KR20190087149A - 젠티오피크로사이드를 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 조성물 - Google Patents
젠티오피크로사이드를 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 젠티오피크로사이드(gentiopicroside)를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 젠티오피크로사이드는 지방합성 관련 유전자의 발현을 하향 조절함으로써 전구지방세포의 지방세포로의 분화시 분화를 억제하는 효과를 가지며, 중성지질의 축적을 억제하는 효과가 우수하다. 따라서, 본 발명에 따른 젠티오피크로사이드는 비만, 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 지질 관련 대사증후군과 같은 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 젠티오피크로사이드(gentiopicroside)를 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 젠티오피크로사이드, 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 약학적 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
인류가 풍요로운 사회로 점점 발전해 감에 따라 비만이 심각한 질병 중의 하나로 등장하게 되었고 이에 세계보건기구(WHO)는 비만을 치료해야 할 질병의 대상이라고 선언하였다. 비만은 열량의 섭취와 소비의 불균형으로 발생되는 대사성 질환이며, 형태학적으로 볼 때 체내 지방 세포의 크기 증가(hypertrophy) 또는 수의 증가(hyperplasia)에 의해 초래된다. 비만은 서구사회에서 가장 흔한 영양장애일 뿐만 아니라, 최근 우리나라에서도 경제발전에 의한 식생활의 향상과 생활 방식의 서구화로 비만의 빈도가 급속히 증가하는 추세에 있어서 그 치료와 예방에 대한 중요성이 크게 부각되고 있다. 비만은 심리적으로 개인을 위축시킬 뿐만 아니라 사회적으로도 여러 가지 성인병의 발병 위험을 증가시키는 중요한 요인이다. 비만이 2형 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심질환 등 여러 가지 성인병의 유병율 증가와 직접적인 관련이 있다고 알려져 있으며(Cell 87:377, 1999), 비만과 관련된 질환들을 함께 묶어서 대사증후군(metabolic syndrome) 또는 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)이라고 하며, 이들이 동맥경화증 및 심혈관질환의 원인으로 밝혀지고 있다. 이처럼 비만이 다양한 대사성 질환의 발병률을 증가시키고 실제 체중감소가 이러한 질환의 발병률을 현격히 감소시킨다는 사실로부터 지방을 많이 함유하는 지방세포가 이러한 현상을 매개할 것이라고 유추해 볼 수 있다.
과거에는 지방 조직은 과다한 에너지를 트리글리세롤(triacylglycerol)의 형태로 저장하고 필요할 때 방출하는 에너지 저장 기관으로만 생각되었으나, 최근에는 지방 조직이 아디포넥틴(adiponectin), 렙틴(leptin) 및 레지스틴(resistin) 등 여러 가지 아디포카인(adipokine)들을 분비하여 에너지의 항상성(homeostasis)을 조절하는 중요한 내분비 기관으로 받아들여지고 있다(Trends Endocrinol Metab 13:18, 2002). 따라서 지방 세포의 증식과 지방세포에서 분비되는 물질들에 대한 이해와 그 생체 내 조절 메카니즘에 대한 규명이 비만 및 그로 인한 여러 가지 질병들을 이해하고 효과적인 치료제를 개발할 수 있는 밑거름이 될 것으로 여겨지고 있고 이에 따라 지방세포 분화 조절에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 비만 환자에서의 증가한 지방세포의 유래와 관련하여 체내의 전구지방세포(preadipocytes)로부터 분화된다는 것이 가장 주된 기전으로 받아들여지고 있다.
전구지방세포의 지방세포로의 분화 과정은 3T3-L1과 같은 세포를 이용하여 연구되어 왔으며, 여러 종류의 전사인자(transcription factor)들, 특히 지방화에 관여하는 것으로 알려진 전사인자, C/EBPs(CCAAT enhancer binding proteins), PPARs(Peroxisome proliferator activated receptor)와 ADD1/SREBPs(Adipocyte determination and differentiation dependent factor1/sterol response element binding proteins) 등이 시간의 차이에 따라 발현하며 그 과정을 조절한다는 것이 알려져 있다(Bart A Jessen et al., Gene, 299, pp95-100, 2002; Darlington et al., J . Biol. Chem., 273, pp30057-30060, 1998; Brun R.P et al., Curr. Opin.Cell. Biol., 8, pp826-832, 1996). MDI(isobutylmethylxanthin, dexamethasone and insulin)와 같은 호르몬의 자극이 주어질 때, C/EBP β와 δ가 가장 먼저, 일시적으로 발현되며, 지방세포로의 분화를 개시하게 한다(Reusch J. E et al., Mol. Cell. Biol., 20, pp1008-1020, 2000). 이는 계속해서 C/EBP α와 PPARγ의 발현증가를 유도하게 된다(James M. N. et al., J. Nutr., 130, pp3122S-3126S, 2000). PPARγ는 특히 지방세포 분화에 중요한 전사인자로 알려져 있으며, 레티논산 X 수용체(retinoic acid X receptor) 단백질(RXR)과 이합체(dimer)를 형성한 뒤, 다양한 지방세포 유전자의 프로모터(promoter)에 존재하는 PPRE(peroxisome proliferator response elements)에 결합한다 (Tontonoz P.E et al., Genes Dev., 8, pp1224-1234, 1994 ; Hwang, C. S et al., Cell Dev. Biol., 13, pp873-877). PPARγ와 C/EBP α의 상호 작용이 성숙한 지방세포로의 분화에 매우 결정적인데, 이러한 전사인자들 및 지방세포 조절 인자들에 의해 지방세포로의 분화가 촉진되고, aP2(adipocyte fatty acid binding protein 2)와 같은 지방세포 특이적 단백질 및 Fas(fatty acid synthase)와 같은 지방 대사 효소의 발현량이 증가한다. 더불어 ADD1/SREBPs는 지방 대사에도 중요한 역할을 하지만, 또한 분화과정에도 관여하는 것으로 알려졌다. 미성숙 지방세포에서 ADD1/SREBP1c가 발현되는 것은 PPARγ의 활성화에 기여하는 것으로 여겨진다(Rosen E.D. et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 16, pp145-171, 2000; Osborn T.F., J. Biol. Chem., 275, pp32379-32382, 2000). 분화과정을 마친 지방세포만이 지방산(fatty acid)을 합성하고 중성지질(triglycerides)을 저장하게 된다. 따라서, 현재 연구 동향은 비만 및 지질 관련 대사성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 지방세포 분화에 관한 대사과정을 저해할 수 있는 물질을 탐색하는데 초점이 맞추어져 있다. 즉, 비만의 발생 기전에 의거하여 지방세포 조절을 통해 비만을 치료하려는 시도가 이루어지고 있으며, 이것은 지방 합성을 억제하거나 지방 분해 및 산화를 촉진하여 지방 양을 감소시키려는 것과 지방세포 분화를 억제하여 지방세포 수를 감소시키려는 것으로, 이들 과정을 매개하거나 조절하는 것으로 알려진 전사인자들이나 단백질 그리고 지방세포 분비 물질들(adipokines)을 새로운 비만치료제 개발의 표적으로 떠오르게 하였다. 실제로 지방세포 분화 전사인자인 PPAR(Peroxisome proliferator activated receptor) 패밀리, 지방세포 분비 물질인 렙틴(leptin) 및 아디포넥틴 (adiponectin) 등은 많은 새로운 약제 개발의 표적이 되고 있다.
현재까지 알려진 비만치료제로는 제니칼(Xenical, 로슈제약회사, 스위스), 리덕틸([0004] Reductil, 에보트사, 미국), 엑소리제(Exolise, 아토파마, 프랑스) 등으로 크게 식욕억제제, 에너지소비 촉진제, 지방흡수억제제로 분류되며, 대부분의 비만치료제는 시상하부와 관련된 신경전달물질을 조절함으로써 식욕을 억제하는 식욕억제제이다. 그러나 종래의 치료제들은 심장질환, 호흡기질환, 신경계질환 등의 부작용과 함께 그 효능의 지속성도 낮아, 더욱 개선된 비만치료제의 개발이 필요하고 또한, 현재 개발되고 있는 제품도 부작용 없이 만족할 만한 치료 효과를 가지는 치료제는 거의 없어 새로운 비만치료제의 개발이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 비만 또는 비만 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효능을 가지는 새로운 물질을 제공하기 위한 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 젠티오피크로사이드(gentiopicroside) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 본 발명에서는 젠티오피크로사이드(gentiopicroside) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한" 및 "식품학적으로 허용가능한" 이란 생물체를 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환 예를 들어, 비만 또는 비만 관련 질환의 증상을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환 예를 들어, 비만 또는 비만 관련 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다. 이때, 개체는 본 발명의 조성물을 투여하여 특정 질환의 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 젠티오피크로사이드(gentiopicroside)는 젠티오피크린(gentiopicrin)이라고도 명명되며, 분자식 C16H20O9으로 표현되는 화합물로서 이를 함유하는 물질, 예를 들어 용담과(Gentianaceae)에 속하는 진교(Gentianae Macrophyllae Radix)로부터 분리되거나 화학적으로 합성될 수 있으며, 하기 화학식 1의 구조식을 가진다.
본 발명에 있어서, 상기 젠티오피크로사이드를 진교로부터 분리하는 경우, 당업계에서 통상적으로 사용되는 추출용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 추출용매는 예를 들어, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, 또는 (g) 1,3-부틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 한편, 본 발명의 젠티오피크로사이드는 상기한 추출용매 뿐만 아니라, 다른 추출용매를 이용하여도 실질적으로 동일한 효과를 나타내는 추출물이 얻어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 것이다.
또한, 상기 젠티오피크로사이드는 상기 추출용매에 의하여 추출하는 방법 이외에 통상적인 분리 및 정제과정을 거쳐서도 수득할 수 있다. 예컨대, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획을 통하여서도 젠티오피크로사이드를 수득할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 젠티오피크로사이드의 신규 용도에 관한 것으로서, 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 비만 또는 비만 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 유효성분으로 사용할 수 있다. 상기 비만 관련 질환은 비만에 의해 유발되거나 비만과 상관관계가 높은 질환이라면 그 종류가 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 지질 관련 대사증후군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 또한, 상기 지질 관련 대사증후군은 당뇨, 비만 등 여러 가지 대사성 질환이 한 사람에게 동시에 나타나는 질환을 의미한다.
본 발명의 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 사용 목적 내지 양상에 따라 약학 조성물, 식품 첨가제, 식품 조성물(특히 기능성 식품 조성물), 또는 사료 첨가제 등으로 구체화될 수 있고, 조성물 내에서 젠티오피크로사이드의 함량도 조성물의 구체적인 형태, 사용 목적 내지 양상에 따라 다양한 범위에서 조정될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 젠티오피크로사이드의 약학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만텔레이트, 메탄설포네이트 및 ρ-톨루엔설포네이트 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기용매를 사용하여 침전시켜 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄술폰산, ρ-톨로엔술폰한, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글로콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 특히, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 상기 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 전구지방세포의 지방세포로의 분화시 분화 관련 전사인자인 페록시솜 증식체 활성화 수용체 감마(peroxisome proliferator activated receptor gamma, Pparg)와 CCAAT/인핸서 결합 단백질 알파(enhancer binding protein alpha, Cebpa)뿐만 아니라 지방형성의 조절자인 스테롤 조절인자 결합 전사인자(sterol regulatory element binding transcription factor 1, Srebf1)의 유전자 및 지질흡수관련 유전자인 단백질 리파제(Lpl) 및 지방산 결합 단백질 4(Fabp4)의 발현을 하향 조절하여 분화를 억제하거나 중성지질의 축적을 억제할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따르면, 상기 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 지방산생성을 조절하는 유전자인 지방산 합성효소(Fasn)와 스테아로일-코엔자임 Ａ 델타-9 디세츄라제(stearol-Coenzyme A desaturase) 1(Scd1)뿐만 아니라 디아실글리세롤(diacylglycerol)에 지방산을 붙여 트리아실글리세롤(triacylglycerol)로 만드는 효소로 중성지방 합성의 최종단계를 촉매하는 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(diacylglycerol O-acyltransferase) 2(Dgat2)의 유전자 발현을 하향 조절하여 지방의 합성 및 축적을 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 비만을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 유효성분으로 사용될 수 있고, 더 나아가 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 지질 관련 대사증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 비만 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 유효성분으로 사용될 수 있다. 상기 지질 관련 대사증후군은 당뇨, 비만 등 여러 가지 대사성 질환이 한 사람에게 동시에 나타나는 질환을 의미한다.
본 발명의 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 사용 목적 내지 양상에 따라 약학 조성물, 식품 첨가제, 식품 조성물(특히 기능성 식품 조성물), 또는 사료 첨가제 등으로 구체화될 수 있고, 조성물 내에서 상기 유효성분의 함량도 조성물의 구체적인 형태, 사용 목적 내지 양상에 따라 다양한 범위에서 조정될 수 있다.
본 발명에 따른 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에서 상기 유효성분의 함량은 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 조성물 총 중량을 기준으로 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량이 0.001 중량% 미만일 경우 지방분해억제 및 생성방지 효과가 미약하고, 50 중량%를 초과하는 경우 함량 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 젠티오피크로사이드의 약학적으로 허용 가능한 염 외에 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 의해 경구 투여를 위한 제형 또는 비경구 투여를 위한 제형으로 제제화될 수 있고, 제제화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성 용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 인간을 포함한 포유류에 경구 투여되거나 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여 방식으로는 피부 외용, 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식 등이 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 약학적으로 유효한 양이라면 크게 제한되지 않으며, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 약학 조성물의 통상적인 1일 투여량은 크게 제한되지 않으나 바람직하게는 유효성분인 젠티오피크로사이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 기준으로 할 때 0.1 내지 3000 ㎎/㎏이고, 더 바람직하게는 1 내지 2000 ㎎/㎏이며, 하루 1회 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 젠티오피크로사이드 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐, 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 구체적인 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물에서 젠티오피크로사이드 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염과 같은 유효성분의 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 함량이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물은 젠티오피크로사이드 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염 외에 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분들은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 향미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 향미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 향미제 등을 사용할 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 젠티오피크로사이드는 지방합성 관련 유전자의 발현을 하향 조절함으로써 전구지방세포의 지방세포로의 분화시 분화를 억제하는 효과를 가지며, 중성지질의 축적을 억제하는 효과가 우수하다. 따라서, 본 발명에 따른 젠티오피크로사이드는 비만, 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 지질 관련 같은 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 젠티오피크로사이드가 세포증식에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 2는 젠티오피크로사이드가 지방세포 분화억제에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 3은 젠티오피크로사이드가 중성지질 축적에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 4는 젠티오피크로사이드가 지방세포분화 인자(adipogenic factor)와 지방생성(lipogenic) 전사인자의 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 5는 젠티오피크로사이드가 지질흡수관련 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 6은 젠티오피크로사이드가 지방생합성관련 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 2는 젠티오피크로사이드가 지방세포 분화억제에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 3은 젠티오피크로사이드가 중성지질 축적에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 4는 젠티오피크로사이드가 지방세포분화 인자(adipogenic factor)와 지방생성(lipogenic) 전사인자의 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 5는 젠티오피크로사이드가 지질흡수관련 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 6은 젠티오피크로사이드가 지방생합성관련 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실험재료 및 방법
(1) 3T3-L1 지방세포의 배양 및 분화
실험에 사용한 3T3-L1 지방전구세포(pre-adipocyte cell)는 미국 생물자원센터(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)로부터 구입하여 사용하였으며, 둘베코 개질화된 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM, Gibco, Grand Island, NY, USA)에 10% 소태아 혈청(FBS, Gibco)과 1% antibiotics-antimycotic(Gibco)을 첨가하여 5% CO2가 존재하는 37℃ 세포 배양기에서 2-3일에 한 번씩 계대 배양하면서 실험에 사용하였다.
(2) 3T3-L1 지방전구세포의 분화유도
3T3-L1 세포는 2X104 cells/well 농도로 6 well plate에 분주 후 세포밀도가 100%가 될 때까지 10% NBCS을 포함한 DMEM으로 배양하였다. 다음 2일 후(day 0), 10% FBS를 포함한 DMEM에 10 μg/mL 인슐린(Sigma-Aldrich, Saint Louis, MO, USA), 0.25 μM 덱사메타손(Sigma-Aldrich), 및 0.5 mM 3-아이소부틸-1-메틸잔틴(Sigma-Aldrich)이 첨가된 분화 유도 배지로 교체하여 2일간 처리하였다. 2일 후(day 2) 10% FBS를 포함한 새 배지에 10 μg/mL 인슐린이 첨가된 성숙 촉진 배지로 교체하여 배양한 후 2일 간격으로 10% FBS를 포함한 DMEM으로 교체하였다. 분화유도과정 중에 젠티오피크로사이드(gentiopicroside)의 분화억제 효능 확인하기 위해 분화 유도 0일부터 8일간 젠티오피크로사이드를 5 및 10 μM의 농도로 처리하였고, 중성지질 축적 함량 및 유전자 발현을 확인하기 위해 동일한 농도로 처리ㅇ확인하였다.
(3) 3T3-L1 세포를 이용한 세포증식 측정
시료의 세포독성은 Papazisis 등(2006)의 방법에 준한 술포로다민(sulforhodamine) B(SRB) 분석을 하였다. 즉 SRB 분석은 단층으로 자란 3T3-L1 세포를 0.25% 트립신-에틸렌 다이아민 테트라아세트산(trypsin-EDTA, Gibco)을 처리하여 단일 세포로 만든 후 최종 농도가 3X103 cells/well 되도록 96 well 플레이트에 분주하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 48시간 배양하였다. 배양 후 plate에 세포의 부착을 확인하고 젠티오피크로사이드를 농도별(1, 5, 10, 50, 100μM)로 각각 첨가하여 48시간 반응시켰다. 반응이 종료된 후 plate의 상층액을 버리고 차가운 12% 트리클로로아세트산(TCA)을 50 μL 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 세포를 고정시켰다. TCA를 버린 후 증류수로 well을 세척하고, 0.4% SRB 용액을 50 μL 첨가하여 30분 동안 염색하였다. 염색이 종료된 후 1% 아세트산으로 well을 세척한 후 차가운 10 mM 트리스 완충액 100 μL를 첨가하여 SRB를 녹였다. 상등액 50 μL를 새로운 96 well 플레이트에 옮겨 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
(4) Oil Red O 염색 및 정량
분화된 3T3-L1 세포를 PBS로 세척한 후 10% 포르말린으로 1시간 동안 고정하여 증류수로 세척한 다음 Oil Red O 용액을 처리하여 실온에서 15분 염색하였다. 염색 후 Oil Red O 용액을 제거하고 증류수로 3회 세척한 다음 염색된 세포를 위상차 현미경을 이용하여 관찰하였다. 또한 정량적 분석을 위하여 Oil Red O 염색 성분을 100% 아이소프로판올로 용출시켜 회수한 후 ELISA 리더로 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
(5) 트리글리세라이드(TG) 함량 측정
분화된 3T3-L1 세포를 PBS로 세척한 후 트립신-EDTA를 이용하여 세포를 떼어내어 1,200 rpm, 5분간 원심분리한 후 PBS로 2회 세척한 다음, 세포 용리 완충액을 이용하여 세포를 용리시킨 후 10,000 rpm, 5분간 원심 분리한 상층액을 TG 함량 측정에 사용하였다. TG 함량은 키트(Asan Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, Korea)를 사용하여 측정하였고, 단백질 함량은 소혈청 알부민(BSA)을 표준으로 하는 Bradford(1976)의 방법을 사용하여 측정하였다.
(6) 유전자 발현 측정
세포를 키운 세포 배양 플레이트의 well 마다 PBS로 세척한 뒤 트리졸 시약(Invitrogen, Grand Island, NY, USA) 1 mL을 첨가하여 상온에서 5-10분간 세포를 균질화하였고, 이를 각각 마이크로튜브로 옮긴 후 클로로포름 200 μL를 첨가하여 15,000 rpm, 4℃에서 20분간 원심분리하였다. 그 다음 상기 상층액을 취해 동량의 아이소프로판올을 첨가한 후 15,000 rpm, 4℃에 20분간 원심분리하여 RNA를 침전시켰다. 침전된 RNA는 75% 에탄올로 3회 세척하여 건조시킨 후 디에틸 피로카보네이트(DEPC) 처리 증류수에 녹여 분석 시까지 -70℃에 보관하였다. ReverTra Ace qPCR RT 마스터 믹스(Toyobo, Osaka, Japan)를 사용하여 상보적(complementary) DNA(cDNA)를 합성하고 실시간 정량적 PCR(RT-qPCR) 수행 시 주형(template)으로 사용하였다. cDNA에 각각의 프라이머를 넣고 SYBR green PCR kit(Qiagen Gmbh, Hilden, Germany)와 CFX96 실시간 시스템(Bio-rad, USA)을 이용하여 RT-qPCR법으로 표적 유전자의 발현을 조사하였다. 증폭된 산물은 2-△△Ct 방법을 이용하여 정량하였으며, Gapdh의 발현량으로 보정하였다. 증폭에 사용된 유전자 프라이머 서열은 하기 표 1에 나타내었다.
| Gene | 정방향 및 역방향 프라이머 5' - 3' | ||
| Actb | 정방향 | GATCAGCAAGCAGGAGTACGA | 서열번호 1 |
| 역방향 | GGTGTAAAACGCAGCTCAGTAAC | 서열번호 2 | |
| Cebpa | 정방향 | GCGCAAGAGCCGAGATAAA | 서열번호 3 |
| 역방향 | GGTGAGGACACAGACTCAAATC | 서열번호 4 | |
| Dgat2 | 정방향 | CTGGCTGATAGCTGTGCTCTACTTC | 서열번호 5 |
| 역방향 | TGCGATCTCCTGCCACCTTTC | 서열번호 6 | |
| Fabp4 | 정방향 | TTTGGTCACCATCCGGTCAG | 서열번호 7 |
| 역방향 | CCCGCCATCTAGGGTTATGA | 서열번호 8 | |
| Fasn | 정방향 | AGCCTTCCATCTCCTGTCATCATC | 서열번호 9 |
| 역방향 | CGCTCCTCGCTTGTCGTCTG | 서열번호 10 | |
| Lpl | 정방향 | AGCCCTTGCTAGGAGAAAGC | 서열번호 11 |
| 역방향 | ATAATGGGGATGCCGGTGAC | 서열번호 12 | |
| Pparg | 정방향 | TCGCTGATGCACTGCCTATG | 서열번호 13 |
| 역방향 | GAGAGGTCCACAGAGCTGAT | 서열번호 14 | |
| Scd1 | 정방향 | TTCTTCATCGACTGCATGGC | 서열번호 15 |
| 역방향 | ACTCAGAAGCCCAAAGCTCAG | 서열번호 16 | |
| Srebf1 | 정방향 | AACCTCATCCGCCACCTG | 서열번호 17 |
| 역방향 | TGGTAGACAACAGCCGCATC | 서열번호 18 | |
(7) 통계처리
실험결과는 컴퓨터 통계 프로그램 중의 하나인 SPSS package program을 이용하여 평균 ± 표준오차로 표시하였다. 각 군간 평균차이에 대한 유의성 검정은 one-way ANOVA를 실시하고 다 군간 차이는 던칸의 다중범위 테스트에 의해 p < 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다.
<실시예 1> 젠티오피크로사이드의 세포증식 측정
전구지방세포에 젠티오피크로사이드를 농도별로 처리하고 48시간 후, 세포증식에 미치는 영향을 살펴보았다.
도 1은 젠티오피크로사이드가 세포증식에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 결과 값은 6회 실험한 결과를 평균 ± 표준오차로 표기하였다. 대조군에 대한 젠티오피크로사이드의 유의성은 던칸의 다중범위 테스트에 의해 p < 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다. 도 1에서 보듯이, 48시간 후 젠티오피크로사이드는 50 μM이상의 농도에서 세포증식이 유의적으로 억제 되었으며, 10 μM이하에서 독성이 나타나지 않았다.
<실시예 2> 젠티오피크로사이드의 지방세포 분화억제 효과 측정
젠티오피크로사이드가 지방세포분화억제에 미치는 영향을 살펴보았다. 8일간 분화를 유도한 후 Oil Red O 염색하여 분화된 지방세포 생성 정도를 위상차 현미경으로 관찰한 결과, 분화 대조군에 비하여 5 μM과 10 μM 농도의 젠티오피크로사이드에서 분화된 지방세포가 유의적으로 감소되었다.
도 2는 젠티오피크로사이드가 지방세포 분화억제에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 결과 값은 6회 실험한 결과를 평균 ± 표준오차로 표기하였다. 대조군에 대한 젠티오피크로사이드의 유의성은 던칸의 다중범위 테스트에 의해 p < 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다.
도 2에서 보듯이, 분화를 유도한 후 Oil Red O 염색하여 분화된 지방세포 생성 정도를 100% 아이소프로판올로 융해시킨 후 이를 흡광도 540 nm에서 정량화 한 결과, 분화 대조군에 비하여 5 μM과 10 μM 농도의 젠티오피크로사이드에서 분화세포가 감소하였다.
<실시예 3> 젠티오피크로사이드의 중성지질 축적억제 효과 측정
젠티오피크로사이드가 중성지질 축적에 미치는 영향을 살펴보았다. 도 3은 젠티오피크로사이드가 중성지질 축적에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 결과 값은 6회 실험한 결과를 평균 ± 표준오차로 표기하였다. 대조군에 대한 젠티오피크로사이드의 유의성은 던칸의 다중범위 테스트에 의해 p < 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다.
도 3에서 보듯이, 젠티오피크로사이드를 5 μM과 10 μM 농도로 처리하였을 때, 분화 대조군에 비하여 유의적으로 중성지질 축적이 감소하였다.
<실시예 4> 젠티오피크로사이드가 지방세포분화 및 지방생성 관련 전사인자의 유전자 발현에 미치는 영향 측정
젠티오피크로사이드가 지방세포분화 및 지방생성에 관여하는 전사인자 조절에 미치는 영향을 살펴보았다.
도 4는 젠티오피크로사이드가 지방세포분화 인자(adipogenic factor)와 지방생성(lipogenic) 전사인자의 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 결과 값은 6회 실험한 결과를 평균 ± 표준오차로 표기하였다. 대조군에 대한 젠티오피크로사이드의 유의성은 던칸의 다중범위 테스트에 의해 p < 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다.
젠티오피크로사이드를 5 μM과 10 μM 농도로 처리하였을 때, 분화 대조군에 비해 중기분화 관련 전사인자인 페록시솜 증식체 활성화 수용체 감마(peroxisome proliferator activated receptor gamma, Pparg)와 CCAAT/인핸서 결합 단백질 알파(enhancer binding protein alpha, Cebpa)뿐만 아니라 지방형성의 조절자 중 하나인 스테롤 조절인자 결합 전사인자 (sterol regulatory element binding transcription factor 1, Srebf1)의 유전자 발현을 낮추었다.
<실시예 5> 젠티오피크로사이드가 지질흡수관련 유전자 발현에 미치는 영향 측정
젠티오피크로사이드가 지질흡수에 관여하는 유전자에 미치는 영향을 살펴보았다. 도 5는 젠티오피크로사이드가 지질흡수관련 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 결과 값은 6회 실험한 결과를 평균 ± 표준오차로 표기하였다. 대조군에 대한 젠티오피크로사이드의 유의성은 던칸의 다중범위 테스트에 의해 p < 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다. 혈액의 중성지질은 지질단백질 리파제(Lpl)의 조절 하에 지방산과 글리세롤로 분해되고 지방산 결합 단백질 4(Fabp4)는 지방세포내로 지방산 흡수를 촉진시킨다. FABP는 중성지방 개선의 기전 연구의 바이로마커로 사용되고 있다.
도 5에서 보듯이, Lpl과 Fabp4의 mRNA 발현은 젠티오피크로사이드의 5 μM과 10 μM 농도에서 분화대조군에 비해 유의적으로 감소하였다.
<실시예 6> 젠티오피크로사이드가 지방생합성관련 유전자 발현에 미치는 영향 측정
젠티오피크로사이드 처리에 의한 지방생합성에 관여하는 유전자에 미치는 영향을 살펴보았다. 도 6은 젠티오피크로사이드가 지방생합성관련 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 결과 값은 6회 실험한 결과를 평균 ± 표준오차로 표기하였다. 대조군에 대한 젠티오피크로사이드의 유의성은 던칸의 다중범위 테스트에 의해 p < 0.05 이상의 수준에서 사후검정을 실시하였다.
도 6에서 보듯이, 젠티오피크로사이드를 5 μM와 10 μM 농도로 처리하였을 때, 분화 대조군에 비해 지방산생성을 조절하는 유전자인 지방산 합성효소(Fasn)와 스테아로일-코엔자임 Ａ 델타-9 디세츄라제(stearol-Coenzyme A desaturase) 1(Scd1)을 비롯하여 디아실글리세롤(diacylglycerol)에 지방산을 붙여 트리아실글리세롤(triacylglycerol)로 만드는 효소로 중성지방 합성의 최종단계를 촉매하는 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(diacylglycerol O-acyltransferase) 2(Dgat2)의 유전자 발현은 농도 의존적으로 억제되었다.
이러한 결과로부터 분화과정에 관여하는 유전자의 발현수준의 감소와 중성지질의 축적이 감소하는 것으로 보아 젠티오피크로사이드는 비만을 예방하고 치료할 수 있는 것으로 판단된다.
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gatcagcaag caggagtacg a 21
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ggtgtaaaac gcagctcagt aac 23
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gcgcaagagc cgagataaa 19
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ggtgaggaca cagactcaaa tc 22
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tttggtcacc atccggtcag 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fabp4 reverse primer
<400> 8
cccgccatct agggttatga 20
<210> 9
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn forward primer
<400> 9
agccttccat ctcctgtcat catc 24
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fasn reverse primer
<400> 10
cgctcctcgc ttgtcgtctg 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lpl forward primer
<400> 11
agcccttgct aggagaaagc 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lpl reverse primer
<400> 12
ataatgggga tgccggtgac 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pparg forward primer
<400> 13
tcgctgatgc actgcctatg 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Pparg reverse primer
<400> 14
gagaggtcca cagagctgat 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Scd1 forward primer
<400> 15
ttcttcatcg actgcatggc 20
<210> 16
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Scd1 reverse primer
<400> 16
actcagaagc ccaaagctca g 21
<210> 17
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebf1 forward primer
<400> 17
aacctcatcc gccacctg 18
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Srebf1 reverse primer
<400> 18
tggtagacaa cagccgcatc 20
Claims (4)
- 젠티오피크로사이드(gentiopicroside) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 비만 관련 질환이 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 지질 관련 대사증후군으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 젠티오피크로사이드(gentiopicroside) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 3 항에 있어서,
상기 비만 관련 질환이 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 지질 관련 대사증후군으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 비만 또는 비만 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180005589A KR102009219B1 (ko) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 젠티오피크로사이드를 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180005589A KR102009219B1 (ko) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 젠티오피크로사이드를 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190087149A true KR20190087149A (ko) | 2019-07-24 |
| KR102009219B1 KR102009219B1 (ko) | 2019-08-09 |
Family
ID=67481104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180005589A KR102009219B1 (ko) | 2018-01-16 | 2018-01-16 | 젠티오피크로사이드를 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102009219B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105012329A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-11-04 | 中南民族大学 | 一种用于治疗二型糖尿病的药物 |
-
2018
- 2018-01-16 KR KR1020180005589A patent/KR102009219B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105012329A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-11-04 | 中南民族大学 | 一种用于治疗二型糖尿病的药物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Biochem. Cell. Biol., 94, 270-278, 2016.* * |
| Euro. J. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 29(3), 199-203, 2004. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102009219B1 (ko) | 2019-08-09 |
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