KR20190108592A - 흡입기 및 흡입기용 공기 유동 어댑터 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 분말 약제의 흡입을 위한 흡입기를 설명한다. 흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 몸체는, 공기 유입구 및, 공기 유입구를 통해 몸체로 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비한다. 배출구는, 공기 유입구의 총 단면적의 80%를 초과하는, 유동의 총 단면적을 갖는다.
Description
본 발명은 건조 분말 흡입기(inhaler)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 공기 유동 어댑터(airflow adaptor)를 포함하는 호흡 작동식(breath-actuated) 건조 분말 흡입기에 관한 것이다. 본 발명은 또한 장애의 호흡기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
천식과 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)를 포함하는 호흡 문제의 치료에 있어서, 문제점은, 환자가 상이한 레벨의 질환의 중증도를 갖는다는 것이다. 이 중증도는, 환자들 사이에서 그리고 상이한 날(좋은 날 및 나쁜 날)에 동일한 환자 내에서 다양할 수 있다. 가장 심각한 환자는, 이들이 흡입할 때 높은 유량을 생성하는데 어려움을 갖고, 반면에 덜 심각한 환자는, 이들이 흡입할 때 항상 높은 유량을 가질 수도 있다. 현재 흡입기 개발에 대한 모든 접근법에 적합한 하나의 사이즈가 존재한다. 동일한 디바이스가, 중증이건 또는 경증이건간에 모든 환자에 약제를 투여하는데 사용된다. 중증 환자를 치료하기 위해 활성제의 양이 증가된다. 이는, 환자 집단 사이의 흡입 체적 유량의 편차 및 미립자 분율(fine particle fraction) 운반에 관해 갖는 영향을 다루지 않는다.
호흡 작동식 건조 분말 흡입기용 응집 해제기(deagglomerators)가 WO 01/97889호에 개시된다.
EP 2496294-A호는 공기 바이패스를 갖는 일 유형의 흡입기를 개시한다.
그러나, 호흡 작동식 건조 분말 흡입기의 유량 의존성, 및 특히 이들 흡입기가 운반하는 약제의 운반된 투여량의 유량 의존성을 감소시키는 계속적인 요구가 존재한다. 특히, 상이한 환자 그룹이 동일한 호흡 작동식 건조 분말 흡입기로부터 실질적으로 동일한 운반된 투여량을 수용하는 것을 보장하는 요구가 존재한다.
더 양호한 운반된 투여량 특성을 제공하는, 호흡 작동식 건조 분말 흡입기, 및 특히 응집 해제기를 갖는 흡입기를 제공하기 위한 요구가 또한 존재한다. 특히, 개선된 운반된 투여량 균일성을 제공하는 호흡 작동식 건조 분말 흡입기에 대한 요구가 존재한다.
이들 및 다른 문제점은, 독립 청구항에 따른 공기 유동 어댑터를 포함하는 호흡 작동식 건조 분말 흡입기; 및 응집 해제기의 배출구 포트를 통한 공기 유동을 변경하기 위한 방법에 관한 것이다. 다른 유리한 실시예가, 종속 청구항에 개시된다.
본 명세서는, 분말 약제의, 예를 들어 건조 분말의, 흡입을 위한 흡입기로서, 흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 몸체는, 공기 유입구 및, 공기 유입구를 통해 몸체에 진입하는 공기와 건조 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 배출구는, 공기 유입구의 총 단면적의 80%를 초과하는, 유동을 위한 총 단면적을 갖는다. 이는, 놀랍게도 그리고 유리하게, 유량의 범위에 걸쳐 개선된 미립자 분율 일관성을 제공한다. 이는 중증 환자가 경증 환자에 운반될 것과 유사한 양의 약제를 얻을 것이라는 것을 의미한다. 마찬가지로, 나쁜 날, 즉 낮은 흡입 유량을 갖는 경증 환자는 좋은 날, 즉 높은 흡입 유량에서와 동일한 양을 얻을 것이다. 바이패스 공기를 포함하여, 유입구 유동 면적에 대해 상대적으로 큰 배출구 유동 면적은 더 낮은 유량에서 약물 운반이 감소할 것으로 예측될 것이다. 공기 유동 바이패스의 부가는, 예측 불가능한 미립자 분율 운반을 생성할 것으로 또한 예측될 것이다. 그러나, 놀랍게도, 유량 의존성은 실제로 감소된다.
배출구의 총 단면적은, 유입구의 총 단면적의 85% 초과일 수 있고; 선택적으로 125% 미만일 수 있으며, 예를 들어 90 내지 100%일 수 있고, 일 예로 약 95%일 수 있다. 이러한 값들 내의, 특히 약 95%의, 배열은, 30 내지 90 L/min 또는 45 내지 90 L/min의 광범위한 범위의 유량을 가로지르는, 특히 양호한 미립자 분율 운반을 제공하는 것으로 발견되었다.
배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구뿐만 아니라, 약제를 동반하지 않는 공기만의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함할 수 있을 것이다.
각각의 2차적 배출구는, 비-링형 또는 비-환형 형태일 수 있을 것이다.
각각의 2차적 배출구는, 원형 개구를 포함할 수 있을 것이다.
복수의 상기 2차적 배출구가 제공될 수 있을 것이다. 이 경우에, 상기 2차적 배출구는, 1차적 배출구 주위에 구성되는 시리즈로 배열될 수 있을 것이다. 시리즈는, 4개의 원형 개구의 직사각형 그리드를 포함할 수도 있지만, 다른 배열도 고려된다.
1차적 배출구는, 실질적으로 원형일 수 있을 것이다.
1차적 배출구는, 30 내지 50 mm2의, 통상적으로 35 내지 45 mm2의, 일 예로 약 38.50 mm2의 단면적을 가질 수 있을 것이다.
모든 상기 2차적 배출구의 총 단면적은, 5 내지 15 mm2, 통상적으로 8 내지 12 mm2, 일 예로 약 10.00 mm2이다. 선택적으로, 모든 상기 2차적 배출구의 단면적은, 공기 유입구 영역의 약 10% 내지 50%, 통상적으로 15% 내지 25%, 일 예로 약 20%이다.
공기 유입구의 총 단면적은, 40 내지 60 mm2, 통상적으로 45 내지 55 mm2, 일예로 약 50.80 mm2 일 수 있을 것이다.
공기 유입구는, 대체로 타원형 형상이며 그리고 타원의 일부인 상부 에지 부분 또는 하부 에지 부분을 적어도 구비할 수 있고; 공기 유입구는 바람직하게, 공기 유입구의 상기 대체로 타원형의 형상의 주축에 평행하게 그를 가로질러 연장되는 적어도 하나의 그릴 부재를 포함한다.
흡입기는, 분말 약제를 동반하지 않는 공기를 위한 적어도 하나의 유입 포트 뿐만 아니라 분말 약제를 동반하는 공기를 위한 약제 유입구를 구비하는 소용돌이 챔버를 갖는, 응집 해제기를 포함할 수 있고, 약제 유입구와 조합되는 적어도 하나의 유입 포트를 통한 유동의 면적은, 몸체로의 유입구의 총 단면적보다 작은; 바람직하게 (a) 또한 배출구의 단면적보다 작은 및/또는 (b) 약 40 mm2인, 조합 단면적을 갖는다.
조합 단면적은, 모든 2차적 배출구의 총 단면적보다 3배 내지 5배 더 크고, 예를 들어 약 4배 더 클 수 있을 것이다.
배출구는, 흡입기의 마우스피스에 형성될 수 있을 것이다.
흡입기에 의해 방출되는 물질의 기둥(plume)의 원추각이, 35도 미만일 수 있을 것이다. 이 원추각은, 25도 초과 또는 30도 초과일 수 있고, 일 예로 약 33.5도 또는 33.52도일 수 있을 것이다. 이러한 경우들 중의 임의의 경우에서, 원추각은, 공기가 그를 통해 유동하게 하기 위해 흡입기의 마우스피스에 인가되는 4 kPa의 압력 강하와 더불어 달성될 수 있을 것이다.
흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 거리에서, 흡입기로부터 방출되는 물질의 기둥의 단면적은, 6 cm2 미만, 선택적으로 5 cm2 미만, 예를 들어 약 4.5 cm2일 수 있을 것이다. 이러한 경우들 중의 임의의 경우에서, 이 단면적은, 2 cm2 초과, 3 cm2 초과 또는 4 cm2 초과일 수 있을 것이다. 이러한 경우들 중의 임의의 경우에서, 단면적은, 일부 예에서, 공기가 그를 통해 유동하게 하기 위해 흡입기의 마우스피스에 인가되는 4 kPa의 압력 강하와 더불어 달성될 수 있을 것이다.
흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 거리에서, 흡입기로부터 방출되는 물질의 기둥의 최대 단면 치수 대 최소 단면 치수의 비는, 1.8 미만, 선택적으로 1.7 미만 또는 1.6 미만, 일 예로 1.55일 수 있을 것이다. 이 비는, 이러한 경우들 중의 임의의 경우에서, 1.2 초과, 1.3 초과, 1.4 초과 또는 1.5 초과일 수 있을 것이다. 이러한 경우들 중의 임의의 경우에서, 비는, 일부 예에서, 공기가 그를 통해 유동하게 하기 위해 흡입기의 마우스피스에 인가되는 4 kPa의 압력 강하와 더불어 달성될 수 있을 것이다.
배출 기둥은, 기둥을 가로지르는 분말 입자의 대체로 균일한 스프레이 패턴을 구비할 수 있지만, 스프레이 패턴은, 기둥의 주연부 부근, 또는 주연부보다 기둥의 중심 부근 및 중심에서, 더 조밀한 스프레이를 가질 수 있을 것이다.
흡입기는, 건조 분말 약제를 포함할 수 있을 것이다. 이는, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 화합물을 포함할 수 있는, 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있을 것이다. 살메테롤은, 살메테롤 크시나포에이트일 수 있을 것이다. 이하에 설명되는 바와 같이, 다른 활성 성분들이, 다른 실시예에 대해 고려된다.
1차적 포트 및 2차적 포트는, 2 kPa, 4 kPa 및 6 kPa의 압력 강하에서의 Copley Scientific 차세대 임팩터 시험에서, 스테이지 4 입자들의 운반이, 입자의 최대 중량과 입자의 최소 중량 사이에서 변동하도록, 그리고 입자의 최대 중량이, 최소 중량보다 50% 미만으로 더 크도록, 선택적으로 35% 미만으로 더 크거나 또는 30% 미만으로 더 크도록, 일 예로 약 25% 더 크도록, 구성될 수 있을 것이다. 최대 중량은, 최소 중량보다 1% 초과로, 5% 초과로 또는 10% 초과로 더 클 수 있을 것이다.
1차적 포트 및 2차적 포트는, 2 kPa, 4 kPa 및 6 kPa의 압력 강하에서의 Copley Scientific 차세대 임팩터 시험에서, 스테이지 5 입자의 운반이, 입자의 최대 중량과 입자의 최소 중량 사이에서 변동하도록, 그리고 입자의 최대 중량이, 최소 중량보다 20% 미만으로 더 크도록, 선택적으로 17.5% 미만으로 더 크거나 또는 15% 미만으로 더 크도록, 일 예로 약 14% 더 크도록, 구성될 수 있을 것이다. 최대 중량은, 최소 중량보다 1% 초과로, 5% 초과로 또는 10% 초과로 더 클 수 있을 것이다.
본 명세서는 또한, 다른 양태에서, 분말 약제의, 예를 들어 건조 분말의, 흡입을 위한 흡입기로서, 흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 몸체는, 공기 유입구 및, 공기 유입구를 통해 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 35도 미만인 기둥의 원추각을 갖는, 흡입기에 의해 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기를 개시한다. 이는 선택적으로, 흡입기를 가로질러 인가되는 4 kPa의 압력 강하에서 달성된다.
본 명세서는, 다른 양태에서, 분말 약제의, 예를 들어 건조 분말의, 흡입을 위한 흡입기로서, 흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 몸체는, 공기 유입구 및, 공기 유입구를 통해 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 평면에서 6 cm2 미만인 단면적을 갖는, 흡입기에 의해 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기를 개시한다. 이는 선택적으로, 흡입기를 가로질러 인가되는 4 kPa의 압력 강하에서 달성된다.
본 명세서는, 다른 양태에서, 분말 약제의, 예를 들어 건조 분말의, 흡입을 위한 흡입기로서, 흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 몸체는, 공기 유입구 및, 공기 유입구를 통해 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 평면에서 1.8 미만인 최대 단면 치수 대 최소 단면 치수의 비를 갖는, 흡입기로부터 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기를 개시한다. 이는 선택적으로, 흡입기를 가로질러 인가되는 4 kPa의 압력 강하에서 달성된다.
본 명세서는, 다른 양태에서, 분말 약제의 흡입을 위한 흡입기로서, 흡입기는, 몸체, 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통 및, 분말 약제의 응집을 해제시키기 위한 위한 소용돌이 챔버를 구비하고, 몸체는, 공기 유입구 및, 공기 유입구를 통해 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 약 95도 내지 약 100도의 기둥 각도를 갖는, 흡입기에 의해 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기를 개시한다. 이는 선택적으로, 흡입기를 가로질러 인가되는 4 kPa의 압력 강하에서 달성된다.
본 발명의 다른 양태가, 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 활성 성분의 치료적 유효량을 투여하기 위해, 앞선 개시들 중 어느 하나의 흡입기를 작동하는 단계를 포함하는 것인, 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
흡입기는, 건조 분말 흡입기일 수 있으며, 그리고 흡입기를 작동하는 단계는, 흡입기를 통해 흡입하는 것을 포함할 수 있을 것이다.
호흡기 질환 또는 장애는, 천식일 수 있을 것이다.
호흡기 질환 또는 장애는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)일 수 있을 것이다.
하나 이상의 활성 성분은, 부데소나이드 및/또는 포르모테롤 푸마레이트를 포함할 수 있을 것이다.
하나 이상의 활성 성분은, 알부테롤 또는 살부타몰 설페이트를 포함할 수 있을 것이다.
하나 이상의 활성 성분은, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 화합물을 포함할 수 있을 것이다. 살메테롤은, 살메테롤 크시나포에이트일 수 있을 것이다.
하나 이상의 활성 성분은, 건조 분말 형태로 제공될 수 있을 것이다. 건조 분말은, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 화합물을 포함할 수 있을 것이다. 살메테롤은, 살메테롤 크시나포에이트일 수 있을 것이다. 다른 활성 성분들이, 다른 예에서 사용될 수 있을 것이다.
본 발명은 다양한 방식으로 수행될 수 있으며, 그리고 바람직한 개시가, 이제 첨부 도면을 참조하여 예로서 설명될 것이다.
도 1은 바람직한 흡입기에 사용되는 공기 유동 어댑터의 원위 단부에 대한 의 도면을 도시하고;
도 2는 도 1의 공기 유동 어댑터의 근위 단부에 대한 도면을 도시하며;
도 3은 공기 유동 어댑터의 대안적인 실시예를 도시하고;
도 4는 도 2의 공기 유동 어댑터와 함께하는 사용을 위한, 또는 도 3에서 변형된 바와 같은, 응집 해제기를 도시하며;
도 5는, 소용돌이 챔버 바이패스 포트를 구비하고, 공기 유동 어댑터는 도 2에서와 같은, 도 4의 응집 해제기를 도시하고;
도 6은, 도 4 및 도 5의 부품들을 포함하는, 건조 분말 흡입기를 도시하며;
도 7은 도 6의 건조 분말 흡입기를 통한 단면을 도시하고;
도 8은 도 6 및 도 7의 흡입기의 공기 유입구를 도시하며;
도 9는, 건조 분말 약제의 배치(batch)에 대한 비교 미립자 분율 그래프들을 도시하고, 하나의 그래프는 도 6 및 도 7의 흡입기와 함께하는 사용을 위한 것이며 그리고 다른 그래프는 동일하지만 바이패스 유동 개구들을 생략함에 의한 공기 바이패스의 생략에 대한 것이고;
도 10은 도 9의 그래프에 대응하지만 건조 분말 약제의 제2 배치에 대한 것인 그래프들을 도시하며;
도 11a 내지 도 11c는 표 1의 결과에 대응하는 그래프들을 도시하고;
도 12a 및 도 12B는 기둥 원추각 시험의 결과들을 도시하며;
도 13a 및 도 13B는 스프레이 패턴 시험의 결과들을 도시한다.
도 1은 바람직한 흡입기에 사용되는 공기 유동 어댑터의 원위 단부에 대한 의 도면을 도시하고;
도 2는 도 1의 공기 유동 어댑터의 근위 단부에 대한 도면을 도시하며;
도 3은 공기 유동 어댑터의 대안적인 실시예를 도시하고;
도 4는 도 2의 공기 유동 어댑터와 함께하는 사용을 위한, 또는 도 3에서 변형된 바와 같은, 응집 해제기를 도시하며;
도 5는, 소용돌이 챔버 바이패스 포트를 구비하고, 공기 유동 어댑터는 도 2에서와 같은, 도 4의 응집 해제기를 도시하고;
도 6은, 도 4 및 도 5의 부품들을 포함하는, 건조 분말 흡입기를 도시하며;
도 7은 도 6의 건조 분말 흡입기를 통한 단면을 도시하고;
도 8은 도 6 및 도 7의 흡입기의 공기 유입구를 도시하며;
도 9는, 건조 분말 약제의 배치(batch)에 대한 비교 미립자 분율 그래프들을 도시하고, 하나의 그래프는 도 6 및 도 7의 흡입기와 함께하는 사용을 위한 것이며 그리고 다른 그래프는 동일하지만 바이패스 유동 개구들을 생략함에 의한 공기 바이패스의 생략에 대한 것이고;
도 10은 도 9의 그래프에 대응하지만 건조 분말 약제의 제2 배치에 대한 것인 그래프들을 도시하며;
도 11a 내지 도 11c는 표 1의 결과에 대응하는 그래프들을 도시하고;
도 12a 및 도 12B는 기둥 원추각 시험의 결과들을 도시하며;
도 13a 및 도 13B는 스프레이 패턴 시험의 결과들을 도시한다.
도 1은 본 개시에 따른 공기 유동 어댑터의 실시예를 도시하고, 특히 흡입기에서의 사용을 위한 공기 유동 어댑터(200)의 원위 단부(2010)를 도시한다. 공기 유동 어댑터는, 제1 원주방향 플랜지(206)를 갖는 도관(2020)을 포함한다. 도관(2020)은, 원형 단면을 갖지만; 예를 들어, 원형, 정사각형 또는 삼각형과 같은, 임의의 단면 형상을 가질 수 있을 것이다.
도 2는 공기 유동 어댑터(200)의 근위 단부(2090)의 도면을 도시하고 있다. 공기 유동 어댑터는, 제1 원주방향 플랜지(2030)를 갖는 도관(2020)을 포함한다. 도시되어 있는 도관은, 원형 단면을 갖지만; 예를 들어, 원형, 정사각형 또는 삼각형과 같은, 임의의 단면 형상을 가질 수 있을 것이다.
공기 유동 어댑터(200)는, 호흡 유도된 저압이 공기 유동 어댑터(200)의 원위 단부에 인가될 때, 도관 내의 공기 유동과 독립적으로, 어댑터의 근위 단부(2090)로부터 어댑터의 원위 단부(2010)로 공기가 유동하게 하기 위한 수단을 또한 포함한다. 호흡 유도된 저압이 공기 유동 어댑터(200)의 원위 단부(2010)에 인가될 때, 도관(2020) 내의 공기 유동에 독립적으로, 어댑터의 근위 단부(2090)로부터 어댑터의 원위 단부(2010)로 공기가 유동하게 하기 위한 수단은, 비교적 큰 원형 중앙 배출구(201)를 또한 갖는, 제1 원주방향 플랜지(2030) 내의 4개의 개구(202, 203, 204, 205)의 형태이다.
대안적인 실시예에서, 다른 개수의 개구가, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 5개, 6개, 8개 또는 그 초과의 개구가, 존재할 수 있을 것이다. 도시되어 있는 개구는, 원형 단면을 갖지만; 예를 들어, 원형, 정사각형 또는 삼각형과 같은, 임의의 단면 형상을 가질 수 있을 것이다.
공기 유동 어댑터(200)는, 도 2에 도시된 바와 같이, 제2 원주방향 플랜지(208)를 더 구비한다. 제2 원주방향 플랜지는, 4개의 개구(210, 211, 212)(4번째 개구는 도시되지 않음)을 포함한다. 그러나, 원주방향 플랜지는, 임의의 개수의 개구를, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 6개 또는 8개의 개구를, 포함할 수 있을 것이다. 도시되어 있는 개구는, 원형 단면을 갖지만; 예를 들어, 원형, 정사각형 또는 삼각형과 같은, 임의의 단면 형상을 가질 수 있을 것이다. 제2 원주방향 플랜지(208)는, 다른 실시예에서는 생략될 수 있을 것이다.
제1 및 제2 원주방향 플랜지는, 임의의 형상일 수 있지만; 바람직하게 건조 분말 흡입기의 마우스피스와 정합하는 것을 가능하게 하는 형상이다. 바람직하게, 원주방향 플랜지들은, 사용 중에 공기가 정합 표면을 가로질러 유동하지 않도록, 정합된다.
도관(2020)에서의 어댑터의 근위 단부(2090)는, 응집 해제기 배출구 포트(532)로부터 도관(2010)의 원위 단부로의 유체 소통을 허용한다. 특히, 공기 유동 어댑터(200)는, 도 2에 도시된 바와 같이, 응집 해제기(500)(도 5)의 배출구 포트(532)와 정합하기 위한 정합 표면(214)을 갖는다. 바람직하게, 원주방향 플랜지들은, 사용 중에 공기가 정합 표면을 가로질러 유동하지 않도록, 정합된다. 특정 실시예에서, 배출구 포트 및 공기 유동 어댑터는, 단일 구조물일 수 있는 것으로 이해된다.
도 3은 변형된 공기 유동 어댑터(300)의 근위 단부(301)의 도면을 도시하고 있다. 공기 유동 어댑터는, 제1 원주방향 플랜지(303)를 갖는 도관(302)을 포함한다. 도시되어 있는 도관은, 원형 단면을 갖지만; 예를 들어, 원형, 정사각형 또는 삼각형과 같은, 임의의 단면 형상을 가질 수 있을 것이다.
공기 유동 어댑터(300)는, 호흡 유도된 저압이 공기 유동 어댑터(304, 305, 306)(4번째 공기 유동 어댑터는 도시되지 않음)의 원위 단부에 인가될 때, 도관 내의 공기 유동에 독립적으로, 어댑터의 근위 단부로부터 어댑터의 원위 단부로 공기가 유동하게 하기 위한 수단을 또한 포함한다. 호흡 유도된 저압이 공기 유동 어댑터의 원위 단부에 인가될 때, 도관 내의 공기 유동에 독립적으로 어댑터의 근위 단부로부터 어댑터의 원위 단부로 공기가 유동하게 하기 위한 수단은, 제2 원주방향 플랜지(308)로부터 제1 원주방향 플랜지(309)로 연장되는 4개의 제2 도관(304, 305, 306)(4번째 제2 도관은 도시되지 않음)의 형태이다. 도시되어 있는 제2 도관은, 원형 단면(310, 311, 312)(4번째 원형 단면은 도시되지 않음)을 갖지만; 예를 들어, 원형, 정사각형 또는 삼각형과 같은, 임의의 단면 형상을 가질 수 있을 것이다.
도관(302)의 근위 단부(309)는, 건조 분말 흡입기의 응집 해제기의 배출구 포트와 유체 소통하는 데 적합하다. 특히, 도 3에 도시되어 있는 공기 유동 어댑터(300)는, 건조 분말 흡입기의 응집 해제기의 배출구 포트와 정합하기 위한 정합 표면(313)을 갖는다. 바람직하게, 원주방향 플랜지들은, 사용 중에 공기가 정합 표면을 가로질러 유동하지 않도록, 정합된다. 특정 실시예에서, 배출구 포트 및 공기 유동 어댑터는, 단일 구조일 수 있는 것으로 이해된다.
본 개시의 공기 유동 어댑터는, 임의의 적합한 중합체 재료로부터 성형될 수 있을 것이다. 적합한 중합체 재료는, 폴리프로필렌 및 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(모두 BASF로부터 입수 가능함)을 포함한다.
도 4는, 도 1 내지 도 3의 공기 유동 어댑터를 구비하기에 적합한, 응집 해제기(500)를 도시하고 있다. 응집 해제기(500)는, 제1 단부(518)로부터 제2 단부(520)까지 축(A)을 따라 연장되는, 소용돌이 챔버(514)를 형성하는 내부벽(512); 흡입기의 건조 분말 전달 통로와 소용돌이 챔버(514)의 제1 단부(518) 사이에 유체 소통을 제공하기 위한 소용돌이 챔버(514)의 제1 단부(518) 내의 건조 분말 공급 포트(522); 응집 해제기(500)의 외부의 영역과 소용돌이 챔버(514)의 제1 단부(518) 사이에 유체 소통을 제공하는, 소용돌이 챔버(514)의 제1 단부(518)에 인접한 소용돌이 챔버(514)의 내부벽(512) 내의 적어도 하나의 유입 포트(524, 525); 소용돌이 챔버(514)의 제2 단부(520)와 공기 유동 어댑터(도시되지 않음) 사이에 유체 소통을 제공하는, 배출구 포트(532)를 포함하고; 여기서, 공기 유동 어댑터(도시되지 않음)의 원위 단부에서, 호흡 유도된 저압은, 공기가 건조 분말 공급 포트(522) 및 유입 포트(524, 525)를 통해 소용돌이 챔버(514) 내로 유동하게 한다.
바람직하게, 적어도 하나의 유입 포트(524, 525)는, 축(A)에 대해 실질적으로 횡방향이며 그리고 소용돌이 챔버(514)의 원형 단면에 실질적으로 접하는 방향으로 연장되는, 2개의 정대향하는 유입 포트(524, 525)를 포함한다. 그 결과, 유입 포트들을 통해 소용돌이 챔버(514)에 진입하는, 도 4에 화살표 2 및 화살표 3에 의해 도시되는 공기 유동은, 적어도 초기에 소용돌이 챔버의 축(A)에 대해 횡방향으로 지향되며 그리고 공급 포트(522)를 통해 진입하는 공기 유동과 충돌하여 난류를 생성한다. 도 4에 화살표 4에 의해 도시되는 조합된 공기 유동은, 이어서 소용돌이 챔버(514)의 내부벽(512)과 충돌하여 와류를 형성하며 그리고 소용돌이 챔버의 제2 단부(520)를 향해 이동함에 따라 추가적인 난류를 생성한다.
도 4를 참조하면, 응집 해제기(500)는, 소용돌이 챔버의 축(A)으로부터 반경방향 외향으로 적어도 부분적으로 연장되는, 소용돌이 챔버(514)의 제1 단부(518)의 베인들(526)을 포함한다. 각각의 베인(526)은, 적어도 부분적으로 소용돌이 챔버(514)의 축(A)에 횡방향인 방향으로 지향하는, 경사면(528)을 갖는다. 베인들(526)은, 조합된 공기 유동(4)의 적어도 일부가 경사면(528)과 충돌하도록 크기 설정된다. 바람직하게, 베인들은, 축(A)과 정렬된 허브(530)와 소용돌이 챔버(514)의 벽(512) 사이에서 각각 연장되는, 4개의 베인(526)을 포함한다.
도 4에 도시된 바와 같이, 응집 해제기(500)는, 소용돌이 챔버(514)의 제2 단부(520)와 공기 유동 어댑터(도시되지 않음) 사이의 유체 소통을 제공하기 위한 배출구 포트(532)를 더 포함한다. 공기 유동 어댑터(도시되지 않음)의 원위 단부에서, 호흡 유도된 저압은, 공급 포트(522)를 통한 공기 유동 및 유입 포트들을 통한 공기 유동들(2, 3)을 허용하며 그리고 조합된 공기 유동(4)을 소용돌이 챔버(514)를 통해 흡인한다. 조합된 공기 유동(4)은 이어서, 배출구 포트(532)를 통해 소용돌이 챔버(514)를 빠져나간다. 바람직하게, 배출구 포트(532)는, 공기 유동(4)이 배출구 포트(532)의 내부벽과 충돌하여 추가의 난류를 생성하도록, 축(A)에 실질적으로 횡방향으로 연장된다.
건조 분말 전달 통로 및 사전결정된 양의 건조 분말을 전달 통로에 노출시키기 위한 건조 분말 저장통(800)(도 7)를 포함하는 호흡 작동식 건조 분말 흡입기와 조합한 응집 해제기(500)의 사용 도중에, 공기 유동 어댑터(200)의 원위 단부(2010)에서 환자 흡입은, 공기 유동들(2, 3)이 건조 분말 공급 포트(522) 및 유입 포트(524, 525)를 통해 각각 진입하도록 한다. 도시되지는 않았지만, 공급 포트(522)를 통한 공기 유동은, 건조 분말을 소용돌이 챔버(514) 내로 비말 동반한다. 공기 유동 및 비말 동반된 건조 분말은, 종방향으로 공급 포트(522)에 의해 소용돌이 챔버 내로 유도되고, 반면에 유입 포트들(524, 525)로부터의 공기 유동들(2, 3)은, 공기 유동들이 충돌하여 실질적으로 조합되도록, 횡방향으로 유도된다.
조합된 공기 유동(4) 및 비말 동반된 건조 분말의 일부는 이어서, 건조 분말의 입자 및 임의의 응집체가 경사면들과 충돌하여 하는 것 및 서로 충돌하는 것을 야기하도록, 베인들(526)의 경사면들(528)과 충돌한다. 소용돌이 챔버(514)의 기하학적 구조는, 조합된 공기 유동(4) 및 비말 동반된 건조 분말이 소용돌이 챔버를 통해 난류, 나선형 경로 또는 와류를 따르게 한다. 이해될 수 있는 바와 같이, 소용돌이 챔버(514)의 감소하는 단면은, 방향을 연속적으로 변경하며 그리고 나선형 조합된 공기 유동(4) 및 비말 동반된 건조 분말의 속도를 증가시킨다. 따라서, 건조 분말의 입자 및 임의의 응집체는, 소용돌이 챔버(514)의 벽(512)에 지속적으로 충돌하고 서로 충돌하여, 입자와 응집체 사이에 상호 분쇄 또는 파쇄 작용을 야기한다. 게다가, 베인들(526)의 경사면들(528)로부터 편향되는 입자 및 응집체는, 추가의 격돌 및 충돌을 야기한다. 일정한 격돌 및 충돌은, 임의의 응집체가 부가의 입자로 파열되게 하고, 입자가 실질적으로 미분화되게 한다.
소용돌이 챔버(514)를 나올 때, 조합된 공기 유동(4) 및 비말 동반된 건조 분말의 방향은, 배출구 포트(532)를 통해, 축(A)에 대하여 횡방향으로 다시 변경된다. 조합된 공기 유동(4) 및 비말 동반된 건조 분말은, 유동의 소용돌이 성분을 보유하여, 공기 유동(4) 및 비말 동반된 건조 분말이 배출구 포트(532)를 통해 나선형으로 소용돌이를 일으키게 한다. 미분화된 분말 및 임의의 잔류 응집체는, 소용돌이 챔버(514)로부터 부여된 소용돌이를 유지하기 때문에, 소용돌이 유동은, 환자에 의해 흡입되기 전에, 임의의 잔류 응집체의 추가의 파열을 야기하기 위해 배출구 포트(532) 내에 추가적인 격돌을 유발한다.
도 5는 본 발명에 따른 공기 유동 어댑터(200)를 갖는 응집 해제기(500)를 도시하고 있다. 응집 해제기(500)는, 배출구 포트(530)와 응집 해제기의 외부의 영역 사이에 유체 소통을 제공하는, 공기 유동 어댑터(200)를 포함한다. 개구들(202, 203, 204, 205, 210, 211, 212)은, 호흡 유도된 저압이 공기 유동 어댑터의 원위 단부에 인가될 때, 소용돌이 챔버(514)에 독립적으로, 공기 유동 어댑터의 근위 단부(2090)로부터 공기 유동 어댑터(200)의 원위 단부(2010)로 공기가 유동하게 하는, 소용돌이 챔버 바이패스 포트로서 작용한다. 공기 유동 어댑터(501)의 원위 단부에서 호흡 유도된 저압은 또한, 공기가 건조 분말 공급 포트(522) 및 적어도 하나의 유입 포트(524, 525)를 통해 소용돌이 챔버(514) 내로 유동하도록 한다. 조합된 공기 유동(화살표 4)은, 도관(507)을 통해 공기 유동 어댑터(501)를 떠나간다(화살표 6에 의해 도시되어 있음). 소용돌이 챔버를 바이패스한 공기 유동은, 공기 유동 어댑터의 원위 단부(2010)에서 제1 원주방향 플랜지(206) 내의 개구들(202, 203, 204, 205)을 통해 공기 유동 어댑터를 떠나간다(5로 표기된 화살표에 의해 도시되어 있음).
본 발명의 응집 해제기 및 공기 유동 어댑터를 포함하는데 적합한 호흡 작동식 건조 분말 흡입기가, US6748947호에 개시되며 그리고 상표명 SPIROMAXTM 하에 판매된다.
도 6은 어댑터(200) 및 응집 해제기(500)가 장착되는 호흡 작동식 건조 분말 흡입기(600)의 외관을 도시하고 있다.
도 7은 공기 유동 어댑터(200)를 포함하는 응집 해제기(500)를 포함하는 건조 분말 흡입기(600)를 단면도로 도시하고 있다.
제1 및 제2 원주방향 플랜지(2030, 208) 내의 개구들(202, 203, 204, 205, 210, 211, 212)은, 소용돌이 챔버 바이패스 포트의 기능을 수행한다. 이에 따라, 사용시, 공기 유동 어댑터(200)의 원위 단부(2010)에서의 호흡 작동식 저압은, 공기가 제1 원주방향 플랜지(2030) 및 제2 원주방향 플랜지(208) 내의 개구를 통해 유동하도록 한다. 공기 유동 어댑터(200)의 원위 단부(2010)에서의 호흡 작동식 저압은 또한, 공기가 약제를 비말 동반시켜 이를 공급 포트를 통해 소용돌이 챔버(514)로 전달하도록 한다.
베인들(526)은, 소용돌이 챔버의 제1 단부에 비회전식으로 단단히 부착되며 그리고 소용돌이 챔버(514)의 축(A)으로부터 적어도 부분적으로 반경방향 외향으로 연장된다. 경사면들(528)은, 조합된 공기 유동의 일부가 소용돌이 챔버(514)의 제2 단부(520)를 향하여 실질적으로 종방향으로 편향되도록 한다.
흡입기는, 투여 컵(804)을 저장통(800)로부터의 건조 분말 약제로 충전하며 그리고, 투여된 투여 컵(804)을 흡입기 공기 유입구(806)(도 6 및 도 8)로부터 공급 포트(522)(도 4)로 이어지는 건조 분말 전달 통로 내에 배치하도록, 링크 장치(도시되지 않음)를 통해 투여 컵(804)을 작동적으로 이동시키기 위해, 제거 가능하거나 또는 회전 가능한 마우스피스 캡(802)을 갖는다.
공기 유입구(806)는, 흡입기의 본체(808)가 흡입 중에 수직으로 유지될 때 그의 주축(C)이 수평인, 타원형이다. 공기 유입구(806)는, 상부 에지(810) 및 하부 에지(812)를 구비하며, 이들든 모두 타원의 일부를 형성하도록 성형된다. 공기 유입구(806)는, 그 주축(C)을 따라 연장되는, 중앙 그릴 부재(814)를 갖는다. 공기 유입구(806)는, 50.80 mm2의 단면적을 갖는다. 도시되어 있는 유입구(806)는, 배출구로의 공기 유동의 유일한 소스이다. 공급 포트(522), 공기 바이패스 포트(들), 유입 포트들(524, 525) 및 배출구 포트는 각각, 동일한 유입구(806)를 공유한다.
공급 포트(522)의 단면적은, 약 5 내지 15 mm2이고, 일 예로 약 7.5 mm2이다.
2개의 유입 포트(524, 525)는 각각, 약 10 내지 20 mm2의 면적을 가지며, 2개의 예로 약 15 또는 약 16 mm2이며, 따라서 이들 사이의 총 면적은 약 20 내지 40 mm2이고, 2개의 예로 약 30 또는 약 32 mm2이다. 도관(2020)의 중앙 원형 배출구(816)의 단면적은, 38.50 mm2이고, 각각의 바이패스 공기 개구(202, 203, 204, 205) 뿐만 아니라 제2 원주방향 플랜지(208) 내의 4개의 개구(210, 211, 212)는 각각, 2.5 mm2이며, 따라서 공기 유입구(806)의 면적의 약 95%인 48.50 mm2의 총 배출구 면적이 되도록 한다. 따라서, 배출구 면적은, 유입구 면적과 대략 동일한, 비교적 큰 값이다. 더욱이, 배출구에서의 모든 4개의 개구(202, 203, 204, 205)에 대한 10 mm2의 바이패스 영역은, 유입구 면적의 약 20%이며 그리고 중앙 배출구(816)의 면적의 약 25%이다.
이러한 배열들은, 도 9 및 도 10에 의해 도시된 바와 같이 상당한 장점을 갖는다.
도 9에서, 배치 1S는, 미립자 분율("Copley Scientific - Quality Solutions for Inhaler Testing - 2012 Edition"에 설명된 바와 같은 Copley Scientific NGI 시험기를 사용하여 측정됨)을, 즉 도시된 바와 같지만 개구들(202, 203, 204, 205) 뿐만 아니라 제2 원주방향 플랜지(208)가 생략되는 흡입기에 의해, 상이한 체적 유량으로 운반되는, 그룹 3 또는 4(스테이지 3, 4, 5, 6, 7 MOC)를, 다이아몬드 도형들(plots)(900, 902, 904)로 도시하고 있다. 배치 1M은, 본 발명에 개시된 흡입기(600)에 대한 등가의 데이터를 정사각형 도형들(906, 908, 910, 912)로 도시하고 있다. 바이패스 공기 및 흡입기(600)의 유입구 면적에 비해 비교적 큰 배출구 면적의 도입에 기인하여, 흡입기(600)에 의한 낮은 유량 성능의 열악한 저하가 존재하지 않는다는 것이 매우 놀랍다. 대조적으로, 도형들(900, 902, 904)과 비교되는 정사각형 도형들(906, 908, 910, 912)의 더 완만한 구배는, 다이아몬드 도형들에 대한 더 가파른 라인(918)과 비교하여 정사각형 도형들에 대한 더 평탄한 선형 라인(916)에 의해 도시된 바와 같이, 체적 유량의 범위에 걸쳐 미립자 분율의 상당히 더 일관적인 전달이 존재하는 점에서 상당히 개선된 성능을 나타낸다. 마찬가지로, 도 10에서, 제2 배치에 의해, 흡입기(600)를 갖는 정사각형 도형들(922, 924, 926)에 대한 선형화된 라인(920)은 공기 바이패스가 없는 흡입기에 대한 다이아몬드 도형들(930, 932, 934)에 대한 선형화된 라인(928)보다 상당히 더 평탄하다.
비교 시험
도 6 및 도 7에서와 같은 흡입기 마우스피스("고 유량 디바이스"로서 알려져 있음)가, 동일하지만 바이패스 개구(202, 203, 204, 205, 210, 211, 212)를 통한 바이패스 유로가 없는 마우스피스(표준 디바이스로서 알려져 있음)에 대해, 시험되었다. 디바이스들은, 활성 성분으로서 알부테롤을 사용하여 "Copley Scientific - Quality Solutions for Inhaler Testing - 2012 Edition"에 설명된 바와 같이, Copley Scientific 차세대 임팩터(NGI) 시험기로 시험되었다.
NGI A 시험은, NGI 시험기를 사용하여 이하의 3개의 압력 설정에서 수행되었다:
3개의 상이한 압력 강하 설정에서의 NGI A 시험:
사용된 재료는 다음과 같다:
알부테롤 MDPI 90 mcg/dose 200 도스(살부타몰 설페이트), 0.65 g 충전 중량, 50 l/min로 주입.
디바이스들은, 시험이 수행된 것과 동일한 유량으로 소모되었다.
결과는 이하의 표 1에서와 같다:
표 1에 나타내며 그리고 또한 도 11a 내지 도 11c의 그래프에 도시된 바와 같이, 고 유량 디바이스, 즉 도 6 및 도 7을 참조하여 설명된 바와 같이 공기 바이패스를 갖는 마우스피스 영역을 갖는 디바이스는, 표준 디바이스보다 NGI에 의한 스테이지 4 및 5(및 다른 스테이지들)의 상당히 더 균일한 회수를 가지며, 스테이지 4 및 5는 특히 유용한 치료적 입자 크기이다.
스테이지 4 입자에 대해, 고 유량 디바이스는 각각, 2 kPa, 4 kPa 및 6 kPa에서 11.85, 13.38 및 14.72 mcg의 결과를 달성하였고, 이들 수치 중 최고 수치는 최저 수치보다 단지 24% 높았으며, 반면에 표준 디바이스는, 10.91, 14.61 및 16.46 mcg의 상응하는 결과를 달성하였는데, 그 중 최고 수치는 최저 수치보다 51% 더 높다. 따라서, 스테이지 4 입자의 더 일관적인 운반은, 적용되는 압력 강하의 이러한 범위를 가로질러 표준 디바이스보다 고 유량 디바이스에 의해 달성된다.
또한, 스테이지 5 입자에 대해, 고 유량 디바이스는 각각, 2 kPa, 4 kPa 및 6 kPa에서 12.28, 11.39 및 10.79 mcg의 결과를 달성하였고, 이들 수치 중 최고 수치는 최저 수치보다 단지 14% 높았으며, 반면에 표준 디바이스는, 17.44, 15.31 및 14.41 mcg의 상응하는 결과를 달성하였는데, 그 중 최고 수치는 최저 수치보다 21% 더 높다. 따라서, 스테이지 5 입자의 더 일관적인 운반은, 적용되는 압력 강하의 이러한 범위를 가로질러 표준 디바이스보다 고 유량 디바이스에 의해 달성된다.
기둥 기하학적 구조 및 스프레이 패턴
예측된 배출구 유동의 방향을 따르는 (수직) 그리고 직교하는 (또한 수직)[즉, 마우스피스 배출구/원주방향 플랜지(206)에 직교함] 조명 평면을 갖는, Oxford Lasers에 의해 제공된 FireFLY 레이저에 의해 형성된 광-시트(light-sheet)를 통해 이동하는 동일한 유형의 고 유량 및 표준 디바이스에서 제형 입자의 이미지를 캡처하기 위해 500 Hz에서 동작하는 고속 카메라를 사용하여, 캡처된 이미지가 응용 소프트웨어, Oxford Lasers Envision Patternate에 의해 처리되어, 디바이스로부터 기둥 기하학적 구조 및 스프레이 패턴에 대한 상세 데이터를 제공하였다. 소프트웨어는 Oxford Lasers로부터 구입될 수 있다.
각각의 디바이스 유형에 대한 공기 유량은, 4 kPa의 압력 강하가 각각의 마우스피스에 적용되었을 때의 것이었고, 이로부터 발생하는 유량은, 표준 디바이스에 대해 약 60 l/min이고, 고 유량 디바이스에 대해 약 85 l/min이다.
결과는 도 12a, 12B, 13A 및 13B 및 이하의 표 2 내지 5에 나타낸다. 유리하게는, 본 개시의 고 유량 디바이스는 표준 흡입기의 35.72도보다 평균적으로 33.52도의 더 좁은 기둥 원추각을 갖고; 기둥은 또한 유리하게, 표준 디바이스에 의한 104.96도 대신에, 평균적으로 97.73도(마우스피스 배출구의 평면으로부터)의 측정된 각도로, 고 유량 디바이스의 마우스피스 외부로 더 직선형이다. 또한 마우스피스 배출구로부터 3 cm의 거리에 있는 스프레이 패턴은, 표준 디바이스에 의한 6.16 cm2 대신에 평균적으로 4.51 cm2에서 더 작은 스프레이 패턴 면적을 가졌다. 더욱이, 동일한 3 cm 평면에서 최대 기둥 단면 대 최소 기둥 단면 치수의 비는 고 유량 디바이스에 대해 평균적으로 1.55였는데, 이는 표준 디바이스에 의해 입증된 1.87보다 작고, 스프레이 패턴은 따라서 유리하게, 더 소형이거나 더 둥글고 더 효과적일 가능성이 있다. 이들 도면에 도시된 바와 같이, 스프레이 패턴은, 기둥의 주연부 부근 또는 주연부보다, 기둥의 중심 부근 및 중심에서 더 조밀한 스프레이를 갖는다.
| 기둥각/배향 (°) |
원추각(°) | 마우스피스로부터 3 cm에서 원추 폭(cm) |
길이 (cm) |
|
| 평균 | 104.96 | 35.72 | 1.57 | 10.65 |
| SD | 0.71 | 1.85 | 0.2 | 0.66 |
표준 흡입기에 대한 스프레이 기하학적 구조 시험 결과
| 기둥각/배향 (°) |
원추각(°) | 마우스피스로부터 3 cm에서 원추 폭(cm) |
길이 (cm) |
|
| 평균 | 97.73 | 33.52 | 1.41 | 11.18 |
| SD | 1.91 | 1.94 | 0.08 | 0.17 |
고 유량 흡입기에 대한 스프레이 기하학적 구조 시험 결과
| 최단 직경의 길이(cm) |
최단 직경의 배향(°) |
최장 직경의 길이(cm) |
최장 직경의 배향(°) |
Min/Max 비 | 면적 (cm2) |
|
| 평균 | 2 | 62.02 | 3.72 | 37.08 | 1.87 | 6.16 |
| SD | 0.22 | 11.76 | 0.25 | 10.25 | 0.22 | 0.54 |
표준 흡입기에 대한 스프레이 패턴 시험 결과
| 최단 직경의 길이(cm) |
최단 직경의 배향(°) |
최장 직경의 길이(cm) |
최장 직경의 배향(°) |
Min/Max 비 | 면적 (cm2) |
|
| 평균 | 1.93 | 59.78 | 2.97 | 31.03 | 1.55 | 4.51 |
| SD | 0.21 | 15.56 | 0.17 | 14.98 | 0.08 | 0.59 |
고 유량 흡입기에 대한 스프레이 패턴 시험 결과
통상적으로, 호흡 작동식 건조 분말 흡입기에 사용되는 건조 분말 약제는, 항염증제, 항콜린제, β2-아드레날린 수용체 작용제, 항감염제, 항히스타민제 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제 활성제를 포함한다.
적합한 항염증제는, 코르티코스테로이드 및 NSAID를 포함한다. 사용될 수도 있는 적합한 코르티코스테로이드는 경구 및 흡입 코르티코스테로이드 및 항염증제 활성을 갖는 그 전구약물(prodrugs)을 포함한다. 예는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6a, 9a-디플루오로-17a-[(2-퓨라닐카르보닐) 옥시]-11-하이드록시-16a-메틸-3-옥소-안드로스타-1, 4-디엔-17-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6a, 9a-디플루오로-11-하이드록시-16a-메틸-3-옥소-17a-프로피오닐옥시-안드로스타-1, 4-디엔-17p-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3S-일) 에스테르, 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토나이드, 로플레포나이드, 시클레소나이드, 부틱소코트 프로피오네이트, RPR-106541 및 ST-126을 포함한다. 바람직한 코르코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6a, 9c-디플루오로-11-하이드록시-16a-메틸-17a-[(4-메틸-1, 3-티아졸-5-카르보닐) 옥시]-3-옥소-안드로스타-1, 4-디엔-17, 8-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6a, 9a-디플루오로-17a-[(2-퓨라닐 카르보닐) 옥실-11-하이드록시-16a-메틸-3-옥소-안드로스타-1, 4-디엔-17p-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 더 바람직하게는 6a, 9a-디플루오로-17a-[(2-퓨라닐카르보닐) 옥시]-11-하이드록시-16a-메틸-3-옥소-안드로스타-1, 4-디엔-17-카르보티오산 S-퓨로메틸 에스테르를 포함한다.
적합한 NSAID는 나트륨 크로모글레이트, 네도크로밀 나트륨, 프로포스포디에스테라제(PDE) 억제제(예를 들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제, iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 작용제 또는 길항제(예를 들어, 아데노신 2a 작용제), 시토카인 길항제(예를 들어, 케모카인 길항제) 또는 시토카인 합성 억제제를 포함한다.
적합한 다른 β2-아드레날린 수용체 작용제는 살메테롤(예를 들어, 크시나포에이트로서), 살부타몰(예를 들어, 설페이트 또는 유리 염기로서), 포르모테롤(예를 들어, 푸마레이트로서), 페노테로프 또는 네르부탈린 및 이들의 염을 포함한다.
적절한 항콜린제는 무스카린성 수용체에서 길항제로서 작용하는 이들 화합물, 특히 M1 및 M2 수용체의 길항제인 이들 화합물이다. 화합물은 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히오시아민의 것들에 의해 예시된 바와 같은 벨라도나 식물의 알칼로이드를 포함하는데; 이들 화합물은 일반적으로 3차 아민인 염으로서 투여된다.
특히 적합한 항콜린제는 Atrovent라는 상표명으로 판매되는 이프라트로피움(예를 들어, 브로마이드로서), 옥시트로피움(예를 들어, 브로마이드로서), 글리코피롤레이트(예를 들어, 브로마이드로서), 및 티오트로피움(예를 들어, 브로마이드로서)(CAS-139404-48-1)을 포함한다. 또한 메탄텔린(CAS-53-46-3), 프로판텔린 브로마이드(CAS-50-34-9), 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 발핀 50(CAS-80-50-2), 크리디니엄 브로마이드(콰르잔, CAS-3485-62-9), 코피롤레이트(로비널), 이소프로판아미드 요오다이드(CAS-71-81-8), 메펜졸레이트 브로마이드(미국 특허 제2,918,408호), 트리데헥시에틸 클로라이드(파틸론, CAS-4310-35-4) 및 헥소시클로늄 메틸설페이트(트랄, CAS-115-63-9)가 관심이 있다. 또한 시클로펜톨레이트 하이드로클로라이드(CAS-5870-29-1), 트로픽아미드(CAS-1508-75-4), 트리헥시페니딜 하이드로클로라이드(CAS-144-1-1-6), 피렌제핀(CAS-29868-97-1), 텔렌제핀(CAS-80880-90-9), AF-DX 116 또는 메톡트라민, 및 WO 01/04118호에 개시된 화합물을 참조하라.
적합한 항히스타민제(또한 H1-수용체 길항제라고도 칭함)는 H1-수용체를 억제하고 인간 사용을 위해 안전한, 공지되어 있는 수많은 길항제 중 하나 이상을 포함한다. 모두는 히스타민과 H1-수용체의 상호 작용의 가역적인 경쟁적 억제제이다. 예는 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민을 포함한다. 게다가, 다른 1세대 항히스타민제는 피페리진 및 페노티아진을 기반으로 하는 것으로서 특징화될 수 있는 것들을 포함한다. 비진정성인 2세대 길항제는 이들이 코어 에틸렌기(알킬아민)를 보유하거나 피페리진 또는 피페리딘으로 3차 아민 그룹을 모방한다는 점에서 유사한 구조-활성 관계를 갖는다.
예시적인 길항제는 이하와 같다: 에탄올아민: 카비녹스아민 말레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 하이드로클로라이드 및 디멘하이드리네이트.
에틸렌 디아민: 피릴아민 말레이트, 트리펠렌아민 HCl, 트리펠렌아민 시트레이트.
알킬아민: 클로로페니라민 및 및 그 염, 예를 들어 말레에이트염, 및 아크리바스틴.
피페라진: 하이드록시진 HCl, 하이드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl.
피페리딘: 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘 또는 그 데스카르보에톡시 유사체, 및 테르페나딘 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드 또는 다른 제약적으로 허용 가능한 염.
아젤라스틴 하이드로클로라이드는 PDE4 억제제와 조합하여 사용될 수도 있는 또 다른 H1 수용체 길항제이다.
특히 적합한 항히스타민은 메타피릴렌 및 로라타딘을 포함한다.
일반적으로, 폐의 기관지 또는 폐포 영역으로 전달을 위해 적합한 분말화된 약제 입자는, 10 마이크로미터 미만, 바람직하게는 6 마이크로미터 미만의 질량 중간 공기역학적 직경을 갖는다. 비강, 구강 또는 목구멍과 같은 기도의 다른 부분으로의 전달이 요구되는 경우, 다른 크기의 입자가 사용될 수 있을 것이다. 약제는 순수 약물로서 전달될 수도 있지만, 더 적절하게는, 약제가 흡입을 위해 적합한 부형제(담체)와 함께 전달되는 것이 바람직하다. 적합한 부형제는 폴리사카라이드(예를 들어, 전분, 셀룰로오스 등), 락토오스, 글루코오스, 만니톨, 아미노산 및 말토덱스트린과 같은 유기 부형제 및 탄산칼슘 또는 염화나트륨과 같은 무기 부형제를 포함한다. 락토오스가 바람직한 부형제이다.
분말화된 약제 및/또는 부형제의 입자는 통상의 기술, 예를 들어 미분화, 밀링 또는 체질(sieving)에 의해 생성될 수 있을 것이다.
부가적으로, 약제 및/또는 부형제 분말은 특정 밀도, 크기 범위 또는 특성으로 가공될 수 있을 것이다. 입자는 활성제, 계면활성제, 벽 형성 물질, 또는 당 기술 분야의 숙련자에 의해 바람직한 것으로 고려되는 다른 성분을 포함할 수 있을 것이다.
Claims (29)
- 분말 약제의 흡입을 위한 흡입기로서,
흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 상기 몸체는, 공기 유입구 및, 상기 공기 유입구를 통해 상기 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 상기 배출구는, 상기 공기 유입구의 총 단면적의 80%를 초과하는, 유동을 위한 총 단면적을 갖는 것인, 흡입기. - 제 1항에 있어서,
상기 배출구의 총 단면적은, 상기 유입구의 총 단면적의 85% 초과이고; 선택적으로 125% 미만이며, 예를 들어 90 내지 100%이고, 일 예로 약 95%인 것인, 흡입기. - 제 1항에 있어서,
상기 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구뿐만 아니라, 약제를 동반하지 않는 공기만의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하는 것인, 흡입기. - 제 3항에 있어서,
상기 1차적 배출구는 실질적으로 원형인 것인, 흡입기. - 제 3항 또는 제 4항에 있어서,
상기 1차적 배출구는, 30 내지 50 mm2의, 통상적으로 35 내지 45 mm2의, 일 예로 약 38.50 mm2의 단면적을 갖는 것인, 흡입기. - 제 3항 또는 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
모든 상기 2차적 배출구들의 총 단면적은, 5 내지 15 mm2, 통상적으로 8 내지 12 mm2, 일 예로 약 10.00 mm2인 것인, 흡입기. - 제 1항 또는 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
유입구의 총 단면적은, 40 내지 60 mm2, 통상적으로 45 내지 55 mm2, 일 예로 50.80 mm2인 것인, 흡입기. - 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공기 유입구는, 대체로 타원형의 형상이며 그리고 타원형인 상부 에지 부분 또는 하부 에지 부분을 적어도 구비하고; 상기 공기 유입구는 바람직하게, 상기 공기 유입구의 상기 대체로 타원형의 형상의 주축에 평행하게 그를 가로질러 연장되는 적어도 하나의 그릴 부재를 포함하는 것인, 흡입기. - 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
분말 약제를 동반하지 않는 공기를 위한 적어도 하나의 유입 포트 뿐만 아니라 분말 약제를 동반하는 공기를 위한 약제 유입구를 구비하는 소용돌이 챔버를 갖는, 응집 해제기를 포함하고, 상기 약제 유입구와 조합되는 적어도 하나의 유입 포트를 통한 유동의 면적은, 상기 몸체로의 유입구의 총 단면적보다 작은; 바람직하게 (a) 또한 상기 배출구의 단면적보다도 작은 및/또는 (b) 약 40 mm2인, 조합 단면적을 갖는 것인, 흡입기. - 제 3항을 인용하는 제 9항에 있어서,
상기 조합 단면적은, 모든 상기 2차적 배출구의 총 단면적보다 3배 내지 5배 더 크고, 예를 들어 약 4배 더 큰 것인, 흡입기. - 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 배출구는, 상기 흡입기의 마우스피스에 형성되는 것인, 흡입기. - 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 흡입기에 의해 방출되는 물질의 기둥(plume)의 원추각이, 35도 미만인 것인, 흡입기. - 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 거리에서, 상기 흡입기로부터 방출되는 물질의 기둥의 단면적은, 6 cm2 미만, 선택적으로 5 cm2 미만, 예를 들어 약 4.5 cm2인 것인, 흡입기. - 제 1항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 거리에서, 상기 흡입기로부터 방출되는 물질의 기둥의 최대 단면 치수 대 최소 단면 치수의 비는, 1.8 미만, 선택적으로 1.7 미만 또는 1.6 미만, 일 예로 1.55인 것인, 흡입기. - 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
건조 분말 약제를 포함하는 것인, 흡입기. - 제 3항 또는 제 3항을 인용하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,
1차적 포트 및 2차적 포트는, 2 kPa, 4 kPa 및 6 kPa의 압력 강하에서의 Copley Scientific 차세대 임팩터 시험에서, 스테이지 4 입자들의 운반이, 입자의 최대 중량과 입자의 최소 중량 사이에서 변동하도록, 그리고 입자의 최대 중량이, 최소 중량보다 50% 미만으로 더 크도록, 선택적으로 35% 미만으로 더 크거나 또는 30% 미만으로 더 크도록, 일 예로 약 25% 더 크도록, 구성되는 것인, 흡입기. - 제 3항 또는 제 3항을 인용하는 항들 중 어느 한 항에 있어서,
1차적 포트 및 2차적 포트는, 2 kPa, 4 kPa 및 6 kPa의 압력 강하에서의 Copley Scientific 차세대 임팩터 시험에서, 스테이지 5 입자들의 운반이, 입자의 최대 중량과 입자의 최소 중량 사이에서 변동하도록, 그리고 입자의 최대 중량이, 최소 중량보다 20% 미만으로 더 크도록, 선택적으로 17.5% 미만으로 더 크거나 또는 15% 미만으로 더 크도록, 일 예로 약 14% 더 크도록, 구성되는 것인, 흡입기. - 분말 약제의 흡입을 위한 흡입기로서,
상기 흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 상기 몸체는, 공기 유입구 및, 상기 공기 유입구를 통해 상기 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 상기 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 상기 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 35도 미만인 기둥의 원추각을 갖는, 상기 흡입기에 의해 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기. - 분말 약제의 흡입을 위한 흡입기로서,
흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 상기 몸체는, 공기 유입구 및, 상기 공기 유입구를 통해 상기 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 상기 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 상기 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 상기 흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 평면에서 6 cm2 미만인 단면적을 갖는, 상기 흡입기에 의해 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기. - 분말 약제의 흡입을 위한 흡입기로서,
흡입기는, 몸체 및 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통을 구비하고, 상기 몸체는, 공기 유입구 및, 상기 공기 유입구를 통해 상기 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 상기 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 상기 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 상기 흡입기 배출구로부터 3 cm 떨어진 평면에서, 1.8 미만인 최대 단면 치수 대 최소 단면 치수의 비를 갖는, 상기 흡입기로부터 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기. - 분말 약제의 흡입을 위한 흡입기로서,
흡입기는, 몸체, 분말 약제를 수용하는 적어도 하나의 저장통 및, 분말 약제의 응집을 해제시키기 위한 소용돌이 챔버를 구비하고, 상기 몸체는, 공기 유입구 및, 상기 공기 유입구를 통해 상기 몸체에 진입하는 공기와 분말 약제의 환자로의 전달을 위한 배출구를 구비하며, 상기 배출구는, 공기 중에 비말 동반된 건조 분말 약제의 전달을 위한 1차적 배출구 및 공기의 바이패스 유동의 전달을 위한 적어도 하나의 2차적 배출구를 포함하고, 상기 1차적 배출구 및 2차적 배출구는, 약 95도 내지 약 100도의 기둥 각도를 갖는, 상기 흡입기에 의해 방출되는 미립자 물질의 기둥을 생성하도록 구성되는 것인, 흡입기. - 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
하나 이상의 활성 성분의 치료적 유효량을 투여하기 위해, 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 흡입기를 작동하는 단계를 포함하는 것인, 호흡기 질환 또는 장애를 치료하는 방법. - 제 22항에 있어서,
상기 흡입기는 건조 분말 흡입기이며, 그리고 상기 흡입기를 작동하는 단계는, 상기 흡입기를 통해 흡입하는 것을 포함하는 것인, 방법. - 제 22항에 있어서,
상기 호흡기 질환 또는 장애는, 천식인 것인, 방법. - 제 22항에 있어서,
상기 호흡기 질환 또는 장애는, 만성 폐쇄성 폐질환인 것인, 방법. - 제 22항에 있어서,
상기 하나 이상의 활성 성분은, 부데소나이드 및/또는 포르모테롤 푸마레이트를 포함하는 것인, 방법. - 제 22항에 있어서,
상기 하나 이상의 활성 성분은, 알부테롤 또는 살부타몰 설페이트를 포함하는 것인, 방법. - 제 22항에 있어서,
상기 하나 이상의 활성 성분은, 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 화합물을 포함하는 것인, 방법. - 제 28항에 있어서,
살메테롤은, 살메테롤 크시나포에이트인 것인, 방법.
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