240 ㎎/일, 대략 16 ㎍/㎖ 혈장)의 베라파밀은 건강한 자원자 또는 미경험 동물에서 QT/QTc 연장을 야기하지 않는다. 베라파밀은 칼슘 및 칼륨 이온 전류를 감소시키며 이는 1998년에 댄 로덴(Dan Roden)에 의해 새로 만들어진 용어인, 심장 전기생리학적 타이밍을 지지하는 불필요한 과정들을 지칭하는, 환자의 소위 "재분극의 비축"을 감소시킴이 주지되어 있다(Roden DM. Taking the idio out of idiosyncratic: predicting torsades de pointes. Pacing Clin. Electrophysiol. 1998;21:1029-1034). 상기 재분극 비축의 모델에 관하여, 심장계내에 형성된 불필요한 비축은 이온 전류를 억제하는 것(베라파밀이 한 바와 같은)이 QTc 구간의 변화를 반드시 유도하는 것은 아니라는 것이다. 추가된 도전이지만, 양성은 달리 숨겨진 장애의 정도를 드러낸다. 베라파밀-치료된 환자에서, 핑골리모드-대략 64% IKr 억제를 야기한다-는 재분극 시스템의 감소된 비축이 보정할 수 있는 것보다 더 큰 효과를 가지며, QTc 연장이 이어진다.

따라서, 일련의 연구를 수행하여 베라파밀+핑골리모드 QTc 연장의 임상 보고서를 재현하였으며, 기니 피그에게 피하 ECG 유도선을 장착한 후 핑골리모드, 베라파밀, 14:0 리소 PG, 또는 이들의 조합을 투여하였다. ECG를 연속적으로 기록하였으나, 하기(도 2)에 투여후 2시간째를 예시한다. QT 구간을 측정하였으며 개별적으로 보정하여 QTc 구간(ms)을 생성시켰다.

도 2는 계측기가 장착된 기니 피그에서 QTc 구간에 대한 핑골리모드, 베라파밀 및 14:0 리소 PG(표지된 SPP4040)의 영향을 나타내는 그래프이다. 핑골리모드를 계측기가 장착된 기니 피그에게 3 ㎍/㎏ 내지 300 ㎍/㎏(n=6, 녹색 시리즈, 상부) 범위의 용량으로 정맥내 투여하였다. 상기 정맥내 투여 경로는 상기 다중-약물 연구의 약동학을 단순화하기 때문에 선택되었다.

또 다른 일련의 동물에게 T=0에서 0.5 ㎎/㎏ 베라파밀을 정맥내로 제공하고, 이어서 60분 후에 동일한 용량의 핑골리모드를 제공하였다(n=6, 다이아몬드, 상부). 다시, 상기 두 약물 모두에 대한 정맥내 투여 경로를 선택하여 상기 연구의 동역학을 단순화하였다.

세 번째 그룹의 동물에게 0시간째에 1 ㎎/㎏의 14:0 리소 PG의 경구 용량, 이어서 T=60분째에 0.5 ㎎/㎏ 베라파밀의 정맥내 용량, 및 T=120분째에 핑골리모드의 정맥내 용량을 제공하였다(n=6, 사각형, 상부). 핑골리모드 단독은 삼각형이다. 14:0 리소 PG는 활성이기 위해서 GI 통로를 요하며, 따라서 상기는 경구로 제공되었고, 경구 투여후 120분째에 그의 최대 효능에 도달하였다.

핑골리모드만을 수용한 동물은 QTc 연장의 제한된, 용량-의존적인 증가를 나타내었으며, 이는 상기 투여된 용량 범위를 통해 15 ms 아래에서 유지되었다. 이는 전임상 모델에서 핑골리모드 투여의 보고된 결과와 일치하였다(Yagi, et al. 2014).

다른 한편으로, 상기 기니 피그에게 동일 용량의 핑골리모드를 제공하기 60분전에 0.5 ㎎/㎏ 베라파밀을 투여한 경우, 상기 기니 피그는 핑골리모드 투여시 대단히 연장된 QT/QTc 구간을 일관되게 나타내었다. 0.3 ㎎/㎏ 핑골리모드를 수용한 6마리의 동물 중 2마리는 다형 심실빈맥을 나타내었고 이는 심실세동 및 사망으로 악화되었다. 이는 베라파밀을 복용하고 QTc 연장으로 인해 중단되기 전 핑골리모드를 수용한 임상 환자에서 심한 QTc 연장의 임상 보고서를 근거로 예상되었다.

상기 세 번째 코호트/그룹에 대해 수행된 실험의 결과가 특히 중요하였다: 상기 동물은 1.0 ㎎/㎏ 14:0 리소 PG의 경구 용량을 수용하였다. 상기 동물은 심장 전기생리학(14:0 리소 PG에 대한 최대내성용량(MTD)이, 상기 실험에서 위관영양에 사용된 경구 제형에서 최고로 성취가능한 용량보다 더 크다)의 변화를 나타내지 않았다. 60분 후에, 0.5 ㎎/㎏ 베라파밀의 정맥내 투여는 심실 재분극 동역학을 변경시키지 못했다: QTc의 변화가 기록되지 않았다. 또 다른 60분 후에, 핑골리모드를 14:0 리소 PG + 베라파밀 동물에게 투여하였다: 임의의 주어진 용량의 핑골리모드에 대한 QTc 연장이 베라파밀 + 핑골리모드 동물에서 측정된 것의 1/3 미만에서 측정되었으며, 이는 14:0 리소 PG가 QTc 연장 곡선을, 핑골리모드 투여전 베라파밀로 손상된 동물에서 우측-이동시켰음을 암시한다.

14:0 리소 PG에 의한 핑골리모드-유발된 방실 차단의 방지

방실(AV) 차단은 심장의 방실과 심실간의 전기전도의 제한이다. AV 차단에서, 통상적으로 동방(SA) 결절에서 AV 결절로 이동하고 심실로 향하는 탈분극 파동은 상기 심실에 도달할 수 없거나 또는 상기 경로를 따라 손상된다. 가장 순한(1도 및 2도) AV 차단은 심장병으로부터 발생하지만, 심한 2도 및 3도 AV 차단은 일반적으로 약물들(예를 들어 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 베라파밀, 디곡신, 아미오다론 등)에 의해 야기된다(Mitchell, L.B. Atrioventricular Block. The Merck Manual - Professional Version 2015. Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.). 1도 및 2도 AV 차단은 무증상성으로 간주된다: 상기 섹션에서 언급한 재분극 비축의 감소와 유사하게, AV 차단은 그 자체가 생명-위협적이지는 않다. 그러나, 상기는 서맥, 심박출량의 상실, 실신, 근원하는 심장 장애의 악화, 및 허혈성 심장병에 이를 수 있다.

AV 차단은 심장학에서 흥미로운 난문제를 나타낸다: 약물-유발된 AV 차단 환자는 질병-유발된 AV 차단을 앓고 있는 환자와 달리, 심박조율기 이식에 의해 치료되지 않는다. 게다가, 약물-유발된 AV 차단은 사례의 56%에서 약물 중단 후 비가역적이라는 증거가 존재한다(Zeltser D, Justo D, Halkin A, et al. Drug-induced atrioventricular block: prognosis after discontinuation of the culprit drug. J Am Coll Cardiol. 2004;44(1):105-108). 현재의 관행은 상기 효과의 발견시 AV 차단 약물을 즉각 중단하는 것이다. 이는 임상에서 약물 채택에 직접적으로 영향을 미치면서, 종양학자들이 이용할 수 있는 약전으로부터 유용하고 효율적인 약물을 철회시킨다.

AV 차단 및 QTc 연장에 관련된 이온 채널은 완전히 별개이다: 나트륨(Na⁺) 및 칼슘(Ca²⁺) 채널 억제는 AV 차단의 개시에 원인인 반면, 칼륨(K⁺) 억제로 인한 재분극의 지연은 QTc 연장을 유도한다. 게다가, 지질이 K⁺ 전류를 구제한다는 가설 기전이 또한 Na⁺ 및 Ca2⁺ 전류에도 이로울 수 있었다.

상기 가설을 시험하기 위해서, 기니 피그에 계측기를 장착하고(피하 ECG 유도선) 증가하는 정맥내 용량의 핑골리모드 및/또는 베라파밀에, 경구 용량의 14:0 리소 PG와 함께 또는 상기 없이 노출시켰다. ECG 신호를 AV 차단제 핑골리모드 및 베라파밀에 대해 투여-후 2시간 동안 계속해서 기록하였다. PR 구간을 핑골리모드 주입에 이어서 측정하였다. P파가 QRS파로부터 중단되었을 때(3도 AV 차단을 가리킨다) PR의 측정을 멈추었다.

핑골리모드 단독의 정맥내 주입에 노출된 기니 피그는 15 ㎍/㎏의 용량으로 1도 AV 차단으로 이행되었으며, 20 ㎍/㎏에서 모비츠 유형-1, 2도 AV 차단으로 급속히 진행하였고, 최종적으로 23 ㎍/㎏의 용량으로 3도 AV 차단으로 진행하였다. 상기 AV 차단의 진행은 빠르고 비가역적이었다: 주입 중지는 P-QRS 해리의 개시를 막지 못했다.

베라파밀에 노출된 기니 피그의 코호트는 0.5 ㎎/㎏의 i.v. 주사를 수용한 다음 60분 후에 핑골리모드의 정맥내 주입을 수용하였다. 1도 AV 차단이 7 ㎍/㎏의 용량에서 나타났고, 10 ㎍/㎏에서 모비츠-유형-1 2도 AV 차단으로 변하였으며, 45 ㎍/㎏으로 P파와 QRS파간의 3도 해리로 이행되었다.

상기 동물들의 제3 코호트는 초기 경구 위관영양의 1.0 ㎎/㎏ 14:0 리소 PG를 수용한 다음, 60분 후에 0.5 ㎎/㎏ 베라파밀의 정맥내 용량을 수용하였다. 베라파밀 후 60분째에, 핑골리모드를 상술한 바와 같이 동물에게 주입하였다. 상기 동물들은 200 ㎍/㎏의 용량 이하에서 PR 구간의 보통의 변화를 나타내었으며, 이 시점에서 1도 AV 차단이 나타났다. 모비츠-유형-2 AV 차단은 6마리 동물 중 2마리에서 나타났으며, 이때 P-QRS 해리가 상기 2마리 동물에서 51 ㎍/㎏의 용량에서, 및 상기 코호트의 나머지 동물에서 300 ㎍/㎏에서 관찰되었다.

도 3은 계측기가 장착된 기니 피그에서 PR 구간에 대한 핑골리모드, 베라파밀 및 14:0 리소 PG(표지된 SPP4040)의 영향을 나타내는 그래프이다. 핑골리모드를 정맥내 주입에 의해 3 ㎍/㎏ 내지 300 ㎍/㎏(n=6, 녹색 시리즈, 상부) 범위의 용량으로 계측기 장착된 기니 피그에 투여하였다. 상기 정맥내 투여 경로는 상기 다중-약물 실험의 약동학을 단순화하기 때문에 선택되었다.

동물들의 또 다른 코호트는 T=0에서 0.5 ㎎/㎏ 베라파밀을 정맥내로 수용하였고, 이어서 60분 후에 동일한 용량의 핑골리모드가 제공되었다(n=6, 청색 시리즈, 상부). 다시, 상기 두 약물 모두에 대한 정맥내 투여 경로는 상기 실험의 동역학을 단순화하기 위해 선택되었다.

동물들의 세 번째 코호트는 0시간째에 1 ㎎/㎏ 경구 용량의 14:0 리소 PG를 수용하였고, 이어서 T=60분째에 0.5 ㎎/㎏ 베라파밀의 정맥내 용량, 및 T=120분째에 시작하는 핑골리미드의 정맥내 주입을 수용하였다(n=6, 적색 시리즈, 상부).

14:0 리소 PG는 핑골리모드 및/또는 베라파밀에 앞서 경구로 제공될 때, 핑골리모드 단독에 비해 3도 AV 차단의 출현을 13-배까지, 및 핑골리모드 및 베라파밀을 모두 수용한 동물에 비해 6.6배까지 우측-이동시키는 것으로 밝혀졌다. (상기 핑골리모드 및 베라파밀을 모두 수용한 동물들은 3도 AV 차단이 덜 쉬울 것으로 예상된다: 베라파밀은 결절내 전도를 늦추고 핑골리모드의 영향으로부터 "보호한다").

인간 환자에서, 핑골리모드는 모비츠 유형 II 2도 또는 3도 AV 차단 또는 동기능부전 증후군의 병력을 나타내는 환자에서 금기이다. 상기 약물은 첫 번째 용량부터 AV 차단을 생성시키는 것으로 나타났으며, 핑골리모드 및 AV 차단제에 의한 치료를 피하는 것이 권장된다(Fingolimod (Fingolimod) Full Prescribing Information. Novartis: T2016-22, February 2016). 인간을 포함한 다른 종들에 대한 기니 피그 심혈관 데이터의 전환성의 전력을 고려하면, 상기 결과는 14:0 리소 PG가 핑골리모드 사용과 관련된 AV 차단의 위험을 완화시키며, 따라서 상기 약물의 안전성 프로파일을 증대시키고 환자(AV 차단 문제로 인해 달리 핑골리모드를 수용할 수 없는)의 치료를 허용할 수 있음을 암시한다.

경구-투여된 14:0 리소 PG는 임상 시험에서 잘-견디는 것으로 나타났으며; 커큐민 1a상 및 1b상 임상 시험에 사용된 노출 수준에서 부작용이 없다. 보다 중요하게, 상기는 진행중인 1b상 연구에서 커큐민에 대한 임상적 효능을 나타내어, 인간 환자에서 QT 및 QTc 구간 연장을 방지하는 것으로 나타났다.

베라파밀 및 핑골리모드를 복용하는 환자에서 재분극 비축의 감소를 재현하는 일련의 실험에서, "규제 표준, 계측기 장착된 기니 피그" 모델은 14:0 리소 PG가 QTc 연장 곡선을 우측-이동시킬 수 있고 베라파밀과 같은 다른 약물을 복용하는 장애 환자에서 핑골리모드에 의한 QTc 연장을 제한할 수 있음을 암시하는 전임상 결과를 생성시켰다. 현재, 이들 환자에 의한 핑골리모드의 사용은 즉시 종료되거나 비용이 드는 모니터링이 가해지고 있다.

별도의 일련의 실험에서, 핑골리모드-유발된 AV 차단이 동일한 계측기 장착된 기니 피그 모델에서 재현되었다. 핑골리모드 정맥내 주입에 앞서 지질의 투여는 PR-구간 대 핑골리모드 용량-반응 곡선을 우측-이동시켰으며, 이는 3도 AV 차단에 대한 노출 한계를 핑골리모드 단독에 비해 13배까지 이동시켰다. QTc-연장 약물에 대한 현행 과정 그대로, 후천적인 AV 차단 전력을 나타내는 환자들은 핑골리모드를 수용하는 경우 완전한 심장 차단과 관련된 합병증을 방지하기 위해 철저한 모니터링을 필요로 한다.

최종적으로, 핑골리모드와 14:0 리소 PG와의 공-투여 또는 공-제형화는 상기 성공적인 약물의 안전성 프로파일을 개선시키면서 환자 보호를 연장시킬 특별한 기회를 나타낸다.

본 명세서에서 논의된 임의의 실시태양을 본 발명의 임의의 방법, 키트, 시약 또는 조성물에 관하여 실행하고, 이와 역으로 실행할 수 있음이 고려된다. 더욱 또한, 본 발명의 조성물을 사용하여 본 발명의 방법을 성취할 수 있다.

본 명세서에 기재된 특정 실시태양들을 본 발명의 제한이 아닌 예시에 의해서 나타냄을 이해할 것이다. 본 발명의 주요 특징을 본 발명의 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 실시태양들에 사용할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 본 명세서에 기재된 특정한 과정들에 대한 다수의 균등물을 인식하거나, 또는 단지 통상적인 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 상기와 같은 균등물은 본 발명의 범위내에 있으며 특허청구범위에 의해 포함되는 것으로 간주된다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 숙련가들의 기술 수준을 가리킨다. 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 인용됨을 가리키는 바와 같은 정도로 본 명세서에 참고로 인용된다.

"하나"란 단어의 사용은 특허청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이란 용어와 함께 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있지만, 또한 "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 또는 하나보다 많은"의 의미와 일치한다. 특허청구범위에서 "또는"이란 단어의 사용은, 유일한 대안 또는 서로 배타적인 대안들을 지칭함을 명백히 가리키지 않는 한, "및/또는"을 의미하는데 사용되지만, 본 명세는 유일한 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지한다. 본 출원 전체를 통해, "약"이란 용어는 하나의 값이 장치에 내재된 오류의 편차, 상기 값을 측정하는데 사용되는 방법, 또는 연구 주제 중에 존재하는 편차를 포함함을 가리키는데 사용된다.

본 명세서 및 특허청구범위(들)에 사용되는 바와 같이, "포함하는"(및 포함하는의 임의의 형태, 예를 들어 "포함하다"), "갖는"(및 갖는의 임의의 형태, 예를 들어 "갖다"), "내포하는"(및 내포하는의 임의의 형태, 예를 들어 "내포하다") 또는 "함유하는"(및 함유하는의 임의의 형태, 예를 들어 "함유하다")이란 단어는 포괄적이거나 또는 오픈-엔드이며 추가적인, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법 중 어느 하나의 실시태양에서, "포함하는"은 "로 필수적으로 이루어지는" 또는 "로 이루어지는"으로 대체될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "로 필수적으로 이루어지는"이란 어구는 명시된 정수(들) 또는 단계뿐만 아니라 특허청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 요한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이루어지는"이란 용어는 오직 인용된 정수(예를 들어, 특징, 요소, 특성, 성질, 방법/공정 단계 또는 제한) 또는 정수들의 그룹(예를 들어, 특징(들), 요소(들), 특성(들), 성질(들), 방법/공정 단계들 또는 제한(들))의 존재만을 가리키는데 사용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "또는 그의 조합"이란 용어는 상기 용어에 선행하는 나열된 항목들의 모든 순열과 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 그의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 및 특정 상황에서 순서가 중요한 경우, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB 중 적어도 하나를 포함함을 의미한다. 상기 예와 연속해서, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복, 예를 들어 BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등을 함유하는 조합이 명백히 포함된다. 숙련가는 전형적으로 문맥상 달리 자명하지 않은 한, 임의의 조합 중 항목들 또는 용어들의 수에 대한 제한은 없음을 이해할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 근사치, 예를 들어 비제한적으로 "약", "실질적인" 또는 "실질적으로"의 단어는 그렇게 변형된 경우 반드시 절대적이거나 완벽한 것으로 이해되지는 않는 조건을 지칭하지만 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게는 상기 조건을 존재하는 그대로 지정함을 보증하기에 충분히 가까운 것으로 간주될 것이다. 상기 기재가 변화될 수 있는 정도는, 얼마나 큰 변화가 도입될 수 있으며 여전히 당해 분야의 통상적인 숙련가가 상기 변형된 특징을, 요구되는 특징 및 변형되지 않은 특징의 능력을 여전히 갖는 것으로서 인식하는지에 따라 변할 것이다. 일반적인, 그러나 선행의 논의에서, "약"과 같은 근사치의 단어에 의해 변형된 본 명세서의 수치는 서술된 값으로부터 적어도 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 또는 15%까지 변화할 수 있다.

본 명세서에 개시되고 특허청구된 조성물 및/또는 방법은 모두 본 개시 내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법을 바람직한 실시태양에 의해 기재하였지만, 본 발명의 개념, 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 상기 조성물 및/또는 방법 및 본 명세서에 기재된 방법의 단계들 또는 단계들의 순서에 변화를 적용할 수 있음은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 모든 상기와 같은 유사한 대체물 및 변형들은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 진의, 범위 및 개념내에 있는 것으로 여겨진다.

참고문헌

Chartrand, E. Arnold, A.A., Gravel, A., Jenna, G., Marcotte, I. Potential role of the membrane in hERG channel functioning and drug-induced QT prolongation. Biochim. et Biophys. Acta. 2010; 1798: 1651-1662.

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Gilenya (Fingolimod) Full Prescribing Information. Novartis: T2016-22, February 2016.

Mitchell, L.B. Atrioventricular Block. The Merck Manual - Professional Version 2015. Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA.

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Zeltser D, Justo D, Halkin A, et al. Drug-induced atrioventricular block: prognosis after discontinuation of the culprit drug. J Am Coll Cardiol. 2004;44(1):105-108.

Claims

대상체(subject)에서 질병 또는 상태를 치료하는데 금기인 약물 요법(상기 약물은 방실(AV) 차단을 야기한다)이 필요한 상기 대상체에게 상기 약물에 의해 야기된 AV 차단을 감소시키거나 제거하기에 충분한 양의 지질을 제공함을 포함하는, 약물-유발된 AV 차단의 치료 방법.
제1항에 있어서,
지질을 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공하는 방법.
제1항에 있어서,
약물을 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공하는 방법.
제1항에 있어서,
약물이 2개 이상의 약물의 조합으로서 추가로 정의되며, 상기 약물이 각각 개별적으로는 제한된 AV 차단을 야기하거나 또는 AV 차단을 야기하지 않지만, 함께 제공될 때 1도(first-degree), 2도 또는 3도 AV 차단을 야기하는 방법.
제1항에 있어서,
지질이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC), 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
지질이 짝수 및 홀수 쇄 지방산을 모두 포함하여, 5 이하의 탄소인 단쇄 지방산, 6 내지 12 탄소인 중쇄, 13 내지 21 탄소인 장쇄, 22 초과의 탄소인 매우 긴 장쇄 지방산을 포함하는 것으로서 추가로 정의되는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
지질이 포화되거나 불포화된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 그 이상의 탄소를 갖는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
약물이 핑골리모드(Fingolimod)이거나, 또는 핑골리모드 및 베라파밀의 조합인 방법.
제1항에 있어서,
핑골리모드 및 베라파밀 및 리포솜이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 12-미스테로일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(글리세롤)], 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC) 중 적어도 하나를 포함하고, AV 차단의 감소가 적어도 50, 60, 70, 7, 80, 85, 90, 95 또는 100%인 방법.
제1항에 있어서,
지질이 경구로 제공되며 AV 차단이 적어도 1, 2, 4, 6 또는 8시간 동안 감소되거나 방지되는 방법.
제1항에 있어서,
AV 차단이, 감소되거나 제거되는 3도 AV 차단인 방법.
제1항에 있어서,
지질이 리포솜을 형성하며, 임의로 상기 리포솜이 비어있는 방법.
제1항에 있어서,
지질을 즉시, 중간 또는 연장 방출 중 적어도 하나용으로 제형화하는 방법.
약물에 의한 치료학적 치료가 필요한 대상체를 확인하고, 상기 약물이 부작용으로서 방실(AV) 차단을 야기하며 상기 약물이 상기 대상체에게 금기이고;
약물-유발된 AV 차단을 제거하기에 충분한 유효량의 지질을 제공함
을 포함하는, 상기 약물-유발된 AV 차단의 치료 방법.
제14항에 있어서,
지질을 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공하는 방법.
제14항에 있어서,
약물을 경구, 장, 비경구, 정맥내 또는 복강내로 제공하는 방법.
제14항에 있어서,
약물이 2개의 약물의 조합으로서 추가로 정의되며, 상기 약물이 각각 개별적으로는 제한된 AV 차단을 야기하거나 또는 상기 차단을 야기하지 않지만, 함께 제공될 때 AV 차단을 야기하는 방법.
제14항에 있어서,
지질이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC), 리소포스파티딜콜린, 라우로일-리소포스파티딜콜린, 미리스토일-리소포스파티딜콜린, 팔미토일-리소포스파티딜콜린, 스테아로일-리소포스파티딜콜린, 아라키도일-리소포스파티딜콜린, 올레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레오일-리소포스파티딜콜린, 리놀레노일-리소포스파티딜콜린 또는 에루코일-리소포스파티딜콜린 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
제14항에 있어서,
지질이 짝수 및 홀수 쇄 지방산을 모두 포함하여, 5 이하의 탄소인 단쇄 지방산, 6 내지 12 탄소인 중쇄, 13 내지 21 탄소인 장쇄, 22 초과의 탄소인 매우 긴 장쇄 지방산을 포함하는 것으로서 추가로 정의되는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함하는 방법.
제14항에 있어서,
지질이 포화되거나 불포화된, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 그 이상의 탄소를 갖는 포스파티딜글리세롤 또는 리소포스파티딜글리세롤을 포함하는 방법.
제14항에 있어서,
약물이 핑골리모드이거나, 또는 핑골리모드 및 베라파밀의 조합인 방법.
제14항에 있어서,
핑골리모드 및 베라파밀 및 리포솜이 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴콜린(DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포릴글리세롤(DMPG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린, DMPC/DMPG, 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(리소PG), 또는 1-미리스토일-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스포콜린(리소PC) 중 적어도 하나를 포함하고, AV 차단의 감소가 적어도 50, 60, 70, 7, 80, 85, 90, 95 또는 100%인 방법.
제14항에 있어서,
AV 차단이, 감소되거나 제거되는 3도 AV 차단인 방법.
제14항에 있어서,
지질을 즉시, 중간 또는 연장 방출 중 적어도 하나용으로 제형화하는 방법.
제14항에 있어서,
지질이 리포솜이고, 임의로 상기 리포솜이 비어있는 방법.
약물-유발된 방실(AV) 차단의 제거에 유용한 것으로 여겨지는 후보 약물의 평가 방법으로,
a) 환자의 첫 번째 집합으로부터 AV 차단을 단독으로 또는 함께 야기하는 것으로 의심이 가는 약물에 의해 야기된 AV 차단의 정도를 측정하고;
b) 상기 환자의 첫 번째 부분집합에게 후보 약물(여기에서 상기 후보 약물은 지질이다)을 투여하고, 상기 환자의 두 번째 부분집합에게 위약을 투여하며;
c) 상기 후보 약물 또는 위약의 투여 후 단계 a)를 반복하고;
d) 상기 후보 약물이 상기 환자의 상기 두 번째 부분집합에서 발생하는 임의의 감소에 비해 통계학적 유의수준으로 상기 약물에 의해 야기된 AV 차단을 감소시키는 지를 측정함
을 포함하고, 통계학적 유의수준의 감소가 상기 후보 약물이 상기 약물에 의해 야기된 AV 차단을 감소시키거나 방지하기에 유용함을 가리키는 방법.
제26항에 있어서,
후보 제제가 지질이며, 임의로 상기 지질이 리포솜을 형성하고, 임의로 상기 리포솜이 비어있는 방법.