KR20190138683A - 망막병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 당뇨병성 망막병증 및 황반 변성을 포함한 망막병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 망막병증을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 4월 21일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/488,161을 우선권 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 당뇨병성 망막병증 및 황반 변성을 포함한 망막병증의 치료를 위한 조성물, 키트 및 방법에 관한 것이다.
망막은 안구 내부의 뒤 벽을 싸고 있는 신경 세포의 층이다. 망막은 수정체에 의해 형성된 빛의 이미지를 받고 그 이미지를 신호로 전환시키며 이는 시신경을 통해 뇌에 도달한다. 망막 중심 내의 작은 영역인 황반은 눈이 서면 문자와 같은 미세한 세부사항을 구별할 수 있게 한다. 망막병증은 망막의 장애를 지칭하는 일반 용어이다.
망막병증의 한 유형은 당뇨병성 망막병증이다. 당뇨병에서의 높은 혈당 수준은 망막 내의 혈관을 손상시킨다. 이러한 손상은 혈관의 팽윤 및 누출, 혈관의 폐쇄로 인한 망막으로의 혈류 차단, 및 망막 상의 비정상적 혈관의 성장을 초래할 수 있다. 당뇨병성 망막병증은 일반적으로 2 단계로 진행한다. 비-증식성 당뇨병성 망막병증으로 공지된 초기 병기의 당뇨병성 망막병증에서, 혈관은 팽윤 및 누출되어 황반 부종을 야기할 수 있다. 혈관은 또한 폐쇄되어 황반 허혈을 야기할 수 있다. 진행 병기의 당뇨병성 망막병증은 증식성 당뇨병성 망막병증으로 불린다. 이 병기에서, 망막은 새로운 혈관을 성장시키며 이는 누출되거나 반흔 조직을 형성할 수 있다. 당뇨병성 망막병증은 흐린 시각에서부터 시각 상실까지의 범위에 걸쳐 시각에 불리한 영향을 미친다.
또 다른 유형의 망막병증은 황반 변성이다. 황반 변성은 황반에 대한 손상으로부터 초래되고, 미세한 세부사항을 볼 수 있는 능력을 포함한 중앙 시각의 상실을 초래한다. 황반 변성은 종종 노화 과정의 자연적인 부분으로서 발생하는 연령-관련 황반 변성이다.
다음 2가지 유형의 황반 변성이 존재한다: 건성 황반 변성 및 습성 황반 변성. 황반 변성의 가장 흔한 유형인 건성 황반 변성은 황반이 노화함에 따라 얇아지고 작은 단백질 침착물이 망막 아래에서 형성되는 경우에 발생한다. 습성 황반 변성에서는, 새로운 비정상적 혈관이 망막 아래에서 성장하고 황반의 반흔형성을 야기한다.
당뇨병성 망막병증 및 황반 변성을 치료하기 위해 현재 이용가능한 약물은 라니비주맙, 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 포함한다. 이들 항체-유래 약물은 모두 의사가 환자의 눈으로 주사하여 투여된다. 따라서, 망막병증에 대한 추가의 효과적인 치료 또는 치유, 특히 환자가 투여할 수 있는 것들에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명은 당뇨병성 망막병증 및 황반 변성을 포함한 망막병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 망막병증을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 이에 대한 패키징과 함께 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 대상은 본 개시내용의 일부를 형성하는 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/거나 제시된 특정 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터에 제한되지 않으며, 본원에 사용된 용어는 단지 예로서 특정한 실시양태를 기재하려는 목적을 위한 것이고 청구된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다고 이해될 것이다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수 용어는 단수형을 포함할 것이다.
상기 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용에서 단수 형태는 복수 지시대상을 포함하고, 특정한 수치에 대한 언급은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 적어도 그 특정한 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 이러한 화합물 중 하나 이상 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급이다. 본원에 사용된 용어 "복수"는 하나 초과를 의미한다. 값의 범위가 표현되는 경우, 또 다른 실시양태는 하나의 특정한 값에서부터 및/또는 다른 특정한 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행하는 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현되는 경우, 그 특정한 값은 또 다른 실시양태를 형성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포함적이고 조합가능하다.
본원에 사용된 용어 "성분", "조성물", "화합물의 조성물", "화합물", "약물", "약리학적 활성제", "활성제", "치료제", "요법", "치료" 또는 "의약"은 대상체 (인간 또는 동물)에게 투여되는 경우 국부 및/또는 전신 작용에 의해 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 화합물 또는 화합물들 또는 물질의 조성물을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "요법" (뿐만 아니라 그의 상이한 형태)은 방지적 (예를 들어, 예방적), 치유적 또는 완화적 치료를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상태, 질환 또는 장애의 적어도 1종의 불리하거나 부정적인 영향 또는 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 상태, 질환 또는 장애는 망막병증일 수 있다.
상기 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 용어 "유효량"은 관련 장애, 상태 또는 부작용의 치료와 관련하여 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량으로 및 투여 기간 동안 그를 달성하는데 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 성분의 유효량은, 선택된 특정한 화합물, 성분 또는 조성물, 투여 경로 및 개체에서 목적하는 결과를 도출하는 성분의 능력, 뿐만 아니라 완화될 상태의 질환 상태 또는 중증도, 개체의 호르몬 수준, 연령, 성별, 체중, 환자의 현재 상태 및 치료될 병리학적 상태의 중증도, 이후 특정한 환자가 따르는 공동 의약 또는 특수 식이와 같은 인자, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 다른 인자에 관해서 환자마다 달라질 것이며, 적절한 투여량은 담당 의사의 판단에 달려있다는 것이 인지될 것이다. 투여 요법은 개선된 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 유효량은 또한 성분의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 것이다.
"제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"높은 혈액 글루코스 수준"은 본원에서의 "고혈당증"과 상호교환가능하게 사용되고, 2회의 개별 경우에서 공복 혈장 혈액 글루코스 수준이 126 mg/dl 이상인 것으로 정의된다.
본 발명 내에서, 개시된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들 생리학상 허용되는 염은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 수성 알콜 중 과량의 산으로 유리 아민 염기를 용해시킴으로써, 또는 알칼리 금속 염기, 예컨대 히드록시드, 또는 아민으로 유리 카르복실산을 중화시킴으로써 제조된다.
본원에 기재된 화합물은 대체 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물이 산 부가 염으로서 사용 또는 제조될 수 있다. 종종 이러한 염은 화합물의 단리 및 취급 특성을 개선시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어 그의 히드로클로라이드 또는 토실레이트 염으로서 사용 또는 제조될 수 있다. 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 산 염 수화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터이온을 포함한 모든 형태의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 아미노 기와 카르복시 기 둘 다를 함유하는 화합물은 종종 그의 쯔비터이온 형태와 평형으로 존재한다는 것이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 아미노 기와 카르복시 기 둘 다를 함유하는 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접 투여하는 것, 또는 신체 내에서 등가량의 활성 화합물 또는 물질을 형성할 전구약물, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 본 발명에 따른 제약 조성물을 사용한 예방적 치료를 포함한 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유동물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류 (특히 고등 영장류), 양, 개, 설치류 (예를 들어 마우스 또는 래트), 기니 피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말, 및 비-포유동물, 예컨대 파충류, 양서류, 닭 및 칠면조를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 억제하는 화합물을 포함하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 억제는 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로의 및 충분한 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "촉진제"는 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 또는 활성을 촉진하는 화합물을 포함하며 반드시 발현 및/또는 활성의 완전한 촉진을 의미하지는 않는다. 오히려, 촉진은 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 정도로의 및 충분한 시간 동안의 단백질, 폴리펩티드 또는 효소의 발현 및/또는 활성의 촉진을 포함한다.
임의의 특정한 작동 메카니즘에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 본 발명에 따른 티로신 히드록실라제 억제제는 부신계의 활성을 감소시켜 혈관수축을 감소시키고 차례로 망막으로의 혈류를 증가시킴으로써 기능한다.
대상체에서 망막병증을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 티로신 히드록실라제 억제제와 p450 3A4 촉진제는 동시에 투여될 수 있다.
티로신 히드록실라제 억제제 또는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 그의 임의의 조합을 포함한 다양한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여는, 예를 들어 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 경피 제제는 미국 공개 출원 번호 2016-0199453에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 투여하는 5일 내지 7일 및 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 투여하지 않는 1일 내지 2일로 이루어진 주기 동안 투여된다. 본 발명의 일부 적합한 실시양태에서, 적어도 6회의 상기 투여 주기가 수행된다. 본 발명의 일부 적합한 실시양태에서, 25 mg의 티로신 히드록실라제 억제제가 투여된다.
특정 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체이다. 티로신 유도체는 입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는, 예를 들어 L-형태 또는 D-형태 둘 다로 존재할 수 있다. 티로신 유도체는 또한, 예를 들어 라세미 형태로 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트, H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, H-DL-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-3,5-디아이오도-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르·히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르-히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신(3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, 및 α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 라세미 형태의 α-메틸-DL-티로신이다.
대표적인 p450 3A4 촉진제는 5,5-디페닐히단토인, 발프로산 및 카르바마제핀을 포함한다. 본 발명의 적합한 실시양태에서, 조성물은 5 mg 내지 25 mg의 5,5-디페닐히단토인을 포함한다. 대표적인 대상체는 포유동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 대상체에서 상기 망막병증의 진행을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법이 제공된다. 이러한 평가 단계는 상기 투여 단계 전에 또는 상기 투여 단계 후에 수행될 수 있다.
본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 대표적인 상태는 당뇨병성 망막병증, 비-증식성 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 건성 황반 변성 및 습성 황반 변성을 포함한 망막병증을 포함한다.
억제제 및/또는 촉진제와 같은 제약 활성 분자의 투여는 경구로, 비강으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 그의 임의의 조합을 포함한 다양한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여는, 예를 들어 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈, 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르를 사용하여 수행될 수 있다.
티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 히드록실라제 억제제를 투여하는 5일 내지 7일 및 티로신 히드록실라제 억제제를 투여하지 않는 1일 내지 2일로 이루어진 주기 동안 투여될 수 있다. 티로신 히드록실라제 억제제는 적어도 6회의 상기 주기의 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 본 발명의 하나의 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 매일 투여된다. 본 발명의 또 다른 적합한 실시양태에서, 티로신 히드록실라제 억제제는 1일에 다수회 투여된다.
본 발명에 따른 대표적인 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 티로신 히드록실라제 억제제 또는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 투여하는 것을 포함한다.
적합한 실시양태는 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다.
또한, 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제를 이에 대한 패키징과 함께 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 티로신 히드록실라제 억제제는 티로신 유도체일 수 있다. 티로신 유도체는 이성질체 형태로 존재할 수 있는 티로신 유도체를 포함할 수 있다. 티로신 유도체는 L-형태 또는 D-형태의 티로신 유도체를 포함할 수 있다. 티로신 유도체는 또한, 예를 들어 라세미 형태로 존재할 수 있다. 대표적인 티로신 유도체는 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트, H-D-티로신(tBu)-알릴 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, H-DL-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-3,5-디아이오도-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-3,5-디아이오도-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-ome 히드로클로라이드, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르·히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르-히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신(3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, 및 α-메틸-DL-티로신 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-L-티로신이다. 본 발명의 다른 구체적 실시양태에서, 티로신 유도체는 α-메틸-D-티로신이다. 다른 실시양태에서, 티로신 유도체는 라세미 형태의 α-메틸-DL-티로신이다.
하기 실시예는 상기 개시내용을 보충하기 위해 및 본원에 기재된 대상의 더 나은 이해를 제공하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 기재된 대상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이며 본 발명의 진정한 범주로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있고 그 안에 포함될 것으로 이해된다.
실시예 1 - 당뇨병성 망막병증
100명의 당뇨병성 망막병증 환자를 대조군 (n=50) 및 시험군 (n=50)으로 나눈다. 두 군에서의 기준선 망막 혈류 및 혈관화를 도플러 광 간섭 단층촬영 및 광 간섭 단층촬영 혈관조영을 사용하여 평가한다. 예를 들어 문헌 [Gao SS, et al. Optical Coherence Tomography Angiography, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016, 57:OCT27-OCT36]을 참조하고; 또한 문헌 [Leitgeb, RA et al., Doppler Optical Coherence Tomography, Progress in Retinal and Eye Research 2014, 41, 26-43]을 참조한다. 시험군 환자에게 티로신 히드록실라제 억제제의 1일 용량을 투여한다. 30일 후, 대조군 및 시험군 둘 다의 망막 혈류 및 망막 혈관계를 다시 평가한다. 시험군은 대조군에 비해 개선된 망막 혈류 및 감소된 비정상적 망막 혈관계를 나타낸다.
실시예 2 - 황반 변성
100명의 황반 변성 환자를 대조군 (n=50) 및 시험군 (n=50)으로 나눈다. 두 군에서의 기준선 망막 혈류 및 혈관화를 도플러 광 간섭 단층촬영 및 광 간섭 단층촬영 혈관조영을 사용하여 평가한다. 예를 들어 문헌 [Gao SS, et al. Optical Coherence Tomography Angiography, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016, 57:OCT27-OCT36]을 참조하고; 또한 문헌 [Leitgeb, RA et al., Doppler Optical Coherence Tomography, Progress in Retinal and Eye Research 2014, 41, 26-43]을 참조한다. 시험군 환자에게 티로신 히드록실라제 억제제의 1일 용량을 투여한다. 30일 후, 대조군 및 시험군 둘 다의 망막 혈류 및 망막 혈관계를 다시 평가한다. 시험군은 대조군에 비해 개선된 망막 혈류 및 감소된 비정상적 망막 혈관계를 나타낸다.
Claims (20)
- 망막병증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, D-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트, H-D-티로신 (tBu)-알릴 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-5-플루오로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, 디에틸 2-(아세틸아미노)-2-(4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]벤질 말로네이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시-5-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디클로로-3-히드록시-4-메톡시페닐)프로파노에이트, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-히드록시페닐)프로파노에이트, H-DL-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-3,5-디아이오도-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-3,5-디아이오도-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 D-티로시네이트 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르·히드로클로라이드, D-티로신 메틸 에스테르 히드로클로라이드, H-D-티로신-메틸 에스테르 히드로클로라이드, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산, (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)메틸 에스테르 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드, 메틸 (2R)-2-아자닐-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드, 3-클로로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신, 3-니트로-L-티로신 에틸 에스테르 히드로클로라이드, DL-m-티로신, DL-o-티로신, Boc-티로신(3,5-I2)-OSu, Fmoc-티로신(3-NO2)-OH, α-메틸-L-티로신, α-메틸-D-티로신, 및 α-메틸 DL-티로신 중 적어도 하나인 티로신 히드록실라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 망막병증을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제가 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 경피 투여가 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르와 조합되어 수행되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에게 p450 3A4 촉진제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, p450 3A4 촉진제가 5,5-디페닐히단토인인 방법.
- 제4항에 있어서, p450 3A4 촉진제가 발프로산 또는 카르바마제핀인 방법.
- 제4항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제와 p450 3A4 촉진제가 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제 및 p450 3A4 촉진제가 경구로, 피하로, 정맥내로, 경피로, 질로, 직장으로 또는 그의 임의의 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 경피 투여가 올레산, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 도데실노나옥시에틸렌 글리콜 모노에테르와 조합되어 수행되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-D-티로신인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-L-티로신인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제가 α-메틸-D-티로신 및 α-메틸-L-티로신인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 히드록실라제 억제제가 라세미 형태의 α-메틸-DL-티로신인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제1항에 있어서, 망막병증이 당뇨병성 망막병증인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 당뇨병성 망막병증의 진행을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 망막병증이 황반 변성인 방법.
- 제17항에 있어서, 황반 변성이 습성 황반 변성인 방법.
- 제17항에 있어서, 황반 변성이 건성 황반 변성인 방법.
- 제17항에 있어서, 대상체에서 상기 황반 변성의 진행을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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