KR20200079883A - 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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구민수
송병철
박수아
김민기
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Abstract

본 발명의 약제학적 조성물은,
하기 화학식 1로 표시되는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염;
[화학식 1]
Figure pat00010

만니톨 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 희석제;
저지환히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 포함하는 붕해제;
히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 결합제; 및
스테아르산푸마레이트 및 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 윤활제를 포함할 수 있다.

Description

신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염을 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising novel linagliptin pocolinate}
본 발명의 다양한 실시예는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식으로 표시되는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(이하, 리나글립틴(linagliptin)이라 한다.)은 효소 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제로서, 이와 관련된 질환, 예를 들면, 대사 질환, 당뇨병(특히 제2형 당뇨병), 비만 및 이와 관련된 질환을 치료하기 위해 널리 사용되고 있다.
Figure pat00001
의약품은 시간의 경과에 따라 분해되거나 환자에게 해를 입히는 부산물을 생성시키기도 한다. 따라서, 장기간 저장에도 분해되지 않고 의약상 허용되지 않는 유연물질의 발생을 최소화시킬 수 있는 제형의 개발이 당업계에서 절실히 요구되는 실정이며, 이러한 기술적 사상에 근거하여 여러 발명들이 특허를 등록받고 있다(대한민국 등록특허 제1526825호, 1217526호, 1406265 등).
DPP-IV 억제제는 다수의 통상의 부형제와 비혼화성, 열화문제, 또는 추출 문제를 나타내는 것으로 관찰되고, 특히 정제에서 제공되는 밀착 접촉 및 높은 부형제/약물 비율에서 부형제의 불순물과 반응할 수 있다.
이에, DPP-IV 억제제의 일종인 리나글립틴의 안정한 약제학적 조성물을 제공하는 것은 통상의 기술자에게 매우 중요하게 여겨지고 있다.
본 발명의 다양한 실시예에서는, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염의 특성에 맞게 제제학적으로 처방 설계한 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은,
하기 화학식 1로 표시되는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염;
[화학식 1]
Figure pat00002
만니톨 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 희석제;
저지환히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 포함하는 붕해제;
히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 결합제; 및
스테아르산푸마레이트 및 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 윤활제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 리나글립틴 피콜리네이트 신규염의 특성에 맞게 제제학적으로 처방 설계한 것이다. 리나글립틴 피콜리네이트 신규염은, 인체에 유해하지 않은 피콜린산으로 제조된 염으로써, 리나글립틴과 물리화학적으로 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타낸다. 이러한 리나글립틴 피콜리네이트 신규염을 제제화함에 있어서, 인습성 개선이 중요한 이슈인데, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 인습성을 개선하였을 뿐만 아니라, 함량균일성, 안정성 및 용출률에 관한 최적 실시예를 확보하였다.
도 1은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 리나글립틴 피콜리네이트염에 대한 XRD 데이터이다.
도 2는 본 발명의 실시예들 및 비교예들의 용출률 그래프이다.
이하, 본 명세서의 다양한 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 실시예 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
신규한 리나글립틴 염 화합물의 제조 방법
이하, 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 단계:
(a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 준비하는 단계;
[화학식 1]
Figure pat00003
(b) 상기 화학식 1의 화합물을 유기산 및 용매의 존재 하에서 여과 및 감압농축하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 준비하는 단계; 및
[화학식 2]
Figure pat00004
(c) 상기 화학식 2의 화합물을 용매 및 피콜린산(picolinic acid)의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 3의 신규한 리나글립틴 염 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00005
(b)단계에서 유기산은 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid), 염산, 아세트산. p-톨루엔술폰산, 및 숙신이미드술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는, 유기산은 트리플루오로아세트산일 수 있다.
(b) 단계 및 (c) 단계에서 용매는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 t-부탄올로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 예를 들면, (b) 단계에서 용매는 메틸렌 클로라이드이고, (c) 단계에서 용매는 메탄올일 수 있다.
구체적으로, (b) 단계에서는 화학식 1의 화합물에 유기산 및 용매를 주입하고, 반응기 내부 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 승온하고 2시간 내지 4시간 환류교반할 수 있다. 이후 상온으로 냉각 후 증류수 및 용매를 주입하여 상온교반할 수 있다. 상온교반 후 수층을 취하여 분리된 유기층에 증류수를 주입하여 다시 상온교반할 수 있다. 상온교반 후 수층을 취하여 분리된 수층을 모두 모아 celite 여과를 진행하고, 증류수로 세척할 수 있다. 이후 여과액에 용매 및 수산화나트륨을 투입하여 교반 후 층분리하여 유기층을 취하고, 분리된 수층에 용매를 주입하여 교반할 수 있다. 교반 후 층분리하여 유기층을 취하고, 유기층을 모두 모아 감압농축하여 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다.
(c) 단계에서는, 농축된 잔사인 화학식 2의 화합물을 용매 및 피콜린산의 존재 하에서 환류교반하여 상온으로 서서히 냉각하여 교반 후 탈수 할 수 있다. 이후 메탄올 등으로 세척하여 화학식 3의 화합물인 신규한 리나글립틴 염 화합물, 즉 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물을 수득할 수 있다. 이때, 수율은 77 % 이상일 수 있고, 순도는 98.8% 이상일 수 있다.
한편, 피콜린산(picolinic acid)은 그 자체로 비만, 당뇨병(제2형 당뇨병)을 개선할 수 있고, 여드름 치료제로도 사용되고 있는 물질로 인체에 유해하지 않기 때문에 산업적으로 안전하게 리나글립틴 피콜리네이트염을 제조할 수 있다.
상기 (c) 단계 이후, 상기 화학식 3의 화합물을 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 정제하는 단계에서는, 상기 화학식 3의 화합물에 HD carbon (Activated carbon Nuchar HD)을 투입하여 여과 및 세척하는 단계; 및 알코올류 용매 및 피콜린산으로 정제하여 상기 화학식 3의 화합물을 고순도화하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 화학식 3의 화합물에 증류수, 아세트산 및 용매를 주입하여 상온교반 후 층분리하여 수층을 취할 수 있다. 분리된 수층에 HD-Carbon을 투입하여 교반 및 여과 후 증류수로 세척할 수 있다. 여과액에 용매 및 수산화나트륨을 주입한 후 교반하여 유기층을 분리할 수 있다. 분리된 유기층을 감압농축하고 농축된 잔사에 알코올류 용매 및 피콜린산을 주입하여 40 ℃로 승온 후 교반할 수 있다. 상온으로 서서히 냉각하고 탈수하여 탈수된 고체를 알코올류 용매 및 증류수를 주입하여 환류교반 후 냉각하고 탈수할 수 있다. 탈수된 고체를 세척 후 질소건조를 통하여 정제된 리나글립틴 피콜리네이트염을 수득할 수 있다.
이러한 정제하는 단계를 통해 순도 99.9 % 이상의 리나글립틴 피콜리네이트염을 수득할 수 있다.
한편, 도 1을 참고하면, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트염 화합물은 X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 3.9, 8.0, 9.6, 11.2, 12.6, 14.8, 19.8, 21.8, 23.1 및 24.6 ± 0.2 °의 주요 피크를 특징으로 할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 - 리나글립틴 피콜리네이트염의 합성>
화학식 1의 화합물(이하 반응식 1에서 LGT-1) 30 g에 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 150 ml를 넣고, 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid, TFA) 65.7 g을 천천히 주입한다. 반응기 내부 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 승온하고 2시간 내지 4시간 환류교반한다. 상온으로 냉각 후, H2O 210 ml. MC 60 ml을 주입하여 30분 동안 상온교반한다. 상온교반 후 수층을 취하며, 분리된 유기층에 H2O 300 ml 을 주입하여 30분 동안 상온교반한다. 상온교반 후 수층을 취하며, 분리된 유기층에 다시 H2O 300 ml 을 주입하여 30분 동안 상온교반한다. 이와 같이 동일 공정의 반복은 순도를 높일 수 있다. 상온교반 후 수층을 취하며, 분리된 수층을 모두 모은다. 수층을 celite 여과를 진행하며 H2O 60 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 MC 300 ml 및 NaOH 24 g을 투입하여 30분 교반한다. 교반 후 층분리하여 유기층을 취한다. 분리된 수층에 MC 150 ml을 주입하여 30분 교반한다. 교반 후 층분리하여 유기층을 취한다. 유기층을 모두 모은 후 감압농축한다. 농축된 잔사인 화학식 2의 화합물(이하 반응식 1에서 Crude LGT)에 MeOH 300 ml을 주입하고 피콜린산 6.45 g을 투입한다. 반응액을 30분 동안 환류교반하여 상온으로 서서히 냉각하여 3시간 교반 후 탈수 한다. MeOH 30 ml로 총 2번 세척하여 화학식 3의 화합물(이하 반응식 1에서 LGT Picolinate)인, 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 21.84 g을 수득하였다. (수율 77.71 %, 순도 98.82 %)
[반응식 1]
Figure pat00006
<실시예 - 리나글립틴 피콜리네이트염의 정제>
화학식 3의 화합물(이하 반응식 2에서 LGT Picolinate) 21.84 g에 H2O 437 ml, Acetic acid 13.76 g, MC 437 ml을 주입하여 상온교반 후 층분리하여 수층을 취한다. 분리된 수층에 HD-carbon(Activated carbon Nuchar HD) 2.18 g을 투입하여 30 분간 교반 후 여과한 후 H2O 22 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 HD-carbon 2.18 g을 투입하여 30 분간 교반 후 여과한 후 H2O 22 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 HD-carbon 2.18 g을 투입하여 30 분간 교반 후 여과한 후 H2O 22 ml로 총 2번 세척한다. 여과액에 MC 220 ml, NaOH 12 g을 주입한 후 30분 간 교반한다. 교반 후 유기층을 분리한다. 분리된 유기층을 감압농축한다. 농축된 잔사에 MeOH 220 ml 및 피콜린산 4.51 g을 주입 후 40 ℃로 승온하여 30분 교반한다. 상온으로 서서히 냉각하고 3시간 교반 후 탈수한다. MeOH 22 ml로 세척한다. 탈수된 고체를 MeOH 306 ml와 H2O 32 ml을 주입하여 30분간 환류교반 후 5 ℃로 냉각하고 2시간 교반 후 탈수한다. 탈수된 고체를 MeOH 16 ml로 세척한다. 세척 후 질소조를 통하여 정제된 리나글립틴 피콜리네이트염(이하 반응식 2에서 Refine LGT-Picolinate) 13 g을 수득하였다. (수율 59.5 %, 순도 99.90%)
[반응식 2]
Figure pat00007
신규한 리나글립틴 염 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 신규한 리나글립틴 염 화합물을 활성 성분으로 포함할 수 있다.
즉, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염;
[화학식 1]
Figure pat00008
만니톨 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 희석제;
저지환히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 포함하는 붕해제;
히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 결합제; 및
스테아르산푸마레이트 및 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 윤활제를 포함할 수 있다.
이때, 조성물의 총 중량 %에 대하여, 상기 리나글립틴 피콜리네이트 염 1 중량 % 내지 5 중량 %; 상기 희석제 80 중량 % 내지 87 중량 %; 상기 붕해제 0.5 중량 % 내지 3 중량 %; 상기 결합제 0.5 중량 % 내지 8 중량 %; 및 상기 윤활제 1 중량 % 내지 5 중량 %를 포함할 수 있다.
일 실시예에서는, 희석제는 제1 희석제와 제2 희석제를 포함하고, 제1 희석제는 만니톨이고, 제2 희석제는 미결정셀룰로오스일 수 있다. 즉, 희석제로써 만니톨과 미결정셀룰로오스가 모두 포함될 수 있다. 이때, 제1 희석제인 만니톨은 30 중량 % 내지 70 중량 % 포함되고, 제2 희석제인 미결정셀룰로오스는 15 중량 % 내지 55 중량 % 포함될 수 있다.
일 실시예에서는, 윤활제는 제1 윤활제 및 제2 윤활제를 포함하고, 제1 윤활제는 스테아르산푸마레이트이고, 제2 윤활제는 이산화규소일 수 있다. 즉, 윤활제로써, 스테아르산푸마레이트 및 이산화규소가 모두 포함될 수 있다. 이때, 제1 윤활제인 스테아르산푸마레이트는 1.5 중량 % 내지 3 중량 % 포함되고, 제2 윤활제인 이산화규소는 0.5 중량 % 내지 2 중량 % 포함될 수 있다.
한편, 코팅제로써 오파드라이가 더 포함될 수 있다. 오파드라이는 1.5 중량 % 내지 4 중량 % 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 리나글립틴 피콜리네이트 신규염의 특성에 맞게 제제학적으로 처방 설계한 것이다. 리나글립틴 피콜리네이트 신규염은 앞서 설명한 바와 같이, 인체에 유해하지 않은 피콜린산으로 제조된 염으로써, 리나글립틴과 물리화학적으로 유사한 특성을 가지거나 더 우수한 특성을 나타낸다. 이러한 리나글립틴 피콜리네이트 신규염을 제제화함에 있어서, 인습성 개선이 중요한 이슈인데, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 인습성을 개선하였을 뿐만 아니라, 신규염의 안정화에 관한 최적 실시예를 확보하였다. 즉, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 시판제제에 비해 함량균일성이 우수하고, 안정성이 우수하며, 유연물질 발생량을 줄일 수 있고, 용출률 또한 우수하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제 또는 필름 피복 정제의 투여 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정제의 형상은 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 원형, 타원형, 직사각형과 같은 형상을 갖는 피복되지 않은 정제이거나 상기 형상의 피복된 정제일 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예- 리나글립틴 피콜리네이트염을 포함하는 약제학적 조성물>
본 발명의 다양한 실시예들 및 비교예들은 하기 표 1과 같은 조성으로 제조하였다.
즉, 리나글립틴 피콜리네이트 또는 리나글립틴을 활성 성분으로 하고, 희석제의 종류 및 중량 %를 달리하여 하기와 같은 조성으로 제조하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
리나글립틴 피콜리네이트 3.4% 3.4% 3.4% 3.4% 3.4% 3.4% 3.4%
만니톨 63.1% 43.1% 33.1% 63.1% 43.1% 63.1% 43.1%
미결정셀룰로오스 20.5% 40.5% 50.5% - - - -
유당수화물 - - - 20.5% 40.5% - -
인산수소칼슘수화물 - - - - - 20.5% 40.5%
저치환히드록시프로필셀룰로오스 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1%
히드록시프로필셀룰로오스 5.4% 5.4% 5.4% 5.4% 5.4% 5.4% 5.4%
스테아르산푸마레이트 2.7% 2.7% 2.7% 2.7% 2.7% 2.7% 2.7%
이산화규소(SIO₂) 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1%
오파드라이 2.7% 2.7% 2.7% 2.7% 2.7% 2.7% 2.7%
합계 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
각 실시예들 및 비교예들의 상세 제조 방법은 다음과 같다.
실시예 1
리나글립틴 피콜리네이트와 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스 5 내지 10 %를 비닐백에 투입하여 1차 배산하였다. 1차 혼합물에 미결정셀룰로오스 10.5 내지 15.5 % 추가하여 2차 배산하였다. 2차 혼합물에 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소를 혼합하여 3차 배산하였다. 3차 혼합물에 스테아르산푸마레이트를 넣고 혼합한 후, 9 kp 내지 15 kp로 타정하고, 오파드라이로 코팅하였다.
실시예 2
리나글립틴 피콜리네이트와 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스 5 내지 10 %를 비닐백에 투입하여 1차 배산하였다. 1차 혼합물에 미결정셀룰로오스 30.5 내지 35.5 % 추가하여 2차 배산하였다. 2차 혼합물에 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소를 혼합하여 3차 배산하였다. 3차 혼합물에 스테아르산푸마레이트를 넣고 혼합한 후, 9 kp 내지 15 kp로 타정하고, 오파드라이로 코팅하였다.
실시예 3
리나글립틴 피콜리네이트와 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스 5 내지 10 %를 비닐백에 투입하여 1차 배산하였다. 1차 혼합물에 미결정셀룰로오스 40.5내지 45.5 % 추가하여 2차 배산하였다. 2차 혼합물에 나머지 미결정셀룰로오스, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소를 혼합하여 3차 배산하였다. 3차 혼합물에 스테아르산푸마레이트를 넣고 혼합한 후, 9 kp 내지 15 kp로 타정하고, 오파드라이로 코팅하였다.
비교예 1
리나글립틴 피콜리네이트와 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 유당 수화물 5 내지 10 %를 비닐백에 투입하여 1차 배산하였다. 1차 혼합물에 유당 수화물 10.5 내지 15.5 % 추가하여 2차 배산하였다. 2차 혼합물에 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소를 혼합하여 3차 배산하였다. 3차 혼합물에 스테아르산푸마레이트를 넣고 혼합한 후, 9 kp 내지 15 kp로 타정하고, 오파드라이로 코팅하였다.
비교예 2
리나글립틴 피콜리네이트와 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 유당 수화물 5 내지 10 %를 비닐백에 투입하여 1차 배산하였다. 1차 혼합물에 유당 수화물 30.5 내지 35.5 % 추가하여 2차 배산하였다. 2차 혼합물에 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소를 혼합하여 3차 배산하였다. 3차 혼합물에 스테아르산푸마레이트를 넣고 혼합한 후, 9 kp 내지 15 kp로 타정하고, 오파드라이로 코팅하였다.
비교예 3
리나글립틴 피콜리네이트와 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 인산수소칼슘수화물 5 내지 10 %를 비닐백에 투입하여 1차 배산하였다. 1차 혼합물에 인산수소칼슘수화물 10.5 내지 15.5 % 추가하여 2차 배산하였다. 2차 혼합물에 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소를 혼합하여 3차 배산하였다. 3차 혼합물에 스테아르산푸마레이트를 넣고 혼합한 후, 9 kp 내지 15 kp로 타정하고, 오파드라이로 코팅하였다.
비교예 4
리나글립틴 피콜리네이트와 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 인산수소칼슘수화물 5 내지 10 %를 비닐백에 투입하여 1차 배산하였다. 1차 혼합물에 인산수소칼슘수화물 30.5 내지 35.5 % 추가하여 2차 배산하였다. 2차 혼합물에 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 이산화규소를 혼합하여 3차 배산하였다. 3차 혼합물에 스테아르산푸마레이트를 넣고 혼합한 후, 9 kp 내지 15 kp로 타정하고, 오파드라이로 코팅하였다.
실험예 1-함량균일성
상기 실시예들 및 비교예들로 제조된 코팅정제를 10 정씩 채취하여 개개의 함량 균일성을 측정하였다.
분석 방법은 다음과 같다.
검출기: 자외부흡광광도계 (225 nm)
칼럼: YMC pack ODS-AM C18 (150 mm x 4.6 mm, 5 μm)
이동상: 이동상 A : pH2.5 인산이수소칼륨액
이동상 B : 메탄올-아세토니트릴의 혼합액 (55: 45)
시간 (min) 이동상 A(%) 이동상 B (%)
0 70 30
10 60 40
20 25 75
25 25 75
26 70 30
30 70 30
유량: 1.0 mL/min그 결과는 하기 표 3과 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예4
평균함량 99.7% 99.9% 99.7% 99.1% 98.5% 99.1% 99.4%
표준편차 2.1% 3.2% 3.5% 4.8% 5.1% 5.7% 6.4%
상기 표 3을 참고하면, 희석제로써 미결정셀룰로오스를 이용하여 배산한 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 경우 유당수화물 또는 인산수소칼슘수화물을 이용하여 배산한 비교예 1, 비교예 2 및 비교예3, 비교예4 에 비해 함량균일성이 우수한 것으로 나타났다.
실험예 2-가혹 시험(안정성 시험)
상기 실시예들, 비교예들 및 시판제제를 가혹조건인 60 ℃ 및 습도 85 %에서 4주간 함량 변화 및 유연물질의 양을 확인하였다. 그 결과는 다음과 같다.
함량 Initial 1 주 2 주 4 주
실시예 1 100% 99.5 99.5 99.1
실시예 2 100% 99.7 99.1 98.9
실시예 3 100% 99.1 99.0 98.9
비교예 1 100% 99.5 98.2 97.2
비교예 2 100% 98.1 97.4 96.1
비교예 3 100% 99.1 98.5 95.7
비교예 4 100% 98.4 96.5 94.2
상기 표 4를 참고하면, 희석제로써 만니톨과 미결정셀룰로오스를 사용한 실시예 1, 실시예 2 실시예3의 안정성은 만니톨과 유당수화물 또는 인산수소칼슘수화물을 사용한 비교예 1, 비교예 2, 비교예3, 비교예4 에 비해 우수함을 알 수 있다.
총 유연물질 Initial 1 주 2 주 4 주
실시예 1 0.14 0.13 0.35 0.42
실시예 2 0.16 0.31 0.39 0.58
실시예 3 0.17 0.35 0.48 0.51
비교예 1 0.14 0.45 0.52 0.81
비교예 2 0.21 0.32 0.58 0.86
비교예 3 0.31 0.38 0.42 0.89
비교예 4 0.23 0.35 0.52 0.92
단위(%)
상기 표 5를 참고하면, 희석제로써 만니톨과 미결정셀룰로오스를 사용한 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서는 낮은 유연물질이 검출되었다. 그러나, 만니톨과 유당수화물 또는 인산수소칼슘수화물을 사용한 비교예 1, 비교예2, 비교예3, 비교예4에서는 유연물질의 함량이 높은 것으로 확인되었다.
실험예 3-용출 시험
상기 실시예들, 비교예들 및 시판제제를 하기와 같은 용출조건에서 용출시험하였다. 그 결과는 다음과 같다.
용출액: pH 1.2, 900 ml
장치: USP 패들법, 50 rpm
온도: 37℃+- 0.5℃
5 min 10 min 15 min 30 min
실시예 1 45 94 97 98
실시예 2 39 85 91 94
실시예 3 25 82 92 95
비교예 1 21 70 82 85
비교예 2 21 56 72 80
비교예 3 15 42 65 73
비교예 4 19 39 58 69
상기 표 6 및 도 2를 참고하면, 희석제로써 만니톨과 미결정셀룰로오스를 사용한 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서는 15분 동안 90 % 이상의 용출률을 나타내었고, 만니톨과 유당수화물 또는 인산수소칼슘수화물을 사용한 비교예 1, 비교예2, 비교예3, 비교예4에서는 낮은 용출율을 나타내었다.
실험예 4-인습도 평가
상기 실시예들 및 비교예들에서 얻어지는 필름 코팅정을 가속 노출조건(petri-dish, 40℃, 75 %RH)에서 1일 간 보관한 다음 성상, 두께 및 수분 함량을 확인하였다. 그 결과는 다음과 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
성상 양호 양호 양호 불량 불량 불량 불량
두께 증가율 6.1% 6.3% 6.5% 8.2% 8.5% 9.4% 9.1%
수분함량
증가율		 0.7% 0.9% 1.3% 3.1% 3.6% 3.9% 4.1%
상기 표 7을 참고하면, 희석제로써 만니톨과 미결정셀룰로오스를 사용한 실시예 1 내지 실시예 3 모두 양호한 성상을 나타내었고, 두께 증가율 및 수분함량증가율에 있어서도 만니톨과 유당수화물 또는 인산수소칼슘수화물을 사용한 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3, 비교예 4에 비해 모두 우수한 특성을 나타냈다.
상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
또한, 이상에서 실시예들을 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예들에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부한 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 리나글립틴 피콜리네이트 염;
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    만니톨 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 희석제;
    저지환히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 포함하는 붕해제;
    히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 결합제; 및
    스테아르산푸마레이트 및 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 총 중량 %에 대하여,
    상기 리나글립틴 피콜리네이트 염 1 중량 % 내지 5 중량 %;
    상기 희석제 80 중량 % 내지 87 중량 %;
    상기 붕해제 0.5 중량 % 내지 3 중량 %;
    상기 결합제 0.5 중량 % 내지 8 중량 %; 및
    상기 윤활제 1 중량 % 내지 5 중량 %를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 윤활제는 제1 윤활제 및 제2 윤활제를 포함하고,
    상기 제1 윤활제는 스테아르산푸마레이트이고,
    상기 제2 윤활제는 이산화규소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 리나글립틴 피콜리네이트 염은, X-선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 3.9, 8.0, 9.6, 11.2, 12.6, 14.8, 19.8, 21.8, 23.1 및 24.6 ± 0.2 °의 주요 피크를 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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