KR20200036919A

KR20200036919A - 편두통의 치료에 사용하기 위한 라스미디탄 및 cgrp 길항제의 조합 요법

Info

Publication number: KR20200036919A
Application number: KR1020207006231A
Authority: KR
Inventors: 쉬나 오로라; 커크 윌리스 존슨; 존 헨리 크레게
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2017-09-06
Filing date: 2018-08-30
Publication date: 2020-04-07
Also published as: CN116059204A; EP3678665A1; AU2018329568A1; SG11202001387WA; JP7183355B2; TWI754772B; JP2020530861A; WO2019050759A1; ZA202000443B; IL273031A; MX2020002554A; JP2023029872A; KR20230025945A; MX2023008760A; EA202090457A1; TW201919624A; JP7480261B2; CN116509861A; MA50073A; CN111032044A

Abstract

본 발명은 라스미디탄 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제의 조합, 예를 들어 라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합, 및 편두통, 특히 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 편두통의 치료를 위해, 보다 특히 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통으로서 본원에 정의된 요법 저항성 편두통을 치료하기 위해 상기 조합을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

편두통의 치료에 사용하기 위한 라스미디탄 및 CGRP 길항제의 조합 요법

본 발명은 라스미디탄 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제의 조합, 예를 들어 갈카네주맙 및 라스미디탄의 조합, 및 편두통, 특히 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 편두통의 치료를 위해, 보다 특히 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통으로서 본원에 정의된 요법 저항성 편두통을 치료하기 위해 상기 조합을 사용하는 방법에 관한 것이다.

편두통을 포함한, 원발성 두통 장애는 전세계적으로 가장 흔한 질환 중 하나이며 기능장애의 주요 원인이다. 편두통은 전세계적으로 성인의 14% 이상에 영향을 미친다. 편두통에 대해 이용가능한 치료 옵션은 효능, 내약성 및 환자 처방준수의 만족스럽지 못한 비율을 갖는다. 2013 국제 질병 부담 연구(2013 Global Burden of Disease Study)에 따르면, 편두통은 신경계 장애에 원인이 있는 기능장애로 인한 전체 손실년수의 절반 이상을 차지하였다 (New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650). 편두통은 전형적으로 오심, 구토, 광선공포증 및 소리공포증을 동반한 (무조짐 편두통), 및 환자의 1/3에서의 신경학적 조짐 증상을 동반한 (조짐 편두통) 1-3일의 중증 두통의 발작을 특징으로 한다 (Goadsby, P.J. et al., New England Journal of Medicine 2002; 346: 257-270).

라스미디탄, 즉, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (화합물 I)는 편두통의 치료를 위해 개발 중에 있는 선택적이고 고도로 강력한 5-HT-1F 수용체 효능제이다 (예를 들어 문헌 [Lasmiditan for the Treatment of Migraine, Capi, M. et al., Expert Opinion Investigational Drugs, (2017), Vol. 26, NO. 2, 227-234] 참조).

칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP)는 중추 신경계 뿐만 아니라, 후근 및 삼차 신경절에서 유래하는 C 및 Ad 감각 섬유에서 주로 발견되는 37-아미노산 펩티드이다. CGRP는 통증-신호전달 뉴로펩티드로서, 삼차 감각 구심성 신경 및 척수 삼차신경 핵으로부터 방출되는 강력한 혈관확장제이다. 두통 및 편두통에서의 CGRP의 역할은 관련 기술분야에 확립되어 있으며, 현재 다수의 임상 연구에서 두통 및 편두통의 치료를 위한 항-CGRP 항체의 사용에 대해 평가하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Dodick et al. Lancet Neurolology; 13(9): 885-892 (2014)] 참조).

본 발명은 라스미디탄 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제의 조합, 예를 들어 라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합, 및 편두통을 치료하기 위해 상기 조합을 사용하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 라스미디탄 또는 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 편두통의 치료를 위한 라스미디탄 및 CGRP 길항제의 조합의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통으로서 본원에 정의된 요법 저항성 편두통의 치료를 위한 라스미디탄 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제의 조합의 용도에 관한 것이다.

편두통 환자의 관리는, 이용가능한 급성 및 예방적 요법이 효과가 없거나 또는 내약성이 불량하기 때문에, 종종 만족스럽지 못하다. 편두통 발작의 급성 치료는 진통제, 진통제와 카페인의 조합, 에르고타민 및 트립탄의 사용으로 제한되어 왔다. (이러한 작용제에 대한 설명은 예를 들어 문헌 [New Therapeutic Approaches for the Prevention and Treatment of Migraine, Diener, H.C. et al., (2015) Lancet Neurololgy, 14:1010-22]을 참조한다). 라스미디탄은 5-HT-1F의 선택적 표적화에 의해 급성 편두통 요법을 위한 혁신적인 접근법을 나타낸다. 많은 환자가 라스미디탄 또는 갈카네주맙 단독으로의 치료에 의해 편두통 삽화를 성공적으로 관리할 수 있을 것이지만, 환자 집단은 이들 작용제 중 어느 하나를 개별적으로 사용하여 그의 편두통 발작을 성공적으로 관리하지 못할 것이다. 이들 환자는 편두통 발생일을 한 달에 여러 차례 겪을 수 있으며, 이는 계속되면 유의하게 기능장애를 초래한다. 추가로, 본원에서 요법 저항성 편두통 환자로서 지칭되는, 일부 환자는 그의 편두통 발작을 성공적으로 관리하지 못할 것이며 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통을 앓고 있을 것이다. 본원에 정의된 바와 같이, 요법 저항성 편두통 환자는 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에도 불구하고 계속해서 편두통 발생일을 한 달에 3일 이상 겪는 환자일 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘은 단독요법 또는 이중 요법 레지멘, 예컨대 단독의 또는 2종의 작용제가 조합된, 트립탄, 에르고타민, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 비마약성 진통제, 및 카페인으로의 만족스럽지 못한 선행 치료 시도를 의미한다. 요법 저항성 환자는 재발성 편두통의 실질적인 해소를 아직 달성하지 못하였으므로, 따라서 중요한 미충족 필요를 나타낸다. 이들 요법 저항성 편두통 환자가 다중 선행 치료 레지멘으로부터 적절한 완화를 달성하지 못하는 것은 그의 질환이 특히 치료하기 어렵다는 것을 입증하며, 이러한 집단에서의 효능은 놀라우면서도 우월한 결과를 나타낸다.

본 발명의 조합에 사용된, 라스미디탄 (COL 144, LY 573144, CAS 등록 번호 439239-90-4)은 화학적으로 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드로서 기재될 수 있으며, 구조적으로 화합물 I로서 나타내어질 수 있다:

본원에 사용된 바와 같이, 화합물 I은 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 비제한적으로 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 모노-히드로클로라이드 염 및 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미-숙시네이트 염을 포함한다. 라스미디탄 및 그의 염 및 특정 제제 및 투여 형태를 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 WO 03/084949 및 WO 2011/123654에 기재되어 있다.

본 발명의 조합에 사용된, 갈카네주맙 (LY 2951742, CAS 등록 번호 1578199-75-3)은 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP)를 표적으로 하는 모노클로날 항체로서 기재될 수 있다. 편두통 및 군발성 두통에 대한 갈카네주맙 단독요법이 개발되고 있다 (예를 들어 문헌 [New players in the preventive treatment of migraine, Mitsikostas, Dimos D.; Rapoport, Alan M., BMC Medicine (2015), 13, 279/1-279/7] 및 [Translational pharmacodynamics of calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody LY2951742 in a capsaicin-induced dermal blood flow model, Vermeersch, S., et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2015), 354(3), 350-357] 참조). 갈카네주맙을 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 WO 2011/156324에 기재되어 있다. 본 발명의 조합에 유용하며 통상의 기술자에게 공지된 다른 CGRP 길항제는 엡티네수맙 (ALD403), 프레마네주맙 (TEV-48125), 에레누맙 (AMG334), 우브로게판트 (MK-1602), MK-8031, 올세게판트 또는 리메게판트 (BHV-3000; BMS-927711)를 포함한다 (예를 들어 문헌 [New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650] 참조). 본 발명의 조합에 유용하며 통상의 기술자에게 공지된 CGRP 길항제는 CGRP 그 자체 또는 그의 수용체를 표적으로 하는 소분자 길항제 및 모노클로날 항체 길항제를 포함한다. 다른 CGRP 길항제를 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

편두통을 치료하는데, 특히 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 편두통의 치료에 효과적인 것으로 증명될 수 있는 더 많은 다양한 요법에 대한 요구가 존재하며, 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통으로서 본원에 정의된 요법 저항성 편두통의 치료에 대한 중요한 요구가 여전히 있다.

편두통 및 요법 저항성 편두통을 치료하기 위해 라스미디탄 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제의 조합, 예를 들어 라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합을 사용하는 신규 방법이 본원에 제공된다. 편두통의 치료를 위한 라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합은 글루타메이트 신호전달을 감소시키는 라스미디탄의 보완 작용과 조합된 CGRP 경로에 대한 조합 작용에 의해, 어느 단독요법이든 단독의 것보다 우월할 것이라고 생각된다. 이들 약리학적 특성의 조합은 요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자에서의 편두통 치료를 위한 우월한 효능을 초래할 것이라고 생각된다.

따라서, 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에, 특히 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 편두통의 치료를 위해 및 요법 저항성 편두통의 치료를 위해, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제, 예를 들어 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 라스미디탄을 제공한다. 보다 특히, 치료되는 편두통 환자는 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 편두통을 앓고 있는 환자이다. 보다 특히, 치료되는 편두통 환자는 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통으로서 본원에 정의된 요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자이다.

라스미디탄 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제의 조합, 예를 들어 라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합, 및 편두통, 특히 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 편두통을 치료하기 위해, 보다 특히 요법 저항성 편두통을 치료하기 위해 상기 조합을 사용하는 방법은 하기 기재된, 라스미디탄 및 갈카네주맙의 특정 용량 및 투약 레지멘을 이용한다.

본 발명은 소정의 양의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 경구 투여의 경우에 상기 조성물은 용량당 50-400 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 협측, 설하, 비강/비강내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근육내 투여의 경우에 상기 조성물은 용량당 200 mg 이하의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 추가로 여기서 상기 조성물은 1일 1, 2, 또는 3회 투여된다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 경구 투여를 위한 것이고, 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 50 mg 내지 400 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄의 양은 용량당 50 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄의 양은 용량당 100 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄의 양은 용량당 200 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄의 양은 용량당 400 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 협측, 설하, 비강/비강내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근육내 투여를 위한 것이고, 투여되는 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 200 mg 이하이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 투여되는 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 20 mg 내지 200 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 투여되는 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 20 내지 60 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 투여되는 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 20 내지 30 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 투여는 정맥내 투여이고, 투여되는 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 용량당 200 mg 이하이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 약 20분의 기간에 걸친 정맥내 투여이다.

본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 조성물은 라스미디탄의 헤미-숙시네이트 염을 포함한다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 조성물은 라스미디탄의 헤미-숙시네이트 염을 포함하고, 투여되는 양은 용량당 50 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 조성물은 라스미디탄의 헤미-숙시네이트 염을 포함하고, 투여되는 양은 용량당 100 mg이다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 조성물은 라스미디탄의 헤미-숙시네이트 염을 포함하고, 투여되는 양은 용량당 200 mg이다.

본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 1회 투여된다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 2회 투여된다. 본 발명은 라스미디탄의 제약 조성물의 조합 용도에 관한 것이며, 여기서 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 3회 투여된다.

본 발명은 용량당 50-400 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 용량당 50-400 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 1일 1, 2, 또는 3회 투여된다.

본 발명은 용량당 50 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 용량당 50 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 1일 1 또는 2회 투여된다.

본 발명은 용량당 100 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 용량당 100 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 1일 1 또는 2회 투여된다.

본 발명은 용량당 200 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 용량당 200 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 1일 1 또는 2회 투여된다.

본 발명은 용량당 50-400 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 협측, 설하, 비강/비강내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근육내 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 용량당 50-400 mg의 라스미디탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 환자에게 협측, 설하, 비강/비강내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근육내 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 1일 1, 2, 또는 3회 투여된다.

본 발명은 120 mg의 용량의 갈카네주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 조합 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 240 mg의 용량의 갈카네주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 조합 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 300 mg의 용량의 갈카네주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 조합 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 360 mg의 용량의 갈카네주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 조합 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 갈카네주맙의 용량은 매주, 반달, 매월 또는 분기 간격으로 투여된다. 보다 바람직하게는, 갈카네주맙 투여는 매월 이루어진다. 본 발명은 240 mg의 초기 부하 용량의 갈카네주맙에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량의 갈카네주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에서의 편두통의 조합 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 120 mg의 매월 피하 용량의 갈카네주맙을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 삽화성 편두통을 치료하는 조합 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 갈카네주맙을 투여하는 조합 치료는 상기 제공된 레지멘에 의해 이루어진다.

본 발명의 또 다른 측면은 의약으로서의, 특히 인간에서의 편두통의 치료에 적합화된 의약으로서의, 갈카네주맙과 조합된 라스미디탄의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 라스미디탄 또는 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 편두통의 치료에 CGRP 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자에서의 편두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 50 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 100 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 200 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 라스미디탄 또는 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 CGRP 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 요법 저항성 두통을 앓고 있는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 환자 두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 요법 저항성 두통을 앓고 있는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 환자 두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 50 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 100 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법을 제공하며, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 200 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 유효량의 라스미디탄을 유효량의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 유효량의 라스미디탄을 유효량의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자에서의 편두통은 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않았다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자에서의 편두통은 라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않았다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 유효량의 라스미디탄을 유효량의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 요법 저항성 편두통을 앓고 있으며, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 환자는 요법 저항성 편두통을 앓고 있으며, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었다. 하기 기재된 바와 같이, 전술된 치료 방법이 "상기 실시양태 중 하나"를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 상기 실시양태 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

편두통의 선행 치료는 유의한 수의 환자를 적절히 치료되지 않은 상태로 남겨둘 수 있다. 예를 들어, 편두통 발작의 40% 이하에서 (환자의 ~30%), 준최적 효능 또는 내약성 문제 때문에, 특정한 트립탄에 반응하지 않는다 (문헌 [Dodick DW. Headache. 2005;45:156-162] 및 [Tepper DE. Headache. 2013(53)577-578] 참조). 이들 의약은, 그의 혈관수축성 효과 때문에, 심혈관 위험 인자 및 질환을 갖는 환자에 대해서는 금기, 경고 및 예방조치가 있을 수 있다 (문헌 [Alwhaibi M, et al. Pain Res Treat. 2016; 2016:8538101] 및 [Gilmore B, Michael M. Am Fam Physician. 2011(83)271-280] 참조). 추가로, 선행 요법은 종종 편두통약 과용 두통의 발생에 의해 제한되는데, 여기서 환자는 편두통약 과용 두통의 발생을 피하기 위해 이들이 특정한 시간 윈도우에서 사용할 수 있는 치료 횟수에 있어서 제한될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Diener, H.C. et al., Chronic Headache Due to Overuse of Analgesics and Anti-Migraine Agents. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 365-70] 참조). 따라서, 선행 단독요법 또는 이중 요법 편두통 치료에서, 환자의 상당수가 치료에 반응하여 두통 완화 및/또는 통증 해소를 달성하지 못할 수 있다. 추가로, 본원에서 요법 저항성 편두통 환자로서 지칭되는, 일부 환자는 그의 편두통 발작을 성공적으로 관리하지 못할 것이며 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통을 앓고 있을 것이다. 본원에 정의된 바와 같이, 요법 저항성 편두통 환자는 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에도 불구하고 계속해서 편두통 발생일을 한 달에 3일 이상 겪는 환자일 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘은 단독요법 또는 이중 요법 레지멘, 예컨대 단독의 또는 2종의 작용제가 조합된, 트립탄, 에르고타민, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 비마약성 진통제, 혈압 의약, 항경련제, 항우울제, 세로토닌 길항제, 오나보툴리눔 독소 및 카페인으로의 만족스럽지 못한 선행 치료 시도를 의미한다. 추가로, 환자 집단은 갈카네주맙 또는 라스미디탄을 개별적으로 사용하여 그의 편두통 발작을 성공적으로 관리하지 못할 것이다.

적절히 제어되지 않는 이들 편두통 환자는 편두통 발생일을 한 달에 여러 차례 겪을 수 있으며, 이는 계속되면 유의하게 기능장애를 초래한다. 만족스럽지 못한 치료 시도는, 환자가 완전한 요법 과정 후에 그의 증상이 기능장애를 피할 정도로 경감되지 않았다는 결론을 내리는 것이다. 편두통에 대한 기능장애 지표는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는데, 예컨대 편두통 기능장애 평가가 있으며, 여기서 ≥11의 총 점수는 중등도-내지-중증 두통-관련 장애를 나타낼 수 있다. 본 발명의 실시양태에서 10 이하의 편두통 기능장애 평가, 또는 통상의 기술자에게 공지된 지표에 의한 등가의 평가가 기능장애의 회피를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 조합 방법은 환자가 편두통 기능장애 평가에서 10 이하의 총 점수를 보고하도록 하는 편두통 기능장애의 완화를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 실시양태에서 편두통 기능장애 평가 또는 통상의 기술자에게 공지된 지표에 의한 등가의 평가는 어떠한 임상적 기능장애도 나타내지 않을 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 조합 방법은 라스미디탄의 투여 후, 편두통 환자가 유의한 임상적 기능장애를 갖지 않도록 하는 편두통 기능장애의 완화를 제공하며, 여기서 환자는 완전한 기능장애, 또는 침상 안정에 대한 필요성, 또는 일상 활동에 있어서의 현저한 간섭을 보고하지 않는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 조합 방법은 라스미디탄의 투여 후, 편두통 환자가 가벼운 간섭도 받지 않도록 하는 편두통 기능장애의 완화를 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 조합 방법은 라스미디탄의 투여 후, 편두통 환자가 기능장애를 전혀 갖지 않도록 하는 편두통 기능장애의 완화를 제공한다. 바람직하게는, 본원에 제공된 조합 방법에 의해 치료된 환자는 편두통약 과용 두통의 발생을 피한다.

증상 완화 예컨대 두통 통증 완화, 또는 환자의 주요 성가심 증상의 완화는 예를 들어 본원에 제공된 임상 연구 프로토콜에 따라 효능으로서 정의될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조합 방법은 두통 통증의 완화 및/또는 환자의 주요 성가심 증상의 완화를 제공한다. 두통 통증 완화는 본원에 사용된 바와 같이 투약후 2시간에, 기준선에서의 중등도 또는 중증으로부터 경도 또는 무통으로의 통증 중증도에서의 감소, 또는 기준선에서의 경도로부터 무통으로의 통증 중증도에서의 감소에 의해 평가된다. 두통 통증 해소는 본원에 사용된 바와 같이 기준선에서의 경도, 중등도 또는 중증으로부터 지시된 평가 시간에서의 무통으로의 통증 중증도에서의 감소이다. 주요 성가심 증상 (MBS)은 편두통 발작의 발생 시, 투약 전에, 오심, 소리공포증 및 광선공포증의 연관된 증상으로부터 참가자에 의해 식별된다. 주요 성가심 증상-해소는 본원에 사용된 바와 같이 투약후 2시간에 편두통-연관된 MBS가 없는 것으로 환자에 의해 보고된 결과를 지칭하며, MBS는 투약 전에 MBS로서 식별된 존재하는 연관된 증상으로서 정의된다.

본원에 사용된 바와 같이 불응성 편두통은 불응성 만성 편두통 및/또는 불응성 삽화성 편두통을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 불응성 편두통 환자의 식별 수단은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 불응성 만성 편두통은 유럽 두통 학회 (European Headache Federation; EHF)에 의해 제공된 이 병태에 대해 제안된 기준에서 예시된 바와 같이, 통상의 기술자에 의해 인식된다 (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). 문헌 [The International Classification of Headache Disorders]의 제3판 참조). EHF는 불응성 만성 편두통을, 각각 적어도 3개월의 시험으로, 적절한 투여량의 적어도 3종의 예방적 의약으로의 치료에 반응하지 않은 환자에서의 약물 과용이 없는 ICHD-3 베타 만성 편두통으로서 정의하도록 권장한다. 제안된 기준은 간략하게 하기와 같이 기재될 수 있다: A. 약물 과용이 없는 ICHD-3 베타 만성 편두통; B. 각각 적어도 3개월 동안 사용된 적절한 투여량의 예방적 편두통 의약; C. 하기 부류로부터의 적어도 3종의 약물로의 예방적 약물치료에 대한 금기 또는 그의 효과 없음: 베타 차단제 (1일 240 mg 이하의 프로프라놀롤, 1일 200 mg 이하의 메토프롤롤, 1일 100 mg 이하의 아테놀롤, 1일 10 mg 이하의 비소프롤롤), 항경련제 (1일 1.5 g 이하의 발프로에이트 산, 1일 200 mg 이하의 토피라메이트), 삼환계 (1일 150 mg 이하의 아미트립틸린) 또는 기타 (1일 10 mg 이하의 플루나리진, 1일 16mg 이하의 칸데사르탄, PREEMPT 프로토콜에 따른 오나보툴리눔 독소 A 155-195 U), 및 D. 이용가능한 경우에, 다학제 협진에 의한 정신과적 또는 다른 동반이환의 적절한 치료.

본 발명의 조합 치료 방법은 라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자 및/또는 환자 편두통이 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자에서의 치료를 포함한, 개선된 편두통 치료를 제공하고, 추가로, 두통 통증의 신속하고 (라스미디탄의 투여 후 특히 2시간 이내, 바람직하게는 1시간 이내, 보다 바람직하게는 30분 이내), 안전하며, 효과적인 감소 및/또는 제거를 포함하는, 약리학적 이익의 특히 유리한 조합을 제공하며, 동시에, 임상적으로 허용되는 수준의 유해 효과 예컨대 어지럼증, 감각이상 및 졸림을 제공하는 것으로 생각된다. 본 발명의 조합 치료 방법은 부분적으로 편두통 환자가 보다 적은 용량, 예를 들어 100 mg 또는 50 mg의 라스미디탄으로 그의 편두통 삽화를 적절히 치료하도록 함으로써, 보다 바람직하게는 하루에 단일 투약으로 그렇게 하여, 하루에 2차 투약에 대한 필요성을 피함으로써 이들 이익을 제공할 수 있다. 이러한 관점에서, 본 발명의 조합 치료 방법은 편두통 환자에게 유의한 편두통 증상 및 기능장애의 유의한 감소, 및/또는 보다 바람직하게는 그의 해소를 제공한다. 또 다른 관점에서, 본 발명의 조합 치료 방법은 편두통 환자에게 지속적인 기간 동안, 예를 들어, 라스미디탄의 투여 후 24시간, 또는 바람직하게는 라스미디탄의 투여 후 48시간 동안 유의한 편두통 증상 및 기능장애의 유의한 감소, 및 보다 바람직하게는 그의 해소를 제공한다.

본원에 사용된 바와 같이, "조합 요법" 또는 "조합하여"는 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정한 치료 레지멘의 부분으로서의 라스미디탄 및 CGRP 길항제의 투여를 포함한다. 조합의 유익한 효과는 치료제의 조합으로부터 초래되는 약동학적 및/또는 약역학적 공동-작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 정의된 기간 (선택된 조합에 따라, 통상적으로 수분, 수시간, 수일 또는 수주)에 걸쳐 수행된다. 조합 요법은 순차적 방식으로의 지시된 치료제의 투여, 즉, 각각의 치료제가 상이한 시간에 투여되는 것, 뿐만 아니라 실질적으로 동시적 방식으로의 이들 치료제의 투여를 포함하도록 의도된다. 투여는, 예를 들어, 각각의 치료제를 고정된 비로 갖는 단일 경구 투여 형태 또는 병렬식으로, 각각의 치료제의 단일 경구 투여 형태를 대상체에게 투여함으로써, 또는 라스미디탄의 경구 투여 형태 및 갈카네주맙의 주사가능한 투여 형태를 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시적 투여는 임의의 적절한 경로 예컨대, 비제한적으로, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 한편, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 적용가능한 경우에, 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나 또는 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서가 엄밀하게 중요하지는 않다.

본원에 사용된 바와 같이, "1일 1회"는 라스미디탄이 24시간의 기간에 1회, 또는 역일에 1회 투여되는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "1일 1회"는 라스미디탄이 편두통 발작의 예방 또는 치료를 위해, 24시간의 기간에 1회, 또는 역일에 1회 투여되는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "1일 1회"는 라스미디탄이 편두통 발작의 치료를 위해, 24시간의 기간에 1회, 또는 역일에 1회 투여되는 것을 의미하며, 이러한 치료는 연속 2일 이상 동안 이루어질 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "매월"은 갈카네주맙이 30일의 기간에 1회, 또는 역월에 1회 투여되는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "매월"은 갈카네주맙이 30일의 기간에 1회, 또는 역월에 1회 투여되며, 상기 기간 중의 투여 시기는 다양할 수 있는 것을 의미한다. 바람직하게는 본원에 사용된 바와 같이, "매월"은 갈카네주맙이 30일의 기간에 1회, 또는 역월에 1회 투여되며, 규칙적인 투여 간격을 제공하기 위해 매월 동일한 또는 거의 동일한 역일에 투여되는 것을 의미한다.

본원에 기재된 바와 같이, 라스미디탄은 CGRP 길항제, 예컨대 갈카네주맙과 조합하여 투여되어 편두통을 중단시킨다. 한 실시양태에서, 라스미디탄 및 CGRP 길항제 둘 다가 급성 편두통 완화를 위해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CGRP 길항제 예컨대 갈카네주맙은 예방을 위해 투여되고, 라스미디탄은 돌발 통증의 급성 편두통 완화를 위해 투여된다. 본 발명은 또한 상승된 수준의 CGRP와 관련된 병태, 바람직하게는 두통 및/또는 편두통을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 라스미디탄 및 CGRP 길항제 예컨대 갈카네주맙의 조합의 치료 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 실시양태는 편두통, 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 및/또는 삽화성 군발성 두통을 치료하는 방법으로서, 라스미디탄 및 CGRP 길항제 예컨대 갈카네주맙의 조합의 치료 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 조합에 의해 치료될 수 있는 장애가 확립되고 용인된 분류법에 의해 공지된 것, 예컨대 편두통, 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 및/또는 삽화성 군발성 두통인 경우에, 그의 분류법은 다양한 자료에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 현재, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders]의 제4판 (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)이 본원에 기재된 장애의 다수를 식별하기 위한 진단 도구를 제공한다. 또한, 문헌 [International Classification of Diseases]의 10차 개정판 (ICD-10)도 본원에 기재된 장애의 다수에 대한 분류법을 제공한다. 통상의 기술자는 DSM-IV 및 ICD-10에 기재된 것들을 포함하여, 본원에 기재된 장애에 대한 대안적 명명법, 질병분류학 및 분류 체계가 존재하고, 용어 및 분류 체계가 의료 과학의 발전에 따라 진보한다는 것을 인식할 것이다. 편두통 환자는 문헌 [International Headache Society (IHS) International Classification of Headache Disorders]의 제3판 (ICHD-3) 베타 버전 (The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version), Cephalalgia 2013; 33: 629-808)에 의해 정의된 바와 같이, 조짐 또는 무조짐 (1.1 및 1.2) 편두통으로 추가로 진단될 수 있다.

용어 "제약" 또는 "제약상 허용되는"은, 본원에서 형용사로서 사용되는 경우에, 수용자에 대해 실질적으로 비독성이고 실질적으로 무해하다는 것을 의미한다. "제약 조성물"이란, 담체, 용매, 부형제 및 염이 조성물의 활성 성분 (예를 들어 본 발명의 화합물)과 상용성이어야 한다는 것을 추가로 의미한다. 용어 "제약 제제" 및 "제약 조성물"이 일반적으로 상호교환가능하며, 이들이 본 출원의 목적상 그렇게 사용된다는 것이 이 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.

추가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화된 형태 또는 수화되지 않은 (무수) 형태로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 아민인 경우에, 이들은 본질적으로 염기성이며, 따라서 다수의 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 용어 "산 부가염"은 화합물과 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 제조된 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 매우 다양한 유기 및 무기 산과 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하며, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리학상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염도 또한 본 발명의 실시양태이다. "제약상 허용되는 (산) 부가염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이 제약상 허용되는 산으로부터 형성된다. 이러한 염은 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)]에 예시된 제약상 허용되는 염을 포함하며, 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

용어 "유효량"은 5-HT-1F 수용체를 활성화시킬 수 있는 라스미디탄의 양 또는 CGRP의 작용을 억제할 수 있는 CGRP 길항제의 양을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 라스미디탄으로의 두통 치료 후 2시간에 환자 통증을 해소할 수 있는 라스미디탄의 양 및 CGRP 길항제의 양을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 환자 또는 대상체에게 이미 존재하는 질환 상태 또는 병태, 예를 들어, 편두통 또는 두통을 치유하는 것을 의미한다. 치료하는 것은 또한 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 병태의 추가의 전개를 정지시키는 것, 및 완화 또는 호전시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 병태, 예를 들어, 편두통의 퇴행을 유발하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하는" 또는 "예방"은, 특히 환자 또는 대상체가 질환 상태 또는 병태, 예를 들어, 편두통에 대한 소인이 있거나 또는 그에 걸릴 위험이 있는 경우에, 환자 또는 대상체에서 질환 상태 또는 병태가 발생하지 못하도록 완전히 또는 거의 완전히 방지하는 것을 의미한다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 구성요소를 갖거나, 수반하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 조성물은 또한 언급된 구성요소로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진 것이 고려된다. 유사하게, 방법 또는 과정이 특정한 과정 단계를 갖거나, 수반하거나, 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에, 과정은 또한 언급된 과정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다. 추가로, 단계의 순서 또는 특정 행위를 수행하는 순서는, 본 발명이 작동할 수 있도록 유지되는 한, 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 2개 이상 단계 또는 행위가 동시에 수행될 수 있다.

제제 제조 기술분야의 통상의 기술자는 선택된 화합물의 특정한 특징, 치료될 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 병기, 및 다른 관련 상황에 따라 적절한 투여 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조). 특히, 본 발명의 조합의 구성요소는 적절한 경우에 동일한 제제로 조합될 수 있거나, 또는 대안적으로 이들은 개별적으로 제제화될 수 있다.

개별 제제화에서, 라스미디탄은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 캐리어 내에 봉입된다. CGRP 길항제는 개별적으로 적합하게 제제화된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 제제는 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 겔, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 패키지된 분말의 형태일 수 있다. 적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용함으로써, 환자에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.

임상 연구 실시예

하기 임상 연구 설계가 본 발명을 추가로 예시하지만, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 편두통의 치료에서의 갈카네주맙과 조합된 라스미디탄에 대한 연구의 실시예가 하기 제공된다. 라스미디탄 또는 갈카네주맙을 개별적으로 사용하여 편두통 발작을 성공적으로 관리할 수 없었던 환자에 대해 유사한 연구가 수행될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통 발작을 갖는, 본원에서 요법 저항성 편두통 환자로서 지칭되는 환자에 대해 유사한 연구가 수행될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 통상의 기술자는 요법 저항성 두통을 갖는 환자를 포함한, 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통을 앓고 있는 환자에 대해 유사한 연구를 수행할 수 있다. 통상의 기술자는, 본원에 기재된 방법 및 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용할 때, 라스미디탄 또는 갈카네주맙을 개별적으로 사용하여 편두통 발작을 성공적으로 관리할 수 없었던 환자, 및/또는 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성인 편두통 발작을 갖는 요법 저항성 편두통 환자를 용이하게 식별할 수 있으며, 여기서 이와 같이 식별된 상기 환자는 본원에 기재된 바와 같은 임상 연구의 대상체가 될 수 있다.

이러한 임상 시험을 수행하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 본원에 제공된 공개 라스미디탄 및 갈카네주맙 임상 연구에 대한 인용에 의해 예시된다. 편두통 치료를 평가하는 방법은 환자 보고형 결과 (PRO) 예컨대, 예를 들어: 편두통-특이적 삶의 질, 버전 2.1 (MSQ v2.1), 두통 영향 검사-6 (HIT-6), 편두통 기능장애 평가 등급 (MIDAS), 편두통 특이적 삶의 질 질문지 (MSQoL)를 포함한 삶의 질 (QOL) 지표를 포함한다. 추가로, ePRO 일별 일지가 두통 및 다른 편두통 증상을 기록하기 위해 사용될 수 있다. 일지 데이터에 기반하여, 자동 알고리즘을 사용하여, 일별로 편두통 두통 발생일 (MHD) (개연적 MHD 포함)로 분류할 수 있다. 개연적 편두통은 ≥ 30분 지속되지만 ICHD-3 베타 기준의 편두통 특색 중 하나가 누락된, 조짐 또는 무조짐 두통으로서 정의된다. 급성 편두통 의약 사용 시의 MHD의 월평균 발생 일수를 ePRO 일지를 통해 입수할 수 있고, PGI-S, MSQ 및 MIDAS 평가를 PGI-S 및 MSQ의 경우에는 매월 방문하는 연구 장소에서 수행하고, MIDAS의 경우에는 3 및 6개월 째에 슬레이트 디바이스를 사용하여 수행한다. 연구 설계는 ePRO 또는 다른 관련 임상 데이터에 기반하여, 치료기 동안의 편두통 두통 발생일 (MHD)의 월평균 발생 일수에서의 기준선으로부터의 전체 평균 변화에 의해, 위약, 또는 갈카네주맙 치료 단독, 또는 라스미디탄 치료 단독과 비교하여 각각의 조합 투약 레지멘의 효능을 비교하도록 구상될 수 있다. 다른 가능한 결과 지표는 이중-맹검 치료기 동안의 월평균 MHD에서의 기준선으로부터의 감소가 있는 환자의 평균 비율, 편두통-특이적 삶의 질 질문지 버전 2.1 (MSQ v2.1)의 역할 기능-제한 (R-FR) 평가항목 점수에서의 기준선으로부터의 평균 변화, 환자의 전반적 중증도 인상 (PGI-S) 등급 (선택된 달의 평균)에서의 기준선으로부터의 평균 변화, 및/또는 편두통 기능장애 평가 (MIDAS) 총 점수에 대한 결과 지표일 수 있다. 이들 및 다른 편두통 치료 평가는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

정맥내 투여에 의해 CGRP 길항제 예컨대 갈카네주맙의 존재 및 부재 하에 라스미디탄을 사용하는 편두통의 급성 치료

라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합의 효능을 입증하기 위해, 하기 연구를 일단 하기 기재된 바와 같이 수행하며, 일단 여기서 평가 중인 환자는 240 mg의 초기 부하 용량의 갈카네주맙에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량의 갈카네주맙을 투여받았다. 연구의 치료군은 경구 투여의 라스미디탄의 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 단위 용량을 포함할 수 있다.

다기관, 위약-대조, 이중-맹검, 그룹-축차, 적응적 치료-배정, 개념 증명 및 용량-확인 연구에서, 130명의 환자가 편두통 발작 동안 입원 치료받는다. 환자를 작은 코호트로 소정의 정맥내 용량 수준의 라스미디탄 또는 위약으로 할당한다. 출발 용량은 2.5 mg이다. 후속 용량은 이전 코호트에서 관찰된 안전성 및 효능에 따라 상향 또는 하향 조정된다. 일차 결과 지표는 기준선에서의 중등도 또는 중증 두통으로부터 투약-후 2시간에서의 경도 두통 또는 무통으로의 개선으로서 정의된 두통 반응이다. 본 연구는 전반적 용량 반응 관계를 조사하도록 설계되지만, 개별 용량을 위약과 구분하지도 못하고, 다른 편두통 증상에 대한 효과 차이를 감지하지도 못한다.

42명의 환자는 위약을 제공받고, 88명은 2.5 내지 45 mg의 용량으로 라스미디탄을 제공받는다. 환자는 치료 후 4시간 동안 클리닉에서 관찰되고, 최대 24시간 동안 일지 카드를 사용하여 증상 및 유해 사건을 기록한다. 용량이 사전에 정해진 효능 중지 규칙을 총족시키면 연구를 종료한다. 10, 20, 30 및 45 mg 라스미디탄 용량 그룹에서 치료받은 환자를 위약 그룹과 비교하여, 2h 두통 반응에 대해 평가한다. 2h에서의 환자의 전반적 인상 및 구제 의약에 대한 불필요가 또한 용량과의 통계적으로 유의한 선형 상관관계에 대해 평가된다. 2.5 내지 45 mg의 정맥내 라스미디탄 용량에서, 병용 갈카네주맙 치료와 조합된 라스미디탄의 유효성이 편두통의 급성 치료에 대해 평가된다.

방법

본 연구는 여러 장소에서 헬싱키 선언 및 우수 임상 관리기준의 국제 용인 표준에 따라 수행될 수 있다. 개시 전에 관련 규제 기관 및 독립적 윤리 위원회에 의한 승인이 요구된다. 모든 대상체는 서면 사전 동의서를 제공한 자들로 제한된다.

연구 설계

본 연구는 그룹-축차 적응적-치료 배정의 전향적, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 설계를 사용한다 (Olesen J et al., N Engl J Med 2004: 350: 1104-10; Hall DB et al., Contemporary Clinical Trials 2005; 26: 349-63). 환자를 작은 코호트로 소정의 용량 수준의 라스미디탄으로 할당하며, 초기 20개의 코호트는 6명의 환자 (4명은 라스미디탄을 제공받고 2명은 위약을 제공받음)로 이루어지고, 후속 코호트는 5명의 환자 (4명은 라스미디탄을 제공받고 1명은 위약을 제공받음)로 이루어진다. 초기 코호트는 2.5 mg 용량 수준으로 할당된다. 후속 코호트에 사용되는 용량은 이전 코호트의 두통 반응 (중등도 또는 중증 두통이 2시간 째에 경도 또는 무통으로 감소됨)에 좌우되며: 4명의 활성제-치료 환자 중 2명 이하가 반응하였다면, 용량을 증가시키고, 4명의 활성제-치료 환자 중 3명 이상이 반응하였다면, 용량을 감소시킨다. 용량 조정 규칙은 경구 트립탄과 유사하거나 또는 그보다 우수한 효능이 있는 라스미디탄의 용량을 확인하도록 선택된다. 이러한 용량 증량 또는 감소 순서는, 임의의 코호트에서 2명 이상의 활성제-치료 환자가 중증의 비-중대 유해 사건을 경험하면 수정될 것이며, 이러한 경우에 용량은 반응률에 상관없이 다음 코호트에서 감소될 것이다. 약물-관련 중대 유해 사건의 발생은 안전성 검토가 있을 때까지 무작위화의 자동적인 유예로 이어질 것이다. 라스미디탄의 최저 허용 용량은 1 mg이고 최고 허용 용량은 60 mg이다.

하기 기준이 충족되었을 때, 유효 용량을 선택하여 상하향 용량 조정 과정을 종료한다: 환자의 적어도 5개 블록이 그 용량으로 치료되었고, 적어도 4개 블록에 대해 결정 규칙이 용량 감소를 요구함. 대안적으로, 환자의 연속된 5개 블록이 매번 용량 증가를 요구하면서 증량 규칙에 따른 최고 용량으로 치료되었다면, 유효 용량의 선택 없이, 용량 선택 과정을 종료할 수 있다.

환자 스크리닝 및 선택

환자는 처음에 편두통 발작이 없을 때 외래-환자 방문하여 적격성에 대해 스크리닝되고, 신생의, 중등도 또는 중증 편두통 발작의 연구 의약으로의 치료를 위해 발생 4시간 이내에 클리닉으로 복귀하도록 요청받는다. 클리닉에 복귀 시, 연구에 대한 적격성을 재확인하고, 환자를 무작위화한다. 환자가 18세 내지 65세이고, 50세 이전에 편두통이 발생하여, IHS 진단 기준 1.1 및 1.2.1 (2004)을 충족시키는 조짐 또는 무조짐 편두통의 적어도 1년의 이력을 갖는다면, 이들은 연구에 적격하다 (Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders (second edition). Cephalalgia 2004: 24; Suppl1:1-160). 환자는 한 달에 1 내지 8회의 편두통 발작을 경험하고, 편두통 예방 의약을 사용하고 있지 않아야 한다. 환자는 전반적 건강 상태가 양호하고, 혈관 질환 또는 고혈압의 증거를 갖지 않는다. 트립탄에 이전에 불내성을 보인 환자는 제외된다. 임산부 또는 모유-수유 여성도 제외되며, 고도로 신뢰할 수 있는 피임법을 사용하고 있지 않은 가임 여성도 마찬가지이다.

연구 절차

환자가 클리닉에 복귀하면, 연구 약물의 희석법에 대한 지침을, 조사자와 독립적으로, 약사 또는 다른 연구원에 의해 온라인 무작위화 시스템으로부터 입수하고, 주입을 위한 연구 약물을 준비한다. 조사자 및 약사는 둘 다 활성제 또는 위약과 관련하여 맹검 상태이며, 단지 약사만 희석법을 알고 있다. 모든 환자는 20분에 걸쳐 60 ml 정맥내 주입을 받는다. 연구 약물의 투여 전 및 후의 효능 및 안전성 데이터를 전자 데이터 수집 시스템에 즉시 입력하여, 두통 반응이 후속 코호트를 위한 용량-할당을 추진하는데 사용되도록 한다.

기준선 평가를 완료한 후, 라스미디탄 또는 위약을 20분에 걸쳐 정맥내로 주입하고, 환자는 적어도 4시간 동안 안전성 및 효능에 대해 모니터링된다. 데이터를 동시에 온라인 전자 데이터 수집 시스템에 입력한다. 환자는 4h 후 클리닉에서 퇴원하고, 24h까지 일지 카드를 사용하여 편두통 증상 및 유해 사건을 계속해서 기록한다.

증상 평가

다수의 상이한 증상이 평가된다. 두통의 중증도는 4 포인트 등급으로 측정되며, 여기서 0=통증 없음, 1=경도 통증, 2=중등도 통증, 3=중증 통증이다. 연관된 증상 (오심, 구토, 광선공포증, 소리공포증)은 존재 또는 부재로 기록된다. 기능장애는 4 포인트 등급으로 문서화되며, 여기서 0=기능장애 없음, 1=경도 기증장애, 2=중등도 기능장애, 3=중증 기능장애이다. 환자의 전반적 인상에 대한 데이터는 7 포인트 등급으로 수집되며, 여기서 1=훨씬 더 좋음, 2=훨씬 좋음, 3=약간 좋음, 4=변화 없음, 5=약간 나쁨, 6=훨씬 나쁨, 7=훨씬 더 나쁨이다.

일차 효능 지표는 기준선에서의 중등도 또는 중증으로부터 연구 약물의 주입 개시 후 2시간에서의 경도 두통 또는 무통으로의 두통 중증도에서의 감소로서 정의된, 두통 반응이다 (HIS Clinical Trials Subcommittee. Guidelines for Controlled Trials in Migraine: second edition, Cephalalgia 2000: 20: 765-786). 이차 효능 지표는 하기와 같다: 연구 약물 주입의 개시 후 10 min, 20 min, 40 min, 60 min, 90 min, 180 min, 및 240 min에서의 두통 반응률; 연구 약물의 개시 후 10 min, 20 min, 40 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, 및 240 min에서의 두통 해소율 (기준선에서의 중등도 또는 중증 두통으로부터 두통 통증 없음으로의 감소); 연구 약물의 개시 후 2h에 경도 두통 또는 두통 없음이 되며 연구 약물 개시의 24h 이내에 재발하지 않는 (중등도 또는 중증이 되지 않는), 기준선에서의 중등도 또는 중증 두통으로서 정의된 지속적 반응률; 연구 약물의 개시 후 2h에 두통 없음이 되며 연구 약물 개시의 24h 이내에 재발하지 않는 (경도, 중등도 또는 중증이 되지 않는), 기준선에서의 중등도 또는 중증 두통으로서 정의된 지속적 무통률; 오심, 구토, 광선공포증 및 소리공포증의 존재, 및 연구 과정 전체에 걸쳐서의 임상적 기능장애의 정도; 연구 약물의 개시 후 2 내지 24h에 구제 의약을 사용한 환자의 비율, 및 연구 약물의 개시 후 2h에서의 환자의 전반적 인상.

통계적 방법

적어도 20명의 환자가 유효 용량 수준으로 치료받고 적어도 10명의 환자가 위약으로 치료받는, 최대 160명 환자의 목표 샘플 크기를 선택하여 적절한 예비 데이터를 제공하고, 이에 기반하여 추가의 평가를 위한 용량 범위를 선택한다. 그룹 축차 적응적 치료 배정 설계를 사용하여 용량이 할당될 때 하나 이상의 용량 수준을 위약과 비교하기 위한 가설 검정의 통계적 특성이 공지되어 있지 않다. 따라서 연구를 "양성" 또는 "음성"이라고 진술하는데 정규 통계 검정이 사용되지 않으며, 연구는 통계적 유의성을 제공하지 않는다. 게다가, 샘플 크기는 통계적 고찰을 제공하지 않는다.

연구의 결론을 내릴 때, 두통 반응률은 용량 수준에 의해 요약된다. 맨텔-핸젤 검정을 사용하여 용량-반응 관계에 대해 검정한다. 피셔 정확 검정을 사용하여 선택된 용량에 대한 두통 반응률을 위약과 비교한다. 모든 분석에서, 각각의 용량 수준에 대한 결과 (위약 포함)는, 그 용량이 사용된 모든 블록에 걸쳐 조합된다. 임의의 연구 의약을 제공받은 모든 환자가 분석 집단에 포함된다. 환자는 이들이 실제로 제공받은 치료 및 용량 수준에 따라 분석된다.

효능

반응률과 용량 수준 사이의 선형 연관성이 맨텔-핸젤 경향 검정을 사용하여 통계적으로 평가된다. 10 min 내지 4h의 시간 포인트에서 두통 반응을 달성한 각각의 그룹 내 환자의 비율을 표로 제시한다. 2h에서의 환자의 전반적 인상 및 최대 24h에서의 구제 의약의 사용을 포함한, 주요 이차 효능 파라미터를 각각의 그룹에 대해 표로 제시한다. 이차 효능 파라미터는 하기와 같다: 2 hr에서의 통증 해소, 지속적 통증 반응, 지속적 통증 해소, 2 hr에서의 오심, 2 hr에서의 광선공포증, 2 hr에서의 소리공포증, 2 hr에서의 기능장애 없음/경도 기능장애, 구제 의약의 사용, 2-24 hr, 2hr에서의 인상: 훨씬 더 좋음/훨씬 좋음.

병용 갈카네주맙 치료의 존재 또는 부재 하에 라스미디탄의 급성 항편두통 효능이 시험된다. 연구 약물 또는 위약에 대한 환자 노출을 최소화하면서, 여전히 넓은 용량 범위에 걸쳐 효능 및 내약성에 대해 신속하고 신뢰할 수 있게 스크리닝하기 위해 상하향 용량-적응적 연구 설계가 사용된다. 두통 완화의 발생은 20 min. 정맥내 주입의 시작 후 20 내지 40 min.에 나타날 수 있다.

임상의는 연구 효능 결과를 평가하여, 라스미디탄의 정맥내 투여 이후 기능장애를 보고한 퍼센트, 보고된 중등도 또는 중증 기능장애의 퍼센트, 환자의 전반적 인상, 및 투약 후 2시간에 "훨씬 더 좋음" 또는 "훨씬 좋음"을 느껴 보고한 환자의 퍼센트를 결정할 수 있다. 임상의는 또한 이차 종점 (광선공포증, 소리공포증 및 오심)을 평가할 수 있다.

편두통의 급성 치료에서 갈카네주맙의 존재 및 부재 하에서의 경구 라스미디탄의 이중 맹검 무작위화 위약-대조 병행 그룹 용량-범위 연구

라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합의 효능을 입증하기 위해, 하기 연구를 일단 하기 기재된 바와 같이 수행하며, 일단 여기서 평가 중인 환자는 240 mg의 초기 부하 용량의 갈카네주맙에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량의 갈카네주맙을 투여받았다.

본 연구는 소정의 경구 용량 범위의 라스미디탄의 효능 (2시간에서의 두통 반응)을 평가하기 위해 수행된다. 이차 목적은 하기를 포함한 편두통의 특색에 있어서의 소정의 용량 수준 범위의 라스미디탄의 효과 및 시간 경과를 조사하는 것이다: 두통 반응, 통증-해소 환자의 비율, 두통 재발, 오심, 광선공포증, 소리공포증, 구토, 기능장애, 구제 의약의 사용 및 환자의 전반적 인상. 본 연구는 소정의 용량 범위의 라스미디탄의 안전성 및 내약성을 유해 사건, 신체 검사, 활력 징후, 실험실 평가 및 ECG의 관점에서 조사한다. 연구 프로토콜이 하기 약술된다.

이는 편두통을 갖는 대상체에 대한 전향적 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 용량-범위 연구이다. 환자는 집에서 연구 의약으로 단일 편두통 발작을 치료하도록 요청받는다. 각각의 대상체의 연구 참여는 적격성을 확인하기 위한 5일 이내의 전화 연락이 수반된 스크리닝 방문, 대상체가 위약 또는 경구 라스미디탄의 4가지 용량 수준 중 하나의 단일 투약으로 1회의 편두통 발작을 치료하도록 요청받는 최대 8주의 치료 기간, 및 발작을 치료한지 14일 이내의 추적 방문으로 이루어진다.

스크리닝 이후, 대상체는 신생 편두통 발작의 제1 치료로서 사용하기 위한 경구 라스미디탄 (50, 100, 200 또는 400 mg) 또는 매칭 위약을 제공받도록 무작위로 배정된다. 대상체는 모든 스크리닝 평가가 완료될 때 그의 적격성이 전화로 확인될 때까지 발작을 치료하지 않도록 지시받는다. 적격성이 확인되면, 대상체는 다음 편두통 발작을 그의 발생으로부터 4시간 이내에 치료하도록 요청받으며, 단, 그때에 두통 중증도가 적어도 중등도이고 개선되지 않아야 한다. 대상체는 일지 카드를 사용하여 다음 48시간에 걸쳐 그의 반응을 기록한다. 대상체는 연구 의약을 복용한 후 적어도 2시간까지 구제 의약을 사용하지 않도록 요청받는다. 발작이 치료되었으면, 대상체는 치료로부터 14일 이내에 가능한 한 빨리 추적 방문의 일정을 정하기 위해 클리닉에 연락한다. 환자는 사전에 정해진 무작위화 목록에 따라 1:1:1:1:1의 비로 매칭 위약 또는 라스미디탄의 4가지 용량 수준 중 하나로 할당된다. 적어도 340명의 환자가 연구 의약으로 1회의 발작을 치료한다.

포함/제외 기준:

포함: 대상체는 모든 하기 기준이 충족되는 경우에만 연구에 포함된다:

IHS 진단 기준 1.1 및 1.2.1(2004)을 충족시키는 조짐 또는 무조짐 편두통을 갖는 환자; 적어도 1년의 편두통 이력; 50세 이전에 편두통 발생; 한 달에 1 - 8회의 편두통 발작 이력; 18세 내지 65세의 남성 또는 여성 환자; 가임 여성 환자는 고도로 효과적인 피임법 (예를 들어, 복합 경구 피임제, IUD, 금욕, 정관절제술을 받은 파트너)을 사용하고 있어야 함; 서면 사전 동의서를 제공할 수 있으며 그럴 의향이 있음; 연구 의약으로 치료된 발작의 세부사항을 기록하는 편두통 일지 카드를 작성할 수 있으며 그럴 의향이 있음.

제외: 대상체는 하기 기준 중 어느 것이라도 충족되는 경우에 연구로부터 제외된다: 임의의 트립탄에 대한 생명 위협 또는 불내성 유해 반응의 이력; 스크리닝 방문 전 30일 이내 및 연구 참여 중 처방 편두통 예방 약물의 사용 (설계에 따른 갈카네주맙 제외); 임산부 또는 모유-수유 여성; 고도로 효과적인 피임을 사용하지 않는 가임 여성; 관상 동맥 질환, 허혈성 또는 출혈성 졸중, 간질 또는 환자의 발작 위험을 증가시키는 임의의 다른 병태의 이력 또는 증거; 고혈압 (제어 또는 비제어)의 이력; 기립성 저혈압의 이력; 스크리닝 시 2회 반복된 측정에서 좌위 BP >160mmHg 수축기 또는 >90mmHg 이완기; 혈류역학적 활성 심혈관 약물의 현재의 사용; 임의의 약물 (처방 또는 불법), 또는 알콜 남용의 지난 3년 이내의 이력 또는 현재의 증거; 유의한 신장 또는 간 손상; 이러한 임상 시험에의 과거 참여; 지난 30일 내에 실험 약물 또는 디바이스의 임의의 임상 시험에의 참여; 조사자의 판단으로 환자를 연구에 부적합하게 하는 임의의 의학적 병태 또는 실험실 시험; 기지의 B형 또는 C형 간염 또는 HIV 감염; 후원자의 고용인인 대상체; 조사자의 관련인, 또는 조사자에게 직접 보고하는 스태프; 화합물 I, 다른 5-HT_1F 수용체 효능제 또는 화합물 약물 제품의 임의의 부형제에 기지의 과민성을 갖는 환자; 이전 라스미디탄 연구에서 연구 의약으로 치료받았던 환자 (해당 프로토콜 하에 스크리닝되었으나 치료받지 않은 환자는 제외되지 않음).

평가를 위한 기준은 하기를 포함한다:

효능/약역학: 두통 중증도 (4 포인트 등급: 없음, 경도, 중등도, 중증); 48시간 이내의 두통 재발; 오심의 존재 또는 부재; 소리공포증, 광선공포증, 구토; 기능장애 (4 포인트 등급: 없음, 경도, 중등도, 중증); 2 내지 48시간에서의 구제 의약에 대한 필요성 (있음 또는 없음); 환자의 전반적 인상 (7 포인트 등급); 두통 완화까지의 시간 및 통증 해소까지의 시간.

안전성:

신체 검사; 유해 사건 (자발적으로 보고됨); 활력 징후; 12-유도 심전도; 임상 실험실 파라미터; 통계적 분석.

효능:

본 다기관, 무작위화, 이중-맹검, 병행-그룹, 위약-대조 임상 연구는 편두통의 급성 치료에서 병용 갈카네주맙의 존재 및 부재 하에서의 경구 라스미디탄의 효능 및 안전성을 평가하도록 설계된다. 투약 후 2시간에 두통 완화가 있는 대상체의 비율이 일차 효능 파라미터이다. 일차 효능 분석은 코크란-아미티지 경향 검정을 사용하여, 반응률에서의 양의 선형 경향의 대립 가설에 맞서, 투약 후 2시간에 두통 완화가 있는 대상체의 비율이 5개의 연구군에서 동일하다는 귀무 가설을 검정한다. 일차 분석은 5% 유의성 수준에서 단측 검정을 사용하여, 연구 의약으로 발작을 치료한 모든 대상체로서 정의된, 수정된 치료 의향 집단에 대해 수행된다. 2시간에서의 두통 중증도 또는 해당 시간 포인트 전의 구제 의약의 사용을 문서화하는데 실패한 환자는 분석 세트로부터 제외된다.

모든 5개 치료 그룹으로부터의 데이터를 포함하는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여, 추가의 효능 분석으로 각각의 활성제 용량 그룹을 위약 그룹과 비교한다. 추가의 분석은 또한 대상체의 프로토콜-순응 세트에 기반한다.

샘플 크기는 위약군에서의 40%의 반응률 및 최고 활성제 용량군에서의 65%의 반응률을 가정하여 추정된다. 치료 그룹이 등간격을 가지며 반응 오즈비가 인접한 용량 그룹의 쌍 사이에 동일한 것으로 가정할 때, 요구되는 샘플 크기는 Nam (1987)의 접근법을 사용하여 추정된다. 1:1:1:1:1 무작위화에 따르면, 5% 유의성 수준에서 단측 검정에 기반한 90% 검정력을 위해 총 330명 환자 (그룹당 66명)의 샘플 크기가 요구된다.

안전성: 유해 사건이 요약될 수 있으며, 사건율이 치료 그룹에 의해 제시될 수 있다. 실험실 데이터는 치료 그룹에 의해 기준선 상태로부터의 변화의 관점에서 요약된다. 안전성 집단은 위약 또는 연구 약물의 적어도 하나의 용량을 제공받은 모든 무작위화된 환자로 이루어질 수 있다. 유해 사건은 국제의약용어집(Medical Dictionary for Regulatory Activities) (버전 19.1)에 의해 코드화될 수 있다. 안전성 파라미터는 치료로 인한 유해 사건 (TEAE), 중대 유해 사건 (SAE), 사망, 유해 사건으로 인한 중단, 중단율, 활력 징후, 체중 및 면역원성으로서 산출될 수 있다.

일차 분석은 ePRO 또는 다른 관련 임상 데이터에 기반하여, 치료기 동안의 편두통 두통 발생일 (MHD)의 월평균 발생 일수에서의 기준선으로부터의 전체 평균 변화에 의해, 위약, 또는 갈카네주맙 단독, 또는 라스미디탄 단독과 비교하여 각각의 조합 투약 레지멘의 효능을 평가할 수 있다. 다른 결과 지표는 이중-맹검 치료기 동안의 월평균 MHD에서의 기준선으로부터의 ≥ 50%, ≥ 75%, 및 100%의 감소가 있는 환자의 평균 비율일 수 있다. 편두통-특이적 삶의 질 질문지 버전 2.1 (MSQ v2.1)의 역할 기능-제한 (R-FR) 평가항목 점수에서의 기준선으로부터의 평균 변화가 연구의 선택된 달의 평균으로서 산출될 수 있다. 이중-맹검 치료기 동안의 MHD의 발생 일수에서의 기준선으로부터의 전체 평균 변화가 산출될 수 있다. 환자의 전반적 중증도 인상 (PGI-S) 등급 (선택된 달의 평균)에서의 기준선으로부터의 평균 변화가 산출될 수 있다. 편두통 기능장애 평가 (MIDAS) 총 점수에 대한 결과 지표가 선택된 시간포인트에서, 예컨대 연구의 종료 시에 산출될 수 있다.

개별적으로 사용된, 라스미디탄 및 갈카네주맙 둘 다에 대한 단독요법 III상 연구가 수행되어 공개된 바 있다. 예를 들어 라스미디탄에 대해서는, 문헌 [Phase 3 Studies (SAMURAI, SPARTAN) of Lasmiditan Compared to Placebo for Acute Treatment of Migraine (S50.008), Linda A. Wietecha, Bernice Kuca, Josephine Asafu-Adjei, Sheena K. Aurora, Neurology April 2018, 90 (15 Supplement) S50.008]을 참조하며; 여기서 저자는, 라스미디탄 200 mg을 위약과 비교하여, 제1 투약-후 2시간에, 유의하게 보다 큰 비율 (p<0.001)의 환자가 두통 통증-해소 (라스미디탄 200 mg: 사무라이 32.2%, 스파르탄 38.8%; 위약: 사무라이 15.3%, 스파르탄 21.3%) 및 주요 성가심 증상 (MBS)-해소 (라스미디탄 200 mg: 사무라이 40.7%, 스파르탄 48.7%; 위약: 사무라이 29.5%, 스파르탄 33.5%)를 보였다고 보고하였다. 상기 종점 둘 다에 대해, 다른 라스미디탄 용량 그룹 (100 mg, 50 mg)에서도 또한 위약과 비교하여 유의성이 주목되었다. 제1 투약 후 라스미디탄으로 가장 빈번하게 보고된 TEAE (위약보다 ≥ 2% 이상)는 어지럼증, 감각이상, 졸림, 피로, 오심 및 기면이었고, 대부분의 사건은 중증도에 있어서 경도-내지-중등도였다. 이러한 분석으로부터, 저자는 일차 및 핵심 이차 종점이 충족되었고 안전성 결과는 2개의 3상 연구에 걸쳐 일치하였다는 결론을 내렸다. 또한 예를 들어 갈카네주맙에 대해서는, 문헌 [Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial, Vladimir Skljarevski, Manjit Matharu, Brian A Millen, Michael H Ossipov, Byung-Kun Kim and Jyun Yan Yang, Cephalalgia 0(0) 1-13, 2018]을 참조하며, 여기서 저자는 월평균 편두통 두통 발생일이 갈카네주맙 120 및 240 mg에 의해 각각 4.3 및 4.2일 감소되었고 위약에 의해 2.3일 감소되었다는 결론을 내렸다. 위약 대비 그룹 차이 (95% CI)는 각각 2.0 (-2.6, -1.5) 및 1.9 (-2.4, -1.4)였다. 상기 용량 둘 다는 모든 핵심 이차 종점에 있어서 위약보다 우월하였다. 주사 부위 통증은 모든 치료 그룹에서 유사한 비율로 보고된, 가장 흔한 치료로 인한 유해 사건이었다. 위약에 대비하여, 상기 갈카네주맙 용량 둘 다는 유의하게 더 많은 주사 부위 반응 및 주사 부위 가려움증을 가지며, 240 mg 그룹은 유의하게 더 많은 주사 부위 홍반을 가졌다. 이러한 분석으로부터, 저자는 매월 1회 제공된 갈카네주맙 120 또는 240 mg이 효과적이고, 안전하며, 내약성이 좋다는 결론을 내렸다.

편두통의 치료에 사용하기 위한 라스미디탄 및 갈카네주맙의 조합은 글루타메이트 신호전달을 감소시키는 라스미디탄의 보완 작용과 조합된 CGRP 경로에 대한 조합 작용에 의해, 특히 특정의 이전에 성공적으로 치료되지 못한 집단에서 어느 단독요법이든 단독의 것보다 우월할 것이라고 생각된다. 이들 약리학적 특성의 조합은 요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자에서 편두통 치료를 위한 우월한 효능을 초래할 것이라고 생각된다. 각각의 작용제, 즉, 라스미디탄 및 갈카네주맙 단독이 편두통의 치료에서 효능을 나타내었지만, 유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법을 제공하는 본 발명은 편두통 환자에게, 보다 특히 갈카네주맙 또는 라스미디탄 단독으로 치료될 때 적절한 편두통 치료 효능을 개별적으로 경험하지 않은 편두통 환자에게 추가의 잠재적 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자를 치료하고/거나 질환이 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 편두통 환자를 치료하는데 있어서의, 갈카네주맙 및 라스미디탄의 본 발명의 조합 용도에 의해 제공된 잠재적 효능은 편두통 요법에서 중요한 추가의 진전을 나타낼 것이다. 바람직하게는, 유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 본원에 제공된 조합 방법은 이들 적절히 치료되지 않는 편두통 환자에게 효능을 추가로 제공할 수 있어, 이들이 라스미디탄으로의 치료 후 2시간에, 또는 보다 바람직하게는 라스미디탄으로의 치료 후 1시간에 통증 해소를 보일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 라스미디탄으로의 치료 후 2시간에 그의 주요 성가심 증상의 완화를 또한 경험할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조합에 의해 치료된 환자는 잠재적으로 또한, 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 MIDAS 평가에 의해 또는 널리 공지된 삶의 질 지표에 의해 평가 시, 지속적 통증 완화, 및/또는 보다 바람직하게는 편두통 통증의 해소, 및/또는 편두통 기능장애의 해소를 경험할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조합으로 치료된 환자는 한 달에 3일 이하의 편두통 발생일, 보다 바람직하게는 한 달에 1일 이하의 편두통 발생일을 경험할 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조합은 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에서, 바로 전에 기재된 것과 같은 효능의 형태로 추가의 잠재적 이점을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조합 요법은 본원에 기재된 바와 같이 개선된 편두통 치료를 제공하면서, 동시에 바람직한 임상적 안전성 및 내약성을 나타낼 것이다.

Claims

환자에서의 편두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
라스미디탄 또는 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 편두통의 치료에 CGRP 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자에서의 편두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 것인 방법.
요법 저항성 편두통을 앓고 있는 환자에서의 편두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제2항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
라스미디탄 또는 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 CGRP 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법.
요법 저항성 두통을 앓고 있는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 환자 두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 것인 방법.
요법 저항성 두통을 앓고 있는 환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 환자 두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
환자에서의 삽화성 두통, 만성 두통, 만성 군발성 두통 또는 삽화성 군발성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통의 치료에 갈카네주맙과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 라스미디탄을 사용하는 방법으로서, 여기서 갈카네주맙은 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄은 1일 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
유효량의 라스미디탄을 유효량의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법.
유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법.
유효량의 라스미디탄을 유효량의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 환자에서의 편두통은 라스미디탄 또는 CGRP 길항제 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않았던 것인 방법.
유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 환자에서의 편두통은 라스미디탄 또는 갈카네주맙 요법 단독에 의해 적절히 제어되지 않았던 것인 방법.
유효량의 라스미디탄을 유효량의 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 길항제와 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 환자는 요법 저항성 편두통을 앓고 있으며, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 것인 방법.
유효량의 라스미디탄을 유효량의 갈카네주맙과 조합하여, 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 환자는 요법 저항성 편두통을 앓고 있으며, 여기서 환자 편두통은 2종 이상의 선행 단독요법 및/또는 이중 요법 치료 레지멘에 불응성이었던 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 240 mg의 초기 부하 용량에 이어서 120 mg의 매월 유지 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 또는 2회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제32항, 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 갈카네주맙이 120 mg의 매월 용량으로 투여되고, 라스미디탄이 1일 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.