KR20200086260A - 이물질과 관련된 기능성 배액 수포를 유지하기 위한 방법, 시스템 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
녹내장 치료를 받는 눈의 IOP(Intraocular Pressure)dmf 줄이기 위해 기능성 배액 수포(Functional Drainage Bleb)를 유지하기 위한 방법, 시스템 및 조성물에 관한 것이다. 방법, 시스템 및 조성물은 수포에 대한 베타 방사선 인가와 MIGS(Minimally Invasive Glaucoma Surgery) 임플란트 또는 과정의 결합을 특징으로 한다. 베타 방사선은 MIGS 임플란트 삽입 후 일반적으로 발생하며 수포 부전을 일으키는 염증 및/또는 섬유발생(Fibrogenesis)을 억제하거나 줄이는 기능을 할 수 있다. 염증 및/또는 섬유발생을 줄임으로써, MIGS 임플란트와 수포는 기능을 적절하게 유지할 수 있다.
Description
상호 참조
본 발명은 2017년 9월 7일 출원된 UK 특허 출원 No. 1714392.6의 우선권을 주장하며, 본 발명의 명세서의 전문이 여기에 참조로 포함된다.
본 발명은 기능성 배액 수포(Functional Drainage Bleb)를 유지하는 베타 방사선으로 이물질과 관련된 녹내장 치료 관련 배액 수포를 치료하기 위한 방법, 시스템 및 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 녹내장 치료를 위해 MIGS(Minimally Invasive Glaucoma Surgery) 임플란트의 사용에 관한 것이다.
녹내장
녹내장은 회복 불가능한 실명의 주요 원인으로 시신경병증의 특징을 갖는 질병의 한 종류다(도 1 참조). 이 같은 질병군의 치료법은 원칙적으로 눈(수양액: Aqueous Humor) 내부 유체의 IOP(안압: Intraocular Pressure)을 줄여, 시신경에 가해지는 지속적인 손상을 방지하는데 초점이 맞춰져 있다. 녹내장 사례 중 3분의 2는 POAG(원발성개방우각녹내장: Primary Open Angle Glaucoma)로 분류된다. POAG는 보통 증상 없이 천천히 진행된다. 초기에 녹내장은 주변이나 측면 시야에 영향을 주지만, 이는 중앙 시력 상실로 발전할 수 있다. 치료하지 않으면, 녹내장은 양쪽 눈에 회복 불가능한 중대한 시력 손실을 야기해 실명하게 만든다.
IOP를 낮추려는 시도를 통해 녹내장을 관리할 수 있다. 미국, 유럽 및 일부 선진국에서, 1차 치료 방법은 일반적으로 점안액으로 전달되는 약물이다. 이 같은 약물에는 베타 차단제(Beta-blocker), 프로스타글란딘(Prostaglandin), 알파 수용체 작용제(Alpha-adrenergic Agonist) 및 탄산탈수효소억제제(Carbonic Anhydrase Inhibitor)가 포함된다. 약물 치료에 실패하고 매일 약물 치료와 잦은 후속 조치를 취할 수 있는 실현가능성에 경제적 및 분배 장벽이 있는 환자의 경우, 치료 양생법은 주로 외과적 개입이다.
녹내장 치료를 위한 가장 보편적인 시술 방법은 섬유주절제술(Trabeculectomy)이라 불린다(도 2 참조). 이 방법은 눈 안의 수양액을 보호 트랩 도어(Guarded Trapdoor)를 통해 공막 위/아래 또는 결막 안에 작은 저장소 또는 채널("수포")로 배액하도록 한다.
실제 녹내장 치료에서 최근 개발된 방법은 MIGS 임플란트의 사용이다. 대부분의 MIGS 임플란트는 앱 인테르노(Ab Interno) 장치, 즉, 눈의 내부로부터 이식된 장치다. 이 장치들의 대부분은 쉴렘관(Schlemm's canal) 또는 눈썹 부위(Supraciliary Space)으로 수양액을 내보낸다. MIGS 장치의 부분 집합은 공막을 가로질러 배액 수포로 관통하는 결막 관련 MIGS 션트(Shunt)의 클래스(Class)다. 이같은 임플란트는 유체 제어 장치를 사용함으로써 시간이 걸리고 생성하는데 기술이 필요한 섬유주절제술을 대체하며, 이는 전방(Anterior Chamber)을 결막하부 내의 수포로 연결하기 위해 쉽게 교체될 수 있다. 이 같은 MIGS 임플란트는 녹내장에 대한 주요 시술로서 섬유주절제술을 교체할 가능성이 있다. 선택적 레이저 섬유주성형술(Selective Laser Trabeculoplasty)은 마이크로션트(Microshunt)를 쉴렘관이나 눈썹 부위로 앱 인테르노 시킬 수 있도록, 단독으로 사용되거나 다양한 치료법을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
비외과적 치료법을 뛰어넘는 강력한 치료적 장점에도 불구하고, 배액 수술 및 장치는 수술 후 흉터로 인해 임상적 한계를 갖는다. 예를 들어, MIGS 임플란트의 1차적 문제 중 하나는 흉터 생성이나 상처 재발로 인한 수포 부전(Bleb Failure)으로, 이는 배액이 잘 되지 않게 함으로써 MIGS 임플란트의 치료 효과를 감소시킨다. 이를 해결하려는 시도는 MMC(Mitomycin C) 및 5FU(5-fluorouracil)과 같은 대사 길항 물질의 인가를 포함한다(도 5b 참조). 이 같은 대사 길항 물질은 액체 형태로 사용되며, 약물에 담근 미세 수술용 스폰지나 주사를 통해 결막 아래 수술 부위에 직접 전달된다.
대사 길항 물질(예: MMC 및 5FU)과 관련된 문제 중 하나는 이 물질들이 MIGS 관련 수포를 잘 보존하지 못한다는 점이다. 일부 보고서에 따르면, 35년 동안 실패율이 50%에 이른다. 본 발명은 MIGS와 결합된 대사 길항 물질 대신 베타 방사선을 사용하는 방식의 독특한 기술적 특징을 제공한다. 베타 방사선은 대사 길항 물질에 비해 놀라울만큼 수포를 잘 보존하며 여기 언급된 이유 때문에 명백하지 않다.
방사선 물리학
방사성 핵종(Radionuclide) 또는 방사성 동위원소(Radioisotope)로 알려진 방사성 동위원소는 불안정한 핵을 가지며 안정된 형태로 붕괴되는 동안 방사능을 방출하는 요소다. 방사성 붕괴에는 알파, 베타 네거티브, 베타 포지티브 및 전자 포착의 4 종류가 있다. 감마선은 붕괴 과정에 따라 하방 천이(De-excitation) 중 딸핵(Daughter Nucleus)에 의해 방출될 수 있다. 이 같은 방출은 다른 원자에서 전자를 방출하기 충분할 정도로 강력하기 때문에 이온화 방사선으로 간주된다.
치료용 방사성 핵종은 자연적으로 발생하거나 예를 들어, 원자로나 입자 가속기에 의해 인공적으로 만들어질 수 있다. 방사성 핵종은 자연 붕괴 후 부모 동위원소로부터 딸 동위원소를 분리하는데 사용된다.
4가지 붕괴 과정 중 하나에 따른 방사성 동위원소의 비제한적 예시는: (1) 알파 붕괴: 라듐 226(Radium 226), 아메리슘 241(Americium 241); (2) 베타 마이너스: 이리듐 192(Iridium 192), 세슘 137(Cesium 137), P-32(Phosphorus-32), Sr-90(Strontium-90), Y-90(Yttrium 90), Ru-106(Ruthenium 106), 로듐-106(Rhodium-106); (3) 베타 포지티브: 플루오르 18(Fluorine 18); (4) 전자 포착: 요오드 125, 팔라듐 106(Palladium 106)으로 주어진다. 감마 방출의 예시는 이리듐 192 및 세슘 137을 포함한다.
반감기는 방사능 물질의 전자가 2분의 1로 분해되는데 걸리는 시간으로 정의된다. 여러 방위성 동위원소의 반감기는 수 마이크로 초부터 수십억 년에 이를 수 있다.
방사성 붕괴 프로세스에서 활동도(Activity)라는 용어는 초당 분해 개수를 의미한다. 주어진 자료에서 활동도에 대한 측정 단위는 Ci(Curie) 및 Bq(Becquerel)이다. 하나의 Bq는 초당 하나의 분해다. 더 오래된 단위는 Ci이고, 하나의 Ci는 3.7 x1010 Bq이다.
근접치료(Brachytherapy)
미국의학물리학자협회(AAPM: American Association of Physicists in Medicine)에 따르면, 근접치료는 악성 종양 또는 비악성 병변의 방사선조사(Irradiation)에 대한 타겟 부피로부터 짧은 거리에서 작은 캡슐화된 방사선 소스(Radioactive Source)의 임상적인 사용을 의미한다. 미국 연방 규정에 따르면, RBS(방사성 핵종 근접치료 소스: Radionuclide Brachytherapy Source)는, 금, 티타늄, 스테인리스강 또는 플라티늄으로 만들어진 봉인된 용기에 동봉될 수 있고, 의료 목적으로 신체 표면 또는 신체 공동(Cavity) 또는 조직에 배치되도록 만들어질 수 있는, 방사성 핵종으로 구성된 장치다. 다른 형태의 근접치료 소스 또한 실제로 사용된다. 예를 들면, 상업적으로 사용 가능한 컨포멀 소스(Conformal Source)는 P-32(Phosphorus-32)에 화학적으로 결합된 중합체(Polymer)로 만들어진 신축성 있는 얇은 필름이다. 다른 제품으로는 TheraSphere®이 있고, 이는 간세포암종(HCC: Hepatocellular Carcinoma)용 방사선 치료법으로 이트륨-90(Yttrium-90)을 포함하는 미세 방사성 유리 마이크로스피어(Glass Microsphere)(지름 20~30 마이크로미터) 수백만 개로 구성되어 있다. 다른 형태의 근접치료는 방사성 동위원소 대신 소스로서 X선 발생장치를 이용한다.
일반적으로, 실제 의료 행위에서 근접치료는 국부 또는 플라그 근접치료, 강내(Intracavitary) 및 간질로 분류될 수 있다.
근접치료의 일부 시술은 영구적으로 이식되는 RBS를 이용한다. 예를 들어, 전립선암의 치료 표준인 저선량률(LDR: Low Dose Rate) 근접치료에서 방사성 요오드-125 RBS는 전립선에 직접적으로 배치되어 무기한 남아 있다.
다른 시술에서, 고선량률(HDR: High Dose Rate) 근접치료 테라스피어(TheraSphere)가, 간 종양에 양분을 공급하는 동맥으로 주입된다. 그리고 이 같은 마이크로스피어는 색전증을 일으켜, 간의 모세혈관 속에 잠기고 높은 수준의 이트륨-90 방사선에서 악성 종양을 목욕시킨다. 이 같은 시술 모두에서, 총 선량은 전체 방사성 동위원소를 소비함으로써 주어진다.
다른 일부 근접치료 시술은 RBS의 일시적인 배치를 이용한다. 예를 들어, 후부하(After-loaded) 고선량률 근접치료에서, 아주 작은 플라스틱 카테터(Catheter)는 전립선으로 배치되고, 일련의 방사선 치료는 이 같은 카테터를 통해 주어진다. 컴퓨터 제어 기계는 방사능 처리되는 부피 전체의 위치에서 명시된 체류 시간 동안 단일 고방사능 이리듐-192 RBS를 카테터로 하나씩 밀어낸다. 그 후, 카테터는 쉽게 빠지고, 방사능 물질도 전립선에 남아 있지 않다.
RBS의 일시적 배치의 다른 예시는 스텐트(Stent) 이식 후 관상 동맥의 재발협착증에 대한 예방 치료법을 포함한다. 이는 관상 동맥으로 카테터를 배치한 후, HDR 방사성 선원을 카테터로 삽입하고 충분한 선량이 혈관벽에 전달되도록 기설정된 시간 동안 상기 선원을 거기에 유지함으로써 성공적으로 치료되는 비악성 조건이다.
본 발명은, 흉터 형성 또는 상처 재발을 막고, 수포에서 섬유발생(Fibrogenesis)과 염증을 억제하거나 줄이는 등의 목적으로, 기능성 배액 수포(Functional Drainage Bleb), 즉, 이물질과 연관된 수포를 유지하는데 효과적인 MIGS(Minimally Invasive Glaucoma Surgery) 임플란트(또는 유사한 것)와 결합된 베타 방사선을 인가하는 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공한다. 아래 상세히 논의한 바와 같이, 섬유주절제형 녹내장 치료에서 베타 방사선의 사용은 관련 분야의 전문가들에게 배제되어 왔지만, MIGS 임플란트의 사용과 결합될 때 놀랍게도 수포 부전을 막는 것에 효과적이라고 밝혀졌다.
놀랍게도 MIGS(Minimally Invasive Glaucoma Surgery) 임플란트 또는 유사한 것과 베타 방사선의 인가를 결합하는 치료법 및 시스템의 특정 방법이, 기능성 배액 수포(Functional Drainage Bleb)을 유지하는데, 예를 들어, 흉터 형성 또는 상처 재발로 유도된 이물질을 줄이거나 억제함으로써, 그리고 수포 등에서 섬유발생(Fibrogenesis) 및/또는 염증을 억제하거나 감소시킴으로써 효과적이라는 사실을 발견했다. (임플란트 프리 수술기법인) 섬유주절제술과 달리, MIGS 과정은 눈에 이물질을 이식하기 때문에, 흉터 반응에 대한 베타 방사선의 효과가 MIGS 이식과 섬유주절제 수술에서와 동일할 것이라고 기대하는 사람은 없다. 추가로, 섬유주절제형 녹내장 치료에 베타 방사선을 사용하는 것은 관련 분야 전문가들에 의해 오랫동안 배제되어왔다. 하지만, 놀랍게도 베타 방사선은 MIGS 임플란트 사용을 결합 시 수포 부전(Bleb Failure)을 막는데 효과적이라고 밝혀졌다.
흉터 반응으로부터 유도된 MIGS 임플란트 이물질에 대한 예측 불가능한 베타 방사선 효과
섬유주절제 수술과 MIGS 임플란트에 의해 야기된 흉터 반응이 동일하다고 입증하는 증거는 없다. 사실, 반응이 상당히 다를 수 있다는 강한 주장은 있다. 그러므로 해당 기술 분야에 통상의 지식을 가진 사람은 베타 방사선이 어떻게 MIGS 임플란트에 의해 야기된 흉터 반응에 영향을 미치는지 예측할 수 없다.
MIGS 임플란트가 눈 안에 이식된 이물질이기 때문에, 임플란트의 생체 적합성이 상처 반응에 어떻게 영향을 주는지에 대한 의문이 남아있다. 녹내장 배액 장치에 대한 다른 생체적합물질과 비교한 연구에 언급된 바에 따르면, "결막하부에 다른 생체적합물질을 이식한 후 염증 반응은 다양하게 나타날 수 있으며 수술의 성공이나 실패의 한 원인이 될 수 있다"(Ayyala et. al., Arch Ophthalmol. 1999;117:233-236). InnFocus MicroShunt®에 대한 생체적합성 연구는: "생체적합물질에 의해 유도된 섬유증 및 염증성 반응이 성공의 주요 결정 요인으로 여겨진다. 모양, 신축성, 계수(Modulus) 및 텍스쳐와 같은 다른 요인들도 부식, 염증 및 흉터와 관련될 수 있다"고 언급했다(Acosta et. al., Arch Opthalmol. 2006;124;1742-1749).
이물질 반응에 대해 기록으로 충분히 입증된 이슈의 추가 예시는, "[녹내장 여과 수술]이 흉터 때문에 종종 실패한다는 것을 언급한다. 다양한 결막 임플란트가 흉터를 최소화하기 위해 개발되어 왔지만, 효과 감소 및 차선의 약물 동력을 초래하는 이물질 반응 및 캡슐 형성을 야기할 수 있다"(Khaw et. al., 2015, ARVO Poster Abstract)고 밝힌다. (이물질이 이식되지 않는) 섬유주절제술과 (이물질이 이식되는) MIGS에 대한 흉터 반응이 동일하지 않을 것이란 업계의 기대 때문에, 베타 방사선이 MIGS 장치 이식으로부터 흉터에 어떻게 영향을 미칠지에 대한 예측이 불가능하다.
녹내장 치료를 위한 베타 방사선 사용에 반대되는 교시
1.
MMC(Mitomycin C)이 베타 방사선보다 더 효과적이라는 업계 기대:
종래 기술은 베타방사선이 MMC보다 효과가 적은 대사 길항 물질이고 5FU에 대한 효과와 비슷할 뿐이라고 가르쳤기 때문에, 베타 방사선이 액체 대사 길항 물질에 우선되어 선택될 수 있다는 사실은 관련 분야의 통상의 기술자들에게는 놀라운 일이다. 간단히 말해서, 베타 방사선은 녹내장 배액 수술을 위한 대사 길항 물질로서 5FU와 대략 동일하다고 보고되어 왔고, MMC는 동일한 사용에 대해 5FU보다 좋다고 보고되어 왔다. 그러므로 MMC가 녹내장 배액 수술을 위한 대사 길항 물질로서 베타 방사선보다 더 효과적이라고 가르친다. 보다 구체적으로, 녹내장 수술의 섬유주절제형에 관한 2016년 연구(Dhalla et al., 2016, PLoS ONE 11(9): e0161674)는: "먼저, 병합수술(Phacotrabeculectomy)에서 대사 길항 물질로서 베타 방사선과 5FU의 사용하는 것 사이에 차이점을 나타내는 증거는 없다"고 결론 내렸다. 추가로, 섬유절제술형 녹내장 수술에서 상처 치료를 위한 MMC와 5FU를 비교한 Cabourne et al. (Cabourne et al., 2015, Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 11. Art. No.: CD006259)에 의한 2015년 코크런 리뷰(Cochrane Review)는: "5-FU로 치료한 환자들과 비교해, MMC로 치료한 환자들을 보면 수술 1년 후 섬유주절제술의 실패 위험이 더 낮은 것으로 드러났다"고 결론 내렸다. 그러므로, 섬유주절제술 과정을 포함하는 베타 방사선의 효과가 5FU의 효과와 유사하다고 드러나며 5FU가 MMC에 비해 효과가 안 좋다고 나오기 때문에, 문헌은 MMC가 베타 방사선보다 더 효과적인 대사 길항 물질이라고 가르친다.
더욱이, 익상편(Pterygium) 수술 중 MMC와 베타 방사선의 사용에 대한 직접 비교 연구는 "슬라이딩 결막 덮개를 이용하는 익상편 수술을 위한 부속 치료로서 수술 중 MMC는 베타 방사선보다 더 효과적"이라고 드러난다(Amano et al., 2000, British Journal of Ophthalmology 84:618-621). 그러므로, 종래의 기술은 베타 방사선을 사용하지 않도록 가르쳤고 대신 MMC가 더 효과적인 대사 길항 물질이라고 가르쳤다.
2.
MMC가 베타 방사선보다 더 종합적인 침투 작용을 제공한다는 업계 기대:
두 번째로, 종래 기술은 액체 대사 길항 물질이 넓은 치료 영역에 걸쳐 분산시키기 더 적절하다고 가르치기 때문에, 액체 대사 길항 물질 대신 베타방사선을 사용하는 것은 놀라운 일이다. 이 같은 넓은 치료 영역의 중요성은 Sir. Peng Khaw가 개발한 무어필즈 안전 수술 시스템(Moorfields Safe Surgery System)에서 강조된다(Khaw et al., 2005, Glaucoma Today, March/April, 22-29). 상기 시스템을 소개하는 공보문은 MMC를 이용한 이전의 초점 치료(Focal Treatment)가 "얇은, 낭종 수포(Cystic Bleb)"을 야기한다고 한다. 향상된 상기 시스템의 주요 요소 중 하나는 MMC을 이용해 "가능한 넓은 영역"을 치료하는 것이다. 비판적으로, 상기 공보문은: "[MMC를 이용한] 치료의 표면적을 확대하는 것은 임상적으로 더 많이 퍼진 비낭종 영역을 초래한다. 또한, 이는 수양액 유체를 제한하고 튀어나온 낭종, 무혈관 수포의 발전을 촉진하는 쇠 고리의 발전을 막는다"고 한다.
자유롭게 흐르고 넓게 분산된 액체 대사 길항 물질와 아주 대조적으로, 안과 용법을 위한 베타 방사선 이용에 전통적으로 극심히 집중해왔다. 재생 가능한 선량은 특정 기간의 시간 동안 국소장치가 제자리에 있어야 하기 때문에, 치료 영역은 국소장치 헤드의 크기에 따라 설정된다. 안과 국소장치 헤드의 일반적인 지름은 대략 10~14mm 에 불과하며, 헤드의 일부만 (4.3 ~ 8.9mm 범위로 보고된) 활성 지름을 포함한다(Soares, 1995, Med. Phys. 22 (9), September, 1487-93). 활성 지름 내에서조차 선량의 강도는 선량의 중앙으로부터 거리가 증가하면 급격히 떨어진다.
추가로, 베타 방사선은 조직을 효과적으로 관통할 수 없으며, 국소장치의 중심에 가까운 표면 영역의 치료에만 제한된다. 이는 국소장치로부터 거리가 증가하면 선량의 강도가 급격히 떨어지기 때문이다. 예를 들어: "[베타 방사선]은 1밀리미터 미만의 깊이로 아주 국소적으로만 침투하는 베타선을 방출하는 방사능 국소 장치를 이용한 수술 동안 인가된다"(Kirwan et al, 2012, Cochrane Database of Systematic Reviews Art. No.: CD003433).
Soares 등이 저자로서 제출한 논문에서 안과 국소장치의 테스트는 동일한 모델의 국소장치 사이에서조차 불규칙한 선량 패턴과 큰 변화가 나타났다. 많은 국소장치는 국소장치의 중심에 맞춰 정렬된 활성 부분을 갖지도 않았다. 또한, 안전성에 대한 우려는 카스트로비에죠 필드 형상 마스크(Castroviejo Field-shaping Mask)를 부착함으로써, 익상편 치료를 위해 사용되는 안과 국소장치에서 치료 영역을 좁아지게 했다. 이 같은 마스크의 효과는 무어필즈 안전 수술 시스템에 의해 사용을 멀리하도록 가르친 것과 같이 좁은 초점 응용(Focal Application)을 제공하는 것이다. 무어필즈 안전 수술 시스템은 치료의 표준으로 간주된다.
그러므로, MMC와 같은 대사 길항 물질이 넓은 영역에 분산될 수 있는 자유롭게 흐르는 액체 용액인 반면, 베타 방사선에 의한 치료는 초점으로 매우 많이 한정되었다. 현재는 넓은 분산이 건강하게 퍼진 수포의 형성에 중요할 수 있다고 가르친다. 베타 방사선은 MMC와 동일한 방식으로 조직 사이에 유동적으로 분산되는 능력이 없다. 이 같은 제한은 관련 분야의 통상의 기술자가 현재 액체 대사 길항 물질으로 침투시켜 치료되는 넓은 영역을 효과적으로 치료할 수 있는 베타 방사선을 구상하는 것을 막을 수 있다. 그러므로 종래의 기술은 베타 방사선을 사용하지 말라고 가르치고, 대신 액체 대사 길항 물질이 더 흡수가 잘 되고 바람직한 치료를 제공한다고 가르친다. 그러므로 쉽게 퍼지는 액체 대신 초점 응용과 오랫동안 관련되어 왔던 치료적 접근을 이용하는 것은 놀라운 일이다.
3.
베타 방사선이 백내장과 연관되어 있다는 업계의 두려움:
세 번째로, 베타 방사선과 백내장 사이의 보고된 상관관계의 오랜 역사로 인해 액체 대사 길항 물질 대신 베타 방사선을 사용하는 것은 놀라운 일이다. 베타 방사선이 백내장을 유발한다는 주요 안과 의사들로 인해 널리 알려진 신념 때문에, 베타 방사선은 녹내장 치료에 기피되어 왔다. 예를 들어, 무작위로 551명을 추출한 4회의 실험에 대해 "녹내장 수술을 위한 베타 방사선"이라는 제목의 2012년 코크런 리뷰(Kirwan et al, 2012, Cochrane Database of Systematic Reviews Art. No.: CD003433)는 "베타 방사선을 쬔 사람들은 수술 후 백내장 위험이 높았다"라고 결론 내렸다. 다른 예로: Merriam 외는 단일 치료를 위한 최소 백내장 유발 선량은 수정체 상피에 대하여 200 cGy이었고, 백내장 가능성은 선량이 750 cGy에 근접한다고 결론 내렸다(Merriam GR, 1965, Trans Am Ophthalmol Soc. 54: 611-653 참조, Kirwan et al 요약, Eye (2003) 17, 207-215. doi:10.1038/sj.eye.6700306). 문헌은 의학계가 분명히 베타 방사선으로 녹내장 치료하는 것을 기피하도록 가르치게 만들었다.
베타 방사선에 대한 동일한 2003년 리뷰에서, Kirwan 또한 안과학에서 베타 방사선의 사용에 관련된 부정적인 연구 보고서를 일부 기술했다. 리뷰는: "익상편에 대해 베타 방사선을 포함하는 역효과가 널리 보고되었다. 초기 보고서들은 익상편 수술 후에 임상적으로 사용된 것보다 훨씬 높은 선량의 렌즈 불투명도, 결막 말초 혈관 확장증(Conjunctival Telangectasia) 및 다른 부작용에 초점을 뒀으며", "현재 널리 사용되는 국소 마이토마이신 C(MMC) 및 결막 자가 이식으로 익상편에 대한 베타 방사선의 사용은 감소했다"고 강조했다. 또한, 다른 사람들이 지적한 부작용 외에도, Kirwan는 이후 섬유주절제술 환자의 치료에 대한 베타 방사선 사용에 대한 자신의 연구에서 부작용에 대해 보고했다.
2006년 Kirwan는 섬유주절제형 녹내장 수술의 성공과 관련해 베타 방사선의 효과에 대한 강화되고 제어되며 무작위인 연구를 발표했다. 특히, 연구는 "수술 후 2년 동안 베타 방사선 팔(Arm)에서 백내장 수술의 위험을 증가(섬유주절제술의 알려진 문제)시킨다"고 설명했다. 연구 2년 후, 추출이 필요한 백내장 발전 위험은 플라시보 그룹에서 겨우 3.2%였지만, 방사능 그룹에서는 16.7%였다. Kirwan는 "만일 베타 방사선이 추가 수술의 필요성을 증가시킨다면, 섬유주절제술로은 단일 치료법의 장점이 훨씬 줄어든다"고 역설했다.
베타 방사선의 인가 이후 백내장에 대한 이전에 인정된 위험과 후속으로 관찰되는 발생 정도는 녹내장 치료에 베타 방사선을 사용하는데 큰 걸림돌이었다. 무작위 제어 임상 실험은 베타 방사선과 관련된 백내장의 발생 정도를 눈에 띄게 증가시킨다고 밝히는 결과를 유추했고; Kirwan 저자들은 "혼합 수술(베타 방사선으로 섬유주절제술 및 백내장 적출)의...긴급 연구"를 요청했다.
윤리 관여 연구는 헬싱키 선언 및 벨몬 보고서에 표현된 바와 같은 보편적인 윤리 규범에 대한 헌신을 요구한다. 세계 보건 기구(연구 윤리 위원회: 능력 배양을 위한 기본 컨셉. 세계 보건 기구 2009)는 연구 윤리 위원회가 국제적 및 지역적으로 수용되는 윤리 지침을 반드시 준수하도록 제안된 참가자가 있는 연구를 리뷰한다고 언급한다. 연구 윤리 위원회의 리뷰에는 많은 관할 지역 내 현지법뿐만 아니라 참가자가 연루된 연구를 관리하는 국제 윤리 기준이 필요하다. 연구의 위험과 혜택을 규정하고 평가하는 그들의 역할을 비추어 볼 때, 연구 윤리 위원회는 과학 및 의학 전문지식을 가진 개인을 포함해야만 한다. 의료 개입과 연관된 연구에서, 연구 윤리 위원회는 적절한 돌봄과 치료가 환자에게 제공될 것인지를 판단해야 한다.
"미국 정부의 지원을 받는 연구는 연구가 어디에서 이루어지든지 환경에 상관 없이, 연방 기금으로 운영되는 인체 실험 범위와 심리(審理)를 규정하고 규제하는 '일반적인 규칙(Common Rule)'(45 CFR 46)을 준수해야만 한다"(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3491753/0). "국제 의약품 규제 조화 위원회(ICH: International Council on Harmonisation)는 임상 실험에 참여한 사람의 권리, 안전 및 복지를 보호하기 위하여 모든 측면을 리뷰하고 스타트업을 승인함으로써 공식적으로 승인된 그룹으로 기관 감사 위원회(IRB: Institutional Review Board)를 정의한다. IRB는 독립 윤리 위원회(IEC: Independent Ethics Committee)라고도 불릴 수 있다. IRB/IEC는 연구 참가자에 대한 위험 및 혜택과 마찬가지로 임상 실험 프로토콜의 적합성을 리뷰한다. IRB/IEC 회원은 실험의 과학적, 의료적, 윤리적 측면을 리뷰할 수 있는 자격을 집합적으로 갖추어야 한다. IRB/IEC는... 제안된 실험의 과학적, 의료적 측면 및 윤리를 리뷰하고 평가할 수 있는 권한 있는 회원...적어도 다섯 명의 회원이 있어야 한다"(http://www.ppdi.com/Participate-In-Clinical-Trials/Become-an-Investigator/Institutional-Review-Board). US 21 CFR Part 56 (22)(c)는 "IRB가 인체 대상 생체 의학 연구의 리뷰, 시작 승인 및 주기적 리뷰를 수행하는 기관으로 공식적으로 지정된 모든 이사회, 위원회 또는 다른 그룹을 의미한다. 이 같은 리뷰의 1차 목적은 실험 대상자의 권리와 복지를 확실히 보호하기 위함이다." 국제 및 미국 표준 모두에서, US 21 CFR Part 56 Sec. 56.107는 "각각의 IRB가 특정 연구 활동을 리뷰할 때 필요한 전문 역량을 보유하고 있는... 적어도 5명의 회원을 포함해야 하며, IRB는 제도적 약속, 규정, 적용가능한 법, 전문 수행 및 실행 기준에 관해 제안된 연구의 수용 가능성을 확인할 수 있어야 한다고 규정한다." "Grimes v. Kennedy Krieger Institute, Inc.에서, 메릴랜드 주 법원은 그렇게 하는 것에 대해 비난 받아왔음에도, 뉘렌베르크 강령을 "인체 실험 사전 동의에 관한 법률로 가장 완전하고 권위 있는 발언"으로 인정했다(강조 추가). 그리고 법원은 인체 실험 대상을 보호하는 명확한 임무를 규정하기 위하여 뉘렌베르크 강령을 미국 일반 법률로 편입시켜야 한다는 일반 전제를 지지하는 여러 저자들을 계속 인용했다(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1069025)
베타 치료 환자 그룹에서 백내장이 증가한다는 Kirwan 연구의 발견 이후, Dhalla는 수정체유화술(Phacoemulsification)로 베타 방사선의 수반되는 치료 양생법을 연구했다. Dhalla 인체 임상 연구는 베타 투여시 환자의 자연 렌즈를 외과적으로 제거했다. 상기 연구 저자들은 이 같은 프로토콜이 "[기존의] 백내장이 심각한 장애를 유발하지 않는다면, 외과 수술이 일반적으로 보장되지 않는"환자들에게도 윤리적이라고 주장했다. 다시 말하면, 정상 조건에서 이 같은 환자들은 지역 치료 기준이 외과 수술을 보장하지 않기 때문에 백내장 수술을 받지 못 한다. 베타 방사선만 사용하면 백내장 발생률이 증가한다는 Kirwan의 연구 결과 때문에, Dhalla 베타 치료 프로토콜은 환자의 자연 렌즈를 제거하는 외과 수술을 추가적으로 포함한다.
Dhalla 실험 연구를 윤리적으로 승인함에 있어서, 인간 연구 독립 윤리 위원회의 결정은 녹내장 여과 수술에 부속된 독립형태로 베타 방사선으로 사용을 멀리하라는 직접적이고 권위 있는 가르침을 제공한다.
Dhalla 실험 인체 연구의 결과물이 부정적이었다는 점에 주의해야 한다. "연구 샘플 사이즈 산출은 기준 치료였던 5FU [5 Fluorouracil]을 넘는 베타 방사선의 우수성을 검출하는데 기초했다... 우리는 5FU와 베타 방사선 사이에 유의미한 차이점이 없다는 것을 알아냈다."Dhalla 연구의 실망스러운 연구 결과는 의학계에 베타 방사선이 대사 길항 물질 5FU보다 우수하지 않다는 사실을 알렸다.
5FU와 같은 대사 길항 물질이 베타 방사선보다 더 효과적이라는 업계 기대는, 5FU와 MMC가 베타 방사선보다 더 종합적으로 침투할 것이라는 기대와 베타 방사선이 백내장과 연관 있다는 공포와 결합되어, 베타 방사선 사용을 되도록 멀리하도록 만들었다. 그러므로 관련 분야의 통상의 기술자가 베타 방사선을 MIGS 임플란트로 사용해 녹내장 치료를 위한 기능성 배액 수포를 유지하는 것은 놀라운 일이다.
여기에 사용된 바와 같이, "베타 방사선 소스(Source)" 또는 베타 방사선의 소스"란 용어는 "방사성 동위원소"란 용어를 지칭하는 것일 수 있다. 상기 방법 또는 조성물 중 어떤 것에서, 방사성 동위원소 또는 베타 방사선의 소스는 Sr-90(Strontium-90), P-32(Phosphorus-32), Ru-106(Ruthenium 106), Y-90(Yttrium 90) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명은 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소, 베타 방사선의 소스를 포함하는 약학 조성물, 베타 방사선의 소스를 포함하는 방사성 조성물, 베타 방사선을 방출하는 방사성 조성물 및 베타 방사선을 방출하는 방사성 소스를 특징으로 하며, 이는 녹내장 치료 방법으로 사용될 수 있다. 본 발명은 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소, 베타 방사선의 소스를 포함하는 약학 조성물, 베타 방사선의 소스를 포함하는 방사성 조성물, 베타 방사선을 방출하는 방사성 조성물 및 베타 방사선을 방출하는 방사성 소스를 특징으로 하며, 이는 MIGS(Minimally Invasive Glaucoma Surgery) 임플란트로 녹내장을 치료한 사람 눈 안의 배액 수포(Drainage Bleb) 내에 흉터 형성을 줄이거나 막는 방법으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소, 베타 방사선의 소스를 포함하는 약학 조성물, 베타 방사선의 소스를 포함하는 방사성 조성물, 베타 방사선을 방출하는 방사성 조성물 및 베타 방사선을 방출하는 방사성 소스를 특징으로 하며, 이는 사람 눈 안의 이물질과 관련된 배액 수포 내에 흉터 생성을 줄이거나 막는 방법으로 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 녹내장 치료를 받는 환자의 눈 안에 MISG 임플란트를 포함한다. 상기 임플란트는 결막하부에 또는 결막과 테농낭(Tenon's Capsule) 사이에 공막을 가로질러(Trans-sclerally) 수포를 형성하도록 이식된다. 상기 방법은 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 방사성 동위원소 또는 베타 방사선의 소스(또는 방사성 조성물, 약학 조성물 등)로부터 나온 베타 방사선을 인가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 기능성 배액 수포를 유지하는데 효과적이다.
또한, 본 발명은 MIGS 임플란트로 녹내장을 치료하거나 치료했던 사람 눈 안의 배액 수포 내에 흉터 형성을 막거나 줄이는데 사용하기 위한 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 특징으로 한다. 상기 방사성 동위원소는 상기 눈에 투여되어 상기 방사성 동위원소로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가되도록 한다. 또한, 본 발명은 이물질과 관련된 배액 수포 내에 흉터 형성을 막거나 줄이는데 사용하기 위한 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 특징으로 하되, 상기 방사성 동위원소는 상기 눈에 투여되어 상기 방사성 동위원소로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가되도록 한다.
또한, 본 발명은 MIGS 임플란트로 녹내장을 치료하거나 치료했던 사람 눈 안의 배액 수포 내에 흉터 형성을 막거나 줄이는 방법에 사용하기 위한 베타 방사선의 소스(Source)를 구성하는 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물은 상기 눈에 투여되어 상기 베타 방사선의 소스로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가되도록 한다.
또한, 본 발명은 MIGS가 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이에 공막을 가로질러 수포를 생성하도록 이식되는, 눈 안에 녹내장을 치료하는 방법에 사용하기 위한 소스 베타 방사선을 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 상기 조성물이 상기 눈에 인가되어, 베타 방사선의 소스로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가되도록 한다.
또한, 본 발명은 녹내장 치료 방법에 사용하기 위한 베타 방사선의 소스를 포함하는 방사성 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 방법은 녹내장 치료를 받는 환자의 눈 안에 MIGS 임플란트 - 상기 임플란트는 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이에 공막을 가로질러 수포를 형성하도록 이식됨 - 를 이식하는 단계; 및 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 상기 베타 방사선의 소스로부터 나온 상기 베타 방사선을 인가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 기능성 배액 수포를 유지하는데 효과적이다. 방사성 조성물(예: 베타 방사선)은 치료 동안 소비된다.
또한, 본 발명은 사람 눈 안의 이물질과 관련된 배액 수포 내에 흉터 형성을 막거나 줄이는 방법에 사용하기 위한 베타 방사선의 소스를 포함하느니 방사성 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 방법은 환자의 눈 안에 이물질 - 상기 이물질은 수포(예: 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이에 있는 수포)를 형성함 - 을 포함하는 단계; 및 상기 베타 방사선의 소스로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 기능성 배액 수포를 유지하는데 효과적이다. 방사성 조성물(예: 베타 방사선)은 치료 동안 소비된다.
이때, 상기 방법과 조성물에 관하여, 일부 실시예에서, 상기 임플란트는, 상기 눈의 전방(Anterior Chamber)과, 상기 눈의 결막하부 또는 결막과 테농낭 사이 공간 중 어느 하나, 사이에 삽입하기 위한 것이다.
이때, 상기 방법과 조성물에 관하여, 일부 실시예에서, 상기 방사성 동위원소는 상기 타겟에 1회 선량의 베타 방사선을 제공하고, 상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 상기 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내이다. 일부 실시예에서, 방사성 동위원소 또는 베타 방사선의 소스는 지름이 4~15mm다.
일부 실시예에서, MIGS 임플란트가 유체 제어 배액 장치(Flow Controlled Drainage Device)이다. 일부 실시예에서, 상기 MIGS 임플란트가 상기 눈 안에 수포를 생성하는 임플란트이다.
일부 실시예에서, 상기 방사성 동위원소나 베타 방사선의 소스가 국소장치(Applicator)에 부착된다(예: 도 3, 도 5a 참조). 상기 방사성 동위원소나 베타 방사선의 소스가 국소장치에 제거 가능하게 부착될 수 있다. 상기 방사성 동위원소나 베타 방사선의 소스가 국소장치에 고정되어 부착될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 국소장치가, 핸들과 원위부 (Distal Portion), 및 상기 베타 방사선의 상기 소스나 방사성 동위원소를 위한 공동(Cavity) 또는 부착 부위를 포함한다. 일부 실시예에서, 국소장치가 베타 방사선의 소스나 방사성 동위원소를 일시적으로 차폐하기 위한 제거 가능한 캡(Cap)을 더 포함한다. 캡은 일회용이다. 일부 실시예에서, 캡은 재사용 가능하다.
상기 방법과 조성물에 관하여, 일부 실시예에서, 상기 타겟이 전체 수포이다. 일부 실시예에서, 상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가 상기 수포의 주변에 위치한다. 일부 실시예에서, 상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가, 상기 수포의 주변이며, 상기 주변과 중심 사이의 상기 수포의 일부이다. 일부 실시예에서, 상기 타겟 영역이 상기 MIGS 임플란트의 단부를 둘러싼다.
또한, 본 발명은 녹내장 치료를 받는 눈의 수포 내에 섬유발생(Fibrogenesis)과 염증을 억제하거나 줄이는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 녹내장 치료를 받는 환자의 눈 안의 기능성 배액 수포를 유지하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 MIGS 임플란트의 기능을 향상시키는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 녹내장 치료 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 눈의 IOP(Intraocular Pressure)를 줄이는 방법을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 눈 안의 이물질과 관련된 수포 내의 섬유발생과 염증을 줄이는 방법을 특징으로 한다.
상기 방법에 따르면, 일부 실시예에서, 상기 방법은, 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 MIGS 임플란트에 의해 형성된 테농낭과 결막 사이 공간에 또는 눈의 결막하부에 있는 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 인가하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은, 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 MIGS 임플란트에 의해 형성된 테농낭과 결막 사이 공간에 또는 눈의 결막하부에 있는 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선 소스를 인가하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 눈 안에 MIGS 임플란트 - 상기 임플란트는 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기함 - 를 이식하는 단계; 및 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 인가하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 눈 안에 MIGS 임플란트 - 상기 임플란트는 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기함 - 를 이식하는 단계; 및 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선의 소스를 인가하는 단계를 포함한다.
상기 방법에 따르면, 일부 실시예에서, 상기 베타 방사선이 상기 테농낭 상의 섬유아세포(Fibroblasts)에서 세포 주기 정지(Cell Cycle Arrest)를 야기하여, 수포 상실을 유도하는 섬유증 과정과 염증을 억제하거나 줄인다. 일부 실시예에서, 베타 방사선은 수포 상실을 유도하는 섬유증 과정과 염증을 억제하거나 줄인다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 수포의 배액 기능을 유지하는데 효과적이다. 일부 실시예에서, 베타 방사선은 MIGS 임플란트가 눈의 전방으로부터 수양액(Aqueous Humor)을 배액하도록 하기 위해 수포의 기능을 유지하는데 효과적이다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 IOP를 줄이는데 효과적이다.
또한, 본 발명은 녹내장 치료 방법을 특징으로 하되, 임플란트가 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기한다. 본 발명은 IOP를 낮추는 방법을 특징으로 하되, MIGS 임플란트가 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기한다. 본 발명은 녹내장 치료를 받는 눈의 수포 내에 섬유발생과 염증을 억제하거나 줄이는 방법을 특징으로 하되, MIGS 임플란트가 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기한다. 본 발명은 녹내장 치료를 받는 눈 안의 기능성 배액 수포를 유지하는 방법을 특징으로 하되, MIGS 임플란트는 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기한다. 본 발명은 MIGS 임플란트의 기능을 향상시키는 방법을 특징으로 하되, MIGS 임플란트는 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기한다.
상기 방법에 따르면, 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 인가하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선의 소스를 인가하는 단계를 포함한다.
상기 방법에 따르면, 일부 실시예에서, 베타 방사선이 상기 테농낭 상의 섬유아세포에서 세포 주기 정지를 야기하여, 수포 상실을 유도하는 섬유증 과정과 염증을 억제하거나 줄인다. 일부 실시예에서, 베타 방사선이 수포 상실을 유도하는 섬유증 과정과 염증을 억제하거나 줄인다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 수포의 배액 기능을 유지하는데 효과적이다. 일부 실시예에서, 베타 방사선은 베타 방사선은 MIGS 임플란트가 눈의 전방으로부터 수양액을 배액하도록 하기 위해 수포의 기능을 유지하는데 효과적이다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 IOP를 줄이는데 효과적이다.
또한, 본 발명은 이물질이 들어있는 눈 안의 염증을 줄이기 위한 방법을 특징으로 하며, 상기 이물질은, 상기 눈의 전방 및 상기 눈의 결막하부 사이에 삽입되거나, 상기 눈의 상기 전방 및 결막과 테농낭 사이 공간 사이에 삽입되고, 수양액을 배액하기 위한 수포의 형성을 야기하는 MIGS 임플란트이다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 상기 베타 방사선을 인가(예: 베타 방사선의 소스를 인가, 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 인가)하는 단계를 포함하되, 상기 베타 방사선이 이물질의 존재로 발생하는 염증을 줄이는데 효과적이다.
또한, 본 발명은 베타 방사선을 방출하기 위한 국소장치를 마련하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시예에서 있어서, 상기 방법은 상기 국소장치 내의 공동으로 베타 방사선(또는 베타 방사선의 소스 등)을 방출하는 방사성 동위원소를 삽입하는 단계를 포함하되, 상기 국소장치는 공동이 있는 원위부와 핸들을 포함하고, 상기 방사성 동위원소(또는 베타 방사선의 소스 등)는 타겟으로 1회 방사선량을 제공하도록 구성되고, 상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 1회 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내이다.
상기 방법에 따르면, 특정 실시예에서, 베타 방사선의 1회 방사선량이 상기 타겟에 전달되고, 상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 상기 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내이다. 일부 실시예에서, 상기 베타 방사선이나 베타 방사선의 소스를 방출하는 상기 방사성 동위원소 또는 베타 방사선 소스가 Sr-90, P-32, Ru-106, Y-90 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 베타 방사선은 방사성 동위원소 또는 베타 방사선의 소스로부터 나오고, 방사성 동위원소 또는 베타 방사선의 소스는 지름이 4~15mm다. 일부 실시예에서, MIGS 임플란트가 유체 제어 배액 장치이다. 일부 실시예에서, 상기 MIGS 임플란트가 상기 눈 안에 수포를 생성하는 임플란트이다. 일부 실시예에서, 베타 방사선은 방사성 동위원소 또는 베타 방사선 소스로부터 나오고, 베타방사선은 국소장치를 이용해 상기 타겟에 대하여 인가된다. 일부 실시예에서, 상기 방사성 동위원소나 베타 방사선의 소스가 국소장치에 제거 가능하게 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 방사성 동위원소나 베타 방사선의 소스가 국소장치에 고정되어 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 국소장치가, 핸들과 원위부, 및 상기 베타 방사선의 상기 소스나 방사성 동위원소를 위한 공동 또는 부착 부위를 포함한다. 일부 실시예에서, 국소장치가 베타 방사선의 소스나 방사성 동위원소를 일시적으로 차폐하기 위한 제거 가능한 캡을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 캡은 일회용이다. 일부 실시예에서, 상기 타겟이 전체 수포이다. 일부 실시예에서, 상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가 상기 수포의 주변에 위치한다. 일부 실시예에서, 상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가, 상기 수포의 주변이며, 상기 주변과 중심 사이의 상기 수포의 일부이다.
또한, 본 발명은 녹내장 치료를 받는 사람 눈 안의 배액 수포 내에 흉터 생성을 막거나 줄이는 키트(Kit)를 특징으로 한다. 본 발명은 녹내장 치료를 받는 사람 눈의 수포 내에 섬유발생 또는 염증을 억제하거나 줄이는 키트를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 상기 키트는 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 방사선 처리를 하기 위한 베타 방사선 소스(또는 베타 방사선을 방출하는 방사선 동위원소); 및 공막 경유 삽입용 임플란트 - 상기 임플란트는 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이의 공간에 상기 수포를 형성함 - 를 포함한다.
또한, 본 발명은 녹내장 치료를 받는 사람 눈 안의 배액 수포 내에 흉터 생성을 막거나 줄이는 시스템을 특징으로 한다. 본 발명은 녹내장 치료를 받는 사람 눈의 수포 내에 섬유발생 또는 염증을 억제하거나 줄이는 시스템을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 상기 시스템은 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 방사선 처리를 하기 위한 베타 방사선 소스(또는 베타 방사선을 방출하는 방사선 동위원소); 및 공막 경유 삽입용 임플란트 - 상기 임플란트는 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이의 공간에 상기 수포를 형성함 - 를 포함한다.
상기 키트와 시스템에 따르면, 특정 실시예에서, 상기 임플란트는, 상기 눈의 전방과, 상기 눈의 결막하부 또는 결막과 테농낭 사이 공간 중 어느 하나, 사이에 삽입하기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 베타 방사선 소스나 상기 방사성 동위원소가 베타 방사선의 1회 방사선량을 상기 타겟에 제공하고, 상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 상기 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내이다. 일부 실시예에서, 상기 베타 방사선을 방출하는 상기 방사성 동위원소 또는 베타 방사선의 소스(베타 방사선 소스)가 Sr-90, P-32, Ru-106, Y-90 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 방사성 동위원소 또는 베타 방사선의 소스는 지름이 4~15mm다. 일부 실시예에서, 상기 임플란트는 MIGS 임플란트이다. 일부 실시예에서, MIGS 임플란트가 유체 제어 배액 장치이다. 일부 실시예에서, 상기 MIGS 임플란트가 상기 눈 안에 수포를 생성하는 임플란트이다. 일부 실시예에서, 키트나 시스템은 눈의 상기 타겟 영역에 대하여 방사성 동위원소 또는 베타 방사선 소스를 인가하기 위한 국소장치를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방사성 동위원소나 베타 방사선의 소스가 국소장치에 제거 가능하게 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 방사성 동위원소나 베타 방사선의 소스가 국소장치에 고정되어 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 국소장치가, 핸들과 원위부, 및 상기 베타 방사선의 상기 소스나 방사성 동위원소를 위한 공동 또는 부착 부위를 포함한다. 일부 실시예에서, 국소장치가 베타 방사선의 소스나 방사성 동위원소를 일시적으로 차폐하기 위한 제거 가능한 캡을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 캡은 일회용이다. 일부 실시예에서, 상기 타겟이 전체 수포이다. 일부 실시예에서, 상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가 상기 수포의 주변에 위치한다. 일부 실시예에서, 상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가, 상기 수포의 주변이며, 상기 주변과 중심 사이의 상기 수포의 일부이다.
또한, 본 발명은 환자 눈 안의 흉터 조직을 부수는 방법에 사용하기 위한 베타 방사선(또는 베타 방사선의 소스)를 방출하는 방사성 동위원소를 특징으로 한다. 본 발명은 환자 눈 안의 흉터 조직을 부수는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 낭종 구조(Cystic Structure)를 제거하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 니들링(Needling) 방법을 특징으로 한다. 여기 조성물과 방법을 참조해, 일부 실시예에서, 눈 안에는 이물질, 즉, MIGS 임플란트가 있고 흉터 조직은 이물질의 존재 결과다. 일부 실시예에서, 흉터 조직은 섬유주절제술의 결과이다. 일부 실시예에서, 흉터 조직은 안구 손상의 결과다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 흉터 조직을 니들링하는 단계 및 베타 방사선(또는 베타 방사선의 소스)를 방출하는 방사성 동위원소로부터 베타 방사선을 흉터 조직에 대하여 인가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 흉터 조직이 더 축적되는 것을 막는데 효과적이다. 베타 방사선의 인가는 니들링 작업 전후일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 흉터 조직에 대하여 대사 길항 물질을 인가하는 단계를 더 포함한다.
또한, 본 발명은 눈 안에서 상처를 치료하는 과정(예: 염증 감소 또는 억제, 흉터 조직 형성 감소 또는 억제, 섬유발생 감소 또는 억제 등)을 수정하는 방법에 사용하기 위한 베타 방사선(또는 베타 방사선의 소스)를 방출하는 방사성 동위원소를 특징으로 한다. 본 발명은 눈 안에 상처 치료 과정을 수정하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 베타 방사선(또는 베타 방사선의 소스)를 방출하는 방사성 동위원소로부터 베타 방사선을 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상처임 - 에 대하여 인가하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 베타 방사선(또는 베타 방사선의 소스)를 방출하는 방사성 동위원소로부터 베타 방사선을 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 흉터 조직임 - 에 대하여 인가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 염증을 줄이고 흉터 조직의 축적을 줄이도록 상처 치유를 조절하는 세포 신호 과정을 수정하는데 효과적일 수 있다. 상기 방법은 흉터 조직의 축적을 더 막는데 효과적이다.
상기 방법과 조성물에 따르면, 일부 실시예에서, 상기 방법은 눈에 약을 투약하는 단계를 포함한다. 비제한적 예시로, 상기 방법은 약제학 점안액 또는 액체 대사 길항 물질을 투약하는 단계를 더 포함한다. 다양한 실시예에서, 상기 약물은 외과적 이식 과정 전, 후, 도중에 투약될 수 있다.
그러한 조합에 포함된 특징들은 문맥, 본 명세서 및 통상의 기술자의 지식에서 보이는 것처럼 상호 모순되지 않는다면, 여기 설명된 특징이나 특징의 조합 모두는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 추가적인 장점과 측면들도 이후 상세설명과 청구항에 명백히 드러난다.
본 발명의 특징과 장점은 첨부된 도면과 관련하여 제시되는 다음의 상세 설명을 고려해 명백히 드러난다:
도 1은 녹내장이 있는 눈을 도시한다.
도 2는 부분 층 공막 덮개, 공막 내 작은 구멍 및 부분 홍채 절제술을 특징으로 완성된 섬유주절제술의 도면을 개략적으로 도시한다.
도 3은 플렉시글래스(Plexiglass) 보호구가 있는 Sr-90 안과 베타 국소장치를 나타낸다.
도 4는 스트론튬 90의 방사성 붕괴 및 그에 따른 베타 방출을 개략적으로 도시한다.
도 5a는 베타 방사선 국소장치의 눈 상의 위치를 도시한다.
도 5b는 MMC를 흡수한 스폰지의 눈 상의 위치를 도시한다.
도 6은 InnFocus MicroShunt® MIGS 임플란트와 눈 안에서의 배치를 개략적으로 도시한다.
도 7은 눈 안의 EX-PRESS® MIGS 임플란트를 개략적으로 도시한다.
도 8은 EX-PRESS® MIGS 임플란트를 개략적으로 도시한다.
도 9a는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 제1 단계를 개략적으로 도시한다.
도 9b는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 제2 단계를 개략적으로 도시한다.
도 9c는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 제3 단계를 개략적으로 도시한다.
도 9d는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 최종 단계를 개략적으로 도시한다.
도 10은 수포의 계획 치료 부피를 개략적으로 나타내며, 치료 선량은 타겟의 너비와 깊이에 걸쳐 인가된다.
도 11은 일련의 Sr-90 베타 국소장치의 등선량 곡선과 조직 내 방사선의 침투 깊이를 도시한다.
도 12는 타겟의 중앙부만 치료함으로써 주변 영역에는 적게 투여하고/하거나 중심부는 넘치게 투여하는 이전의 방사선 국소장치의 예시를 개략적으로 도시한다.
도 13은 본 발명에 사용된 최적 선량 전달 예시를 개략적으로 도시하며, 타겟에 걸쳐 인가된 선량은 도 12에 나타나 것과 비교해 더 균일하다. 출력 선량 측정의 반복되는 컴퓨터 시뮬레이션은 장치의 최적의 설계안을 알려줄 수 있다.
도 14는 방사성생물학적 피해의 발전을 개략적으로 도시한다.
도 15는 방사선조사(Irradiation) 이후 세포 주기 정지를 야기하는 것을 개략적으로 도시한다. 히드록실라디칼(Hydroxyl Radical)은 이중 가닥 절단(DSB, DNA 내의 갭)으로 유도된 DNA(병렬 선)의 무결성(Integrity)에 영향을 미치는 (물결 화살표와 삼엽형으로 표시된) 이온화 방사선에 의해 유도되는 가장 중요한 아쿠아스 라디칼(Aqueous Radical)이다. 이후, ATM 키나아제(Ataxia-telangiectasia Mutated Kinase)는 인화산(둘러싸인 P)으로 활성화된 후, p53을 인산화시킨다. ATR(Ataxia-telangiectasia 및 RAD3 관련)은 단일 가닥 DNA와 복구 과정에서 발생하는 중지된 복제 포크(Fork)에 의해 활성화된다. 활성화된 p53는 전사 인자로 작용하고, CDK(Cyclin-dependent Kinase) 억제제 p21의 발현을 야기하며, 이는 G1 및 G2 단계 동안 세포 주기 정지를 유도한다. 한편, CHK1 및 CHK2의 활성화는 3개의 CDC25(셀 분리 주기 25) 이소형의 인산화를 초래해, 악화되는 결과를 낳는다. 결과적으로, CDC25는 더 이상 CHK2 또는CHK1(Cyclin-dependent Kinase)를 활성화시키지 않으므로, 세포 주기는 각각 G1 또는 G2에서 멈춘다. 화살표는 활성화를 상징하며; 끝이 닫힌 선(Bar-headed Line)은 억제를 상징한다. Maier, 2016, Int. J. Mol. Sci. 17, 102; doi:10.3390/ijms17010102 참조
도 16은 방사선이 어떤 역할을 하는지를 2가지 방식으로 도시한다: (1) 세포 분자에 직접적으로 이온화를 유도하고 손상을 준다; (2) 세포에서 물의 이온화 또는 여기(Excitation)로부터 유도된 프리 라디칼(Free Radical)을 생성함으로써 간접적으로 작용한다.
도 17은 세포내 물의 방사선 분해의 개략도이다.
도 1은 녹내장이 있는 눈을 도시한다.
도 2는 부분 층 공막 덮개, 공막 내 작은 구멍 및 부분 홍채 절제술을 특징으로 완성된 섬유주절제술의 도면을 개략적으로 도시한다.
도 3은 플렉시글래스(Plexiglass) 보호구가 있는 Sr-90 안과 베타 국소장치를 나타낸다.
도 4는 스트론튬 90의 방사성 붕괴 및 그에 따른 베타 방출을 개략적으로 도시한다.
도 5a는 베타 방사선 국소장치의 눈 상의 위치를 도시한다.
도 5b는 MMC를 흡수한 스폰지의 눈 상의 위치를 도시한다.
도 6은 InnFocus MicroShunt® MIGS 임플란트와 눈 안에서의 배치를 개략적으로 도시한다.
도 7은 눈 안의 EX-PRESS® MIGS 임플란트를 개략적으로 도시한다.
도 8은 EX-PRESS® MIGS 임플란트를 개략적으로 도시한다.
도 9a는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 제1 단계를 개략적으로 도시한다.
도 9b는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 제2 단계를 개략적으로 도시한다.
도 9c는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 제3 단계를 개략적으로 도시한다.
도 9d는 눈 안의 XEN® MIGS 임플란트를 이식하는 과정에서 최종 단계를 개략적으로 도시한다.
도 10은 수포의 계획 치료 부피를 개략적으로 나타내며, 치료 선량은 타겟의 너비와 깊이에 걸쳐 인가된다.
도 11은 일련의 Sr-90 베타 국소장치의 등선량 곡선과 조직 내 방사선의 침투 깊이를 도시한다.
도 12는 타겟의 중앙부만 치료함으로써 주변 영역에는 적게 투여하고/하거나 중심부는 넘치게 투여하는 이전의 방사선 국소장치의 예시를 개략적으로 도시한다.
도 13은 본 발명에 사용된 최적 선량 전달 예시를 개략적으로 도시하며, 타겟에 걸쳐 인가된 선량은 도 12에 나타나 것과 비교해 더 균일하다. 출력 선량 측정의 반복되는 컴퓨터 시뮬레이션은 장치의 최적의 설계안을 알려줄 수 있다.
도 14는 방사성생물학적 피해의 발전을 개략적으로 도시한다.
도 15는 방사선조사(Irradiation) 이후 세포 주기 정지를 야기하는 것을 개략적으로 도시한다. 히드록실라디칼(Hydroxyl Radical)은 이중 가닥 절단(DSB, DNA 내의 갭)으로 유도된 DNA(병렬 선)의 무결성(Integrity)에 영향을 미치는 (물결 화살표와 삼엽형으로 표시된) 이온화 방사선에 의해 유도되는 가장 중요한 아쿠아스 라디칼(Aqueous Radical)이다. 이후, ATM 키나아제(Ataxia-telangiectasia Mutated Kinase)는 인화산(둘러싸인 P)으로 활성화된 후, p53을 인산화시킨다. ATR(Ataxia-telangiectasia 및 RAD3 관련)은 단일 가닥 DNA와 복구 과정에서 발생하는 중지된 복제 포크(Fork)에 의해 활성화된다. 활성화된 p53는 전사 인자로 작용하고, CDK(Cyclin-dependent Kinase) 억제제 p21의 발현을 야기하며, 이는 G1 및 G2 단계 동안 세포 주기 정지를 유도한다. 한편, CHK1 및 CHK2의 활성화는 3개의 CDC25(셀 분리 주기 25) 이소형의 인산화를 초래해, 악화되는 결과를 낳는다. 결과적으로, CDC25는 더 이상 CHK2 또는CHK1(Cyclin-dependent Kinase)를 활성화시키지 않으므로, 세포 주기는 각각 G1 또는 G2에서 멈춘다. 화살표는 활성화를 상징하며; 끝이 닫힌 선(Bar-headed Line)은 억제를 상징한다. Maier, 2016, Int. J. Mol. Sci. 17, 102; doi:10.3390/ijms17010102 참조
도 16은 방사선이 어떤 역할을 하는지를 2가지 방식으로 도시한다: (1) 세포 분자에 직접적으로 이온화를 유도하고 손상을 준다; (2) 세포에서 물의 이온화 또는 여기(Excitation)로부터 유도된 프리 라디칼(Free Radical)을 생성함으로써 간접적으로 작용한다.
도 17은 세포내 물의 방사선 분해의 개략도이다.
본 발명은 기능성 배액 수포(Functional Drainage Bleb)를 유지하기 위한 방법 및 시스템을 제공하며, 상기 방법 및 시스템은 MIGS(Minimally Invasive Glaucoma Surgery) 임플란트와 배액 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 독특하고 독창적인 기술적 특징 중 하나는 MIGS 임플란트와 베타 방사선의 인가를 합쳐 녹내장 치료 방법으로 사용한다는 점이다. 어떤 이론이나 구조에 본 발명을 제한하지 않길 바라며, 본 발명의 기술적 특징은 건강한 수포의 형성 및 IOP의 감소를 유리하게 제공한다고 생각된다. 현재 알려진 이전의 참조 문헌이나 작업 중 어느 것도 본 발명의 독특하고 독창적인 기술적 특징을 가지고 있지 않다.
여기서 사용되는 "기능성 배액 수포"는 적절한 수준으로 눈의 IOP를 감소시키도록 눈으로부터 수양액(Aqueous Humor)을 배액하는데 효과적인 수포를 의미한다. 예를 들어, 기능성 배액 수포는 일반 IOP와 연관될 수 있다.
초기 수포 등급 시스템은 Kronfeld(1969), Migdal와 Hitchings(1983), 및 Picht와 Grehn(1998)가 제한한 내용을 포함했다. 이후 수포 등급 시스템은 혈관 분포, 높이, 너비, 미세 낭포성 변화, 피포형성(Encystment) 및 분산/구획 구간과 같은 다양한 수포 파라미터의 등급 평가를 확인하고 통합했다.
여과 수술 수포의 임상 등급에 대한 최근 설명한 등급 시스템에는 MBGS(Moorfields Bleb Grading System) 및 IBAGS(Indiana Bleb Appearance Grading Scale)로 2가지가 있다. MBGS는 이 같은 원격의료 연구에 사용되는 시스템을 기반으로 구축되었고, 이를 확대하여 수포의 중앙으로부터 떨어진 혈관 분포 및 혼합 형태학 수포를 나타내는 방법의 평가를 포함하도록 확대됐다. 이 계획에서, 중심 영역(1-5), 최대 면적(1-5), 수포 높이(1-4) 및 결막하부 혈관(0-1)이 평가되었다. 추가로, 수포의 세 영역은 수포 중심 결막, 주변 결막 및 비수포 결막을 포함해 혈관 분포에 대해 각각 등급이 매겨졌다. 각각의 영역에서 혈관 분포는 1 내지 5의 점수가 할당되었다. IBAGS 및 MBGS 내의 양호한 관찰자 간 합의 및 임상 재현 가능성을 발견한 연구(Wells AP, Ashraff NN, Hall RC, et al. Comparison of two clinical bleb grading systems. Ophthalmology 2006;113:77-83.)
결과에 대한 수포 외관의 중요성에 따라 무어필즈(Moorfields) 수포 등급 시스템이 발전했다. 얇은 무혈관 구역을 발달시키는 수포는 감염과 관련된 시력 위협 수포뿐 아니라 출혈 및 늦은 저안압증(Hypotony)의 위험도 증가한다.
인디애나 수포 외형 등급 척도(Indiana Bleb Appearance Grading Scale)는 여과 수포의 형태상 세극등(Slit Lamp) 외형을 분류하기 위한 시스템이다. 인디애나 수포 외형 등급 척도는 인디애나 안과 대학에서 녹내장 서비스의 슬라이드 라이브러리(Slide Library)로부터 선택된 여과 수포 형태의 범위를 나타내는 사진 기준 세트를 포함한다. 이 같은 기준은 수포 높이, 범위, 혈관 분포 및 세이델 테스트(Seidel Test)를 통한 누출의 등급을 매기기 위한 세극등 이미지로 구성된다. 등급을 매기기 위해 여과 수포의 형태학 외관은 4개의 파라미터에 대한 기준 이미지와 연관지어 평가되고 그에 따라 점수가 매겨진다.
참고로, 부전됐거나(Failed) 부전되는 수포는, "소위 '쇠 고리'로 후방 유체를 제한"할 수 있었으며, 상기 쇠 고리의 예시는, 수양액의 유체를 제한하는 수포의 주변에 있는 공막에 대해 결막 부착 섬유증 또는 흉터 조직의 고리다(참조: Dhingra S, Khaw PT. The Moorfields Safer Surgery System. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2009;16(3):112-115). 인디애나 수포 외형 등급 척도 또는 무어필즈 수포 등급 시스템 중 하나에 포함될 수 있는 것과 같이, 부전됐거나 부전되는 수포의 다른 속성은 낭종 외관 및/또는 혈관 형성 중 변화 및/또는 흉터 조직 및/또는 수포를 덮는 결막의 얇아짐 및/또는 긴장성 수포 및/또는 관찰되거나 측정 가능한 다른 변화를 포함할 수 있다. 부전됐거나 부전되는 수포 또는 녹내장 수술의 다른 기능적 판단에는 증가된 IOP 또는 충분히 감소하지 않은 IOP가 포함될 수 있다.
여기에 사용된 "배액 장치"는, MIGS 장치 및 수술을 포함해 여기 서술된 치료법 및 장치와 같이, 수양액을 배액하기 위한 일반적 및 특정 접근 중 어떤 것 또는 그 조합을 나타내며, 장치의 외과적 개입의 수단으로 IOP를 줄이는데 사용된다.
녹내장 배액 절차 및 장치
아래에는 섬유주절제술, 배액 튜브, MIGS에 사용하기 위한 장치를 포함해 다양한 녹내장 배액 절차 및 장치가 설명된다.
MIGS는 섬유주절제술과 튜브로부터의 합병증을 최소화하기 위해 개발된 녹내장 외과 치료법에서의 최근의 획기적인 일이다. MIGS는 더 확립된 절차에 비해 외과적 위험이 적게 IOP를 낮추기 위한 임플란트, 장치 및 기술의 광범위한 범위에 적용되는 용어다. 대부분의 경우, 결막 관여 장치는 유체를 받고 안구외 재흡수를 위한 결막하부 수포가 필요하다. 유체 제어 결막 관여 장치는 일반적으로 유체를 제어하고 IOP를 일반 압력으로 낮추도록 하고, 유출을 제한하고 통제할 수 있을 만큼 충분히 길고 좁은 튜브를 만들기 위해 층류(Laminar Flow)의 푸애즈이유의 법칙(Poiseuille's Law)을 인가함으로써 저안압증(눈 안의 너무 낮은 압력)을 최소화한다. 녹내장 배액 장치와 절차의 제한 없는 예시는 아래에 설명된다. 섬유주절제술 절차에 의해 생성된 수포는 MIGS 임플란트로 형성된 수포와 다를 수 있다는 점(예: 수포의 위치가 다르다는 등)에 주의해야 한다. 녹내장 배액 수술 및 흉터가 생기거나 부전됐거나 부전되는 수포는 원래 녹내장 배액 수술 시 형성되는 수포와 다를 수 있다는 점에도 주의해야 한다.
섬유주절제술
섬유주절제술은 공막 안에 작은 구멍이 만들어져 얇은 트랩 도어(Trap-door)로 덮이는 절차다. 수양액은 트랩 도어를 통해 수포로 배액된다. 일부 섬유주절제술 절차 중, 결막 아래에 초기 주머니가 생성되고, 테농낭과 상처 베드(Bed)는 각공막의 이음부에 "원개(Fornix) 기초" 결막 절개를 이용하여 스폰지에 담긴 마이토마이신 C로 치료된다. 각공막 이음부에 베이스가 있는 부분 층 결막 덮개는 덮개 영역을 소작(Cauterization)한 후 생성된다. 또한, 공막, 쉴렘관(Schlemm''s Canal) 및 섬유주대를 제거하여 전방(Anterior Chamber)으로 들어가도록, 켈리 펀치(Kelly-punch) 또는 카우 데스메트 멤브레인 펀치(Khaw Descemet Membrane Punch)로 덮개 아래에 창 개구부를 생성한다. 많은 사례에서 공막창냄(Sclerostomy)이 막히는 것을 예방하기 위해 홍채 절제(Iridectomy)가 이루어진다. 그런 후, 공막 덮개는 여러 봉합선으로 제자리에서 다시 느슨하게 봉합된다. 상기 절차가 끝나면 결막은 방수 방식으로 닫힌다.
공막 경유 배액 장치
공막 경유 배액 장치는 수양액을 전방으로부터 결막하부 저장소로 이동시킨다. 예를 들어, EX-PRESS® 녹내장 여과 장치는 수양액을 안전한 루멘(예: 50㎛ 또는 200㎛)을 통해 절반 두께의 공막 덮개로 전달하여, 결막하부 여과 수포를 생성한다(도 7, 도8 참조). 장치의 루멘은 수양액 유체를 위한 표준 개구부를 제공하면서도, 일부 저항을 제공해 수술 중 및 수술 후 초기 기간 동안 전방에 더 안정적으로 나타나도록 한다.
보다 구체적으로, 수술 기술은 공막 덮개 아래에 션트(Shunt)를 이식하여 전방으로부터 공막 내 공간으로 수양액을 배액하도록 한다. 적절하게 눈을 위치시키고 마취시킨 후, 결막 윤부결막절개(Peritomy)가 위에 이루어지고 다시 절개된다. 너비 약 3mm 베이스로 삼각 공막 덮개가 형성된 후, 지혈을 위해 공막 베드가 소작된다.
다음으로, 공막 덮개는 깨끗한 각막 앞으로 당겨진다. Weck-Cel® 안과 스폰지(Beaver Visitec International)를 이용해, 마이토마이신 C를 공막 베드에 약 3분 동안 배치시키고 제거한 후, BSS(Balanced Salt Solution)로 세척한다. 25 게이지(Gauge) 바늘을 사용해 홍채 판에 평행한 전방으로 공막 터널을 절개한다.
이후, EX-PRESS® 션트가 공막과 같은 높이로 이 개구부로 삽입되어 형성된다. 적합성을 위해 수양액 유체를 테스트한 후, 3개의 중절된 봉합선을 묶고 묻어 덮개를 아래로 내린다. 덮개를 통한 유출 가능성을 평가하기 위해 BBS를 전방으로 주입시킨다. 마지막으로 결막을 앞으로 당겨 윤부결막절개가 위로 닫힌다.
유체 제어 스텐트(Stent)
일부 MIGS 관련 장치는 수양액의 유체를 제어한다. 예를 들어, XEN® 겔 스텐트(Allergan)는 젤라틴 및 글루타르알데히드(Glutaraldehyde) 튜브이며, 일회용 주사기 내에 사전 장착되고 앱 인테르노(Ab Interno) 접근을 이용해 이식된다. 예를 들어, 외과의가 깨끗한 각막 절개를 통해 주사기를 삽입하고 쉴렘관에 또는 앞쪽으로 공막을 통과해 터널을 만들어 결막하부 내에 스텐트의 원위부(Distal Portion)를 배치한다. 이는 전방으로부터 결막하부로 수양액이 흐르는 길을 만들어, 수포를 형성한다.
다른 유체 제어 스텐트는 InnFocus MicroShunt® (InnFocus, Santen)이다(도 6 참조). InnFocus MicroShunt®는 8.5mm 길이의 폴리(스티렌-블록-이소부틸렌-스티렌)으로 만들어진 임플란트다. 외과의는 앱 익스테르노(Ab Externo) 접근을 통해 이 장치를 전방에 삽입해, 결막하부 내에 수포를 생성한다.
추가 MIGS 연관 장치
다른 MIGS 장치는 쉴렘관으로의 마이크로션트(Microshunt), 맥락막상(Suprachoroidal) 장치 및 섬유주절제술 장치를 포함한다.
쉴렘관으로의 마이크로션트의 예시는 iStent® (Glaukos®) 및 Hydrus™ (Ivantis)를 포함한다. 쉴렘관에 들어가는 루멘으로 iStent®는 앱 인테르노 접근을 이용해 삽입되는 L자형 마이크로스텐트다. 목부분은 전방으로 확장되어 전방부터 쉴렘관까지 직접 연결시킨다. 섬유주대(TM: Trabecular Meshwork)를 우회하여, 스텐트는 수양액 유출을 증가시키도록 설계된다. Hydrus™는 8mm 장치로, 전방과 쉴렘관 사이를 직접 연결시킴으로써 수양액 유출을 향상시키는데 사용된다. 이는 쉴렘관의 3시간 단위 비계(Scaffoling)을 생성하고, 장치 전면 상의 3개 창은 TM을 늘리고 수양액 유출을 증가시킨다.
맥락막상 장치의 예시에는 CyPass®(Alcon), Solx® 골드 션트(Solx), 및 iStent Supra®(Glaukos)가 있다. CyPass®는 갈색 폴리이마이드(Polyimide) 물질로 만들어진 앱 인테르노 맥락막상 션트다. 0.3mm 루멘을 가지고 있고 곡선형 삽입기에 사전 장착되어 있다. 외과의는 일시적으로 깨끗한 각막 절개를 통해 장치를 공막돌기 뒤쪽 비강 모서리로 삽입하고, 장치의 원위부는 맥락막상 공간에 넣는다. 션트는 포도막공막(Uveoscleral) 유출 시스템을 이용해 전방으로부터 수양액을 맥락막상 공간으로 전환시킨다. 수양액은 스텐트의 루멘을 통해서만 흐르는 것이 아니라, 장치의 원위부에 있는 천공(Fenestration)을 통해서도 흐른다. Solx® 골드 션트는 24캐럿 금으로 만들어진다. 이 평평한 스텐트는 앱 익스테르노 접근을 이용해 눈의 사분면 중 어디든 위치하는 공막 절개를 통해 삽입된다. 스텐트의 전방은 맥락막상 공간 내의 스텐트의 후방 단부와 함께 전방으로 1mm 배치된다. iStent Supra®는 폴리에테르설폰(Polyethersulfone)과 티타늄으로 구성된 맥락막상 션트다. 배치와 활동 구조는 CyPass® 스텐트와 동일하다.
섬유주절제술 장치의 예시는 Trabectome®(NeoMedix) 전기 소작기를 포함한다. 외과의는 일시적으로 깨끗한 각막 절개를 통해 Trabectome® 장치를 삽입해 이를 상기 각도의 비강 부분으로 직접 연결시킨다. 90° 내지 180°인 부분을 어디든 소작하여 쉴렘관의 TM과 내부벽을 제거한다. 장치의 끝에 있는 흡인 및 관개 포트는 상기 절차 동안 항상성을 유지한다.
밸브
Baerveldt® 임플란트(Pharmacia Co.), Ahmed® 녹내장 밸브(New World Medical), 디스크 임플란트에 대한 Krupin-Denver 안구 밸브(E. Benson Hood Laboratories), 및 Molteno® and Molteno3® 배액 장치(Molteno® Ophthalmic Ltd.)와 같은 밸브가 녹내장 배액 장치로 이용될 수 있다. 자연 수포를 이용하는 대신, 이 같은 장치들은 합성 저장소(또는 판)을 이용하고, 수양액 유체가 흐르도록 각막 아래에 이식된다.
예를 들어, Ahmed® 밸브에 대한 배치 과정은: 결막과 테농낭의 원개 기초 덮개를 올리는 단계; 각막의 또는 공막외 당김 봉합(Episcleral Traction Suture)을 배치하는 단계; 임플란트의 판이 위치할 경우 주머니를 만들기 위해 Westcott 또는 Stevens 가위로 후방 절개를 수행하는 단계; 가장자리 뒤에 봉합선이 있는 판을 고정시키는 단계; 홍채로부터 튜브 루멘을 보호하기 위해 튜브 끝을 자르는 단계; 바늘관(Needle Tract)으로 전방(Anterior Chamber)으로 들어가는 단계; 각막 내피로부터 떨어진 홍채 앞 전방 내에 튜브를 배치하는 단계; 튜브의 노출된 부분 위로 봉합선으로 패치 이식을 고정시키는 단계; 각막을 봉합하는 단계; 및 천자관(Paracentesis Tract)를 통해 점탄성(Viscoelastic) 또는 BSS로 전방을 리폼(Reform)하는 단계와 연관된다. Baerveldt® 장치를 이용할 때, 수술 절차는 Ahmed® 밸브에 대한 과정과 비교해 일부 수정될 필요가 있다. 예를 들어, 측면 및 우수한 직근(Rectus Muscle)은 사시갈고리(Muscle Hook)에 의해 격리되며, 판의 날개는 각각의 근육 힘살(Muscle Belly) 아래에 위치한다. Baerveldt®는 비제한적 장치이기 때문에, 수술 후 저안압증을 피하기 위해 조치(Maneuver)가 수행된다.
이 같은 장치의 성공은 단순 분산에 의해 조직 주변으로 수양액이 스며들더라도 공막외판(Episcleral Plate) 주변의 투과성 캡슐의 형성 및 유지에 의해 좌우된다. 션트 판 주위의 캡슐은 배액 장치를 통한 수양액 유출에 대해 1차 저항을 제공한다. 그 결과, 장기간 IOP를 결정하는 주요 요인은 판 주변 캡슐의 투과성이다. 많은 경우에 션트 캡슐의 상대적 불투수성(Impermeability)과 임플란트 주위의 진행성 캡슐 섬유증은 임상 실패를 야기하며, 추가적인 의학적 외과적 관리를 필요하게 만든다는 점에 주의해야 한다. 하나의 실패 기제는 비대(Hypertrophy) 또는 결막의 농밀화(Thickening)이다.
섬유주절제술 중 일부 성공적인 대사 길항 물질의 사용은 녹내장 배액 장치로 이 같은 물질을 사용하는데 관심을 갖게 만들었다. 하지만, 2개의 회고적 연구에 보고된 바에 따르면 수술 중 Baerveldt® 임플란트와 마이토마이신 C를 사용하는 것에는 장점이 없었다. 2개의 예상 무작위 실험은 Molteno® 및 AGV 임플란트가 있는 마이토마이신 C의 수술 중 사용하는 효과에 대해 연구했으며, 두 실험 모두 최종 IOP, 시력 및 수술 후 필요한 항녹내장 약물 수치의 측면에서 수술 중 마이토마이신 C을 사용한 것에서 더 높은 성공률을 보여주지는 못했다. 이 같은 조사의 결과, 항섬유증(Antifibrosis) 물질은 현재 녹내장 배액 장치와 함께 사용되지 않는다.
MMC가 결막의 비대를 막을 수 없었음에도 불구하고, 베타 방사선은 MMC가 실패한 경우에도 성공할 수 있다. 특정 이론이나 기제에 발명을 제한하지 않길 바라며, 베타 방사선의 사용은 결막 비대증을 줄이거나 예방함으로써, 액체 대사 길항 물질의 사용이나 항섬유증 물질의 부재보다 밸브에 대한 성공률을 높일 수 있는 것으로 여겨진다.
캄라스 션트(Camras Shunt)
캄라스 션트는 IOP를 줄이기 위해 현재 개발 중인 장치로, 튜브로 유체가 흐르도록 하기 위해 함께 연결된 제1 및 제2 회복성 탄성 튜브를 포함한다. 제1 튜브는 눈의 전방 내로 삽입되는 단부가 유체를 거기에서 배액하도록 하고 결막 레이어 내의 구멍(Aperture)를 통해 확장된다. 제2 튜브는, 제1 튜브의 외부 단부로 연결되고, 기설정된 유체 압력을 받아 눈의 IOP가 줄어들 때 열리는 자유로운 단부에 작동 가능한 밸브를 가진다. 여과기를 교체하는 동안 눈의 전방에 박테리아가 들어오는 것을 막기 위해 여과기가 제1 튜브 내에 장착된다.
뉴 월드 메디컬(New World Medical)에 의한 맞춤형 장치
뉴 월드 메디컬에 의한 맞춤형 장치가 Digital Journal of Ophthalmology(Dohlman et al., 2005, Digital Journal of Ophthalmology 11(2))에 기술된다. 이 밸브 션트 장치는 수양액을 더 낮은 뚜껑 원개(Lid Fornix)로 전환시키도록 이식되어, 심각한 안구건조증이 있는 환자의 눈을 촉촉하게 만들었다.
수술은 New World Medical, Inc. (Rancho Cucamonga, CA)에 의해 맞춤형으로 밸브 션트를 이식하는 단계로 구성되었다. 션트는 전방으로 삽입되는 실리콘의 근위 미세 튜브(Proximal Fine Tube)로 구성된다. 이는 개방 압력이 10 - 12 mm Hg으로 만들어진, 표준 Ahmed S-2 밸브 션트의 것과 유사한 밸브로 연결된다. 맞춤형 션트에는 판이 없고; 대신, 밸브를 둘러싸는 실리콘 고무 하우징(Housing)이 있다. 말단 튜브는 이 하우징의 측면으로부터 나와 더 낮은 뚜껑 원개로까지 끌려간다.
전방으로의 근위 튜브는 절반 깊이의 공막 덮개 아래에 삽입되어, 가장자리의 바늘관을 통해 전방으로 들어갔다. 튜브는 전방으로 확장되었고 홍채의 앞에 위치했다. 밸브 하우징은 표준 S-2 션트판의 부착과 유사한 방식으로 더 낮은 비강 사분면 내의 공막에 봉합되었다. 말단 튜브는 봉합선에 묶이고 바늘은 위쪽으로 빠져 나오는 경우 원개의 중간 즈음인 결막 아래를 일시적으로 통과했고, 튜브는 당겨졌다. 튜브는 잘려 약 1센티미터 연장되어 원개 내에 평평하게 놓이게 되었다. 2개의 봉합선은 원개의 바닥에 튜브가 일시적으로 평평하게 유지되도록 배치되었다. 튜브 개구부에서 수양액이 즉시 졸졸 새는 걸 볼 수 있었다.
본 발명의 목적을 위하여, 위에 설명된 내용에 더하여 다른 수술적 혁신 및/또는 장치가 본 발명의 범위에 포함될 수 있으며 MIGS로 설명되고 라벨링될 수 있다. 예를 들어, 중간 침습 녹내장 수술(Moderately Invasive Glaucoma Surgery) 또는 증가 절개 수술(Augmented Incisional Surgery)로 대안적으로 설명될 수 있는 기술이나 장치도 본 발명에 포함된다.
동위원소 및 방사능
미국 원자력 규제 위원회(USNRC: US Nuclear Regulatory Commission, https://www.nrc.gov/about-nrc/radiation/health-effects/measuring-radiation.html)는 방사능을 "물질에 의해 방출되는 이온화 방사선의 총량"이라고 정의한다. 알파 또는 베타 입자, 감마선, X선 또는 중성자를 방출하든, 다량의 방사능 물질은 방사능(또는 단순히 그 활동도)으로 표현되며, 이는 얼마나 많은 물질 속 원자가 주어진 시간 동안 붕괴하는지를 나타낸다. 방사능 측정 단위는 Ci(Curie) 및 Bq(베크렐: Becquerel)이다. 방사능 붕괴 프로세스에서의 활동도는 초당 분해 횟수 또는 주어진 샘플 중 초당 붕괴되는 불안정한 원자핵의 수로 정의된다. 활동도는 국제 단위계에 의해 베크렐(약자: Bq)로 표현되고, 이는 초당 하나의 분해와 정확하게 동일하다. 사용 가능한 다른 단위는 큐리이며, 1큐리는 1그램의 라듐의 대략적인 활동도로 3.7 x 1010 베크렐과 (정확히) 일치한다. 방사성 핵종의 특정 활동도는 치료용 의약품 생성을 위해 방사성 핵종을 선택할 때와 관련 있다.
USNRC 정의에 따르면, 흡수 선량은 흡수된 방사능의 양으로 정의되며, 예를 들면, 방사성 선원이 통과하는 물질에 축적되는 에너지의 양 또는 이온화 방사능 누출의 결과로 조직내에 축적된 에너지의 농도로 정의된다. 흡수 선량은 이온화된 매체의 이온화 에너지를 곱한 방사선 빔의 방사선 노출(이온 또는 Ci/kg)과 동일하다. 일반적으로, 흡수 선량의 단위는 방사선 흡수 선량(Rad)과 Gy(Gray)이다. Gy는 물질의 kg당 1 Joule의 방사선 에너지를 흡수한다고 정의되는 이온화 방사선 선량의 단위다. Rad는 SI 파생 단위 중 Gy에 의해 일반적으로 대체되어왔다. 1Gy는 100Rad와 동일하다.
방사성 핵종 생성기는 장수 방사성 핵종("부모"라 함)의 방사성 변환으로부터 유용한 단명 의료 방사성 핵종("딸" 생성물로 알려짐)을 생성하는 장치다. 시설에서 부모의 지원을 받아, 딸이 그곳에서 계속 생성된다. 가장 널리 사용되는 생성기 장치(종종 "카우"라 불림) 중 하나는 테크네튬(Technetium) 99 생성기다. 이는 몰리브덴-99(Molybdenum-99)의 붕괴원으로부터 준안정 동위원소 99mTc의 추출을 일으킨다. 붕괴 생성물인 테크네튬-99(반감기 6시간에 수송이 불편함)이 추출되고 다양한 핵의학 과정에 사용되는 경우, 그리고 짧은 반감기가 매우 유용한 경우, 99Mo는 반감기가 66시간이고 거리가 먼 병원으로도 쉽게 이송될 수 있다.
또한, 생성기는 다른 딸 방사성 동위원소의 공급을 위해 구성될 수 있다. Ru-106(Ruthenium 106)은 상업적으로 이용 가능하며 반감기 668-373일인 방사성 동위원소로, 카우나 생성기에서 부모 동위원소에 대한 적합한 후보가 된다. Ru-106의 Rh-106(Rhodium-106)으로의 붕괴는 치료에 유용하지 않은 39 Kev의 낮은 에너지 베타만 생성한다. 하지만 Rh-106는 근접치료(Brachytherapy)에 유용한 에너지 베타 붕괴를 갖는다: Rh-106는 반감기 30초이며, 베타 방출에 의해 최대 붕괴 에너지 3.541 Mev이고 평균 에너지 96.9 Kev인 Pd-106(Palladium 106)로 붕괴한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 본 발명은 완전히 처방된 선량을 공급하는 로듐-106의 활동도가 있는 루테늄-106 카우로부터 장착된 장치를 특징으로 한다. 장치는 타겟 부피에 인가되어 내용물의 완전한 활동도를 전달할 수 있다. 예를 들어, 장치는 10 반감기(300초)동안 타겟 병변 위에 배치되어 모든 방사성 에너지를 전달해 로듐-106을 소비하고 이를 팔라듐으로 고갈시킬 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명은 Rh-106로 영년 평형(Secular Equilibrium)에서 Ru-106의 사용을 특징으로 한다. Ru-106는 베타 방사선에 의해 Rh-106로 붕괴된다. 2개의 동위원소는 Ru-106 부모에 의해 제어되는 결합 선원의 붕괴율이 있지만, 딸 Rh-106으로부터 배출되는 치료용 베타 방사선을 갖는 영년 평형에 있다.
이트륨-90(Yttrium-90)은 스트론튬-90(Strontium-90) 카우로부터 상업적으로 이용 가능하다. 다른 예로, 일부 실시예에서, 본 발명은 반감기 64시간인 이트륨-90의 사용으로 특징된다. Y-90는 베타 방출을 통해 3가지 다른 경로로 안정적인 동위원소인 Zr-90(Zirconium 90)으로 붕괴되며, 여기서 시간의 99.985%동안 이는 최대 베타 입자 에너지 2.2801MeV, 평균 베타 입자 에너지 0.9337MeV 또는 약 1.5x10-13 Joul로 붕괴된다. 다른 경미한 붕괴 경로는 추가로 저에너지 감마선과 전자를 생성한다. 주요 경로와 비교해, 이 같은 경로로부터 나온 방사선 선량은 임상적으로 무시해도 된다.
현재 스트론튬-90도 상업적으로 이용 가능하다. 다른 예로, 일부 실시예에서, 본 발명은 이트륨-90(Y-90)과 함께 영년 평형에서 스트론튬-90(Sr-90)의 사용을 특징으로 한다. Sr-90은 베타 방사선에 의해 Y-90으로 붕괴된다(도 4 참조). 부모 Sr-90 동위원소의 반감기는 28.79년이다. 딸 Y-90 동위원소의 반감기는 64.0시간이다. 2개의 동위원소는, Sr-90 부모에 의해 제어되는 결합 선원의 붕괴율이 있지만, 최대 에너지 2.28 MeV에 평균 에너지 934 keV인 딸 Y-90으로부터 배출되는 치료용 베타 방사선을 갖는, 영년 평형에 있다.
계획 타겟 부피(PTV: Planning Target Volume) 또는 계획 치료 부피(PTV: Planning Treatment Volume)는 방사선 치료 계획을 위해 도입된 기하학적 개념이다(도 10, 도 11 참조). PTV는 처방된 선량이 타겟 조직의 모든 부분에 실제로 확실히 전달되도록 하는데 사용된다. 본 발명을 어떤 특정 시술에 한정시키지 않으며, 의학 저널 기사는 "외과의가 Westcott 가위로 뒤를 절개하여 길항 대사 물질 스폰지가 수용될 만큼 충분히 넓게 뒤쪽으로 약 10~15mm으로 주머니를 만든" 수포의 외과적 생성을 설명한다. 이 예시에서, 외과의는 결막 및 테농낭 아래 잠재 공간을 열어 지름 약 10~15mm인 수포 부위를 만들었다. 예를 들어, 타겟 부피(Target Volume)는 결막과 테농낭 조직을 포함하는 지름 15mm, 깊이 0.3mm인 디스크(Disc)로 정의될 수 있다.
예를 들어, 10 Gray(1000cGy)의 근접치료에 처방된 선량은 타겟 부피에 걸쳐 10 Joule/kg을 흡수한 선량이다. 측정 결과는 1.48 GBq의 활성도인 Sr-90/Y-90 RBS 모델이 초당 0.20 Gy의 표면 선량률을 생성하도록 제안했다. 타겟 부피에 10 Gy의 선량을 전달하려면 50초의 방사선조사 시간이 필요하다. 이 50초 치료 중 붕괴되는 핵의 수는 1.48 x109 Bq (초당 분해) x 50초 = 7.4x1010이다.
방사선의 생물학적 효과
방사선의 생물학적 효과는 선형 에너지 전달(LET: Linear Energy Transfer), 총 선량, 분별률(Fractionation Rate) 및 타겟 세포 또는 조직의 방사선민감도에 좌우된다. 방사선은 물질과 상호작용할 때, 직접적인 경로에서 원자와 상호작용을 통해 에너지를 잃는다. 방사선 치료에서 LET는 소수의 세포에 축적되는 에너지에서와 마찬가지로 조직 내 정의된 거리 별로 손실된 에너지의 평균량으로 정의된다. LET는 다른 조직에서 다른 비율로 발생하며, 세포 시스템 내 LET의 양화(Quantification)는 방사선학에서 정확한 선량을 결정하는 주요 요소다. 낮은 LET 방사선에는 X선, 감마선 및 베타 입자가 있다.
도 14, 도 15, 도 16 및 도 17을 참조하면, 방사선 유도 이온화는 세포 분자 상에 직접적으로 작용해 DNA 손상과 같은 손상을 일으킬 수 있다. 또한, 방사선 유도 이온화는 간접적으로 작용해, 세포의 물의 성분을 여기(Excitation) 또는 이온화하여 나온 프리 라디칼(Free Radical)을 생성한다. 이온화 방사선에 세포를 노출시키면 물 분자(H2O)의 고에너지 방사선 분해를 H+ 및 OH- 라디칼로 유도시킨다. 이 같은 라디칼은 스스로 화학적으로 반응하고, 이어서 재결합하여 세포 내 DNA와 같은 분자에 산화 손상을 일으키는 초과산화물(O2 -) 및 과산화물(H2O2)와 같은 일련의 고반응 결합물을 생성한다. 이온화 방사선 유도 DNA 절단은 베타 근접치료 활동의 주요 기제 중 하나를 나타낸다.
이온화 방사선에 노출된 후, 다양한 경로가 세포 내에 관련된다. 방사선에 대한 세포 반응에서, 여러 센서는 유도된 DNA 손상을 검출하고 신경 변환 경로를 작동시킨다. 이온화 방사선에 의한 여러 신호 변환 경로의 활성화는 일련의 타겟 유전자의 발현을 변화시킨다.
이 같은 유전자의 촉매제나 개선제는 하나 이상의 전사 인자(Transcription Factor)에 대한 결합 부위를 포함할 수 있으며, 특정 전사 인자는 여러 유전자의 전사에 영향을 줄 수 있다. 전사 인자 p53, 핵 인자 κB (NF-κB), 특정 단백질 1(SP1)-관련 망막아종 제어 단백질(RCP), 2개의 p53-의존 유전자, GADD45과 CDKN1A, 및 NER 경로 관련 유전자(예: XPC)는 일반적으로 이온화 방사선 노출에 의해 상향 조절된다. 흥미롭게도, NF-κB 활성화는 90-300 keV/μ m LET 범위에서 최대 활성화된 충전된 입자의 LET에 강하게 의존적이라고 드러났다.
타겟 유전자의 전사된 부분 집합은 세포 주기 정지 및 DNA 복구 후 정상 기능 재개, 노화 시작 또는 심각한 DNA 손상의 경우 세포자멸을 진행시키는 것 사이에서 결정을 내리는데 있어서 중요하다.
세포 주기 정지는 DNA 손상 반응에 있어 중요한 부분으로, DNA 복구 및 유전자 안정성 유지를 용이하게 한다. 세포 주기 정지의 조절 장치는 ATM(Ataxia Telangiectasia Mutated) 및 ATR 에 의한 인산화에 의해 활성화된다. 예를 들면, p53는 반감기가 짧고 ATM에 의한 인산화 후 다양한 세포 스트레스에 반응하는데 안정적이다. 이온화 방사선 노출 후, 체크포인트 CHK2(Kinase 2)에 의해 p53 상의 세린 잔여물(Serine Residue) 15 및 20의 인산화는 MDM2에 대한 결합을 감소시키고, 이 결합 상태는 프로테아좀(Proteasome) 경로에 의한 분해를 위해 p53를 대상으로 한다. 그러므로 MDM2으로부터 p53를 분리하는 것은 p53의 반감기를 연장시킨다. Pin 1, Parc, 및 p300과 같은 다른 단백질, 그리고 p300/CBP-관련 인자(PCAF) 히스톤 아세틸트랜스퍼레이스(Histone Acetyltransferase)는 p53의 전사 촉진 활동을 조절한다. 효과적인 복구를 위해, 특히 비분열 세포에서, 세포 수준의 디옥시리보뉴클레오티드(Deoxyribonucleotide)는 리보뉴클레오티드 환원효소(Ribonucleotide Reductase) RRM2B의 p53-의존성 전사 유도(p53R2)에 의해 DNA 손상 복구 중 증가된다. DNA 손상의 심각성은 신호 연속 단계(Signaling Cascade)를 직접적으로 가역적 세포 주기 정지 또는 세포자멸로 연결시키는 중요한 인자로 받아들여진다. 신호 연속 단계의 일부로서, 풍부한 p53 단백질, 특정 변환 후 수정, 및 GADD45α 또는 p21와 같은 후속 효과는 이 같은 결정 포인트에서 세포 반응을 지시하는 역할을 할 수 있다.
DNA 및 p53 외의 다른 경로는 이온화 방사선 노출에 대한 세포 반응에 연루될 수 있다. 예를 들어, 이온화 방사선은 세포질 내의 반응성 산소 종 (ROS: Reactive Oxygen Species)을 생성할 수 있다.
저용량 방사선 요법(LD-RT: Low-dose radiotherapy)은 항염증 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 시험관내(In Vitro) 모델이 대식세포(Macrophage) 및 호중구(Neutrophils)와 같은 면역 세포에 대하여 0.1-1.0 Gy 범위의 선량에서 LD-RT의 항염증 효과를 밝혀냈다. 연구에 따르면, 저선량 방사선 요법은 CCL20 체모카인(Chemokine) 발현 및 과립구(Granulocyte)/내피 세포 접착을 포함해 항염증 효과를 갖는 것으로 나타났다. Khaw 외에 의한 배양균 내 섬유아세포(Fibroblasts)의 베타 방사선에 대한 시험관내 연구(1991, British Journal of Ophthalmology 75:580-583)에 따르면, "방사선은 인체 테농낭 섬유아세포(Fibroblasts)의 급증을 줄인다. (7일에 그리고 17일에) 세포 급증을 50% 이상 억제하면서도 세포 개체수 감소는 일으키지 않은 방사선 선량은 500, 750, 및 1000 rad였다."고 밝혔다. 섬유아세포는 성장 정지 기간에 진입하지만 죽지 않는다.
본 발명은 여기 설명된 MIGS 임플란트와 결합해 사용되는 근접치료(베타 방사선)를 특징으로 하며, 상기 근접치료는 수포 흉터 또는 기능성 수포를 유지하지 못하는 것을 막거나 줄이도록 한다. 어떤 이론이나 구조에 본 발명을 제한하지 않길 바라며, 여기 나온 근접치료(예: 낮은 내지 중간 방사선 선량)은 세포 사멸 없이 세포(예: 섬유아세포) 활동을 하향 조절함으로써 염증 및/또는 섬유발생을 억제하거나 줄일 수 있다.
베타 방사선의 인가는 약물과 유사한 약제 유사 치료를 제공하며, 상기 베타 방사선은 세포에 의해 소모될 때 신호 및 유전자 전사에 있어 생물학적 변화를 일으켜, 세포 활동 및 성장(예: 세포 주기 정지)에 영향을 미친다.
본 발명은 방사성 조성물(베타 방사선의 소스)인 조성물 또는 키트(Kit)를 제공한다. 방사성 조성물은 예를 들어 앞서 논의한 구조에 따라 베타 방사선 생성을 통한 치료 효과가 있다. 베타 방사선을 생성할 때, 방사성 조성물은 베타 방사성 동위원소 근접치료 소스의 방사성 동위원소 원자가 다른 핵종으로 붕괴되는 방식으로 소모된다(예: 키트가 점진적으로 사용된다).
근접치료 시스템
앞서 논의한 바와 같이, 본 발명은 눈의 타겟에 대하여 베타 방사선을 인가하기 위한 근접치료 시스템을 제공하며, 상기 타겟은 MIGS 임플란트 또는 MIGS 과정으로 녹내장 치료를 받는 눈 안의 수포 부위다. 근접치료 시스템은 상기 타겟에 전달되는 베타 방사선을 제공하기 위한 핵종 근접치료 소스(RBS: Radionuclide Brachytherapy Source)를 포함한다.
본 발명의 RBS는 미국 연방 규정(Federal Code of Regulations)와 일치하는 방식으로 구성되지만, 이 규정에 언급된 용어에만 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 RBS는 기질(Substrate)을 더 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 언급된 "금, 티타늄, 스테인리스강 또는 백금"에 둘러싸인 것 외에, 일부 실시예에서 본 발명의 방사성 핵종(동위원소)는 적어도 하나의 "금, 티타늄, 스테인리스강 또는 백금"의 조합에 둘러싸일 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 방사성 핵종(동위원소)는 은, 금, 티타늄, 스테인리스강, 백금, 주석, 아연, 니켈, 구리, 다른 금속, 세라믹, 유리 또는 이들의 조합을 포함하는 불활성 물질의 적어도 하나의 레이어에 둘러싸일 수 있다.
일부 실시예에서, RBS는 기질, 방사성 동위원소(예: Sr-90, Y-90, Rh-106, P-32 등) 및 피막(Encapsulation)을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 동위원소는 기질 상에 코팅되고, 상기 기질과 동위원소 모두 피막으로 더 코팅되어있다. 일부 실시예에서, 방사성 동위원소는 기질에 놓여 있다. 일부 실시예에서, 방사성 동위원소는 기질 매트릭스의 일부다. 일부 실시예에서, 피막은 동위원소 위에 코팅될 수 있으며, 선택적으로 기질의 일부일 수 있다. 일부 실시예에서, 피막은 전체 기질과 동위원소 주변에 코팅된다. 일부 실시예에서, 피막은 동위원소를 코팅한다. 일부 실시예에서, 피막은 전체 기질과 동위원소를 둘러싼다. 일부 실시예에서, 방사성 동위원소는 독립 조각으로 피막과 기질 사이에 끼어 있다.
일부 실시예에서, 기질 상의 표면은 제어된 방사선의 투영을 제공하는 방식으로 형성된다. 기질은 다양한 물질로 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서 기질은 은, 알루미늄, 스테인리스강, 텅스텐, 니켈, 주석, 지루코늄, 아연, 구리, 금속 물질, 세라믹 물질, 세라믹 매트릭스, 이와 유사한 재료 또는 이들의 조합을 포함하는 물질로 구성된다. 일부 실시예에서, 기질은 동위원소로부터 방출되는 방사선의 일부를 차폐하는 기능을 한다. 피막은 다양한 물질, 예를 들어, 철, 은, 금, 티타늄, 백금, 다른 생체 적합 물질, 이와 유사한 재료 또는 이들의 조합을 포함하는 불활성 물질의 적어도 하나의 레이어로 구성될 수 있다.
RBS는 타겟 전체에 걸쳐 실질적으로 균일한 방사선 선량을 제공하도록 구성된다. 예를 들어, 도 12는 어떻게 이전 방사선 국소장치가 타겟의 중앙부만 치료하거나 주변 영역에는 적게 투여하고/하거나 중심부는 넘치게 투여하는지를 나타낸다. 본 발명은 예를 들어, 도 13에 나타난 바와 같이 타겟 영역에 걸쳐 더 균일한 선량을 제공할 수 있다(대부분의 타겟 영역, 예를 들어, 중앙으로부터 3-4 mm 이내의 영역은 중앙에서의 선량의 80-90% 선량이며, 중앙은 과도 투여되지 않는 선량을 받는다. 하지만, 본 발명은 도 13에 나타난 선량측정 프로필에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시예에서, 타겟 영역은 전체 수포로, 예를 들면, 수포의 주변, 수포의 중앙, 및 주변과 중앙 사이 수포의 일부다. 일부 실시예에서, 타겟 영역은 수포의 주변이며, 예를 들면 고리 모양 타겟 영역이다. 일부 실시예에서, 타겟은 수포의 주변 및 주변 옆에 있는 수포의 일부로, 예를 들면 환형(Annulus-shaped)일 수 있다. 일부 실시예에서, 타겟은 중앙과 주변 사이에 있는 수포의 일부다. 일부 실시예에서, 타겟은 수포의 중앙의 적어도 일부이다. 본 발명은 앞서 언급한 타겟 영역에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, RBS는 수포의 주변에서 받는 선량이 수포의 중앙에서 받는 것보다 높게 설계된다.
일부 실시예에서, RBS는 수포의 주변에서 받는 선량이 중앙에서 받는 것과 유사하게 설계되고, 예를 들면, 중앙의 선량이 80% 이상, 중앙의 선량이 90% 이상 등이 된다. 일부 실시예에서, RBS는 타겟의 모든 포인트는 타겟의 어느 포인트에서의 선량의 20% 이내가 되도록 설계되고, 예를 들면, 타겟에 걸쳐 선량의 변화는 20% 이하, 예를 들면, 주어진 모든 포인트에서의 변화는 20% 이하가 된다. 일부 실시예에서, RBS는 타겟의 모든 포인트는 타겟의 어느 포인트에서의 선량의 15% 이내가 되도록 설계되고, 예를 들면, 타겟에 걸쳐 선량의 변화는 15% 이하, 예를 들면, 주어진 모든 포인트에서의 변화는 15% 이하가 된다. 일부 실시예에서, RBS는 타겟의 모든 포인트는 타겟의 어느 포인트에서의 선량의 10% 이내가 되도록 설계되고, 예를 들면, 타겟에 걸쳐 선량의 변화는 10% 이하, 예를 들면, 주어진 모든 포인트에서의 변화는 10% 이하가 된다. 일부 실시예에서, RBS는 타겟의 모든 포인트는 타겟의 어느 포인트에서의 선량의 8% 이내가 되도록 설계되고, 예를 들면, 타겟에 걸쳐 선량의 변화는 8% 이하, 예를 들면, 주어진 모든 포인트에서의 변화는 8% 이하가 된다. 일부 실시예에서, RBS는 타겟의 모든 포인트는 타겟의 어느 포인트에서의 선량의 5% 이내가 되도록 설계되고, 예를 들면, 타겟에 걸쳐 선량의 변화는 5% 이하, 예를 들면, 주어진 모든 포인트에서의 변화는 5% 이하가 된다. 일부 실시예에서, RBS는 타겟의 모든 포인트는 타겟의 어느 포인트에서의 선량의 3% 이내가 되도록 설계되고, 예를 들면, 타겟에 걸쳐 선량의 변화는 3% 이하, 예를 들면, 주어진 모든 포인트에서의 변화는 3% 이하가 된다.
앞서 언급한 방사선량 측면도(Dose Profile)과 관하여, 타겟 영역 및 계획 치료 부피는 깊이가 작고(예: 0.3mm), 인용된 선량은 장치의 표면에 인접한(예: 0.15mm 깊이에서) 선량을 나타낸다. 다른 실시예에서, 인용된 선량은 0.05, 0.1, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 또는 0.5 mm 깊이에서 선량을 나타낸다.
출력 선량 측정의 반복되는 컴퓨터 시뮤레이션은 최적화된 장치 설계를 결정하는데 사용될 수 있다. 필름 선량 측정은 소스로부터 방사성 전달을 측정하는 방법이며, 타겟에 걸친 선량을 측정하는데 사용될 수 있다. 또한, 방사성 소스를 캘리브레이팅(Calibrating) 또는 비교하는데 사용하거나 선량 패턴의 균질성을 결정하는데 사용할 수 있다.
RBS는 디스크 모양이거나, 환형 또는 둥근 모양일 수 있지만, 본 발명은 이 모양에 제한되는 것은 아니며, 원하는 방사선량 측면도에 도달할 수 잇는 모양은 어떤 것이든 여기에 포함된다. RBS 모양은 타겟에 대해 제어된 방사선 투영(예: 치료 선량)을 제공하도록 할 수 있다. RBS 모양은 (예를 들면, 전체 수포, 수포의 일부 등 타겟이 무엇이든) 타겟의 주변부에 방사선량이 빨리 떨어지도록 한다. 이는 제한된 영역/부피 내에서 방사선을 유지하도록 할 수 있으며 렌즈와 같은 구조물이 방사선에 원치 않게 노출되는 것을 막을 수 있다.
일부 실시예에서, RBS의 지름은 4~20mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 5~15mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 10~20mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 10~15mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 5~7mm(예: 5mm, 6mm, 7mm)이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 7~10mm(예: 7mm, 7.5mm, 8mm, 8.5mm, 9mm, 9.5mm, 10mm)이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 9~12mm(예: 9mm, 9.5mm, 10mm, 10.5mm, 11mm, 11.5mm, 12mm)이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 10~14mm(예: 10mm, 10.5mm, 11mm, 11.5mm, 12mm, 12.5mm, 13mm, 13.5mm, 14mm)이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 12~16mm(예: 12mm, 12.5mm, 13mm, 13.5mm, 14mm, 14.5mm, 15mm, 15.5mm, 16mm)이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 14~18mm(예: 14mm, 14.5mm, 15mm, 15.5mm, 16mm, 16.5mm, 17mm, 17.5mm, 18mm)이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 3mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 4mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 5mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 6mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 7mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 8mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 9mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 10mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 11mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 12mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 13mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 14mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 15mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 16mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 17mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 18mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 19mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 20mm이다. 일부 실시예에서, RBS의 지름은 20mm 이상이다.
일부 실시예에서, RBS는 1000 cGy(10Gy)의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 900 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 800 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 750 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 600 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 500 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 400 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 300 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 200 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 100 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 50 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1100 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1200 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1300 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1500 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 600 cGy 내지 1500 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 50 cGy 내지 100 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 100 cGy 내지 150 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 150 cGy 내지 200 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 200 cGy 내지 250 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 250 cGy 내지 300 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 300 cGy 내지 350 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 350 cGy 내지 400 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 400 cGy 내지 450 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 450 cGy 내지 500 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 500 cGy 내지 550 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 550 cGy 내지 600 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 600 cGy 내지 650 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 650 cGy 내지 700 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 700 cGy 내지 750 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 750 cGy 내지 800 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 800 cGy 내지 850 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 850 cGy 내지 900 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 900 cGy 내지 950 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 950 cGy 내지 1000 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1000 cGy 내지 1050 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1050 cGy 내지 1100 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1100 cGy 내지 1150 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1150 cGy 내지 1200 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1200 cGy 내지 1250 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1250 cGy 내지 1300 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1300 cGy 내지 1350 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1350 cGy 내지 1400 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1400 cGy 내지 1450 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1450 cGy 내지 1500 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1500 cGy 내지 1550 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1550 cGy 내지 1600 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1600 cGy 내지 1800 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1800 cGy 내지 2000 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 또는 1500 cGy의 방사선량을 타겟으로 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 1500 cGy 내지 3200 cGy의 방사선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 3200 cGy 내지 8000 cGy의 방사선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 8000 cGy 내지 10000 cGy의 방사선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 10000 cGy 이상의 방사선량을 전달한다.
일부 실시예에서, RBS는 10초에서 20분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 20초에서 10분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 20초에서 60분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 30초에서 90분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 60초에서 90분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 90초에서 2분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 2분에서 3분까지 처방된 선량을 전달한다.
일부 실시예에서, RBS는 3분에서 4분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 3분에서 5분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 3분에서 6분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 4분에서 5분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 4분에서 6분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 5분에서 6분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 6분에서 7분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 7분에서 8분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 8분에서 9분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 9분에서 10분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 10분에서 12분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 12분에서 15분까지 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 15분에서 20분까지 처방된 선량을 전달한다.
일부 실시예에서, RBS는 25초에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 45초에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 60초에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 90초에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 2분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 3분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 4분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 5분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 6분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 7분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 8분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 9분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 10분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 11분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 12분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 13분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 14분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 15분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 16분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 17분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 18분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 19분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 20분에 처방된 선량을 전달한다. 일부 실시예에서, RBS는 20분 이상인 시간에 처방된 선량을 전달한다.
일부 실시예에서, 선량(예: 처방된 선량)은 단일 인가로 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 선량(예: 처방된 선량)은 분할하여 복수 인가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 2번의 인가를 통해 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 2번의 적용 과정을 통해 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 3번의 적용 과정을 통해 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 4번의 적용 과정을 통해 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 5번의 적용 과정을 통해 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 5번 이상의 적용 과정을 통해 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 20번의 적용 과정을 통해 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선(예: 처방된 선량)은 20번 이상의 적용 과정을 통해 인가될 수 있다.
각각의 인가는 동일한 서브 선량을 전달할 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 서브 선량은 다르다. 예를 들어, 하나 이상의 서브 선량은 각각의 추가 인가로 증가 또는 감소하도록 다를 수 있다.
하나의 실시예에 따르면, 방사선의 선량은 MIGS 장치의 이식 절차 이전에 인가될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 이식 수술(예: MIGS 장치 삽입) 하루 이상 전에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 이식 수술(예: MIGS 장치 삽입) 24시간 이내에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 이식 수술(예: MIGS 장치 삽입) 직전(예: 1시간 전, 30분 전, 15분 전, 5분 전, 1분 전 등)에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 장치 이식 과정 중 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 장치 이식 직후(예: 1분, 2분, 3분, 5분, 10분 내 등)에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선 선량은 결막에 절개가 생기기 전에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사선 선량은 결막에 절개가 생긴 후에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 이식 수술(예: MIGS 장치 삽입) 후에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 이식 수술(예: MIGS 장치 삽입) 후 24시간 내에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 이식 수술(예: MIGS 장치 삽입) 후 1~2일 내에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 MIGS 이식 수술(예: MIGS 장치 삽입) 후 2일 이상 후에 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 녹내장 수술 후 아무 때나 인가될 수 있다. 일부 실시예에서, 방사서 선량은 녹내장 수술 몇 달 또는 몇 년 후에 인가될 수 있다. 예를 들어, 수술 중 선량을 받지 않은 환자에게 선량을 투여할 수 있지만, 향후 흉터 조직을 분해하기 위한 흉터나 니들링 과정이 남아있다.
근접치료 국소장치
본 발명은 또한 베타 방사선을 눈의 타겟에 인가하기 위한 국소장치를 제공한다. 특정 실시예에서, 국소 장치는 국소장치에 고장되어 부착된 RBS를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시예에서, RBS는 수술 중 사용하기 전 국소장치에 장착된다. 장치는 익상편(Pterygium)에 원래 사용되는 장치 또는 다른 안과 장치와 유사할 수 있다. 예를 들어, 핵 관련 매뉴얼인 베타 치료 소스 모델 67-850의 사용자를 위한 기술 정보 및 안내 매뉴얼은 종양, 혈관종, 익상편, 혈관화 및 과민성 흉터를 포함해 사용할 수 있는 여러 여러 안과 근접치료 증상이 나열한다. 하지만, 본 발명은 이전에 만들어진 장치에 제한되는 것은 아니다.
국소장치는 생체적합성 물질 또는 물질의 조합과 같은 적절한 어떠한 재료로 구성될 수 있다. 생체적합성 물질의 제한 없는 예시는 금속(예: 스테인리스강, 티타늄, 금), 세라믹, 폴리머를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
국소장치는 RBS를 고정하도록 적응된 핸들을 포함할 수 있으며, 예를 들면, RBS는 핸들의 원위부 끝에 배치될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 국소장치는 방사선을 특정 방식으로 성형하기 위한 방사선 희석 마스크를 포함한다. 예를 들어, 마스크는 렌즈와 같은 타겟이 아닌 조직에 도달하는 방사선의 총량을 제한할 수 있다.
일부 실시예에서, 국소장치는 일시적으로 RBS를 차폐하기 위해 또는 국소장치나 RBS가 소독된 상태를 유지하기 위해 있는 제거 가능한 캡(Cap)을 특징으로 한다.
일부 실시예에서, 본 발명의 적어도 하나의 구성요소(예: 국소장치)가 RBS로부터 사용자를 더 차단시킬 수 있는 물질로 구성된다. 일부 실시예에서, 낮은 원자번호(Z)를 갖는 물질은 차폐에 사용될 수 있다(예: 폴리메타크릴산 메틸(Polymethyl Methacrylate)). 일부 실시예에서, 물질의 적어도 하나의 레이어는 차폐에 사용되고, 내부 레이어는 낮은 원자번호를 갖는 물질(예: 폴리메타크릴산 메틸)을 포함하고, 외부 레이어는 납을 포함한다.
예를 들어, 일부 실시예에서, 본 발명은 처방된 선량을 제공하는 로듐-106 활동이 있는 루테늄-106 카우로부터 로딩된 장치다. 상기 장치는 내용물의 완전한 활동을 전달하도록 타겟 부피로 인가될 수 있다. 예를 들어, 장치는 10 반감기(300초)동안 타겟 병변 위에 배치되어 모든 방사성 에너지를 전달해 로듐-106을 소비하고 이를 팔라듐으로 고갈시킬 수 있다.
예를 들어, 일부 실시예에서, 본 발명은 영년 평형에 있는 스트론튬-90/이트륨-90 방사선 동위원소를 포함하여 구성된 국소장치이다. 일부 실시예에서, Sr-90/Y-90는 예를 들어, 스테인리스강으로 구성된 봉인된 소스 근접치료 장치에 있다. 소스는 단위 시간 당 약 1,000 cGy의 선량을 계획 치료 볼륨의 충분한 부분으로(예: 0.3mm 깊이로 결막 조직을 포함하도록) 투사하도록 구성될 수 있다. 소스는 핸들에 고정될 수 있으며, 방사선 희석 마스크(부채 모양)는 소스에 고정된다. 소스는 살균 장벽으로 덮여 있을 수 있다. 본 발명은 이 실시예에 제한되지 않으며, 이 적용 방법의 범위에 공개된 특징의 변화 및 조합이 커버된다.
방법
앞서 논의한 바와 같이, 본 발명은 눈의 타겟(예: MIGS 임플란트 또는 과정으로 형성된 수포 부위)에 대하여 베타 방사선을 인가하는 방법을 제공한다. 어떤 이론이나 구조에 본 발명을 제한하지 않길 바라며, 베타 방사선의 인가가 단순하고 빠르기 때문에 베타 방사선을 사용하는 것이 이롭고 그 효과가 오래 갈 수 있다고 여겨진다. 또한, 베타 방사선은 수술 후 순응이 필요 없기 때문에 이로울 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 MIGS 임플란트 또는 과정과 관련된 수포 내 섬유발생을 억제하거나 줄인다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 MIGS 임플란트 또는 과정과 관련된 수포 내 염증을 억제하거나 줄인다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 MIGS 임플란트 또는 과정과 관련된 수포 기능을 유지시켜준다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 MIGS 임플란트의 기능(예: 기능성 수포 유지)을 향상시킨다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 IOP를 줄이고 IOP를 건강하게 유지하고, 녹내장을 치료한다.
이때, 상기 방법은 눈 안의 MIGS 임플란트를 이식하는 단계를 포함한다. MIGS 임플란트는 위에 자세히 논의되었다. 일반적으로 MIGS 임플란트는 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이에 공막을 가로질러(Trans-sclerally) 수포를 형성하도록 이식된다. 예를 들어, MIGS 임플란트는 눈의 전방과 결막하부 사이에 배치될 수 있다. 일부 실시예에서, MIGS 임플란트는 눈의 전방과 테농낭 및 결막 사이 공간 사이에 배치된다.
이때, 상기 방법은 눈의 타겟 영역에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 타겟 영역은 수포 부위 또는 수포의 예상 부위다. 일부 실시예에서, 타겟 영역은 임플란트의 단부를 둘러싼다. 일부 실시예에서, 타겟의 지름은 2~5mm이다. 일부 실시예에서, 타겟의 지름은 5~12mm이다. 일부 실시예에서, 타겟의 지름은 0.3~0.5mm이다.
일부 실시예에서, 베타 방사선은 MIGS 임플란트의 삽입 전에 인가된다. 일부 실시예에서, 베타 방사선은 MIGS 임플란트의 삽입 후에 인가된다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 약물을 부위(예: MIGS 임플란트의 부위, 수포 부위, 눈의 다른 부분)로 넣는 단계를 더 포함한다.
앞서 논의한 바와 같이, 이온화 방사선은 세포 주기 정지를 유도하는 효과를 세포에 준다. 일부 실시예에서, 본 발명의 베타 방사선은 상기 테농낭이나 결막 상의 또는 관련된 섬유아세포에서 세포 주기 정지를 야기하여, 수포 상실을 유도하는 섬유증 과정과 염증을 억제하거나 줄인다.
앞서 논의한 바와 같이, 베타 방사선은 RBS를 통해 인가될 수 있다. RBS는 국소장치를 통해 타겟에 인가될 수 있다. 앞서 논의한 바와 같이, 일부 실시예에서, 베타 방사선은 Sr-90(Strontium-90), P-32(Phosphorus-32), Ru-106(Ruthenium 106), Y-90(Yttrium 90) 또는 이들의 조합일 수 있다. 앞서 논의한 바와 같이, 일부 실시예에서, RBS는 타겟에 대하여 약 750 cGy의 선량을 제공한다. 일부 실시예에서, RBS는 타겟에 대하여 500~1000 cGy의 선량을 제공한다.
본 발명은 또한 베타 방사선을 방출하는 국소장치를 마련하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 RBS를 국소장치 내 RBS 공동(Cavity)으로 삽입하는 과정을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 RBS를 국소장치에 부착하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 국소장치는 핸들과 원위부를 포함하며, 상기 원위부는 RBS가 부착된 곳 또는 RBS 공동 부위다. 일부 실시예에서, RBS는 중앙으로부터 4mm 떨어진 곳에서 방사선량을 방출하도록 구성되되, 이는 중앙에서 방출하는 방사선량의 적어도 90% 이상이다. 본 발명은 중앙으로부터 4mm 떨어진 곳에서 방사선량(상기 방사선량은 중앙에서 방출하는 방사선량의 적어도 90% 이상임)을 방출하는 RBS에 제한되지 않는다. 선량 분포의 대안적 예시는 여기 설명되어 있다.
추가 인가
수포에 대한 니들링 과정은 녹내장 수술에 대한 흉터 또는 염증 반응이나 상처 치료로부터 이후에 일어날 수 있는 수술 부위와 수포에 대한 낭종 구조 및/또는 흉터 조직을 제거하거나 없애기 위해 일반적으로 수행된다. 니들링 과정은 수술 부위 현장 현장학에 영향을 미치고, 수술의 기능을 회복시키고/거나 IOP를 낮출 수 있다.
니들링으로 수포 수정하기 위한 수술 과정의 예시는 다음의 단계를 포함한다: 국소 마취제 및 항생제 방울을 주입한 후, 국소 마취제에 담근 코튼 팁(Cotton Tip) 국소장치가 바늘이 들어가는 결막 부위에 2분 동안 인가된다. 눈 안에 개검기(Lid Speculum)를 배치시킨다. 세극등에서, 환자는 아래를 보도록 지시 받아 모든 수포가 노출된다. 세극등은 가장 낮은 배율로 설정된다. 이는 환자가 수술 동안 눈을 움직이더라도 수포의 시각화를 용이하게 한다. 니들링은 27 게이지 니들로 수행된다. 니들은 수포의 가장자리로부터 1mm인 결막하부로 들어가 수포로 다가간다. 결막하부의 섬유증은 앞뒤 움직임으로 빈틈없이 잘린다. 그리고 바늘은 동일한 판에서 공막 덮개의 다른 면으로 들어가고, 섬유 조직은 잘린다. 공막 덮개 주변의 섬유 조직을 모든 방향으로 자르는 것이 목표다. 그리고 난 후, 바늘을 뺀다. 대사 길항 물질은 니들링 과정에 수반되는 수포로 주입될 수 있다.
본 발명의 방법과 조성물은 니들링 과정과 결합해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은, 예를 들면, 3~6주 전, 1~3주 전, 3~7일 전, 24~72시간 전, 12~24시간 전, 6~12시간 전, 3~6시간 전, 2~3시간 전, 1~2시간 전, 30~60분 전, 20~30분 전, 10~20분 전, 1~10분 전 등과 같이 니들링을 받기 전, 수포(예: MIGS 장치, 섬유주절제술 등과 같은 녹내장 장치 또는 과정으로부터 나온 수포 등)에 대하여 방사성 동위원소로부터 나온 베타 방사선을 인가하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 예를 들면, 0.5~10분 후, 10~20분 후, 20~30분 후, 30~60분 후, 1~2시간 후, 2~3시간 후, 3~6시간 후, 6~12시간 후, 12~24시간 후, 24~72시간 후, 3~7일 후, 1~3주 후, 3~6주 후, 등과 같이 이전에 니들링을 받은 수포(예: MIGS 장치, 섬유주절제술 등과 같은 녹내장 장치 또는 과정으로부터 나온 수포 등)에 대하여 베타 방사선을 인가하는 것을 특징으로 할 수 있다.
어떤 이론이나 구조에 본 발명을 제한하지 않길 바라며, 섬유주절제술 과정에 의해 형성된 흉터 조직 형성을 치료하는 것은 섬유주절제술 중 새로 생성된(및 흉터 조직과 무관한) 수포를 치료하는 것과 다르다고 여겨져 왔다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 섬유주절제술 과정에 의해 형성된 수포에 대하여 니들링 과정을 수반하는 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 흉터 조직을 형성한 섬유주절제 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 IOP가 상승한 섬유주절제 환자의 눈 안의 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 섬유주절제술이 실패하고 있거나 실패했던 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 첫 번째 섬유주절제술이 실패하고 두 번째 섬유절제술 중 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 부전되거나 부전됐던 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 부전되거나 부전됐던 MIGS 장치 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 흉터 조직을 형성했던 MIGS 장치 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 IOP가 증가했던 MIGS 장치 환자의 눈 안의 수포에 대하여 베타 방사선을 인가하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 베타 방사선에 대하여 추가로 다른 약물을 인가하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 베타 방사선에 대하여 추가로 다른 길항 대사 물질(예: 마이토마이신 C 또는 5FU)을 인가하는 단계를 더 포함한다.
또한, 본 발명의 방법, 시스템 및 조성물은 상처(예: 이물질 삽입으로 인한 눈 안의 상처, 트라우마, 안구 표면 상처 등) 치료에 이용될 수 있다. 상처 치료의 한 모델은 지혈, 염증, 급증 및 리모델링 단계로 나뉜다. 지혈의 1단계는 부상 직후 혈관 수축 및 섬유 응고 형성과 함께 바로 시작된다. 응고 및 주변 상처 조직은 변환 성장 인자(TGF)-β, 혈소판 유래 성장 인가(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF) 및 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자 및 염증전 시토킨(Cytokine)을 방출한다. 일단 출혈이 조절되면, 염증 세포는 상처로 이동하여 염증 단계를 촉진시키고, 이는 호중구, 대식세포 및 림프구의 후속 침투를 특징으로 한다. 상처 초기에, 대식세포는 추가로 백혈구를 모아 활성화시킴으로써 염증 반응을 촉진시키는 시토킨을 방출한다. 대식세포가 이 같은 사멸 세포들을 없애면서, 조직 재생을 촉진하도록 케라티노사이트(Keratinocyte), 섬유아세포 및 혈관형성을 자극하는 회복 단계로 표현형 이행(Phenotypic Transition)을 겪는다. T-림프구는 염증 세포 및 대식세포 다음으로 상처로 이동하여, 후기 증식/초기 리모델링 단계 중 절정을 이룬다. T-세포는 조직 통합, 병원균 방어 및 염증 조절 등을 포함해 상처 치료의 여러 측면을 조절한다. 증식 단계는 일반적으로 염증 단계 다음으로 중복되며, 상피 증식 및 상처 내의 임시 매트릭스를 통한 이동(재상피화)을 특징으로 한다. 수복 피부 중 섬유아세포 및 내피세포는 가장 두드러진 세포 유형으로, 상처 부위에서 육아 조직(Granulation Tissue)의 형성, 콜라겐 형성 및 모세혈관 성장을 나타내고 지지한다. 상처 베드 내에서 섬유아세포는 ECM(Extracellular Matrix)의 주요 구성요소인 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan) 및 로테오글리칸(Proteoglycan)뿐 아니라 콜라겐을 생성한다. 왕성한 급증과 ECM 합성 후에, 상처 치료는 몇 년간 지속될 수 있는 최종 리모델링 단계에 진입한다.
본 발명은 이물질의 존재로 인한 상처 또는 트라우마와 같은 안구 상처에 대하여 베타 방사선을 인가하는 것을 특징으로 할 수 있다.
예시
예시 1: XEN® Implant 수술 절차
본 발명은 XEN® MIGS 장치 이식의 수술 절차의 예시를 제공한다. 또한 도 9a, 도 9b, 도 9c 및 도 9d는 XEN® 임플란트를 이식하는 과정을 개략적으로 도시한다. 본 발명은 여기 설명된 특정 단계, 방법, 장치, 시스템 및 조성물에 국한되지 않는다.
먼저, 수술 부위가 준비되면, 환자를 마취시킨다. 외과의는 의원성 트라우마를 유발시킬 수 있는 환자 또는 눈의 움직일 가능성을 최소화하기 위해 부위 블록(Regional Block)을 사용하는 것을 선택할 수 있고; 대안적으로 수술의 편암함을 위해 국소 마취재를 단독으로 사용하는 것만으로 충분할 수 있다.
원하는 임플란트 위치에 결막을 잉크로 표시한다. 타겟 부위는 각막 가장자리의 3mm 떨어진 곳일 수 있다. 타겟의 양쪽에도 추가 표시할 수 있다.
일부 절차에서, 작은 수포가BSS 또는 안과 점탄성 이후의 공기의 결막하부로 주입함으로써 형성된다.
구체는 공막에 대하여 배치된 탐침(Probe)로 안정화된다. 각막 절개가 1.1 mm 천자 날을 이용해 또렷하게 이루어진다. 베라 후크(Vera Hook)를 절개부에 배치해 맞잡아 당김으로 수술 동안 눈을 안정화시킨다.
1.8mm 각막 날(Keratome Blade)이 전방에 들어가는데 이용된다. 절개는 원하는 스텐트 위치로부터 180°로 이루어진다. 절개는 스텐트가 배치된 타겟 사분면에 대하여 소정 각도를 이룬다.
전방은 안구 점탄성 추가로 안정화된다.
XEN® 주사기를 준비한 후, 1차 절개를 통해 그 끝을 삽입하고, 바늘을 전방으로 넣는다. 상기 각도 내의 타겟 위치로 주사기를 유도할 때 전방각경검사(Gonioscopy)에 의한 시각화를 이용할 수 있다. 주사기 바늘 끝은 상기 각도 내의 섬유주대 바로 앞에 배치된다. 바늘이 공막을 통해 전진해 전체 경사(Bevel)가 타겟 부위에서 결막하부로 나오게 된다. 바늘 경사는 회전하여 공막 벽에 눌린다.
주사기 플런저(Plunger)를 진입시킴으로써 스텐트도 배치시키고 바늘의 원위부 끝을 공막 조직 밖으로 넣는다. 그리고 나서 주사기는 전방으로부터 빠진다.
그러면 약 1.0mm의 임플란트가 상기 각도로 투영되고 염색된 섬유주대 바로 앞에 배치되도록 전방각경검사에 의한 시각화가 이용된다. 그리고 수포가 검사된다. 결막이 손상되지 않았는지 확인한다. 시각화는 XEN® 겔 스텐트의 3mm의 원위부 끝이 평평하게 놓여 있고, 결막하부에서 자유롭게 움직일 수 있도록 해준다.
점탄성이 비워지고 전방으로부터 완벽하게 헹궈진다. 존재하는 경우, 모든 혈액은 전방으로부터 완전히 제거된다. 이 단계 다음으로, 임플란트를 프라임(Primine)하고 수포 형성을 유도하기 위해 전방으로 BSS의 일관된 관주법이 수행된다.
외과의는 압력과 형성된 전방을 유지하도록 모든 절개를 철저히 수화(Hydrate)시킨다. 깨끗한 각막 절개는 유체 수화로 닫힐 수 있다. 누수 절개를 위해, 10-0 나일론 봉합선을 배치할 수도 있다.
수술 종료 시, XEN® 튜브 주변 결막 영역은 방사성 핵종 근접치료 소스(RBS) 포함 전달 장치로 베타 방사선에 노출될 수 있다. 일부 실시예에서, 탐침은 XEN® 튜브의 후방 끝에 배치될 수 있다(예: 가장자리로부터 약 1mm에 정지).
예시 2: InnFocus MicroShunt® 임플란트에 대한 수술 절차
본 발명은 InnFocus MicroShunt® MIGS 장치의 이식에 대한 수술 과정의 예시를 제공한다. 본 발명은 여기 설명된 특정 단계, 방법, 장치, 시스템 및 조성물에 국한되지 않는다.
먼저, 수술 부위가 준비되면, 예를 들어 국소 마취제를 이용해 환자를 마취시킨다.
결막 주변 절개는 약 5~6mm 길이로 우수한 가장자리에서 이루어진다(원개(Fornix) 기초 절개). 테농 삽입은 상기 가장자리로부터 약 2 mm 뒤에서 잘려 파열된다. 결막 덮개는 테농낭과 결막을 들어올리고 (일부 실시예에서 Westcott 가위로) 둔탁하게 뒤쪽으로 절개되어 생성된다.
소작은 출혈을 멈추기 위해 23 게이지 연필 소작 팁(Pencil Cautery Tip)을 통해 주변 절개 부위 및 공막외 표면에 인가되고 관개 영역에도 인가된다. 공막은 툭스 나이프(Tookes Knife)로 선명해진다.
타겟 임플란트 위치는 살균 잉크로 표시된다. 타겟 부위는 전방 가장자리의 3mm 뒤에 위치한다.
잉크 표시로부터 시작해 가장자리를 향하는 2mm 길이의 공막 터널은 2mm 경사에 1mm 마이크로 나이프로 생성된다. 허브에서 구부러진 25 게이지 바늘이 터널에 삽입되고 공막돌기로 진행된다. 공막돌기 너머로 바늘을 추가 진행시키면, 바늘은 홍채의 판 위의 전방으로 진입하도록 아래로 향한다. 바늘은 전방으로 진전된 후 빠진다.
InnFocus MicroShunt®이 경사가 올라가는 위치에서 터널 내에 전진한다. 션트의 끝이 전방으로 들어가는 것이 관찰된다. 그러면 션트의 핀(Fin) 공막 터널 내로 삽입된다.
얇은 벽의 23 게이지 캐뉼라(Cannula)를 이용해BSS가 션트로 주입된다. 대안적으로 천자(Paracentesis)가 만들어지고, BSS가 전방으로 삽입될 수 있다. 션트의 개방성은 전방 내의 끝에서 유체를 관찰함으로써 확인된다.
션트 장치의 원위부 끝은 결막과 테농낭 덮개 아래에 배치된다.
테농낭과 결막은 무딘 스팻츌라 바늘 상의 9-0 바이크릴(Vicryl)을 이용해 2개의 봉합선으로 봉합되어 각각 닫힌다. 최종 봉합은 누구를 막기 위해 수평 매트리스 봉합선을 포함한다.
그리고 홍채 바로 앞의 결막돌기의 수준에서 전방 내에 장치가 보이도록 하기 위해 전방각경검사에 의한 시각화를 이용할 수 있다.
수술 종결 시, InnFocus MicroShunt® 주변의 결막 영역은 RBS 포함 전달 장치로 베타 방사선에 노출될 수 있다. 일부 실시예에서, RBS는 InnFocus MicroShunt® 튜브의 전방 부분 및 InnFocus MicroShunt® 튜브의 뒷부분에 배치될 수 있다(예: 가장자리로부터 약 1mm 정지).
예시 3: 베타 방사선 인가용 수술 절차
본 발명은 베타 방사선을 눈에 대하여 인가하기 위한 절차의 예시를 제공한다. 본 발명은 여기 설명된 특정 단계, 방법, 장치, 시스템 및 조성물에 국한되지 않는다.
준비 및 부속장치(Assembly)
상기 장치 조립 절차는 플렉시글래스 베타 쉴드(예: Large Dual Angle Beta Radiation Shield, Universal Medical Inc.) 뒤에 수행된다. 의료 기술자 또는 의료 물리학자는 RBS 저장 용기를 연다. RBS는 원격 처리 기술(예: 긴 겸자)를 이용해 용기에서 제거된다. RBS는 깨끗한 장소에 놓인다.
MBA(Manual Brachytherapy Applicator) 부속장치는 일회용 살균 포장 장치다. 살균 장벽이 손상되거나 파손되었는지를 검사해 포장 상태를 확인한다. 아무 문제도 찾지 못한 경우, 국소장치 포장이 열리고, 국소장치 부속장치가 살균 영역에 놓인다.
국소 장치 부속장치는 핸들과 RBS 캡으로 이루어진다. 무균 기술과 원격 처리 기술을 이용해, RBS가 국소장치에 장착된다. 핸들이 부착되고, 살균 캡이 부착된다. 살균 국소장치의 외부를 깨끗한 RBS와 교차 오염시키지 않도록 주의한다.
방사선 출력은 방사선 요법의 품질 보증 기준에 일치하는 것으로 확인된다(예를 들어, 참조: Palmer, Antony L., Andrew Nisbet, and David Bradley. "Verification of high dose rate brachytherapy dose distributions with EBT3 Gafchromic film quality control techniques." Physics in medicine and biology 58.3 (2013): 497). 한가지 품질 보증 방법에서, 국소장치는 특정 체류 시간 동안 멸균 오버랩 내의 방사선 필름에 인가된다(예: Gafchromic® film, Ashland Inc.). 오버랩은 제거된다. 의학 물리학자는 필름 노출 증거를 위해 인가 영역을 확인한다.
상기 장치는 살균 플렉시글래스 베타 운반 상자(예: IBI Beta-Gard Acrylic Storage Container - Large, Universal Medical Inc.) 및 작동 중인 마요 스탠드(Mayo Stand) 상에 놓인 박스로 배치된다.
RBS의 이전에 붕괴된 활동은 단위 시간 당 동시 선량을 결정하는데 사용되었다(예: cGy/초). 붕괴 산출 방법론은 의료 물리학에 숙련된 사람들에게 알려져 있으며, NRC Information Notice 96-66: United States Nuclear Regulatory Commission, Office of Nuclear Material Safety and Safeguards, Washington D.C. 20555, December 13, 1996에 설명되어 있다. 그 다음 총 처방된 선량에 대한 체류 시간을 계산한다. 예를 들어, 처방된 선량이 결막 표면으로부터 0.19mm 깊이의 중심점까지 1,000 cGy이다. 예를 들어, RBS 붕괴 활동이 물당량(Water Equivalent) 깊이 0.19mm에서 30 cGy이다. 이 예시에서, 체류 시간은 약 33초로 산출되며, 990 cGy선량을 제공한다.
외과 수술
베타 치료는 예를 들어 본 명세서에 다른 곳에 기술된 바와 같이 MIGS 장치의 배치를 위한 녹내장 수술 완료후 인가된다. 결막은 손상되지 않거나 외과적으로 닫혔을 수 있다(예: 9-0 수평 매트리트 봉합). 눈꺼풀은 개검기(예: Barraquer 와이어 개검기)로 수축된다. 눈은 마찰력을 제공하는 공막에 대하여 배치된 탐침의 사용(예: 눈에 대하여 배치된 베라 후크의 원위부 끝)을 통해 주시 위치를 아래로 회전한다. 이를 통해 우수한 결막에 대한 시각적 및 외과적 접근이 더 나아진다.
안과 외과의는 쉴드 박스로부터 MBA 장치를 제거한다. 국소장치의 원위부 끝(활성 단부)는 가장자리보다 조금 더 높은 위치에서 공막 위에 놓인다. 국소장치의 지름은 수포를 감싼다. 또한, 인가 영역은 MIGS 션트 또는 스텐트의 원위부 끝의 대부분을 포함하여, 구체적으로 션트나 스텐트를 직접 덮는 결막을 치료한다. MBA 특정 체류 시간 동안 제자리에 유지된다. 일부 실시예에서, 체류 시간은 카운트다운 시계로 프로그래밍되었다. 특정 체류 시간 후, MBA는 작동 영역으로부터 제거되어 차폐된 아크릴 박스로 돌아간다.
수술 종료 시, 항생 연고가 눈에 투여되고 눈에 패치를 붙인다.
수술 후, MBA는 아크릴 베타 쉴드 뒤에서 분해된다. RBA는 저장 용기로 돌아간다. 장치의 일회용 부분은 생물학적 폐기물의 적합한 처리 방식과 동일한 방식(예: "빨간 가방"폐기물)으로 폐기된다.
상기 발명의 다양한 수정사항은 여기 기술된 내용 외에 앞서 언급한 기술 사항에 숙련된 사람에게 명백히 드러날 것이다. 이 같은 수정사항은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 명세서 내에 각각의 인용내용은 그 전문이 본원의 참조로 포함된다.
본 발명의 선호되는 실시예가 드러나고 설명되었음에도, 첨부된 청구항의 범위를 초과하지 않는 범위 내에서 수정 사항이 만들어질 수 있음을 해당 기술 분야에 통상의 지식을 가진 사람은 이미 명백히 알고 있다. 그러므로 본 발명의 범위는 다음의 청구항에만 제한되는 것은 아니다. 청구항에 나온 참조 번호는 본보기로 특허청 리뷰를 편하게 하기 위해서일 뿐 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시예에서, 이 특허 출원에 나온 도면은 각도, 크기 비율 등을 포함해 규모에 맞게 그려진다. 일부 실시예에서, 도면은 대표일뿐 청구항이 도면의 수치에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, "포함한다"는 어구를 이용해 여기 설명된 발명에 대한 설명내용은 "구성된"으로 설명된 실시예를 포함하고, "구성된"이란 구절을 이용해 본 발명의 하나 이상의 실시예를 청구하기 위한 서면 설명 요건을 충족한다.
아래 청구항에 나온 참조번호는 본보기로 본 특허 출원의 검사를 용이하게 하기 위한 것일 뿐, 도면의 대응하는 참조 번호를 갖는 특정 특징에 청구항의 범위를 제한하려는 의도는 전혀 없다.
Claims (53)
- 녹내장 치료 방법에 사용하기 위한 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소(Radioisotope)에 있어서,
a. 녹내장 치료를 받는 환자의 눈 안에 MIGS(Minimally Invasive Glaucoma Surgery) 임플란트 - 상기 임플란트는 결막하부에 또는 결막과 테농낭(Tenon's Capsule) 사이에 공막을 가로질러(Trans-sclerally) 수포(Bleb)를 형성하도록 이식됨 - 를 이식하는 단계; 및
b. 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 상기 방사성 동위원소로부터 나온 상기 베타 방사선을 인가하는 단계를 포함하되,
상기 방법은 기능성 배액 수포(Functional Drainage Bleb)를 유지하는데 효과적인 방사성 동위원소. - MIGS 임플란트로 녹내장을 치료하거나 치료했던 사람 눈 안의 배액 수포 내에 흉터 형성을 막거나 줄이는데 사용하기 위한 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소에 있어서,
상기 방사성 동위원소는 상기 눈에 투여되어 상기 방사성 동위원소로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가되도록 하는 방사성 동위 원소. - MIGS 임플란트로 녹내장을 치료하거나 치료했던 사람 눈 안의 배액 수포 내에 흉터 형성을 막거나 줄이는 방법에 사용하기 위한 베타 방사선의 소스(Source)를 구성하는 조성물에 있어서,
상기 조성물은 상기 눈에 투여되어 상기 베타 방사선의 소스로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가되도록 하는 조성물. - MIGS가 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이에 공막을 가로질러 수포를 생성하도록 이식되는, 눈 안에 녹내장을 치료하는 방법에 사용하기 위한 소스 베타 방사선을 포함하는 조성물에 있어서,
상기 조성물이 상기 눈에 인가되어, 베타 방사선의 소스로부터 나온 상기 베타 방사선이 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 인가되도록 하는 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플란트는, 상기 눈의 전방(Anterior Chamber)과, 상기 눈의 결막하부 또는 결막과 테농낭 사이 공간 중 어느 하나, 사이에 삽입하기 위한 조성물. - 제1항, 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방사성 동위원소는 상기 타겟에 1회 선량의 베타 방사선을 제공하고,
상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 상기 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내인 조성물. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
베타 방사선의 상기 소스는 상기 타겟에 1회 선량의 베타 방사선을 제공하고,
상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 상기 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내인 조성물. - 제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방사성 동위원소가 Sr-90(Strontium-90), P-32(Phosphorus-32), Ru-106(Ruthenium 106), Y-90(Yttrium 90) 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 제3항 내지 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
베타 방사선의 상기 소스가 Sr-90, P-32, Ru-106, Y-90 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 MIGS 임플란트가 유체 제어 배액 장치(Flow Controlled Drainage Device)인 조성물. - 제1항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 MIGS 임플란트가 상기 눈 안에 수포를 생성하는 임플란트인 조성물. - 제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방사성 동위원소가 국소장치(Applicator)에 부착된 조성물. - 제3항 내지 제5항, 제7항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
베타 방사선의 상기 소스가 국소장치에 부착된 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 국소장치가, 핸들과 원위부(Distal Portion), 및 상기 방사성 동위원소를 위한 공동(Cavity) 또는 부착 부위를 포함하는 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 국소장치가, 핸들과 원위부, 및 상기 베타 방사선의 상기 소스를 위한 공동 또는 부착 부위를 포함하는 조성물. - 제14항에 있어서,
상기 방사성 동위원소를 일시적으로 차폐하기 위한 제거 가능한 캡(Cap)을 더 포함하는 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 베타 방사선의 상기 소스를 일시적으로 차폐하기 위한 제거 가능한 캡을 더 포함하는 조성물. - 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 캡은 일회용인 조성물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟이 전체 수포인 조성물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가 상기 수포의 주변에 위치하는 조성물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가, 상기 수포의 주변이며, 상기 주변과 중심 사이의 상기 수포의 일부인 조성물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟 영역이 상기 MIGS 임플란트의 단부를 둘러싸는 조성물. - 녹내장 치료를 받는 눈의 수포 내에 섬유발생(Fibrogenesis)과 염증을 억제하거나 줄이는 방법에 있어서,
MIGS 임플란트가 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기하고,
상기 방법은, 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 인가하는 단계를 포함하되;
상기 베타 방사선이 상기 테농낭 상의 섬유아세포(Fibroblasts)에서 세포 주기 정지(Cell Cycle Arrest)를 야기하여, 수포 상실을 유도하는 섬유증 과정과 염증을 억제하거나 줄이는 방법. - 녹내장 치료를 받는 환자의 눈 안의 기능성 배액 수포를 유지하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
a. 상기 눈 안에 MIGS 임플란트 - 상기 임플란트는 공막을 가로질러 삽입되고 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이 공간에 수포 형성을 야기하고, 상기 수포는 수양액(Aqueous Humor)을 배액하는 기능을 함 - 를 이식하는 단계; 및
b. 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 인가하는 단계를 포함하되,
상기 베타 방사선이 수포 상실을 야기하는 섬유증 과정과 염증을 억제하거나 줄이고,
상기 방법이 상기 수포의 상기 배액 기능을 유지하는데 효과적인 방법. - 녹내장을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
a. 녹내장 치료를 받는 환자의 눈 안에 MIGS 임플란트 - 상기 임플란트는 상기 눈의 전방 및 상기 눈의 결막하부 사이에 삽입되거나, 상기 눈의 상기 전방 및 결막과 테농낭 사이 공간 사이에 삽입되고, 상기 임플란트는 수양액을 배액하기 위한 수포의 형성을 야기함 - 를 이식하는 단계; 및
b. 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소로부터 나온 상기 베타 방사선을 인가하는 단계를 포함하되,
상기 방법은 상기 눈의 IOP(Intraocular Pressure)를 줄이는데 효과적인 방법. - 눈 안의 IOP를 줄이는 방법에 있어서, 상기 방법은,
a. 녹내장 치료를 받는 환자의 눈 안에 MIGS 임플란트 - 상기 임플란트는 상기 눈의 전방 및 상기 눈의 결막하부 사이에 삽입되거나, 상기 눈의 상기 전방 및 결막과 테농낭 사이 공간 사이에 삽입되고, 상기 임플란트는 수양액을 배액하기 위한 수포의 형성을 야기함 - 를 이식하는 단계; 및
b. 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소로부터 나온 상기 베타 방사선을 인가하는 단계를 포함하되,
상기 베타 방사선이 상기 눈의 IOP를 줄이는데 효과적인 방법. - 이물질이 들어있는 눈 안의 염증을 줄이기 위한 방법에 있어서,
상기 이물질은, 상기 눈의 전방 및 상기 눈의 결막하부 사이에 삽입되거나, 상기 눈의 상기 전방 및 결막과 테농낭 사이 공간 사이에 삽입되고, 수양액을 배액하기 위한 수포의 형성을 야기하는 MIGS 임플란트이되,
상기 방법은,
상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소로부터 나온 상기 베타 방사선을 인가하는 단계를 포함하되;
상기 방법은 상기 이물질의 존재에 의해 발생되는 염증을 줄이는데 효과적인 방법. - 베타 방사선을 방출하기 위한 국소장치를 마련하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
국소장치 - 상기 국소장치는 공동이 있는 원위부와 핸들을 포함함 - 내의 상기 공동으로 베타 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 삽입하는 단계를 포함하되,
상기 베타 방사선을 방출하는 상기 방사성 동위원소는 타겟으로 1회 방사선량을 제공하도록 구성되고,
상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 1회 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내인 방법. - 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
베타 방사선의 1회 선량이 상기 타겟에게 전달되고,
상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 상기 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내인 방법. - 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 베타 방사선을 방출하는 상기 방사성 동위원소가 Sr-90, P-32, Ru-106, Y-90 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 제23항 내지 제27항, 제29항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 MIGS 임플란트가 유체 제어 배액 장치인 방법. - 제23항 내지 제27항 또는 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방사성 동위원소가 국소장치를 이용하여 상기 타겟에 대하여 인가되는 방법. - 제32항에 있어서,
상기 국소장치가, 핸들과 원위부, 및 베타 방사선을 방출하는 상기 방사성 동위원소를 위한 공동 또는 부착 부위를 포함하는 방법. - 제33항에 있어서,
베타 방사선을 방출하는 상기 방사성 동위원소를 일시적으로 차폐하기 위한 제거 가능한 캡을 더 포함하는 방법. - 제23항 내지 제27항 또는 제29항 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟은 전체 수포인 방법. - 제23항 내지 제27항 또는 제29항 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가 상기 수포의 주변에 위치하는 방법. - 제23항 내지 제27항 또는 제29항 내지 34항에 있어서,
상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가, 상기 수포의 주변이며, 상기 주변과 중심 사이의 상기 수포의 일부인 방법. - 녹내장 치료를 받는 사람 눈 안의 배액 수포 내에 흉터 생성을 막거나 줄이는 키트(Kit)에 있어서, 상기 키트는,
a. 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 방사선 처리를 하기 위한 베타 방사선 소스; 및
b. 공막 경유 삽입용 임플란트 - 상기 임플란트는 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이의 공간에 상기 수포를 형성함 -
를 포함하는 키트. - 녹내장 치료를 받는 사람 눈의 수포 내에 섬유발생 또는 염증을 억제하거나 줄이는 키트에 있어서, 상기 키트는,
a. 상기 눈의 타겟 영역 - 상기 타겟 영역은 상기 수포의 적어도 일부임 - 에 대하여 방사선 처리를 하기 위한 베타 방사선 소스; 및
b. 공막 경유 삽입용 임플란트 - 상기 임플란트는 상기 눈의 결막하부에 또는 결막과 테농낭 사이의 공간에 상기 수포를 형성함 -
를 포함하는 키트. - 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플란트는, 상기 눈의 전방과, 상기 눈의 결막하부 또는 결막과 테농낭 사이 공간 중 어느 하나, 사이에 삽입하기 위한 키트. - 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 베타 방사선 소스가 상기 타겟에 1회 선량의 베타 방사선을 제공하고,
상기 타겟 상의 어느 포인트에서건 상기 선량은 상기 타겟 상의 다른 포인트에서의 1회 선량의 10% 이내인 키트. - 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 베타 방사선 소스가 Sr-90, P-32, Ru-106, Y-90 또는 이들의 조합을 포함하는 키트. - 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플란트가 MIGS 임플란트인 키트. - 제43항에 있어서,
상기 MIGS 임플란트가 유체 제어 배액 장치인 키트. - 제43항에 있어서,
상기 MIGS 임플란트가 상기 눈 안에 수포를 생성하는 임플란트인 키트. - 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 눈의 상기 타겟 영역에 대하여 상기 베타 방사선 소스를 인가하기 위한 국소장치를 더 포함하는 키트. - 제46항에 있어서,
상기 베타 방사선 소스가 상기 국소장치에 제거 가능하게 부착된 키트. - 제46항에 있어서,
상기 베타 방사선 소스가 상기 국소장치에 고정되어 부착된 키트. - 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 국소장치가, 핸들과 원위부, 및 상기 베타 방사선 소스를 위한 공동 또는 부착 부위를 포함하는 키트. - 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 베타 방사선 소스를 일시적으로 차폐하기 위한 제거 가능한 캡을 더 포함하는 키트. - 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟은 전체 수포인 키트. - 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가 상기 수포의 주변에 위치하는 키트. - 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟에 해당되는 상기 수포의 상기 일부가, 상기 수포의 주변이며, 상기 주변과 중심 사이의 상기 수포의 일부인 키트.
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