KR20190089768A - 안정성이 향상된 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

안정성이 향상된 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 폴리비닐알코올이 함유된 안정화제를 사용함으로써, 미라베그론과 탐스로신의 상호작용이 효과적으로 억제되어 유연물질(impurity)의 발생이 감소되었을 뿐만 아니라, 유효성분의 함량 안정성 및 성상 안정성이 향상된 효과가 있다.
또한, 미라베그론 및 탐스로신의 용출률이 향상되고, 약효 발현에 있어 속효성과 지속성을 동시에 나타내어 복약 순응도가 향상된 효과가 있다.

Description

안정성이 향상된 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions containing Mirabegron and tamsulosin with improved stability}
본 발명은 안정성이 향상된 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 안정화제를 사용함과 동시에 약물을 물리적으로 분리하여 약물 상호간의 반응을 줄임으로써, 안정성을 향상시킨 복합제 조성물에 관한 것이다.
미라베그론(Mirabegron)은 선택적으로 β3-아드레날린 수용체에 작용하여 과활동성 방광의 치료에 사용되는 약물로, 화학명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트아닐리드이다.
미라베그론은 초기 연구단계에서 빛에 의한 활성성분의 갈변 현상이 확인된 바 있으며, 음식물 섭취 유무에 의해 약물 동태가 변동하는 것으로 알려져 이를 개선하기 위한 연구들이 진행되고 있다.
탐스로신(Tamsulosin)은 전립선 평활근 선택성 α1차단제로서, 양성 전립선비대증 증상 치료뿐만 아니라 만성 전립선염과 만성 복통증후군 증상 치료에도 효과를 갖는 약물이다. 또한, α1차단을 통한 근이완 메커니즘을 통해 요로결석 치료에도 효과를 가지며, 1일 투여 권장량이 0.2 mg ~ 0.8 mg이다. 탐스로신은 다른 α1차단제 즉, 독사조신(Doxazosin), 테라조신(Terazosin)과 달리 전립선 평활근에 대한 선택성이 높고 혈관에 대한 작용이 낮아 기립성 저혈압 등의 부작용을 크게 감소시키는 약물로 알려져 있다.
한편, 의약품 복합제 연구에 있어서 활성성분 간의 상호작용은 필수적으로 검토되어야 하며, 활성성분들이 상호간에 미치는 영향력에 따라 의약품의 제형이 선택적으로 결정되어야 한다.
이에 따라, 상기 미라베그론과 탐스로신이 유효성분으로 함유된 복합제 조성물을 제조하기 위해서는 두 약물 간의 상호작용을 최소한으로 할 수 있는 제형의 개발이 요구된다. 뿐만 아니라, 복합제 개발에 있어 각 유효성분과 직접적으로 접촉되는 첨가제들이 성상학적 변색이나 안정성 측면에서 유의적인 변화를 일으키지 않도록 선별될 필요가 있다.
본 발명은 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 미라베그론과 탐스로신의 상호작용을 줄이고, 제제 안정성을 향상시킨 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 함유된 유효성분;
및 폴리비닐알코올이 함유된 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1약물층; 및
탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2약물층을 포함하고,
상기 제1약물층은 폴리비닐알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 다층정 제제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1제제; 및
탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2제제를 포함하고,
상기 제1제제 및 제2제제는 과립, 미니정제 또는 펠렛 형태로 제형화되어 충진되는 것을 특징으로 하는 캡슐 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 폴리비닐알코올이 함유된 안정화제를 사용함으로써, 미라베그론과 탐스로신의 상호작용이 효과적으로 억제되어 유연물질(impurity)의 발생이 감소되었을 뿐만 아니라, 유효성분의 함량 안정성 및 성상 안정성이 향상된 효과가 있다.
또한, 미라베그론 및 탐스로신의 용출률이 향상되고, 약효 발현에 있어 속효성과 지속성을 동시에 나타내어 복약 순응도가 향상된 효과가 있다.
도 1은 가속 2개월 경과 후 제제화 타정물의 성상을 비교한 실험예 7에 따른 결과를 나타내는 것이다.
도 2는 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 복합 제제에 있어, 제형 차이에 따른 미라베그론의 약물 방출 양상 그래프이다.
도 3은 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 복합 제제에 있어, 제형 차이에 따른 탐스로신의 약물 방출 양상그래프이다.
도 4는 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 복합 제제에 있어, 폴리비닐아세테이트의 사용량에 따른 탐스로신의 약물 방출 양상그래프이다.
도 5는 미라베그론 및 탐스로신을 함유하는 복합 제제에 있어, 폴리아크릴레이트의 사용량에 따른 탐스로신의 약물 방출 양상그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정성이 향상된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 함유된 유효성분; 및
폴리비닐알코올이 함유된 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 미라베그론(Mirabegron)은 선택적으로 β3-아드레날린 수용체에 작용하여 과활동성 방광의 치료에 사용되는 약물로, 화학명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트아닐리드이다.
상기 탐스로신(Tamsulosin)은 전립선 평활근 선택성 α1차단제로서, 양성 전립선비대증 증상 치료뿐만 아니라 만성 전립선염과 만성 복통증후군 증상 치료에도 효과를 갖는 약물이다. 또한, α1차단을 통한 근이완 메커니즘을 통해 요로결석 치료에도 효과를 갖는다.
상기 미라베그론 또는 탐스로신은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약제학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다.
상기 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산,옥살산, 말론산, 숙신산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피르크산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산, 글루탐산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다.
상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 미라베그론또는 탐스로신을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고, 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약제학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 미라베그론 또는 탐스로신을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 미라베그론 또는 탐스로신 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 유효성분은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 0.01 ~ 100 중량부 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
구체적으로, 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 0.01 ~ 100 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.05 ~ 80 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.1 ~ 50 중량부를 포함할 수 있다.
만일, 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량비가 상기 범위를 벗어날 경우, 각 활성성분의 병용효과가 감소되거나, 제제 안정성이 저하될 수 있다.
상기 안정화제는 폴리비닐알코올이 함유된 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 폴리비닐알코올은 수용성 중합체로 활성성분 간의 상호작용을 억제할 뿐만 아니라, 약제학적 조성물의 함량 안정성을 향상시키는 역할을 한다.
상기 폴리비닐알코올은 평균 분자량이 100 ~ 200,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 150 ~ 130,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 200 ~ 40,000 g/mol일 수 있다.
만일, 폴리비닐알코올의 평균 분자량이 상기 범위 미만일 경우 활성성분 간의 상호작용 억제효과가 감소하여 유연물질이 증가할 수 있고, 상기 범위를 초과할 경우 활성성분의 용출률이 저하되거나 함량 안정성이 저하될 수 있다.
또한, 상기 폴리비닐알코올은 4 중량% 수용액 25 ℃의 점도가 4 ~ 7 mPa.s 인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 안정화제는 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 10 ~ 100,000 중량부 포함되는 것을 특징으로 할 수 있다.
구체적으로, 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 10 ~ 100,000 중량부 포함될 수 있고, 바람직하게는 50 ~ 50,000 중량부 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 100 ~ 10,000 중량부 포함될 수 있다.
만일, 안정화제가 상기 범위 미만으로 포함될 경우, 유효성분의 함량 안정성이 저하될 수 있고, 활성성분인 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 과 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상호작용이 증가하여 유연물질의 발생이 증가될 수 있다.
또한, 안정화제가 상기 범위를 초과하여 포함될 경우, 유효성분의 용출률이 저하될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 약제학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1약물층; 및
탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2약물층을 포함하고,
상기 제1약물층은 폴리비닐알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 다층정 제제를 제공한다.
여기서, 상기 제1약물층은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
구체적으로, 상기 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 100 ~ 800 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 200 ~ 500 중량부를 포함할 수 있다.
상기 폴리비닐알코올은 안정화제로서, 상기 범위를 벗어날 경우 활성성분 간의 상호작용이 증가하여 유연물질의 발생이 증가하고, 함량 안정성 및 성상 안정성이 저하되는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 제1약물층은 활성성분인 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 방출 속도 제어를 위한 서방화 기제로 폴리에틸렌옥시드를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥시드는 평균 분자량인 100,000 ~ 7,000,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 500,000 ~ 6,000,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 900,000 ~ 5,000,000 g/mol일 수 있다.
만일, 폴리에틸렌옥시드의 평균 분자량이 상기 범위를 벗어날 경우, 활성성분의 방출 속도가 너무 빨라지거나 느려져 적절한 서방출 효과를 얻을 수 없는 문제점이 있다.
또한, 상기 폴리에틸렌옥시드는 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 10 ~ 500 중량부 포함될 수 있고, 바람직하게는 20 ~ 300 중량부 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 30 ~ 100 중량부 포함될 수 있다.
만일, 폴리에틸렌옥시드의 함량이 상기 범위 미만으로 포함될 경우 활성성분의 용출 속도가 너무 빨라져 서방출 효과를 얻을 수 없고, 상기 범위를 초과하여 포함될 경우 복용 이후 활성성분의 약효 발현이 너무 늦어지는 문제점이 있다.
상기 제1약물층은 항산화제로 부틸렌히드록시톨루엔, 활주제로 경질무수규산, 활택제로 스테아르산마그네슘, 부형제로 이산화규소가 추가적으로 포함될 수 있다.
상기 제2약물층은 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체, 폴리아크릴레이트 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 첨가제는 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가되어 혼합되거나, 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 코팅한다.
상기 첨가제는 활성성분인 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량 안정성을 개선하며, 성상 변화를 방지하는 효과가 있다.
특히, 상기 한정된 종류의 첨가제는 생산공정 상에서, 코팅 공정이 원활하게 진행될 수 있는 장점이 있다.
상기 제2약물층은 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 첨가제 100 ~ 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
구체적으로, 상기 첨가제는 상기 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 100 ~ 30,000 중량부 포함될 수 있고, 바람직하게는 1,000 ~ 20,000 중량부 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 3,000 ~ 8,000 중량부 포함될 수 있다.
만일, 첨가제가 상기 범위를 벗어날 경우, 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 충분히 혼합되지 않거나 이를 충분히 코팅하지 못하여, 활성성분의 함량 안정성이 저하되고 성상 변화를 일으킬 수 있으며, 유연물질의 발생을 증가시킬 수 있다.
상기 폴리비닐아세테이트의 평균 분자량은 10,000 ~ 100,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 20,000 ~ 80,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 300,000 ~ 500,000 g/mol일 수 있다.
상기 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체의 평균 분자량은 100,000 ~ 1000,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 200,000 ~ 500,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 300,000 ~ 400,000 g/mol일 수 있다.
상기 폴리아크릴레이트의 평균 분자량은 100,000 ~ 1500,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 200,000 ~ 1000,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 400,000 ~ 800,000 g/mol일 수 있다.
상기 제2약물층은 가소제인 탈크, 부형제로 시트르산트리에틸, 활택제로 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.
상기 제2약물층은 셀룰로오스계열의 공펠렛을 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코팅액으로 코팅한 코팅펠렛을 사용하여 형성될 수 있다.
이때, 상기 공펠렛은 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코팅액으로 1차 코팅된 후, 상기 첨가제를 포함하는 코팅액으로 복수 코팅될 수 있다.
상기 다층정 제제는 제1약물층을 이루는 성분들의 혼합물을 1층부로 타정한 뒤, 제2약물층을 이루는 성분들의 혼합물을 2층부로 타정하여 제조될 수 있다.
또한, 제1약물층 및 제2약물층을 이루는 성분들을 사용하여 제조된 과립, 미니정제, 펠렛을 이층정 타정하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1제제; 및
탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2제제를 포함하고,
상기 제1제제 및 제2제제는 과립, 미니정제 또는 펠렛 형태로 제형화되어 충진되는 것을 특징으로 하는 캡슐 제제를 제공한다.
여기서, 상기 제1제제는 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
구체적으로, 상기 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 폴리비닐알코올 10 ~ 1,000 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 100 ~ 800 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 200 ~ 500 중량부를 포함할 수 있다.
상기 폴리비닐알코올은 안정화제로서, 상기 범위를 벗어날 경우 활성성분 간의 상호작용이 증가하여 유연물질의 발생이 증가하고, 함량 안정성 및 성상 안정성이 저하되는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 제1제제는 활성성분인 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 방출 속도 제어를 위한 서방화 기제로 폴리에틸렌옥시드를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥시드는 평균 분자량인 100,000 ~ 7,000,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 500,000 ~ 6,000,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 900,000 ~ 5,000,000 g/mol일 수 있다.
만일, 폴리에틸렌옥시드의 평균 분자량이 상기 범위를 벗어날 경우, 활성성분의 방출 속도가 너무 빨라지거나 느려져 적절한 서방출 효과를 얻을 수 없는 문제점이 있다.
또한, 상기 폴리에틸렌옥시드는 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 10 ~ 500 중량부 포함될 수 있고, 바람직하게는 20 ~ 300 중량부 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 30 ~ 100 중량부 포함될 수 있다.
만일, 폴리에틸렌옥시드의 함량이 상기 범위 미만으로 포함될 경우 활성성분의 용출 속도가 너무 빨라져 서방출 효과를 얻을 수 없고, 상기 범위를 초과하여 포함될 경우 복용 이후 활성성분의 약효 발현이 너무 늦어지는 문제점이 있다.
상기 제1제제는 항산화제로 부틸렌히드록시톨루엔, 활주제로 경질무수규산, 활택제로 스테아르산마그네슘, 부형제로 이산화규소가 추가적으로 포함될 수 있다.
상기 제2제제는 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체, 폴리아크릴레이트 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
여기서, 상기 첨가제는 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가되어 혼합되거나, 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 코팅한다.
상기 첨가제는 활성성분인 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량 안정성을 개선하며, 성상 변화 방지 효과가 있다.
특히, 상기 한정된 종류의 첨가제는 생산공정 상에서 코팅 공정이 원활하게 진행될 수 있는 장점이 있다.
여기서, 상기 제2제제는 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 첨가제 100 ~ 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
구체적으로, 상기 첨가제는 상기 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 100 ~ 30,000 중량부 포함될 수 있고, 바람직하게는 1,000 ~ 20,000 중량부 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 3,000 ~ 8,000 중량부 포함될 수 있다.
만일, 첨가제가 상기 범위를 벗어날 경우, 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 충분히 혼합되지 않거나 이를 충분히 코팅하지 못하여, 활성성분의 함량 안정성이 저하되고 성상 변화를 일으킬 수 있으며, 유연물질의 발생을 증가시킬 수 있다.
상기 폴리비닐아세테이트의 평균 분자량은 10,000 ~ 100,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 20,000 ~ 80,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 300,000 ~ 500,000 g/mol일 수 있다.
상기 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체의 평균 분자량은 100,000 ~ 1000,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 200,000 ~ 500,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 300,000 ~ 400,000 g/mol일 수 있다.
상기 폴리아크릴레이트의 평균 분자량은 100,000 ~ 1500,000 g/mol일 수 있고, 바람직하게는 200,000 ~ 1000,000 g/mol일 수 있으며, 보다 바람직하게는 400,000 ~ 800,000 g/mol일 수 있다.
또한, 상기 제2제제는 가소제인 탈크, 부형제로 시트르산트리에틸, 활택제로 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.
상기 제2제제는 셀룰로오스계열의 공펠렛을 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코팅액으로 코팅한 코팅펠렛을 사용하여 형성될 수 있다.
이때, 상기 공펠렛은 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 1차 코팅된 후, 상기 첨가제를 코팅용매로 하여 복수 코팅될 수 있다.
상기 캡슐 제제는 제1제제 및 제2제제가 과립, 미니정제 또는 펠렛 형태로 제형화되어 충진됨으로써, 각 활성성분이 물리적으로 분리되어 상호작용에 따른 유연물질이 발생되지 않고, 함량 안정성을 확보할 수 있으며, 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
제조예 1 ~ 3. 미라베그론 및 탐스로신을 포함하는 조성물의 제조
미라베그론과 탐스로신의 배합에 따른 안정성을 평가하기 위해, 미라베그론과 탐스로신을 각각 개방된 플라스틱 용기에 담아 준비하고, 미라베그론 및 탐스로신은 1 : 1 비율로 혼합한 혼합물을 동일한 용기에 넣었다.
시험 샘플이 담긴 상기 플라스틱 용기는 가속조건(40 ℃, 75 %RH) 안정성 챔버에 보관하였다. 안정성 챔버에 보관된 시험 샘플은 0일, 3일, 7일, 10일 차에 정량 평가 하였으며, 제조된 각 조성물의 구성을 표 1에 나타내었다.
　 제조예 1 제조예 2 제조예 3
미라베그론 (전체 중량비 %) 100.0 - 50.0
탐스로신 (전체 중량비 %) - 100.0 50.0
제조예 4 ~ 6. 탐스로신 및 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조(1)
탐스로신의 약물 방출 속도를 조절하기 위한 첨가제(코팅제)들 중 폴리비닐아세테이트의 함량과 용출률의 상관관계를 확인하기 위해, 폴리비닐아세테이트의 함량을 변화시켜 약제학적 조성물을 제조하였고, 제조된 약제학적 조성물을 공펠렛 외부에 코팅하여 시험 샘플을 제조하였다. 제조된 약제학적 조성물의 구성성분 및 함량을 표 2에 나타내었다.
제조예 4 제조예 5 제조예 6
mg % mg % mg %
탐스로신
(공펠렛* 포함)		 40.40 62.4 40.40 60.7 40.40 53.2
히프로멜로오스(6cps) 0.40 0.6 0.40 0.6 0.40 0.5
탈크 6.58 10.2 6.58 9.9 6.58 8.7
폴리비닐아세테이트
(Kollicoat® SR-30D)		 3.74 5.8 5.61 8.4 14.96 19.7
폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체
(Eudragit® L30-D55)		 6.18 9.5 6.18 9.3 6.18 8.1
폴리아크릴레이트
(Eudragit® NM30D)		 6.18 9.5 6.18 9.3 6.18 8.1
시트르산트리에틸 1.22 1.9 1.22 1.8 1.22 1.6
(*공펠렛의 무게: 40.0mg)
제조예 7 ~ 9. 탐스로신 및 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조(2)
탐스로신의 약물 방출 속도를 조절하기 위한 첨가제(코팅제)들 중, 폴리아크릴레이트의 함량과 용출률의 상관관계를 확인하기 위해 폴리아크릴레이트의 함량을 변화시켜 약제학적 조성물을 제조하고, 제조된 약제학적 조성물을 공펠렛 외부에 코팅하여 시험 샘플을 제조하였다. 제조된 약제학적 조성물의 구성성분 및 함량을 표 3에 나타내었다.
제조예 7 제조예 8 제조예 9
mg % mg % mg %
탐스로신
(공펠렛* 포함)		 40.40 65.6 40.40 62.4 40.40 54.7
히프로멜로오스(6cps) 0.40 0.6 0.40 0.6 0.4 0.5
탈크 6.58 10.7 6.58 10.2 6.58 8.9
폴리비닐아세테이트
(Kollicoat® SR-30D)		 3.74 6.1 3.74 5.8 3.74 5.1
폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체
(Eudragit® L30-D55)		 6.18 10.0 12.36 9.5 6.18 8.4
폴리아크릴레이트
(Eudragit® NM30D)		 3.07 5.0 6.18 9.5 15.35 20.8
시트르산트리에틸 1.22 2.0 1.22 1.9 1.22 1.7
(*공펠렛의 무게: 40.0mg)
실시예 1 ~ 6. 미라베그론, 탐스로신 및 첨가제를 포함하는 조성물의 제조
미라베그론 및 탐스로신 혼합물에 있어서 각 유효성분과 첨가제의 종류 및 배합비에 따른 적합성을 평가하기 위해, 첨가제의 종류 및 배합비를 달리하여 혼합물을 제조하였다.
제조된 혼합물을 개방된 플라스틱 용기에 담고, 가속조건(40 ℃, 75 %RH) 안정성 챔버에 보관하였다. 안정성 챔버에 보관된 시험 샘플은 0일, 2일, 5일, 8일 차에 정량 평가를 실시하였으며, 제조된 각 조성물의 구성을 표 4에 나타내었다.
　 실시예 1
(mg)		 실시예 2
(mg)		 실시예 3
(mg)		 실시예 4
(mg)		 실시예 5
(mg)		 실시예 6
(mg)
미라베그론 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
탐스로신 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
폴리비닐아세테이트
(Kollicoat® SR-30D) 		- 5.0 10.0 - - -
폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체
(Eudragit® L30-D55)		 - - - 5.0 10.0 -
폴리아크릴레이트
(Eudragit NM30D) 		- - - - - 10.0
실시예 7 ~ 15. 미라베그론, 탐스로신 및 안정화제로 폴리비닐알코올을 포함하는 약제학적 조성물의 제조(1)
미라베그론 2.0 ~ 100.0 mg, 탐스로신 0.1 ~ 1.0 mg 및 폴리비닐알코올 100.0 mg을 사용하여 약제학적 조성물을 제조하였으며, 각 구성성분을 표 5에 나타내었다.
상기 약제학적 조성물은 32 메쉬체로 체과한 후, 150회 혼합하여 제조되었다.
　 실시예
7		 실시예
8 		실시예
9		 실시예 10 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15
미라베그론
(mg)		 2.0 2.0 2.0 50.0 50.0 50.0 100.0 100.0 100.0
탐스로신
(mg)		 0.1 0.5 1.0 0.1 0.5 1.0 0.1 0.5 1.0
폴리비닐알코올 (mg) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
실시예 16 ~ 19. 미라베그론, 탐스로신 및 안정화제로 폴리비닐알코올을 포함하는 약제학적 조성물의 제조(2)
폴리비닐알코올함량에 따른 안정성을 평가하기 위해, 상기 실시예 1 ~ 9와 동일한 방법으로 폴리비닐알코올의 함량을 달리하여 약제학적 조성물을 제조하였으며, 제조된 약제학적 조성물의 각 구성성분을 표 6에 나타내었다.
　 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19
미라베그론 (mg) 2.0 2.0 100.0 100.0
탐스로신 (mg) 0.1 0.1 1.0 1.0
폴리비닐알코올 (mg) 20.0 200.0 20.0 200.0
실시예 20 ~ 21. 미라베그론, 탐스로신 및 안정화제로 폴리비닐알코올을 포함하는 약제학적 조성물의 제제화
미라베그론, 탐스로신 및 폴리비닐알코올을 포함하는 약제학적 조성물의 제형에 따른 효과를 평가하기 위하여, 각기 다른 두 제형으로 실험실 스케일에서 시험배치를 제조하였으며, 제조된 샘플의 구성 및 제형을 표 7에 나타내었다.
(1) 이층정 제조
먼저, 제1약물층을 제조하기 위해, 미라베그론, 폴리에틸렌옥시드, 폴리비닐알코올을 18 메쉬체로 체과한 후, 더블콘 혼합기 15rpm으로 10분간 혼합하였다. 부틸렌히드록시톨루엔을 60 메쉬체로 체과하고 상기 혼합물과 동일조건으로 혼합하였다. 경질무수규산, 이산화규소, 스테아르산마그네슘을 20 메쉬체로 체과한 후 상기 동일조건으로 혼합하여 미라베그론 혼합물을 제조하였다.
다음으로, 제2약물층를 제조하기 위해, 탐스로신염산염, 히프로멜로오스, 탈크를 코팅용매를 이용하여 용해 또는 분산 시킨뒤, 해당 약물 코팅액을 셀룰로오스계열의 공펠렛에 1차 코팅하였다.
폴리비닐아세테이트 분산액과 탈크를 혼합한 코팅액으로 1차 코팅된 펠렛에 2차 코팅하고, 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체 분산액, 폴리아크릴레이트, 시트르산트리에틸, 탈크를 혼합한 코팅액으로 2차 코팅된 펠렛을 3차 코팅하였다.
상기 제조된 미라베그론 혼합물에 먼저 예압을 주어 제1약물층을 타정한 뒤, 상기 3차코팅이 완료된 탐스로신 펠렛, D-만니톨, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘(30 메쉬체 체과)을 혼합한 탐스로신 혼합물을 제2약물층으로 타정하여 이층정을 제조하였다.
(2) 캡슐 제제의 제조
먼저, 제1제제를 제조하기 위해, 미라베그론, 폴리에틸렌옥시드, 폴리비닐알코올을 18 메쉬체로 체과한 후, 더블콘 혼합기 15rpm으로 10분간 혼합하였다. 부틸렌히드록시톨루엔을 60 메쉬체로 체과하고 상기 혼합물과 동일조건으로 혼합하였다. 경질무수규산, 이산화규소, 스테아르산마그네슘을 20 메쉬체로 체과한 후 상기 동일조건으로 혼합한 뒤, 로터리 타정기로 타정하였다.
다음으로, 제2제제를 제조하기 위해, 탐스로신염산염, 히프로멜로오스, 탈크를 코팅용매를 이용하여 용해 또는 분산 시킨뒤, 해당 약물 코팅액을 셀룰로오스계열의 공펠렛에 1차 코팅하였다.
폴리비닐아세테이트 분산액과 탈크를 혼합한 코팅액으로 1차 코팅된 펠렛에 2차 코팅하고, 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체 분산액, 폴리아크릴레이트, 시트르산트리에틸, 탈크를 혼합한 코팅액으로 2차 코팅된 펠렛을 3차 코팅하였다. 3차 코팅이 완료된 펠렛을 제1제제와 함께 1호 젤라틴 경질 캡슐에 충진하였다.
실시예 20 실시예 21
제1약물층
(제1제제)		 미라베그론 (mg) 50.0 50.0
폴리에틸렌옥시드 (mg)
<DOW Chemical Company, PolyoxTM)		 30.0 30.0
폴리비닐알코올 (mg) 150.0 150.0
부텔렌히드록시톨루엔 (mg) 0.4 0.4
경질무수규산 (mg) 5.0 5.0
이산화규소 (mg) 5.0 5.0
스테아르산마그네슘 (mg) 2.0 2.0
제2약물층
(제2제제)		 탐스로신 (mg) 0.4 0.4
히프로멜로오스 (mg) 0.5 0.5
탈크 (mg) 7.0 7.0
폴리비닐아세테이트 (mg)
(Kollicoat® SR-30D)		 10.0 10.0
폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트
공중합체
(Eudragit® L30-D55)		 8.0 8.0
폴리아크릴레이트
(Eudragit® NM30D)		 8.0 8.0
시트르산트리에틸 (mg) 1.5 1.5
D-만니톨 (mg) 90.0 -
크로스카멜로오스나트륨 (mg) 10.0 -
스테아르산마그네슘 (mg) 4.0 -
제형 이층정 캡슐
비교예 1 ~ 2. 미라베그론, 탐스로신 및 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물
미라베그론 및 탐스로신을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 첨가제로 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체 및 폴리아크릴레이트를 사용하는 대신 에틸셀룰로오스 및 히프로멜로오스프탈레이트를 사용하여, 상기 실시예 1 ~ 6과 동일한 방법으로 약제학적 조성물을 제조하였다.
제조된 약제학적 조성물을 구성성분 및 함량을 표 8에 나타내었다.
　 비교예 1 비교예 2
미라베그론 (mg) 50.0 50.0
탐스로신 (mg) 0.5 0.5
에틸셀룰로오스 (mg) 10.0 -
히프로멜로오스프탈레이트 (mg) - 10.0
비교예 3 ~ 8. 미라베그론, 탐스로신 및 폴리비닐알코올 이외의 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물
미라베그론 및 탐스로신을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 폴리비닐알코올을 사용하는 대신 아스코르브산, 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, D-만니톨 또는 D-소르비톨을 각각 사용하여, 상기 실시예 7 ~ 15와 동일한 방법으로 약제학적 조성물을 제조하였다.
제조된 약제학적 조성물의 구성성분 및 함량을 표 9에 나타내었다.
　 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7 비교예 8
미라베그론 (mg) 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
탐스로신 (mg) 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
아스코르브산 (mg) - 100.0 - - - -
부틸레이티드하이드록시톨루엔 (mg) - - 100.0 - - -
부틸하이드록시아니솔 (mg) - - - 100.0 - -
D-만니톨 (mg) - - - - 100.0 -
D-소르비톨(mg) - - - - - 100.0
실험예 1. 미라베그론 및 탐스로신 상호간의 배합적합성 평가
(1) 실험 방법
상기 제조예 1 ~ 3에서 제조된 조성물을 시험 샘플로 하여, 미라베그론을 0.01 mg/mL 농도가 되도록 50% 메탄올에 녹여, 자외가시부흡광도측정법에 따라 247 nm에서 흡광도를 측정하여 미라베그론 함유량을 평가하였다.
동시에, 탐스로신 농도가 0.3636 mg/mL이 되도록 인산이수소칼륨 34.02 g 및 수산화나트륨 5 g을 물 5,000 mL에 녹인 후, 수산화나트륨 용액으로 pH 7.2를 조절한 액에 녹여 C18 컬럼을 이용하여 225 nm 파장에서 HPLC로 평가하였다.
상기 시험 샘플의 보관용기는 개방된 플라스틱 용기이며, 가속조건(40 ℃,75 %RH) 안정성 챔버에 0일, 3일, 7일 및 10일 동안 보관되었다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 10 및 표 11에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 미라베그론 및 탐스로신 유효성분 상호간의 상호작용이 확인되었다.
구체적으로, 제조예 1 및 제조예 2와 비교하여, 제조예 3에서 각 유효성분의 초기값 대비 함량이 감소하는 경향을 보였다.
따라서, 미라베그론 및 탐스로신 두 유효성분이 물리적으로 분리될 수 있는 제형이 바람직할 것으로 판단되었다.
함량(%) 0일차 3일차
제조예 1 제조예 3 제조예 1 제조예 3
미라베그론 99.8 99.6 99.2 97.6
　함량(%) 7일차 10일차
제조예 1 제조예 3 제조예 1 제조예 3
미라베그론 99.5 96.1 99.4 94.8
함량(%) 0일차 3일차
제조예 2 제조예 3 제조예 2 제조예 3
탐스로신 100.3 99.7 99.7 97.5
함량(%)　 7일차 10일차
제조예 2 제조예 3 제조예 2 제조예 3
탐스로신 99.2 95.9 99.0 94.3
실험예 2. 미라베그론, 탐스로신 및 첨가제(코팅제)를 포함하는 약제학적 조성물의 유효성분 함량 변화 관찰
(1) 실험 방법
상기 실시에 1 ~ 6 및 비교예 1 ~ 2에서 제조된 조성물을 시험 샘플로 하여, 미라베그론을 0.01 mg/mL 농도가 되도록 50% 메탄올에 녹여, 자외가시부흡광도측정법에 따라 247 nm에서 흡광도를 측정하여 미라베그론 함유량을 평가하였다.
동시에, 탐스로신 농도가 0.3636 mg/mL이 되도록 인산이수소칼륨 34.2 g 및 수산화나트륨 5 g을 물 5,000 mL에 녹인 후, 수산화나트륨 용액으로 pH 7.2를 조절한 액에 녹여 C18 컬럼을 이용하여 225 nm 파장에서 HPLC로 평가하였다.
상기 시험 샘플의 보관용기는 개방된 플라스틱 용기이며, 가속조건(40 ℃,75 %RH) 안정성챔버에 0일, 2일, 5일 및 8일 동안 보관 되었다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 12 및 표 13에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 실시예 1 ~ 6에서는 미라베그론 및 탐스로신의 함량 변화가 유의적인 수준 이내에서 변동하였으나, 비교예 1 ~ 2에서는 미라베그론 및 탐스로신의 함량이 감소하는 경향을 나타냄을 확인할 수 있었다.
특히, 히프로멜로오스프탈레이트를 첨가제(코팅제)로 사용한 비교예 2에서는 코팅건의 막힘과 코팅되는 샘플이 들러붙는 등 생산 공정 장애 현상이 발생하였을 뿐만 아니라, 공정 중 발생되는 트러블을 개선하고자 분무액량을 조절하는 과정에서 공정시간이 상대적으로 늘어나는 문제점이 발생하였다.
결과적으로, 미라베그론 및 탐스로신의 함량 감소에 영향을 미치지 않으면서 코팅 공정의 원활함을 위해, 실시예 1 ~ 6에서 사용된 첨가제(코팅제)성분을 사용하는 것이 더 적합함을 확인할 수 있었다.
미라베그론
함량(%) 		0일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
100.8 101.2 99.6 99.9 100.3 99.4 100.1 99.2
미라베그론
함량(%) 		2일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
100.2 100.9 99.1 99.6 99.8 98.9 98.9 98.3
미라베그론
함량(%) 		5일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
100.1 100.7 98.8 98.3 99.3 98.8 97.5 97.0
미라베그론
함량(%) 		8일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
99.6 99.8 98.7 98.0 98.9 98.3 96.1 95.5
탐스로신
함량(%)		 0일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
101.1 100.7 99.9 100.5 100.8 99.7 100.3 99.6
탐스로신
함량(%)		 2일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
100.8 100.1 99.3 100.0 100.2 99.5 98.9 98.5
탐스로신
함량(%)		 5일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
100.3 99.8 99.4 99.8 99.9 98.9 98.0 97.3
탐스로신
함량(%)		 8일차
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2
100.2 99.6 99.0 99.2 99.6 98.3 96.5 96.2
실험예 3. 미라베그론, 탐스로신 및 폴리비닐알코올을 포함하는 약제학적 조성물의 미라베그론 함량 안정성 평가
(1) 실험 방법
상기 실시예 7 ~ 19 및 비교예 3 ~ 8에서 제조된 약제학적 조성물을 가속조건(40 ℃,75 %RH)에서 2개월 보관 뒤, 미라베그론을 0.01 mg/mL 농도가 되게 50% 메탄올에 녹여 자외가시부흡광도측정법에 따라 247 nm에서 흡광도를 측정하여 미라베그론의 함유량을 평가하였다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 14에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 폴리비닐알코올이 안정화제로 포함된 실시예 7 ~ 19의 경우 가속조건에서 2개월 동안 안정한 결과를 보여 주었다.
반면, 폴리비닐알코올이 아닌 성분을 첨가한 비교예 3 ~8은 가속보관 조건에서 미라베그론의 함량이 약 3 ~ 5 % 감소하는 것으로 나타났다.
이를 통해, 폴리비닐알코올이 첨가될 경우 미라베그론의 함량 안정성이 향상됨을 확인할 수 있었다.
　 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12
미라베그론 ?량(%) 99.6 99.2 100.2 99.3 99.4 99.3
　 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17 실시예18
미라베그론 함량(%) 99.5 100.1 99.5 99.0 100.0 99.1
　 실시예19 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
미라베그론 함량(%) 99.4 97.8 97.7 96.4 95.7 96.1
　 비교예8
미라베그론 함량(%) 95.3
실험예 4. 미라베그론, 탐스로신 및 폴리비닐알코올을 포함하는 약제학적 조성물의 탐스로신 함량 안정성 평가
(1) 실험 방법
상기 실시예 7 ~ 19 및 비교예 3 ~ 8에서 제조된 약제학적 조성물을 가속조건(40 ℃,75 %RH)에서 2개월 보관 뒤, 탐스로신을 0.3636 ug/mL 농도가 되도록 인산이수소칼륨 34.02 g 및 수산화나트륨 5 g을 물 5000 mL에 녹인 후 수산나트륨용액으로 pH 7.2를 조절한 액에 녹여 C18컬럼을 이용하여 225 nm 파장에서 HPLC로 평가하였다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 15에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 폴리비닐알코올이 안정화제로 포함된 실시예 7 ~ 19의 경우 가속조건에서 2개월 동안 안정한 결과를 보여 주었다.
반면, 폴리비닐알코올이 아닌 성분을 첨가한 비교예 3 ~8은 가속보관 조건에서 미라베그론의 함량이 약 3 ~ 5 % 감소하는 것으로 나타났다.
이를 통해, 폴리비닐알코올이 첨가될 경우 탐스로신의 함량 안정성이 향상됨을 확인할 수 있었다.
　 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
탐스로신 함량(%) 98.2 99.4 98.7 99.0 100.8 99.0
　 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
탐스로신 함량(%) 98.5 99.3 98.3 99.3 98.8 98.1
　 실시예 19 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
탐스로신 함량(%) 98.7 96.0 95.9 97.5 95.2 95.8
비교예 8
탐스로신 함량(%) 95.3
실험예 5. 미라베그론, 탐스로신 및 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물의 유연물질시험
(1) 실험 방법
상기 실시예 7 ~ 15 및 비교예 3 ~ 8에서 제조된 약제학적 조성물을 가속조건(40 ℃,75 %RH)에서 2개월 보관 뒤, 검액(1.0 mg/mL)과 표준액(0.001 mg/mL)을 C18컬럼을 이용하여 215 nm 파장에서 HPLC로 평가하였다. 유연물질(Impurity C)는 하기 화학식 1에 나타내었다.
Figure pat00001
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 16에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 실시예 7 ~ 19의 유연물질(Impurity C)의 생성정도는 가속 2개월 동안 0.0 ~ 0.3%의 안정한 수준을 유지하였다.
반면, 비교예 3 ~ 8 은 가속조건에서 2개월 보관 뒤 유연물질(Impurity C)의 함량이 0.5%를 넘어, 유연물질 안정성 기준 0.5% 이하를 충족시키지 못함을 보여 주었다.
　 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
Impurity C 함량(%) 0.2 0.3 0.0 0.2 0.2 0.3
　 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
Impurity C 함량(%) 0.1 0.1 0.2 0.1 0.3 0.3
　 실시예 19 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
Impurity C 함량(%) 0.1 2.1 2.3 2.5 3.1 2.9
비교예 8
Impurity C 함량(%) 3.1
실험예 6. 미라베그론, 탐스로신 및 첨가제(코팅제)를 포함하는 약제학적 조성물의 수용액 상태에서의 함량 안정성
(1) 실험 방법
상기 실시예 7 ~ 19 및 비교예 3 ~ 8에서 제조된 약제학적 조성물을 사용하여 제조된 정제를 가속 1주일 경과 후, 1 정 분량을 물 10 ml에 녹여 90분간 40 ℃에서 가온 교반하여 액상 상태에서 미라베그론과 탐스로신의 함량를 비교하였다.
상기 정제는 미라베그론 및 탐스로신을 20 메쉬체로 체과하고, 부틸렌히드록시톨루엔(60 메쉬체 체과)을 제외한 나머지 첨가제는 18 메쉬체로 체과한 뒤, 체과물을 더블콘 혼합기를 사용하여 15rpm으로 10분간 혼합하고, 혼합물의 1정 해당량을 취해 단발 타정기로 타정하여 제조되었다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 17에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 수용액상에서 미라베그론과 탐스로신의 함량 평가 결과, 폴리비닐알코올을 포함한 실시예 7 ~ 19가 비교예 3 ~ 8과 비교하여 안정한 결과를 보여주었다.
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
미라베그론 함량(%) 96.4 96.6 95.5 95.9 96.3 96.8
탐스로신 함량(%) 95.9 96.0 95.7 96.9 95.9 96.3
실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
미라베그론 함량(%) 97.0 95.0 95.7 95.1 95.7 96.7
탐스로신 함량(%) 96.1 95.8 96.3 96.4 96.6 95.9
실시예 19 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
미라베그론 함량(%) 95.9 88.4 88.7 86.1 86.0 86.2
탐스로신 함량(%) 95.2 88.6 89.3 85.9 89.8 87.3
비교예 8
미라베그론 함량(%) 87.0
탐스로신 함량(%) 86.4
실험예 7. 미라베그론, 탐스로신 및 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물을 제제화한 타정물의 성상 변화 관찰
(1) 실험 방법
실시예 7 ~ 19 및 비교예 3 ~ 6 을 제제화한 타정물의 가속 2개월 후 성상을 비교하였다.
상기 타정물은 미라베그론 및 탐스로신을 20 메쉬체로 체과하고, 부틸렌히드록시톨루엔(60 메쉬체 체과)을 제외한 나머지 성분들은 18 메쉬체로 체과한 뒤, 체과물을 더블콘 혼합기를 사용하여 15rpm으로 10분간 혼합하고, 혼합물의 1정 해당량을 취해 단발 타정기로 타정하여 제조되었다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 도 1에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 폴리비닐알코올을 사용하였을 경우와 비교하여, 그 이외의 성분들을 사용한 비교예 4 ~ 6 에서 색변화가 가장 크게 나타남을 확인할 수 있었다.
실험예 8. 미라베그론, 탐스로신 및 폴리비닐알코올을 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 제제의 제형 차이에 다른 용출률 비교
(1) 실험 방법
상기 이층정으로 제형화된 실시예 20 및 캡슐로 제형화된 실시예 21을 사용하여, 미라베그론 및 탐스로신 유효성분의 비교용출시험을 실시하였다.
상기 용출시험은 대한민국약전 용출시험법 제2법에 따라 실시되었고, 용출시험액은 pH 6.8 인산염완충액을 사용하였다. 대조군으로는 베타미가정 50mg과 하루날디정 0.2mg을 사용하였다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 18 ~ 19 및 도 2 ~ 3에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 용출률 차이는 15.0 % 이내로 두 의약품 간의 용출패턴은 동등성을 가지는 것으로 확인되었다.
미라베그론
용출률(%)		 시간(분) 대조군
(베타미가정 50mg)		 실시예 20 실시예 21
0 0.0 0.0 0.0
60 7.6 7.2 7.4
120 16.8 15.0 16.5
180 27.1 24.9 26.7
240 37.3 36.3 37.2
300 47.5 47.9 45.3
360 57.7 59.3 57.4
480 75.9 78.9 74.0
600 90.9 92.1 84.6
탐스로신
용출률(%)		 시간(분) 대조군
(하루날디정 0.2mg)		 실시예 23 실시예 24
0 0.0 0.0 0.0
60 59.8 69.6 66.9
120 77.8 84.4 89.2
180 91.7 91.1 97.9
실험예 9. 탐스로신 및 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물의 첨가제 함량에 따른 용출률 평가(1)
(1) 실험 방법
상기 제조예 4 ~ 6의 약제학적 조성물을 사용한 시험 샘플은 약물방출속도 조절인자로서 폴리비닐아세테이트의 사용량을 변수로서 적용하였다.
즉, 서방성 코팅기제로 폴리비닐아세테이트의 사용량을 각각 달리하였을 때 약물의 방출속도에 미치는 영향을 확인하고, 해당 첨가제(코팅제)의 적절한 사용량을 선정하고자 하였다. 용출시험은 pH 6.8 인산염 완충액에서 평가하였다.
대조군으로는 하루날디정 0.2mg을 사용하였다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 20 및 도 4에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, pH 6.8 용액에서 폴리비닐아세테이트의 함량이 증가할수록 용출률이 저하되는 현상을 확인할 수 있었다.
따라서, 폴리비닐아세테이트의 함량을 적절한 범위로 조절할 필요가 있었으며, 다른 기제와의 상호작용을 고려하여 그 양을 설정하는 것이 바람직할 것으로 판단되었다.
구체적으로, 폴리비닐아세테이트 3.74 ~ 14.96 mg 범위로 사용하여 용출과의 상관성을 확인했을 때, 해당 첨가제의 사용량이 증가할수록 용출률이 감소하는 결과를 보였다.
상기 결과에 비추어 볼 때, 대략 폴리비닐아세테이트를 4.68 ~ 10.29 mg 사용할 경우 대조군과 가장 유사한 결과를 나타내는 제조예 5와 용출편차 ±15% 이내의 용출결과를 나타낼 것으로 예상되었다.
따라서, 폴리비닐아세테이트의 용출률과의 상관성을 고려하여 바람직하게는 4.68 ~ 10.29mg을 사용하고, 보다 바람직하게는 6.23 ~ 8.73mg 사용할 수 있을 것으로 판단되었다.
탐스로신 용출률(%) 시간(분) 대조군
(하루날디정 0.2mg)		 제조예 4 제조예 5 제조예 6
0 0.0 0.0 0.0 0.0
60 45.8 66.9 39.1 15.4
120 68.5 89.2 61.6 32.2
180 82.3 97.9 78.6 46.1
실험예 10. 탐스로신 및 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물의 첨가제 함량에 따른 용출률 평가(2)
(1) 실험 방법
상기 제조예 7 ~ 9의 약제학적 조성물을 사용한 시험 샘플은 약물방출속도 조절인자로서 폴리아크릴레이트의 사용량을 변수로서 적용하였다.
즉, 서방성 코팅기제로 폴리아크릴레이트의 사용량을 각각 달리하였을 때 약물의 방출속도에 미치는 영향을 확인하고, 해당 첨가제(코팅제)의 적절한 사용량을 선정하고자 하였다. 용출시험은 pH 4.0 초산염 완충액에서 평가하였다.
대조군으로는 하루날디정 0.2mg을 사용하였다.
(2) 실험 결과
상기 실험의 결과를 표 21 및 도 5에 나타내었다.
나타낸 바와 같이, 폴리아크릴레이트는 pH 4.0 용액에서 함량이 증가할수록 용출률이 저하되는 현상을 확인할 수 있었다.
따라서, 폴리아크릴레이트의 함량을 적절한 범위로 조절할 필요가 있었으며, 다른 기제와의 상호작용을 고려하여 그 양을 설정하는 것이 바람직할 것으로 판단되었다.
구체적으로, 폴리아크릴레이트 3.07 ~ 15.35mg 범위로 사용하여 용출과의 상관성을 확인했을 때, 해당 첨가제의 사용량이 증가할수록 용출률이 감소하는 경향을 보였다.
대조군과의 용출 양상 유사성을 볼 때, 폴리아크릴레이트를 4.63 ~ 10.77mg 사용하는 것이 바람직할 것으로 예상되었으며, 보다 바람직하게는 7.22 ~ 9.24mg 사용할 수 있을 것으로 판단되었다.
탐스로신
용출률(%)		 시간(분) 대조군
(하루날디정 0.2mg)		 제조예 7 제조예 8 제조예 9
0 0.0 0.0 0.0 0.0
60 24.4 32.1 18.5 10.1
120 37.3 48.6 32.7 20.9
180 42.0 54.3 43.5 30.5
240 46.1 59.4 50.8 37.5
300 48.2 63.2 54.3 39.1
360 49.5 65.9 57.2 41.5

Claims (8)

  1. 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 함유된 유효성분; 및
    폴리비닐알코올이 함유된 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 0.01 ~ 100 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 100 중량부에 대하여, 상기 안정화제는 10 ~ 100,000 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1약물층; 및
    탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2약물층을 포함하고,
    상기 제1약물층은 폴리비닐알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 다층정 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 제2약물층은 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체, 폴리아크릴레이트 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 다층정 제제.
  6. 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1제제; 및
    탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제2제제를 포함하고,
    상기 제1제제 및 제2제제는 과립, 미니정제 또는 펠렛 형태로 제형화되어 충진되는 것을 특징으로 하는 캡슐 제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제1제제는 폴리비닐알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐 제제.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 제2제제는 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴산-폴리에틸아세테이트 공중합체, 폴리아크릴레이트 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 캡슐 제제.
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CN115300506A (zh) * 2022-08-11 2022-11-08 南京红地生物科技有限公司 含有坦索罗辛和米拉贝隆的复方制剂及其制备方法

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CN115300506A (zh) * 2022-08-11 2022-11-08 南京红地生物科技有限公司 含有坦索罗辛和米拉贝隆的复方制剂及其制备方法

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