KR20190128660A

KR20190128660A - 암의 치료에 이용하기 위한 usl-311

Info

Publication number: KR20190128660A
Application number: KR1020197028679A
Authority: KR
Inventors: 피터 리차드슨
Original assignee: 프록시마겐, 엘엘씨
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2018-03-09
Publication date: 2019-11-18
Also published as: EP3592356A1; IL269121A; MX2019010679A; GB201703907D0; CA3055470A1; US20200281937A1; JP2020514345A; BR112019018482A2; WO2018162924A1; EA201992130A1; CN110520130A; AU2018231664A1; SG11201908166UA

Abstract

본 발명은 유방(breast), 방광(bladder), 결장(colon), 직장(rectum) 및 간(liver)의 암의 치료에 있어서, CXCR4 길항제인 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

암의 치료에 이용하기 위한 USL-311

본 발명은 유방(breast), 방광(bladder), 결장(colon), 직장(rectum) 및 간(liver)의 암의 치료에 있어서, CXCR4 길항제(antagonist)인 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 (6-{4-[1-(Propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl}-N-(pyridin-4-yl)pyridine-2-carboxamide)의 이용에 관한 것이다.

CXCR4는 G-단백질 커플링 수용체(G-protein coupled receptor)로, 이의 자연적인 내인성 리간드(endogenous ligand)는 사이토카인(cytokine)인 기질 유래 인자-1 (stromal derived factor-1, SDF-1; 또한, CXCL12라고도 함)이다. CXCR4는 T-세포로의 T-세포주-향성 (X4) HIV-1 [T-cell line-tropic (X4) HIV-1]의 도입(entry)을 위한, CD4와의 공동-수용체(co-receptor)로서 처음으로 발견되었다. CXCR4 조작(manipulation) [과립구 콜로니 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)와 병용됨]은 조혈 (haematopoietic) (Broxmeyer 외, 2005) 및 혈관내피 전구세포(endothelial progenitor cell) (Pitchford 외, 2009) 줄기세포 동원(stem cell mobilization)의 결과를 개선시키는 것으로 증명되었다. 또한, CXCR4-SDF-1 상호작용은 인체에서 이동하는 (trafficking) 암 줄기세포(cancer stem cell)의 마스터 조절인자(master regulator)이기도 하며(Croker 및 Allan, 2008), SDF-1를 고도로 발현하는 기관에서 다양한 유형의 암세포의 증식(progression) 및 전이(metastasis)에서 중요한 역할을 한다 (Zlotnik, 2008).

몇몇 유형의 암들은 암 줄기세포의 유지(maintenance) (Wang 외, 2006; Croker 및 Allan, 2008) 및 치료 후 종양의 재발에 강하게 관련되어 있는 CXCR4와 SDF-1을 발현한다. 또한, CXCR4는 실험적인 종양(experimental tumour)에서 새로운 혈관의 형성에 역할을 하는 것으로 증명되었다 (Kioi 외, 2010).

SDF-1은 암 줄기세포 및 많은 면역 세포의 표면에 위치한 CXCR4 수용체를 활성화하는, 많은 종양에서 과발현되는 케모카인(chemokine)이다 (Kumar 외, Immunity. 2006 25(2):213-24). 이 수용체의 활성화는 많은 암의 전이성 확산(metastatic spread) (Mukherjee 외, Am J Cancer Res. 2013; 3(1): 46-57), 종양 혈관구조(tumour vasculature)의 형성 (Kozin 외, 2010; Kioi 외, 2010), 및 종양으로부터 면역세포의 배제(exclusion) 및 점증(recruitment) 모두 (Feig 외, Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(50):20212-7)에 관련되어 있다. CXCR4/CXCL12 축의 봉쇄(blockade)가 암 치료에서 이로울 것이라고 제안되었다 (Righi 외,　Cancer Res. 2011; 71(16):5522-34; Vianello 외,　J Immunol .　2006; 176(5):2902-14; Joyce 및 Fearon 2015; Richardson Anti-cancer agents in Med . Chem 2016 16(1):59-74). 그러나, 다른 연구들은 SDF-1이 종양 성장의 면역학적 제어를 촉진한다고 제안한다 (Nomura 외,　Int J Cancer.　2001; 91(5):597-606; Fushimi 외,　Cancer Res.　2006; 66(7):3513-22; Williams 외,　Mol Cancer.　 2010; 9:250; 및 Dannussi-Joannopoulos 외,　Blood.　2002; 100(5):1551-8).

국제특허공보 WO 제2012/049277호는 CXCR4 길항제인 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 구조 및 이의 제조를 교시하며, 이는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:

[화학식 1]

암은 죽음의 주요 원인으로, 일부 경우에서 치료될 수 있으며, 특히 질병 발생의 초기에 확인되는 경우에 치료될 수 있다. 인간에서, 암은 예를 들어, 유방암, 방광암, 대장암(colorectal cancer), 피부암, 림프암, 폐암, 신장암 및 간암을 포함한다.

그러므로, 암 유형의 치료에 이용하기 위한 효과적인 화합물에 대한 필요성이 존재한다.

실험 연구에서, 놀랍게도 CXCR4 길항제인 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 특정한 암 유형에 대한 적합한 모델에서 종양 성장을 억제하는 데 특히 효과적이라는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 제1 측면은 유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer) 또는 간암(liver cancer)의 치료에 이용하기 위한, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 입수 가능하게 한다. 상기 이용은 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)와의 병용은 아니다.

본 발명의 추가 측면은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 입수 가능하게 한다. 상기 용도는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)와 병용되기 위한 것은 아니다.

본 발명의 다른 측면은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암을 예방 또는 치료하는 방법을 입수 가능하게 하며, 상기 방법은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 투여를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 치료학적 효과의 제공에 충분한 양의 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 또는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 면역 관문 억제제와 병용하여 투여되지 않는다.

양태에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 단일 약제학적 활성제(sole pharmaceutically active agent)이다.

암은 유방암일 수 있다. 암은 방광암일 수 있다. 암은 결장암일 수 있다. 암은 직장암일 수 있다. 암은 간암일 수 있다.

암세포는 제거될 수 있다. 종양 덩어리는 감소될 수 있다.

본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 암세포에서 케모카인 SDF-1의 발현 수준이 암을 앓고 있는 환자 - 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이용한 치료에 반응할 가능성이 높은 - 를 확인하는 데 이용될 수 있다는 것을 발견했다.

특히, 암을 앓는 환자로부터 비롯된 시료 중 높은 수준의 SDF-1은 이 환자가 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료에 반응할 것인지 여부를 확인하는 데 이용될 수 있다는 것이 발견되었다.

따라서, 양태에서, 본 발명은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료에 관한 것으로, 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체는 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는다.

양태에서, 본 발명은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료에 관한 것으로, 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체로부터 비롯된 시료는 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는다.

양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다: 인간 또는 동물 대상체로부터의 조직 시료가 높은 수준의 SDF-1를 갖는지 여부를 측정하는 단계; 및 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 것으로 이전에 측정된 상기 조직 시료에 기초하여, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 투여를 필요로 하는 상기 인간 또는 동물 대상체에게 치료학적 효과를 제공하기에 충분한 양의 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 투여하는 단계.

상기 조직 시료는 종양, 또는 이의 일부일 수 있다. 높은 수준의 SDF-1은 적어도 10 FPKM일 수 있다. 상기 SDF-1 수준은 적어도 11 FPKM일 수 있다. 상기 SDF-1 수준은 적어도 12 FPKM일 수 있다. 상기 SDF-1 수준은 적어도 13 FPKM일 수 있다. 상기 SDF-1 수준은 적어도 14 FPKM일 수 있다. 상기 SDF-1 수준은 적어도 15 FPKM일 수 있다. 상기 SDF-1 수준은 적어도 16 FPKM일 수 있다.

6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 임의의 적합한 형태가 이용될 수 있다. 이들은 염, 전구약물(prodrug) 및 이의 활성 대사체 (active metabolites)를 포함한다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드에 대한 적합한 투여량 범위는 당해 분야에 공지되어 있다.

물론, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 투여량은 보통의 요인들에 좌우될 것이나, 바람직하게는 적어도 0.2, 예를 들어, 적어도 1이고, 최대 40 또는 50 mg/kg/일일 수 있다. 양태에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 투여량은 5 내지 100 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 10 내지 90 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 20 내지 80 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 30 내지 70 mg/일이다.

본 발명의 CXCR4 길항제는 경구(oral), 흡입(inhaled), 비강내(intranasal), 설하(sublingual), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 직장, 진피(dermal) 및 질(vaginal) 경로를 통해서와 같이, 임의의 이용 가능한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, CXCR4 길항제는 경구 또는 정맥내 경로를 통해 투여된다. 양태에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 경구 또는 정맥으로 투여된다.

바람직하게는, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 경구로 투여될 수 있도록, 예를 들어, 정제(tablet), 트로키제(troche), 로젠지제(lozenge), 수성 또는 구강 현탁제, 분산성 파우더제(dispersible powder) 또는 과립제로 제형화된다. 양태에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드를 포함하는 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐제이다. 경구 투여용 액상 분산제(Liquid dispersion)는 시럽제, 에멀젼(emulsion) 및 현탁제일 수 있다. 대안적으로는, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드가 압착된 정제 (pressed tablet) 또는 압착된 캡슐제(pressed capsule)로서 통상의 부형제와 제형화될 수 있으며, 이들 부형제의 예시는 아래에서 제시된다. 이들은 속방형 제제(immediate release preparation) 또는 변형된 제제 (modified preparation), 서방형 제제 (sustained preparation) 또는 제어 방출형 제제(controlled release preparation)일 수 있다.

경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대한 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여, 약제학적으로 정밀하고(elegant), 맛이 좋은(palatable) 제제를 제공한다. 정제는 이의 제조에 적합한 비-독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 중 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드를 함유할 수 있다. 이들 부형제는 탄산 칼슘(calcium carbonate), 탄산 나트륨(sodium carbonate), 젖당(lactose), 인산 칼슘(calcium phosphate) 또는 인산 나트륨(sodium phosphate)과 같은 비활성 희석제(inert diluents); 과립제(granulating agent) 및 붕해제(disintegrating agents), 예를 들어, 옥수수 전분 (corn starch) 또는 알긴산(alginic acid); 결합제(binding agents), 예를 들어, 전분 젤라틴(starch gelatin), 아카시아(acacia), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 또는 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone); 및 윤활제(lubricating agents), 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 스테아르산(stearic acid) 또는 탈크(talc)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어, 위장관(gastrointestinal tract)에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더욱 긴 시간 동안 지속된 작용(sustained action)을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)와 같은, 시간 지연 물질(time delay material)이 사용될 수 있다.

수성 현탁제는 이의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물 중 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드를 함유할 수 있다. 이러한 부형제들은 현탁제(suspending agents), 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 폴리비닐 피롤리돈, 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 및 아카시아 고무(gum acacia)이고; 분산제(dispersing agent) 또는 습윤제(wetting agent)는 자연적으로 존재하는 포스파티드(phosphatide), 예를 들어, 레시틴(lecithin), 또는 지방산(fatty acids)과 알킬렌 산화물(alkylene oxide)의 축합 생성물(condensation products), 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 또는 긴-사슬 지방족 알코올(long-chain aliphatic alcohols)과 에틸렌 산화물(ethylene oxide)의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올(heptadecaethyleneoxycetanol), 또는 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르(partial esters)와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate) 일 수 있다. 또한, 수성 현탁제는 하나 이상의 보존제(preservatives), 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 수크로오스(sucrose) 또는 사카린(saccharin)과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁제(oily suspensions)는 식물성 기름(vegetable oil), 예를 들어, 땅콩유(arachis oil), 올리브유(olive oil), 호마유(sesame oil) 또는 코코넛유(coconut oil), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil), 올레산(oleic acid)과 같은 지방산, 또는 액상 파라핀(liquid paraffin)과 같은 광물성 기름(mineral oil) 또는 다른 계면활성제(surfactants) 또는 세제(detergents) 중에 활성 성분(active ingredient)을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁제는 증점제(thickening agent), 예를 들어, 비즈왁스(beeswax), 경질 파라핀(hard paraffin) 또는 세틸 알코올(cetyl alcohol)을 함유할 수 있다. 상기에 명시된 것과 같은 감미제, 및 향미제가 추가되어, 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산(ascorbic acid)과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의해 수성 현탁제의 제조에 적합한 분산성 파우더제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물 중 배합된 활성 성분(combined active ingredient)을 제공한다. 또한, 적합한 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.

또한, 약제학적 조성물은 수중유형 에멀젼(oil-in-water emulsions)의 형태일 수 있다. 유상(oily phase)은 식물성 기름, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광물성 기름, 예를 들어, 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제(emulsifying agents)는 자연적으로 존재하는 고무, 예를 들어, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 자연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들어, 대두(soya bean), 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물(hexitol anhydrides), 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate) 및 에틸렌 산화물(ethylene oxide)과 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)일 수 있다. 또한, 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

시럽제 및 엘릭서제(elixirs)는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 점활제(demulcent), 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

현탁제 및 에멀젼은 담체(carrier), 예를 들어, 천연 고무, 한천(agar), 알긴산 나트륨, 펙틴(pectin), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol)을 함유할 수 있다.

양태에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 경구 경로를 통해서 투여되는 것이다. 이러한 조성물은 통상적인 제형화 기법을 이용하여 생산될 수 있다. 특히, 분무-건조(spray-drying)는 조절 방출 특성을 제공하는 물질 내에서 분산 또는 현탁된 활성제(active agent)를 포함하는 마이크로 입자(microparticles)를 생산하는데 이용될 수 있다.

또한, 밀링(milling), 예를 들어, 제트 밀링(jet milling)하는 방법이 치료학적 조성물의 제형화에 이용될 수 있다. 밀링에 의한 미세 입자의 제조는 통상적인 기법을 사용하여 달성될 수 있다. 용어 "밀링"은 활성 물질(active material)의 입자들에 충분한 힘을 인가하여, 이 입자들을 미세 입자들로 부수거나 또는 분쇄하는 임의의 기계적 방법을 지칭하기 위해 본원에서 이용되었다. 다양한 밀링 장치들 및 조건들이 본 발명의 조성물의 생산에 이용하기에 적합하다. 요구되는 힘의 정도(degree of force)를 제공하기 위한, 적합한 밀링 조건, 예를 들어, 밀링의 강도 및 지속기간의 선택은 통상의 기술자의 능력 내에 있을 것이다. 바람직한 방법은 볼 밀링(Ball milling)이다. 대안적으로는, 고압 균질기(high pressure homogenizer)가 사용될 수 있으며, 이 균질기에서 입자를 함유하는 유동체에 힘이 가해져서 고압의 밸브를 통과하는데, 이는 고 전단(shear)과 난류(turbulence)의 조건을 생성한다. 입자들에 가해진 전단력 (shear force), 입자들과 기기 표면 또는 다른 입자들 사이의 충격(impact), 및 유동체의 가속화로 인한 공동 현상(cavitation)은 모두 입자의 파손(fracture)에 기여할 수 있다. 적합한 균질기는 EmulsiFlex 고압 균질기, Niro Soavi 고압 균질기 및 Microfluidics 미세 유동화기(Microfluidiser)를 포함한다. 상기에 명시된 바와 같이, 밀링 방법은 공기역학적 질량 중위 입경(mass median aerodynamic diameter)을 갖는 마이크로 입자를 제공하는 데 이용될 수 있다. 활성제가 흡습성(hygroscopic)이라면, 이 활성제는 상기에 명시된 바와 같이 소수성 물질(hydrophobic material)로 밀링될 수 있다.

필요한 경우에, 밀링 단계에서 생산된 마이크로 입자는 그 다음에 추가 부형제(additional excipients)로 제형화될 수 있다. 이는 분무-건조방법, 예를 들어, 공동-분무-건조(co-spray-drying)에 의해 달성될 수 있다. 이 양태에서, 입자들은 용매중에 현탁되고, 추가 부형제의 용액 또는 현탁액으로 공동-분무-건조(co-spray-dried)될 수 있다. 바람직한 추가 부형제는 다당류(polysaccharide)를 포함한다. 또한, 추가의 약제학적으로 유효한 부형제가 이용될 수 있다.

흡입, 국소, 비강내, 정맥내, 설하, 직장 및 질용으로 의도된 조성물이 약제학적 조성물의 제조에 대한 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 치료는 일반적으로 공지된 방식에서 수행될 수 있고, 환자의 성별, 나이 또는 상태, 및 하나 이상의 병용 요법(concomitant therapies)의 존재 또는 부재와 같은 다양한 요인들에 의해 결정된다. 환자 집단(patient population)이 중요할 수 있다.

양태에서, 본 발명은 높은 수준의 SDF-1를 갖는 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료에 관한 것이다. 통상의 기술자는 SDF-1의 수준을 측정하는 데 이용되는 기법 및 방법을 알고 있다. 예를 들어, SDF-1 수준은 RNA 시퀀싱 (RNA sequencing, RNA-seq)을 수행함으로써 측정될 수 있다. RNA-seq은 SDF-1의 발현을 측정하는 데 이용될 수 있고, SDF-1 발현을 백만 개의 리드 당 엑손의 킬로 베이스 당 단편(fragments per kilobase of exon per million reads, FPKM)으로 표현할 수 있다. 높은 SDF-1 수준은 적어도 10 FPKM일 수 있다. SDF-1 수준은 적어도 11 FPKM일 수 있다. SDF-1 수준은 적어도 12 FPKM일 수 있다. SDF-1 수준은 적어도 13 FPKM일 수 있다. SDF-1 수준은 적어도 14 FPKM일 수 있다. SDF-1 수준은 적어도 15 FPKM일 수 있다. SDF-1 수준은 적어도 16 FPKM일 수 있다.

양태에서, 본 발명은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료에 관한 것으로, 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 인간 또는 동물 대상체에 기초하여, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량이 인간 또는 동물 대상체에 투여되는 것을 특징으로 한다.

양태에서, 본 발명은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료에 관한 것으로, 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 인간 또는 동물 대상체에 기초하여, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 인간 또는 동물 대상체에 투여되는 것을 특징으로 한다.

양태에서, 본 발명은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료에 관한 것으로, 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 것으로 측정된 인간 또는 동물 대상체로부터 비롯된 시료에 기초하여, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량이 인간 또는 동물 대상체에 투여되는 것을 특징으로 한다.

양태에서, 본 발명은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료에 관한 것으로, 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 것으로 측정된 인간 또는 동물 대상체로부터 비롯된 시료에 기초하여, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 인간 또는 동물 대상체에 투여되는 것을 특징으로 한다.

용어

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 방법 및 재료와 동일하거나 또는 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 이용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 재료들이 이제 기술된다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에서 이용되는, 단수형 관사 ("a", "an", 및 "the")는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 복수의 참조들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법"에 대한 참조들은 본원에 기술된 유형의 하나 이상의 방법들, 및/또는 단계들을 포함하며, 이는 통상의 기술자가 본 개시 등을 읽으면 명백해질 것이다.

본원에서 이용되는, 용어 "암의 치료"는 절대적인 용어로 의도된 것은 아니다. 일부 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 암세포의 수 또는 종양의 사이즈를 감소시키는 것, 암이 관해기(remission)로 진입하도록 야기하는 것, 종양 크기의 성장 또는 암세포의 세포 수를 억제하거나 또는 예방하는 것을 추구한다. 일부 상황에서, 청구된 발명에 따른 화합물을 이용한 치료는 개선된 예후(prognosis)를 초래한다. 또한, 예방적 조치 (prophylactic measure) [즉, 프로필락시스(prophylaxix)]로서의 치료도 포함된다. 예를 들어, 암의 발생 또는 재-발생의 위험에 처한 환자는 본원에 기술된 대로 치료받을 수 있다.

본원에서 이용되는, 용어 "암(cancer)"은 시험관내 (예, 형질전환된 세포) 또는 생체내 이상증식 세포 성장(hyperproliferative cell growth)을 특징으로 하는 질병의 넓은 부류를 의미한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있거나 또는 예방될 수 있는 질환은 예를 들어, 양성 종양(benign tumour) 또는 악성 종양(malignant tumour)을 비롯한 다양한 신생물(neoplasm), 다양한 과형성증(hyperplasia) 등을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 방법은 이러한 질환에 연관된, 목적하지 않는 이상증식 세포 성장의 억제 및/또는 반전(reversion)을 달성할 수 있다. 용어 "암"은 임의의 고형 종양(solid tumor) 또는 액상 암(liquid cancer)을 포함하고, 전이성(metastatic) 또는 비-전이성(non-metastatic)일 수 있다. 청구된 화합물을 이용한 치료에 감수성인 암의 예시는 유방암, 방광암, 대장(결장 및/또는 직장)암 및 간암을 포함한다.

본원에서 이용되는, 용어 "종양 (tumour)"은 악성 암세포의 비정상적 증식으로부터 야기되는 대상체 내 조직의 덩어리를 집합적으로 형성하는, 이질적인 세포(heterogeneous cell)의 증식을 의미하는 데 이용된다.

본원에서 이용되는, 용어 "암을 앓는 환자(patient suffering from cancer)"는 암 또는 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)으로 진단된 개체 또는 대상체를 의미한다.

본원에서 이용되는, 용어 "치료학적 효과"는 대상체에서 치료학적 반응을 제공하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료학적 효과를 제공하는 것은 종양 진행(progression) 또는 종양 성장을 억제하는 것을 포함한다. 통상의 기술자는 인간 환자에서의 종양 진행이 다양한 방법에 의해 측정될 수 있음을 이해한다. 예를 들어, 피부에 가까운 종양의 크기는 캘리퍼스(callipers)로 종양의 폭과 깊이를 밝힌 다음에 종양 부피를 계산함으로써 측정될 수 있다. 접근이 보다 용이하지 않은 종양은 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 스캐닝으로부터 획득된 이미지의 관찰에 의해 측정될 수 있다. 또한, 치료학적 효과를 제공하는 것은 환자 또는 대상체의 생존을 치료하지 않는 경우에 예상되는 것을 넘도록 연장시키는 것을 포함한다. 양태에서, 본 발명에 따른 화합물을 이용한 환자 또는 대상체의 치료는 치료하지 않는 경우에 예상되는 생존을 1개월 이상, 바람직하게는 3개월 이상, 더욱 바람직하게는 6개월 이상, 보다 더욱 바람직하게는 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상, 또는 3년 이상, 더욱 바람직하게는 10년 이상을 비롯한, 5년 이상까지 연장시킨다. 또한, 치료학적 효과를 제공하는 것은 암세포를 제거하는 것을 포함한다. 또한, 치료학적 효과를 제공하는 것은 종양 덩어리 감소를 포함한다.

본원에서 이용되는, 용어 "염(salt)"은 염기 부가염, 산 부가염 및 암모늄염을 포함한다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 염기성이므로, 약제학적으로 허용가능한 염을 비롯한 염을 다음의 산과 함께 형성할 수 있다: 무기산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산(hydrochloric or hydrobromic acid)과 같은 할로겐화 수소산(hydrohalic acid), 황산(sulphuric acid), 질산(nitric acid) 또는 인산(phosphoric acid) 등; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산(acetic acid), 트리플로오로아세트산(trifluoroacetic acid), 타르타르산(tartaric acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 살리실산(salicylic acid), 구연산(citric acid), 메탄술폰산(methanesulphonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulphonic acid), 벤조산(benzoic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 글루탐산(glutamic acid), 젖산(lactic acid), 및 만델산(mandelic acid) 등. 또한, 염기성 질소를 갖는 화합물은 다음과 같은 약제학적으로 허용가능한 카운터-이온(counter-ion)으로 4차 암모늄염(quaternary ammonium salt)을 형성할 수 있다: 염화 이온(chloride ion), 브롬화 이온(bromide ion), 아세트산 이온(acetate ion), 포름산 이온(formate ion), p-톨루엔술폰산 이온(p-toluenesulfonate ion), 숙신산 이온(succinate ion), 헤미-숙신산 이온(hemi-succinate ion), 나프탈렌-비스 술폰산 이온(naphthalene-bis sulfonate ion), 메탄술폰산 이온(methanesulfonate ion), 트리플루오로아세트산 이온(trifluoroacetate ion), 지나포산 이온(xinafoate ion) 등. 염에 대한 검토를 위해, Stahl 및 Wermuth가 저술한 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (독일, 바인하임(Weinheim) 소재, Wiley-VCH, 2002)를 참고한다.

화합물 "6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드"는 용매로 존재할 수 있다. 본원에서, 용어 '용매'는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올의 화학양론적 양(stoichiometric amount)을 포함하는 분자 복합체(molecular complex)의 기술에 이용된다. 용어 '수화물(hydrate)'은 상기 용매가 물인 경우에 이용된다.

화합물 "6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드"는 비정질형(amorphous form) 및/또는 몇몇의 다형(polymorphic form)으로 존재할 수 있고, 상이한 정벽(crystal habit)으로 획득될 수 있다. 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드에 대한 본원에서의 임의의 참조는 비정질형 또는 다형과 관계없이, 이 화합물의 모든 형태를 포함한다.

본 발명에서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 면역 관문 억제제와 병용하여 이용되지 않는다. 이는 본 발명의 CXCR4 길항제와 면역 관문 억제제를 이용한, 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 별도의, 동시의 또는 순차적인 치료를 의미한다.

본원에서 이용되는, 용어 "단일 약제학적 활성제(sole pharmaceutically active agent)"는 대상체에서 치료학적 반응을 제공하는 제제만을 의미한다.

본 발명에서, 용도는 면역 관문 억제제와 병용되지 않는다. 면역계의 어떤 세포들은 면역 반응을 시작하기 위해서 활성화될 (또는 비활성화될) 필요가 있는 "면역 관문(checkpoint)" 단백질을 갖는다. 때때로 암세포들은 숙주의 면역계에 의해 공격받는 것을 회피하기 위해 이들 면역 관문을 이용하는 방법을 찾는다. 본원에서 이용되는 용어 "면역 관문 억제제"는 면역 관문 단백질, 예를 들어, 수용체 또는 리간드를 표적하여, 면역계 반응의 불활성화(deactivation)를 예방하는 제제이다. 즉, 면역 관문 억제제는 면역 관문 단백질을 억제한다.

임의의 면역 관문 억제제는 본 발명에 속하지 않는다. 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, TIM-3, KIR, CD160, B7-H3 (CD276), BTLA (CD272), 인돌아민 2,3-디옥시게네이즈 (Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO), 아데노신 A2A 수용체(adenosine A2A receptor), C10ORF54, 또는 이들의 배합물일 수 있는 면역 관문 단백질을 표적할 수 있다. 면역 관문 억제제는 PD-L1, CTLA4, LAG 3, 및 KIR로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 관문 단백질을 표적할 수 있다. 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, TIM-3, KIR, CD160, B7-H3 (CD276), BTLA (CD272), IDO (인돌아민 2,3-디옥시게네이즈), 아데노신 A2A 수용체, C10ORF54, 또는 이들의 배합물일 수 있는 면역 관문 단백질의 리간드를 표적할 수 있다. 면역 관문 억제제는 생물학적 치료제, 저분자(small molecule), 또는 항체를 포함한다. 면역 관문 억제제는 항체일 수 있다. 예를 들어, 면역 관문 억제제는 단일 클론 항체, 인간화 항체(humanized antibody), 완전 인간 항체(fully human antibody), 융합 단백질, 또는 이들의 배합물일 수 있다. 예시적인 면역 관문 억제제는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PDL1, 항-PDL2, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-KIR, 항-CD160, 항-B7-H3 (CD276), 항-BTLA (CD272), 항-IDO (인돌아민 2,3-디옥시게네이즈), 항-아데노신 A2A 수용체, 및 항-C10ORF54로부터 선택된 항체를 포함한다. 예시적인 면역 관문 억제제는 펨브롤리주맙(키트루다^®)[Pembrolizumab (Keytruda^®)], 니볼루맙(옵디보^®) [Nivolumab (Opdivo^®)], 및 릴리루맙(여보이^®)[Ipilimumab (Yervoy^®)]을 비롯한 항-PD-1 및 항-CTLA-4 단일 클론 항체를 포함한다. 예시적인 면역 관문 억제제는 더발루맙(Durvalumab) (MEDI4736), 아테졸리주맙(Atezolizumab) (MPDL3280A), 아벨루맙(Avelumab) (MSB0010718C), BMS936559/MDX1105, 트리멜리무맙(Tremelimumab), 이필리무맙(Ipilimumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), BMS986016, 및 릴리루맙(lirilumab)을 포함한다. 면역 관문 억제제는 CTLA-4 또는 PD-1을 억제할 수 있다. 면역 관문 억제제는 PD-1을 억제할 수 있다. 면역 관문 억제제는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PDL1, 항-PDL2, 항-LAG3, 항-TIM-3, 항-KIR, 항-CD160, 항-B7-H3 (CD276), 항-BTLA (CD272), 항-IDO (인돌아민 2,3-디옥시게네이즈), 항-아데노신 A2A 수용체, 및 항-C10ORF54로부터 선택된 항체일 수 있다. 면역 관문 억제제는 항-CTLA-4 또는 항-PD-1 항체일 수 있다. 면역 관문 억제제는 항-PD-1 항체일 수 있다.

6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4- 디아제판 -1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 제조

국제특허공보 WO 제2012/049277호는 실시예 30인, CXCR4 길항제 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 구조 및 이의 제조를 교시하며, 이 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:

[화학식 1]

6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는, 예를 들어, 하기의 반응식 1에 제시된 방법을 포함하는 통상의 기술자에게 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다:

[반응식 1: 6 -{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4- 디아제판 -1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드에 대한 합성 경로]

다음의 약칭들이 사용되었다:

실험 방법

모든 시약들은 시판용 등급(commercial grade)이었고, 달리 특정되지 않는 한, 추가의 정제 없이 수령한 대로 이용하였다. 달리 특정되지 않는 한, 시약 등급 용매(reagent grade solvent)를 이용하였다. 마이크로 웨이브 가열(microwave heating)에 의해 촉진되는 반응은 Biotage 개시 시스템(Initiator system)에서 수행하였다. 예비 저압 크로마토그래피(preparative low pressure chromatography)를 RediSep 또는 GraceResolv 실리카(silica) 및 C18 역상 컬럼(reverse phase column)이 탑재된 CombiFlash Companion 또는 Combiflash RF 시스템을 이용하여 수행하였다. 예비 역상 HPLC(preparative reverse phase HPLC)를 ACE-5AQ, 100 x 21.20 mm, 5 mm 또는 Phenomenex Synergi Hydro-RP 80A AXIA, 100 x 21.20 mm, 4 mm 컬럼이 탑재된 UV 검출기를 이용한 Gilson 시스템에서 수행하였다. 가장 순도가 높은 분획(the purest fraction)을 수집하였고, 진공하에서 농축 및 건조시켰다. 통상적으로, 순도분석(purity analysis) 이전에 화합물들을 40°C 내지 60°C사이의 진공 오븐(vacuum oven)에서 건조시켰다. 분석 HPLC(analytical HPLC)를 Agilent 1100 시스템에서 수행하였다. 분석 LCMS(analytical LCMS)를 Waters ZQ 질량 분석기(mass spectrometer)를 이용한 Agilent 1100 HPLC 시스템에서 수행하였다. NMR을 Dual CryoProbe를 이용한 Bruker Avance 500 MHz Cryo Ultrashield에서 수행하였다. IR 분석을 Pike MIRacle 단일 반사 ATR (Pike MIRacle single reflection ATR)을 이용하여 Perkin Elmer FT-IR Spectrum BX에서 수행하였다. 융점 측정(melting point determination)을 Reichert Thermovar 고온 현미경(hotstage microscope)에서 수행하였다. 달리 명시되지 않는 한, 반응들은 실온에서 수행하였다. 화합물들은 lUPAC 규칙을 이용하여 자동적으로 명명되었다.

중간체 1

6- 클로로 - N -(피리딘-4-일)피리딘-2- 카복사미드

6-클로로피리딘-2-카르복시산 (5.50 g, 34.9 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 DCM (100 mL)에 용해시켰고, 옥살릴 클로라이드(7.09 mL, 83.8 mmol)를 추가했다. 반응 혼합물을 0.5 h 동안 교반시킨 다음에, 용매들을 진공속에서 (in vacuo ) 제거했다. 잔여물(residue)은 0°C로 냉각된 DCM (100 mL)에 용해시켰다. DIPEA(14.6 mL, 83.8 mmol) 및 4-아미노피리딘 (3.94 g, 41.9 mmol)을 추가했고, 반응물이 실온까지 승온되도록 둔 다음에, 0.5 h 동안 더 교반시켰다. 용매들을 진공속에서 제거했고, 잔여물은 DCM (100 mL)과 물 (75 mL) 사이에서 분배(partition)되었다. 수성층(aqueous layer)은 DCM (2 x 75 mL)으로 추출했고, 유기층(organic layer)을 합쳐, Na₂C0₃ (1 M, 75 mL), 브라인 (75 mL)으로 세척하였으며, 건조시켰고 (MgS0₄), 용매를 진공속에서 제거했다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여, 표제화합물 (6.66 g, 81.7%)을 오프 화이트 색상의 고체(off white solid)로 수득하였다. LCMS(ES⁺): 234.2 [MH]⁺.

중간체 2

6-(1,4- 디아제판 -1-일)- N -(피리딘-4-일)피리딘-2- 카복사미드

중간체 1 (1.5 g, 6.42 mmol)을 DMA (12.5 mL)에 용해시켰다. 호모피페라진 (3.22 g, 32.1 mmol)을 추가했고, 반응 혼합물을 Biotage 마이크로웨이브(Biotage microwave)를 사용하여, 180°C에서 0.5 h 동안 가열시켰다. 이 과정을 3회 더, 동일 규모(scale)에서 반복했고, 4개의 뱃치(batch)를 합쳤으며, 용매를 진공속에 서 제거했다. 잔여물을 DCM (300 mL)에 용해시켰고, sat aq Na₂C0₃ 용액 (150 mL), 브라인 (100 mL)으로 세척하였으며, 건조시켰고 (MgS0₄), 용매들을 진공속에서 제거했다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (6.88 g, 90.1%)을 연한 노란색의 고체(light yellow solid)로 수득하였다. LCMS(ES⁺): 298.2 [MH]⁺.

6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4- 디아제판 -1-일}- N -(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드

중간체 2 (4.88 g, 16.4 mmol)를 DCM (200 mL)에 용해시켰다. 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-온 (4.88 mL, 32.8 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (sodium triacetoxyborohydride) (17.4 g, 82.1 mmol)를 추가했고, 반응 혼합물을 20 h 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석시켰고, sat aq Na₂CO₃ 용액 (100 mL)으로 급랭(quenching)시켰다. 수성층을 DCM (100 mL)으로 추출했다. 유기층을 합쳤고, 브라인 (50 mL)으로 세척하였으며, 건조시켰고(MgS0₄), 용매를 진공속에서 제거했다. 잔여물을 MeCN으로부터 결정화(crystallisation)시킨 후에, 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 정제했다. 잔여물은 DCM (300 mL)과 sat aq Na₂C0₃ 용액 (100 mL) 사이에서 분배되었다. 수성층을 DCM (50 mL)으로 추출했고, 유기층을 합쳤으며, 브라인 (50 mL)으로 세척했고, 건조시켰으며(MgS0₄), 용매를 진공속에서 제거했다. 잔여물을 MeCN으로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (4.66 g, 67.3%)을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.

HPLC: Rt 3.47 min, 100% 순도(purity)

LCMS(ES⁺): 423.2 [MH]⁺

융점(Melting point): 157-159 °C.

본 발명은 다음의 생체내 연구에 적어도 부분적으로 기초한다.

연구 1

10종의 상이한 암 유형으로부터의 9종의 동계 세포주 (syngeneic cell line) [EMT-6 (유방암), MBT2 (방광암), CT26 (대장암), B16F10small, B16BL6 (두 세포주 모두 흑색종), A20 (림프종), LL/2 (폐암), Renca (신장암), H22 (간암)]를 배양시켰고, 대수 증식(exponential growth)일 때, 종양 발달(tumour development)을 위해 0.1mL의 PBS 중 종양세포를 마우스에 피하로 접종하였다. 평균 종양 크기(mean tumour size)가 약 80-120mm³에 도달된 후에, 마우스를 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드로 처리하였다 (7일 중 5일간 50mg/kg p.o.). 종양 부피를 주 2회, 적어도 2차원으로 캘리퍼(caliper)를 이용하여 측정했고, 이 부피를 식: V = 0.5 a x b ² [이 식에서, a와 b는 각각 종양의 긴 직경(long diameter) 및 짧은 직경(short diameter)임]을 이용하여 mm³으로 나타냈다. 종양 성장을 측정했고, 운반체 처리 그룹(vehicle treated group)과 비교하여, 종양 성장의 억제가 보고되었다. 모든 그룹이 8마리의 마우스를 포함했다. 그룹에서 종양이 2000mm³의 평균 부피에 달하면, 실험이 종료되었다.

이 결과는 표 1에 나타냈다.

[표 1]

이 데이터의 분석은 유방, 방광, 결장, 직장 및 간 종양의 성장을 현저하게 억제시키는 것에 있어서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 놀라운 선택적 효과를 나타냈다.

Claims

유방암(breast cancer), 방광암(bladder cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer) 또는 간암(liver cancer)의 치료에 이용하기 위한, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 화합물 (6-{4-[1-(Propan-2-yl)piperidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl}-N-(pyridin-4-yl)pyridine-2-carboxamide), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
단, 상기 이용은 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)와의 병용은 아닌, 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서,
6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 단일 약제학적 활성제(sole pharmaceutically active agent)인, 화합물 또는 이의 염.
유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서,
단, 상기 용도는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)와 병용되기 위한 것은 아닌 것인, 용도.
제3항에 있어서,
6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 단일 약제학적 활성제인, 용도.
유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 투여를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 치료학적 효과의 제공에 충분한 양의 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드 또는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것이되;
단, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 면역 관문 억제제와 병용하여 투여되지 않는 것인, 방법.
제5항에 있어서,
6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드는 상기 인간 또는 동물 대상체에게 투여되는 단일 약제학적 활성제인, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 유방암인, 화합물, 용도, 또는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 방광암인, 화합물, 용도, 또는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 결장암인, 화합물, 용도, 또는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 직장암인, 화합물, 용도, 또는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 간암인, 화합물, 용도, 또는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
암세포가 제거되는 것인, 화합물, 용도, 또는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
종양 덩어리가 감소되는 것인, 화합물, 용도, 또는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체는 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 것인, 화합물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체로부터의 시료는 적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 것인, 화합물, 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 11 FPKM인, 화합물, 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 12 FPKM인, 화합물, 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 13 FPKM인, 화합물, 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 14 FPKM인, 화합물, 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 15 FPKM인, 화합물, 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 16 FPKM인, 화합물, 용도 또는 방법.
하기 단계를 포함하는, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법:
인간 또는 동물 대상체로부터의 조직 시료가 높은 수준의 SDF-1를 갖는지에 대한 여부를 측정하는 단계; 및
적어도 10 FPKM의 SDF-1 수준을 갖는 것으로 이전에 측정된 상기 조직 시료에 기초하여, 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드의 투여를 필요로 하는 상기 인간 또는 동물 대상체에게 치료학적 효과를 제공하기에 충분한 양의 6-{4-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-1,4-디아제판-1-일}-N-(피리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 투여하는 단계.
제22항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 11 FPKM인, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
제22항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 12 FPKM인, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
제22항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 13 FPKM인, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
제22항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 14 FPKM인, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
제22항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 15 FPKM인, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
제22항에 있어서,
상기 SDF-1 수준은 적어도 16 FPKM인, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.
제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
암은 유방암, 방광암, 결장암, 직장암 또는 간암인, 종양 및/또는 암을 치료 또는 예방하는 방법.