KR20200027917A - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20200027917A
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다카시 나카하타
유타 다나카
히로키 다카하기
야스후미 미야모토
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다케시 요시카와
요시토 데라오
다카후미 유카와
게이코 가케가와
요이치 니시카와
데루후미 다카기
마사시 다카하시
말라레디 코맨들라
릴리 쿽
릴리 ?
조안 미우라
마크 사바트
니콜라스 스코라
폴 타니스
존 티호나스
퐁 에이치. 부
하이시아 왕
시아오룬 왕
준야 시라이
도모히로 오카와
젠유 시오카와
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 심장 질환 (특히 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전, 치명적 부정맥) 등의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 유용할 것으로 예상되는 CaMKII 억제 작용을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00310

여기서 각각의 기호는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로시클릭 화합물
본 발명은 심장 질환 (특히 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전, 치명적 부정맥) 등의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 유용할 것으로 예상되는 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II (때때로 본 명세서에서 "CaMKII"으로서 약기됨) 억제 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
심장 질환은 심부전, 부정맥, 심근경색, 협심증, 심장 판막 질환 등을 포함하고, 이들은 고사망률 질환이다. 약물을 사용하는 심장 질환의 치료에서, 증상은 각각의 위험 인자의 제어 및 대증 요법에 의해 개선된다. 그러나, 치료에 대한 만족은 낮은 수준에 머물러 있고, 현재 결정적 요법은 존재하지 않는다.
칼슘-칼모듈린 복합체는 세린/트레오닌 단백질 키나제에 포함된 Ca2+/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 (CaMK)에 결합하고, 키나제를 활성화한다. CaMK 패밀리는 CaMKII를 포함하고 4개의 이소형 (α, β, γ 및 δ)이 CaMKII로서 존재한다. CaMKII α 및 CaMKII β는 뇌 조직에서 주로 발현되고, CaMKII γ 및 CaMKII δ는 심장을 비롯한 많은 조직에서 발현된다. CaMKII는 칼슘-칼모듈린 복합체의 결합뿐만 아니라, 산화성 스트레스 또는 고혈당증으로 인한 아미노산-변형에 의해 활성화된다. CaMKII는 그의 키나제 활성화로 인해, 기질인 전사 인자, Ca2+의 소기관 흡수/배출에서 기능하는 단백질, 근육의 수축 및 이완을 조절하는 단백질, 세포내 이온 농도를 조절하는 채널의 인산화에 의해 세포 기능을 조절한다.
일부 문헌은 CaMKII가 심장 질환 상태의 진행에서 해로운 역할을 한다는 것을 제시한다. CaMKII의 발현 및 활성은 심부전을 앓는 인간 환자 또는 동물의 심장에서 증가된다 (비-특허 문헌 1-4). 심장에서 CaMKII δ를 과다발현하는 트랜스제닉 마우스에서, 심장 비대 및 심부전의 발병이 보고되어 있다 (비-특허 문헌 4). 약리학적 방법에 의해 억제제를 사용하는 연구, 및 유전적 방법에 의해 유전자 결실을 사용하는 연구에 의해, 마우스에서 CaMKII의 억제 및 CaMKII 억제 단백질의 과다발현에 의한 심부전, 심장 비대, 심근경색 및 부정맥에 대한 보호 효과가 보고되어 있다 (비-특허 문헌 5-7). 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥의 경우, 돌연변이체 리아노딘 녹-인 마우스 (RyR2R4496C+/- 마우스)에서의 CaMKII 억제제에 의한 질환 상태에 대한 개선 효과가 보고되어 있다 (비-특허 문헌 8). 이들 발견은 심부전, 심장 비대, 심근경색 및 심장 부정맥을 포함하는 심장 질환의 예방 및/또는 치료에서의 CaMKII 억제제의 이용가능성을 제시한다.
최근, 특정한 유형의 암의 성장 또는 전이에 대한 CaMKII 악화 작용이 제시되어 있다 (비-특허 문헌 9). 또한, 급성 신부전, 내막 비대, 간 섬유증, 졸중, 통증, 류마티스 관절염 등에 대한 CaMKII 억제에 의한 치료 효과가 또한 제시되어 있다 (비-특허 문헌 10-15).
그러나, 유전적 방법은 단지 단백질의 결핍 또는 억제 단백질의 과다발현만을 달성하고, 그들은 키나제 활성을 일시적으로 억제하는 메카니즘과는 상이하며, 따라서, 키나제 억제제에 의한 효과가 항상 예상될 수는 없다. 또한, 이미 보고된 억제제들은, 그들이 CaMKII에 대해 낮은 키나제 선택성을 갖기 때문에 CaMKII 선택적 억제제를 위한 의약으로서의 응용에 적합하지 않거나, 또는 그들은 경구 투여 또는 만성 투여에 적합하지 않다.
헤테로시클릭 화합물로서, 하기 화합물이 공지되어 있다. 특허 문헌 1은 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물을 기재한다:
Figure pct00001
여기서 각각의 기호는 특허 문헌 1에 정의된 바와 같고,
이는 FLT3 억제제이며, 급성 골수 백혈병 등의 치료에 유용하다.
특허 문헌 2는 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물을 기재한다:
Figure pct00002
여기서 각각의 기호는 특허 문헌 2에 정의된 바와 같고,
이는 Syk (비장 티로신 키나제) 억제제이며, Syk에 의해 매개되는 질환 또는 상태 (예를 들면, 류마티즘)의 치료에 유용하다.
특허 문헌 3은 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물을 기재한다:
Figure pct00003
여기서 각각의 기호는 특허 문헌 3에 정의된 바와 같고,
이는 mGluR (대사성 글루타메이트 수용체) 5 조정제이며, mGluR5가 관여하는 질환 또는 상태 (예를 들어, 통증 장애, 불안, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병 등)의 치료 또는 예방에 유용하다.
특허 문헌 4는 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물을 기재한다:
Figure pct00004
여기서 각각의 기호는 특허 문헌 4에 정의된 바와 같고,
이는 키나제 억제제 (특히 VEGF 수용체의 키나제 도메인의 억제제 (VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제))이며, 혈관 이상, 종양, 당뇨병성 망막병증, 류마티즘, 자궁내막증, 건선 등의 치료에 유용하다.
특허 문헌 5는 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물을 기재한다:
Figure pct00005
여기서 각각의 기호는 특허 문헌 5에 정의된 바와 같고,
이는 키나제 (p38 키나제 등) 억제제이며, 허혈성 세포 사멸의 감소 (특히 외상성 뉴런세포 사멸의 감소)에 유용하다.
문헌 목록
특허 문헌
특허 문헌 1: WO 2013/157540
특허 문헌 2: WO 2013/052394
특허 문헌 3: WO 2005/021529
특허 문헌 4: WO 2002/024681
특허 문헌 5: WO 2002/011724
비-특허 문헌
비-특허 문헌 1: European Journal of Heart Failure, vol.16, p.1292-1300
비-특허 문헌 2: Circulation Research, vol.84, p.713-721
비-특허 문헌 3: Molecular Endocrinology, vol.17, p.183-192
비-특허 문헌 4: Circulation Research, vol.92, p.912-919
비-특허 문헌 5: Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.106, p.2342-2347
비-특허 문헌 6: Circulation Research, vol.112, p.935-944
비-특허 문헌 7: Nature, vol.502, p.372-376
비-특허 문헌 8: Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol.50, p.214-222
비-특허 문헌 9: Oncotarget, vol.20, p.11725-11734
비-특허 문헌 10: Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol.28, p.441-447
비-특허 문헌 11: Cell Calcium, vol.45, p.284-292
비-특허 문헌 12: J Clin Invest, vol.119, p.2925-2941
비-특허 문헌 13: J Biol Chem, vol.285, p.20675-20682
비-특허 문헌 14: J Pharmacol Exp Ther, vol.325, p.267-275
비-특허 문헌 15: BMC Musculoskelet Disord, vol.30, p.61
본 발명의 목적은 CaMKII 억제 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것으로, 이는 심장 질환 (특히 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전, 치명적 부정맥) 등의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 유용할 것으로 예상된다.
본 발명자들은 상기 언급된 과제를 해결하기 위한 시도로 집중적 연구를 수행하여 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물이 CaMKII 억제 작용을 가지며 따라서 심장 질환 (특히 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전, 치명적 부정맥) 등의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 유용할 것으로 예상된다는 것을 밝혀내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
[1] 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염 (이하 때때로 화합물 (I)로서 지칭됨):
Figure pct00006
여기서
고리 A는 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
고리 B는 임의로 추가로 치환된 질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클 (X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임)이고;
고리 C는 임의로 추가로 치환된 6-원 방향족 고리 (Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임)이고;
Z는 임의로 치환된 메틸렌 기, -O-, -N(RZ)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O2)-이고;
RZ는 수소 원자 또는 치환기이고;
R1은 수소 원자 또는 치환기이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 치환기이다.
[2] 고리 A는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기, 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(iv) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(i) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(d) 할로겐 원자,
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(h) C1-6 알킬술파닐 기,
(i) C1-6 알킬술포닐 기,
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자,
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기,
(V) C3-10 시클로알킬 기, 및
(VI) C1-6 알킬 기 및 C1-6 알킬-카르보닐 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 카르바모일 기,
(V) C1-6 알콕시 기,
(VI) C1-6 알킬술포닐 기,
(VII) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
(VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기, 및
(III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 할로겐 원자,
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기, 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(v) 옥소 기, 및
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기
(i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자,
(III) C1-6 알콕시 기,
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
(V) C3-10 시클로알킬 기,
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(viii) C3-10 시클로알킬 기,
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기,
(x) C1-6 알킬술포닐 기, 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 또는 C5-6 시클로알켄 고리를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) C1-6 알콕시 기,
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기,
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(c) C3-10 시클로알킬 기,
(d) 포르밀 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기
(i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시 기,
(iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기,
(v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
(vi) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(f) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리
(a) C1-6 알킬 기,
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(c) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(d) 아미노 기, 및
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(i) 히드록시 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 할로겐 원자, 및
(II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(iii) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(iv) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기, 및
(vi) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리
(a) C1-6 알콕시 기, 및
(b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(4) 피리다진 고리,
(5) 피라진 고리,
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노 기,
(c) 카르복시 기,
(d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기, 및
(V) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자,
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(I) 할로겐 원자, 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(viii) C1-6 알킬술포닐 기,
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기,
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(III) C1-6 알킬술포닐 기,
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기, 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기, 및
(II) C6-14 아릴 기,
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
(I) C1-6 알킬 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기,
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(VI) C3-10 시클로알킬 기,
(VII) C7-16 아르알킬 기, 및
(VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
(xiii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(e) C2-6 알키닐 기,
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(i) 할로겐 원자, 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르바모일 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
(II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(i) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(j) C6-14 아릴 기,
(k) C7-16 아르알킬 기,
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(A) 할로겐 원자,
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기,
(VI) C3-10 시클로알킬 기,
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
(IV) C1-6 알콕시 기,
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
(vi) C7-16 아르알킬 기,
(vii) C1-6 알킬-카르보닐 기,
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(III) C3-10 시클로알킬 기,
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(n) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기, 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(7) 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 벤젠 고리를 형성함),
(8) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(9) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 벤젠 고리를 형성함),
(10) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리
(11) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 티아디아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기, 또는
(12) 1 내지 3개의 시아노 기에 의해 임의로 추가로 치환된 티오펜 고리 (티오펜 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 C5-6 시클로알켄 고리를 형성함)이고;
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자,
(iii) C1-6 알킬 기, 및
(iv) C7-16 아르알킬 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기,
(c) 할로겐 원자,
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(g) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기,
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기, 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기, 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 또는
(6) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기인 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염.
[3] 고리 A는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리이고
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노 기,
(c) 카르복시 기,
(d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기, 및
(V) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자,
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(I) 할로겐 원자, 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(viii) C1-6 알킬술포닐 기,
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기,
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(III) C1-6 알킬술포닐 기,
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기, 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기, 및
(II) C6-14 아릴 기,
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
(I) C1-6 알킬 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기,
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(VI) C3-10 시클로알킬 기,
(VII) C7-16 아르알킬 기, 및
(VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
(xiii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(e) C2-6 알키닐 기,
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(i) 할로겐 원자, 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르바모일 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
(II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(i) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(j) C6-14 아릴 기,
(k) C7-16 아르알킬 기,
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(A) 할로겐 원자,
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기,
(VI) C3-10 시클로알킬 기,
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
(IV) C1-6 알콕시 기,
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
(vi) C7-16 아르알킬 기,
(vii) C1-6 알킬-카르보닐 기,
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(III) C3-10 시클로알킬 기,
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(n) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기, 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기;
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자, 또는
(2) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
(i) 할로겐 원자, 및
(ii) C1-6 알킬 기,
(b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(c) 할로겐 원자,
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(g) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬-카르보닐 기, 및
(ii) C1-6 알킬술포닐 기, 및
(h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기, 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자,
(3) C1-6 알킬 기, 또는
(4) 카르바모일 기인 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염.
[4] 고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 카르복시 기,
(II) 카르바모일 기, 및
(III) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(v) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(i) 할로겐 원자, 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(e) C3-10 시클로알킬 기, 및
(f) 시아노 기;
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기이고;
R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기이고
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기인 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염.
[5] 고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 2-아자스피로[3.3]헵틸 기에 의해 추가로 치환되고
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(A) 할로겐 원자,
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
(IV) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
(V) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
(IV) C1-6 알콕시 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(iv) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(III) C3-10 시클로알킬 기,
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자, 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(i) 할로겐 원자, 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(e) C3-10 시클로알킬 기, 및
(f) 시아노 기;
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기이고;
R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기이고
(a) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기; 및
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기인 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염.
[6] 고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 피페리딜 기에 의해 추가로 치환되고
(i) 히드록시 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(I) 할로겐 원자,
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기,
(V) C3-10 시클로알킬 기,
(VI) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(VII) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(I) 할로겐 원자, 및
(II) C1-6 알콕시 기,
(iv) C7-16 아르알킬 기,
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기,
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
(I) C1-6 알킬 기, 및
(II) C3-10 시클로알킬 기, 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(i) 할로겐 원자, 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(e) C3-10 시클로알킬 기, 및
(f) 시아노 기;
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기이고;
R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기이고
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기인 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염.
[7] 하기 화학식 (II-1A)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00007
여기서
Rx1은
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 또는
(5) C3-10 시클로알킬 기이고;
Ry1은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기이고;
Rz1은
(1) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 질소-함유 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기임
(a) 히드록시 기, 및
(b) C1-6 알킬 기.
[8] 하기 화학식 (II-2)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00008
여기서
Rx2는
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 또는
(5) C3-10 시클로알킬 기이고;
Ry2는
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기이고;
Rz2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시 기,
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(i) 할로겐 원자,
(ii) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
(d) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
(e) 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시 기,
(c) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
(d) C1-6 알콕시 기,
(3) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기임
(a) 할로겐 원자,
(b) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(c) C3-10 시클로알킬 기,
(d) 시아노 기, 및
(e) 중수소 원자.
[9] 하기 화학식 (II-3)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00009
여기서
Rx3은
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
(3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 또는
(5) C3-10 시클로알킬 기이고;
Ry3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자, 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기이다.
[10] 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
2-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
1-(트랜스-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실)-3-메틸아제티딘-3-올, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{2-[(4-2H)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
(S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(퍼플루오로에틸)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-N-(1-(2-(1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-N-(1-(2-(1,4-디옥세판-6-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
(S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴, 또는 그의 염.
[11] 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염을 포함하는 의약.
[12] 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II 억제제인 상기 언급된 [11]의 의약.
[13] 심장 질환의 예방 또는 치료를 위한 작용제인 상기 언급된 [11]의 의약.
[14] 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 상기 언급된 [13]의 의약.
[15] 심장 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염.
[16] 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 상기 언급된 [15]의 화합물 또는 염.
[17] 포유동물에게 유효량의 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II를 억제하는 방법.
[18] 포유동물에게 유효량의 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 심장 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법.
[19] 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 상기 언급된 [18]의 방법.
[20] 심장 질환의 예방 또는 치료를 위한 작용제의 제조를 위한 상기 언급된 [1]의 화합물 또는 염의 용도.
[21] 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 상기 언급된 [20]의 용도.
본 발명에 따르면, 심장 질환 (특히 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전, 치명적 부정맥) 등의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 유용할 것으로 예상되는, 우수한 CaMKII 억제 작용을 갖는 화합물이 제공될 수 있다.
본 발명은 하기에 상세히 설명된다.
본 명세서에 사용되는 각각의 치환기의 정의는 하기 상세히 기재된다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환기는 하기 정의를 갖는다.
본 명세서에서, "할로겐 원자"의 예는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬 기"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기"의 예는 임의로 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐 기"의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐 기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬 기"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C3-10 시클로알킬 기"의 예는 임의로 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C3-10 시클로알킬 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알케닐 기"의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴 기"의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬 기"의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시 기"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기"의 예는 임의로 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 알콕시 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬옥시 기"의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬티오 기"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오 기"의 예는 임의로 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 알킬티오 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카르보닐 기"의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기"의 예는 임의로 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 알킬-카르보닐 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카르보닐 기"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴-카르보닐 기"의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬-카르보닐 기"의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기"의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기"의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기"의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기"의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬술포닐 기"의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐 기"의 예는 임의로 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 알킬술포닐 기를 포함한다. 그의 구체적인 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴술포닐 기"의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에서, "치환기"의 예는 할로겐 원자, 시아노 기, 니트로 기, 임의로 치환된 탄화수소 기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 기, 아실 기, 임의로 치환된 아미노 기, 임의로 치환된 카르바모일 기, 임의로 치환된 티오카르바모일 기, 임의로 치환된 술파모일 기, 임의로 치환된 히드록시 기, 임의로 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환된 실릴 기를 포함한다.
본 명세서에서, "탄화수소 기" ("임의로 치환된 탄화수소 기"의 "탄화수소 기" 포함)의 예는 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C2-6 알키닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C3-10 시클로알케닐 기, C6-14 아릴 기 및 C7-16 아르알킬 기를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소 기"의 예는 임의로 하기 치환기 A로부터 선택된 치환기(들)을 갖는 탄화수소 기를 포함한다.
[치환기 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로 기,
(3) 시아노 기,
(4) 옥소 기,
(5) 히드록시 기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
(7) C6-14 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시 기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시 기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시 기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시 기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시 기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오 기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(23) 포르밀 기,
(24) 카르복시 기,
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐 기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일 기,
(33) 티오카르바모일 기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일 기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐 기,
(39) C6-14 아릴술포닐 기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐 기,
(42) C6-14 아릴술피닐 기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐 기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노 기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노 기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노 기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노 기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노 기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐) 아미노 기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노 기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노 기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
(58) C2-6 알케닐 기,
(59) C2-6 알키닐 기,
(60) C3-10 시클로알킬 기,
(61) C3-10 시클로알케닐 기, 및
(62) C6-14 아릴 기.
"임의로 치환된 탄화수소 기"에서 상기 언급된 치환기의 수는 예를 들어, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우에, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭 기" ("임의로 치환된 헤테로시클릭 기"의 "헤테로시클릭 기" 포함)의 예는 (i) 방향족 헤테로시클릭 기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭 기를 포함하고, 각각은 탄소 원자 외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭 기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기" 포함)의 예는, 탄소 원자 외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭 기"의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등; 및
8- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등을 포함한다.
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로시클릭 기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기" 포함)의 예는 탄소 원자 외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭 기"의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등; 및
9- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기 예컨대 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티오크산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등을 포함한다.
본 명세서에서, "7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭 기"의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로시클릭 기"의 예는 고리-구성 원자로서 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭 기"를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 헤테로시클릭 기"의 예는 임의로 상기 언급된 치환기 A로부터 선택된 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"임의로 치환된 헤테로시클릭 기"에서 치환기의 수는 예를 들어, 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우에, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "아실 기"의 예는 임의로 "포르밀 기, 카르복시 기, 카르바모일 기, 티오카르바모일 기, 술피노 기, 술포 기, 술파모일 기 및 포스포노 기를 포함하고, 각각은 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C3-10 시클로알케닐 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기, 히드록시 기, 니트로 기, 시아노 기, 아미노 기 및 카르바모일 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는다".
또한 "아실 기"의 예는 탄화수소-술포닐 기, 헤테로시클릴술포닐 기, 탄화수소-술피닐 기 및 헤테로시클릴술피닐 기를 포함한다.
여기서, 탄화수소-술포닐 기는 탄화수소 기-결합된 술포닐 기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐 기는 헤테로시클릭 기-결합된 술포닐 기를 의미하고, 탄화수소-술피닐 기는 탄화수소 기-결합된 술피닐 기를 의미하고 헤테로시클릴술피닐 기는 헤테로시클릭 기-결합된 술피닐 기를 의미한다.
"아실 기"의 바람직한 예는 포르밀 기, 카르복시 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C2-6 알케닐-카르보닐 기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐 기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, C6-14 아릴옥시-카르보닐 기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐 기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일 기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일 기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일 기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일 기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일 기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일 기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일 기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노 기, C1-6 알킬술피닐 기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포 기, C1-6 알킬술포닐 기, C6-14 아릴술포닐 기, 포스포노 기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노 기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노 기"의 예는 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, C1-6 알킬술포닐 기 및 C6-14 아릴술포닐 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환기 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것"인 아미노 기를 포함한다.
임의로 치환된 아미노 기의 바람직한 예는 아미노 기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬) 아미노 기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노 기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노 기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노 기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노 기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노 기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노 기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노 기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노 기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노 기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일) 아미노 기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일) 아미노 기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노 기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노 기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐) 아미노 기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐) 아미노 기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 카르바모일 기"의 예는 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환기 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것"인 카르바모일 기를 포함한다.
임의로 치환된 카르바모일 기의 바람직한 예는 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일 기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일 기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일 기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일 기 (예를 들어, 피리딜카르바모일)을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카르바모일 기"의 예는 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환기 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것"인 티오카르바모일 기를 포함한다.
임의로 치환된 티오카르바모일 기의 바람직한 예는 티오카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일 기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일 기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일 기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일 기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일 기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일 기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일 기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일 기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파모일 기"의 예는 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환기 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것"인 술파모일 기를 포함한다.
임의로 치환된 술파모일 기의 바람직한 예는 술파모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일 기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일 기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일 기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일 기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일 기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일 기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일 기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일 기 (예를 들어, 피리딜술파모일)을 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 히드록시 기"의 예는 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기, C7-16 아르알킬-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기, C1-6 알콕시-카르보닐 기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일 기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일 기, C1-6 알킬술포닐 기 및 C6-14 아릴술포닐 기로부터 선택된 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환기 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것"인 히드록시 기를 포함한다.
임의로 치환된 히드록시 기의 바람직한 예는 히드록시 기, C1-6 알콕시 기, C2-6 알케닐옥시 기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시 기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시 기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시 기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시 기, C1-6 알킬-카르바모일옥시 기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시 기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시 기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시 기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파닐 기"의 예는 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기, C7-16 아르알킬 기, C1-6 알킬-카르보닐 기, C6-14 아릴-카르보닐 기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택된 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환기 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것"인 술파닐 기, 및 할로겐화 술파닐 기를 포함한다.
임의로 치환된 술파닐 기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오 기, C2-6 알케닐티오 기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오 기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오 기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오 기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오 기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오 기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오 기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화 티오 기 (예를 들어, 펜타플루오로티오)를 포함한다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴 기"의 예는 임의로 "C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C3-10 시클로알킬 기, C6-14 아릴 기 및 C7-16 아르알킬 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가지며, 이들 각각은 임의로 치환기 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 것"인 실릴 기를 포함한다.
임의로 치환된 실릴 기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴 기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴)를 포함한다.
본 명세서에서, "탄화수소 고리"의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리"의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알칸"의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알켄"의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에서, "헤테로사이클"의 예는 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함하며, 각각은 탄소 원자 외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로사이클"의 예는 탄소 원자 외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클"의 바람직한 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 예컨대 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등; 및
8- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로사이클 예컨대 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등을 포함한다.
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로사이클"의 예는 탄소 원자 외의 고리-구성 원자로서, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클"의 바람직한 예는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등; 및
9- 내지 14-원 융합된 폴리시클릭 (바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로사이클 예컨대 디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티오크산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등을 포함한다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로사이클"의 예는 고리-구성 원자로서 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 "헤테로사이클"을 포함한다.
본 명세서에서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리"의 예는 안트라센, 페난트렌, 아세나프틸렌, 뿐만 아니라 상기 언급된 "C6-14 방향족 탄화수소 고리"로서 예시된 것을 포함한다.
화학식 (I)에서 각각의 기호의 정의는 하기에 상세하게 설명되어 있다.
고리 A는 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이다.
고리 A에 대한 "임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 "5- 또는 6-원 방향족 고리"의 예는 벤젠 고리 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
고리 A에 대한 "임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 "5- 또는 6-원 방향족 고리"는 바람직하게는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 피라졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리 또는 이속사졸 고리, 보다 바람직하게는 벤젠 고리이다.
또 다른 실시양태로서, 고리 A에 대한 "임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 "5- 또는 6-원 방향족 고리"는 바람직하게는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 피라졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 이속사졸 고리, 티아디아졸 고리 또는 티오펜 고리, 보다 바람직하게는 피라졸 고리이다.
고리 A에 대한 "임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 "5- 또는 6-원 방향족 고리"는 고리 B뿐만 아니라 치환가능한 위치(들)에서 임의로 추가로 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기를 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급된 치환기 A로부터 선택된 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우에, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 게다가, 상기 언급된 치환기 A는 치환기 A로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 치환된다. 치환기의 수는 예를 들어, 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우에, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
하기 제시된 바와 같이 고리 A 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 고리 (고리 A')를 형성한다. 즉, 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 고리 A와 함께, 융합된 고리 고리 A/고리 A'를 형성한다.
Figure pct00010
고리 A'에 대한 임의로 치환된 고리의 고리의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 고리, C3-10 시클로알켄 고리, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클 및 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. 그 중, 벤젠 고리, C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐) 및 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀)이 바람직하다.
또 다른 실시양태로서, 벤젠 고리, C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐, 시클로헥센), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀) 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤)이 바람직하다.
융합된 고리 고리 A/고리 A'의 융합된 모이어티가 이중 결합인 경우, 고리 A'에 대한 임의로 치환된 고리의 고리는 이중 결합을 함유하는 고리로 정의된다.
예를 들면, 고리 A가 추가로 치환된 벤젠 고리이고 벤젠 고리의 2개의 치환기가 서로 결합하여 하기 제시된 바와 같이, 벤젠 고리와 함께 임의로 치환된 이소인돌린 고리 (고리 A/고리 A')를 형성하는 경우, 고리 A'에 대한 임의로 치환된 고리의 고리는 피롤린 고리이다.
Figure pct00011
고리 A가 추가로 치환된 티아졸 고리이고 티아졸 고리의 2개의 치환기가 서로 결합하여 하기 제시된 바와 같이, 티아졸 고리와 함께 임의로 치환된 벤조티아졸 고리 (고리 A/고리 A')를 형성하는 경우, 고리 A'에 대한 임의로 치환된 고리의 고리는 벤젠 고리이다.
Figure pct00012
고리 A는 바람직하게는
(1) 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리 (벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐)를 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환됨),
(2) 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리,
(3) 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리,
(4) 임의로 추가로 치환된 피리다진 고리,
(5) 임의로 추가로 치환된 피라진 고리,
(6) 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리,
(7) 임의로 추가로 치환된 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함),
(8) 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리,
(9) 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리 (이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함), 또는
(10) 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리이다.
고리 A는 보다 바람직하게는 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이다.
또 다른 실시양태로서, 고리 A는 보다 바람직하게는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸)이다
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)
(I) 아미노 기, 및
(II) 히드록시 기,
(vi) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) 아미노 기,
(i) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(j) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(l) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(m) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 옥세타닐))
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(VI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(v) 옥소 기,
(o) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(p) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(5- 또는 6-원 방향족 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀), C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) 또는 벤젠 고리 (예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 인단, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(d) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜))).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 추가로 보다 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜))
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(VI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(v) 옥소 기,
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(d) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜))), 또는
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸)이다
(a) 아미노 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)
(I) 아미노 기, 및
(II) 히드록시 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기, 및
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(c) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(d) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(e) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐))
(5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸)를 형성함).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜))
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(VI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(v) 옥소 기,
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(d) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜))),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(b) 아미노 기, 및
(c) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(4) 피리다진 고리,
(5) 피라진 고리,
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)
(I) 아미노 기, 및
(II) 히드록시 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기, 및
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(b) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(d) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜)),
(7) 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸 고리)를 형성함),
(8) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(9) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리 (이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤즈이미다졸 고리)를 형성함), 또는
(10) 이속사졸 고리이다.
고리 A는 특히 바람직하게는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이다
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)).
또 다른 실시양태로서, 고리 A는 바람직하게는
(1) 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리 (벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐)를 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환됨),
(2) 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리,
(3) 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리,
(4) 임의로 추가로 치환된 피리다진 고리,
(5) 임의로 추가로 치환된 피라진 고리,
(6) 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리,
(7) 임의로 추가로 치환된 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함),
(8) 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리,
(9) 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리 (이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함),
(10) 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리,
(11) 임의로 추가로 치환된 티아디아졸 고리, 또는
(12) 임의로 추가로 치환된 티오펜 고리 (티오펜 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐, 시클로헥센)를 형성함)이다.
이러한 실시양태에서, 고리 A는 보다 바람직하게는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 티아디아졸, 티오펜)이다
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(vii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(IV) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(V) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(VI) 카르바모일 기,
(ix) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 옥소 기,
(iii) 히드록시 기,
(iv) 카르바모일 기,
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(h) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(i) 아미노 기,
(j) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(k) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(l) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(m) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(n) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(o) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(p) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(q) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐))
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(ii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(r) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 옥세타닐, 모르폴리닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 카르바모일 기,
(V) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(VI) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VII) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(VIII) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(X) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(XI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)),
(viii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 테트라히드로푸릴, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(IV) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(VII) 중수소 원자,
(ix) 옥소 기,
(x) 히드록시 기, 및
(xi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(s) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)),
(t) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐)), 및
(u) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시))
(5- 또는 6-원 방향족 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀), C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐, 시클로헥센) 또는 벤젠 고리 (예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 인단, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라히드로벤조티오펜, 시클로펜타티오펜)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐)),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(d) 포르밀 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(f) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐)),
(h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 옥세타닐)), 및
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐))).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 추가로 보다 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 모르폴리닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 카르바모일 기,
(V) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(VI) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(VII) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 옥소 기, 및
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐)),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(d) 포르밀 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(f) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐)),
(h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 옥세타닐)), 및
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐))), 또는
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 티아디아졸, 티오펜)이다
(a) 아미노 기,
(b) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(c) 시아노 기,
(d) 카르복시 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(III) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(f) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(h) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 옥소 기,
(iii) 히드록시 기,
(iv) 카르바모일 기,
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(i) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(j) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(k) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(l) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(m) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐)),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸))
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 모르폴리닐)),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸),
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)), 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(o) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)), 및
(p) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐)),
(5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸), 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐, 시클로헥센) (예를 들어, 테트라히드로벤조티오펜 고리, 시클로펜타티오펜 고리)를 형성함).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 모르폴리닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 카르바모일 기,
(V) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(VI) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(VII) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 옥소 기, 및
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐)),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(d) 포르밀 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(f) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐)),
(h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 옥세타닐)), 및
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐))),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리
(a) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(c) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로헥실),
(d) 아미노 기, 및
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 아제티디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐))
(i) 히드록시 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐)),
(iii) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 트리플루오로아세틸),
(iv) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐)),
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(4) 피리다진 고리,
(5) 피라진 고리,
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(b) 시아노 기,
(c) 카르복시 기,
(d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(III) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(e) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르바모일 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(i) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(j) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(k) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸))
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐)),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)), 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(n) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐)),
(7) 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸 고리)를 형성함),
(8) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(9) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤즈이미다졸 고리)를 형성함),
(10) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리,
(11) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 티아디아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐), 또는
(12) 1 내지 3개의 시아노 기에 의해 임의로 추가로 치환된 티오펜 고리 (티오펜 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐, 시클로헥센) (예를 들어, 테트라히드로벤조티오펜 고리, 시클로펜타티오펜 고리)를 형성함)이다.
또 다른 실시양태로서, 고리 A는 보다 바람직하게는 임의로 추가로 치환된 피라진 고리이다.
이러한 실시양태에서, 고리 A는 추가로 보다 바람직하게는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리이다
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(b) 시아노 기,
(c) 카르복시 기,
(d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(III) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(e) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르바모일 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(i) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(j) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(k) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸))
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐)),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)), 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(n) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐)).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 카르복시 기,
(II) 카르바모일 기, 및
(III) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐),
(v) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸), 및
(f) 시아노 기
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 질소-함유 3- 내지 8-원 (바람직하게는 4- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 특히 바람직하게는 피라졸 고리이며
1개의 모르폴리닐 기에 의해 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서),
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시).
또 다른 실시양태로서, 고리 A는 특히 바람직하게는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸 기, 및
(ii) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아제티디닐 기
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시).
또 다른 실시양태로서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 2-아자스피로[3.3]헵틸 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(IV) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시), 및
(V) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜), 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자, 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸), 및
(f) 시아노 기
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시),
(c) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(d) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸)).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 1개의 2-아자스피로[3.3]헵틸 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(IV) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시), 및
(V) 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜), 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자, 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸)).
또 다른 실시양태로서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 피페리딜 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 히드록시 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐), 및
(VII) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐),
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸), 및
(f) 시아노 기
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(d) 시아노 기).
이러한 실시양태에서, 고리 A는 보다 더 바람직하게는 피라졸 고리이며
1개의 테트라히드로피라닐 기에 의해 치환된 1개의 피페리딜 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서),
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환된다 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, 트리플루오로메틸), 및
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시)).
고리 B는 임의로 추가로 치환된 질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클이고, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
고리 B에 대한 "임의로 추가로 치환된 질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클"의 "질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클"의 예는 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리 및 피라진 고리를 포함한다.
고리 B에 대한 "임의로 추가로 치환된 질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클"의 "질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클"은 바람직하게는 피리미딘 고리, 피라진 고리 또는 피리딘 고리, 보다 바람직하게는 피리미딘 고리이다.
고리 B에 대한 "임의로 추가로 치환된 질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클"의 "질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클"는 -NH-고리 A 및 고리 C뿐만 아니라 치환가능한 위치(들)에서 임의로 추가로 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기를 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급된 치환기 A로부터 선택된 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우에, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
고리 B는 바람직하게는 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임), 임의로 추가로 치환된 피라진 고리 (X1은 탄소 원자, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이다.
고리 B는 보다 바람직하게는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이다.
고리 B는 추가로 보다 바람직하게는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이다.
고리 C는 임의로 추가로 치환된 6-원 방향족 고리이고, Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
고리 C에 대한 "임의로 추가로 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"의 예는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리 및 피라진 고리를 포함한다.
고리 C에 대한 "임의로 추가로 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"는 바람직하게는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리, 보다 바람직하게는 벤젠 고리이다.
고리 C에 대해 "임의로 추가로 치환된 6-원 방향족 고리"의 "6-원 방향족 고리"는 고리 B, R3 및 -Z-CH(R1)(R2)뿐만 아니라, 치환가능한 위치(들)에서 임의로 추가로 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기를 갖는다. 치환기의 예는 상기 언급된 치환기 A로부터 선택된 치환기를 포함한다. 치환기의 수가 복수인 경우에, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
고리 C는 바람직하게는 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고 Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이다.
고리 C는 보다 바람직하게는 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이다.
또 다른 실시양태로서, 고리 C는 보다 바람직하게는 벤젠 고리이거나, 또는 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환된다.
이러한 실시양태에서, 고리 C는 추가로 보다 바람직하게는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이다.
고리 C는 특히 바람직하게는 벤젠 고리이다.
R3은 치환기이다.
R3은 바람직하게는
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(4) 임의로 치환된 카르바모일 기, 또는
(5) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기)이다.
R3은 보다 바람직하게는
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸),
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디메틸카르바모일), 또는
(6) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐))이다.
R3은 추가로 보다 바람직하게는
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸), 또는
(4) 카르바모일 기이다.
R3은 보다 더 바람직하게는
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)이다.
R3은 추가로 보다 바람직하게는
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이다.
R3은 보다 더 바람직하게는
(1) 시아노 기, 또는
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)이다.
R3은 특히 바람직하게는 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)이다.
R3은 가장 바람직하게는 염소 원자이다.
Z는 임의로 치환된 메틸렌 기, -O-, -N(RZ)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O2)-이고, RZ는 수소 원자 또는 치환기이다.
Z는 바람직하게는
(1) -O-, 또는
(2) -N(RZ)- (RZ는 상기 정의된 바와 같음)이다.
Z는 보다 바람직하게는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이다.
Z는 추가로 보다 바람직하게는 -O-이다.
R1은 수소 원자 또는 치환기이다.
R1은 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는
(3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이다.
R1은 보다 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이다.
R1은 추가로 보다 바람직하게는
(1) 수소 원자, 또는
(2) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)이다.
R1은 보다 더 바람직하게는 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이다.
R2는 치환기이다.
R2는 바람직하게는
(1) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(2) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기), 또는
(3) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이다.
R2는 보다 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 벤즈이미다졸릴)
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(iii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 트리틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 트리아졸리닐, 피롤리디닐))
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 트리아졸릴옥시 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴옥시))),
(h) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)),
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이다.
R2는 추가로 보다 바람직하게는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜))
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피롤리디닐)),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(ii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이다.
R2는 보다 더 바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이다
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라졸릴, 피라졸릴), 및
(b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피롤리디닐).
또 다른 실시양태로서, R2는 보다 더 바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이다
(a) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라졸릴), 및
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 디플루오로메톡시).
또 다른 실시양태로서, R2는 보다 더 바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이다
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴).
또 다른 실시양태로서, R2는 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이다.
R2는 특히 보다 바람직하게는 1개의 테트라졸릴 기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이다.
R2는 가장 바람직하게는 테트라졸릴메틸 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일메틸)이다.
화합물 (I)의 바람직한 예는 하기 화합물을 포함한다.
[화합물 A-1]
고리 A는
(1) 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리 (벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐)를 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환됨),
(2) 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리,
(3) 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리,
(4) 임의로 추가로 치환된 피리다진 고리,
(5) 임의로 추가로 치환된 피라진 고리,
(6) 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리,
(7) 임의로 추가로 치환된 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함),
(8) 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리,
(9) 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리 (이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함), 또는
(10) 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리이고;
고리 B는 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임), 임의로 추가로 치환된 피라진 고리 (X1은 탄소 원자, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고 Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -N(RZ)- (RZ는 상기 정의된 바와 같음)이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는
(3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(2) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기), 또는
(3) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(4) 임의로 치환된 카르바모일 기, 또는
(5) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기)인 화합물 (I).
[화합물 Ba-1]
고리 A는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸)이고
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)
(I) 아미노 기, 및
(II) 히드록시 기,
(vi) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) 아미노 기,
(i) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(j) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(l) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(m) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 옥세타닐))
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(VI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(v) 옥소 기,
(o) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(p) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(5- 또는 6-원 방향족 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀), C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) 또는 벤젠 고리 (예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 인단, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(d) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜)));
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이거나, 또는 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환되고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 벤즈이미다졸릴)
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(iii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 트리틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 트리아졸리닐))
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 트리아졸릴옥시 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴옥시))),
(h) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)),
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸),
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디메틸카르바모일), 또는
(6) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐))인 화합물 (I).
[화합물 Bb-1]
고리 A는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜))
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(VI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(v) 옥소 기,
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(d) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜))), 또는
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸)
(a) 아미노 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)
(I) 아미노 기, 및
(II) 히드록시 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기, 및
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(c) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(d) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(e) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐))
(5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸)를 형성함)이고;
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 벤즈이미다졸릴)
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(iii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 트리틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 트리아졸리닐))
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 트리아졸릴옥시 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴옥시))),
(h) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)),
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸),
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디메틸카르바모일), 또는
(6) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐))인 화합물 (I).
[화합물 Bc-1]
고리 A는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜))
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(VI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(v) 옥소 기,
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(c) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(d) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜))),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(b) 아미노 기, 및
(c) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(4) 피리다진 고리,
(5) 피라진 고리,
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)
(I) 아미노 기, 및
(II) 히드록시 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기, 및
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(b) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(d) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜)),
(7) 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸 고리)를 형성함),
(8) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(9) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리 (이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤즈이미다졸 고리)를 형성함), 또는
(10) 이속사졸 고리이고;
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 벤즈이미다졸릴)
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(iii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 트리틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 트리아졸리닐))
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 트리아졸릴옥시 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴옥시))),
(h) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)),
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸),
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디메틸카르바모일), 또는
(6) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐))인 화합물 (I).
[화합물 C-1]
고리 A는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리이고
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜));
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 1 내지 3개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R3은
(1) 시아노 기, 또는
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)인 화합물 (I).
[화합물 A-2]
고리 A는
(1) 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리 (벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (바람직하게는 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐)를 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환됨),
(2) 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리,
(3) 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리,
(4) 임의로 추가로 치환된 피리다진 고리,
(5) 임의로 추가로 치환된 피라진 고리,
(6) 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리,
(7) 임의로 추가로 치환된 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함),
(8) 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리,
(9) 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리 (이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 벤젠 고리를 형성함),
(10) 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리,
(11) 임의로 추가로 치환된 티아디아졸 고리, 또는
(12) 임의로 추가로 치환된 티오펜 고리 (티오펜 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환된 C5-6 시클로알켄 고리 (바람직하게는 시클로펜텐, 시클로헥센)를 형성함)이고;
고리 B는 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임), 임의로 추가로 치환된 피라진 고리 (X1은 탄소 원자, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고 Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -N(RZ)- (RZ는 상기 정의된 바와 같음)이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 또는
(3) 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(2) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기), 또는
(3) 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
(4) 임의로 치환된 카르바모일 기, 또는
(5) 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기)인 화합물 (I).
[화합물 Ba-2]
고리 A는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리 (예를 들어, 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 티아디아졸, 티오펜)이고
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(vii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(IV) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(V) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(VI) 카르바모일 기,
(ix) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 옥소 기,
(iii) 히드록시 기,
(iv) 카르바모일 기,
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(h) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(i) 아미노 기,
(j) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(k) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(l) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(m) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(n) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(o) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(p) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(q) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐))
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(ii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(r) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 옥세타닐, 모르폴리닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 카르바모일 기,
(V) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(VI) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VII) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(VIII) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(X) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(XI) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)),
(viii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 테트라히드로푸릴, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(IV) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(VII) 중수소 원자,
(ix) 옥소 기,
(x) 히드록시 기, 및
(xi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(s) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)),
(t) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐)), 및
(u) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시))
(5- 또는 6-원 방향족 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀), C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐, 시클로헥센) 또는 벤젠 고리 (예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 인단, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라히드로벤조티오펜, 시클로펜타티오펜)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐)),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(d) 포르밀 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(f) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐)),
(h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 옥세타닐)), 및
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐)));
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이거나, 또는 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환되고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 벤즈이미다졸릴)
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(iii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 트리틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 트리아졸리닐, 피롤리디닐))
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 트리아졸릴옥시 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴옥시))),
(h) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)),
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸),
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디메틸카르바모일), 또는
(6) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐))인 화합물 (I).
[화합물 Bb-2]
고리 A는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 모르폴리닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 카르바모일 기,
(V) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(VI) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(VII) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 옥소 기, 및
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐)),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(d) 포르밀 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(f) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐)),
(h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 옥세타닐)), 및
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐))), 또는
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 티아디아졸, 티오펜)
(a) 아미노 기,
(b) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(c) 시아노 기,
(d) 카르복시 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(III) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(f) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(h) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 옥소 기,
(iii) 히드록시 기,
(iv) 카르바모일 기,
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(i) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(j) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(k) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(l) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(m) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐)),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸))
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 모르폴리닐)),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸),
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)), 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(o) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)), 및
(p) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐)),
(5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸), 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐, 시클로헥센) (예를 들어, 테트라히드로벤조티오펜 고리, 시클로펜타티오펜 고리)를 형성함);
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 벤즈이미다졸릴)
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(iii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 트리틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 트리아졸리닐, 피롤리디닐))
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 트리아졸릴옥시 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴옥시))),
(h) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)),
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸),
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디메틸카르바모일), 또는
(6) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐))인 화합물 (I).
[화합물 Bc-2]
고리 A는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)), 및
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐)),
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)
(i) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(d) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(e) 시아노 기,
(f) 카르복시 기,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(h) C1-6 알킬술파닐 기 (예를 들어, 메틸술파닐),
(i) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(VI) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸),
(III) 카르복시 기, 및
(IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로에틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 피페리딜)),
(k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디아제파닐, 테트라히드로피리딜, 모르폴리닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 카르바모일 기,
(V) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(VI) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(VII) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(III) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 옥소 기, 및
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 아제티디닐카르보닐, 아제파닐카르보닐, 디아제파닐카르보닐, 옥사제파닐카르보닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐카르보닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸카르보닐, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥틸카르보닐, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노닐카르보닐, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥틸카르보닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸카르보닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐카르보닐)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(III) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(viii) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐),
(x) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기 (예를 들어, 피페리딜술포닐))
(벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤), 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤린, 디히드로푸란, 테트라히드로피리딘, 디히드로옥사진, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로옥사제핀) 또는 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐) (예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로벤족사진, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 인단)를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
(a) 옥소 기,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및
(vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 옥세타닐)),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(d) 포르밀 기,
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) 히드록시 기,
(iii) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(f) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐)),
(h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 옥세타닐)), 및
(i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐))),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리
(a) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(c) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로헥실),
(d) 아미노 기, 및
(e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜, 아제티디닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐))
(i) 히드록시 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 옥세타닐)),
(iii) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 트리플루오로아세틸),
(iv) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 및
(vi) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐)),
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리
(a) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시), 및
(b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜)),
(4) 피리다진 고리,
(5) 피라진 고리,
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(b) 시아노 기,
(c) 카르복시 기,
(d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(III) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(e) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르바모일 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(i) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(j) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(k) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸))
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐)),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)), 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(n) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐)),
(7) 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤조티아졸 고리)를 형성함),
(8) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(9) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리
(a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 벤젠 고리 (예를 들어, 벤즈이미다졸 고리)를 형성함),
(10) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리,
(11) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 티아디아졸 고리
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐), 또는
(12) 1 내지 3개의 시아노 기에 의해 임의로 추가로 치환된 티오펜 고리 (티오펜 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 C5-6 시클로알켄 고리 (예를 들어, 시클로펜텐, 시클로헥센) (예를 들어, 테트라히드로벤조티오펜 고리, 시클로펜타티오펜 고리)를 형성함)이고;
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자,
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 히드록시 기, 또는
(3) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 벤즈이미다졸릴)
(i) 시아노 기,
(ii) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(iii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 트리틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 트리아졸리닐, 피롤리디닐))
(i) 옥소 기, 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 트리아졸릴옥시 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴옥시))),
(h) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)),
(i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(iii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸),
(4) 카르바모일 기,
(5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 디메틸카르바모일), 또는
(6) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐))인 화합물 (I).
[화합물 C-2]
고리 A는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리이고
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자),
(b) 시아노 기,
(c) 카르복시 기,
(d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 아미노 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 옥소 기,
(IV) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(V) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(ii) 히드록시 기,
(iii) 시아노 기,
(iv) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(v) 카르복시 기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) 히드록시 기,
(vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(viii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(II) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(III) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐),
(IV) C6-14 아릴-카르보닐 기 (예를 들어, 벤조일), 및
(V) 카르바모일 기,
(x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸), 및
(II) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로트리아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 디히드로퀴나졸리닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실)
(I) 옥소 기,
(II) 히드록시 기,
(III) 카르바모일 기,
(IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(V) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸),
(VII) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐)), 및
(xiii) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐)),
(e) C2-6 알키닐 기 (예를 들어, (프로프-2-이닐)),
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 스피로[3.3]헥실)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르바모일 기,
(iv) 카르복시 기,
(v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 히드록시 기,
(II) 카르복시 기,
(III) 카르바모일 기, 및
(IV) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐)),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(I) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(II) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)),
(h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(i) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐),
(j) C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(k) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐)),
(m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로피리딜, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸))
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시),
(VI) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 피리미디닐)), 및
(VIII) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐)),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(v) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(vi) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(vii) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜)), 및
(x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸))
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자,
(n) 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)), 및
(o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐))에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기 (예를 들어, 피페리딜카르보닐, 모르폴리닐카르보닐));
고리 B는
(1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
(2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
(3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
고리 C는
(1) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자)에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
(2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
Z는
(1) -O-, 또는
(2) -NH-이고;
R1은
(1) 수소 원자, 또는
(2) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸)이고;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소부틸)
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜))
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
(b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피롤리디닐)),
(c) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(d) 히드록시 기,
(e) 시아노 기,
(f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 디플루오로메톡시),
(g) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
(i) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸), 및
(ii) C1-6 알킬술포닐 기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및
(h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 메틸카르바모일),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페리딜))
(a) 옥소 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는
(3) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기 (예를 들어, 에틸카르바모일)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자),
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸), 또는
(4) 카르바모일 기인 화합물 (I).
[화합물 D-1]
고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 옥소 기,
(ii) 히드록시 기,
(iii) 카르복시 기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)
(I) 카르복시 기,
(II) 카르바모일 기, 및
(III) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐),
(v) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기, 및
(III) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸), 및
(f) 시아노 기
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시));
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라졸릴, 피라졸릴), 및
(b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피롤리디닐);
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)인 화합물 (I).
[화합물 E-1A]
고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 질소-함유 3- 내지 8-원 (바람직하게는 4- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸)
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시));
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 1개의 테트라졸릴 기 (바람직하게는 테트라졸릴메틸 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일메틸))에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)인 화합물 (I).
[화합물 E-1Aa]
고리 A는 피라졸 고리이며
1개의 모르폴리닐 기에 의해 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서),
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시);
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 1개의 테트라졸릴 기 (바람직하게는 테트라졸릴메틸 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일메틸))에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R3은
(1) 시아노 기, 또는
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)인 화합물 (I).
[화합물 E-1Ab]
고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸 기, 및
(ii) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아제티디닐 기
(I) 히드록시 기, 및
(II) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸),
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시);
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 1개의 테트라졸릴 기 (바람직하게는 테트라졸릴메틸 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일메틸))에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R3은
(1) 시아노 기, 또는
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)인 화합물 (I).
[화합물 D-2]
고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 2-아자스피로[3.3]헵틸 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(IV) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시), 및
(V) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜), 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자, 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸), 및
(f) 시아노 기
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시),
(c) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(d) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸));
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고
(a) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라졸릴), 및
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 디플루오로메톡시);
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)인 화합물 (I).
[화합물 E-2]
고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 1개의 2-아자스피로[3.3]헵틸 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(A) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(IV) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시), 및
(V) 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(iv) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜), 및
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(III) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 시아노 기, 및
(V) 중수소 원자, 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸));
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 1개의 테트라졸릴 기 (바람직하게는 테트라졸릴메틸 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일메틸))에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)인 화합물 (I).
[화합물 D-3]
고리 A는 피라졸 고리이며
하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 피페리딜 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서)
(i) 히드록시 기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3,3-디메틸부틸)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(II) 히드록시 기,
(III) 시아노 기,
(IV) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(V) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(VI) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐), 및
(VII) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐),
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실)
(I) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(II) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(iv) C7-16 아르알킬 기 (예를 들어, 벤질),
(v) C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐), 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 피페리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오피라닐)
(I) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(II) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 그리고
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐),
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸), 및
(f) 시아노 기
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸),
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 및
(d) 시아노 기);
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고
(a) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피라졸릴);
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)인 화합물 (I).
[화합물 E-3]
고리 A는 피라졸 고리이고
1개의 테트라히드로피라닐 기에 의해 치환된 1개의 피페리딜 기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 1-위치에서),
하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환되고 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(c) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 및
(e) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)
(바람직하게는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 치환됨 (바람직하게는 3-위치에서)
(a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, 트리플루오로메틸), 및
(b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시));
고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
고리 C는 벤젠 고리이고;
Z는 -O-이고;
R1은 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R2는 1개의 테트라졸릴 기 (바람직하게는 테트라졸릴메틸 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일메틸))에 의해 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)이고;
R3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)인 화합물 (I).
화합물 (I)는 바람직하게는 하기 화학식 (II-1A), (II-2) 또는 (II-3) (이하 때때로 화합물 (II-1A), 화합물 (II-2) 및 화합물 (II-3)로 각각 지칭됨)에 의해 나타내어지는 화합물이다.
(1) 하기 화학식 (II-1A)에 의해 나타내어지는 화합물:
Figure pct00013
여기서
Rx1은
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 또는
(5) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)이고;
Ry1은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)이고;
Rz1은
(1) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 질소-함유 3- 내지 8-원 (바람직하게는 4- 내지 6-원) 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸)이다
(a) 히드록시 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 또는 그의 염.
화합물 (II-1A)는 바람직하게는 하기 화학식 (II-1Aa) 또는 (II-1Ab) (이하 때때로 화합물 (II-1Aa) 및 화합물 (II-1Ab)로 각각 지칭됨)에 의해 나타내어지는 화합물이다.
(1a) 하기 화학식 (II-1Aa)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00014
여기서
Rx1a는
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필), 또는
(3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시)이고;
Ry1a는
(1) 시아노 기, 또는
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)이다.
화합물 (II-1Aa)는 바람직하게는
Rx1a는
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 이소프로필), 또는
(2) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 2,2,2-트리플루오로에톡시)이고;
Ry1a는 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)인 화합물이고,
특히 바람직하게는
Rx1a는 트리플루오로메틸 기, 이소프로필 기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 기이고;
Ry1a는 염소 원자인 화합물이다.
(1b) 하기 화학식 (II-1Ab)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00015
여기서
Rx1b는 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시)이고;
Rz1b는
(1) 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸 기, 또는
(2) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아제티디닐 기이다
(a) 히드록시 기, 및
(b) C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸).
화합물 (II-1Ab)는 바람직하게는
Rx1b는 2,2-디플루오로에톡시 기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 기이고;
Rz1b는
(1) 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸 기, 또는
(2) 히드록시 기 및 메틸 기에 의해 치환된 아제티디닐 기이다.
(2) 하기 화학식 (II-2)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00016
여기서
Rx2는
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 또는
(5) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)이고;
Ry2는
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)이고;
Rz2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(b) 히드록시 기,
(c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시)
(i) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(ii) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시, 2-메틸프로파노일옥시, 2,2-디메틸프로파노일옥시, 3-메틸부타노일옥시), 및
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시),
(d) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기 (예를 들어, 아세틸옥시), 및
(e) 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(b) 히드록시 기,
(c) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸), 및
(d) C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시),
(3) C1-6 알콕시-카르보닐 기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),
(4) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기 (예를 들어, 페닐),
(5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸)에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리미디닐, 피리딜), 또는
(6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥세파닐, 디옥사닐, 2-옥사비시클로[2.2.2]옥틸)이다
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자),
(b) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자) 및 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸),
(c) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(d) 시아노 기, 및
(e) 중수소 원자.
화합물 (II-2)는 바람직하게는
Rx2는
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 또는
(2) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 2,2,2-트리플루오로에톡시)이고,
Rz2는 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)이고;
Rz2는 산소 함유 4- 내지 6-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐)인 화합물이고,
특히 바람직하게는
Rx2는 트리플루오로메틸 기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 기이고,
Rz2는 염소 원자이고;
Rz2는 테트라히드로피라닐 기인 화합물이다.
(3) 하기 화학식 (II-3)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00017
여기서
Rx3은
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸),
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시)
(a) 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자), 및
(b) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자)에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필),
(3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 옥세타닐옥시),
(4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐), 또는
(5) C3-10 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸)이고;
Ry3은
(1) 시아노 기,
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자), 또는
(3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 디플루오로메틸)이다.
화합물 (II-3)은 바람직하게는
Rx3은
(1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 이소프로필, 트리플루오로메틸), 또는
(2) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시)이고;
Ry3은
(1) 시아노 기, 또는
(2) 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 원자)인 화합물이고,
특히 바람직하게는
Rx3은 이소프로필 기, 트리플루오로메틸 기, 디플루오로메톡시 기 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 기이고;
Ry3은 시아노 기 또는 염소 원자인 화합물이다.
화합물 (II-1Aa)의 구체적인 바람직한 예는
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
2-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴, 또는 그의 염이다.
그 중, 특히 바람직한 예는
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염이다.
화합물 (II-1Ab)의 구체적인 바람직한 예는
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
1-(트랜스-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실)-3-메틸아제티딘-3-올, 또는 그의 염이다.
화합물 (II-2)의 구체적인 바람직한 예는
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{2-[(4-2H)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
(S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(퍼플루오로에틸)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-N-(1-(2-(1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
(S)-N-(1-(2-(1,4-디옥세판-6-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염이다.
그 중, 특히 바람직한 예는
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염이다.
화합물 (II-3)의 구체적인 바람직한 예는
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
(S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴, 또는 그의 염이다.
화합물 (I)의 구체적인 예는 실시예 1 내지 5, 7 내지 69, 71 내지 150, 152 내지 160, 162 내지 167, 169 내지 318, 320 내지 380, 382 내지 385 및 387 내지 956, 958 내지 960, 965, 974, 975, 979 내지 984, 998, 1000, 1001 및 1010 내지 1014의 화합물을 포함한다.
화합물 (I)이 염인 경우, 염의 예는 금속 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 금속 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 및 알루미늄 염을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다. 그 중, 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 염의 예는 무기 염 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염 등) 등, 암모늄 염 등을 포함하고, 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염, 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
화합물 (I)이 이성질체 예컨대 호변이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치 이성질체 및 회전 이성질체를 함유하는 경우, 임의의 이성질체 또는 혼합물은 또한 본 발명의 화합물에 포괄된다. 또한, 화합물 (I)이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학 이성질체는 화합물 (I)에 포괄된다.
화합물 (I)는 결정 형태로 수득될 수 있다. 또한 단일 결정질 형태 또는 결정질 혼합물이 화합물 (I)에 포함될 수 있다.
화합물 (I)는 제약상 허용되는 공-결정 또는 공-결정 염일 수 있다. 본원에 사용된 공-결정 또는 공-결정 염은 실온에서 2개 이상의 고유한 고체로 이루어진 결정질 물질을 의미하며, 각각은 구별되는 물리적 특징, 예컨대 구조, 융점, 및 융합열, 흡습성, 용해도 및 안정성을 갖는다. 공-결정 또는 공-결정 염은 그 자체로 공지된 공-결정화 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I)는 용매화물 (예를 들면, 수화물) 또는 비-용매화물일 수 있고, 둘 다 화합물 (I)에 포괄된다.
동위원소 (예를 들면, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I 등)에 의해 표지 또는 치환된 화합물은 또한 화합물 (I)에 포괄된다. 동위원소로 표지된 또는 동위원소에 의해 치환된 화합물은 예를 들어 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 사용되는 트레이서 (PET 트레이서)로서 사용될 수 있고, 의학 진단 등의 분야에서 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 설명된다.
사용되는 원료 화합물 및 시약 및 하기 제조 방법의 각각의 단계에서 수득되는 화합물은 각각 염의 형태일 수 있고, 이러한 염의 예는 본 발명의 화합물의 염과 유사한 것 등을 포함한다.
각각의 단계에서 수득되는 화합물이 유리 형태인 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법에 따라 목적 염으로 전환될 수 있다. 각각의 단계에서 수득되는 화합물이 염인 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법에 따라 목적 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다.
각각의 단계에서 수득되는 화합물은 직접 반응 혼합물로서 또는 후속 반응을 위한 조 생성물로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 각각의 단계에서 수득되는 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 분리 방법 예컨대 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류, 칼럼 크로마토그래피 등에 따라 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
각각의 단계에 사용된 원료 화합물 및 시약이 상업적으로 입수가능한 경우, 상업적으로 입수가능한 제품은 또한 직접 사용될 수 있다.
각각의 단계의 반응에서, 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 달라지고, 이는 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 1분 - 48시간, 바람직하게는 10분 - 8시간이다.
각각의 단계의 반응에서, 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 달라지고, 이는 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 -78℃ - 300℃, 바람직하게는 -78℃ - 150℃이다.
각각의 단계의 반응에서, 압력은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 달라지고, 이는 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 1 atm - 20 atm, 바람직하게는 1 atm - 3 atm이다.
마이크로웨이브 합성기 예컨대 바이오타지(Biotage)에 의해 제조된 이니시에이터(Initiator) 등은 각각의 단계의 반응에 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 달라지고, 이는 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 실온 - 300℃, 바람직하게는 50℃ - 250℃이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 달라지고, 이는 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 1분 - 48시간, 바람직하게는 1분 - 8시간이다.
각각의 단계의 반응에서, 시약은 달리 명시되지 않는 한 기질에 대해 0.5 당량 - 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 - 5 당량의 양으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해 0.001 당량 - 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 - 0.2 당량의 양으로 사용된다. 시약이 리간드로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해 0.001 당량 - 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 - 0.2 당량의 양으로 사용된다. 시약이 반응 용매로서 사용되는 경우, 시약은 용매 양으로 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 각각의 단계의 반응은 용매 없이, 또는 원료 화합물을 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기 용매를 포함한다.
알콜: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알콜, 2-메톡시에탄올, 벤질 알콜 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등;
물.
상기 언급된 용매는 적절한 비의 그의 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
각각의 단계에서 반응에 염기가 사용되는 경우, 그의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기 염기를 포함한다.
무기 염기: 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 소듐 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물: 수소화나트륨 등;
금속 아미드: 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등;
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
각각의 단계에서 반응에 산 또는 산 촉매가 사용되는 경우, 그의 예는 실시예에 기재된 것 및 하기 산 및 산 촉매를 포함한다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브로민화수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등;
루이스 산: 삼플루오린화붕소 디에틸 에테르 착물, 아이오딘화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
달리 명시되지 않는 한, 각각의 단계에서 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989] 등 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
각 단계에서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3rd Ed." Thieme, 2004 (P.J. Kocienski)] 등 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
알콜 등의 히드록시 기 및 페놀성 히드록시 기에 대한 보호기의 예는 에테르-유형 보호기 예컨대 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등; 카르복실레이트 에스테르-유형 보호기 예컨대 아세테이트 에스테르 등; 술포네이트 에스테르-유형 보호기 예컨대 메탄술포네이트 에스테르 등; 카르보네이트 에스테르-유형 보호기 예컨대 tert-부틸카르보네이트 등, 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐 기에 대한 보호기의 예는 아세탈-유형 보호기 예컨대 디메틸아세탈 등; 시클릭 아세탈-유형 보호기 예컨대 1,3-디옥산 등, 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐 기에 대한 보호기의 예는 케탈-유형 보호기 예컨대 디메틸케탈 등; 시클릭 케탈-유형 보호기 예컨대 1,3-디옥산 등; 옥심-유형 보호기 예컨대 O-메틸옥심 등; 히드라존-유형 보호기 예컨대 N,N-디메틸히드라존 등, 등을 포함한다.
카르복실 기에 대한 보호기의 예는 에스테르-유형 보호기 예컨대 메틸 에스테르 등; 아미드-유형 보호기 예컨대 N,N-디메틸아미드 등, 등을 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 에테르-유형 보호기 예컨대 벤질 티오에테르 등; 에스테르-유형 보호기 예컨대 티오아세테이트 에스테르, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 등, 등을 포함한다.
아미노 기 및 방향족 헤테로사이클 예컨대 이미다졸, 피롤, 인돌 등에 대한 보호기의 예는 카르바메이트-유형 보호기 예컨대 벤질 카르바메이트 등; 아미드-유형 보호기 예컨대 아세트아미드 등; 알킬 아민-유형 보호기 예컨대 N-트리페닐메틸아민 등; 술폰아미드-유형 보호기 예컨대 메탄술폰아미드 등, 등을 포함한다.
보호기는 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산팔라듐, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들면, 트리메틸실릴 아이오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 사용하는 방법, 환원 방법 등을 사용함으로써 제거될 수 있다.
각각의 단계에서 환원 반응이 실시될 때, 사용되는 환원제의 예는 금속 수소화물 예컨대 수소화알루미늄리튬, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H), 수소화붕소나트륨, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로히드라이드 등; 보란 예컨대 보란 테트라히드로푸란 착물 등; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합 또는 니트로 기 또는 벤질옥시카르보닐 기가 환원되는 경우, 촉매 예컨대 팔라듐-탄소, 린들라 촉매 등을 사용하는 방법이 사용될 수 있다.
각각의 단계에서 산화 반응이 실시될 때, 사용되는 산화제의 예는 퍼옥시드 예컨대 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드 등; 퍼클로레이트 예컨대 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등; 클로레이트 예컨대 염소산나트륨 등; 클로라이트 예컨대 아염소산나트륨 등; 퍼아이오데이트 예컨대 과아이오딘산나트륨 등; 초원자가 아이오딘 시약 예컨대 아이오도실벤젠 등; 망가니즈 함유 시약 예컨대 이산화망가니즈, 과망가니즈산칼륨 등; 납 예컨대 테트라아세트산납 등; 크로뮴 함유 시약 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 시약 등; 할로겐 화합물 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS) 등; 산소; 오존; 삼산화황-피리딘 착물; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
각각의 단계에서 라디칼 고리화 반응이 실시될 때, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조 화합물 예컨대 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등; 수용성 라디칼 개시제 예컨대 4-4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등; 공기 또는 산소의 존재 하의 트리에틸보론; 벤조일 퍼옥시드 등을 포함한다. 사용되는 라디칼 시약의 예는 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 사마륨 아이오다이드 등을 포함한다.
각각의 단계에서 비티히 반응이 실시될 때, 사용되는 비티히 시약의 예는 알킬리덴 포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴 포스포란은 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 포스포늄 염을 강염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
각각의 단계에서 호르너-에몬스 반응이 실시될 때, 사용되는 시약의 예는 포스포노아세테이트 예컨대 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등; 및 염기 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등을 포함한다.
각각의 단계에서 프리델-크라프츠 반응이 실시될 때, 루이스 산과 산 클로라이드의 조합 또는 루이스 산과 알킬화제 (예를 들면, 알킬 할라이드, 알콜, 올레핀 등)의 조합이 시약으로서 사용된다. 대안적으로, 유기 산 또는 무기 산은 또한 루이스 산 대신 사용될 수 있고, 무수물 예컨대 아세트산 무수물 등은 또한 산 클로라이드 대신 사용될 수 있다.
각각의 단계에서 방향족 친핵성 치환 반응이 실시될 때, 친핵체 (예를 들면, 아민, 이미다졸 등)와 염기 (예를 들면, 유기 염기 등)의 조합 또는 친핵체와 산 (예를 들면, 유기 산 등)의 조합이 시약으로서 사용된다.
각각의 단계에서 카르보 음이온에 의한 친핵성 첨가 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 1,4-첨가 반응 (마이클 첨가 반응) 또는 카르보 음이온에 의한 친핵성 치환 반응이 실시될 때, 카르보 음이온의 생성을 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
각각의 단계에서 그리냐르 시약이 실시될 때, 사용되는 그리냐르 시약의 예는 아릴마그네슘 할라이드 예컨대 페닐마그네슘 브로마이드 등; 및 알킬마그네슘 할라이드 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 등을 포함한다. 그리냐르 시약은 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 용매로서의 에테르 또는 테트라히드로푸란 중 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
각각의 단계에서 크뇌베나겔 축합 반응이 실시될 때, 2개의 전자 끄는 기를 갖는 활성화된 메틸렌 기를 갖는 화합물 (예를 들면, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등)과 염기 (예를 들면, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기)가 시약으로서 사용된다.
각각의 단계에서 빌스마이어-하크 반응이 실시될 때, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 등)가 시약으로서 사용된다.
각각의 단계에서 알콜, 알킬 할라이드 또는 술포네이트의 아지드화 반응이 실시될 때, 사용되는 아지드화 작용제의 예는 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 트리메틸실릴아지드, 아지드화나트륨 등을 포함한다. 예를 들면, 알콜의 아지드화 반응의 경우, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산를 사용하는 방법 등이 사용된다.
각각의 단계에서 환원성 아미노화 반응이 실시될 때, 사용되는 환원제의 예는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 보란-2-메틸피리딘 착물, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라포름알데히드, 알데히드 예컨대 아세트알데히드 등 및 케톤 예컨대 시클로헥사논 등을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 1급 아민 예컨대 메틸아민 등; 및 2급 아민 예컨대 디메틸아민 등을 포함한다.
각각의 단계에서 미츠노부 반응이 실시될 때, 아조디카르복실레이트 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등)와 트리페닐포스핀 또는 포스포란 시약 (예를 들면, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (츠노다 시약)의 조합이 시약으로서 사용된다.
각각의 단계에서 에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아 형성 반응이 실시될 때, 사용되는 시약의 예는 아실 할라이드 예컨대 산 클로라이드, 산 브로민화물 등; 활성화 카르복실산 예컨대 무수물, 활성화된 에스테르, 술페이트 등을 포함한다. 카르복실산의 활성화제의 예는 카르보디이미드 축합제 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCD) 등; 트리아진 축합제 예컨대 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물 (DMT-MM) 등; 카르보네이트 축합제 예컨대 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 아이오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트 예컨대 에틸 클로로포르메이트 등; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 그의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제가 사용되는 경우, 첨가제 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등이 반응 시스템에 첨가될 수 있다.
각각의 단계에서 커플링 반응이 실시될 때, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 화합물 예컨대 아세트산팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 염화팔라듐 (II), (트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 등; 니켈 화합물 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0) 등; 로듐 화합물 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등; 코발트 화합물; 구리 화합물 예컨대 산화구리, 아이오딘화구리 (I), 구리(II) 디아세테이트 등; 백금 화합물 등을 포함한다. 또한, 염기가 반응 시스템에 첨가될 수 있고, 그의 예는 유기 염기 (예를 들어, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, N,N-디이소프로필에틸아민), 무기 염기 등을 포함한다. 더욱이, 리간드가 반응 시스템에 첨가될 수 있고, 그의 예는 유기 아민 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민, 2,2-비피리딜 등; 유기인 화합물 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸) 등을 포함한다.
각각의 단계에서 티오카르보닐화 반응이 실시될 때, 오황화인은 전형적으로 티오카르보닐화 작용제로서 사용된다. 대안적으로, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 구조를 갖는 시약 (예를 들면, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드 (라웨슨 시약) 등)이 또한 오황화인 대신 사용될 수 있다.
각각의 단계에서 볼-지글러 반응이 실시될 때, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브로민, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한 반응은 라디칼 개시제 예컨대 열, 광, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스이소부티로니트릴 등을 반응 시스템 반응에 적용함으로써 가속될 수 있다.
각각의 단계에서 히드록시 기의 할로겐화 반응이 실시될 때, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화수소산 및 무기 산의 산 할라이드, 구체적으로, 염산, 티오닐 클로라이드, 염소화를 위한 옥시염화인 등, 브로민화를 위한 48% 브로민화수소산 등을 포함한다. 또한, 알콜을 트리페닐포스핀 및 사염화탄소 또는 사브로민화탄소 등과 반응시킴으로써 알킬 할라이드를 생성하는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알콜을 상응하는 술포네이트로 전환시키는 단계, 및 술포네이트를 브로민화리튬, 염화리튬 또는 아이오딘화나트륨과 반응시키는 단계를 포함하는 2 단계를 통해 알킬 할라이드를 생산하는 방법이 또한 사용될 수 있다.
각각의 단계에서 아르부조프 반응이 실시될 때, 사용되는 시약의 예는 알킬 할라이드 예컨대 에틸 브로모아세테이트 등; 및 포스파이트 예컨대 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필) 포스파이트 등을 포함한다.
각각의 단계에서 술포네이트 에스테르화 반응이 실시될 때, 사용되는 술폰화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
각각의 단계에서 가수분해 반응이 실시될 때, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. tert-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응의 경우, 포름산, 트리에틸실란 등은 부산물인 tert-부틸 양이온을 환원적으로-포획하기 위해 첨가될 수 있다.
각각의 단계에서 탈수 반응이 실시될 때, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 디포스포러스 펜타옥시드, 옥시염화인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
각각의 단계에서 쿠르티우스 반응이 실시될 때, 아지드화 작용제 (예를 들면, 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 및 아지드화나트륨 등)와 물 또는 알콜과 염기 (예를 들면, 트리에틸아민)의 조합이 시약으로서 사용된다.
각각의 단계에서 스트레커 반응이 실시될 때, 사용되는 시안화제의 예는 시안화나트륨, 시아노트리메틸실란 등을 포함한다.
각각의 단계에서 브루일란츠 반응이 실시될 때, 사용되는 알킬화 작용제의 예는 아릴마그네슘 할라이드 예컨대 페닐마그네슘 브로마이드 등; 및 알킬마그네슘 할라이드 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드 등을 포함한다.
각각의 단계에서 코리-차이코프스키 반응이 실시될 때, 사용되는 에폭시화 작용제의 예는 트리알킬술포늄 염, 트리알킬술폭소늄 염 등을 포함한다. 또한 염기가 반응 시스템에 첨가될 수 있고, 그의 예는 금속 알콕시드 (예를 들면, 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 금속 수소화물 (예를 들면, 수소화나트륨) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 (I)는 하기 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 반응식에서 고리 A, 고리 B, 고리 C, R1, R2, R3, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z 및 RZ는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식의 임의의 단계에서, 고리 A, 고리 B 또는 고리 C의 치환기는 화학 반응 그 자체 단독으로 또는 그의 2종 이상의 조합에 의해 목적 관능기로 전환될 수 있다. 고리 A, 고리 B 또는 고리 C의 치환기는 그것이 반응에 불리하게 영향을 미치지 않는 치환기인 한 제한되지 않는다.
화합물 (I)는 반응식 1-1에 나타낸 방법에 따라 화합물 (2)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 1-1]
Figure pct00018
여기서 L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 이탈기이고, M1 및 M2는 각각 독립적으로 보론산 기 (-B(OH)2), 또는 보로네이트 에스테르 기 (-B(OR)2; R은 C1-6 알킬 기임) 또는 그의 시클릭 기 (예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 등)이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
L1, L2 또는 L3에 대한 "이탈기"의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자 등), 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시 기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시 기 [예를 들어, 임의로 C1-6 알킬 기 (예를 들어, 메틸 등), C1-6 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시 등) 및 니트로 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 C6-14 아릴술포닐옥시 기 등, 그의 예는 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등을 포함함], 보론산 기 (-B(OH)2) 등을 포함한다.
화합물 (3), (5) 및 (7)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ia)는 Z가 -O-, -N(RZ)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O2)-인 화합물 (I)이고, 화합물 (4)로부터 반응식 1-2에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1-2]
Figure pct00019
여기서 E1은 히드록실 기 또는 이탈기이고, W는 -O-, -N(RZ)- 또는 -S-이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
E1에 대한 "이탈기"의 예는 L1, L2 또는 L3에 대한 "이탈기"로 예시된 것을 포함한다.
화합물 (8), (10) 및 (11)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ia)는 또한 반응식 1-3에 나타낸 방법에 따라 화합물 (12)로부터 제조될 수 있다 (R2는 임의로 치환된 메틸이고, 치환기의 예는 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일, 1,2,3-트리아졸릴-1-일, 1,2,4-트리아졸릴-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일 등), 알콕시 기, 아미노 기, 아미도 기 등)을 포함한다.
[반응식 1-3]
Figure pct00020
여기서 R4는 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고, E2는 히드록실 기 또는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
E2에 대한 "이탈기"의 예는 L1, L2 또는 L3에 대한 "이탈기"로 예시된 것을 포함한다.
화합물 (12)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I)는 또한 화합물 (2)로부터 반응식 1-4에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1-4]
Figure pct00021
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (16)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (5a) 및 화합물 (7a)는 Z가 -O-, -N(RZ)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O2)-인 화합물 (5) 및 화합물 (7)이고, 각각 화합물 (11)로부터 반응식 2-1에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2-1]
Figure pct00022
여기서 E3은 히드록실 기 또는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
E3에 대한 "이탈기"의 예는 L1, L2 또는 L3에 대한 "이탈기"로 예시된 것을 포함한다.
화합물 (17) 및 (18)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (7a)는 또한 화합물 (12)로부터 반응식 2-2에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다 (R2는 임의로 치환된 메틸이고, 치환기의 예는 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라졸릴-1-일, 1,2,3-트리아졸릴-1-일, 1,2,4-트리아졸릴-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-이미다졸-1-일 등), 알콕시 기, 아미노 기, 아미도 기 등)을 포함한다.
[반응식 2-2]
Figure pct00023
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (10)은 화합물 (22)로부터 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00024
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (22)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (16)은 화합물 (24) 또는 화합물 (3)으로부터 반응식 4에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00025
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (24)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2)는 화합물 (25)로부터 반응식 5에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00026
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 A에서, 화합물 (26)은 화합물 (25)를 니트로화제를 사용하여 니트로화시켜 제조될 수 있다.
니트로화제의 예는 무기 산 예컨대 혼합된 산, 질산 등; 질산염 예컨대 질산칼륨, 질산나트륨, 테트라메틸암모늄 니트레이트, 질산은 등을 포함한다.
사용되는 니트로화제의 양은 화합물 (25) 1 mol당 약 1.0 내지 10.0 mol, 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0 mol이다.
이 반응은 바람직하게는 반응에 불활성인 용매에서 실시된다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 방향족 탄화수소, 에테르, 알콜, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, 아미드, 유기 산, 무기 산, 물 등을 포함한다. 이들 용매는 적절한 비의 그의 2종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 시간은 일반적으로 15분 내지 60시간, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃이다.
수득된 화합물 (26)은 후속 반응에서 직접적 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 사용되거나 또는 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 분리 방법 예컨대 세척, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 용이하게 정제될 수 있다.
화합물 (25)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2)는 또한 화합물 (27)로부터 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00027
여기서 P0은 아미노 기 등에 대한 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (27)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ib)는 고리 A가 피라졸 고리인 화합물 (I)이고, 화합물 (2a)로부터 반응식 7-1에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7-1]
Figure pct00028
여기서 R5 및 R7은 각각 독립적으로 치환기이고, R6은 수소 원자, 또는 치환기이고, Z1은 -O- 또는 결합이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (2a)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ic)는 고리 A가 피라졸 고리인 화합물 (I)이고, 화합물 (2b) 또는 화합물 (2b')로부터 반응식 7-2에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 7-2]
Figure pct00029
여기서 T1은 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아미노 기-함유 C1-6 알킬 기 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 옥소 기-함유 C1-6 알킬 기 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 카르복실 기-함유 C1-6 알킬 기 또는 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, P1은 아미노 기 또는 카르보닐 기 또는 카르복실 기 등에 대한 보호기이고, R8은 수소 원자 또는 치환기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (2b) 및 화합물 (2b')은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Id)는 고리 A가 피라졸 고리인 화합물 (I)이고, 화합물 (2c) 또는 화합물 (2c')로부터 반응식 7-3에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 7-3]
Figure pct00030
여기서 Z2는 1 내지 3개의 치환기 또는 결합에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고, CyN은 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 질소-함유 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기이고, P2는 아미노 기 등에 대한 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (2c) 및 화합물 (2c')은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (Ie)는 고리 A가 피라졸 고리인 화합물 (I)이고, 화합물 (2d) 또는 화합물 (2d')로부터 반응식 7-4에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 7-4]
Figure pct00031
여기서 Cy는 1 내지 3개의 치환기 예컨대 아미노 기 또는 카르복실 기, 또는 히드록실 기 등에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기, 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 옥소 기-함유 C3-10 시클로알킬 기이고, P3은 아미노 기, 또는 카르보닐 기, 또는 카르복실 기, 또는 히드록실 기에 대한 보호기이고, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (2d) 및 화합물 (2d')은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (If)는 고리 A가 피라졸 고리인 화합물 (I)이고, 화합물 (2e)로부터 반응식 7-5에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7-5]
Figure pct00032
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (2e)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2a)는 화합물 (33), 또는 화합물 (37)로부터 반응식 8-1에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 8-1]
Figure pct00033
여기서 P4는 5-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 기 등에 대한 보호기이고, E4는 히드록실 기 또는 에폭시드-함유 기 또는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
E4에 대한 "이탈기"의 예는 L1, L2 또는 L3에 대한 "이탈기"로 예시된 것을 포함한다.
화합물 (33), 화합물 (34), 화합물 (37), 화합물 (38), 화합물 (40) 및 화합물 (41)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2a)는 또한 화합물 (43), 또는 화합물 (46)으로부터 반응식 8-2에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 8-2]
Figure pct00034
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (43), 및 화합물 (46)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2b) 및 화합물 (2b')은 화합물 (36), 또는 화합물 (46)으로부터 반응식 8-3에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 8-3]
Figure pct00035
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (49), 및 화합물 (50)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2c) 및 화합물 (2c')은 화합물 (36), 또는 화합물 (46)으로부터 반응식 8-4에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 8-4]
Figure pct00036
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (55), 및 화합물 (56)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2d) 및 화합물 (2d')은 화합물 (36), 또는 화합물 (46)로부터 반응식 8-5에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 8-5]
Figure pct00037
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (61), 및 화합물 (62)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (2e)는 화합물 (67)로부터 반응식 8-6에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 8-6]
Figure pct00038
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (67)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (34), 화합물 (40), 화합물 (49), 화합물 (50), 화합물 (55), 화합물 (56), 화합물 (61), 및 화합물 (62)는 화합물 (70), 화합물 (71), 화합물 (72), 화합물 (73), 화합물 (74), 화합물 (75), 화합물 (76), 및 화합물 (77)로부터 반응식 9-1에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 9-1]
Figure pct00039
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (70), 화합물 (71), 화합물 (72), 화합물 (73), 화합물 (74), 화합물 (75), 화합물 (76), 및 화합물 (77)은 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (73)은 화합물 (72)로부터 반응식 9-2에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 9-2]
Figure pct00040
여기서 P5는 히드록실 기 등에 대한 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (75) 및 화합물 (77)은 화합물 (74) 및 화합물 (76)으로부터 반응식 9-3에 나타낸 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
[반응식 9-3]
Figure pct00041
여기서 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (85)는 E4가 에폭시드 기인 화합물 (40)이고, 화합물 (84)로부터 반응식 9-4에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 9-4]
Figure pct00042
여기서 R7'는 수소 원자, 또는 치환기이고, Q는 산소 원자, 또는 메틸렌 기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (84)는 상업적으로 입수가능한 제품일 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I)를 위한 출발 화합물 및/또는 제조 중간체는 염을 형성할 수 있다. 염은 반응이 수행될 수 있는 한 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 화합물 (I) 등에 의해 임의로 형성된 염과 유사한 것 등을 포함한다.
화합물 (I)의 배위 이성질체 (E, Z 형태)와 관련하여, 이성질화가 발생할 때 이들은 예를 들어, 통상적인 분리 방법 예컨대 예컨대 추출, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제되어 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 또한 상응하는 순수한 이성질체는 또한 문헌 [Shin Jikken Kagaku Kouza 14 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 251 내지 253, 4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 273 내지 274]에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 가열, 산 촉매, 전이 금속 착물, 금속 촉매, 라디칼 촉매, 광 조사, 강염기 촉매 등을 사용하여 이중 결합을 이성질체화시켜 수득될 수 있다.
화합물 (I)는 치환기의 종류에 따른 입체이성질체를 함유하고, 각각의 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포괄된다.
화합물 (I)는 수화물 또는 비-수화물일 수 있다.
바람직한 경우, 화합물 (I)는 탈보호 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 쇄 연장 반응, 할로겐화 반응, 치환기 교환 반응, 커플링 반응, 환원성 아미노화, 카르보 음이온에 의한 친핵성 첨가 반응, 그리냐르 시약 및 데옥소플루오린화 반응을 단독으로 또는 그의 2종 이상의 조합으로 수행함으로써 합성될 수 있다.
목적 생성물이 상기 언급된 반응에 의해 유리 형태로서 수득될 때, 이는 통상적인 방법에 따라 염으로 전환할 수 있거나, 또는 목적 생성물이 염으로서 수득될 때, 이는 통상적인 방법에 따라 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다. 이렇게 수득된 화합물 (I)는 또한 공지된 방법 예컨대 상 이동, 농축, 용매 추출, 증류, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 따라 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I)가 배위 이성질체, 부분입체이성질체, 이형태체 등을 함유할 때, 원하는 경우에 각각은 상기 언급된 분리 및 정제 방법에 따라 단리될 수 있다. 또한 화합물 (I)가 라세미인 경우, d-형태 및 l-형태는 통상적인 광학 분해에 따라 단리될 수 있다.
이렇게 수득된 화합물 (I), 그를 위한 다른 반응 중간체 및 그의 출발 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 농축, 중화, 여과, 증류, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (정제용 HPLC), 중간-압력 정제용 액체 크로마토그래피 (중간-압력 정제용 LC) 등에 따라 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I)의 염은 그 자체로 공지된 방법에 따라 생산될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (I)가 염기성 화합물인 경우, 이는 유기 염기 또는 무기 염기를 첨가함으로써 제조될 수 있거나, 또는 화합물 (I)가 산성 화합물인 경우, 무기 산 또는 유기 산을 첨가함으로써 제조될 수 있다.
화합물 (I)가 광학 이성질체를 함유할 때, 각각의 광학 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 포괄되고, 이들 이성질체는 원하는 경우에 광학 분해에 적용될 수 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.
화합물 (I)가 배위 이성질체, 부분입체이성질체, 이형태체 등을 함유할 때, 각각은 원하는 경우에 상기 언급된 분리 및 정제 방법에 따라 단리될 수 있다. 또한 화합물 (I)가 라세미인 경우, S-형태 및 R-형태는 통상적인 광학 분해에 따라 단리될 수 있다.
화합물 (I)가 입체이성질체를 함유할 때, 각각의 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포괄된다.
화합물 (I)는 전구약물일 수 있다. 화합물 (I)의 전구약물은 생체내 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등으로 인한 반응으로 화합물 (I)로 전환되는 화합물, 즉, 효소에 따른 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I)로 전환되는 화합물; 위산 등으로 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I)로 전환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I)를 위한 전구약물은 화합물 (I)의 아미노 기를 아실화, 알킬화 또는 인산화에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들면, 화합물 (I)의 아미노 기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화 등에 적용함으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I)의 히드록시 기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소화에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들면, 화합물 (I)의 히드록시 기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용함으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I)의 카르복실 기를 에스테르화 또는 아미드화 등에 적용함으로써 수득되는 화합물 (예를 들면, 화합물 (I)의 카르복실 기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화 등에 적용함으로써 수득되는 화합물)일 수 있다. 이들 화합물 중 어느 것은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다. 화합물 (I)의 전구약물은 문헌 [Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)]에 기재된 생리학적 조건 하에 화합물 (I)로 전환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 전구약물 (본 발명의 화합물로서 약기됨)은 생체내 동역학에서 우수하고 (예를 들면, 혈장 약물 반감기, 뇌내 전달성, 대사 안정성), 낮은 독성을 나타낸다 (예를 들면, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식 독성, 심장독성, 약물 상호작용, 발암성 등의 관점에서 의약으로서 보다 우수함). 본 발명의 화합물은 포유동물 (예를 들면, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 양 및 염소)에 안전하게 경구로 또는 비경구로 투여되는 의약으로서 또는 제약상 허용되는 담체 등과 혼합된 제약 조성물로서 직접 사용된다. "비경구"의 예는 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점적주입, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양의 부근 등으로의 투여 및 병변으로의 직접 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 우수한 CaMKII 억제 작용을 갖기 때문에, 이는 동물, 특히 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 토끼 등)에서의 예를 들어, 심장 질환 (심장 비대, 급성 심부전 및 울혈성 심부전을 비롯한 만성 심부전, 심근병증, 협심증, 심근염, 심방/심실성 부정맥, 빈맥, 심근경색 등), 심근 허혈, 정맥 기능부전, 심근경색후 심부전으로의 전이, 고혈압, 폐성 심장, 아테롬성동맥경화증 (동맥류, 관상 동맥 경화증, 뇌 동맥 경화증, 말초 동맥 경화증 등)을 비롯한 동맥경화증, 혈관 비후, 개입 후 혈관 비후/폐쇄 및 기관 손상 (경피 관상동맥 혈관성형술, 스텐트 설치술, 관상동맥 혈관경, 혈관내 초음파, 관상 혈전용해 요법 등), 우회로 수술 후 혈관 재폐쇄/재협착, 인공 심장 폐 수술 후 심장 기능저하, 호흡기 질환 (감기 증후군, 폐렴, 천식, 폐고혈압, 폐 혈전/폐 색전증 등), 골 장애 (비대사성 골 장애 예컨대 골절, 재골절, 골 기형/변형성 척추증, 골육종, 골수종, 이골증 및 척추측만증, 골 결손, 골다공증, 골연화증, 구루병, 골염 섬유증, 신장 골이영양증, 골의 파제트병, 강직을 동반하는 척수염, 만성 류마티스 관절염, 무릎관절증 및 그의 유사한 장애에서의 관절 조직 파괴 등), 염증성 질환 (당뇨병성 합병증 예컨대 망막병증, 신병증, 신경 손상, 대혈관병증 등; 관절염 예컨대 만성 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척수염, 골막염 등; 수술/외상 후 염증; 종창의 감소; 인두염; 방광염; 폐렴; 아토피성 피부염; 염증성 장관 질환 예컨대 크론병, 궤양성 결장염 등; 수막염; 염증성 안질환; 염증성 폐 질환 예컨대 폐렴, 규폐증, 폐 사르코이드증, 폐결핵 등), 알레르기성 질환 (알레르기성 비염, 결막염, 위장알레르기, 화분 알레르기, 아나필락시스 등), 약물 의존, 신경변성 질환 (알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, AIDS 뇌병증 등), 중추 신경계 손상 (장애 예컨대 뇌출혈 및 뇌경색 및 후유증 및 그의 합병증, 두부 손상, 척수 손상, 뇌 부종, 감각 기능장애, 감각 이상, 자율신경성 기능장애, 비정상적 자율 기능, 다발성 경화증 등), 치매, 방해된 기억, 방해된 의식, 기억상실, 불안 증상, 신경과민 증상, 불쾌 상태, 정신 장애 (우울증, 간질, 알콜 의존 등), 허혈성 말초 순환 장애, 심부 정맥 혈전증, 폐쇄성 말초 순환 장애, 폐색 동맥경화 (ASO), 폐쇄성 혈전혈관염, 당뇨병 (제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신 당뇨병 등), 당뇨병성 합병증 (신경 손상, 신병증, 망막병증, 백내장, 대혈관병증, 골감소증, 당뇨병성 고삼투압성 당뇨병성 혼수, 감염성 질환, 당뇨 괴저, 구강건조증, 청력 감퇴, 뇌혈관 손상, 말초 순환 장애 등), 요실금, 대사/영양 장애 (비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 등), 대사 증후군, 내장 비만 증후군, 남성 또는 여성 성 기능장애 등에 대한 예방 또는 치료; 및
미각장애, 후각 장애, 혈압의 비정상적 일주기 리듬, 뇌혈관 손상 (무증상 뇌혈관 손상, 일과성 뇌 허혈 발작, 졸중, 뇌혈관 치매, 고혈압성 뇌병증, 뇌경색 등), 뇌 부종, 뇌 순환 장애, 뇌혈관 손상 (신경계 증상, 정신 증상, 자각 증상, 일상 생활 활동의 장애 등)의 재발 및 후유증, 신장 질환 (신염, 사구체신염, 사구체경화증, 신부전, 혈전성 미세혈관병증, 당뇨병성 신병증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 투석의 합병증, 조사에 의한 신병증을 비롯한 기관 손상 등), 이식 후 적혈구증가증/고혈압/기관 손상/혈관 비후, 이식 후 거부, 안구 장애 (녹내장, 고안압증 등), 혈전증, 다발성 기관 부전, 내피 기능장애, 고혈압 이명, 다른 순환 질환 (허혈성 뇌 순환 장애, 레이노병, 버거병 등), 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐렴, 카리니이 폐렴, 결합 조직 장애 (예를 들면, 전신 홍반성, 경피증, 다발동맥염 등), 간 장애 (만성 유형을 비롯한 간염 및 간경변증), 문맥 고혈압, 소화 장애 (위염, 위 궤양, 위암, 위 수술 후 장애, 소화 불량, 식도 궤양, 췌장염, 결장 폴립, 담석증, 치질 문제, 식도 및 위 정맥류 파열 등), 혈액/조혈 장애 (적혈구증가증, 혈관 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다발성 골수증 등), 고형 종양, 종양 (악성 흑색종, 악성 림프종, 소화 기관 (예를 들면, 위, 장 등) 암 등), 암 및 암과 연관된 악액질, 암 전이, 내분비 장애 (애디슨병, 쿠싱 증후군, 크롬친화세포종, 원발성 알도스테론증 등), 크로이츠펠트-야콥병, 비뇨기/남성 생식기 질환 (방광염, 전립선 확대, 전립선암, 성 매개 질환 등), 부인과 장애 (폐경 장애, 임신 독소혈증, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 난소 질환, 유선 질환, 성 매개 질환 등), 환경적/직업성 인자로 인한 질환 (예를 들면, 방사선 손상, 자외선/적외선/레이저 빔, 고산병 등으로부터의 손상), 감염성 질환 (예를 들어 시토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 헤르페스바이러스의 바이러스 감염성 질환, 리케치아 감염성 질환, 박테리아 감염성 질환 등), 독소혈증 (균혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람-음성 균혈증, 독소 쇼크 증후군 등), 귀 코 인후 질환 (메니에르병, 이명, 미각장애, 현기증, 균형 장애, 연하 장애 등), 피부 질환 (켈로이드, 혈관종, 건선 등), 투석 저혈압, 중증 근무력증, 전신 질환 예컨대 만성 피로 증후군 등, 특히 심장 질환 (특히 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전, 치명적 부정맥) 등의 예방 또는 치료에 대해 유용할 것으로 예상된다.
본원에서, 심장 질환의 예방의 개념은 심근경색, 협심증 발작, 심장 우회로 수술, 혈전용해 요법, 관상동맥 재혈관화 등의 예후의 치료를 포함하고, 심장 질환의 치료의 개념은 심부전 (수축 실패 HFrEF 및 유지된 박출 계수를 동반하는 심부전 HFpEF 둘 다 포함)의 진행 또는 중증도의 억제, 및 중증 심부전/부정맥 등을 위한 비-약물 요법 (예를 들어, 이식형 제세동기, 심장 교감 신경의 절제, 카테터 절제, 심장 박동조율기, 내부 대동맥 풍선 펌핑, 보조 인공 심장, 바티스타 수술, 세포 이식, 유전자 요법, 심장 이식 등)을 수행할 때 심장 기능의 유지를 포함한다. 본 발명의 화합물이 심부전의 예방 또는 치료에 적용될 때, 심장 수축성 또는 무긴장성의 개선이 단기간 투여에 의해, 부작용 예컨대 압력 감소, 빈맥, 감소된 신장 혈류 등 없이, 원인 질환 예컨대 허혈성 심장 질환, 심근병증, 고혈압 등 및 증상 예컨대 수축 실패, 확장 실패 등의 차이에 관계 없이 달성될 것으로 예상된다. 더욱이, 심장 기능의 단기간 개선뿐만 아니라 예후 (생존율, 재입원율, 심장 사건율 등)의 장기간 개선이 달성될 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물이 부정맥의 예방 또는 치료에 적용될 때, 증상의 개선 또는 완화가 병인 및 심방/심실의 차이에 관계 없이 달성될 것으로 예상된다. 또한 예후 (생존율, 재입원율, 심장 사건율 등)의 장기간 개선이 달성될 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물의 용량은 투여 경로, 증상 등에 따라 달라지고, 예를 들어, 화합물이 심장 질환을 갖는 환자 (성인, 체중 40 - 80 kg, 예를 들어, 60 kg)에 경구로 투여될 때, 이는 예를 들어 0.001 - 1000 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.01 - 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 - 10 mg/kg 체중/일이다. 이 양은 1일당 1 내지 3 부분으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 단독으로 또는 제약 제제의 제조 방법으로서 그 자체로 공지된 방법 (예를 들면, 일본 약전 등에 기재된 방법)에 따라 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 예를 들어 정제 (당-코팅된 정제, 필름-코팅된 정제, 설하 정제, 경구 붕해 정제, 협측 등을 포함), 환제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 트로키, 시럽, 액체, 에멀젼, 현탁액, 방출 제어 제제 (예를 들면, 즉시-방출 제제, 지속-방출 제제, 지속-방출 마이크로캡슐), 에어로졸, 필름 (예를 들면, 경구 붕해 필름, 경구 점막-접착제 필름), 주사 (예를 들면, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 점적 주입, 경피 흡수 유형 제제, 연고, 로션, 접착제 제제, 좌제 (예를 들면, 직장 좌제, 질 좌제), 펠릿, 비강 제제, 폐 제제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구로 또는 비경구로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점적주입, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 투여 및 병변으로의 투여) 안전하게 투여될 수 있다.
상기 언급된 "제약상 허용되는 담체"로서, 통상적으로 제조 물질 (출발 물질)로서 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 고체 제제에 사용되고, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 수딩제 등이 액체 제제에 사용된다. 필요한 경우, 제조 첨가제 예컨대 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등이 또한 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로스, 연질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로스, 백색 당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 등을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 스타치, L-히드록시프로필셀룰로스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다. 현탁화제의 예는 계면활성제 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 및 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등; 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 완충제 용액 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등을 포함한다.
수딩제의 예는 벤질 알콜 등을 포함한다.
보존제의 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
제약 조성물은 투여 형태, 투여 방법, 담체 등에 따라 달라지고, 이는 본 발명의 화합물을 일반적으로 제제의 총량의 0.01 - 100%(w/w), 바람직하게는 0.1 - 95%(w/w)의 비율로 첨가함으로써 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 각각의 상기 언급된 질환에 적용될 때, 이는 제약 작용제와의 적절한 조합 (이하 병용 약물로서 약기됨) 또는 이러한 질환을 위해 일반적으로 사용되는 치료 방법에 사용될 수 있다. 심부전의 경우, 예를 들면, 이는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 (예를 들면, 알라세프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 퀴나프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 페렌도프릴 등), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들면, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 포라사탄 등), 안지오텐신 II 수용체 길항제/NEP 억제제 조합 작용제 (엔트레스토), β 수용체 길항제 (예를 들면, 프로프라놀롤, 나돌롤, 티몰롤, 니프라디롤, 부니토로롤, 인데놀롤, 펜부톨롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 핀돌롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤 등), Ca 길항제 (예를 들면, 만니디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 암로디핀, 아라니디핀 등), 이뇨제 (예를 들면, 티아지드 이뇨제 예컨대 벤질히드로클로로티아지드, 시클로펜티아지드, 에티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드 등; 루프 이뇨제 예컨대 클로르탈리돈, 클로펜아미드, 인다파미드, 메프루시드, 메티크래인, 소톨라존, 트리바미드, 퀸타존, 메톨라존, 푸로세미드, 메프루시드 등; 칼륨 저류 이뇨제 예컨대 스피로노락톤, 트리암테렌 등; 등), 디기탈리스 제제 (예를 들면, 디기톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, 프로실라리딘 등), ANP 또는 BNP 제제, Ca 증감제 (예를 들면, 피모벤단 등), 항응고제 (예를 들면, 와파린, 시트르산나트륨, 활성화 단백질 C, 조직 인자 경로 억제제, 항트롬빈 III, 달테파린 소듐, 아르아가트로반, 가벡세이트, 소듐 오자그렐, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 소듐, 알프로스타딜, 펜톡시필린, 티소키나제, 스트렙토키나제 등), 항부정맥 약물 (예를 들면, 나트륨 채널 차단제 예컨대 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 아즈말린, 시벤졸린, 리도카인, 디페닐히단토인, 멕실레틴, 프로파페논, 플레카이니드, 필시카이니드, 페니토인 등; 칼륨 채널 차단제 예컨대 아미오다론 등; 칼슘 채널 차단제 예컨대 베라파밀, 딜티아젬 등; 등), PDE 억제제 (예를 들어, 암리논, 밀리논, 올프리논 히드로클로라이드 등), 당뇨병에 대한 치료 약물 (예를 들어, 술포닐우레아 예컨대 톨부타미드, 클로르프로파미드, 글리클로피라미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리부졸 등; 비구아니드 예컨대 메트포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 등; α-글루코시다제 억제제 예컨대 보글리보스, 아카르보스 등, 인슐린 감작제 예컨대 피오글리타존, 트로글리타존 등; SGLT2 억제제 예컨대 이프라글리플로진, 다파글리플로진, 루세오구리푸로진, 토포글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 등; 인슐린, 글루카곤; 당뇨병성 합병증에 대한 치료 약물 예컨대 에팔레스타트 등; 등), 그리고 이식형 인공 심장, 이식형 제세동기, 심실 조율, 바티스타 수술, 심장이식 또는 세포 이식을 수행하는 경우, 항-비만 약물 등이 또한 적용될 수 있다. 또한, 부정맥의 경우, 예를 들어, 다른 항부정맥 약물 (예를 들어, 나트륨 채널 차단제 예컨대 플레카이니드, 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 아즈말린, 시벤졸린, 리도카인, 디페닐히단토인, 멕실레틴, 프로파페논, 필시카이니드, 페니토인 등; 칼륨 채널 차단제 예컨대 아미오다론 등; 칼슘 채널 차단제 예컨대 베라파밀, 딜티아젬 등, 등) 및 β 수용체 길항제, 비-약물 요법 (예를 들어, 이식형 제세동기, 심장 교감 신경의 절제, 카테터 절제, 심장 박동조율기 등)과 공동으로 사용될 수 있다. 또한, 급성 심근경색 후 또는 심근경색 예후 동안, 예를 들어, 화합물은 항혈전 (예를 들어, 항응고제 예컨대 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 와파린 등; 혈전용해제 예컨대 우로키나제 등; 항-혈소판 약물 예컨대 아스피린, 술핀피라존 (안투란), 디피리다몰 (페르산틴), 티크로피딘 (파날딘), 실로스타졸 (플레탈), 클로피도그렐 등; 등), 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, β 수용체 길항제, 당뇨병에 대한 치료 약물, 고지혈증에 대한 치료 약물 (예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴 등; 피브레이트 약물 예컨대 신피브레이트, 클로피브레이트 알루미늄, 클리노피브레이트, 페노피브레이트 등; 등), 관상 혈관 재건 수술 예컨대 PTCA, CABG 등; 등과 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 만성 류마티스 관절염에서, 예를 들어, 화합물은 비-스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 디클로페낙 소듐, 록소프로펜 소듐, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 에피리졸, 티아라미드 히드로클로라이드, 잘토프로펜, 가벡세이트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트, 울리나스타틴, 콜키신, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로퓨리놀, 소듐 아우로티오말레이트, 히알루론산나트륨, 살리실산나트륨, 모르핀 히드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스코폴라민, 모르핀, 페티딘, 레보르파놀, 케토프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 또는 그의 염 등), 면역조정제 또는 면역억제제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 타크롤리무스, 구스페리무스, 아자티오프린, 항림프구 혈청, 건조 술폰화 이뮤노글로불린, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극 인자, 인터류킨, 인터페론 등), 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론아세토니드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 베클로메타손 디프로피오네이트, 에스트리올 등), p38 MAP 키나제 억제제, 항-TNF-α 약물 (예를 들어, 에타네르셉트, 인플릭시맙, D2E7, CDP-571, PASS TNF-α, 가용 TNF-α 수용체, TNF-α 결합 단백질, 항-TNF-α 항체 등), 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, 살리실산 유도체 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린 등, MK-663, 발데콕시브, SC-57666, 티라콕시브, S-2474, 디클로페낙, 인도메타신, 록소프로펜 등) 등과 조합하여 사용될 수 있다.
더욱이, 상기 언급된 각각의 질환에 적용되는 경우, 본 발명의 화합물을 생물학적 제품 (예를 들어: 항체, 백신 제제 등)과 조합하여 사용하는 것이 가능하고, 화합물을 조합 요법으로서 유전자 요법 등과 조합하여 적용하는 것이 또한 가능하다. 항체 및 백신 제제로서, 예를 들어, 안지오텐신 II에 대한 백신 제제, CETP에 대한 백신 제제, CETP 항체, TNF α 항체, 다른 시토카인에 대한 항체, 아밀로이드 β 백신 제제, 제1형 당뇨병 백신 (펩토르 리미티드(Peptor Ltd.) 등의 DIAPEP-277 등), 항-HIV 항체, HIV 백신 제제 등, 시토카인에 대한 항체 및 백신 제제, 레닌-안지오텐신 효소 및 그의 생성물, 혈액 지질 대사에 관여하는 효소 및 단백질에 대한 항체 및 백신 제제, 혈액 응고-섬유소용해 시스템에 관여하는 효소 및 단백질에 대한 항체 및 백신 제제, 글루코스 대사 및 인슐린 저항성에 관여하는 단백질에 대한 항체 및 백신 제제 등이 언급될 수 있다. 또한, 성장 인자 예컨대 GH, IGF 등에 관여하는 생물학적 제품과 조합된 사용이 가능하다. 유전자 요법으로서, 예를 들어, 시토카인, 레닌-안지오텐신 효소 및 그의 생성물, G 단백질, G 단백질-커플링된 수용체 및 그의 인산화 효소와 관련된 유전자를 사용하는 치료 방법, DNA 디코이 예컨대 NFκB 디코이 등을 사용하는 치료 방법, 안티센스를 사용하는 치료 방법, 혈액 지질 대사에 관여하는 효소 및 단백질과 관련된 유전자 (예를 들면, 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 또는 HDL-콜레스테롤 또는 혈액 인지질의 대사, 배출, 흡수와 관련된 유전자 등)를 사용하는 치료 방법, 말초 혈관의 폐쇄를 표적화하는 혈관신생 요법 등에 관여하는 효소 및 단백질 (예를 들면, 성장 인자 예컨대 HGF, VEGF 등, 등)에 관련된 유전자를 사용하는 치료 방법, 글루코스 대사 및 인슐린 저항성에 관여하는 단백질과 관련된 유전자를 사용하는 치료 방법, 시토카인 예컨대 TNF-α 등에 대한 안티센스 등이 언급될 수 있다. 또한 화합물을 다양한 기관 재생 방법 예컨대 심장 재생, 신장 재생, 췌장 재생, 혈관 재생 등, 골수 세포 (골수 단핵 세포, 골수 중간엽 줄기 세포 등)를 사용하는 세포 이식 요법, 및 조직 공학을 사용하는 인공 기관 (인공 혈관 및 심장 근육 세포 시트)과 조합하여 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 조합함으로써 우수한 효과, 예컨대
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단일 투여와 비교하여 용량을 감소시킬 수 있음,
(2) 환자의 상태 (경도의 경우, 중증의 경우 등)에 따라 본 발명의 화합물과 조합되는 약물을 선택할 수 있음,
(3) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 메카니즘을 갖는 병용 약물을 선택함으로써 치료의 주기를 보다 길게 설정할 수 있음,
(4) 본 발명의 화합물과 상이한 작용 및 메카니즘을 갖는 병용 약물을 선택함으로써 지속 치료 효과를 설계할 수 있음,
(5) 본 발명의 화합물 및 병용 약물 등의 조합을 사용하여 상승작용적 효과를 제공할 수 있음
등이 달성될 수 있다.
이하에서 조합에 사용되는 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 "본 발명의 조합 작용제"로서 지칭된다.
본 발명의 조합 작용제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시간은 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물 및 병용 약물 또는 그의 제약 조성물은 투여 대상체에 동시에 투여될 수 있거나, 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 용량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상체, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 병용 약물의 투여 방식은 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 조합되어 투여되면 충분하다. 이러한 투여 방식의 예는 하기 방법을 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물을 동시에 가공함으로써 수득된 단일 제제의 투여, (2) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2종의 제제를 동일한 투여 경로에 의해 동시 투여, (3) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2종의 제제를 동일한 투여 경로에 의해 시차를 두는 방식으로 투여, (4) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2종의 제제를 상이한 투여 경로에 의해 동시 투여, (5) 개별적으로 제조된 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 2종의 제제를 상이한 투여 경로에 의해 시차를 두는 방식으로 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로 또는 역순으로 투여) 등.
본 발명의 조합 작용제는 낮은 독성을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는(및) 상기 언급된 병용 약물은 제약 조성물 예컨대 정제 (당-코팅된 정제 및 필름-코팅된 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사, 좌제, 지속-방출 작용제 등을 제조하기 위한 공지된 방법에 따라 약리학상 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 이들 조성물은 경구로 또는 비-경구로 (예를 들면, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 안전하게 투여될 수 있다. 주사는 정맥내로, 근육내로, 피하로 또는 장기내 투여에 의해 또는 병변에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 작용제의 제조에 사용가능한 약리학상 허용되는 담체의 예로서 통상적으로 제제 물질로서 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 언급될 수 있다. 고체 제제의 경우, 예를 들면, 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 사용될 수 있다. 액체 제제의 경우, 예를 들어, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 수딩제 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 적절한 양의 통상적인 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등이 적절하게 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정질 셀룰로스, 백색 당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 등을 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 스타치, L-히드록시프로필셀룰로스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등을 포함한다.
가용화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 계면활성제 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등; 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 완충제 용액 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등을 포함한다.
수딩제의 예는 벤질 알콜 등을 포함한다.
보존제의 예는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐에틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명의 조합 작용제 중 본 발명의 화합물 대 병용 약물의 혼합비는 투여 대상체, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조합 작용제 중 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 상이하고, 제제를 기준으로 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt%이다.
본 발명의 조합 작용제 중 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하고, 제제를 기준으로 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 wt%, 추가로 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 wt%이다.
본 발명의 조합 작용제 중 첨가제 예컨대 담체 등의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하고, 제제를 기준으로 통상적으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt%이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물이 제제로 개별적으로 제제화되는 경우, 그의 함량은 상기와 유사하다.
실시예
본 발명은 실시예, 실험 실시예 및 제형 실시예를 참조로 하여 상세히 설명되며, 이는 제한적인 것으로 해석되지 않으며, 본 발명은 본 발명의 범주 내에서 변경될 수 있다.
하기 실시예에서, "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃를 의미한다. 혼합 용매에 대해 나타낸 비는 달리 명시하지 않는 한 부피 혼합비이다. %는 달리 명시하지 않는 한 중량%를 의미한다.
특별히 명시되지 않는 한, 실시예에서 칼럼 크로마토그래피에서의 용리는 TLC (박층 크로마토그래피)에 의한 관찰 하에 수행하였다. TLC 관찰의 경우, 머크(Merck)에 의해 제조된 60F254를 TLC 플레이트로서 사용하였고, 칼럼 크로마토그래피를 위한 용리 용매로서 사용된 용매를 전개 용매로서 사용하였다. 검출을 위해, UV 검출기를 채택하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서, NH는 아미노프로필실란-결합된 실리카 겔의 사용을 의미하고, 디올은 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 정제용 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에서, C18은 옥타데실-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용리 용매에 대해 나타낸 비는 달리 명시되지 않는 한 부피 혼합비이다.
1H NMR 분석을 위해, ACD/스펙매니저(SpecManager) (상표명) 소프트웨어 등을 사용하였다. 매우 온화한 양성자, 예컨대 히드록시기, 아미노기 등을 갖는 피크는 기재되지 않을 수 있다.
MS를 LC/MS에 의해 측정하였다. 이온화 방법으로서, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 실제 측정값 (실측치)을 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관찰되고, 단편 이온으로서 관찰될 수 있다. 염의 경우에, 일반적으로 분자 이온 피크 또는 유리 형태의 단편 이온 피크가 관찰된다.
광회전 ([α]D)을 위한 샘플 농도 (c)의 단위는 g/100 mL이다.
원소 분석 값 (분석치)은 계산값 (계산치) 및 실제 측정값 (실측치)으로 기재하였다.
실시예에서 분말 X-선 회절에 의한 피크는 실온에서 광원으로 얼티마 IV (리가쿠 코포레이션(Rigaku Corporation), 일본)에 의한 Cu Kα-선을 사용하여 측정된 피크를 의미한다. 측정 조건은 하기와 같다.
전기적 압력/전류: 40 kV/50 mA
스캔 속도: 6 도/분
2 세타의 스캔 범위: 2-35 도
실시예에서 분말 X-선 회절에 의한 결정화도는 헤르만스 방법에 의해 계산하였다.
실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
M: mol 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 듀테로클로로포름
DMSO-d6: 듀테로디메틸 술폭시드
1H NMR: 양성자 핵자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량 분광계
ESI: 전기분무 이온화, 전자 분무 이온화
APCI: 대기압 화학적 이온화, 대기압 화학적 이온화
Boc: tert-부톡시카르보닐
AcOH: 아세트산
DME: 1,2-디메톡시에탄
TFA: 트리플루오로아세트산
DMSO: 디메틸 술폭시드
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
n-BuOH: 노르말 부탄올
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
CH3CN: 아세토니트릴
실시예 1
4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
A) 4-브로모-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
(2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올 (6.79 g) 및 DMF (120 ml)의 혼합물에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (2.56 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (11.75 g)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 고체 및 디이소프로필 에테르의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (9.60 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.05-5.19 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (1H, s), 8.46 (1H, s); MS m/z 306.9 [M+H]+.
B) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
4-브로모-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (5.69 g) 및 DMSO (60 mL)의 혼합물에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (7.06 g), 아세트산칼륨 (4.55 g) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.756 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득한 표제 화합물을 직접 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 355.4 [M+H]+.
C) 4-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (21.22 g) 및 DMF (250 mL)의 혼합물에 실온에서 4-(피페리딘-4-일)모르폴린 (21.11 g) 및 탄산칼륨 (42.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 물 (750 mL)을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (34.38 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.52 (2H, m), 1.86 (2H, d, J = 10.7 Hz), 2.34-2.58 (5H, m), 2.87-3.05 (2H, m), 3.47-3.65 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 13.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.4 Hz); MS m/z 322.3 [M+H]+.
D) 2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)아닐린
4-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린 (27.75 g), 10% 팔라듐-탄소 (3.10 g) 및 MeOH (200 mL)/THF (200 mL)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 에탄올/헥산으로 세척하여 표제 화합물 (21.01 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.49 (2H, qd, J = 11.8, 3.6 Hz), 1.83 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.09-2.26 (1H, m), 2.41-2.56 (6H, m), 3.42 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.52-3.62 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.44-6.54 (2H, m).
E) 5-브로모-N-(2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민
2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)아닐린 (30.98 g) 및 n-BuOH (350 mL)의 혼합물에 실온에서 5-브로모-2-클로로피리미딘 (22.62 g) 및 트리플루오로아세트산 (36.4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물에 물 (280 mL) 및 에틸 아세테이트 (700 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2N 수성 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (32.94 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39-1.59 (2H, m), 1.86 (2H, d, J = 11.9 Hz), 2.16-2.34 (1H, m), 2.50 (4H, brs), 2.65 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.58 (4H, brs), 3.64-3.83 (5H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, s), 8.42 (2H, s).
F) 4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (6.56 g) 및 THF (80 mL)/물 (16.00 mL)의 혼합물에 실온에서 5-브로모-N-(2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (6.92 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.789 g) 및 탄산세슘 (15.09 g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불순물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 수득된 고체 및 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (20 mL)의 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 2N 수성 수산화나트륨 용액 (25 mL)을 실온에서 수득된 잔류물 (7.78 g) 및 물 (100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 에탄올/물 (1:1) 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 (6.13 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.50 (2H, qd, J = 11.9, 3.7 Hz), 1.87 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.20-2.33 (1H, m), 2.41-2.55 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.51-3.62 (4H, m), 3.71 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.79 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.24 (1H, sxt, J = 5.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.78 (2H, s).
실시예 8
4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드
4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (5.91 g) 및 MeOH (100 mL)의 혼합물에 실온에서 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2.73 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 에탄올/물로부터 결정화하여 표제 화합물 (4.74 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.16 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 11.8 Hz), 2.99-3.20 (2H, m), 3.32 (1H, s), 3.48 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.68-3.93 (7H, m), 4.01 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.15-5.34 (1H, m), 6.50-6.59 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.34-7.46 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.78 (2H, s), 10.31 (1H, brs).
실시예 9
4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
A) 메틸 (2S)-2-(5-브로모-2-시아노페녹시)프로파노에이트
4-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (14.5 g), 메틸 (2R)-2-히드록시프로파노에이트 (15.25 g), 트리페닐포스핀 (57.6 g) 및 THF (건조) (150 mL)의 혼합물에 0℃에서 2.2M 디에틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트-톨루엔 (116 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.71 (3H, s), 5.40 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) 4-브로모-2-(((2S)-1-히드록시프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
메틸 (2S)-2-(5-브로모-2-시아노페녹시)프로파노에이트 (20 g) 및 THF (건조) (100 mL)/MeOH (170 mL)의 혼합물에 0℃에서 소듐 테트라히드로보레이트 (2.66 g)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 3시간 동안 교반한 후, 추가의 소듐 테트라히드로보레이트 (2.13 g)를 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (18 g)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.50-3.57 (2H, m), 4.71 (1H, sxt, J = 5.7 Hz), 4.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz).
C) (2S)-2-(5-브로모-2-시아노페녹시)프로필 메탄술포네이트
4-브로모-2-(((2S)-1-히드록시프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (32.6 g), 트리에틸아민 (25.8 g) 및 THF (건조) (300 mL)의 혼합물에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (20.41 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (42.5 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.21-3.25 (3H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 5.07 (1H, quind, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz); MS m/z 334.1 [M+H]+.
D) 4-브로모-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
(2S)-2-(5-브로모-2-시아노페녹시)프로필 메탄술포네이트 (25 g), 1H-테트라졸 (10.48 g) 및 DMF (건조) (100 mL)의 혼합물에 실온에서 탄산칼륨 (20.68 g)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.25 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44-1.51 (3H, m), 4.64-4.77 (1H, m), 4.79-4.89 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.88-9.02 (1H, m); MS m/z 308.2 [M+H]+.
E) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
4-브로모-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (6.3 g) 및 DMSO (120 mL)의 혼합물에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (7.79 g) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1.670 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 용액에 실온에서 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트-물을 사용하여 분배하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수득한 표제 화합물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 356.3 [M+H]+.
F) 4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (4.66 g) 및 THF (40 mL)-물 (4 mL)의 혼합물에 실온에서 5-브로모-N-(2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (3.92 g), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (0.447 g) 및 탄산세슘 (8.55 g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.51 (2H, d, J = 9.4 Hz), 1.87 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.62-2.76 (2H, m), 3.25-3.33 (5H, m), 3.54-3.61 (4H, m), 3.71 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.79 (3H, s), 4.79-4.99 (2H, m), 5.30-5.40 (1H, m), 6.47-6.55 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.42 (1H, s), 8.80 (2H, s), 9.35 (1H, s).
실시예 10
4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 히드로클로라이드
4-(2-((2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (5 g) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물에 실온에서 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 고체를 에탄올 (50 mL)/물 (12 mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.90-2.16 (2H, m), 2.27 (2H, brs), 2.89-3.21 (4H, m), 3.47 (3H, d, J = 11.5 Hz), 3.81-4.06 (9H, m), 4.74-4.98 (2H, m), 5.36 (1H, td, J = 6.5, 3.5 Hz), 6.73-6.92 (1H, m), 6.93-7.09 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, s), 8.85 (2H, s), 9.37 (1H, s), 11.32-11.57 (1H, m).
실시예 60
5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민
A) 메틸 (2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로파노에이트
5-브로모-2-클로로페놀 (31 g), 메틸 (2R)-2-히드록시프로파노에이트 (31.1 g), 트리페닐포스핀 (118 g) 및 THF (건조) (250 mL)의 혼합물에 0℃에서 2.2M 디에틸 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트-톨루엔 (238 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 헥산 및 디이소프로필 에테르 (1:1, 200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 고체에 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트 (2:1, 400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (43.9 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 5.24 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
B) (2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로판-1-올
메틸 (2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로파노에이트 (43.9 g) 및 MeOH (204 mL)/THF (건조) (120 mL)의 혼합물에 0℃에서 소듐 테트라히드로보레이트 (5.66 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 0℃에서 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40.4 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.44-3.62 (2H, m), 4.47-4.62 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz).
C) (2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로필 메탄술포네이트
(2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로판-1-올 (40.4 g), 트리에틸아민 (30.8 g) 및 THF (건조) (200 mL)의 혼합물에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (24.40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (52 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, d, J = 6.2 Hz), 3.21 (3H, s), 4.27-4.37 (1H, m), 4.37-4.46 (1H, m), 4.85-5.02 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, s).
D) 1-((2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로필)-1H-테트라졸
(2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로필 메탄술포네이트 (52 g), 탄산칼륨 (41.8 g) 및 DMF (건조) (100 mL)의 혼합물에 실온에서 1H-테트라졸 (21.20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40 (3H, d, J = 5.9 Hz), 4.64-4.87 (3H, m), 6.97 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 8.92 (1H, s); MS m/z 317.0 [M+H]+.
E) 1-((2S)-2-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)-1H-테트라졸
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (11.99 g), 1-((2S)-2-(5-브로모-2-클로로페녹시)프로필)-1H-테트라졸 (10 g), 아세트산칼륨 (9.27 g) 및 DMSO (100 mL)의 혼합물에 실온에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (2.57 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (16.88 g)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 365.2 [M+H]+.
F) 5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)-N-(2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민
5-브로모-N-(2-메톡시-4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2-아민 (11.76 g), 1-((2S)-2-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)-1H-테트라졸 (11.48 g), 탄산세슘 (17.10 g) 및 THF (100 mL)/물의 혼합물 (20.00 mL)에 실온에서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (1.341 g)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 둘 다에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (9.92 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.51 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.85 (2H, brs), 2.27 (1H, brs), 2.47-2.48 (2H, m), 2.54 (2H, brs), 2.66 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.58 (4H, brs), 3.71 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.74-4.85 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.17 (1H, brs), 6.49-6.54 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.71 (2H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 75
4-(2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
A) tert-부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
4-브로모-2-메톡시-1-니트로벤젠 (15 g), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (19.99 g), 탄산칼륨 (9.83 g) 및 EtOH (150 mL)/톨루엔 (150 mL)의 혼합물에 실온에서 Pd(PPh3)4 (3.74 g)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 불순물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (20.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.43 (9H, s), 2.51-2.56 (2H, m), 3.49-3.63 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.00-4.11 (2H, m), 6.33-6.49 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz); MS m/z 235.3 [M+H-Boc]+.
B) 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
tert-부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (20.6 g) 및 CH3CN (200 mL)의 혼합물에 실온에서 TFA (35.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-6 M 염산을 사용하여 분배하고, 수성 층을 8 M 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (10.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.30-2.43 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.37-3.46 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.44-6.53 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz); MS m/z 235.3 [M+H]+.
C) 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논
4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (10.6 g) 및 THF (건조) (200 mL)의 혼합물에 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물 (10.45 g)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (14.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.60-2.76 (2H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.25-4.37 (2H, m), 6.39-6.50 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz); MS m/z 331.3 [M+H]+.
D) 1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
2,2,2-트리플루오로-1-(4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 (14.1 g), 10% 팔라듐-탄소 (2.272 g), MeOH (100 mL) 및 THF (200 mL)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.7 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.47-1.66 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.86-2.99 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.87-3.99 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.51 (2H, s), 6.54 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.69 (1H, s); MS m/z 303.3 [M+H]+.
E) 1-(4-(4-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
1-(4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (12.7 g) 및 n-BuOH (300 mL)의 혼합물에 실온에서 5-브로모-2-클로로피리미딘 (8.13 g) 및 TFA (47.9 g)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.45 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.56-1.77 (2H, m), 1.83-1.98 (2H, m), 2.79-3.05 (2H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.91-4.03 (1H, m), 4.38-4.51 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.43 (1H, s), 8.50 (2H, s); MS m/z 459.2 [M+H]+.
F) 4-(2-((2-메톡시-4-(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (232 mg), 1-(4-(4-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (200 mg), 탄산세슘 (284 mg) 및 THF (5.00 mL)/물의 혼합물 (0.5 mL)에 실온에서 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (22.26 mg)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.79 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.79-3.06 (2H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.93-4.03 (1H, m), 4.37-4.57 (1H, m), 4.77-5.02 (2H, m), 5.27-5.45 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.47 (1H, s), 8.87 (2H, s), 9.35 (1H, s); MS m/z 606.2 [M+H]+.
G) 4-(2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
4-(2-((2-메톡시-4-(1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg) 및 MeOH의 혼합물 (5.0 mL)에 실온에서 2M 수성 수산화나트륨 용액 (0.296 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (87.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.34-2.48 (2H, m), 2.54-2.67 (2H, m), 2.99-3.11 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.77-5.02 (2H, m), 5.29-5.45 (1H, m), 6.77-6.85 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.46 (1H, s), 8.86 (2H, s), 9.35 (1H, s); MS m/z 512.4 [M+H]+.
H) 4-(2-((2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴
4-(2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (85.0 mg), MeOH (5.0 mL) 및 AcOH의 혼합물 (0.5 mL)에 실온에서 옥세탄-3-온 (59.9 mg) 및 2-메틸피리딘-보란 (21.33 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (73.2 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.60-1.92 (6H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.41-4.49 (2H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 4.78-4.99 (2H, m), 5.27-5.44 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.86 (2H, s), 9.35 (1H, s).
실시예 206
5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)-N-(2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민
A) tert-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (10.37 g), 10% 팔라듐-탄소 (3.30 g) 및 MeOH (250 mL)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올-디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (7.00 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.53 (12H, m), 1.69 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.65-2.86 (2H, m), 3.74 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.96-4.10 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.48-6.57 (2H, m), 6.65 (1H, s); MS m/z 251.2 [M+1-t-Bu]+;
B) 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘
1-((2S)-2-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)-1H-테트라졸 (12.34 g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (9.82 g), 탄산세슘 (33.1 g), DME (100 mL) 및 물 (25 mL)의 혼합물에 실온에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (2.76 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 용액에 실온에서 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트-물을 사용하여 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.18 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 4.76-5.00 (2H, m), 5.21 (1H, td, J = 6.6, 3.6 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.51-7.61 (2H, m), 9.08-9.16 (2H, m), 9.33-9.40 (1H, m); MS m/z 351.1 [M+H]+.
C) tert-부틸 4-(4-((5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (3 g), tert-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.14 g), 탄산세슘 (5.57 g) 및 톨루엔 (100 mL)의 혼합물에 실온에서 아세트산팔라듐 (0.288 g) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.596 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 용액에 실온에서 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.15 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.42 (9H, d, J = 1.6 Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 2.66 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.80 (2H, brs), 3.85 (3H, s), 4.06-4.16 (2H, m), 4.74-4.96 (2H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.27 (1H, s), 8.79 (2H, s), 9.35-9.41 (1H, m); MS m/z 621.3 [M+H]+.
D) 5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)-N-(2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민
tert-부틸 4-(4-((5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.15 g) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)의 혼합물에 실온에서 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트-포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 분배하고, 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.12 g)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.36 (4H, m), 1.61-1.86 (4H, m), 2.58-2.80 (3H, m), 3.82-3.86 (3H, m), 4.75-4.96 (2H, m), 5.11-5.25 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, s), 8.78 (2H, s), 9.39 (1H, s), 2H는 할당하지 않음; MS m/z 521.3 [M+H]+.
E) 5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)-N-(2-메톡시-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민
5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)-N-(2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-2-아민 (2.12 g), 옥세탄-3-온 (1.466 g), MeOH (40 mL) 및 AcOH (4 mL)의 혼합물에 실온에서 2-메틸피리딘-보란 착물 (1:1) (0.522 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 실온에서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-THF로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 수득된 고체 및 에틸 아세테이트의 현탁액을 60℃에서 디이소프로필 에테르에 첨가하였다. 이를 30분 동안 교반한 후, 불용성 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.04 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.67-1.91 (6H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 2.81 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.40 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.40-4.50 (2H, m), 4.52-4.61 (2H, m), 4.76-4.98 (2H, m), 5.11-5.25 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.79 (2H, d, J = 1.1 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 484
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00043
A) tert-부틸 4-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (40 mL) 중 4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1.94 g)의 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (505 mg)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트 (4.32 g)를 혼합물에 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (956 mg)을 수득하였다.
MS m/z 265.2 [M+1-(Boc)]+.
B) tert-부틸 4-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.58 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (462 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.45 g)을 수득하였다. 수득된 화합물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 279.2 [M+1-(tBu)]+.
C) (S)-tert-부틸 4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMA (4.00 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (378 mg), tert-부틸 4-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg), BINAP (112 mg) 및 DBU (0.203 mL)의 용액에 실온에서 Pd2(dba)3 (82 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (270 mg)을 수득하였다.
MS m/z 649.3 [M+1]+.
D) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
MeOH (2.00 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg)의 용액에 실온에서 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 (2.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
MS m/z 549.3 [M+1]+.
E) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (4.0 mL) 중 (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (100 mg)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.024 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.047 mL), AcOH (0.102 mL) 및 2-메틸피리딘-보란 (36.5 mg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 0℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (58.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.18-2.41 (4H, m), 2.47-2.63 (1H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.98-4.27 (3H, m), 4.66-4.77 (1H, m), 4.80-4.93 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, s), 8.55 (2H, s), 8.95 (1H, s).
실시예 664
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00044
A) 3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸
DMF (160 mL) 중 1-(3-히드록시-1H-피라졸-1-일)에타논 (20.0 g), 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (23.6 g), 에틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (3.99 g) 및 탄산칼륨 (32.6 g)의 혼합물을 50℃에서 19.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (623 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.83 (1H, t, J = 73.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, brs); MS m/z 135.1 [M+1]+.
B) 3-(디플루오로메톡시)-4-니트로-1H-피라졸
황산 (2.85 g)을 0℃에서 3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸 (620 mg)에 첨가하였다. 질산 (1.47 g)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (146 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.06 (1H, t, J = 72.0 Hz), 8.27 (1H, s), NH는 할당하지 않음.
C) tert-부틸 4-(3-(디플루오로메톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
60% 수소화나트륨 (38.1 mg)을 0℃에서 DMF (5.00 mL) 중 3-(디플루오로메톡시)-4-니트로-1H-피라졸 (143 mg)의 용액에 첨가하였다. tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (267 mg)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (195 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 1.86 (2H, qd, J = 12.2, 4.4 Hz), 2.09-2.17 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 12.9 Hz), 4.09-4.20 (1H, m), 4.22-4.37 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 71.4 Hz), 8.09 (1H, s); MS m/z 307.1 [M+1-t-Bu]+.
D) tert-부틸 4-(4-아미노-3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (5.00 mL) 및 THF (5.00 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(디플루오로메톡시)-4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (192 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (57.9 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (158 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47 (9H, s), 1.79 (2H, qd, J = 12.2, 4.5 Hz), 1.99-2.06 (2H, m), 2.65-2.91 (4H, m), 3.99 (1H, tt, J = 11.4, 4.0 Hz), 4.14-4.28 (2H, m), 6.78 (1H, t, J = 74.0 Hz), 6.97 (1H, s); MS m/z 277.1 [M+1-t-Bu]+.
E) (S)-tert-부틸 4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMA (4.70 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (181 mg), tert-부틸 4-(4-아미노-3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (156 mg), Pd2(dba)3 (26.7 mg), BINAP (29.2 mg) 및 DBU (107 mg)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-아미노-3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 포함하는 표제 화합물 (145 mg)을 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (70.5 mg)을 0℃에서 THF (5.00 mL) 중 혼합물 (S)-tert-부틸 4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(4-아미노-3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (145 mg) 및 트리에틸아민 (67.9 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (55.0 mg)을 수득하였다.
MS m/z 647.3 [M+1]+.
F) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
4 M 염화수소-에틸 아세테이트의 용액 (1.04 mL)을 실온에서 에틸 아세테이트 (1.00 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(디플루오로메톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (54.0 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (45.5 mg)을 수득하였다.
MS m/z 547.2 [M+1]+.
G) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (2.00 mL) 및 AcOH (0.20 mL) 중 (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (45.3 mg), 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (41.5 mg) 및 2-메틸피리딘-보란 (26.0 mg)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트) 및 정제용 HPLC (물/CH3CN, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.86 (2H, brs), 2.08 (2H, brs), 2.37 (3H, brs), 2.75 (4H, brs), 3.36-3.56 (4H, m), 4.11 (2H, dd, J = 11.3, 2.4 Hz), 4.16-4.57 (1H, m), 4.67-4.76 (1H, m), 4.86 (2H, d, J = 11.8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.82-6.90 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.55 (2H, s), 8.96 (1H, s).
실시예 677
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00045
A) tert-부틸 4-(4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸 (520 mg)의 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (118 mg)을 첨가하였다. tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (895 mg)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (471 mg)을 수득하였다.
MS m/z 295.1 [M+1-(Boc)]+.
B) tert-부틸 4-(4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (5.00 mL) 및 MeOH (5.00 mL) 중 tert-부틸 4-(4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (471 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (63.6 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (425 mg)을 수득하였다.
MS m/z 266.1 [M+1-(Boc)]+.
C) (S)-tert-부틸 4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMA (5.0 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (451 mg), tert-부틸 4-(4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (425 mg), BINAP (145 mg) 및 DBU (0.264 mL)의 용액에 실온에서 Pd2(dba)3 (107 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 Pd2(dba)3 (107 mg) 및 DMA (5.00 mL)를 90℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (303 mg)을 수득하였다.
MS m/z 679.1 [M+1]+.
D) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드
MeOH (3.00 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg)의 용액에 실온에서 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 (3.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 침전하는 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 IPE로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (233 mg)을 수득하였다.
MS m/z 579.1 [M+1]+.
E) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (4.00 mL) 중 (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 히드로클로라이드 (100 mg)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.023 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.045 mL), AcOH (0.097 mL) 및 2-메틸피리딘-보란 (34.8 mg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 0℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.53 (6H, m), 1.68 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.80-2.06 (4H, m), 2.15-2.33 (2H, m), 2.89-3.06 (2H, m), 3.19-3.36 (2H, m), 3.81-3.99 (3H, m), 4.69-4.97 (4H, m), 5.09-5.25 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, s), 8.67-8.75 (3H, m), 9.37 (1H, s).
실시예 682
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00046
A) tert-부틸 4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (50 mL) 중 3-브로모-1H-피라졸 (2.76 g), tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.25 g) 및 탄산세슘 (12.25 g)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.43 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.41 (9H, s), 1.62-1.81 (2H, m), 1.88-2.04 (2H, m), 2.76-2.97 (2H, m), 3.92-4.10 (2H, m), 4.25-4.43 (1H, m), 6.35-6.40 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m).
B) 4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g) 및 4 M 염화수소-시클로펜틸 메틸 에테르 (2.50 mL)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 8 M 수성 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘을 수득하였다. MeOH (10 mL) 및 AcOH (1.00 mL) 중 4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.00 g) 및 2-메틸피리딘-보란 (0.71 g)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 0℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.92 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.29-1.51 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.15-2.31 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.20-3.34 (6H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 3.97-4.25 (1H, m), 6.23-6.28 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m).
C) 4-(3-브로모-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘
황산 (5.00 mL) 중 4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘 (920 mg)의 용액에 발연 질산 (473 mg)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 차게 식힌 물에 붓고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (915 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.29-1.51 (2H, m), 1.60-1.74 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.15-2.31 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.20-3.34 (6H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 3.97-4.25 (1H, m), 6.23-6.28 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m); MS m/z 359.1 [M+1]+.
D) 4-(4-니트로-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘
DME (10 mL) 및 물 (5.00 mL) 중 4-(3-브로모-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘 (200 mg), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (187 mg), 탄산세슘 (363 mg) 및 Pd(dppf)Cl2 (20.4 mg)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (167 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.34-1.48 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.77-2.07 (8H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 3.15-3.31 (2H, m), 3.79-3.94 (2H, m), 4.10-4.29 (1H, m), 5.24-5.52 (2H, m), 8.56-8.62 (1H, m); MS m/z 321.2 [M+1]+.
E) 3-이소프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민
MeOH (10 mL) 중 4-(4-니트로-3-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘 (167 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (40 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 3일 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (112 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09-1.17 (6H, m), 1.33-1.50 (2H, m), 1.61-1.81 (4H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 2.76-2.99 (3H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 3.69-3.97 (4H, m), 6.87-6.91 (1H, m); MS m/z 293.3 [M+1]+.
F) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
DMA (5.00 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (148 mg), 3-이소프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민 (112 mg), BINAP (23.9 mg), DBU (87 mg) 및 Pd2(dba)3 (17.5 mg)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (92.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.20 (7H, m), 1.29-1.35 (3H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 1.57-1.74 (2H, m), 1.74-1.93 (2H, m), 1.93-2.09 (3H, m),2.16-2.33 (2H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 2.90-3.11 (3H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.81-4.10 (3H, m), 4.66-4.97 (2H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, m),7.32-7.36 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 8.55-8.60 (2H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 9.21-9.26 (1H, m).
실시예 695
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00047
A) 4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
DMF (50 mL) 중 4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (3.55 g), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄술포네이트 (4.63 g) 및 탄산세슘 (12.77 g)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.85 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57-1.86 (4H, m), 2.00-2.13 (4H, m), 3.84-3.93 (4H, m), 4.39-4.58 (1H, m), 9.21 (1H, s); MS m/z 322.2 [M+1]+.
B) 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민
MeOH (50 mL) 중 4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (2.85 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (300 mg)의 혼합물을 50℃에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 IPE로부터 결정화하여 표제 화합물 (2.50 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.54-1.81 (4H, m), 1.81-2.04 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.09-4.28 (3H, m), 6.99 (1H, s); MS m/z 292.1 [M+1]+.
C) (S)-N-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민
DMA (30 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (3.01 g), 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민 (2.5 g), BINAP (534 mg), DBU (1.96 g) 및 Pd2(dba)3 (393 mg)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.64 g)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 606.2 [M+1]+.
D) (S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논
THF (10 mL) 중 (S)-N-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민 (2.64 g) 및 1 M 수성 염화수소 용액 (5.00 mL)의 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (1.50 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.17-2.39 (7H, m), 2.56-2.76 (2H, m), 4.71-4.97 (2H, m), 5.06-5.27 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m),7.39 (1H, s), 7.44-7.48 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.75 (2H, s), 9.01 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 562.2 [M+1]+.
E) 5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
2-메틸피리딘-보란 (114 mg)을 MeOH (5.00 mL) 및 AcOH (0.50 mL) 중 (S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논 (200 mg) 및 모르폴린 (154 mg)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 보다 극성 화합물인 표제 화합물 (85.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.68-1.88 (2H, m), 1.69-1.70 (1H, m), 1.87-2.03 (1H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.22-2.41 (m, 1 H), 2.45-2.50 (4H, m),3.54-3.60 (4H, m), 4.15-4.29 (1H, m), 4.75-4.94 (2H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.41-7.52 (1H, m), 8.14(s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.96 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H).
실시예 772
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00048
A) 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸
DMF (29 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄술포네이트 (1.50 g) 및 4-니트로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸 (1.35 g)의 용액에 실온에서 탄산세슘 (4.13 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (961 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.58-1.88 (4H, m), 1.93-2.05 (4H, m), 3.85-3.93 (4H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.98 (2H, q, J = 9.0 Hz), 8.80 (1H, s); MS m/z 352.1 [M+1]+.
B) 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민
EtOH (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸 (4.7 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (430 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.00 g)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.56-1.89 (8H, m), 3.41 (2H, brs), 3.82-3.94 (5H, m), 4.69 (2 H, q, J = 9.1 Hz), 7.02 (1 H, s); MS m/z 322.1 [M+1]+.
C) (S)-N-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민
DMA (20 mL) 중 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민 (865 mg), 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (944 mg), BINAP (167 mg) 및 DBU (819 mg)의 용액에 실온에서 Pd2(dba)3 (123 mg)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (501 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.67-1.88 (4H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 3.86-3.92 (4H, m),4.40-4.13 (1H, m), 4.73-4.94 (2H, m), 5.12-5.22 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.44-7.47 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.75 (1H, s), 9.37 (s, 1 H).
MS m/z 636.2 [M+1]+.
D) (S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논
1 M 수성 염화수소 용액 (3.00 mL)을 MeOH (10 mL) 중 (S)-N-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민 (501 mg)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.08-2.40 (6H, m), 2.52-2.65 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 4.77-4.94 (2H, m), 5.14-5.22 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.42-7.47 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.77 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 592.2 [M+1]+.
E) 5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
2-메틸피리딘-보란 (81.2 mg)을 실온에서 MeOH (5.00 mL) 및 AcOH (0.5 mL) 중 (S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논 (150 mg) 및 모르폴린 (109 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 보다 극성 화합물인 표제 화합물 (48.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.46 (5H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 2.45-2.50 (4H, m), 3.49-3.68 (4H, m), 3.91-4.09 (1H, m), 4.75-4.96 (2H, m), 5.07-5.24 (1H, m), 7.13-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.39-7.51 (1H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 8.58-8.80 (3H, m), 9.29-9.45 (1H, m).
실시예 790
(S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴
Figure pct00049
A) 4-(4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로라이드
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.31 g)의 용액에 실온에서 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.60 g)을 수득하였다. 수득된 고체를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 295.1 [M+1]+.
B) 4-(4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘
MeOH (40 mL) 중 4-(4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로라이드 (3.82 g)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.59 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (3.45 g), AcOH (6.77 mL) 및 2-메틸피리딘-보란 (2.46 g)을 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 0℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.98 g)을 수득하였다.
MS m/z 379.1 [M+1]+.
C) 1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민
EtOH (20 mL)/에틸 아세테이트 (20 mL) 중 4-(4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘 (570 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (32.4 mg)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (500 mg)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 349.2 [M+1]+.
D) (S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴
DMA (4.00 mL) 중 1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민 (100 mg), (S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-클로로피리미딘-5-일)벤조니트릴 (98.0 mg), DBU (65.5 mg), BINAP (35.7 mg) 및 Pd2(dba)3 (26.2 mg)의 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트) 및 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하고, 목적 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (26.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 1.68 (2H, d, J = 13.4 Hz), 1.81-1.91 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.21-2.30 (2H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.85-3.99 (3H, m), 4.72-4.99 (4H, m), 5.29-5.39 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.89 (1H, s), 9.35 (1H, s).
실시예 795
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00050
A) tert-부틸 6-(메탄술포닐옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF (600 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (30.0 g) 및 트리에틸아민 (29.2 mL)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (13.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (40.7 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43 (9H, s), 2.39-2.55 (2H, m), 2.61-2.76 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.93 (4H, s) 4.89 (1H, quin, J = 7.18 Hz).
B) tert-부틸 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF (500 mL) 중 4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸 (28.9 g) 및 tert-부틸 6-(메탄술포닐옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (32.9 g)의 용액에 실온에서 탄산세슘 (92.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (36.0 g)을 수득하였다.
MS m/z 407.2 [M+1]+.
C) 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄
톨루엔 (200 mL) 중 tert-부틸 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (20.0 g)의 용액에 0℃에서 TFA (32.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시켜 TFA를 제거한 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 0℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (15.0 g)을 수득하였다. 수득된 화합물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 307.1 [M+1]+.
D) 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄
THF (150 mL) 및 MeOH (150 mL) 중 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (15.0 g) 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (14.6 g)의 용액에 실온에서 AcOH (13.9 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (12.4 g)를 0℃에서 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축하여 용매 부피를 감소시킨 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 0℃에서 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (17.7 g)을 수득하였다.
MS m/z 391.1 [M+1]+.
E) 1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민
MeOH (100 mL) 및 THF (100 mL) 중 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄 (10.0 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (1.36 g)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (9.22 g)을 수득하였다. 수득된 화합물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 361.3 [M+1]+.
F) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
DMA (100 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (8.95 g), 1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민 (9.22 g), BINAP (1.58 g) 및 Pd2(dba)3 (1.16 g)의 용액에 실온에서 DBU (7.60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔과 공비혼합한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.00 g)을 수득하였다. 수득된 화합물 (3.05 g)을 에틸 아세테이트-헥산로부터 재결정화하여 표제 화합물 (2.67 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.47 (5H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 2.63 (4H, d, J = 8.1 Hz), 3.20-3.43 (6H, m), 3.91-4.02 (2H, m), 4.46 (1H, quin, J = 7.9 Hz), 4.58-4.77 (3H, m), 4.78-4.90 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 14.8 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.52 (2H, s), 8.95 (1H, s).
실시예 802
1-(트랜스-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00051
MeOH (10 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중 (S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논 (200 mg), 2-메틸피리딘-보란 (90.3 mg), 트리에틸아민 (119 mg) 및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (124 mg)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (123 mg) 및 실시예 801 (98.1 mg, 시스 형태)의 화합물을 각각 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.99-1.14 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 5.3 Hz), 1.33 (3H, s), 1.59-1.73 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.92-1.99 (3H, m), 2.81 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.14 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.85-3.98 (1H, m), 4.70-4.94 (4H, m), 5.07 (1H, s), 5.12-5.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.72 (1H, brs), 9.37 (1H, s).
실시예 806
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00052
A) 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)에타논
DMF (80 mL) 중 1-(3-히드록시-1H-피라졸-1-일)에타논 (5.00 g), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (12.7 g) 및 탄산칼륨 (8.20 g)의 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.85 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.59 (3H, s), 4.47 (2H, td, J = 13.3, 4.2 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 55.1, 4.0 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.9 Hz); MS m/z 191.0 [M+1]+.
B) 3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸
MeOH (45 mL) 중 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)에타논 (2.84 g) 및 탄산칼륨 (4.11 g)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.22 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.39 (2H, td, J = 13.4, 4.1 Hz), 5.80 (1H, s), 6.12 (1H, tt, J = 55.8, 4.3 Hz), 7.38 (1H, s), 9.18 (1H, brs); MS m/z 149.1 [M+1]+.
C) 3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-니트로-1H-피라졸
황산 (9.22 g)을 0℃에서 3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸 (2.21 g)에 첨가하였다. 질산 (4.80 g)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (약 150 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.29 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.55 (2H, td, J = 12.9, 4.2 Hz), 6.19 (1H, tt, J = 54.9, 3.9 Hz), 8.21 (1H, s), NH는 할당하지 않음; MS m/z 194.1 [M+1]+.
D) 3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-4-니트로-1H-피라졸
DMF (30 mL) 중 3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-니트로-1H-피라졸 (1.45 g), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄술포네이트 (3.54 g) 및 탄산세슘 (4.88 g)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.32 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.67-1.79 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 3.98 (5H, s), 4.51 (2H, td, J = 12.9, 4.3 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 56.0, 5.4 Hz), 8.05 (1H, s); MS m/z 334.1 [M+1]+.
E) 3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-아민
MeOH (40 mL) 및 THF (40 mL) 중 3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-4-니트로-1H-피라졸 (2.14 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (620 mg)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.30 g)을 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (2H, dd, J = 12.9, 4.4 Hz), 1.81-2.03 (6H, m), 2.63 (2H, brs), 3.83-3.92 (1H, m), 3.97 (4H, s), 4.37 (2H, td, J = 13.4, 4.3 Hz), 5.92-6.35 (1H, m), 6.94 (1H, s); MS m/z 304.1 [M+1]+.
F) 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민
DMA (30 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (1.74 g), 3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-아민 (1.37 g), Pd2(dba)3 (257 mg), BINAP (281 mg) 및 DBU (1.03 g)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.12 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.67-1.78 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.05-2.22 (4H, m), 3.97-4.04 (5H, m), 4.44 (2H, td, J = 13.3, 4.3 Hz), 4.67-4.77 (1H, m), 4.82-4.91 (2H, m), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 4.3 Hz), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, s), 8.52 (2H, s), 8.97 (1H, s); MS m/z 618.2 [M+1]+.
G) 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온
2 M 수성 염화수소 용액 (19 mL)을 실온에서 MeOH (40 mL) 중 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민 (2.11 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정화하여 표제 화합물 (1.10 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.11-2.38 (6H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 4.39 (2H, td, J = 14.6, 3.5 Hz), 4.48-4.58 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 6.34 (1H, tt, J = 55.2, 4.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, s), 8.71 (3H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 574.2 [M+1]+.
H) 5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (10 mL) 및 AcOH (1.00 mL) 중 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온 (200 mg), 모르폴린 (90.6 mg) 및 2-메틸피리딘-보란 (109 mg, 85%)의 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (86.3 mg) 및 실시예 805 (120 mg, 시스 형태)의 화합물을 각각 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.63-1.77 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.06 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.21-2.32 (1H, m), 3.57 (4H, d, J = 3.7 Hz), 3.85-3.97 (1H, m), 4.36 (2H, td, J = 14.6, 4.1 Hz), 4.74-4.85 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 6.33 (1H, tt, J = 55.3, 3.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.70 (2H, s), 9.37 (1H, s), 4H는 DMSO의 잔류물에 의해 가려짐.
실시예 817
2-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00053
A) (S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-클로로피리미딘-5-일)벤조니트릴
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)벤조니트릴 (7.26 g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5.93 g), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1.67 g), 탄산세슘 (19.99 g) 및 DME (80 mL)/물 (20 mL)의 혼합물을 질소 분위기의 정상 압력 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (2.00 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (3H, d, J = 6.0 Hz), 4.79-5.03 (2H, m), 5.28-5.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.14-9.24 (2H, m), 9.35 (1H, s); MS m/z 342.1[M+1]+.
B) 4-{2-[(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-2-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}벤조니트릴
DMA (10 mL) 중 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민 (500 mg), (S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-클로로피리미딘-5-일)벤조니트릴 (529 mg), BINAP (193 mg), DBU (353 mg) 및 Pd2(dba)3 (141 mg)의 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 실온으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (311 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.59-1.80 (4H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 3.89 (4H, s), 4.06-4.15 (1H, m), 4.72-4.99 (4H, m), 5.29-5.39 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.92 (1H, s), 9.35 (1H, s); MS m/z 627.4 [M+1]+.
C) 4-(2-{[1-(4-옥소시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-5-일)-2-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}벤조니트릴
MeOH (10 mL) 중 4-{2-[(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-5-일}-2-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}벤조니트릴 (311 mg)의 용액에 실온에서 2 M 수성 염화수소 용액 (2.00 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 용액에 첨가하여 용액의 pH를 7-8로 조정한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (255 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.11-2.41 (6H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 4.73-4.89 (3H, m), 4.91-4.99 (1H, m), 5.29-5.40 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 8.80 (2H, s), 8.94 (1H, s), 9.35 (1H, s); MS m/z 583.4 [M+1]+.
D) 2-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴 히드로클로라이드
MeOH (10 mL)/AcOH (1.00 mL) 중 4-(2-{[1-(4-옥소시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-5-일)-2-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}벤조니트릴 (255 mg) 및 모르폴린 (114 mg)의 용액에 실온에서 2-메틸피리딘-보란 (140 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기의 정상 압력 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 2 M 수성 수산화나트륨 용액을 용액에 첨가하여 용액의 pH를 8-9로 조정한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 보다 극성 화합물인 2-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴 및 덜 극성 화합물인 2-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(시스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴, 각각을 수득하였다. 각각의 화합물을 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3.00 mL) 중에서 질소 분위기 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 각각의 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 각각의 화합물을 EtOH/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (70.0 mg) 및 실시예 818 (86.0 mg, 시스 형태)의 화합물을 각각 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.57 (4H, s), 2.10-2.26 (3H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.79-3.86 (3H, m), 3.94-4.10 (4H, m), 4.72-4.99 (4H, m), 5.28-5.38 (1H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.79 (2H, s), 8.95 (1H, s), 9.35 (1H, s), 10.31 (1H, brs).
실시예 821
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00054
A) 에틸 1-아세틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-아세틸-3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.32 g), 옥세탄-3-올 (1.31 g), 트리페닐포스핀 (5.26 g) 및 톨루엔 (50 mL)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.9 mL)를 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.24 g)을 수득하였다.
MS m/z 255.1 [M+1]+.
B) 에틸 3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-아세틸-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.24 g) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물에 탄산칼륨 (4.56 g)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.35 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 4.77-4.92 (2H, m), 5.37 (1H, quin, J = 5.5 Hz), 8.12 (1H, s), 12.62 (1H, d, J = 1.3 Hz); MS m/z 213.1 [M+1]+.
C) 에틸 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.35 g) 및 DMF (20 mL)의 혼합물에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (272 mg)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄술포네이트 (1.81 g)를 혼합물에 첨가하였다. 50℃에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (720 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.77 (2H, m), 1.80-2.01 (4H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 3.89-4.02 (5H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.77-4.85 (2H, m), 4.88-4.97 (2H, m), 5.45 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 7.74 (1H, s); MS m/z 353.2 [M+1]+.
D) 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실산
에틸 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (719 mg) 및 EtOH (10 mL)에 8 M 수성 수산화나트륨 용액 (0.50 mL)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 M 수성 염화수소 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
E) 벤질 N-(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트
1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-카르복실산 (661 mg), 트리에틸아민 (0.45 mL), 벤질 알콜 (0.32 mL) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드 (0.65 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안에 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (741 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.59-1.76 (4H, m), 1.78-1.95 (4H, m), 3.87 (4H, s), 3.92-4.07 (1H, m), 4.48-4.58 (2H, m), 4.74-4.84 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.22-5.34 (1H, m), 7.27-7.45 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.75 (1H, brs); MS m/z 430.2 [M+1]+.
F) 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
벤질 N-(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (523 mg) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물에 10% 팔라듐-탄소 (141 mg)를 첨가하였다. 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 1시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물 및 DMA (10 mL)의 혼합물에 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (501 mg), BINAP (74 mg), Pd2(dba)3 (109 mg) 및 DBU (0.27 mL)를 첨가하였다. 100℃에서 질소 분위기 하에 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (267 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.24 Hz), 1.57-1.82 (4H, m), 1.83-1.96 (4H, m), 3.84-3.93 (4H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.51-4.59 (2H, m), 4.75-4.85 (3H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.12-5.24 (1H, m), 5.28-5.39 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.25 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.45 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.79 (1H, s), 8.68-8.77 (3H, m), 9.37 (1H, s); MS m/z 610.4 [M+1]+.
G) 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온
5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (249 mg), AcOH (2.0 mL) 및 물의 혼합물 (0.50 mL)을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS m/z 566.4 [M+1]+.
H) 5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온 (230 mg), MeOH (5 mL) 및 AcOH (0.5 mL)의 혼합물에 모르폴린 (0.11 mL)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 2-메틸피리딘-보란 (129 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 보다 극성 화합물인 표제 화합물 (43.0 mg) 및 덜 극성 화합물인 실시예 820 (61.0 mg, 시스 형태)의 화합물을 각각 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.44 (5H, m), 1.55-1.74 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.35-2.48 (4H, m), 3.51-3.62 (4H, m), 3.79-3.94 (1H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.74-4.85 (3H, m), 4.86-4.97 (1H, m), 5.13-5.23 (1H, m), 5.27-5.38 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 8.67-8.76 (3H, m), 9.37 (1H, s).
실시예 831
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00055
A) tert-부틸 6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (20.7 g), tert-부틸 6-(메탄술포닐옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (27.1 g) 및 DMF (300 mL)의 혼합물에 탄산세슘 (46.1 g)을 첨가하였다. 100℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.0 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.62-2.79 (4H, m), 3.86 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.93 (1H, quin, J = 8.0 Hz), 9.26 (1H,s).
B) 6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄
tert-부틸 6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (16.0 g) 및 톨루엔 (160 mL)의 혼합물에 0℃에서 TFA (33 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, 앰버리스트® A21 (18 g)을 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS m/z 277.1 [M+1]+.
C) 6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄
6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (11.7 g), MeOH (250 mL) 및 AcOH (25 mL)의 혼합물에 0℃에서 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (7.8 mL)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2-메틸피리딘-보란 (9.07 g)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.05 g)을 수득하였다.
MS m/z 361.2 [M+1]+.
D) 1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민
6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄 (15.1 g) 및 MeOH (200 mL)의 혼합물에 10% 팔라듐-탄소 (2.19 g)를 첨가하였다. 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 15시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.19 (2H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.39-2.49 (4H, m), 3.06 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.19-3.30 (2H, m), 3.71-3.86 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.55-4.73 (1H, m), 7.25 (1H, s); MS m/z 331.2 [M+1]+.
E) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민 (10.1 g), 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (11.0 g), Pd2(dba)3 (838 mg), BINAP (1.13 g) 및 DMA (200 mL)의 혼합물에 DBU (9.0 mL)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (8.02 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.20 (2H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 2.07-2.19 (1H, m), 2.54-2.63 (4H, m), 3.10 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.21-3.30 (2H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 4.74-4.96 (3H, m), 5.11-5.24 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.99 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 843
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00056
A) 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-4-니트로-3-이소프로필-1H-피라졸
DMF (100 mL) 중 4-니트로-3-이소프로필-1H-피라졸 (3.86 g), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄술포네이트 (7.60 g) 및 탄산세슘 (16.1 g)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.21 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.75 (2H, dd, J = 13.2, 4.1 Hz), 1.84-2.04 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.59 (1H, spt, J = 6.7 Hz), 3.98 (4H, s), 4.14-4.23 (1H, m), 8.15 (1H, s); MS m/z 296.2 [M+1]+.
B) 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-이소프로필-1H-피라졸-4-아민
MeOH (60 mL) 및 THF (60 mL) 중 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-4-니트로-3-이소프로필-1H-피라졸 (5.20 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (1.70 g)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.13 g)을 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 266.2 [M+1]+.
C) 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
DMA (50 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (5.68 g), 1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-이소프로필-1H-피라졸-4-아민 (4.13 g), Pd2(dba)3 (886 mg), BINAP (965 mg) 및 DBU (3.53 g)의 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.93 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.71-1.81 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 1.99-2.04 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 3.99 (4H, s), 4.17-4.28 (1H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 4.82-4.92 (2H, m), 6.64 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.51 (2H, s), 8.97 (1H, s); MS m/z 580.4 [M+1]+.
D) 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온
2 M 수성 염화수소 용액 (25.5 mL)을 실온에서 MeOH (100 mL) 중 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (4.93 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트) 및 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.09 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.08-2.23 (2H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.54-2.68 (2H, m), 3.07 (1H, dt, J = 13.9, 6.9 Hz), 4.54-4.67 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.85 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 536.4 [M+1]+.
E) 5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (10 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온 (200 mg), 모르폴린 (96.7 mg) 및 2-메틸피리딘-보란 (117 mg)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 보다 극성 화합물인 표제 화합물 (80.3 mg) 및 덜 극성 화합물인 실시예 842 (134 mg, 시스 형태)의 화합물, 각각을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.35-1.47 (2H, m), 1.62-1.79 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.07 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.26-2.33 (1H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.57 (4H, d, J = 3.4 Hz), 3.96-4.06 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.13-5.23 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.81 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 844
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00057
MeOH (10 mL)/AcOH (1.00 mL) 중 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온 (200 mg) 및 (1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (104 mg)의 용액에 2-메틸피리딘-보란 (74.5 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (15.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.13-1.26 (2H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.64-1.83 (6H, m), 1.96-2.06 (4H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.54 (2H, brs), 3.37-3.44 (2H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.29-4.44 (2H, m), 4.74-4.84 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.10-5.22 (1H, m), 6.10-6.57 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.70 (2H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 854
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00058
A) 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄
6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (379 mg), MeOH (10 mL) 및 AcOH (1 mL)의 혼합물에 옥세탄-3-온 (0.30 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-메틸피리딘-보란 (584 mg)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.58 (4H, d, J = 7.9 Hz), 3.19 (2H, s), 3.26 (2H, s), 3.64 (1H, quin, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.70 (1H, quin, J = 7.9 Hz), 5.00 (2H, q, J = 8.9 Hz), 8.85 (1H, s); MS m/z 363.2 [M+1]+.
B) 1-[2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민
6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄 (129 mg) 및 MeOH (3 mL)의 혼합물에 10% 팔라듐-탄소 (19 mg)를 첨가하였다. 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 2시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS m/z 333.2 [M+1]+.
C) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
1-[2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민 (118 mg), 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (145 mg), Pd2(dba)3 (16 mg), BINAP (23 mg) 및 DMA (5.00 mL)의 혼합물에 DBU (0.11 mL)를 첨가하였다. 100℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.52-2.57 (4H, m), 3.19 (2H, s), 3.27 (2H, s), 3.65 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.48-4.62 (3H, m), 4.72-4.85 (3H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.12-5.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.75 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 859
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00059
A) 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-올
6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (1.02 g), 2,2-디메틸옥시란 (1.00 mL) 및 THF (15 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 mL)을 첨가하였다. 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (638 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02 (6H, s), 2.26 (2H, s), 2.57-2.66 (4H, m), 3.20 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.99 (1H, s), 4.80-4.98 (1H, m), 9.24 (1H, s); MS m/z 349.2 [M+1]+.
B) 1-{6-[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-2-메틸프로판-2-올
2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-올 (638 mg) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물에 10% 팔라듐-탄소 (97 mg)를 첨가하였다. 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 1시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 NH 실리카 겔 패드에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS m/z 319.2 [M+1]+.
C) (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올
1-{6-[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-2-메틸프로판-2-올 (582 mg), 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (698 mg), Pd2(dba)3 (51 mg), BINAP (68 mg) 및 DMA (15 mL)의 혼합물에 DBU (0.55 mL)를 첨가하였다. 100℃에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, EtOH/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02 (6H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.27 (2H, s), 2.52-2.66 (6H, m), 3.22 (2H, s), 3.99 (1H, s), 4.74-4.85 (2H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.12-5.25 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.98 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 869
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00060
A) 에틸 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중 에틸 1-아세틸-3-히드록시-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.00 g) 및 [(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸 4-니트로벤젠-1-술포네이트 (2.93 g)의 용액에 실온에서 탄산이칼륨 (1.65 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.70 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.56 (1H, m), 1.62-1.77 (1H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 4.09-4.20 (3H, m), 4.28-4.36 (1H, m), 8.09 (1H, s), 12.60 (1H, brs); MS m/z 247.1 [M+1]+.
B) 에틸 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중 에틸 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.70 g) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일 메탄술포네이트 (2.28 g)의 용액에 실온에서 탄산세슘 (2.92 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.55 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.81 (7H, m), 1.89-1.98 (4H, m), 2.13-2.32 (1H, m), 3.82-3.92 (4H, m), 4.05-4.23 (4H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 8.10 (1H, s); MS m/z 387.3 [M+1]+.
C) 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
EtOH (20 mL) 중 에틸 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.55 g)의 용액에 실온에서 8 M 수성 수산화나트륨 용액 (1.63 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 6 M 수성 염화수소 용액을 용액에 첨가하여 용액의 pH를 4-5로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.45-1.81 (6H, m), 1.87-1.99 (4H, m), 2.21 (1H, brs), 3.88 (4H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 8.02 (1H, s), 11.99 (1H, brs); MS m/z 359.3 [M+1]+.
D) 벤질 N-(3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-일)카르바메이트
톨루엔 (30 mL) 중 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-카르복실산 (2.4 g), 트리에틸아민 (1.07 g) 및 벤질 알콜 (1.09 g)의 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드 (2.73 g)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.20 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.55 (1H, m), 1.58-1.98 (9H, m), 2.08-2.26 (1H, m), 3.88 (4H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 5.07 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m), 7.59 (1H, s), 8.70 (1H, brs); MS m/z 464.3 [M+1]+.
E) 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-아민
EtOH (30 mL) 중 벤질 N-(3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (2.00 g)의 용액에 실온에서 8 M 수성 수산화나트륨 용액 (1.07 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 6 M 수성 염화수소 용액을 용액에 첨가하여 용액의 pH를 5-6으로 조절하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38-1.52 (1H, m), 1.57-1.77 (5H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.09-2.29 (1H, m), 3.81-3.93 (6H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 4.14-4.23 (1H, m), 6.96 (1H, s); MS m/z 330.2 [M+1]+.
F) 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
DMA (15 mL) 중 3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-아민 (900 mg), 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (958 mg), BINAP (339 mg), DBU (249 mg) 및 Pd2(dba)3 (43.7 mg)의 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (440 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.39-1.55 (1H, m), 1.59-1.82 (5H, m), 1.87-1.97 (4H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 3.89 (4H, s), 4.06-4.14 (2H, m), 4.25 (1H, ddd, J = 10.4, 6.6, 3.8 Hz), 4.75-4.85 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.12-5.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.71 (2H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 645.4 [M+1]+.
G) 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온
MeOH (5.00 mL) 중 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (430 mg)의 용액에 실온에서 2 M 수성 염화수소 용액 (665 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 용액에 첨가하여 용액의 pH를 8-9로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (222 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.40-1.57 (1H, m), 1.60-1.76 (1H, m), 2.06-2.41 (7H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.71 (2H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 601.4 [M+1]+;
H) 5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (10 mL)/AcOH (2.00 mL) 중 4-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메톡시}-1H-피라졸-1-일)시클로헥산-1-온 (100 mg) 및 모르폴린 (43.5 mg)의 용액에 실온에서 2-메틸피리딘-보란 (53.4 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 8 M 수성 수산화나트륨 용액을 용액에 첨가하여 용액의 pH를 8-9로 조정한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, MeOH/에틸 아세테이트) 및 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg) 및 실시예 870 (44.0 mg, 시스 형태)의 화합물을 각각 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.28-1.53 (7H, m), 1.59-1.80 (4H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 3.53-3.63 (4H, m), 3.79-3.97 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.16-4.29 (1H, m), 4.74-4.84 (1H, m), 4.86-4.97 (1H, m), 5.08-5.26 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.70 (2H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 932
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00061
AcOH (0.2 mL) 및 MeOH (2.0 mL) 중 N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민 (150 mg) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 (163 mg)의 혼합물에 실온에서 2-메틸피리딘-보란 (134 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (54.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37-1.46 (9H, m), 2.39-2.55 (1H, m), 2.63 (4H, d, J = 7.89 Hz), 3.27-3.32 (2H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.72-3.83 (2H, m), 4.36-4.52 (1H, m), 4.58-4.78 (3H, m), 4.80-4.93 (2H, m), 6.79-6.90 (2H, m), 7.02-7.11 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.52 (2H, s), 8.96 (1H, s).
실시예 935
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00062
A) tert-부틸 6-[4-니트로-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMA (100 mL) 중 4-니트로-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸 (4.88 g), tert-부틸 6-(메탄술포닐옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (9.11 g) 및 탄산세슘 (30.6 g)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.89 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.66-2.80 (4H, m), 3.59 (1H, dt, J = 13.8, 6.9 Hz), 4.00 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.59 (1H, 오중선, J = 7.7 Hz), 8.10 (1H, s); MS m/z 351.3 [M+1]+.
B) tert-부틸 6-[4-아미노-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
MeOH (110 mL) 및 THF (110 mL) 중 tert-부틸 6-[4-니트로-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (7.88 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (2.45 g)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 321.3 [M+1]+.
C) tert-부틸 (S)-6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMA (110 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (8.63 g), tert-부틸 6-[4-아미노-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (7.17 g), Pd2(dba)3 (1.02 g), BINAP (1.39 g) 및 DBU (5.10 g)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 이어서 MeOH/에틸 아세테이트, 이어서 NH, 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.58 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.41-1.43 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.69 (2H, s), 2.72 (2H, s), 2.94-3.02 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.53-4.64 (1H, m), 4.67-4.77 (1H, m), 4.81-4.91 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.52 (2H, s), 8.96 (1H, s); MS m/z 635.4 [M+1]+.
D) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
TFA (11.7 g)를 0℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 tert-부틸 (S)-6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (6.57 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. THF 및 8 M 수성 수산화나트륨 용액을 여기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.30 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.39-2.48 (2H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.54 (2H, s), 4.49-4.63 (1H, m), 4.75-4.86 (1H, m), 4.87-4.97 (1H, m), 5.14-5.24 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.84 (1H, s), 9.37 (1H, s), NH는 할당하지 않음; MS m/z 535.3 [M+1]+.
E) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (10 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중 (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (200 mg), 옥세탄-3-온 (268 mg) 및 2-메틸피리딘-보란 (117 mg)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (57.4 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.16 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (3H, d, J = 5.7 Hz), 2.52-2.61 (4H, m), 3.05 (1H, dt, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.20 (2H, s), 3.28 (2H, brs), 3.59-3.71 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.60-4.70 (1H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 4.87-4.97 (1H, m), 5.13-5.25 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.85 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 936
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00063
MeOH (10 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중 (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (200 mg), 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (373 mg) 및 2-메틸피리딘-보란 (117 mg)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 MeOH/아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (161 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02-1.13 (2H, m), 1.16 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.56 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.07-2.19 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.09 (2H, s), 3.18 (2H, s), 3.22-3.30 (2H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 4.62 (1H, quin, J = 7.9 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 4.87-4.96 (1H, m), 5.12-5.26 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.85 (1H, s), 9.37 (1H, s), 4H는 할당하지 않음.
실시예 937
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00064
A) tert-부틸 6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF (150 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (10.0 g), tert-부틸(클로로)디페닐실란 (16.7 g) 및 1H-이미다졸 (6.37 g)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 헥산과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.01 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.12-2.24 (2H, m), 2.26-2.40 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.84 (2H, s), 4.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35-7.41 (6H, m), 7.63 (4H, d, J = 6.6 Hz); MS m/z 396.2 [M+1-(tBu)]+.
B) 6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄
TFA (5.24 g)를 0℃에서 톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (2.55 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.28 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.00 (9H, s), 2.20-2.28 (2H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.02-4.14 (1H, m), 7.34-7.47 (6H, m), 7.59 (4H, d, J = 6.6 Hz), NH는 할당하지 않음; MS m/z 352.2 [M+1]+.
C) 4-{6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴
디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (426 mg)을 0℃에서 AcOH (5.0 mL) 중 6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (1.50 g)의 용액에 첨가하였다. 트리메틸실란카르보니트릴 (422 mg)을 여기에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19.5시간 동안 교반하였다. 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (852 mg) 및 트리메틸실란카르보니트릴 (844 mg)을 여기에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.38 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.02 (9H, s), 1.46-1.54 (2H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 2.12-2.25 (2H, m), 2.31-2.45 (2H, m), 3.17 (2H, s), 3.28 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.83-3.95 (2H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 7.28-7.49 (6H, m), 7.63 (4H, d, J = 6.5 Hz); MS m/z 434.3 [M+1-(CN)]+.
D) 6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄
2-메틸테트라히드로푸란 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (2.96 mL)을 0℃에서 THF (30 mL) 중 4-{6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (1.37 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (1.0 mL)를 여기에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (926 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.90 (3H, s), 1.02 (9H, s), 1.16-1.25 (2H, m), 1.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.09-2.20 (2H, m), 2.27-2.38 (2H, m), 3.01 (2H, s), 3.12 (2H, s), 3.42-3.53 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.05-4.19 (2H, m), 7.34-7.46 (6H, m), 7.64 (4H, d, J = 6.4 Hz); MS m/z 450.3 [M+1]+.
E) 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올
THF (1 M, 6.1 mL) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 실온에서 THF (10 mL) 중 6-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄 (923 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 61.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (308 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.95 (3H, s), 1.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.40-1.52 (2H, m), 1.67-1.81 (1H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.45-2.57 (2H, m), 3.16 (4H, d, J = 4.5 Hz), 3.45-3.58 (2H, m), 3.76-3.89 (2H, m), 4.15-4.26 (1H, m); MS m/z 212.2 [M+1]+.
F) 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 메탄술포네이트
메탄술포닐 클로라이드 (180 mg)를 0℃에서 THF (10 mL) 중 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (305 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 290.2 [M+1]+.
G) 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄
DMA (100 mL) 중 4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸 (303 mg), 탄산세슘 (938 mg) 및 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 메탄술포네이트 (416 mg)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (278 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.02 (3H, brs), 1.30-1.41 (2H, m), 1.43-1.52 (2H, m), 2.56-2.78 (4H, m), 3.18-3.49 (4H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3.81-3.91 (2H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.73 (2H, q, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, s); MS m/z 405.3 [M+1]+.
H) 1-[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민
MeOH (6.5 mL) 및 THF (6.5 mL) 중 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (275 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (74.4 mg)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 375.4 [M+1]+.
I) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
DMA (110 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (262 mg), 1-[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-아민 (254 mg), Pd2(dba)3 (31.1 mg), BINAP (42.3 mg) 및 DBU (155 mg)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 정제용 HPLC (물/CH3CN, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (167 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.88 (1H, m), 0.91 (3H, s), 1.10-1.26 (4H, m), 1.32 (6H, d, J = 5.7 Hz), 3.12 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.39-3.47 (2H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 4.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.73-4.83 (3H, m), 4.87-4.96 (1H, m), 5.12-5.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.76 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 942
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로부틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00065
A) tert-부틸 N-[시스-3-(메탄술포닐옥시)시클로부틸]카르바메이트
메탄술포닐 클로라이드 (2.84 g)를 0℃에서 THF (80 mL) 중 tert-부틸 N-[시스-3-히드록시시클로부틸]카르바메이트 (3.89 g) 및 트리에틸아민 (3.13 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.48 g)을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.13-2.25 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.69-3.94 (1H, m), 4.45-4.81 (2H, m); MS m/z 210.1 [M+1-(tBu)]+.
B) tert-부틸 N-[트랜스-3-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸]카르바메이트
DMA (100 mL) 중 4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸 (2.11 g), 탄산세슘 (6.48 g) 및 tert-부틸 N-[시스-3-(메탄술포닐옥시)시클로부틸]카르바메이트 (3.92 g)의 혼합물을 100℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.08 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 2.47-2.64 (2H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 4.28-4.48 (1H, m), 4.62-4.88 (4H, m), 8.05 (1H, s); MS m/z 325.2 [M+1-(tBu)]+.
C) tert-부틸 N-[트랜스-3-[4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸]카르바메이트
MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 tert-부틸 N-[트랜스-3-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸]카르바메이트 (2.07 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (59.6 mg)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 351.2 [M+1]+.
D) tert-부틸 (트랜스-3-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)카르바메이트
DMA (30 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (2.10 g), tert-부틸 N-[트랜스-3-[4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸]카르바메이트 (1.90 g), Pd2(dba)3 (249 mg), BINAP (338 mg) 및 DBU (1.24 g)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산에 이어서 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.20 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43 (3H, d, 다른 피크는 1.46에 의해 가려짐), 1.46 (9H, s), 2.39-2.51 (2H, m), 2.80-2.91 (2H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 4.60-4.79 (5H, m), 4.83-4.92 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.53 (2H, s), 8.97 (1H, s); MS m/z 665.3 [M+1]+.
E) 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-{1-[트랜스-3-아미노시클로부틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-아민
TFA (7.52 g)를 실온에서 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-3-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)카르바메이트 (2.20 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.26 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.36 (3H, m), 1.76-1.99 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 4.72-4.96 (5H, m), 5.12-5.26 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, brs), 9.37 (1H, s), NH2는 검출되지 않음; MS m/z 565.3 [M+1]+.
F) 5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로부틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
THF (10 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-{1-[트랜스-3-아미노시클로부틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-아민 (280 mg), 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (52.2 mg) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (391 mg)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산에 이어서 MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (183 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.17-1.29 (4H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.68-1.75 (2H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 11.8 Hz), 4.72-4.84 (4H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.75 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 649.5 [M+1]+.
실시예 943
5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-3-모르폴리노시클로부틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00066
CH3CN (10 mL) 중 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-{1-[트랜스-3-아미노시클로부틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일}피리미딘-2-아민 (280 mg), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (114 mg) 및 트리에틸아민 (149 mg)의 혼합물을 60℃에서 19.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (88.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.29-2.36 (4H, m), 2.37-2.46 (4H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.61 (4H, brs), 4.65-4.74 (1H, m), 4.76-4.96 (4H, m), 5.13-5.23 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.76 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 635.5 [M+1]+.
실시예 944
5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{2-[(4-2H)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00067
A) tert-부틸 6-[4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (100 mL)/EtOH (100 mL) 중 tert-부틸 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (21 g, 51.6 mmol) 및 10% 팔라듐-탄소 (1.12 g, 5.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.6 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (9H, s), 2.39-2.49 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.82 (2H, brs), 3.90 (2H, brs), 4.38 (1H, quin, J = 7.9 Hz), 4.71 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.04 (1 H, s); MS m/z 377.2 [M+1]+.
B) tert-부틸 6-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMA (50 mL) 중 tert-부틸 6-[4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (5.2 g) 및 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (4.84 g)의 혼합물에 실온에서 BINAP (1.71 g), DBU (3.15 g) 및 Pd2(dba)3 (1.26 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.66 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.37 (9H, s), 2.53-2.67 (4H, m), 3.86 (2H, brs), 3.94 (2H, brs), 4.50-4.63 (1H, m), 4.73-4.85 (3H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.78 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 691.3 [M+1]+.
C) N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민
톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 6-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (2.7 g)의 혼합물에 실온에서 TFA (4.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/에틸 아세테이트로 희석하고, 8 M 수성 수산화나트륨 용액을 여기에 첨가하여 용액의 pH가 11 이상이 되도록 하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 (2.4 g)을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ1.33 (3H, d, J = 5.8 Hz), 2.56-2.69 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.51-4.63 (1H, m), 4.74-4.85 (3H, m), 4.87-4.96 (1H, m), 5.11-5.21 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.79 (1H, s), 9.37 (1H, s), NH (1H, 오프셋); MS m/z 591.3 [M+1]+.
D) 5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{2-[(4-2H)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (2 mL) 중 N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.25 mmol) 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (38 mg, 0.38 mmol, 1.5 당량)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액에 0℃에서 NaBD4을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19-1.53 (4H, m), 1.53-1.96 (4H, m), 2.63 (3H, d, J = 7.9 Hz), 3.10-3.48 (6H, m), 3.79-4.13 (2H, m), 4.46 (1H, t, J = 7.9 Hz),4.57-4.77 (3H, m), 4.77-4.98 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.52 (2H, s), 8.95 (1H, s).
실시예 946
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00068
EtOH (4.0 mL) 중 N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민 (100 mg) 및 2,2-디메틸옥시란 (61.0 mg)의 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02 (6H, s), 1.14-1.31 (4H, m), 1.32 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.26 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.29 (2H, s), 4.00 (1H, s), 4.45-4.61 (1H, m), 4.70-4.85 (3H, m), 4.86-4.95 (1H, m), 5.10-5.24 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.81 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.76 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 947
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00069
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (207 mg), 2,2-디메틸옥시란 (0.17 mL) 및 EtOH (5.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (51.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.02 (6H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.27 (2H, s), 2.45-2.49 (2H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 2.99-3.12 (1H, m), 3.21 (2H, s), 3.30 (2H, s), 4.00 (1H, s), 4.52-4.66 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 5.12-5.25 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.84 (1H, s), 9.37 (1H, s); MS m/z 607.4 [M+1]+.
실시예 951
1-[6-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-메틸프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00070
A) 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-올
THF (15 mL) 중 6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (1.58 g), 2,2-디메틸옥시란 (1.11 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.99 g)의 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 추가의 2,2-디메틸옥시란 (742 mg)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (508 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11 (6H, s), 2.41 (2H, s), 2.65 (4H, t, J = 8.53 Hz), 2.95-3.14 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.46 (2H, s), 4.48 (1H, t, J = 7.89 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.16 Hz), 8.01 (1H, s); 379.2 [M+1]+.
B) 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-일 아세테이트
에틸 아세테이트 (1.0 mL) 중 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-올 (200 mg), DMAP (6.45 mg) 및 피리딘 (83.0 mg)의 혼합물에 실온에서 아세트산 무수물 (107 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (6H, s), 1.97 (3H, s), 2.64 (6H, s), 3.32 (2H, s), 3.37 (2H, s), 4.37-4.55 (1H, m), 4.65-4.80 (2H, m), 7.99-8.03 (1H, m).
C) 1-{6-[4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-2-메틸프로판-2-일 아세테이트
MeOH (15 mL) 중 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-일 아세테이트 (170 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (42.9 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (157 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.53 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.52-2.81 (4H, m), 3.00 (2H, brs), 3.70-3.94 (4H, m), 4.22-4.37 (1H, m), 4.49-4.64 (2H, m), 6.88 (1H, s), 아민의 2H는 용매 피크와 중첩되어 생략됨; MS m/z 391.2 [M+1]+.
D) 1-[6-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-메틸프로판-2-일 아세테이트
DMA (2.0 mL) 중 1-{6-[4-아미노-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-2-메틸프로판-2-일 아세테이트 (343 mg), 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (460 mg), BINAP (54.7 mg) 및 DBU (266 mg)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (40.2 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 이어서 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.57-2.63 (4H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 3.30-3.34 (2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 4.56-4.77 (3H, m), 4.79-4.93 (2H, m), 6.78-6.92 (2H, m), 7.01-7.12 (1H, m), 7.40-7.49 (1H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 8.52 (2H, s), 8.93-8.99 (1H, m).
실시예 958
(S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온
Figure pct00071
A) N-메톡시-N-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 (1.02 g), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (689 mg), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (3.39 g) 및 DMF (10 mL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.80 mL)을 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 포화 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 NH, MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (926 mg)을 수득하였다.
MS m/z 201.1 [M+1]+.
B) tert-부틸 6-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-4-니트로-1H-피라졸-1-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
N-메톡시-N-메틸-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (925 mg), tert-부틸 6-(메탄술포닐옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.37 g) 및 DMF (20 mL)의 혼합물에 탄산세슘 (1.80 g)을 첨가하였다. 100℃에서 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 세척 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (756 mg) 및 336 mg의 위치이성질체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.79 (4H, d, J = 7.9 Hz), 3.42 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.04 (2H, s), 4.60-4.74 (1H, m), 8.10 (1H, s); MS m/z 396.2 [M+1]+.
C) N-메톡시-N-메틸-4-니트로-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드
tert-부틸 6-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-4-니트로-1H-피라졸-1-일}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (721 mg) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물에 TFA (2.0 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 용액을 앰버리스트® A21로 처리하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.35 mL), MeOH (10 mL) 및 AcOH (1.0 mL)의 혼합물에 2-메틸피리딘-보란 (389 mg)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (290 mg)을 수득하였다.
MS m/z 380.2 [M+1]+;
D) tert-부틸 N-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1H-피라졸-4-일}카르바메이트
N-메톡시-N-메틸-4-니트로-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (290 mg), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.40 mL), 트리에틸아민 (0.25 mL) 및 MeOH (5.0 mL)의 혼합물에 10% 팔라듐-탄소 (112 mg)를 첨가하였다. 실온에서 수소 분위기 하에 14시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (184 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.40 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.59-1.68 (2H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.58-2.76 (4H, m), 3.20 (2H, s), 3.30 (2H, s), 3.36 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.48-3.61 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m), 4.54-4.75 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.80 (1H, s); MS m/z 450.3 [M+1]+.
E) tert-부틸 N-{1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-프로파노일-1H-피라졸-4-일}카르바메이트
tert-부틸 N-{3-[메톡시(메틸)카르바모일]-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1H-피라졸-4-일}카르바메이트 (183 mg) 및 THF (5.0 mL)의 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 1.0 M 에틸마그네슘 브로마이드/THF (1.0 mL)를 적가하였다. 0℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (133 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.41 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 2.59-2.78 (4H, m), 3.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.23 (2H, s), 3.30 (2H, s), 3.36 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.89-4.05 (2H, m), 4.54-4.73 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.62 (1H, s); MS m/z 419.3 [M+1]+.
F) 1-{4-아미노-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1H-피라졸-3-일}프로판-1-온
tert-부틸 N-{1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-프로파노일-1H-피라졸-4-일}카르바메이트 (132 mg) 및 톨루엔 (2.0 mL)의 혼합물에 TFA (0.50 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 용액을 앰버리스트® A21로 처리하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
G) (S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온
1-{4-아미노-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1H-피라졸-3-일}프로판-1-온 (100 mg), 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (137 mg), Pd2(dba)3 (15 mg), BINAP (21 mg) 및 DMA (3.0 mL)의 혼합물에 DBU (0.10 mL)를 첨가하였다. 100℃에서 질소 분위기 하에 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트 및 NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (109 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03-1.20 (5H, m), 1.34 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.50-1.63 (2H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.54-2.69 (4H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.18-3.31 (4H, m), 3.74-3.86 (2H, m), 4.75-4.86 (1H, m), 4.87-4.99 (2H, m), 5.14-5.28 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.53 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.91 (2H, d, J = 1.7 Hz), 9.36 (2H, d, J = 7.0 Hz); MS m/z 633.4 [M+1]+.
실시예 959
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(퍼플루오로에틸)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00072
A) 4-니트로-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸
황산 (1.72 g) 중 3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸 (1.1 g)의 혼합물에 질산 (1.05 g)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 차게 식힌 물로 켄칭하였다. 이어서, 8 M 수성 수산화나트륨 용액을 여기에 첨가하여 용액의 pH가 4-5가 되도록 하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (1H, s), 14.83 (1H, d, J = 3.1 Hz).
B) tert-부틸 6-[4-니트로-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중 4-니트로-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸 (900 mg) 및 tert-부틸 6-(메탄술포닐옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.24 g)의 혼합물에 실온에서 탄산세슘 (1.77 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (9H, brs), 2.31-2.42 (2H, m), 2.70-2.81 (2H, m), 3.82 (2H, brs), 3.94 (2H, brs), 4.91-4.99 (1H, m), 9.31 (1H, s); MS m/z 326.2 [M+H-Boc]+.
C) tert-부틸 6-[4-아미노-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (20 mL)/EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 6-[4-니트로-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.0 g) 및 10% 팔라듐-탄소 (50.8 mg)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (700 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (9H, s), 2.31-2.43 (2H, m), 2.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.85 (2H, brs), 3.92 (2H, brs), 4.25 (2H, s), 4.57-4.72 (1H, m), 7.29 (1H, s); MS m/z 397.2 [M+1]+.
D) tert-부틸 6-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMA (10 mL) 중 tert-부틸 6-[4-아미노-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (700 mg) 및 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (618 mg)의 혼합물에 실온에서 DBU (401 mg), Pd2(dba)3 (161 mg) 및 BINAP (219 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg)을 수득하였다.
MS m/z 712.3 [M+1]+.
E) N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민
톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 6-(4-{[5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (130 mg) 의 혼합물에 실온에서 TFA (104 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. MeOH (10 mL) 중 잔류물 및 앰버리스트® A21 (200 mg)을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS m/z 611.2 [M+1]+.
F) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(퍼플루오로에틸)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
MeOH (5.0 mL)/AcOH (0.5 mL) 중 N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민 (111 mg) 및 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (36.3 mg)의 용액에 실온에서 2-메틸피리딘-보란 (21.3 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제한 다음, 목적 생성물 (61 mg)을 정제용 HPLC (물/CH3CN, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 톨루엔과 공비혼합하였다. MeOH (5.0 mL) 중 잔류물 및 앰버리스트® A21 (100 mg)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-IPE로부터 결정화하여 표제 화합물 (35.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.29 (2H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.75-1.91 (2H, m), 2.60-2.79 (4H, m), 3.19-3.30 (4H, m), 3.85-3.99 (2H, m), 4.03-4.39 (3H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 4.87-4.94 (2H, m), 5.10-5.23 (1H, m), 7.19-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.90 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 960
(S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00073
A) 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-[4-니트로-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄
DMA (15 mL) 중 4-니트로-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸 (398 mg), 탄산세슘 (1.67 g) 및 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 메탄술포네이트 (743 mg)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (932 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.98 (3H, s), 1.30 (8H, d, J = 6.9 Hz), 1.43-1.52 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 3.24 (2H, s), 3.28 (2H, s), 3.49-3.64 (3H, m), 3.79-3.88 (2H, m), 4.60 (1H, quin, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s); MS m/z 349.2 [M+1]+.
B) 1-[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민
MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL) 중 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-[4-니트로-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (895 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (280 mg)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z 319.3 [M+1]+.
C) (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민
DMA (10 mL) 중 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (990 mg), 1-[2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-아민 (818 mg), Pd2(dba)3 (117 mg), BINAP (160 mg) 및 DBU (586 mg)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (427 mg)을 수득하였다. 이 생성물을 정제용 HPLC (물/CH3CN, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (211 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.91 (3H, s), 1.16 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.25 (2H, brs), 1.33 (5H, d, J = 6.0 Hz), 2.57 (4H, brs) (DMSO에 의해 거의 가려짐), 3.00-3.10 (1H, m), 3.13 (2H, s), 3.21 (2H, s), 3.39-3.49 (2H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 4.62 (1H, quin, J = 8.1 Hz), 4.76-4.84 (1H, m), 4.87-4.96 (1H, m), 5.14-5.24 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.84 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 965
(S)-N-(1-(2-(1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민
Figure pct00074
DMF (5.0 mL) 중 N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민 (0.1 g)의 혼합물에 실온에서 1,3-디옥산-5-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (65.5 mg) 및 탄산세슘 (71.6 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물/CH3CN, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축하였다. MeOH (5.0 mL) 중 잔류물 및 앰버리스트® A21 (100 mg)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.33 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.50 (4H, brs), 3.19 (2H, s), 3.27 (2H, s), 3.32-3.38 (2H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.84-3.94 (2H, m), 4.48-4.62 (1H, m), 4.72-4.94 (6H, m), 5.10-5.22 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.76 (1H, s), 9.37 (1H, s).
실시예 974
(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00075
A) 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-일 아세테이트
에틸 아세테이트 (1.0 mL) 중 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-올 (0.514 g), DMAP (17.9 mg) 및 피리딘 (232 mg)의 혼합물에 실온에서 아세트산 무수물 (300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (510 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (6H, s), 1.97 (3H, s), 2.64 (6H, s), 3.34 (2H, s), 3.39 (2H, s), 4.58-4.82 (1H, m), 8.19-8.30 (1H, m); 391.2 [M+1]+.
B) 1-{6-[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-2-메틸프로판-2-일 아세테이트
MeOH (10 mL) 중 2-메틸-1-{6-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}프로판-2-일 아세테이트 (510 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (138 mg)의 혼합물을 수소 분위기의 정상 압력 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (410 mg)을 수득하였다.
361.2 [M+1]+.
C) (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-일 아세테이트
DMA (2.0 mL) 중 1-{6-[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-2-메틸프로판-2-일 아세테이트 (410 mg) 및 2-클로로-5-(4-클로로-3-(((2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)페닐)피리미딘 (593 mg)의 혼합물에 실온에서 BINAP (70.3 mg), Pd2(dba)3 (51.7 mg) 및 DBU (344 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (158 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39-1.50 (9H, m), 1.98 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 2.70 (4H, d, J = 8.07 Hz), 3.34 (2H, s), 3.40 (2H, s), 4.57-4.78 (2H, m), 4.80-4.95 (2H, m), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.15 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.16 Hz), 8.29 (1H, s), 8.56 (2H, s), 8.95 (1H, s).
실시예 982
(S)-N-(1-(2-(1,4-디옥세판-6-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민
Figure pct00076
MeOH (5.0 mL)/AcOH (0.5 mL) 중 N-(1-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)피리미딘-2-아민 (100 mg) 및 1,4-디옥세판-6-온 (39.2 mg)의 혼합물에 실온에서 2-메틸피리딘-보란 (36.1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.46-2.66 (5H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.57-3.63 (4H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 4.48 (1H, s), 4.72-4.97 (4H, m), 5.11-5.22 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.76 (1H, s), 9.37 (1H, s).
하기 표 중 실시예 2 내지 5, 7, 11 내지 59, 61 내지 69, 71 내지 74, 76 내지 150, 152 내지 160, 162 내지 167, 169 내지 205, 207 내지 318, 320 내지 380, 382 내지 385, 387 내지 483, 485 내지 663, 665 내지 676, 678 내지 681, 683 내지 694, 696 내지 771, 773 내지 789, 791 내지 794, 796 내지 800, 803, 804, 807 내지 816, 819, 822 내지 830, 832 내지 841, 845 내지 853, 855 내지 858, 860 내지 868, 871 내지 931, 933, 934, 938 내지 941, 945, 948 내지 950, 952 내지 956, 975, 979 내지 981, 983, 984, 998, 1000, 1001 및 1010 내지 1014의 화합물을 상기 언급된 실시예에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 실시예의 화합물은 하기 표 1 및 표 2에 제시되어 있다. 표에서 MS는 실제 측정 값을 의미한다.
표 1
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
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표 2
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Figure pct00300
Figure pct00301
시험 실시예 1
시험관내 CaMKII 억제 활성의 평가 (효소 검정)
(i) 목적
시험관내 CaMKIIδ 억제 활성을 효소 검정에 의해 평가하였다.
(ii) 방법
인간 CaMKII 효소 억제 검정
CaMKII에 대한 키나제 검정은 방사측정 검정을 사용하여 수행하였다. 인간 전장 CaMKIIδ (Cat# 02-111)는 카르나 바이오사이언시스 (Carna Biosciences, 일본 고베 소재)로부터 입수하였다.
효소 반응을 5 mM 염화마그네슘, 1 mM 염화칼슘, 10 μg/mL 칼모듈린, 2 mM DTT, 0.01% 트윈20, 및 0.5 nM CaMKIIδ 및 0.1 μM 자가인산화 펩티드 (KKALRRQETVDAL) (토레이 리서치 센터(Toray Research Center))를 함유하는 500 nM ATP (0.2 μCi/[γ-33P] ATP의 웰)를 함유하는 25 mM HEPES (pH 7.5) 중에서 수행하였다.
효소, 펩티드 및 화합물을 5분 동안 인큐베이션한 후, ATP를 첨가하여 키나제 반응을 개시한 후, 50 μL의 총 부피에서 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 10% 트리클로로아세트산 (최종 농도)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. [γ-33P]-인산화 단백질을 세포 수확기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 수확 플레이트 (머크 밀리포어(Merck Millipore))에서 여과한 다음, 유리 [γ-33P] ATP를 3% 인산으로 세척하였다. 플레이트를 건조시킨 후, 마이크로신트(MicroScint)0 (퍼킨엘머) 40 μl를 첨가하였다. 탑카운트 섬광 계수기 (퍼킨엘머)에 의해 방사능을 계수하였다. 효소가 없는 반응의 신호를 100% 억제 활성으로 정의하고, 억제제가 없는 반응의 신호를 0% 억제 활성으로서 정의하였다. 시험관내 CaMKIIδ 억제 활성을 3 μM 화합물 농도의 % 억제 활성에 의해 평가하였다.
(iii) 결과
시험관내 CaMKIIδ 억제 활성 검정의 결과를 표 3에 제시한다.
표 3. 시험관내 CaMKIIδ 억제 활성 검정의 결과
Figure pct00302
Figure pct00303
실험 실시예 2
시험관내 CaMKII 억제 활성의 평가 (결합 검정)
(i) 목적
시험관내 CaMKIIδ 억제 활성을 결합 검정에 의해 평가하였다.
(ii) 물질
전장 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST)-태그부착된 인간 CaMKIIδ를 카르나 바이오사이언시스 (제품# 02-111, 일본 고베 소재)로부터 구입하였다. 전장 소 칼모듈린은 와코 퓨어 케미칼 인더스트리스 (Wako Pure Chemical Industries, 일본 오사카 소재)로부터 구입하였다. 테르븀-표지된 항-GST 항체 (Tb-항-GST Ab)는 라이프 테크놀로지스 (Life Technologies, 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)로부터 구입하였다. 보론-디피로메텐 (BODIPY)-표지된 프로브 리간드를 하기 기재된 바와 같이 합성하였다.
5,5-디플루오로-7,9-디메틸-3-(3-옥소-3-((3-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아미노)프로필)-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드
Figure pct00304
A) tert-부틸 4-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
2,4-디클로로피리미딘 (500 mg, 3.36 mmol), tert-부틸 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.24 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (739 mg), 탄산나트륨 (508 mg), THF (20 mL) 및 물 (2.00 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/z 375.1 [M+1]+.
B) tert-부틸 4-(3-(2-((3-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (704 mg), 3-니트로아닐린 (285 mg), 아세트산팔라듐 (63.2 mg), BINAP (234 mg), 탄산세슘 (857 mg) 및 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1 M 수성 염화수소 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (588 mg)을 수득하였다.
MS m/z 477.2 [M+1]+.
C) tert-부틸 4-(3-(2-((3-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
MeOH (15 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(2-((3-니트로페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (588 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (131 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기의 정상 압력 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (167 mg)을 수득하였다.
MS m/z 447.3 [M+1]+.
D) 3-(3-((3-((4-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로필)-5,5-디플루오로-7,9-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드
1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (0.440 mL)을 실온에서 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(2-((3-아미노페닐)아미노)피리미딘-4-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (167 mg), 3-(2-카르복시에틸)-5,5-디플루오로-7,9-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드 (109 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.196 mL) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (45.7 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기 (염화칼슘 튜브) 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
MS m/z 721.1 [M+1]+.
E) 5,5-디플루오로-7,9-디메틸-3-(3-옥소-3-((3-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아미노)프로필)-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드
4 M 염화수소-시클로펜틸 메틸 에테르 (0.382 mL)를 실온에서 에틸 아세테이트 (2.00 mL) 중 3-(3-((3-((4-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아미노)-3-옥소프로필)-5,5-디플루오로-7,9-디메틸-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드 (110 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기 (염화칼슘 튜브) 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC (물/CH3CN, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (15.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.72-2.80 (3H, m), 2.82-2.94 (4H, m), 3.09-3.23 (6H, m), 6.31 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (2H, s), 8.05 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.61 (1H, s), 9.99 (1H, s); MS m/z 621.2 [M+1]+.
(iii) 방법
시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정
모든 검정은 384-웰 백색의 편평 바닥 플레이트 (제품# 784075, 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One, 독일 프릭켄하우젠 소재)를 사용하여 50 mM HEPES (pH 7.6), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Brig-35, 0.1 mM DTT로 이루어진 키나제 검정 완충제 중에서 수행하였다. 형광 프로브 리간드를 0.21 nM Tb-항-GST Ab, 1 mM CaCl2, 10 μg/mL 칼모듈린, 및 0.5 nM GST-태그부착된 CaMKIIδ를 함유하는 용액에 300 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 단백질-프로브 혼합물을 얼음 상에서 30분 동안 쉐이딩된 인큐베이션한 후, 예비혼합물을 8개 농도의 4배 희석 시리즈의 시험 억제제를 포함하는 검정 플레이트에 분배하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후, TR-FRET 신호를 엔비전(EnVision) 마이크로플레이트 판독기 (퍼킨 엘머, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 이중으로 측정하였다. 각각의 웰의 용액을 이색성 거울 (D400/D505 (퍼킨 엘머))에 의해 반사된 레이저 (λ = 340 nm)로 여기 필터 (UV (TRF) 340, 퍼킨 엘머)를 통해 여기시키고, Tb 및 BODIPY로부터의 형광을 2개의 방출 필터 (Tb의 경우, CFP 495 (퍼킨 엘머), BODIPY의 경우, 에미션 520 (퍼킨 엘머))를 통해 검출하였다.
시험 화합물의 억제 백분율을 식 (1)에 따라 계산하였다.
억제 (%) = 100 × (μH-T)/ (μH-μL) (1)
여기서, T는 시험 화합물을 함유하는 웰의 값이고, μH 및 μL은 각각 0% 및 100% 억제 대조군 웰의 평균 값이다. 0 및 100% 대조군의 값은 각각 3 μM의 모 화합물의 부재 및 존재 하에 수득된 신호이다. 시험 화합물의 반수 최대 억제 농도 (IC50)는 XLfit (IDBS, 영국 길드포드 소재)를 사용하여 데이터를 로지스틱 방정식과 피팅함으로써 계산하였다. IC50은 하기 활성 등급에 따라 분류하였다.
A: 10 nM 미만
B: 10 nM 이상 내지 100 nM 미만
C: 100 nM 이상
결과를 표 2에 나타냈다.
실험 실시예 3
생체내 심장 CaMKII 억제의 평가
(i) 목적
생체내 심장 CaMKII 키나제를 억제하는 시험 화합물의 효능을 평가하기 위해, 다양한 용량으로 시험 화합물이 투여된 래트의 심장에서 포스포람반 (Thr17, PLN)의 CaMKII-특이적 부위의 인산화 수준을 측정하였다.
(ii) 물질 및 방법
시험 화합물을 0.5% [w/v] 메틸셀룰로스/물 용액 중에 현탁시키고, 수컷 CD (SD) IGS 래트 (6-8주령, n=4)에 경구 경로에 의해 (5 mL/kg) 투여하였다 (10 또는 30 mg/kg). 투여 2-4시간 후에, 래트를 희생시키고, 심장을 수확하였다. 단리된 심장을 빙냉 염수로 세척한 후, 결합 조직을 얼음 상에서 제거하고, 단리된 좌심실을 액체 질소 기체에서 동결시키고, -80℃에서 보관하였다.
좌심실 샘플을 포스파타제 억제제 및 프로테아제 억제제를 함유하는 RIPA-완충제 중에 균질화하였다. 항-P-PLN (Thr17, 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology), sc-17024-R) 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅에 의해 샘플을 분석하였다. 밴드 강도를 영상화 시스템을 사용하여 정량화하고, 비히클-처리된 군에 대해 정규화하였다.
(iii) 결과
생체내 심장 CaMKII 억제의 결과를 표 4에 제시하였다.
표 4. 비히클-처리된 군과 비교하여 각각의 시험 화합물의 P-PLN 감소 비율의 결과
Figure pct00305
제형 실시예
본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약은 예를 들어 하기 제형에 의해 제조할 수 있다.
1. 캡슐
(1) 실시예 1에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 락토스 90 mg
(3) 미세결정질 셀룰로스 70 mg
(4) 스테아르산마그네슘 10 mg
1개의 캡슐 180 mg
상기 언급된 (1), (2) 및 (3)의 총량을 (4) 5 mg과 블렌딩하고, 과립화하고, 나머지 (4) 5 mg을 첨가하였다. 전체 혼합물을 젤라틴 캡슐 내에 밀봉하였다.
2. 정제
(1) 실시예 1에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 락토스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정질 셀룰로스 30 mg
(5) 스테아르산마그네슘 5 mg
1개의 정제 230 mg
상기 언급된 (1), (2)및 (3)의 총량, (4) 20 mg 및 (5) 2.5 mg을 블렌딩하고, 과립화하고, 나머지 (4) 10 mg 및 나머지 (5) 2.5 mg을 첨가하여, 혼합물을 압축하여 정제를 수득하였다.
산업상 이용가능성
본 발명에 따르면, 심장 질환 (특히, 카테콜아민 다형성 심실 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전, 치명적 부정맥) 등의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 유용할 것으로 예상되는 우수한 CaMKII 억제 작용을 갖는 화합물이 제공될 수 있다.
본 출원은 미국에서 2017년 3월 27일에 출원된 가출원 번호 62/476,970에 기초하며, 그 내용은 전문이 본원에 포함된다.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00306

    여기서
    고리 A는 임의로 추가로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
    고리 B는 임의로 추가로 치환된 질소-함유 6-원 방향족 헤테로사이클 (X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임)이고;
    고리 C는 임의로 추가로 치환된 6-원 방향족 고리 (Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자임)이고;
    Z는 임의로 치환된 메틸렌 기, -O-, -N(RZ)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O2)-이고;
    RZ는 수소 원자 또는 치환기이고;
    R1은 수소 원자 또는 치환기이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는
    (1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리
    (a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
    (b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
    (I) C3-10 시클로알킬 기, 및
    (II) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (iv) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (i) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (d) 할로겐 원자,
    (e) 시아노 기,
    (f) 카르복시 기,
    (g) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (h) C1-6 알킬술파닐 기,
    (i) C1-6 알킬술포닐 기,
    (j) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
    (i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 히드록시 기,
    (II) 할로겐 원자,
    (III) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
    (IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기,
    (V) C3-10 시클로알킬 기, 및
    (VI) C1-6 알킬 기 및 C1-6 알킬-카르보닐 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (III) 카르복시 기, 및
    (IV) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
    (iii) 1 내지 3개의 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (k) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 술파모일 기
    (i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (l) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
    (m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 시아노 기,
    (IV) 카르바모일 기,
    (V) C1-6 알콕시 기,
    (VI) C1-6 알킬술포닐 기,
    (VII) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
    (VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기, 및
    (III) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기,
    (iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) C1-6 알킬-카르보닐 기, 및
    (III) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (v) 옥소 기, 및
    (vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
    (n) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 시아노 기,
    (iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 히드록시 기,
    (II) 할로겐 원자,
    (III) C1-6 알콕시 기,
    (IV) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
    (V) C3-10 시클로알킬 기,
    (v) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
    (vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기
    (I) 히드록시 기, 및
    (II) C1-6 알콕시 기,
    (vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (viii) C3-10 시클로알킬 기,
    (ix) C3-10 시클로알킬-카르보닐 기,
    (x) C1-6 알킬술포닐 기, 및
    (xi) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴술포닐 기
    (벤젠 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클 또는 C5-6 시클로알켄 고리를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨
    (a) 옥소 기,
    (b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 카르복시 기,
    (iv) C1-6 알콕시 기,
    (v) C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (vi) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
    (vii) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (c) C3-10 시클로알킬 기,
    (d) 포르밀 기,
    (e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) C1-6 알콕시 기,
    (iv) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기,
    (v) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기, 및
    (vi) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (f) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (g) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
    (h) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (i) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기),
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리딘 고리
    (a) C1-6 알킬 기,
    (b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
    (c) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (d) 아미노 기, 및
    (e) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (i) 히드록시 기,
    (ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 할로겐 원자, 및
    (II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (iii) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (iv) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (v) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기, 및
    (vi) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (3) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피리미딘 고리
    (a) C1-6 알콕시 기, 및
    (b) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (4) 피리다진 고리,
    (5) 피라진 고리,
    (6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노 기,
    (c) 카르복시 기,
    (d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (I) 아미노 기,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 옥소 기,
    (IV) C1-6 알킬 기, 및
    (V) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 시아노 기,
    (iv) 할로겐 원자,
    (v) 카르복시 기,
    (vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (I) 할로겐 원자, 및
    (II) 히드록시 기,
    (vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (viii) C1-6 알킬술포닐 기,
    (ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
    (I) C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (II) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (III) C1-6 알킬술포닐 기,
    (IV) C6-14 아릴-카르보닐 기, 및
    (V) 카르바모일 기,
    (x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
    (I) C1-6 알킬 기, 및
    (II) C6-14 아릴 기,
    (xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    (I) C1-6 알킬 기, 및
    (II) C1-6 알콕시 기,
    (xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 옥소 기,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 카르바모일 기,
    (IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (V) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (VI) C3-10 시클로알킬 기,
    (VII) C7-16 아르알킬 기, 및
    (VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (xiii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
    (e) C2-6 알키닐 기,
    (f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음)
    (i) 옥소 기,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 카르바모일 기,
    (iv) 카르복시 기,
    (v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 히드록시 기,
    (II) 카르복시 기,
    (III) 카르바모일 기, 및
    (IV) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기, 및
    (III) 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
    (viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
    (I) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
    (II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (i) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (j) C6-14 아릴 기,
    (k) C7-16 아르알킬 기,
    (l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
    (m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (i) 옥소 기,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 시아노 기,
    (IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (A) 할로겐 원자,
    (B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
    (C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
    (V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기,
    (VI) C3-10 시클로알킬 기,
    (VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
    (IV) C1-6 알콕시 기,
    (v) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
    (vi) C7-16 아르알킬 기,
    (vii) C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (III) C3-10 시클로알킬 기,
    (VI) 시아노 기, 및
    (V) 중수소 원자,
    (n) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기, 및
    (o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
    (7) 티아졸 고리 (티아졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 벤젠 고리를 형성함),
    (8) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이소티아졸 고리
    (a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (9) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 이미다졸 고리
    (a) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (이미다졸 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 벤젠 고리를 형성함),
    (10) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 추가로 치환된 이속사졸 고리
    (11) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 티아디아졸 고리
    (a) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기, 또는
    (12) 1 내지 3개의 시아노 기에 의해 임의로 추가로 치환된 티오펜 고리 (티오펜 고리 상의 2개의 치환기는 임의로 서로 결합되어 C5-6 시클로알켄 고리를 형성함)이고;
    고리 B는
    (1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
    (2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
    (3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
    고리 C는
    (1) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
    (2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
    Z는
    (1) -O-, 또는
    (2) -NH-이고;
    R1은
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) 히드록시 기, 또는
    (3) C3-10 시클로알킬 기이고;
    R2는
    (1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    (i) 시아노 기,
    (ii) 할로겐 원자,
    (iii) C1-6 알킬 기, 및
    (iv) C7-16 아르알킬 기,
    (b) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (i) 옥소 기, 및
    (ii) C1-6 알킬 기,
    (c) 할로겐 원자,
    (d) 히드록시 기,
    (e) 시아노 기,
    (f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
    (g) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (i) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
    (i) C1-6 알킬 기,
    (ii) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 및
    (iii) C1-6 알킬술포닐 기, 및
    (j) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (a) 옥소 기, 및
    (b) C1-6 알킬 기, 또는
    (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
    R3은
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (4) 카르바모일 기,
    (5) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기, 또는
    (6) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A는 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환된 피라졸 고리이고
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노 기,
    (c) 카르복시 기,
    (d) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (I) 아미노 기,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 옥소 기,
    (IV) C1-6 알킬 기, 및
    (V) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 시아노 기,
    (iv) 할로겐 원자,
    (v) 카르복시 기,
    (vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (I) 할로겐 원자, 및
    (II) 히드록시 기,
    (vii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (viii) C1-6 알킬술포닐 기,
    (ix) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
    (I) C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (II) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (III) C1-6 알킬술포닐 기,
    (IV) C6-14 아릴-카르보닐 기, 및
    (V) 카르바모일 기,
    (x) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카르바모일 기
    (I) C1-6 알킬 기, 및
    (II) C6-14 아릴 기,
    (xi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    (I) C1-6 알킬 기, 및
    (II) C1-6 알콕시 기,
    (xii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 옥소 기,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 카르바모일 기,
    (IV) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (V) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (VI) C3-10 시클로알킬 기,
    (VII) C7-16 아르알킬 기, 및
    (VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (xiii) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기,
    (e) C2-6 알키닐 기,
    (f) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (g) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기 (C3-10 시클로알킬 기는 임의로 벤젠 고리와 융합되거나, 또는 임의로 가교되거나 또는 스피로 기일 수 있음)
    (i) 옥소 기,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 카르바모일 기,
    (iv) 카르복시 기,
    (v) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 히드록시 기,
    (II) 카르복시 기,
    (III) 카르바모일 기, 및
    (IV) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기, 및
    (III) 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
    (viii) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
    (I) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
    (II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (h) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (i) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (j) C6-14 아릴 기,
    (k) C7-16 아르알킬 기,
    (l) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
    (m) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (i) 옥소 기,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 시아노 기,
    (IV) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (A) 할로겐 원자,
    (B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
    (C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
    (V) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기,
    (VI) C3-10 시클로알킬 기,
    (VII) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (VIII) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
    (IV) C1-6 알콕시 기,
    (v) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
    (vi) C7-16 아르알킬 기,
    (vii) C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (viii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (ix) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (x) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (III) C3-10 시클로알킬 기,
    (VI) 시아노 기, 및
    (V) 중수소 원자,
    (n) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기, 및
    (o) 1 내지 3개의 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐 기;
    고리 B는
    (1) 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임),
    (2) 피라진 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 질소 원자이고, X3은 탄소 원자임), 또는
    (3) 피리딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 탄소 원자임)이고;
    고리 C는
    (1) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 추가로 치환된 벤젠 고리, 또는
    (2) 피리딘 고리 (Y1은 탄소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고 Y3은 질소 원자이거나, 또는 Y1은 질소 원자이고, Y2는 탄소 원자이고, Y3은 탄소 원자임)이고;
    Z는
    (1) -O-, 또는
    (2) -NH-이고;
    R1은
    (1) 수소 원자, 또는
    (2) 1 내지 3개의 히드록시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기이고;
    R2는
    (1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (a) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기
    (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) C1-6 알킬 기,
    (b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (c) 할로겐 원자,
    (d) 히드록시 기,
    (e) 시아노 기,
    (f) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기,
    (g) 하기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노 기
    (i) C1-6 알킬-카르보닐 기, 및
    (ii) C1-6 알킬술포닐 기, 및
    (h) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기,
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (a) 옥소 기, 및
    (b) C1-6 알킬 기, 또는
    (3) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일 기이고;
    R3은
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) C1-6 알킬 기, 또는
    (4) 카르바모일 기인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    고리 A는 피라졸 고리이며
    하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 시클로헥실 기에 의해 추가로 치환되고
    (i) 옥소 기,
    (ii) 히드록시 기,
    (iii) 카르복시 기,
    (iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 카르복시 기,
    (II) 카르바모일 기, 및
    (III) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (v) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
    (vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기, 및
    (III) 할로겐 원자 및 히드록시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 그리고
    하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고
    (a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (e) C3-10 시클로알킬 기, 및
    (f) 시아노 기;
    고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
    고리 C는 벤젠 고리이고;
    Z는 -O-이고;
    R1은 C1-6 알킬 기이고;
    R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기이고
    (a) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (b) 1 내지 3개의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기;
    R3은
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기인 화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    고리 A는 피라졸 고리이며
    하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 2-아자스피로[3.3]헵틸 기에 의해 추가로 치환되고
    (i) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (A) 할로겐 원자,
    (B) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
    (C) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
    (IV) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
    (V) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기,
    (ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
    (IV) C1-6 알콕시 기,
    (iii) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (iv) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
    (v) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (III) C3-10 시클로알킬 기,
    (VI) 시아노 기, 및
    (V) 중수소 원자, 그리고
    하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고
    (a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (e) C3-10 시클로알킬 기, 및
    (f) 시아노 기;
    고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
    고리 C는 벤젠 고리이고;
    Z는 -O-이고;
    R1은 C1-6 알킬 기이고;
    R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기이고
    (a) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (b) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시 기; 및
    R3은
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기인 화합물 또는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    고리 A는 피라졸 고리이며
    하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 1개의 피페리딜 기에 의해 추가로 치환되고
    (i) 히드록시 기,
    (ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (I) 할로겐 원자,
    (II) 히드록시 기,
    (III) 시아노 기,
    (IV) C1-6 알콕시 기,
    (V) C3-10 시클로알킬 기,
    (VI) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (VII) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기,
    (iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (I) 할로겐 원자, 및
    (II) C1-6 알콕시 기,
    (iv) C7-16 아르알킬 기,
    (v) C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (vi) C1-6 알콕시-카르보닐 기, 및
    (vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    (I) C1-6 알킬 기, 및
    (II) C3-10 시클로알킬 기, 그리고
    하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 추가로 임의로 치환되고
    (a) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (b) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (d) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기,
    (e) C3-10 시클로알킬 기, 및
    (f) 시아노 기;
    고리 B는 피리미딘 고리 (X1은 탄소 원자이고, X2는 탄소 원자이고, X3은 질소 원자임)이고;
    고리 C는 벤젠 고리이고;
    Z는 -O-이고;
    R1은 C1-6 알킬 기이고;
    R2는 하기로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 C1-6 알킬 기이고
    (a) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기;
    R3은
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기인 화합물 또는 염.
  7. 하기 화학식 (II-1A)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00307

    여기서
    Rx1은
    (1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 또는
    (5) C3-10 시클로알킬 기이고;
    Ry1은
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기이고;
    Rz1은
    (1) 하기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 질소-함유 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기임
    (a) 히드록시 기, 및
    (b) C1-6 알킬 기.
  8. 하기 화학식 (II-2)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00308

    여기서
    Rx2는
    (1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 또는
    (5) C3-10 시클로알킬 기이고;
    Ry2는
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기이고;
    Rz2는
    (1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시 기,
    (c) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
    (iii) C1-6 알콕시-카르보닐옥시 기,
    (d) C1-6 알킬-카르보닐옥시 기, 및
    (e) 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기,
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시 기,
    (c) 1 내지 3개의 C1-6 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기, 및
    (d) C1-6 알콕시 기,
    (3) C1-6 알콕시-카르보닐 기,
    (4) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C6-14 아릴 기,
    (5) 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 또는
    (6) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기임
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 기,
    (c) C3-10 시클로알킬 기,
    (d) 시아노 기, 및
    (e) 중수소 원자.
  9. 하기 화학식 (II-3)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00309

    여기서
    Rx3은
    (1) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기,
    (2) 하기로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시 기
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C3-10 시클로알킬 기,
    (3) 3- 내지 8-원 산소 함유 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릴옥시 기,
    (4) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐 기, 또는
    (5) C3-10 시클로알킬 기이고;
    Ry3은
    (1) 시아노 기,
    (2) 할로겐 원자, 또는
    (3) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬 기이다.
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시)-1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    2-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(트랜스-4-모르폴리노시클로헥실)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴, 또는 그의 염;
    5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(트랜스-4-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    1-(트랜스-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)시클로헥실)-3-메틸아제티딘-3-올, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(옥세탄-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    5-(4-클로로-3-{[(2S)-1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일]옥시}페닐)-N-(1-{2-[(4-2H)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
    (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 또는 그의 염;
    (S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-3-일)프로판-1-온, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(퍼플루오로에틸)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-N-(1-(2-(1,3-디옥산-5-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-N-(1-(2-(1,4-디옥세판-6-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-(디플루오로메톡시)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염;
    (S)-5-(3-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-클로로페닐)-N-(3-이소프로필-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민, 또는 그의 염; 및
    (S)-2-((1-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일)옥시)-4-(2-((1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)벤조니트릴, 또는 그의 염.
  11. 제1항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 의약.
  12. 제11항에 있어서, 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II 억제제인 의약.
  13. 제11항에 있어서, 심장 질환의 예방 또는 치료를 위한 작용제인 의약.
  14. 제13항에 있어서, 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 의약.
  15. 제1항에 있어서, 심장 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  16. 제15항에 있어서, 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  17. 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나제 II를 억제하는 방법.
  18. 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 심장 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법.
  19. 제18항에 있어서, 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 심장 질환의 예방 또는 치료를 위한 작용제의 제조를 위한 제1항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 심장 질환이 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥, 수술후 심방 세동, 심부전 및 치명적 부정맥으로부터 선택되는 것인 용도.
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