KR20200012894A

KR20200012894A - 펩타이드 및 항바이러스제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR20200012894A
Application number: KR1020197036670A
Authority: KR
Inventors: 이브라힘 모하메드 라직 모하메드
Original assignee: 비라매틱스 에스디엔 비에이치디
Priority date: 2017-05-26
Filing date: 2017-05-26
Publication date: 2020-02-05
Also published as: CN110869040A; US11376306B2; CA3064544A1; JP2020528072A; BR112019024796A2; AU2017415108A1; JP7233737B2; EP3638280A4; EP3638280A1; WO2018217075A1; US20200113967A1; EA201992587A1; MX2019013874A

Abstract

항바이러스 특성을 갖는 펩타이드가 본원에 개시되어 있다. 펩타이드는 덱스트로 (D) 또는 덱스트로/레보(L)-아미노산의 혼합물을 포함하며, 다중 유형의 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 대해 항바이러스 특성을 보유하고 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물로서 유용하다.

Description

펩타이드 및 항바이러스제로서의 이의 용도

본 발명은 광범위한 외피보유 바이러스 (enveloped virus) 및 기질 단백질 층 바이러스 (matrix protein layer virus)에 대한 광역 항바이러스 활성을 갖는 치료 펩티드에 관한 것이다.

외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 의한 바이러스 감염은 인류에게 심각한 문제로 남아 있다. 인플루엔자 바이러스가 많은 연구자들의 관심을 끌었지만, 단순 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 대한 바이러스 치료는 충족되지 않은 지대한 의학적 요구가 남아 있다.

호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 외피보유, 음성-감지, 단일-가닥 비-RNA 게놈을 함유하는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 과에 속한다.¹ RSV는 중요한 소아 병원체 중 하나이지만, 이들은 모든 연령의 개인, 특히 노인 및 면역력이 저하된 개인에게 영향을 줄 수 있다. RSV는 인간만을 감염시키며 매우 전염성이다. 현재 치료에 사용할 수 있는 승인된 치료제는 없다.² 전세계적으로 매년 <5세의 약 3천 4백만 명의 어린이가 감염되어, ~4백만 명이 병원에 입원하고 100,000-200,000명이 사망하는 것으로 추정된다. 일반적으로, RSV는 상부 호흡기 감염을 유발하지만 감염된 어린이의 20-30%는 기관지염 및/또는 폐렴과 같은 하부 호흡기 감염의 증상을 보인다.² RSV 감염의 증상은 나약, 과민성, 기침, 천명, 껄떡거림(crackle), 빈맥 및 식욕 부진을 포함한다. 심장 질환, 미숙아의 만성 폐 질환, 면역결핍증 및 면역-억제와 같은 요인이 질병의 증상을 증가시키고 악화시킬 수 있다. 현재의 RSV 감염 치료법은 주로 고위험 또는 초고위험 상황에 있는 환자에서 예방적 사용을 위해 처방된다.³ 더욱 일반적인 치료법 및 감염후 치료법이 요구된다.

사이토메갈로바이러스(CMV)는 선형, 이중-가닥 DNA 게놈을 함유하는 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 과에 속한다. 바이러스의 게놈은 그 자체가 외피(기질 층)와 지질 이중층으로 둘러싸인 뉴클레오-캡시드 단백질로 감싸져 있다.⁴ ^, ⁵ CMV는 모든 연령의 사람들을 감염시키며 40세가 되면 대부분의 사람들은 자신의 생애의 어느 때에 CMV 감염을 가졌던 것으로 보고된다. 일반적으로 CMV 감염은 임의의 증상을 보이지 않지만 약한 면역 체계를 가진 사람 및 선천성 감염을 가진 영아는 심각한 합병증을 겪기 쉽다.⁶ ^, ⁷ CMV 감염의 증상은 무증상 내지 발열 및 피로에서 내부 장기, 눈 및 뇌에 손상을 야기할 수 있는 심각한 증상에 이르기까지 광범위하게 다양하다. 망막염 치료를 위한 발간시클로비르(valganciclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 시도포비르(cidofovir), 포스카르네트(foscarnet), 또는 이들의 조합과 같은 일부 항바이러스 약물이 이용 가능하지만, 이러한 약물은 심각한 부작용을 유발할 수 있고 감염을 치유하지 못할 수 있다. 보다 일반적인 치료법뿐만 아니라 심각한 부작용이 적은 치료법이 요구된다.^8-10

단순 헤르페스 바이러스(HSV-1 & HSV-2)는 게놈으로서 선형, 이중-가닥 DNA를 함유하는 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 과에 속한다. 단순 헤르페스 바이러스의 게놈은 그 자체가 외피(기질 층)와 지질 이중층으로 둘러싸인 이십면체 모양의 뉴클레오-캡시드 단백질로 감싸져 있다.⁵ ^, ¹¹ 이러한 바이러스는 일반적으로 피부, 눈, 입술 및 생식기에 감염을 유발한다. 증상은 감염 부위의 고통스러운 물집이나 궤양, 입, 생식기 및 엉덩이 주위의 따끔거림, 부은 림프절, 발열 및 신체 통증을 포함한다. 단순 헤르페스 바이러스는 또한 면역력이 저하된 환자에서 수막염과 뇌염 및 신생아에서 신생아 포진을 야기할 수 있다.¹¹ 최근 WHO 추정에 따르면, 전세계적으로 ~35억 명의 사람들이 HSV-1^12,13 감염을 가지며 ~5억 명의 사람들이 HSV-2 감염을 갖는다.¹⁴ 아시클로비르(acyclovir), 팜시클로비르(famciclovir) 및 발라시클로비르(valacyclovir)와 같은 단순 헤르페스 바이러스에 대한 현재 항바이러스 약물이 HSV 감염의 치료에 사용되지만 일반적으로 질환의 증상을 줄이는 데에만 효과적이다; 이들은 감염을 치유할 수는 없다.^15,16

인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 2개의 단일-가닥 RNA를 게놈으로서 함유하는 레트로비리다에(Retroviridae) 과에 속한다. 바이러스의 게놈은 그 자체가 기질 단백질과 연결된 지질-이중층으로 둘러싸인 뉴클레오-캡시드 단백질로 캡슐화되어 있다.¹⁷ HIV는 인간 면역계를 공격하고 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 유발한다. 면역계의 약화로 인해, AIDS를 가진 사람들은 생명을 위협할 수 있는 무수한 감염에 더 취약하다. 현재의 치료법은 HIV 감염의 치료에 이용 가능하지만, 어느 것도 감염을 치유할 수는 없다.^18,19

바이러스 감염의 높은 유병률에도 불구하고, 본원에 개시된 것들과 같은 외피 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 승인된 약물은 여전히 거의 없다. 또한, 현재의 치료법은 여전히 최적-이하의 효능 및 심각한 독성을 겪으며, 높은 치료 비용 및 약물 내성 균주의 출현에 의해 방해를 받는다.

제약 회사는 특히 단백질-단백질 상호작용과 같은 개발하기 어려운 표적(undruggable target)으로 인해 이들의 관로를 확장해야 하는 증가하는 도전과제에 직면하고 있다.²⁰ 단백질-단백질 상호작용이 숙주-병원체 상호작용의 일부이지만, 이들은 또한 건강한 세포의 다수의 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 단백질-단백질 상호작용을 조절하는 것은 병원체 유입 또는 복제의 억제를 포함하여 많은 질환을 완화시키는 매력적인 방법으로 인식되어 왔다.²¹ 그러나, 소분자는 종종 이러한 상호작용을 억제하는 데 비효율적이라고 보고되었다.²² 단클론 항체가 이러한 상호작용을 억제 또는 조절하는데 매우 특이적이고 강력하지만, 이들은 종종 충분한 조직 또는 세포 침투가 부족하다.²³ 이론에 결부됨이 없이, 세포 투과성을 갖는 마크로사이클릭 펩타이드가 최상의 해결책으로서 작용할 수 있는 것으로 본원에서 여겨진다. 마크로사이클릭 펩타이드는 또한 많은 바이러스가 고도로 돌연변이가 된다는 것을 고려할 때 최상의 선택이 될 수 있으며, 따라서, 단백질-단백질 상호작용을 목표로 하는 약물은 이러한 돌연변이를 견딜 수 있을 정도로 유연해야 한다. 더욱이, 펩타이드는 높은 특이성, 선택성, 탁월한 효능을 포함하여 소분자에 비해 많은 이점을 제공하며 이들은 일반적으로 내약성이 우수하다.²⁴ ^, ²⁵ 마찬가지로, 펩타이드는 보다 낮은 제조 복잡성 및 보다 우수한 표적 접근성으로 인해 항체와 같은 다른 거대분자보다 선호될 수 있다.²⁴ 이론에 결부됨이 없이, 펩타이드는 소분자 또는 큰 거대분자보다 더 많은 이점을 갖고 더 많은 한계를 극복할 수 있는 것으로 본원에서 여겨진다.²⁴ ^-30

인플루엔자 바이러스에 대한 광역 활성을 갖는 신규한 펩타이드 치료제(FPT)가 발견되었다.³¹ ^, ³² 인플루엔자 바이러스에 대한 FPT의 작용 메커니즘이 연구되었다. 이론에 결부됨이 없이, FPT는 인플루엔자 바이러스의 기질 단백질(M1)을 결합하고 완전성을 변경함으로써 이들의 작용을 발휘하는 것으로 본원에서 여겨진다. 인플루엔자 바이러스 기질 단백질은 HIV, HSV, RSV 및 CMV와 충분한 구조적 유사성을 공유하여 FPT는 이들 바이러스 및 기타 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 대해서도 활성인 것으로 후속적으로 밝혀졌다.

놀랍게도 서열 twftfin을 포함하는 펩타이드가 광범위한 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. 또한 놀랍게도 하나 또는 두 개의 다른 아미노산이 독립적으로 삽입되거나, 결실되거나, 다른 D-아미노산, 또는 글리신, 또는 임의의 L-아미노산으로 변경된 twftfin의 서열 변이를 포함하는 펩타이드가 또한 광범위한 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 대해 매우 활성인 것으로 밝혀졌다. 본원에 기술된 펩타이드는 일반적으로 모든 L-아미노산 서열을 포함하는 펩타이드보다 수 배 더 우수한 항바이러스 활성을 나타내고, 광범위한 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 대해 광역 활성을 입증한다.

본 발명의 하나의 예시적인 실시양태에서, 덱스트로 또는 덱스트로/레보-아미노산의 혼합물을 포함하는 본원에서 FTP라고도 하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 외피보유 바이러스 또는 기질 단백질 층 바이러스에 대한 항바이러스 특성을 갖는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 다중 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스에 대한 항바이러스 특성을 갖는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 임의의 펩타이드 중 하나 이상의 용도가 기술되어 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 본원에 기술된 임의의 펩타이드 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물, 투여 형태, 및 투여 단위는 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위해 기술되어 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 외피보유 바이러스 및 기질 단백질 층 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 기술되어 있으며, 여기서 이러한 방법은 본원에 기술된 임의의 펩타이드 중 하나 이상, 또는 이들 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물, 투여 형태, 투여 단위, 및 약제를 투여함을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 외피보유 바이러스 또는 기질 단백질 층 바이러스는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 파라믹소바이러스, 플라비바이러스, C형 간염 바이러스, 진드기 매개 뇌염, 황열병, 뎅기열 바이러스, 필로바이러스, 토가바이러스, 버냐바이러스, 헤르페스바이러스, 헵나바이러스, 파라믹소바이러스, 또는 코로나바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 외피보유 바이러스 또는 기질 단백질 층 바이러스는 단순 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 또는 인간 면역결핍 바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스는 HIV, 에볼라, 마르부르크(Marburg) 바이러스, 풍진 바이러스, 한타바이러스, 아레나바이러스, 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 또는 토로바이러스이다.

또 다른 실시양태에서, 감염은 AIDS, 헤르페스, 또는 SARS이다.

또 다른 실시양태에서, 서열 tksrfX/xn (화학식 I)을 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열 tX/xsrfin (화학식 II)를 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열 twX/xrfin (화학식 V)를 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열 twfX/xfin (화학식 VI)을 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열 X/xwftfin (화학식 VII)을 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열 wwftfiX/x (화학식 VIII)을 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열 wwftX/xia (화학식 IX)를 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 서열 X/xwftfiX/x (화학식 X)을 포함하는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다. 상기한 각각에서, X/x는 글리신, 또는 임의의 D-아미노산, 또는 임의의 L-아미노산이다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 임의의 펩타이드는 또한 N-말단 및/또는 C-말단 시스테인 잔기를 포함한다. N-말단 및 C-말단 둘 다가 시스테인 잔기를 포함하는 경우, 펩타이드는 폐환될 수 있다. 모든 경우에, 시스테인 잔기는 D-시스테인 및 L-시스테인으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 이해해야 한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 임의의 펩타이드는 또한 하나 이상의 용해도 태그 (solubility tag)를 포함한다. 예시적으로, 용해도 태그는 N-말단 및/또는 C-말단에 포함된다. 이의 사이클릭 유도체를 포함하여 N-말단 및/또는 C-말단 시스테인 잔기를 포함하는 본원에 기술된 펩타이드는 또한 하나 이상의 용해도 태그를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 모든 경우에, 각각의 용해도 태그는 독립적으로 선택되는 것으로 이해해야 한다.

FPT에 관한 추가 세부사항은 PCT 국제 출원 일련 번호 제PCT/IB2016/057146호에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 펩타이드의 유사체 및 유도체가 기술되어 있다. 본원에 기술된 유사체 및 유도체는 PCT 국제 공개 제WO 2009/151313호에 개시된 펩타이드를 포함하지 않는 것으로 이해해야 한다. 또 다른 실시양태에서, PCT 국제 공개 제WO 2009/151313호에 개시된 임의의 서열을 포함하지 않는 펩타이드가 본원에 기술되어 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 단리된 펩타이드는 일반적으로 생체외 및/또는 벌크 형태의 펩타이드를 지칭한다. 단리된 펩타이드는 다른 화합물과의 혼합물 및/또는 용액 또는 현탁액일 수 있는 것으로 이해해야 한다.

본원에 기술된 펩타이드의 서열은 일반적으로 각 아미노산에 대한 통상적인 단일 문자 코드를 사용하여 제시된다. 대문자로 된 코드는 아미노산의 레보(levo) 형태에 해당하고, 소문자로 된 코드는 아미노산의 덱스트로(dextro) 형태에 해당한다. 예를 들면, 단일 문자 코드 "A"는 L-알라닌을 나타내는 반면 단일 문자 코드 "a"는 D-알라닌을 나타내고; "R"은 L-아르기닌을 나타내는 반면 "r"은 D-아르기닌을 나타내는 등이다.

또 다른 실시양태에서, 서열 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7을 포함하는 단리된 펩타이드가 본원에 기술되며, 여기서 A1는 t 또는 w이고, A2는 k 또는 w이고, A3은 s 또는 f이고, A4는 r 또는 t이고, A5는 h, i, n, 또는 w이고, A6은 i 또는 d이고, A7은 n 또는 a이고, 여기서 A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 어느 하나 또는 두 개는 다른 D-아미노산, 글리신, 또는 임의의 L-아미노산으로 임의로 대체된다. 하나의 변형에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 1개 또는 두 개가 상응하는 L-아미노산으로 대체된 펩타이드가 본원에 기술된다.

또 다른 실시양태에서, 서열 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7을 포함하는 단리된 펩타이드가 본원에 기술되며, 여기서 A1은 t 또는 w이고, A2는 k 또는 w이고, A3은 s 또는 f이고, A4는 r 또는 t이고, A5는 h, i, n, 또는 w이고, A6은 i 또는 d이고, A7은 n 또는 a이고, A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 어느 하나는 다른 D-아미노산, 글리신 또는 임의의 L-아미노산으로 임의로 대체된다. 하나의 변형에서, A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 하나가 상응하는 L-아미노산으로 대체된 펩타이드가 본원에 기술된다.

또 다른 실시양태에서, twftfin, X/xwftfin, tX/xftfin, twX/xtfin, twfX/xfin, twftX/xin, twftfX/xn, twftfiX/x, 및 X/xwftfiX/x로부터 선택된 서열을 포함하는 단리된 항바이러스 펩타이드가 본원에 기술된다.

또 다른 실시양태에서, twftfin, X/xwftfin, tX/xftfin, twX/xtfin, twfX/xfin, twftX/xin, twftfX/xn, twftfiX/x, 및 X/xwftfiX/x로부터 선택된 서열을 포함하는 단리된 항바이러스 펩타이드가 본원에 기술되며, 여기서 각 서열에서 하나의 추가의 아미노산은 삽입되거나, 결실되거나, 다른 D-아미노산, 또는 글리신, 또는 임의의 L-아미노산 하나의 아미노산으로 변경된다.

또 다른 실시양태에서, PSP IV A17, PSP V A19 및 PSP VI A1로부터 선택된 서열을 포함하는 단리된 항바이러스 펩타이드가 본원에 기술된다.

또 다른 실시양태에서, 표 1-8 중의 어느 것에 나타낸 서열을 포함하는 펩타이드가 본원에 기술된다. 생물학적 활성을 보유하는 이들 표의 펩타이드의 기능적 변이체가 또한 본원에 기술된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해해야 한다.

도 1: 시험관내 RSV A2에 대한 H-RRKKcwwftfiac-OH (PSP VI A1)의 효과. RSV A2의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 Hep-2 세포에 대한 CPE 분석에 의해 결정하였다. 실험은 3회 실시하였고 DMSO 또는 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재하에서 수행하였다.
도 2: 시험관내 RSV A2에 대한 H-RRKKcwwftfiac-OH (PSP IV A17)의 효과. RSV A2의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 Hep-2 세포에 대한 CPE 분석에 의해 결정하였다. 실험은 3회 실시하였고 DMSO 또는 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재하에서 수행하였다.
도 3: 시험관내 HSV-2에 대한 PSP VI A1의 효과. HSV의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 베로 세포 (Vero cell)에 대한 CPE 분석에 의해 결정하였다. 실험은 3회 실시하였고 DMSO 또는 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재하에서 수행하였다.
도 4: 시험관내 HSV-2에 대한 PSP IV A17의 효과. HSV의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 베로 세포에 대한 CPE 분석에 의해 결정하였다. 실험은 3회 실시하였고 DMSO 또는 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재하에서 수행하였다.
도 5: 시험관내 CMV에 대한 PSP VI A1의 효과. CMV의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 HFFF-2 세포에 대한 CPE 분석에 의해 결정하였다. 실험은 3회 실시하였고 DMSO 또는 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재하에서 수행하였다.
도 6: 시험관내 CMV에 대한 PSP IV A17의 효과. CMV의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 HFFF-2 세포에 대한 CPE 분석에 의해 결정하였다. 실험은 3회 실시하였고 DMSO 또는 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재하에서 수행하였다.
도 7: 시험관내 HIV-1 92UG029에 대한 PSP VI A1의 효과. HIV의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 PBMC에 대한 역전사 효소 분석에 의해 결정하였다. 실험은 DMSO 또는 증가하는 농도의 펩타이드의 존재하에서 수행하였다. 결과는 3회 측정의 평균값으로 제시된다.
도 8: 시험관내 HIV-1 92UG029에 대한 H-cwwftfinc-OH (PSP V A19-C)의 효과. HIV의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 PBMC에 대한 역전사 효소 분석에 의해 결정하였다. 실험은 DMSO 또는 증가하는 농도의 펩타이드의 존재하에서 수행하였다. 결과는 3회 측정의 평균값으로 제시된다.
도 9: 시험관내 HIV-1 92UG029에 대한 H-RRKKtwftfin-OH (PSP IV A17-LS)의 효과. HIV의 복제를 억제하는 펩타이드의 능력은 PBMC에 대한 역전사 효소 분석에 의해 결정하였다. 실험은 DMSO 또는 증가하는 농도의 펩타이드의 존재하에서 수행하였다. 결과는 3회 측정의 평균값으로 제시된다.
도 10: 인간 간세포에서 항바이러스 펩타이드의 세포독성 효과. 항바이러스 펩타이드 H-RRKKctwdrfinc-OH (PSP III B3), H-RRKKctwfrfinc-OH (PSP III B5), H-RRKKctwsrfinc-OH (PSP III B16), H-RRKKctwwrfinc-OH (PSP III B19), H-RRKKctwyrfinc-OH (PSP III B20), 및 H-RRKKctwfffinc-OH (PSP IV A5)의 세포독성 효과. 독성 효과는 세포-배양 조건하에서 입증된 분화된 간세포 표현형을 갖는 세포인 인간 간 세포 HepaRG™에서 두 가지 상이한 농도로 시험하였다. 데이터는 3회 측정의 평균값 ± 표준 편차로 제시된다. 이 실험은 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 11: 인간 간세포에서 항바이러스 펩타이드의 세포독성 효과. 항바이러스 펩타이드 PSP IV A17, H-RRKKcwwftfinc-OH (PSP V A19), H-RRKKcmwftfinc-OH (PSP V A11), PSP VI A1, 및 H-RRKKcwwftfisc-OH (PSP VI A16)의 세포독성 효과. 독성 효과는 세포-배양 조건하에서 입증된 분화된 간세포 표현형을 갖는 세포인 인간 간 세포 HepaRG™에서 두 가지 상이한 농도로 시험하였다. 데이터는 3회 측정의 평균값 ± 표준 편차로 제시된다. 이 실험은 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였다.
도 12: MDCK 및 A549 세포에 대한 항바이러스 펩타이드 PSP V A19의 세포독성 효과. 항바이러스 펩타이드 PSP V A19의 세포독성 효과. 상기 펩타이드의 독성 효과는 실시예 4에 기술된 바와 같이 MDCK 및 A549 세포에 대해 다수의 상이한 농도로 시험하였고, 비처리 대조군과 비교하였다. 데이터는 3회 측정의 평균값 ± 표준 편차로 제시된다.
도 13: MDCK 및 A549 세포에 대한 항바이러스 펩타이드 PSP VI A1의 세포독성 효과. 항바이러스 펩타이드 PSP VI A1의 세포독성 효과. 상기 펩타이드의 독성 효과는 실시예 4에 기술된 바와 같이 MDCK 및 A549 세포에 대해 다수의 상이한 농도로 시험하였고, 비처리 대조군과 비교하였다. 데이터는 3회 측정의 평균값 ± 표준 편차로 제시된다.
도 14: 30μM 농도에서 다른 항바이러스 펩타이드의 용혈 활성. 트리톤 X-100 또는 상이한 항바이러스 펩타이드 PSP III B5, PSP IV A17, PSP V A19 및 PSP VI A1의 용혈 활성을 실시예 5에 기술된 바와 같이 30μM 농도에서 시험하고, 비처리 대조군과 비교하였다.

본 발명은 이하에서 하기 예시적인 실시양태에 의해 추가로 설명될 것이다. 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 예시적인 측면이 보다 상세하게 정의된다. 그렇게 정의된 각 측면은 달리 명확하게 지시되지 않는 한 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다. 그러나, 본 발명은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 이러한 특징 또는 특징들로 제한되지 않으며, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징 또는 특징들은 필요하지 않은 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술내에 있는 화학, 생화학, 분자 생물학, 재조합 DNA 기술, 세포 생물학, 면역학 및 생물정보학의 통상적인 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다.

본 개시내용 전반에 걸쳐, 표준 1 문자 코드가 IUPAC/IUB 지침에 따라 아미노산을 표시하는데 사용된다. 본원에 열거된 서열에서, 임의의 서열의 끝에서 가장 왼쪽의 아미노산은 아미노-말단(임의로 H-로 표시됨)을 나타내는 반면 가장 오른쪽의 아미노산은 카복시 말단(임의로 -OH로 나타냄)을 나타낸다. 비키랄성인 글리신을 제외하고는, 아미노산의 레보 형태는 본원에서 대문자로 표시되고, 아미노산의 덱스트로 형태는 소문자로 표시된다. 달리 지시되지 않는 한, L-아미노산에 대한 언급은 글리신을 포함하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 펩타이드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 외피 또는 기질 단백질 층 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 펩타이드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 외피 또는 기질 단백질 층 바이러스 아형에 대한 항바이러스 활성을 갖는 펩타이드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물, 및 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하는데 본원에 기술된 펩타이드를 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 예시적인 실시양태가 아래 조항에 의해 기술되어 있다:

서열 twftfin의 또는 상기 서열을 포함하는 단리된 펩타이드.

twftfin의 유사체 또는 유도체의 서열의 또는 상기 서열을 포함하는 단리된 펩타이드.

서열 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7(여기서, A1은 t 또는 w이고, A2는 k 또는 w이고, A3은 s 또는 f이고, A4는 r 또는 t이고, A5는 f, h, i, n, 또는 w이고, A6은 i 또는 d이고, A7은 n 또는 a이고, A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 어느 하나 또는 어느 두 개는 다른 D-아미노산 또는 L-아미노산으로 임의로 대체된다)의 또는 상기 서열을 포함하는 단리된 펩타이드.

서열 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7(여기서, A1은 t 또는 w이고, A2는 k 또는 w이고, A3은 s 또는 f이고, A4는 r 또는 t이고, A5는 h, i, n, 또는 w이고, A6은 i 또는 d이고, A7은 n 또는 a이고, A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 어느 하나 또는 어느 두 개는 다른 D-아미노산 또는 L-아미노산으로 임의로 대체된다)의 또는 상기 서열을 포함하는 단리된 펩타이드.

A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 1개 또는 두 개가 상응하는 L-아미노산으로 대체된 상기 조항의 펩타이드.

서열 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7(여기서, A1은 t 또는 w이고, A2는 k 또는 w이고, A3은 s 또는 f이고, A4는 r 또는 t이고, A5는 i 또는 w이고, A6은 i 또는 d이고, A7은 n 또는 a이고, A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 어느 하나 또는 어느 두 개는 다른 D-아미노산 또는 L-아미노산으로 임의로 대체된다)의 또는 상기 서열을 포함하는 단리된 펩타이드.

A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 1개 또는 2개가 상응하는 L-아미노산으로 대체된 상기 조항의 펩타이드.

A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 어느 하나가 다른 D-아미노산 또는 L-아미노산으로 임의로 대체된 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 하나가 상응하는 L-아미노산으로 대체된 상기 조항의 펩타이드.

A1이 t인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A1-A2가 tk 또는 tw인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A2-A3이 ks 또는 wf인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A1-A2-A3이 tks 또는 twf인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A3-A4가 sr 또는 ft인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A2-A3-A4가 ksr 또는 wft인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A4가 r 또는 t인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A5가 f, h, i, n, 또는 w인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A5가 h, i, n, 또는 w인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A5가 i 또는 w인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A5가 f인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A1-A2가 ww인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A6-A7이 ia인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A4가 r 또는 t이고, A6이 i인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A6-A7이 in인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

A7이 n인 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

tksrfX/xn(여기서, X/x는 i, l, 또는 y이다)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

twfX/xfin(여기서, X/x는 i, l, m, r, s, t, v, 또는 w이다)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

twX/xrfin(여기서, X/x는 a, c, e, f, G, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y이다)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

tX/xsrfin(여기서, X/x는 p, r, s, 또는 w이다)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

X/xwftfin(여기서, X/x는 m 또는 w이다)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

wwftX/xia(여기서, X/x는 h, i, n, 또는 w이다)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

wwftX/xia(여기서, X/x는 i 또는 w이다)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

tksrfX/xn, tX/xsrfin, twX/xrfin, twfX/xfin, X/xwftfin, wwftfiX/x, wwftX/xia, 및 tksrfdn 또는 이들의 유도체로부터 선택된 서열(여기서, X/x는 글리신, 또는 임의의 D-아미노산, 또는 임의의 L-아미노산이다)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

twftfin, X/xwftfin, tX/xftfin, twX/xtfin, twfX/xfin, twftX/xin, twftfX/xn, twftfiX/x, 및 X/xwftfiX/x로부터 선택된 서열(여기서, X/x는 글리신, 또는 임의의 D-아미노산, 또는 임의의 L-아미노산이다)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

twftfin, X/xwftfin, tX/xftfin, twX/xtfin, twfX/xfin, twftX/xin, twftfX/xn, twftfiX/x, 및 X/xwftfiX/x로부터 선택된 서열(여기서, X/x는 글리신, 또는 임의의 D-아미노산, 또는 임의의 L-아미노산이고, 각 서열에서 하나의 추가의 아미노산이 삽입되거나, 결실되거나, 다른 D-아미노산, 또는 글리신, 또는 임의의 L-아미노산 하나의 아미노산으로 변경된다)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

PSP IV A17, PSP V A19 및 PSP VI A1로부터 선택된 서열을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 tksrfX/xn (화학식 I)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 tX/xsrfin (화학식 II)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 twX/xrfin (화학식 V)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 twfX/xfin (화학식 VI)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 X/xwftfin (화학식 VII)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 wwftfiX/x (화학식 VIII)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 wwftX/xia (화학식 IX)를 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

서열 X/xwftfiX/x (화학식 X)을 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

N-말단 및/또는 C-말단 시스테인 잔기를 추가로 포함하는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

사이클릭 형태의 상기 조항의 펩타이드.

하나 이상의 용해도 태그를 추가로 포함하고, 이들 각각이 독립적으로 선택되는 상기 조항 중의 어느 것의 펩타이드.

용해도 태그가 N-말단 및/또는 C-말단에 있는 상기 조항의 펩타이드.

용해도 태그가 RRKK 및 rrkk로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 레트로바이러스, 렌티바이러스, 파라믹소바이러스, 플라비바이러스, C형 간염 바이러스, 진드기 매개 뇌염, 황열병, 뎅기열 바이러스, 필로바이러스, 토가바이러스, 버냐바이러스, 헤르페스바이러스, 헵나바이러스, 파라믹소바이러스, 또는 코로나바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 상기 또는 하기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 단순 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 또는 인간 면역결핍 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 상기 또는 하기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 HIV, 에볼라, 마르부르크 바이러스, 풍진 바이러스, 한타바이러스, 아레나바이러스, 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 또는 토로바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 상기 또는 하기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

감염이 AIDS, 헤르페스, 또는 SARS인 상기 또는 하기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 단순 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 및/또는 인간 면역결핍 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 상기 또는 하기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

바이러스에 대해 100μM 미만의 IC₅₀을 갖는 상기 또는 하기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

X/x가 임의의 단백질생성(proteinogenic) 아미노산으로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

X/x가 임의의 단백질생성 아미노산의 D-이성체로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

ctksrfX/xnc, rrkkctX/xsrfinc, RRKKctwX/xrfinc, RRKKctwfX/xfinc, RRKKcX/xwftfinc, RRKKcwwftfiX/xc, RRKKcwwftX/xiac, 및 ctksrfdnc로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

x가 a, c, d, e, f, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, y 또는 G로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 서열 RRKKctwX/xrfinc를 포함하거나, RRKKctwarfinc, RRKKctwcrfinc, RRKKctwdrfinc, RRKKctwerfinc, RRKKctwfrfinc, RRKKctwGrfinc, RRKKctwhrfinc, RRKKctwirfinc, RRKKctwkrfinc, RRKKctwlrfinc, RRKKctwmrfinc, RRKKctwnrfinc, RRKKctwprfinc, RRKKctwqrfinc, RRKKctwrrfinc, RRKKctwsrfinc, RRKKctwtrfinc, RRKKctwvrfinc, RRKKctwwrfinc 또는 RRKKctwyrfinc로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 서열 RRKKctwfX/xfinc를 포함하거나, RRKKctwfafinc, RRKKctwfcfinc, RRKKctwfdfinc, RRKKctwfefinc, RRKKctwfffinc, RRKKctwfGfinc, RRKKctwfhfinc, RRKKctwfifinc, RRKKctwfkfinc, RRKKctwflfinc, RRKKctwfmfinc, RRKKctwfnfinc, RRKKctwfpfinc, RRKKctwfqfinc, RRKKctwfrfinc, RRKKctwfsfinc, RRKKctwftfinc, RRKKctwfvfinc, RRKKctwfwfinc, 및 RRKKctwfyfinc로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 서열 RRKKcX/xwftfinc를 포함하거나, RRKKcawftfinc, RRKKccwftfinc, RRKKcdwftfinc, RRKKcewftfinc, RRKKcfwftfinc, RRKKcGwftfinc, RRKKchwftfinc, RRKKciwftfinc, RRKKckwftfinc, RRKKclwftfinc, RRKKcmwftfinc, RRKKcnwftfinc, RRKKcpwftfinc, RRKKcqwftfinc, RRKKcrwftfinc, RRKKcswftfinc, RRKKctwftfinc, RRKKcvwftfinc, RRKKcwwftfinc 및 RRKKcywftfinc로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 서열 RRKKcwwftfiX/xc를 포함하거나, RRKKcwwftfiac, RRKKcwwftficc, RRKKcwwftfidc, RRKKcwwftfiec, RRKKcwwftfifc, RRKKcwwftfiGc, RRKKcwwftfihc, RRKKcwwftfiic, RRKKcwwftfikc, RRKKcwwftfilc, RRKKcwwftfimc, RRKKcwwftfipc, RRKKcwwftfiqc, RRKKcwwftfirc, RRKKcwwftfisc, RRKKcwwftfitc, RRKKcwwftfivc, RRKKcwwftfiwc, RRKKcwwftfiyc로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 ctksrfanc, ctksrfcnc, ctksrfdnc, ctksrfenc, ctksrffnc, ctksrfGnc, ctksrfhnc, ctksrfinc, ctksrfknc, ctksrflnc, ctksrfmnc, ctksrfnnc, ctksrfpnc, ctksrfqnc, ctksrfrnc, ctksrfsnc, ctksrftnc, ctksrfvnc, ctksrfwnc 및 ctksrfync로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 rrkkctasrfinc, rrkkctcsrfinc, rrkkctdsrfinc, rrkkctesrfinc, rrkkctfsrfinc, rrkkctGsrfinc, rrkkcthsrfinc, rrkkctisrfinc, rrkkctksrfinc, rrkkctlsrfinc, rrkkctmsrfinc, rrkkctnsrfinc, rrkkctpsrfinc, rrkkctqsrfinc, rrkkctrsrfinc, rrkkctssrfinc, rrkkcttsrfinc, rrkkctvsrfinc, rrkkctwsrfinc 및 rrkkctysrfinc로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 RRKKcwwftaiac, RRKKcwwftciac, RRKKcwwftdiac, RRKKcwwfteiac, RRKKcwwftGiac, RRKKcwwfthiac, RRKKcwwftiiac, RRKKcwwftkiac, RRKKcwwftliac, RRKKcwwftmiac, RRKKcwwftniac, RRKKcwwftpiac, RRKKcwwftqiac, RRKKcwwftriac, RRKKcwwftsiac, RRKKcwwftviac, RRKKcwwftwiac, 및 RRKKcwwftyiac로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 twfrfin, twfffin, twftfin, wwftfin, 및 wwftfia를 포함하는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 ctwfrfinc, ctwfffinc, ctwftfinc, cwwftfinc 및 cwwftfiac를 포함하는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

펩타이드가 RRKKctwfrfinc, RRKKctwfffinc, RRKKctwftfinc, RRKKcwwftfinc 및 RRKKcwwftfiac로부터 선택되는 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

약제의 제조에 사용하기 위한 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

약제로서 사용하기 위한 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물.

바이러스 감염의 치료에 사용하기에 적합한 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물.

바이러스 감염의 치료용 약제의 제조에 있어서의 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.

치료학적 유효량의 상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 숙주 동물에게 투여함을 포함하여, 숙주 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.

펩타이드 또는 약제학적 조성물이 비강, 폐, 기관지내, 경구 또는 비경구 경로로 투여되는 상기 조항 중의 어느 하나의 방법.

펩타이드 또는 약제학적 조성물이 예방적으로 투여되는 상기 조항 중의 어느 하나의 방법.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드의 유도체를 제조하는 단계 및 항바이러스 활성에 대해 스크리닝하는 단계를 포함하여, 항바이러스 활성을 갖는 펩타이드를 검출하는 방법.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드 또는 이의 약제학적 조성물 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 펩타이드 또는 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 플라스미드.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드를 발현하는 숙주 세포.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드 및 핵산, 펩타이드, 단백질, 대조 작용제(contrast agent), 항체, 독소 및 소분자로부터 선택된 제2 제제를 포함하는 조합물.

상기 조항 중의 어느 하나의 펩타이드를 포함하는 재조합 라이브러리.

이론에 결부됨이 없이, 본원에 개시된 펩타이드는 이들의 항바이러스 활성에 중요한 역할을 할 수 있는 기본 기질 단백질에 접근하기 위해 바이러스의 지질 외피를 방해하는 막 통과 모티프를 함유하는 것으로 또한 본원에서 여겨진다. 따라서, 본 발명의 펩타이드는 풍진 바이러스를 포함한 토가비리다에(Togaviridae); HIV와 같은 렌티바이러스를 포함한 레트로비리다에(Retroviridae); 한타바이러스 및 아레나바이러스와 같은 버냐비리다에(Bunyaviridae); 헤르페스 바이러스 및 사이토메갈로바이러스와 같은 헤르페스비리다에(Herpesviridae); B형 간염 바이러스와 같은 헵나비리다에(Hepnaviridae); 파라믹소바이러스와 같은 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae); 플라비바이러스, C형 간염 바이러스, 진드기 매개 뇌염, 황열병 및 뎅기열 바이러스와 같은 플라비비리다에(Flaviviridae); 에볼라 및 마르부르크 바이러스와 같은 필로비리다에(Filoviridae); 및 SARS 바이러스를 포함한 코로나바이러스 및 토로바이러스와 같은 코로나비리다에(Coronaviridae)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 지질 외피 함유 바이러스에 결합하여 이를 억제하는 것으로 예상된다.

twftfin의 유도체는 표 1에 나타낸 바와 같이 하나 이상의 아미노산이 결실되거나 다른 아미노산으로 치환된 펩타이드를 포함한다. 유도체는 또한 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함한다. 유도체는 바람직하게는 7개의 아미노산을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 유도체는 7개 아미노산의 코어 펩타이드를 포함하고 다양한 특성, 용해도를 개선시키거나 본원에 기술된 바와 같이 폐환될 수 있게 하는 추가의 아미노산을 추가로 포함한다. 코어 펩타이드는 활성 펩타이드, 즉 항바이러스 활성을 부여하는 펩타이드이다. 유도체는 기능성이며, 즉 이들은 생물학적으로 활성이고 바람직하게는 하나 이상의 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 입증한다.

본원에서 사용되는 용어 "펩타이드"는 아미노산 잔기를 포함하는 중합체를 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, 펩타이드는 2 내지 약 100개 잔기 또는 2 내지 약 50개 잔기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 약 7 내지 20개 잔기, 예를 들면 7 내지 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19개 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩타이드를 구성하는 아미노산 잔기는 모두 "D-형태" 아미노산 잔기이지만, 다양한 실시양태에서, "L" 아미노산이 펩타이드에 혼입될 수 있는 것으로 인지된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 D-형태 및 L-형태 아미노산의 혼합물이다. 예를 들면, 펩타이드는 7개 D-아미노산의 코어를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 아미노산은 L 형태일 수 있다.

펩타이드는 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 유사체, 또는 D-아미노산 유사체인 아미노산 중합체, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체를 포함한다. 또한, 이 용어는 펩타이드 결합에 의해 또는 다른 "변형된 결합"(예를 들어 펩타이드 결합이 α-에스테르, β-에스테르, 티오아미드, 포스폰아미드, 카바메이트, 하이드록실레이트 등에 의해 대체된 경우)에 의해 연결된 아미노산에 적용된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 7개 잔기를 갖는 활성 코어 펩타이드를 포함한다. 추가로, 펩타이드는 펩타이드가 사이클릭 펩타이드를 형성할 수 있게 하는 하나 이상의 잔기 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 펩타이드의 용해도를 증가시키는 하나 이상의 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가의 잔기를 포함할 수 있다.

본원에 기술된 펩타이드는 자연 발생하거나 자연 발생하지 않을 수 있다. 이들은 a) 화학적 합성에 의해 생산될 수 있고, b) 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있고, c) 보다 큰 분자의 생화학적 또는 효소적 단편화에 의해 생산될 수 있고, d) a 내지 d의 상기 열거된 방법들 중 어느 것의 조합에 의해 생산될 수 있고, e) 펩타이드를 생산하기 위한 임의의 다른 수단에 의해 생산될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 자연 발생하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 자연 발생하지 않는 변형을 포함한다. 이러한 변형의 예는 본원에 기술되어 있다.

또 다른 실시양태에서, tksrfX/xn, tX/xsrfin, twX/xrfin, twfX/xfin, X/xwftfin, wwftfiX/x, wwftX/xia, 및 tksrfdn으로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다. 또 다른 실시양태에서, tksrfX/xn, tX/xsrfin, twX/xrfin, twfX/xfin, X/xwftfin, wwftfiX/x, 및 wwftX/xia로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다.

또 다른 실시양태에서, twftfin, X/xwftfin, tX/xftfin, twX/xtfin, twfX/xfin, twftX/xin, twftfX/xn, twftfiX/x, 및 X/xwftfiX/x(여기서, X/x는 글리신, 또는 임의의 D-아미노산, 또는 임의의 L-아미노산이다)로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다.

또 다른 실시양태에서, twftfin, X/xwftfin, tX/xftfin, twX/xtfin, twfX/xfin, twftX/xin, twftfX/xn, twftfiX/x, 및 X/xwftfiX/x(여기서, X/x는 글리신, 또는 임의의 D-아미노산, 또는 임의의 L-아미노산이고, 각 서열에서 하나의 추가의 아미노산은 삽입되거나, 결실되거나, 다른 D-아미노산, 또는 글리신, 또는 임의의 L-아미노산 하나의 아미노산으로 변경된다)로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다.

또 다른 실시양태에서, ctksrfX/xnc, ctX/xsrfinc, ctwX/xrfinc, ctwfX/xfinc, cX/xwftfinc, cwwftfiX/xc, cwwftX/xiac, 및 ctksrfdnc로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다. 또 다른 실시양태에서, ctksrfX/xnc, ctX/xsrfinc, ctwX/xrfinc, ctwfX/xfinc, cX/xwftfinc, cwwftfiX/xc, 및 cwwftX/xiac로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다.

또 다른 실시양태에서, RRKKctksrfX/xnc, RRKKctX/xsrfinc, RRKKctwX/xrfinc, RRKKctwfX/xfinc, RRKKcX/xwftfinc, RRKKcwwftfiX/xc, RRKKcwwftX/xiac, 및 RRKKctksrfdnc로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다. 또 다른 실시양태에서, RRKKctksrfX/xnc, RRKKctX/xsrfinc, RRKKctwX/xrfinc, RRKKctwfX/xfinc, RRKKcX/xwftfinc, RRKKcwwftfiX/xc, 및 RRKKcwwftX/xiac로부터 선택된 서열을 포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 이들로 이루어진 항바이러스 펩타이드가 기술된다.

상기 실시양태 중의 어느 것에서, D-시스테인은 L-시스테인일 수 있는 것으로 이해해야 한다.

본원에 기술된 서열에서, 아미노산 명칭 "X/x"는 임의의 L-아미노산 또는 D-아미노산, 또는 임의의 아미노산 유사체를 포함할 수 있는, 치환이 이루어지는 위치를 나타낸다. 문자 "X/x"는 20개의 자연 발생 아미노산 중의 어느 하나인 임의의 단백질생성 아미노산을 나타낸다. 비키랄성인 G를 제외하고서, X는 L 형태의 아미노산을 나타내고 x는 D 형태의 아미노산을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, X/x는 D 형태의 아미노산인 x, 또는 L 형태의 아미노산인 X이다. 또 다른 실시양태에서, x는 D 형태의 다음 아미노산들로부터 선택된다: a, c, d, e, f, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y. 또 다른 실시양태에서, X는 L 형태의 다음 아미노산들로부터 선택된다: A, C, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y. 또 다른 실시양태에서, X는 글리신이다.

또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 100μM 미만, 또는 50μM 미만, 또는 10μM 미만, 또는 5μM 미만, 또는 1μM 미만, 또는 0.1μM 미만의 IC₅₀을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 적어도 하나의 바이러스 및/또는 적어도 하나의 바이러스 아형, 바람직하게는 적어도 두 개의 바이러스 및/또는 적어도 두 개의 바이러스 아형의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상의 억제를 보인다. 바람직하게는, 억제는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상, 또는 적어도 75%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상이다.

또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 MDCK 세포에 대한 플라크 감소 검정(plaque reduction assay)에서, 예를 들면, 0.01μM 내지 100μM의 펩타이드를 사용하여 측정되는 바와 같이 바람직하게는 2, 3, 4개 또는 그 이상의 바이러스 및/또는 바이러스 아형에 대해 항바이러스 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 적어도 두 개의 바이러스 아형의 적어도 75%, 80%, 90% 또는 95% 억제를 보인다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 하나 이상의 용해도 태그를 포함한다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 용해도 태그는 소수성 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 공유적으로 부착될 경우 연결된 펩타이드의 용해도를 증가시키는 하전된 아미노산으로 구성된 짧은 펩타이드이다. 예를 들면, 용해도 태그는 이들이 친수성을 갖기 때문에 D, E, H, K, N, Q, R, S, T, 하이드록시-프롤린 및 피로-글루탐산으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 이들은 레보 또는 덱스트로 형태일 수 있다. N 말단 또는 C 말단에서, 특히 E/D/R/K에 임의의 조합 또는 반복으로 이들 아미노산 중 어느 것을 부가하는 것이 펩타이드의 용해도를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 용해도는 또한 디펩타이드 EE, 트리펩타이드 SGS를 부가함으로써 및/또는 과당화(Hyperglycosylation) 및 PEG화 또는 용해도를 증가시키기 위해 당업계에 공지된 다른 방법으로 증가시킬 수 있다.

예를 들면, 용해도 태그는 펩타이드의 N 및/또는 C 말단에 부착된 (레보 형태 RRKK 또는 덱스트로 형태 rrkk의) 용해도 태그 RRKK를 포함하거나 이들로 구성될 수 있다.

본 발명의 펩타이드는 선형 또는 사이클릭 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 사이클릭 형태이다. 펩타이드는, 예를 들면, 시스테인 잔기 사이(또는, 보다 일반적으로, 폴리펩타이드에(예를 들어 말단 영역에) 존재하는 적어도 두 개의 시스테인 잔기 중의 두 개 사이)의 디설파이드 결합의 형성에 의해 폐환될 수 있다. 각 시스테인 잔기는 독립적으로 D-시스테인 또는 L-시스테인인 것으로 이해해야 한다. 예를 들면, 적어도 두 개의 시스테인 잔기를 부가할 수 있고, 이들 중 하나 또는 둘 다는 임의로 펩타이드의 C-말단 또는 N-말단에 있다. 따라서, 항바이러스 펩타이드뿐만 아니라 이들의 유도체는 이들의 말단 시스테인 잔기와의 디설파이드 결합에 의해 폐환될 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 선형 버전의 펩타이드 (즉, 어떠한 폐환도 없음)는 항바이러스 특성을 보인다. 펩타이드가 3개 이상의 시스테인 잔기를 함유하는 경우, 그 잔기가 디설파이드 결합의 형성에 참여하는 것을 방지하기 위해 잔기 중의 하나 이상이 변형될 수 있는 것으로 또한 이해해야 한다. 편리하게는 이것은 시스테인의 티올 그룹을 아세트아미도메틸로 보호하여 시스테인 유사체 아세트아미도메틸-시스테인(Cys(Acm))을 형성함으로써 달성될 수 있다. 본 발명의 펩타이드의 맥락에서, 이것은 내부 시스테인 잔기로 수행될 수 있다. 변형은 합성 동안 수행될 수 있거나(즉, 변형된 잔기가 합성에 사용됨), 합성후 수행될 수 있다.

선형 전구체로부터 사이클릭 폴리펩타이드를 제조하기 위한 전략이 기술되었고 본 발명의 펩타이드에 사용될 수 있다. 예를 들면, 접근법은 화학적 가교결합, 화학적 분자내 결찰법 및 효소적 분자내 결찰법을 포함하며, 이것은 선형 합성 펩타이드가 수성 조건하에서 효율적으로 폐환될 수 있게 한다.

또 다른 실시양태에서, 용해도 태그, 예를 들면, RRKK (레보 또는 덱스트로 형태임)를 포함하는 사이클릭 형태의 펩타이드가 본원에 기술된다.

또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 ctksrfX/xnc, rrkkctX/xsrfinc, RRKKctwX/xrfinc, RRKKctwfX/xfinc, RRKKcX/wftfinc 또는 RRKKcwwftfiX/xc, RRKKcwwftX/xiac, 또는 ctksrfdnc로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 일반 서열 twX/xrfin (화학식 V)를 포함하며, 여기서 X/x는 a, c, d, e, f, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y이다. 펩타이드는 폐환화를 위한 N 및 C 말단의 시스테인 잔기 및/또는 용해도 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 RRKKctwarfinc, RRKKctwcrfinc, RRKKctwdrfinc, RRKKctwerfinc, RRKKctwfrfinc, RRKKctwGrfinc, RRKKctwhrfinc, RRKKctwirfinc, RRKKctwkrfinc, RRKKctwlrfinc, RRKKctwmrfinc, RRKKctwnrfinc, RRKKctwprfinc, RRKKctwqrfinc, RRKKctwrrfinc, RRKKctwsrfinc, RRKKctwtrfinc, RRKKctwvrfinc, RRKKctwwrfinc 또는 RRKKctwyrfinc로부터 선택된다. 또한 용해도 태그가 D 형태(rrkk)인 상기 나타낸 바와 같은 펩타이드가 본 발명의 범위내에 있다. 또한 어떠한 폐환도 없는 이러한 펩타이드의 기능적 유도체가 본 발명의 범위내에 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 일반 서열 twfX/xfin (화학식 VI)을 포함하며, 여기서 X/x는 a, c, d, e, f, G, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y이다. 펩타이드는 폐환화를 위한 N 및 C 말단의 시스테인 잔기 및/또는 용해도 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 RRKKctwfafinc, RRKKctwfcfinc, RRKKctwfdfinc, RRKKctwfefinc, RRKKctwfffinc, RRKKctwfGfinc, RRKKctwfhfinc, RRKKctwfifinc, RRKKctwfkfinc, RRKKctwflfinc, RRKKctwfmfinc, RRKKctwfnfinc, RRKKctwfpfinc, RRKKctwfqfinc, RRKKctwfrfinc, RRKKctwfsfinc, RRKKctwftfinc, RRKKctwfvfinc, RRKKctwfwfinc, 및 RRKKctwfyfinc로부터 선택된다. 또한 용해도 태그가 D 형태(rrkk)인 상기 나타낸 바와 같은 펩타이드가 본 발명의 범위내에 있다. 또한 어떠한 폐환도 없는 이러한 펩타이드의 기능적 유도체가 본 발명의 범위내에 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 일반 서열 X/xwftfin (화학식 VII)을 포함하며, 여기서 X/x는 a, c, d, e, f, G, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y이다. 펩타이드는 폐환화를 위한 N 및 C 말단의 시스테인 잔기 및/또는 용해도 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 RRKKcawftfinc, RRKKccwftfinc, RRKKcdwftfinc, RRKKcewftfinc, RRKKcfwftfinc, RRKKcGwftfinc, RRKKchwftfinc, RRKKciwftfinc, RRKKckwftfinc, RRKKclwftfinc, RRKKcmwftfinc, RRKKcnwftfinc, RRKKcpwftfinc, RRKKcqwftfinc, RRKKcrwftfinc, RRKKcswftfinc, RRKKctwftfinc, RRKKcvwftfinc, RRKKcwwftfinc 및 RRKKcywftfinc로부터 선택된다. 또한 용해도 태그가 D 형태(rrkk)인 상기 나타낸 바와 같은 펩타이드가 본 발명의 범위내에 있다. 또한 어떠한 폐환도 없는 이러한 펩타이드의 기능적 유도체가 본 발명의 범위내에 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 일반 서열 wwftfiX/x (화학식 VIII)을 포함하고, 여기서 X/x는 a, c, d, e, f, G, h, i, k, l, m, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y이다. 펩타이드는 폐환화를 위한 N 및 C 말단의 시스테인 잔기 및/또는 용해도 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 RRKKcwwftfiac, RRKKcwwftficc, RRKKcwwftfidc, RRKKcwwftfiec, RRKKcwwftfifc, RRKKcwwftfiGc, RRKKcwwftfihc, RRKKcwwftfiic, RRKKcwwftfikc, RRKKcwwftfilc, RRKKcwwftfimc, RRKKcwwftfipc, RRKKcwwftfiqc, RRKKcwwftfirc, RRKKcwwftfisc, RRKKcwwftfitc, RRKKcwwftfivc, RRKKcwwftfiwc, RRKKcwwftfiyc로부터 선택된다. 또한 용해도 태그가 D 형태(rrkk)인 상기 나타낸 바와 같은 펩타이드가 본 발명의 범위내에 있다. 또한 어떠한 폐환도 없는 이러한 펩타이드의 기능적 유도체가 본 발명의 범위내에 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 일반 서열 tksrfX/xn (화학식 I)을 포함하며, 여기서 X/x는 a, c, d, e, f, G, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y이다. 펩타이드는 폐환화를 위한 N 및 C 말단의 시스테인 잔기 및/또는 용해도 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 ctksrfanc, ctksrfcnc, ctksrfdnc, ctksrfenc, ctksrffnc, ctksrfGnc, ctksrfhnc, ctksrfinc, ctksrfknc, ctksrflnc, ctksrfmnc, ctksrfnnc, ctksrfpnc, ctksrfqnc, ctksrfrnc, ctksrfsnc, ctksrftnc, ctksrfvnc, ctksrfwnc 및 ctksrfync로부터 선택된다. 또한 용해도 태그가 L 형태 (RRKK) 또는 D 형태 (rrkk)인 상기 나타낸 바와 같은 펩타이드가 본 발명의 범위내에 있다. 또한 어떠한 폐환도 없는 이러한 펩타이드의 기능적 유도체가 본 발명의 범위내에 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 일반 서열 tX/xsrfin (화학식 II)를 포함하며, 여기서 X/x는 a, c, d, e, f, G, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, t, v, w, 또는 y이다. 펩타이드는 폐환화를 위한 N 및 C 말단의 시스테인 잔기 및/또는 용해도 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 rrkkctasrfinc, rrkkctcsrfinc, rrkkctdsrfinc, rrkkctesrfinc, rrkkctfsrfinc, rrkkctGsrfinc, rrkkcthsrfinc, rrkkctisrfinc, rrkkctksrfinc, rrkkctlsrfinc, rrkkctmsrfinc, rrkkctnsrfinc, rrkkctpsrfinc, rrkkctqsrfinc, rrkkctrsrfinc, rrkkctssrfinc, rrkkcttsrfinc, rrkkctvsrfinc, rrkkctwsrfinc 및 rrkkctysrfinc로부터 선택된다. 또한 용해도 태그가 L 형태 (RRKK)인 상기 나타낸 바와 같은 펩타이드가 본 발명의 범위내에 있다. 또한 어떠한 폐환도 없는 이러한 펩타이드의 기능적 유도체가 본 발명의 범위내에 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드는 일반 서열 wwftX/xia (화학식 IX)를 포함하며, 여기서 X/x는 a, c, d, e, G, h, i, k, l, m, n, p, q, r, s, v, w, 또는 y이다. 펩타이드는 폐환화를 위한 N 및 C 말단의 시스테인 잔기 및/또는 용해도 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펩타이드는 RRKKcwwftaiac, RRKKcwwftciac, RRKKcwwftdiac, RRKKcwwfteiac, RRKKcwwftGiac, RRKKcwwfthiac, RRKKcwwftiiac, RRKKcwwftkiac, RRKKcwwftliac, RRKKcwwftmiac, RRKKcwwftniac, RRKKcwwftpiac, RRKKcwwftqiac, RRKKcwwftriac, RRKKcwwftsiac, RRKKcwwftviac, RRKKcwwftwiac, 및 RRKKcwwftyiac로부터 선택된다. 또한 용해도 태그가 D 형태 (rrkk)인 상기 나타낸 바와 같은 펩타이드가 본 발명의 범위내에 있다. 또한 어떠한 폐환도 없는 이러한 펩타이드의 기능적 유도체가 본 발명의 범위내에 있다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 펩타이드는 인간을 감염시키는 적어도 하나, 바람직하게는 하나 초과의 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 펩타이드는 바이러스의 하나 초과의 아형, 바람직하게는 인간을 감염시키는 아형에 대해 항바이러스 활성을 갖는다. 예를 들면, RSV A2, HSV-2, CMV AD 169, HIV-1 92UG029 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, HIV, RSV, HSV 및 CMV의 다양한 아형에 의해 유발되는 감염이 본원에 기술된 펩타이드를 사용하여 치료될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스는 인플루엔자 바이러스 또는 오르토믹소바이러스가 아니다.

특징적인 펩타이드 및 이의 생물학적 활성 변이체는 수많은 방식으로 변형될 수 있다. 예를 들면, 추가의 아미노산 잔기, 다른 치환체, 및 보호 그룹을 포함하는 제제가 아미노 말단, 카복시 말단, 또는 둘 다에 부가될 수 있다. 예를 들면, 상기한 바와 같이, 펩타이드는 시스테인 잔기 또는 다른 황 함유 잔기 또는 디설파이드 결합 형성에 참여할 수 있는 제제를 포함하도록 변형될 수 있다.

본 발명의 펩타이드는 또한 용해도, 안정성, 반응성을 증가시키거나 다른 특성들을 개선시키기 위해 임의의 위치(들) 및/또는 N-말단 및/또는 C-말단에 하나 이상의 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 아세틸, 카보벤조일, 댄실, t-부틸옥시카보닐 그룹, 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹 또는 친수성 그룹과 같지만 이에 제한되지 않는 화학 그룹을 아미노-말단에 부가함 및/또는 t-부틸옥시카보닐, 또는 아미도 그룹 또는 파라-니트로벤질 에스테르 그룹 또는 친수성 그룹을 카복시-말단에 부가함을 포함한다. 이들은 또한 N-메틸화와 같은 변형된 아미드 결합을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 펩타이드 중의 어느 것은 하나 이상의 치환체를 포함한다. 예를 들면, 펩타이드는 아미노 말단, 카복시-말단, 및/또는 반응성 아미노산 잔기 측쇄에 치환체를 포함할 수 있다. 치환체는 아실 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 아민 그룹일 수 있다(예를 들어, N-말단의 치환체는 아실 그룹일 수 있고 C-말단은 치환되거나 치환되지 않은 아민 그룹(예를 들어, 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 갖는 아미노 그룹)으로 아미드화될 수 있다). 아민 그룹은 저급 알킬(예를 들어, 1-4개의 탄소를 갖는 알킬), 알케닐, 알키닐, 또는 할로알킬 그룹일 수 있다. 아실 그룹은 저급 아실 그룹(예를 들어, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실 그룹), 특히 아세틸 그룹일 수 있다. 치환체는 비-단백질 중합체, 예를 들면, 폴리에테르, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 또는 폴리옥시알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들면, 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리부틸렌 글리콜 (PBG), 또는 PPG-PEG 블럭/랜덤 중합체)일 수 있다.

비-단백질 중합체는 크기와 형태가 다를 수 있다. 예를 들면, 상기 열거된 비-단백질 중합체 중의 어느 것 (예를 들어, PEG)은 선형, 분지형, 또는 빗살형일 수 있다. 크기와 관련하여, 분자량은 다를 수 있다. 예를 들면, PEG는, 예를 들면, 약 300 Da, 약 1000 Da, 약 2000 Da, 약 3000 Da, 약 4000 Da, 약 5000 Da, 약 6000 Da, 약 7000 Da, 약 8000 Da, 약 9000 Da, 약 10000 Da, 약 11,000 Da, 약 12000 Da 약 13000 Da 약 14000 Da 약 15000 Da, 약 20000 Da, 약 30000 Da, 약 40000 Da, 또는 약 50000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 예를 들면, PEG는 300 DA 내지 2000 Da, 300 Da 내지 3000 Da, 1000 Da 내지 2000 Da 및 1000 내지 3000 Da 사이의 분자량일 수 있다. 비-단백질 중합체 (예를 들어, PEG)는 임의의 수의 관능 그룹 화학(예를 들어, 카복실화-mPEGs, p-니트로페닐-PEGs, 알데히드-PEGs, 아미노-PEGs, 티올-PEGs, 말레이미드-PEGs, 아미녹시-PEGs, 하이드라진-PEGs, 토실-PEGs, 요오도아세트아미드-PEGs, 석신이미딜석시네이트-PEGs, 석신이미딜글루타레이트-PEGS, 석신이미딜카복시펜틸-PEGs, p-니트로페닐카보네이트-PEGs, 또는 에탄티올-PEGs)에 의해 펩타이드에 연결될 수 있다. 비-단백질 중합체 (예를 들어, PEG)는 아미노-말단 아미노산, 카복시-말단 아미노산, 유리 아민, 및 유리 설프하이드릴 그룹을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 수의 화학 그룹을 통해 펩타이드에 연결될 수 있다.

비-단백질 중합체 (예를 들어, PEG)는 관능화될 수 있다(예를 들면, 일관능성 활성화된 선형 PEG, 단독이관능성 활성화된 선형 PEG, 헤테로이관능성 활성화된 선형 PEG, 멀티아암(multiarmed) 활성화된 PEG (예를 들어, 2-아암, 4-아암, 8-아암 등), 분지형 활성화된 PEG 및 빗살형 활성화된 PEG).

본 발명의 항바이러스 펩타이드는 또한 검출, 단리, 정제 등의 목적으로 이들의 말단 아미노산에 반응성 태그를 포함할 수 있다. 이러한 태그는 비오틴, 히스티딘, GST 등을 포함할 수 있다(그러나 이에 제한되지 않는다). 적합한 태그는 당업계에 공지되어 있다.

본 발명의 펩타이드는 또한 용해도, 단백질분해 안정성 또는 다른 특성 및 또는 활성을 향상/변경하기 위해 지질(인지질) 또는 폴리에틸렌 글리콜과 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 펩타이드는 이러한 리포펩타이드를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 항바이러스 펩타이드는 펩타이드의 코어 구조를 모방할 수 있는 화합물인 모방체 또는 펩타이드모방체(peptidomimetic) 유도체를 포함할 수 있다. 유사하게도, 항바이러스 펩타이드는 등배전자체 또는 생체등배전자체와 같은 하나 이상의 아미노산 대체물을 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항바이러스 펩타이드는 다량체 형태일 수 있다. 다량체는 이량체, 삼량체 또는 사량체; 바람직하게는 이량체일 수 있다. 다량체를 형성하는 단량체성 항바이러스 펩타이드는 동일하거나 상이한 펩타이드로 구성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 다량체를 형성하는 펩타이드는 공유적으로 연결된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항바이러스 펩타이드는 상이한 물리적 형태로 나타날 수 있다. 물리적 형태는 결정질, 비정질 또는 당업계에 잘 알려진 기타의 형태일 수 있다.

본 특허 출원에 제공된 다양한 예는 표 1-8에 기술된 다양한 서열로 나타낸 바와 같이 치환된 아미노산을 갖는 FPT가 항바이러스 활성을 보유함을 입증한다. 이러한 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항바이러스 펩타이드의 아미노산은 보존적 치환으로 치환될 수 있다. 보존적 치환은 일차 서열을 변화시킬 수 있지만 기능은 변화시킬 수 없는 대안적인 아미노산으로의 아미노산의 대체를 지칭한다. 보존적 아미노산 치환의 예는 다음을 포함한다: 발린, 이소류신 및 류신; 리신 및 아르기닌; 아스파라긴 및 글루타민; 세린 및 트레오닌; 글리신 및 알라닌; 페닐알라닌 및 티로신 및 아스파트르산 및 글루탐산. 주어진 그룹 내의 아미노산은 동일한 그룹으로부터의 다른 아미노산으로 보존적으로 치환될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항바이러스 펩타이드의 아미노산은 β-아미노산(β3 및 β2), 호모-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 3-치환된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 환-치환된 페닐알라닌 및 티로신 유도체, N-메틸 아미노산 및 당업계에 잘 알려진 기타의 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-천연 또는 비자연 아미노산 및 이들의 유도체로 대체될 수 있다.

본 발명의 펩타이드 또는 이의 유도체는 하기 실시예에 설명된 바와 같은 방법을 사용하여 이들의 항바이러스 활성에 대해 시험할 수 있다.

개시된 펩타이드 및 이들의 유도체는 액체상 또는 고체상 합성과 같은 펩타이드 합성에 사용되는 임의의 일반적인 방법 또는 당업계에 잘 알려진 임의의 다른 방법을 통해 합성될 수 있다.

본 발명의 펩타이드는 다양한 유형 및/또는 아형을 포함하는 바이러스에 대해 광역 항바이러스 활성을 나타낸다. 바이러스는 인간 또는 동물 기원, 예를 들면 유인원 기원일 수 있다. 바람직한 바이러스는 인간 기원 또는 인간-감염 바이러스이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기한 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 펩타이드는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 희석제, 담체 등과 같은 부형제, 및 경우에 따라 안정화제, 보존제, 가용화제, 완충제 등과 같은 첨가제를 포함한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 적어도 하나의 펩타이드를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 본 발명의 펩타이드와 함께 투여될 수 있고 본원에 기술된 활성 항바이러스 펩타이드의 효과를 억제 또는 감소시키지 않는 하나 이상의 비독성 성분을 함유하는 화합물이다.

약제학적으로 허용되는 담체 또는 비히클은 미립자일 수 있어서, 조성물은, 예를 들면, 정제 또는 산제 형태일 수 있다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 이때 조성물은 예를 들면 경구 시럽 또는 주사 가능한 액체이다. 또한, 담체(들)는 예를 들면 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하도록 기체일 수 있다.

이러한 약제학적 담체는 땅콩유, 대두유, 광유, 호마유 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 물 및 오일과 같은 액체일 수 있다. 담체는 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 펩타이드 또는 조성물 및 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균성이다. 본 발명의 펩타이드가 정맥내 투여되는 경우 물이 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함한다. 본 발명의 조성물은, 경우에 따라, 또한 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 담체 및 부형제의 특정의 비제한적 예는 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제형 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록실 셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 나트륨 시트레이트를 포함할 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물로서, 조성물은 산제, 과립제, 압축 정제, 환제, 캡슐제, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제를 함유한다. 또한, 다음 중의 하나 이상이 존재할 수 있다: 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 방향제; 및 착색제.

국소 투여 제형화를 위해, 임의의 각종 크림, 연고, 겔, 로션 등이 사용될 수 있다.

경구 투여를 위해 의도된 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다.

조성물은 액체 형태, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 액체는 경구 투여 또는 주사에 의한 전달에 유용할 수 있다. 경구 투여를 위해 의도된 경우, 조성물은 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 주사에 의한 투여용 조성물에서, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정제 및 등장화제 중의 하나 이상이 또한 포함될 수 있다. 적어도 하나 이상의 완충제 성분을 함유하는 물이 안정화제, 보존제 및 가용화제와 함께 또는 없이 바람직하다. 조성물이 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐)의 형태인 경우, 이것은 상기 유형의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.

대부분의 약제학적 제형에 대해, 비활성 성분이 제제의, 중량 또는 용적으로, 더 큰 부분을 구성할 것이다. 약제학적 제형에 대해, 임의의 다양한 측정-방출, 서방출 또는 지속-방출 제형 및 첨가제가 사용될 수 있어 일정 기간에 걸친 본 발명의 펩타이드의 전달을 수행하도록 투여량을 제형화할 수 있는 것으로 또한 고려된다.

경구, 비경구, 저장소, 협측 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 투여 경로 또는 전달 방법이 본원에 기술된 펩타이드에 사용될 수 있음을 이해해야 한다.

특정 실시양태에서 펩타이드(들)는 비-공유 담체로 제형화된다. 비-공유 담체는 당업계의 숙련가들에게 잘 공지되어 있다.

특정 실시양태에서, 펩타이드(들)는 지질과 같은 담체와 착화되거나 리포솜, 생분해성 또는 비-생분해성 미세입자, 미세캡슐, 미세구체 및 나노입자로 제형화된다. 리포솜, 미세입자, 미세캡슐, 미세구체 및 나노입자를 제조하고 그 안에 화합물을 착화 또는 캡슐화하는 방법은 당업계의 숙련가들에게 잘 알려져 있다.

특정 실시양태에서 본원에 기술된 항바이러스 펩타이드(들)는 나노에멀젼으로 제형화된다. 나노에멀젼은 수중유 (O/W) 나노에멀젼 및 유중수 (W/O) 나노에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 나노에멀젼은 약 20 내지 약 1000 nm 범위의 평균 점적 직경을 갖는 에멀젼으로서 정의될 수 있다. 통상적으로, 평균 점적 크기는 약 20 nm 또는 50 nm 내지 약 500 nm이다.

예시적인 수중유 (O/W) 및/또는 유중수 (W/O) 나노에멀젼은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:

1) 계면활성제 미셀 - 주로 소수성 펩타이드에 적합한 소분자 계면활성제 또는 세제 (예를 들어, SDS/PBS/2-프로판올)로 구성된 미셀;

2) 중합체 미셀 - 주로 소수성 펩타이드에 적합한 중합체, 공중합체, 또는 블록 공중합체 계면활성제 (예를 들어, Pluronic L64/PBS/2-프로판올)로 구성된 미셀;

3) 블렌딩된 미셀: 하나 이상의 계면 활성제 성분이 있거나 액상 (일반적으로 알콜 또는 지방산 화합물) 중 하나가 주로 소수성 펩타이드에 적합한 미셀 (예를 들어, 옥탄산/PBS/EtOH)의 형성에 참여하는 미셀;

4) 일체형 펩타이드 미셀 ~ 펩타이드가 보조 계면활성제로서 작용하여, 양친매성 펩타이드에 적합한 미셀 (예를 들어, 양친매성 펩타이드/PBS/광유)의 일체형 부분을 형성하는 블렌딩된 미셀; 및

5) 피커링 (고체상) 에멀젼 ~ 펩타이드가 양친매성 펩타이드에 적합한 고체 나노입자 (예를 들어, 폴리스티렌 나노입자/PBS/비 오일상)의 외부와 연결된 에멀젼.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 펩타이드 또는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 펩타이드 및 조성물의 투여는 제한함이 없이 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질, 안구, 폐 (흡입) 및 비내를 포함한다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 비경구, 폐 또는 경구로 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 동물, 바람직하게는 인간에게 조성물의 투여시 본 발명의 펩타이드가 생체이용 가능하도록 제형화될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들면 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 펩타이드를 포함하는 용기는 다수의 투여 단위를 보유할 수 있다.

비경구 투여는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 뇌내, 심실내, 척수내, 질내 또는 경피를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 의사의 재량에 달려 있으며, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 좌우될 것이다.

본 발명의 액체 조성물은, 이들이 용액, 현탁액 또는 기타의 형태이든간에, 다음 중의 하나 이상을 또한 포함할 수 있다: 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 합성 모노 또는 디글리세라이드와 같은 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 기타 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장성 조절을 위한 제제. 비경구 조성물은 앰풀, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 물질로 만들어진 다중-용량 바이알에 동봉될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 보조제이다.

펩타이드 또는 조성물은 치료학적 유효량으로 투여된다. 용어 "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 목적하는 결과를 가져오는 데 필요한 하나 이상의 화합물의 양 및/또는 투여량, 및/또는 투여 섭생, 예를 들어, 바이러스의 전파를 감소 또는 차단하기에 충분한 양, 또는 바이러스 질환의 증상의 중증도를 경감시키거나 진행을 지연시키기에 충분한 양 (예를 들어, 치료학적 유효량), 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환의 위험을 감소시키거나 발병을 지연시키고/시키거나 궁극적 중증도를 감소시키기에 충분한 양 (예를 들어, 예방적 유효량)을 가리킨다.

화합물의 정확한 투여량은 특정 제형, 적용 방식, 및 이의 특정 부위, 치료되는 숙주 및 질환에 따라 달라질 것이다. 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 숙주의 상태, 약물 조합, 반응 감수성 및 질환의 중증도와 같은 다른 인자들을 고려해야 한다. 투여는 최대 허용 용량 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.

전형적으로, 이 양은 조성물의 중량을 기준으로 본 발명의 펩타이드의 적어도 약 0.01%이다. 경구 투여를 위해 의도되는 경우, 이 양은 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 80중량%의 범위로 다양할 수 있다. 바람직한 경구 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 4% 내지 약 50%의 본 발명의 펩타이드를 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 조성물은 비경구 투여 단위가 약 0.01중량% 내지 약 2중량% 또는 그 이상의 본 발명의 펩타이드를 함유하도록 제조된다.

정맥내 투여를 위해, 조성물은 전형적으로 약 0.1mg/일 내지 약 250mg/일, 바람직하게는, 약 0.1mg/일 내지 약 50mg/일을 포함할 수 있다.

펩타이드는 치료적으로 또는 예방적으로 투여될 수 있다. 적합한 치료는 1일 1-4회 제공되며 바람직하게는 1-7일 또는 그 이상 지속된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는", 또는 "치료한다"는 질환 또는 병태의 증상 또는 병리에 바람직한 효과를 야기하는 작용, 특히 본원에 기술된 펩타이드를 이용하여 이루어질 수 있는 작용을 지칭하며, 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정 가능한 마커에서의 최소의 변화 또는 개선을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 치료는 또한 용어가 적용되는 질환 또는 병태, 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병 지연, 진행 지연 또는 역전, 중증도 감소, 또는 완화 또는 예방을 지칭한다. "치료", "치료하는", 또는 "치료한다"는 질환 또는 병태, 또는 이의 관련 증상의 완전한 박멸 또는 치유를 반드시 나타내는 것은 아니다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 치료될 질환의 적어도 하나의 증상의 개선을 포함한다. 개선은 부분적이거나 완전할 수 있다. 이러한 치료를 받는 대상체는 이를 필요로 하는 임의의 대상체이다. 임상 개선의 예시적인 마커는 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다.

본 발명의 펩타이드 또는 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들면 주입 또는 농축괴 주사에 의해, 상피 또는 점막 내벽을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다.

폐 투여가 또한 예를 들어 흡입기 또는 분무기의 사용, 및 에어로졸화제로의 제형화에 의해, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제에서의 관류를 통해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 펩타이드 또는 조성물은 트리글리세라이드와 같은 종래의 결합제 및 담체와 함께 좌제로서 제형화될 수 있다.

상기 설명된 바와 같이, 투여 경로에 따라, 본 발명의 항바이러스 펩타이드는 정제, 캡슐제, 캐플릿, 현탁액, 산제, 동결건조 제제, 좌제, 안약, 피부 패치, 경구 가용성 제형, 스프레이, 에어로졸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제형화될 수 있으며. 완충제, 결합제, 부형제, 안정제, 산화방지제 및 당업계에 공지된 기타의 제제와 혼합되고 제형화될 수 있다.

투여는 또한 다른 활성 화합물, 예를 들면 다른 항바이러스 화합물과 함께 이루어질 수 있다. 본 발명의 하나 초과의 펩타이드가 또한 투여될 수 있다.

본원에 기술된 펩타이드는 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속; 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄과 같은 알칼리 토금속; 및 암모니아), 유기 염기 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민), 무기 산 (예를 들면, 염산, 하이드로붕산, 질산, 황산, 및 인산) 또는 유기 산 (예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산)과의 염을 포함한다. 본원에 인용된 예는 비제한적이다.

본 발명은 또한 본 발명의 펩타이드 또는 조성물 및 사용 설명서 및 임의로 보조제를 포함하는 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본원에 기술된 단리된 항바이러스 펩타이드의 유도체를 제조하는 단계, 펩타이드를 바이러스에 노출시키는 단계 및 항바이러스 활성을 스크리닝하는 단계를 포함하여, 항바이러스 활성을 갖는 펩타이드를 검출하는 스크리닝 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 항바이러스 펩타이드를 암호화하는 DNA 또는 RNA 분자를 포함하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 자연적으로 발생하지 않는다.

본 발명은 또한 본 발명의 항바이러스 펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 벡터는 특히 진핵 세포에서의 발현을 위한 발현 벡터일 수 있다. 이러한 벡터는, 예를 들면, 바이러스성, 플라스미드, 코스미드, 또는 인공 염색체(예를 들어, 효모 인공 염색체) 벡터일 수 있다.

본원에 기술된 벡터는 당업계 내의 다양한 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 세포 또는 조직으로 도입될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, 4th edition (June 15, 2012)]에 기술되어 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 항바이러스 펩타이드를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.

숙주 세포는 임의의 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있지만 진핵 세포가 바람직하다. 예시적인 진핵 세포는 포유동물 세포 (예를 들어 중국 햄스터 난소 세포 (CHO) 또는 COS 세포)를 포함한다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업계에 공지되어 있다.

따라서, 본 발명에서, 세포는 시험관내 또는 생체외에서 형질감염될 수 있고, 발현된 펩타이드는 당업계에 공지된 방법에 의해 이로부터 단리될 수 있다. 세포는 또한 대상체에게 투여될 수 있거나, 대안적으로, 세포는 생체내에서 직접 변형될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 항바이러스 펩타이드 및, 예를 들면 핵산, 펩타이드, 단백질, 대조 작용제, 항체, 독소 및 소분자로부터 선택된 제2 제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 펩타이드를 포함하는 재조합 라이브러리, 예를 들면 파지 라이브러리에 관한 것이다.

상기 개시내용이 본 발명의 제조 및 사용 방법 뿐만 아니라 이의 최선의 방식을 포함하여 본 발명의 범위 내에 포함된 주제의 일반적인 설명을 제공하지만, 하기 실시예는 추가로 당업계의 숙련가들이 본 발명을 실시하고 이의 완전한 서면 설명을 제공하도록 제공된다. 그러나, 당업계의 숙련가들은 이들 실시예의 세부사항이 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 그 범위는 본 개시내용에 첨부된 청구 범위 및 그 등가물로부터 이해되어야 한다는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 다양한 추가의 측면 및 실시양태는 본 개시내용의 관점에서 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이러한 실시예의 세부사항은 제한적인 것으로 취급되어서는 안된다.

"및/또는"은 본원에서 사용되는 경우 다른 특징이 있거나 없는 두 개의 명시된 특징 또는 구성요소 각각의 구체적인 개시로서 간주되어야 한다. 예를 들면 "A 및/또는 B"는 마치 각각이 본원에 개별적으로 제시된 것처럼 (i) A, (ii) B 및 (iii) A와 B 각각의 구체적인 개시로서 간주되어야 한다.

문맥이 달리 지시하지 않는 한, 상기 제시된 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 측면 또는 실시양태로 제한되지 않으며 기술된 모든 측면 및 실시양태에 동일하게 적용된다.

실시예

하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.

실시예 1. 재료 및 방법.

세포 배양물 및 바이러스: HSV, RSV, CMV 및 HIV는 각각 Vero, Hep-2, HFFF-2 세포 및 PBMC에서 다중 계대배양에 의해 증식되어 높은 역가의 작업 스톡을 수득하였다.

펩타이드 합성: 펩타이드는 고체상 방법을 사용하여 Mimotopes (오스트레일리아) 또는 Genscript (미국)에 의해 합성하였다. 연구에 사용된 예시적인 펩타이드의 서열은 표 1-8에 열거되어 있다. 모든 펩타이드는 HPLC에 의해 (>90 이상의 순도로) 정제하였으며 서열은 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. 서열 "RRKK" (또는 "rrkk")을 모든 펩타이드의 N 말단에 임의로 첨가하여 용해도를 증가시킨다. 모든 펩타이드는 서열에 따라 덱스트로-아미노산 또는 레보-아미노산을 사용하여 합성한다. 모든 펩타이드는 펩타이드에 존재하는 시스테인 잔기를 사용하여 디설파이드 결합에 의해 폐환시켰다.

HSV, RSV 및 CMV에 대한 세포변성 효과 (CPE) 검정: 적절한 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고 ~ 70% 합류도에 도달할 때까지 밤새 배양하였다. 바이러스를 4℃에서 90분 동안 다양한 농도의 펩타이드 또는 비히클로 처리하고, 나머지 분석을 위해 합류성 단일층의 세포에 첨가하였다. 배양 기간의 말기에, MTT 시약을 첨가하고 플레이트를 5% CO₂에서 37℃에서 2-4시간 동안 배양함으로써 세포의 생존력을 결정하였다. 배양 후, 100% 이소프로판올을 첨가하여 포르마잔 결정을 가용화시키고 620nm에서 배경을 차감하여 540nm에서 흡광도를 기록하였다.

포웰 공식(Pauwels formula) (아래에 나타냄)를 사용하여 양성 대조군 또는 시험 화합물에 의해 달성되는 세포 보호 퍼센트를 계산하였다.

세포 보호 퍼센트 = ([ODt]바이러스 - [ODc]바이러스 / [ODc]모의 - [ODc]바이러스) x 100

여기서:

[ODt]바이러스 = 바이러스-감염된 세포에 대한 주어진 농도의 시험 물품 또는 양성 대조군의 효과를 실험하는 웰에서 측정한 광학 밀도.

[ODc]바이러스 = 바이러스-감염 세포에 대한 음성 대조군의 효과를 실험하는 웰에서 측정한 광학 밀도.

[ODc]모의 = 모의-감염 세포에 대한 음성 대조군의 효과를 실험하는 웰에서 측정한 광학 밀도.

이러한 백분율을 사용하여 IDBS XLFit 엑셀 애드-인 버전 5.4.0.8을 사용한 비선형 회귀 분석으로 계산된 EC₅₀을 결정하였다.

신선한 인간 PBMC에서의 항-HIV 효능 평가: PBMC를 다양한 농도의 펩타이드 처리된 바이러스로 감염시키고 7일 동안 37℃, 5% CO₂에서 배양하였다. 이러한 배양 후, 세포를 원심분리하고 역전사 효소 활성(RT) 분석을 위해 상청액을 수집하였다. 상청액을 제거한 후 세포에 MTS를 첨가하여 화합물의 세포독성 효과를 연구하였다. IC₅₀ 및 TC₅₀에 대한 데이터 분석은 사내 컴퓨터 프로그램으로 CRO에 의해 수행하였다.

역전사 효소 활성 분석: 역전사 효소(RT) 분석은 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 간략히 삼중수소화된 티미딘 트리포스페이트 (3H-TTP, 80 Ci/mmol, NEN; (GE Healthcare)는 150μL 폴리 rA (20mg/mL)를 0.5mL 올리고 dT (20유닛/mL) 및 5.35mL 무균 dH2O와 배합함으로써 스톡 용액으로서 제조하였다. 신선한 RT 반응 완충액은 125μL 1.0M EGTA, 125μL dH2O, 125μL 20% 트리톤 X100, 50μL 1.0M 트리스 (pH 7.4), 50μL 1.0M DTT, 및 40μL 1.0M MgCl₂로 제조하였다. 최종 반응 혼합물은 1부의 3H-TTP, 4부의 dH₂O, 2.5부의 폴리 rA:올리고 dT 스톡 및 2.5부의 반응 완충액을 혼합하여 수득하였다. 10 마이크로리터의 이러한 반응 혼합물을 미세역가 플레이트에 첨가하고 15μL의 바이러스 함유 상청액을 첨가하여 혼합한다. 그후 플레이트를 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 배양 후, 반응 용적을 DE81 필터-매트 (Wallac)에 스팟팅하고, 5% 인산나트륨 완충액 또는 2X SSC (Life Technologies)로 광범위하게 세척한 다음, 증류수에 이어 70% 에탄올로 세척하고 공기 건조시켰다. 표준 액체 섬광 기술을 사용하여 통합된 방사능 (분당 카운트, CPM)을 정량하였다.

세포독성 검정 1: RT 분석의 말기에, 20μL의 가용성 테트라졸륨-기반 MTS (CellTiter 96 Reagent, Promega) 시약을 플레이트의 각 웰에 첨가하여 세포 생존율을 결정하고 화합물 독성을 정량하였다. 그후 미세역가 플레이트를 가습된 5% CO₂대기에서 37℃에서 4-6시간 동안 배양하였다. 배양 간격은 최적의 염료 감소에 대한 실험적으로 결정된 시간에 기초하여 선택되었다. MTS의 세포 환원에 의해 생성된 가용성 포르마잔의 양을 마이크로-플레이트 판독기로 490/650nm에서 분광광도계로 측정하였다.

세포독성 검정 2: MDCK 세포 또는 A549 세포 (~5000개 세포/웰)를 96웰 플레이트에서 밤새 성장시켰다. 배지를 연속 희석된 펩타이드로 대체하고 24/48시간 동안 다시 배양하였다. 배양 배지를 제거하고 20μl의 CellTiter 96^® AQueous One 용액 [3-(4,5-디메틸티오졸-2-일)-3,5-디페릴 테트라졸륨 브로마이드](Promega, WI, USA)를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 광학 밀도는 마이크로플레이트 판독기 (iMARK, BioRad, USA)에서 490nm에서 측정한다.

알라닌 스캐닝: 정제된 바이러스를 브래드포드 검정(Bradford assay)(Thermo Scientific, US)에 의해 정량한다. 15μg/웰의 정제된 바이러스를 4℃에서 밤새 96-웰 ELISA 마이크로플레이트 (eppendorf, US)에 코팅한다. 코팅된 웰을 1xPBST (Tween-20을 갖는 인산염 완충 염수)로 2회 세척하고 실온에서 1시간 동안 1xPBS에서 5mg/ml BSA로 차단하였다. 코팅된 웰을 실온에서 2시간 동안 1% BSA (소 혈청 알부민)/1xPBST에서 150μM 비오틴 접합된 펩타이드와 함께 배양한다. 1xPBST를 사용하여 3회 세척한 후, 1차 항-비오틴 토끼 (Cell Signaling 1:250, MA) 및 HRP 접합된 항-토끼 이차 항체 (Abcam 1:5000, MA)를 사용하여 비오틴 접합된 펩타이드를 검출한다. 흡광도는 415nm에서 Biorad iMark 마이크로플레이트 판독기에서 판독한다.

혈구응집 검정: 닭 적혈구 (cRBC)의 혈구응집은 문헌[Jones et al., Journal of Virology, 80 (24):11960-11967 (2006)]에 설명된 바와 같이 V-바닥 96웰 미세역가 플레이트에서 수행한다.

브래드포드 검정: 단백질 정량은 제조사의 지침에 따라 쿠마시(브래드포드) 단백질 분석 키트 (Thermo scientific, USA)로 수행한다.

IC₅₀ 계산: 모든 실험은 3번 수행하며 데이터는 적어도 3가지 독립적인 결정의 결과를 나타낸다. IC₅₀ 값은 Graphpad Prism^TM 소프트웨어 또는 IDBS XLFit 액셀 애드-인 버전 5.4.0.8에 의해 분석된 바와 같은 용량-반응 곡선에 기반하여 계산된다.

용혈 검정: 신선하게 얻은 인간 적혈구를 500 xg에서 10분간 원심분리에 의해 PBS (pH 7.4) 완충액으로 3회 세척한다. 펩타이드를 V-바닥 미세역가 플레이트에서 1시간 동안 세척 RBC와 함께 배양한다. 1% 트리톤 X-100이 양성 대조군으로 사용된다. 배양 후, 플레이트를 500 xg에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 새로운 투명 바닥 96웰 플레이트로 옮기고, iMark 마이크로플레이트 판독기 (Biorad, USA)를 사용하여 545nm에서 흡광도를 측정한다.

실시예 2. 혈구응집 활성에 대한 항바이러스 펩타이드의 효과: 이 실시예에서, 펩타이드가 바이러스의 HA 단백질에 부착함으로써 바이러스 복제를 억제하는지를 뒷받침하기 위해 항바이러스 펩타이드를 바이러스의 혈구응집을 억제하는 능력에 대해 시험한다. 간략하게, 10μM의 펩타이드를 4HAU/50μl 바이러스와 혼합하고 HA 활성을 닭 적혈구로 측정한다. 펩타이드 처리로 혈구응집 활성의 억제는 관찰되지 않았다.

실시예 3. 인간 간세포에 대한 FPT의 세포독성 효과: 세포-배양 조건하에서 입증된 분화된 간세포 표현형을 갖는 세포인 인간 간 세포 HepaRG™에 대한 항바이러스 펩타이드의 세포독성 효과는 영국의 AvantiCell Science Ltd에 의해 분석된다. 간단히, 시험 물질의 세포독성은 24시간 시험감염 동안 세포질 내용물, 특히 세포질 탈수소효소의 방출로서 측정된다. 배양 배지로의 세포-내용물 방출은 민감한 형광-기반 분석에 의해 측정된다. 공지된 세포독성제 형태의 양성 대조군 및 음성 대조군(시험 물질 용매)을 사용하여 분석 성능을 모니터링하였다. 시험감염 기간의 말기에, 분석 판독은 표준 방법론에 의해 생성되며, 결과는 시험 측정치를 완전히 용해된 세제-처리된 대조군 (100% 용해)에 의해 생성된 것과 비교함으로써 세포 용해율 (% 용해)로서 계산된다.

실시예 4. MDCK 세포 또는 A549 세포에 대한 항바이러스 펩타이드의 세포독성 효과: 항바이러스 펩타이드의 세포독성 효과는 실시예 1에 설명된 바와 같이 평가된 도 12 및 도 13에 나타내어져 있다. 간단히, MDCK 세포/A549 세포를 0μM 펩타이드 (모의(Mock)) 또는 증가하는 농도 (즉, 0.1μM, 0.3μM, 1μM, 3μM, 10μM, 30μM 및 100μM)의 PSP V A19 및 PSP VI A1로 처리하고 제조자에 의해 설명된 바와 같이 CellTiter 96^® AQ_ueous One 용액 세포 증식 분석 키트 (Promega, USA)로 세포독성 분석에 의해 감염시킨 지 48시간 후까지 세포 사멸을 결정한다. 결과를 모의 처리된 세포에 대해 정규화한다. 결과에 나타낸 바와 같이, PSP V A19 및 PSP VI A1은 30μM 초과의 CE₅₀ (세포독성 효과 50)으로 MDCK 세포/A549 세포에 대해 유의적인 독성을 보이지 않았다.

실시예 5. FPT의 용혈 활성: 항바이러스 펩타이드의 용혈 효과는 실시예 1에 설명된 바와 같이 평가된 도 14에 나타내어져 있다. 간단히, 상이한 농도의 펩타이드를 인간 적혈구와 배양하고 Biorad iMark 마이크로플레이트 판독기로 545nm에서 상등액에서의 방출된 헤모글로빈의 흡광도에 의해 배양한지 1시간 후에 용혈을 결정한다.

실시예 6. 표 10의 펩타이드는 다양한 기질 층 함유 바이러스에 대한 본원에 기술된 예시적인 항바이러스 펩타이드에 대한 IC₅₀ 또는 EC₅₀ 값을 보여준다.

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본원에 인용된 각 문헌 및 공보는 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims

숙주 동물에서 기질 단백질 층 바이러스 또는 외피보유 바이러스(여기서, 바이러스는 인플루엔자 바이러스 또는 오르토믹소바이러스가 아니다)에 의해 적어도 부분적으로 야기되는 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 치료학적 유효량의 서열 twftfin 또는 화학식 A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7의 twftfin의 유사체 또는 유도체(여기서, A1은 t 또는 w이고, A2는 k 또는 w이고, A3은 s 또는 f이고, A4는 r 또는 t이고, A5는 f, h, i, n, 또는 w이고, A6은 i 또는 d이고, A7은 n 또는 a이고, A1, A2, A3, A4, A5, A6, 또는 A7 중의 어느 하나 또는 어느 두 개는 다른 D-아미노산 또는 L-아미노산으로 임의로 대체된다)를 포함하는 펩타이드, 또는 상기 중의 어느 것의 약제학적 조성물의 용도.
제1항에 있어서, 바이러스가 레트로바이러스, 렌티바이러스, 파라믹소바이러스, 플라비바이러스, C형 간염 바이러스, 진드기 매개 뇌염, 황열병, 뎅기열 바이러스, 필로바이러스, 토가바이러스, 버냐바이러스, 헤르페스바이러스, 헵나바이러스, 파라믹소바이러스, 또는 코로나바이러스인 용도.
제1항에 있어서, 바이러스가 HIV, 에볼라, 마르부르크(Marburg) 바이러스, 풍진 바이러스, 한타바이러스, 아레나바이러스, 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 또는 토로바이러스인 용도.
제1항에 있어서, 감염이 AIDS, 헤르페스, 또는 SARS인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드가 서열 twftfin, X/xwftfin, tX/xftfin, twX/xtfin, twfX/xfin, twftX/xin, twftfX/xn, twftfiX/x, 또는 X/xwftfiX/x를 포함하고, 여기서 X/x가 글리신, 또는 임의의 D-아미노산, 또는 임의의 L-아미노산이고, 각 서열에서 하나의 추가의 아미노산이 삽입되거나, 결실되거나, 다른 D-아미노산, 또는 글리신, 또는 임의의 L-아미노산 하나의 아미노산으로 변경되는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드가 서열 X/xwftfiX/x를 포함하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드가 서열 PSP IV A17, PSP V A19 또는 PSP VI A1을 포함하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드가 N-말단 및/또는 C-말단 시스테인 잔기를 추가로 포함하는 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드가 하나 이상의 용해도 태그를 추가로 포함하고, 각각의 용해도 태그가 독립적으로 선택되는 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드가 사이클릭 형태인 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드가 100μM 미만의 바이러스에 대한 IC₅₀을 갖는 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 비강, 폐, 경구 또는 비경구로 투여하기에 적합한 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 예방적 치료용인 용도.
치료학적 유효량의 서열 twftfin 또는 twftfin의 유사체 또는 유도체를 포함하는 펩타이드, 또는 상기 중의 어느 것의 약제학적 조성물, 및 숙주 동물에서 기질 단백질 층 바이러스 또는 외피보유 바이러스(여기서, 바이러스는 인플루엔자 바이러스 또는 오르토믹소바이러스가 아니다)에 의해 적어도 부분적으로 야기되는 감염을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 키트.