KR20200017452A - 최적의 암 요법을 위한 slfn11 단백질의 정량화 - Google Patents

최적의 암 요법을 위한 slfn11 단백질의 정량화 Download PDF

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KR20200017452A
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파비올라 체키
사릿 슈왈츠
토드 헴브로우
찰스 마이클 루딘
존 토마스 포이리에르
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난토믹스, 엘엘씨
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Abstract

종양, 및 특히 폐종양이, 시스플라틴과 같은 백금계 제제를 함유하고 임의로 탁산을 함유하는 치료 섭생을 사용한 치료에 반응성일 것인지를 확인하는 방법이 제공된다. 특정 슐라펜계 구성원(Schlafen family member 11; SLFN11) 단편 펩티드는 암 환자로부터 수득된 폐종양 조직으로부터 수집된 폐암 세포의 직접적인 분광 분석법에 의해 정확하게 검출되고 정량화된다. 기준 수준과의 비교는 암 환자가 화학요법제인 탁산 + 시스플라틴과 같은 백금계 제제를 사용한 치료에 긍정적으로 또는 부정적으로 반응할 것인지를 결정한다.

Description

최적의 암 요법을 위한 SLFN11 단백질의 정량화
본 출원은 2017년 6월 20일에 출원된 "최적의 암 요법(cancer therapy)을 위한 SLFN11 단백질의 정량화"라는 명칭의 미국 가출원 번호 제62/522,670호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
암 환자를 치료하기 위한 개선된 방법이 제공된다. 환자로부터의 종양조직은 검정되고 검정의 결과는 환자에게 투여되는 개선된 또는 최적의 치료 섭생(regimen)을 선택하는데 사용된다.
현재, 표준 화학요법을 사용한 암 환자의 치료에 대한 결과를 나타내는 예측 바이오마커는 승인되지 않고 있다. 슐라펜계 구성원 11(SLFN11) 단백질은 DNA-손상 화학요법제에 대한 민감성에 필요한 것으로 널리 보고된다. SLFN11의 후성유전적-매개된 억제는 난소 및 폐 암 환자에서 백금계 제제에 대한 불량한 반응과 관련이 있다. 추가로, 전-임상 폐암 모델은 SLFN11 발현이 시스플라틴, PARP 억제제, 및 국소이성질화효소(topoisomerase) 억제제에 대한 반응의 유용한 바이오마커일 수 있음을 시사한다.
SLFN11의 종양 발현은 현재 면역조직화학, RNA 발현 또는 DNA 메틸화에 의해 평가된다. 그러나, 환자 종양 세포에서 SLFN11 단백질의 양을 효과적으로 측정하는 표준화된 방법은 존재하지 않는다. 탁산 + 백금(TP)을 사용하여 치료된 초기 단계 폐암 환자의 보관된 샘플에서 SLFN11 단백질을 정확하게 정량화(quantifying)하고 SLFN11 단백질의 정량적 수준을 전체 환자 생존과 연관시키는 질량 분석법-기반 검정을 위한 방법이 제공된다.
폐암은 남성에서 암-관련 사망의 가장 흔한 원인이며 여성에서 유방암 다음으로 가장 흔하다. 전체적으로, 미국에서 폐암으로 진단된 사람의 17.4%는 진단 후 5년 생존하는 반면, 평균 결과는 개발도상국에서 더 심각하다. 백금계 DNA 손상 화학요법제는 폐암 환자의 생존을 연장시킬 수 있다. 화학요법 약물인 시스플라틴은 폐암을 포함한 많은 상이한 유형의 암 환자에 대한 표준 치료이다. 화학요법제를 방해하는 탁솔계 미세소관(microtubule)도 또한 폐암 환자 생존을 연장시킬 수 있다. 파클리탁셀은 제제를 방해하는 미세소관이고 일반적으로 폐암을 포함한 많은 상이한 유형의 암에 대해 가장 일반적으로 사용되는 화학 요법제 중의 하나로 여겨진다.
백금계 화학요법제는 모노어덕트(monoadduct), 가닥간(interstrand) 가교결합, 가닥내(intrastrand) 가교결합 또는 DNA 단백질 가교결합으로서 DNA의 가교결합을 유발한다. 상기 제제의 작용은 1, 2-가닥내 가교결합을 형성하는, 구아닌의 인접한 N-7 위치에서 대부분 제공된다. 생성된 가교결합은 암 세포에서 DNA 복구 및/또는 DNA 합성을 억제한다.
SLFN11 단백질은 복수의 기능을 갖는다. 그 중 하나는, tRNA에 결합하고 이를 격리시키는 것이며, 이는 전사-후 가공을 통해 tRNA의 성숙화를 예방하고 tRNA의 탈아세틸화를 가속하여, 단백질 합성을 막는다. SLFN11는 바이러스 RNA의 역전사, 통합 또는 생산 및 핵 외수송(nuclear export)을 억제하지 않는다. 추가로, SLFN11는 세포 주기 정지 및/또는 외인성으로 유도된 DNA 손상에 반응하여 세포자멸사의 유도에서 역할을 할 수 있다. 따라서, 종양 세포에서 높은 수준의 SLFN11 단백질은 단백질 합성을 예방할 뿐만 아니라 백금계 화학요법제와 같은 화학요법제에 의해 유도된 DNA 손상 후 종양 세포의 세포자멸사를 촉진시키는데 도움이 될 수 있다.
폐암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은
(a) 환자로부터 수득된 종양 샘플로부터 제조된, 프로테아제 소화물과 같은 단백질 소화물 중 특정 SLFN11 단편 펩티드의 수준을 질량 분석법에 의해 정량화하고 상기 샘플 중 SLFN11 단편 펩티드의 수준을 계산하는 단계; (b) 상기 SLFN11 단편 펩티드의 수준을 기준 수준(reference level)과 비교하는 단계, 및 (c) 치료 섭생(therapeutic regimen)으로 상기 환자를 치료하는 단계로서, 섭생은 SLFN11 단편 펩티드의 수준이 상기 기준 수준보다 높은 경우 탁산 화학요법제 + 백금계 제제의 조합물의 유효량을 포함하는 단계, 또는 (d) SLFN11 단편 펩티드의 수준이 상기 기준 수준보다 낮은 경우 유효량의 탁산 화학요법제 + 백금계 제제의 조합물을 포함하지 않는 치료 섭생으로 상기 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 상기 기준 수준은 분석된 생물학적 샘플 단백질의 100 amol/㎍, +/- 95 amol/㎍, +/- 75 amol/㎍, +/- 50 amol/㎍, or +/- 25 amol/㎍일 수 있다. 단백질 소화물은 트립신 소화물일 수 있다. 종양 샘플은 세포, 세포의 수집물, 또는 고형 조직일 수 있고 포르말린-고정 및, 임의로, 파라핀 포매(paraffin embedding)될 수 있다.
질량 분석법이 탠덤(tandem) 질량 분석법, 이온 트랩 질량 분석법, 삼중 사중극자 질량 분석법, MALDI-TOF 질량 분석법, MALDI 질량 분석법, 하이브리드 이온 트랩/사중극자 질량 분석법 및/또는 비행 시간(time of flight) 질량 분석법일 수 있으며, 사용되는 질량 분석법의 모드(mode)는 선택된 반응 모니터링(Selected Reaction Monitoring; SRM), 다중 반응 모니터링 (Multiple Reaction Monitoring; MRM), 병렬 반응 모니터링(Parallel Reaction Monitoring; PRM), 지능형 선택된 반응 모니터링(intelligent Selected Reaction Monitoring; iSRM), 및/또는 다중 선택된 반응 모니터링 (multiple Selected Reaction Monitoring; mSRM)일 수 있다.
유리하게는, 특정 SLFN11 펩티드는 아미노산 서열 YTPESLWR (서열번호 1)을 갖고 공지된 양의 스파이크된(spiked) 내부 표준 펩티드와 비교함으로써 정량화되며, 여기서 생물학적 샘플 내 천연 펩티드와 내부 표준 펩티드 둘 다 아미노산 YTPESLWR(서열번호 1)을 갖는다. 유리하게는, 내부 표준 펩티드는 예를 들어, 18O, 17O, 15N, 13C, 2H와 같은 안정한 중동위원소(heavy stable isotope) 및 이들 동위원소의 조합 중의 하나 이상으로 동위원소 표지된다.
이러한 방법은 암 환자를 치료하기 위해 어떤 화학요법제, 제제가 사용되는지에 대한 치료 결정을 알려주는데 사용될 수 있다. 추가로, 상기 방법은 멀티플렉스 형식의 다른 단백질로부터 다른 펩티드를 검출하고 정량화하는 단계와 조합되어, 치료에 사용되는 제제, 또는 제제들에 대한 치료결정이 생물학적 샘플 중 다른 펩티드/단백질과의 조합된 특정 SLFN11 단편 펩티드 또는 SLFN11 단백질의 특정 수준을 기반으로 하도록 한다.
도 1은 환자에 대한 무 진행 생존(Progression Free Survival; PFS) 곡선을 나타내며, 여기서 탁산 + 백금계 제제로 치료되는 경우 환자의 종양 조직이 종양 세포 단백질의 > 100amol/㎍인 SLFN11 단백질의 수준을 발현하는 환자는 환자의 종양 세포가 종양 세포 단백질의 < 100amol/㎍ 를 발현하는 환자보다 통계적으로 유의하게 더 긴 PFS를 갖는다. 결과는 치료의 개시 후 수일 내의 전체 생존에 대한 확률(0-100%)로 나타낸다. 생존 비교를 위해 Mantel-Cox 로그-순위 (p = 0.0295) 및 Gehan-Breslow-Wilcoxon (p = 0.0281) 시험이 사용되었고 둘 모두 통계적 유의성을 나타낸다.
암, 특히 폐암을 치료하는 개선된 방법이 제공된다. 종양 조직 내의 세포에서 SLFN11 단백질의 발현의 존재 및/또는 정량적 수준이 결정되고 측정된 수준은 치료된 환자에 대한 개선된 결과를 제공하는 치료 섭생을 가이드하는데 사용된다. 보다 구체적으로, 전장 SLFN11 단백질의 서브시퀀스(subsequence)로부터 유래된 특정 펩티드는 포르말린-고정된 조직과 같은 환자로부터의 종양 조직의 단백질 소화물에서 측정된다. SLFN11 단백질의 발현이 특정 정량적 수준보다 높은 경우, 환자는 시스플라틴과 같은 백금계 화학요법제, 및/또는 백금계 약물과 유사한 기능을 하는 다른 약물을 포함하는 치료 섭생을 사용하여 치료된다. 치료 섭생은 임의로 탁산 약물을 함유할 수 있다. 대안적으로, SLFN11 단백질 수준이 특정 정량적 수준보다 낮은 경우, 환자는 시스플라틴과 같은 백금계 화학요법제, 또는 시스플라틴과 같은 백금계 화학요법제와 유사한 기능을 하는 다른 약물을 포함하지 않는 대안적 치료 섭생을 사용하여 치료된다.
유리하게는 SLFN11 펩티드는 질량 분석법-기반 선택된 반응 모니터링(SRM)(다중 반응 모니터링(MRM)으로도 지칭되고, 본원에서는 SRM/MRM 검정으로 지칭됨)을 사용하여 검출된다. SRM/MRM 검정은 예를 들어 포르말린 고정된 암 조직과 같은, 암 환자 조직으로부터 구한 세포에서 직접적으로 특정 SLFN11 단편 펩티드의 존재를 검출하고 그의 양을 정량적으로 측정하는데 사용된다. SLFN11 단편 펩티드의 각 분자는 SLFN11 단백질의 한 분자로부터 유래되므로 특정 펩티드의 양의 측정은 종양 샘플 중 무손상 SLFN11 단백질의 양의 정량화를 가능하게 한다. 특정 및 최적화된 치료제 및 치료 전략은 그들의 암 세포에서 검출된 SLFN11 단백질의 양을 기반으로 하여 개별 암 환자의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 암 환자가 암 치료제인 탁산 + 백금(TP)에 유리한 방식으로 임상적으로 반응할 것인지를 결정하는 방법이 제공된다. 환자로부터의 종양 샘플 또는 샘플들 중 SLFN11 단백질의 정량적 수준을 측정한다. 샘플은 유리하게는 포르말린 고정되고 파라핀 포매될 수도 있다. SRM/MRM 검정은 유리하게는 특정 SLFN11 펩티드 단편 및 펩티드에 대한 특정 특징을 측정하며, 여기서 바람직한 펩티드는 서열 YTPESLWR (서열번호 1)을 갖는다. 놀랍게도 상기 펩티드가 종양 조직의 포르말린 고정된, 파라핀 포매된("FFPE") 샘플로부터 제조된 소화물에서 믿을만하게 검출되고 정량화될 수 있다는 것이 발견되었다. 미국 특허 출원 제13,993,045호를 참조하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
SRM/MRM 검정은 포르말린 고정된 암 환자 조직과 같은, 환자 조직 샘플로부터 구한 세포로부터 제조된 복잡한 단백질 용해물 샘플 중에서 직접 상기 펩티드를 측정하는데 사용할 수 있다. 포르말린 고정된 조직으로부터 단백질 샘플을 제조하는 방법은 미국 특허 제7,473,532호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 미국 특허 제7,473,532호에 기재된 방법은 Expression Pathology Inc.(미국 메릴랜드주 로크빌(Rockville) 소재)로부터 이용가능한 액체 조직(Liquid Tissue) 시약 및 프로토콜을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다.
암 환자로부터의 조직, 및 암 조직의 가장 광범위하게 및 유리하게 이용가능한 형태는 포르말린 고정되고, 파라핀 포매된 조직(formalin fixed, paraffin embedded tissue)이다. 외과적으로 제거된 조직의 포름알데하이드/포르말린 고정은 전 세계적으로 암 조직 샘플을 보존하는 가장 일반적인 방법이며 표준 병리학 실무에서 승인된 관습이다. 포름알데하이드의 수성 용액은 포르말린으로 지칭된다. "100%" 포르말린은 산화 및 중합도를 제한하기 위해 소량의 안정화제, 일반적으로는 메탄올과 함께, 물 중 포름알데하이드의 포화된 용액(약 40용적% 또는 약 37질량%)으로 구성된다. 조직이 보존되는 가장 일반적인 방법은 일반적으로 10% 중성 완충된 포르말린으로 명명되는, 수성 포름알데하이드에 장기간(8시간 내지 48시간) 동안 전체 조직을 담근 후, 실온에서 장기간 저장을 위해 고정된 전체 조직을 파라핀 왁스에 포매시키는 것이다. 따라서 포르말린 고정된 암 조직을 분석하는 분자 분석적 방법은 암 환자 조직의 분석을 위해 가장 많이 승인되고 대량으로 사용되는 방법일 것이다.
SRM/MRM 검정 결과는 폐, 결장, 피부, 및 뇌 암 조직을 포함하여, 조직이 수집되고 보존된 환자의 특정 암 내에서 SLFN11 단백질의 정밀하고 정확한 정량적 수준을 연관시키기 위해 사용될 수 있다. 유리하게는, SLFN11 단백질의 수준은 폐암으로부터의 종양 샘플에서 측정된다. 이는 암에 대한 진단적 정보를 제공할 뿐만 아니라 의사 또는 다른 의학적 전문가가 환자를 위해 적절한 요법을 결정하도록 허용한다. 이 경우에, 상기 검정을 사용하는 것은 암 조직 중 SLFN11 단백질 발현의 특정 수준에 대한 정보 및 암 조직이 수득된 환자가 시스플라틴과 같은 백금계 제제, 및/또는 종양 세포에서 DNA를 특이적으로 손상시키도록 설계된 잠재적으로 다른 유사한 약물을 포함하는 항-암 치료제를 사용한 요법에 양호하게 반응할 것인지에 대한 정보를 제공할 수 있다.
시스플라틴과 같은 백금계 제제를 사용하여 암 환자를 치료하는 것은 암이 성장하는 것을 예방하기 위한 가장 일반적이고 효과적인 전략 중 하나이므로, 암 환자, 특히 폐암 환자의 삶을 연장시킨다. SLFN11 단백질은 DNA 손상 후 세포 자멸사를 촉진하는 단백질이고; 보다 구체적으로 이는 시스플라틴과 같은 백금계 치료제, 및 다른 유사한 DNA 손상제에 의해 가해진 DNA 손상의 유형 후 세포자멸사를 유도한다. 따라서, 시스플라틴, 및/또는 다른 유사한 제제에 의해 치료되는 종양 세포에 SLFN11 단백질이 존재하는 경우, DNA 손상의 존재는 종양 세포의 세포자멸사를 유도하도록 SLFN11 단백질을 촉진하여, 종양 세포를 사멸시킨다. 따라서 의사가 환자의 암 세포에 SLFN11 단백질이 존재하는지를 아는 것이 유용한데, 그 이유는 시스플라틴과 같은, 백금계 화학요법제의 효과가 향상될 것이고 암 환자가 시스플라틴과 같은 백금계 화학요법제 및/또는 다른 유사한 DNA 손상제에 보다 양호하게 반응할 것이기 때문이다.
암 환자 조직, 특히 FFPE 조직에서 단백질 존재를 결정하는 현재 가장 널리 사용되고 적용되는 방법론은, 면역조직화학(IHC)이다. IHC 방법론은 항체를 사용하여 목적하는 단백질을 검출한다. IHC 시험의 결과는 병리학자 또는 조직학자에 의해 가장 종종 해석된다. 상기 해석은 주관적이고 탁산 + 백금(TP) 민감성 또는 내성을 예측할 수 있는 정량적 데이터를 제공하지 않는다.
Her2 IHC 시험과 같은 다른 IHC 검정으로부터의 조사는, 상기 시험으로부터 수득된 결과가 틀릴 수도 있음을 시사한다. 이는 아마도 실험실마다 양성 및 음성 IHC 상태를 분류하는 상이한 규칙을 갖고 있기 때문일 것이다. 또한 시험을 수행하는 각각의 병리학자도 결과가 양성 또는 음성인지를 결정하기 위해 상이한 기준을 사용할 수 있다. 대부분의 경우, 이는 시험 결과가 경계선상(borderline)(결과가 강하게 양성이지도 강하게 음성이지도 않는 것을 의미함)인 경우 발생한다. 다른 경우, 암 조직의 한 영역으로부터의 조직은 양성을 시험할 수 있는 반면, 암의 다른 영역으로부터의 조직은 음성을 시험할 수 있다. 부정확한 IHC 시험 결과는 암으로 진단된 환자가 최상의 가능한 관리를 받지 못하는 것을 의미할 수도 있다. 암의 전부 또는 부분이 특정 표적 종양단백질에 대해 양성이지만 시험 결과가 이를 음성으로 분류하는 경우, 환자가 상기 제제로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있음에도 불구하고, 의사는 올바른 치료법(therapeutic treatment)을 추천할 수 없다. 암이 종양단백질 표적 음성이지만 시험 결과가 이를 양성으로 분류하는 경우, 환자가 어떠한 이익도 얻지 못할 것 같고 제제의 이차적 위험에 노출됨에도 불구하고, 의사는 특정 치료법을 추천할 수 있다.
이러한 관점에서, 종양, 특히 폐 종양에서 SLFN11 단백질의 정확한 정량적 수준을 올바르게 평가하는 능력에 있어서 큰 임상적 가치가 있으므로, 환자는 시스플라틴과 같은 백금계 제제, 및/또는 다른 유사한 DNA 손상제를 사용한 치료를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있는 올바른 화학요법을 받을 최고의 기회를 가지게될 것이다 .
특정 SLFN11 단편 펩티드의 정량적 수준을 결정하는 것은 SRM/MRM 방법론을 사용하는 질량 분석기에서 수행될 수 있으며, 이에 의해 펩티드의 SRM/MRM 특성 크로마토그래피 피크 면적은 액체 조직 용해물에 존재하는 복잡한 펩티드 혼합물 내에서 결정된다(상기에 기재된 바와 같은, 미국 특허 제7,473,532호 참조). 그 다음 SLFN11 단백질의 정량적 수준은 SRM/MRM 방법론에 의해 결정되며 이에 의해 하나의 생물학적 샘플 중 SLFN11 단백질로부터 개별 특정 펩티드의 SRM/MRM 특성 크로마토그래피 피크 면적이 개별 SLFN11 단편 펩티드에 대한 "스파이크된(spiked)" 내부 표준물의 공지된 양의 SRM/MRM 특성 크로마토그래피 피크 면적과 비교된다.
하나의 실시양태에서, 내부 표준은 정확하게 동일한 SLF11 단편 펩티드의 합성 버전이고 여기서 합성 펩티드는 하나 이상의 중동위원소로 표지된 하나 이상의 아미노산 잔기를 함유한다. 이러한 동위원소 표지된 내부 표준물은 합성되어, 질량 분석법이 천연 SLNF11 단편 펩티드 크로마토그래피 특성 피크와 상이하고 구별되며 비교기 피크(comparator peak)로서 사용될 수 있는, 예측 가능하고 일관된 SRM/MRM 특성 크로마토그래피 피크를 생성하도록 한다. 내부 표준물이 생물학적 샘플로부터의 단백질 또는 펩티드 제조물로 공지된 양으로 스파이크되고 질량 분석법에 의해 분석되는 경우, 천연 펩티드의 SRM/MRM 특성 크로마토그래피 피크 면적은 내부 표준 펩티드의 SRM/MRM 특성 크로마토그래피 피크 면적과 비교되며, 이러한 수치적 비교는 생물학적 샘플로부터의 고유한 단백질 제조물에 존재하는 천연 펩티드의 절대 몰농도 및/또는 절대 중량을 나타낸다. 단편 펩티드에 대한 정량적 데이터는 샘플 당 분석되는 단백질의 양에 따라 표시된다.
펩티드 서열 외의 추가의 정보는 특정 SLFN11 단편 펩티드에 대한 SRM/MRM 검정을 개발하는데 사용될 수 있다. 상기 추가적인 정보는 질량 분석기(예를 들어, 삼중 사중극자 질량 분석기)가 특정 SLFN11 단편 펩티드의 정확하고 집중된 분석을 수행하도록 지시하는데 사용된다. SRM/MRM 검정은 유리하게는 삼중 사중극자 질량 분석기에서 수행되며, 이는 세포 내에 함유된 모든 단백질로부터 수십만에서 수백만 개의 개별 펩티드로 구성될 수 있는 매우 복잡한 단백질 용해물 내의 단일의 단리된 표적 펩티드를 분석하기 위한 가장 적합한 기기이다. SPM/MRM 검정용의 가장 유리한 기기 플랫폼은 전형적으로 삼중 사중극자 기기로 여겨지지만, SRM/MRM 검정은, MALDI, 이온 트랩, 이온 트랩/사중극자 하이브리드, 또는 삼중 사중극자를 포함하는, 임의의 유형의 질량 분석기에서 개발되고 수행될 수 있다. 일반적으로 표적 펩티드, 및 특히 특정 SLFN11 펩티드에 대한 추가적인 정보는, 각 펩티드의 단일 동위원소 질량(mono isotopic mass), 그의 전구체 전하 상태, 전구체 m/z 값, m/z 전이 이온, 및 각 전이 이온의 이온 유형 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 SLFN11의 특정 펩티드의 서열은 YTPESLWR (서열번호 1)이다.
SLFN11 정량화를 위한 적절한 기준 수준을 결정하기 위해, 종양 샘플은 암, 이 경우에는 폐암을 앓고 있는 환자의 코호트로부터 수득된다. 폐 종양 샘플은 표준 방법을 사용하여 포르말린 고정되고 샘플 중 SLFN11의 수준은 상기에 기재된 방법을 사용하여 측정된다. 또한 조직 샘플은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하는 IHC 및 FISH를 사용하여 시험될 수 있다. 코호트 중의 환자는 치료제인 탁산 + 시스플라틴의 조합으로 처리된다. 환자의 반응은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 치료 후 시간 간격으로 환자의 무진행 생존 및 전체 생존을 기록함으로써 측정된다. 적합한 기준 수준은 당해 기술 분야에 공지된 통계적 방법을 사용하여, 예를 들어 로그 순위 시험(log rank test)의 가장 낮은 p 값을 결정함으로써 결정할 수 있다.
일단 기준 수준이 결정되면, 이를 SLFN11 발현 수준이 시스플라틴과 같은 백금계 제제를 포함하는 조합 치료 섭생으로부터 이익을 얻을 가능성이 있음을 나타내는 환자를 확인하는데 사용할 수 있다. 당해 기술 분야의 기술자는 시스플라틴이 또한 탄산과의 조합처럼, 추가적인 약물 또는 약물의 조합을 사용하는 치료 섭생의 일부로 사용됨을 인식할 것이다. 폐암을 치료하는 치료 섭생이 당해 기술 분야에 공지되어있다.
본원에 기재된 방법을 사용하여 측정된 단백질 발현이 시스플라틴과 같은 백금계 제제를 포함하는 조합 치료 섭생을 사용한 치료가 효과적이지 않을 것을 나타내는 환자에게는, 대안적인 치료 섭생이 사용될 수 있다. 다른 치료 섭생은 수술(쐐기 절제술, 분절 절제술, 엽 절제술 및 폐 절제술 포함), 방사선 요법, 및 표적 약물 요법 (예를 들어, 아파티닙(Afatinib)(길로트리프(Gilotrif)), 베바시주맙(Bevacizumab)(아바스틴(Avastin)), 세르티닙(Ceritinib)(지카디아(Zykadia)), 크리조티닙(Crizotinib) (잘코리(Xalkori)), 에를로티닙(Erlotinib)(타르세바(Tarceva)), 니볼루맙(Nivolumab)(옵디보(Opdivo)) 및 라뮤시루맙(Ramucirumab)(시람자(Cyramza))를 사용한 치료)을 포함한다.
환자 종양 샘플 중 SLFN11 단백질의 수준은 다른 단위가 사용될 수도 있지만, 전형적으로 amol/㎍로 표현된다. 당해 기술 분야의 기술자는 기준 수준이 중앙 값 주위의 범위, 예를 들어, +/- 250, 150, 100, 95, 50 또는 25 amol/㎍으로 표현될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 하기에 상세하게 기재된 구체적인 실시예에서 SLFN11 단백질에 대한 적합한 기준 수준은 100amol/㎍ 인 것으로 발견되었고 이는 정량화의 하한이다. 그러나, 당해 기술 분야의 기술자는 상기 기준 수준보다 높거나 낮은 수준이 임상적 결과 및 경험을 기반으로 하여 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
핵산 및 단백질 둘 다 동일한 액체 조직 생체분자적 제조물로부터 분석될 수 있기 때문에 단백질이 분석된 동일한 샘플 중의 핵산으로부터 질병 진단 및 약물 치료 결정에 대한 추가적인 정보를 생성하는 것이 가능하다. 예를 들어, SLFN11 단백질이 SRM에 의해 검정될 때 증가된/감소된 수준의 특정 세포에 의해 발현되는 경우, 데이터는 세포의 상태 및 그의 조절되지 않는 성장에 대한 잠재성, 최적 요법의 선택, 및 잠재적 약물 내성에 대한 정보를 제공할 수 있다. 동시에, 유전자 및/또는 핵산 및 이들이 암호화하는 단백질의 상태에 대한 정보(예를 들어, mRNA 분자 및 그의 발현 수준 또는 스플라이스 변이체)는 동일한 액체 조직 생체분자적 제조물에 존재하는 핵산으로부터 수득될 수 있다.
핵산은 SLFN11 단백질을 포함하는 단백질의 SRM 분석과 동시에 평가될 수 있다. 하나의 실시양태에서, SLFN11 단백질 및/또는 1, 2, 3, 4개 이상의 추가적인 단백질에 대한 정보는 이들 단백질을 암호화하는 핵산을 검사함으로써 평가될 수 있다. 상기 핵산은 예를 들어, 서열분석 방법, 폴리머라제 연쇄 반응 방법, 제한 단편 다형성 분석, 결실, 삽입, 및/또는 돌연변이(단일 염기쌍 다형성, 전이, 전환, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 존재의 결정의 확인 중 한 개 이상, 두 개 이상, 또는 세 개 이상에 의해 검사될 수 있다.
실시예 : 폐암 환자의 집단에서 탁산 + 백금계 약물을 포함하는 조합 요법에 대한 SLFN11 단백질 발현의 예측 값의 결정
SLFN11의 종양 발현을 질량 분석법에 의해 측정하여 탁산 + 백금 (TP)을 사용하여 치료된 초기 단계 폐암 환자의 보관된 샘플에서 SLFN11 단백질을 정량화하였다. SLFN11 발현 수준을 환자 생존과 연관시켰다.
방법 : 보관된 포르말린 고정된, 파라핀 포매된 조직 절편을 탁산 + 백금계 제제(n=594)를 사용하여 치료된 다수의 서브타입의 폐암을 갖는 환자로부터 수득하였다. 공인(board-certified) 병리학자는 종양 영역을 표시하였고, 이를 미세절개하고 조직을 액체 조직 프로토콜 및 시약(Expression Pathology, Inc., 미국 메릴랜드주 로크빌 소재)을 사용하여 가용화시켰다. 각각의 액화된 종양 샘플에서, SLFN11을 포함하는 60개의 단백질 바이오마커를 선택된 반응 모니터링 질량 분석법으로 정량화하였다. 정량화의 프로테오믹 검정의 한계를 기반으로 하여, 환자를 100 amol/㎍의 SLFN11 컷오프(cutoff)에 의해 계층화하였다. 생존 결과는 Kaplan-Meier 및 Mantel-Cox log-rank 분석으로 평가하였다.
결과: 86 TP-치료된 암 환자 중에서, 컷오프(n=51)보다 높은 SLFN11 단백질 수준을 갖는 환자는 컷오프(HR: 2.26; 95%CI: 1.08-4.72; p=0.052)보다 낮은 SLFN11 수준을 갖는 환자보다 더 우수한 무-진행 생존(PFS)을 가졌다. PFS에서의 유사한 차이가 NSCLC(n=77)(HR: 2.79; 95%CI: 1.29-6.05; p=0.030)을 갖는 환자의 서브세트에서 발견되었다. SLFN11 발현에 의한 전체 생존에서의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 무치료 환자(n=134)의 그룹에서, SLFN11이 높은 환자와 낮은 환자 사이에 PFS의 차이는 없었다.
결론: SLFN11의 질량 분석 평가는 백금-함유 화학요법에 대한 반응자를 소급적으로 확인하였고 반응을 예측하기 위해 사용될 수 있었다. 다중화된 단백질체는 다른 치료학적으로 연관된 단백질(예를 들어, HER2, ALK, ROS1)과 동시에 SLFN11을 정량화하여 초기 진단에서 및 재발 시 요법 선택을 알려줄 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> NANTOMICS, LLC MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER <120> QUANTIFYING SLFN11 PROTEIN FOR OPTIMAL CANCER THERAPY <130> IPA191617-US <150> US 62/522,670 <151> 2017-06-20 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Tyr Thr Pro Glu Ser Leu Trp Arg 1 5

Claims (20)

  1. 폐암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
    (a) 환자로부터 수득된 종양 샘플로부터 제조된 단백질 소화물 중 특정 SLFN11 단편 펩티드의 수준을 정량화(quantifying)하고 상기 샘플 중 SLFN11 단편 펩티드의 수준을 질량 분석법에 의해 계산하는 단계;
    (b) 상기 SLFN11 단편 펩티드의 수준을 기준 수준(reference level)과 비교하는 단계, 및
    (c) SLFN11 단편 펩티드의 수준이 상기 기준 수준보다 높은 경우 유효량의 백금계 제제를 포함하는 치료 섭생(therapeutic regimen)으로 상기 환자를 치료하는 단계, 및
    (d) SLFN11 단편 펩티드의 수준이 상기 기준 수준보다 낮은 경우 유효량의 백금계 제제를 포함하지 않는 치료 섭생으로 상기 환자를 치료하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 치료 섭생이 탁산을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, SLFN11 단편 펩티드의 상기 기준 수준이 분석된 생물학적 샘플 단백질의 100 amol/㎍, +/- 95 amol/㎍인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 기준 수준이 분석된 생물학적 샘플 단백질의 100 amol/㎍, +/- 75 amol/㎍인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 기준 수준이 분석된 생물학적 샘플 단백질의 100 amol/㎍, +/- 50 amol/㎍인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 기준 수준이 분석된 생물학적 샘플 단백질의 100 amol/㎍, +/- 25 amol/㎍인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플의 상기 단백질 소화물이 액체 조직(Liquid Tissue) 프로토콜에 의해 제조되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질 소화물이 프로테아제 소화물을 포함하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 단백질 소화물이 트립신 소화물을 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질량 분석법이 탠덤(tandem) 질량 분석법, 이온 트랩 질량 분석법, 삼중 사중극자 질량 분석법, MALDI-TOF 질량 분석법, MALDI 질량 분석법, 하이브리드 이온 트랩/사중극자 질량 분석법 및/또는 비행 시간(time of flight) 질량 분석법을 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 사용되는 질량 분석법의 모드(mode)가 선택된 반응 모니터링(Selected Reaction Monitoring; SRM), 다중 반응 모니터링 (Multiple Reaction Monitoring; MRM), 병렬 반응 모니터링(Parallel Reaction Monitoring; PRM), 지능형 선택된 반응 모니터링(intelligent Selected Reaction Monitoring; iSRM), 및/또는 다중 선택된 반응 모니터링 (multiple Selected Reaction Monitoring; mSRM)인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 SLFN11 펩티드가 YTPESLWR (서열번호 1)로 제시된 아미노산을 갖는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 샘플이 세포, 세포의 수집물, 또는 고형 조직인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 종양 샘플이 포르말린 고정된 고형 조직인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 조직이 파라핀 포매된 조직(paraffin embedded tissue)인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 SLFN11 단편 펩티드를 정량화하는 단계가 공지된 양의 스파이크된(spiked) 국제 표준 펩티드와 비교함으로써 상기 샘플 중 SLFN11 펩티드의 양을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 생물학적 샘플 중의 천연 펩티드 및 국제 표준 펩티드 둘 모두가 SLFN11 단편 펩티드 YTPESLWR (서열번호 1)의 동일한 아미노산 서열에 상응하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 국제 표준 펩티드가 동위원소로 표지된 펩티드인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 동위원소로 표지된 국제 표준 펩티드가 18O, 17O, 15N, 13C, 2H 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 안정한 중동위원소(heavy stable isotope)를 포함하는 방법.
  19. -
  20. 제16항에 있어서, 상기 SLFN11 단편 펩티드를 검출하고 정량화하는 단계가 멀티플렉스 중 다른 단백질로부터의 다른 펩티드를 검출하고 정량화하는 단계와 조합되어, 치료에 사용되는 제제, 또는 제제들에 대한 치료 결정이 생물학적 샘플 중 다른 펩티드/단백질과의 조합된 특정 SLFN11단편 펩티드의 특정 수준을 기반으로 하는, 방법.
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