KR20190084722A - 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 근육 재생용 조성물 - Google Patents
진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 근육 재생용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
진세노사이드 Rg1을 포함하는 것을 특징으로 하는 근육 재생용 조성물로서, 상기 조성물은 근육위축증, 근육암, 또는 오십견을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물이거나, 근육위축증, 근육암, 또는 오십견을 예방 또는 개선하기 위한 식품 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 근육전사인자인 MyoD의 활성을 조절하여 근원세포의 근관세포로의 분화를 유도하거나, 섬유아세포를 근원세포로 분화유도하거나, 횡문근육종 세포를 근원세포로 재분화시키는 것이다.
Description
본 발명은 근육 재생용 조성물에 대한 것이며, 구체적으로는 근육위축증(Muscle Atrophy) 또는 근육암의 치료, 예방 또는 개선을 위한 약학적 조성물과 건강 식품용 조성물에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 오십견의 치료, 예방 또는 개선을 위한 약학적 조성물과 건강 식품용 조성물에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 진세노사이드 Rg1의 근육 재생 용도에 관한 것이며, 필요 투여 대상에게 유효 투여량의 진세노사이드 Rg1을 투여하는 단계를 포함한, 근육 재생을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
근육 이상과 관련된 질환은 근육 손실 및 관련 질환, 예를 들면, 근육감소증, 악액질, 근육손상, 근이영양증 및 근육피로 등이 있다. 근육 질환의 치료는 근육 수행력, 강도 및 근육기능의 유지를 포함한다.
근육 손실은 근육량의 점진적 손실, 특히 골격근 또는 수의근 및 심장근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 한다. 위축증 및 비대증이 일어나는 과정은 포유동물 종 전체에서 나타난다. 다양한 연구에 의해 동일한 분자기전, 세포 및 생리학적 과정이 설치류와 인간 모두의 위축증에서 동일함이 입증되었다.
손실은 다양한 원인에 기인하며, 다양한 병증, 질병 및 질환과 관련된다. 이들로는 유전자 이상에 의해 야기된 근이영양증, 예를 들면, 뒤센(Duchenne)형 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)), 진행성 근이영양증, 베커(Becker)형 근이영양증, 디제린-란도즈(Dejerine-Landouzy) 근이영양증, 에르브(Erb)씨 근이영양증, 척수성 근위축증 및 영아 신경축삭퇴행위축증이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
근육 손실은 또한 다양한 만성 질환 및 노화 과정에 의해 야기될 수 있다. 신체가 노화됨에 따라, 새롭게 생성되는 골격근의 일부가 섬유 조직으로 대체된다. 그러므로, 인간의 정상적 노화는 약화 및 퇴화의 원인이 되는, 근육감소증으로 불리는 상태인 골격 근육량 및 강도의 진행성 감소와 관련된다.
또한, 연령관련 질환, 예를 들면, 고혈압, 내당능장애 및 당뇨, 비만, 이상지질혈증, 아테롬성경화증 및 심혈관 질환도 근육량의 손실과 관련된다.
또한, 암, 자가면역 질환, 감염 질환, HIV 감염, AIDS, 만성 염증, 관절염, 영양실조, 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 구루병, 만성 하부 척추 통증, 말초신경 손상, 척수 손상, 화학적 손상, 중추신경계(CNS) 손상과 같은 다른 질환도 근육 손실과 연관되거나 근육 손실을 야기할 수 있다. 최종적으로, 근육 손실을 야기하는 상태는 질병으로 인한 장기 고정과 같은 폐용 상태, 또는 장기간 휠체어 사용, 장기 침상 요양, 골절 또는 외상과 같은 무력함으로부터 비롯될 수 있다. 수술 후 침상 요양은 주당 약 10%의 골격 근육량의 손실을 야기하는 것으로 평가된다.
근육 손실을 유발하는 암으로는 근육에 발생하는 연부조직 육종(Soft-tissue sarcoma)이 있으며, 구체적으로는 평활근육종(Leiomyosarcoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma) 등이 있다.
평활근육종(Leiomyosarcoma) 및 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma)은 악성 종양으로서 덩어리짐, 통증, 두통, 메스꺼움, 출혈등의 증상을 수반하는 질환이다. 이러한 질환의 치료를 위해서 외과적 수술, 화학요법, 방사선 치료 등이 동원된다. 약물치료를 위해서 할라벤(Halaven, 에리불린 메실레이트)등의 약물이 개발되고 있으나, 피로감, 호중구 감소증, 구역, 탈모, 변비, 복통, 발열 등 다양한 부작용이 보고되고 있다.
한편, 오십견은 유착성 관절낭염(adhesive capsulitis)이라고도 하며, 어깨 관절의 통증과 운동의 장애가 수반되는 질환이다. 오십견에 대한 정확한 발병원인은 아직 알 수 없으나, 근육조직사이에 섬유화가 발생하고 이로 인하여 근육의 기능이 정상적으로 발휘되지 못하며, 통증을 수반하면서 석회화를 수반하는 경우가 있다.
치료되지 않은 근육 손실 질환은 심각한 건강상의 문제를 초래할 수 있으며, 근육 손실 시에 일어나는 변화는 약화된 신체 상태를 유발하여 무능한 신체 수행력 및 유해한 건강 상태를 야기할 수 있다.
만성 질환에 기인한 근육 손실은 운동성의 조기 손실을 유발하고 질환-관련 사망률의 위험성을 증가시킬 수 있다. 폐용으로 인한 근육 손실은 근육 기능 및 근육량에 있어 연령 관련 결함을 이미 가질 수 있는 노년층에서 특히 심각한 문제로, 영구적 무력함 및 조기 사망뿐 아니라 골절률의 증가를 야기한다. 상기 상태의 임상적 중요성에도 불구하고, 상기 상태를 예방하거나 역전하기 위한 치료법이 거의 존재하지 않아 이에 대한 해결방안이 요구된다.
한편, Panax Ginseng Meyer는 일본, 중국 및 한국에서 수 천년 동안 전통 약용 식물로 사용되어 왔다. 한의학에서, 인삼은 전통적으로 몸과 마음에 활력을 주고, 노화를 방지하고, 체력과 활력을 증가시키는 데 사용되어 왔다. 진세노사이드는 p. Ginseng의 주요 약리 활성 화합물이며, 아글리콘 잔기 (protopanaxadiol-, protopanaxatriol-, oleanolic acid-type ginsenosides)에 기초하여 세 가지 유형으로 분류된다. C2C12 근원세포와 관련하여 진세노사이드의 근원세포의 분화와 근육 성장에 대한 조절 효과에 대해서는 연구된 바가 아직 없으며, 또한 근육분화 및 근관세포의 형성에 대한 진세노사이드 Rg1의 효과는 아직 확인된 바 없다.
이에 본 발명자는 근육 재생, 구체적으로는 근육위축증(Muscle Atrophy) 또는 근육암의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 보다 구체적으로는 진세노사이드 Rg1이 p38MAPK 및 Akt의 신호전달 경로의 활성화를 통해 MyoD-매개 근원세포의 분화를 촉진하고, 섬유아세포가 근원세포로 전환분화하는 것을 촉진하고, 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma: RD) 세포를 근원세포로 재분화시키는 현상을 규명하여 본 발명을 완성하였다.
또한 본 발명자는 오십견의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서, 보다 구체적으로는 섬유아세포가 근원세포로 전환분화하는 것을 촉진함으로써 근육 재생 능력을 강화하고, 골격근의 섬유화를 막을 수 있는 현상을 규명하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 한 목적은 근육재생용 조성물을 제공하고자 하는 것으로, 보다 구체적으로는 근육위축증을 치료, 예방 또는 개선하는 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물과 건강 식품용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 다른 목적은 근육암, 구체적으로는 연부조직육종, 보다 구체적으로는 평활근육종 또는 횡문근육종을 치료, 예방 또는 개선하는 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물과 건강 식품용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 오십견을 치료, 예방 또는 개선할 수 있는 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물과 건강 식품용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 진세노사이드 Rg1의 근육 재생 용도에 관한 것이며, 필요 투여 대상에게 유효 투여량의 진세노사이드 Rg1을 투여하는 단계를 포함한, 근육 재생을 촉진하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 근육 재생용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 근육전사 인자인 MyoD의 활성을 조절하여 근원세포의 근관세포로의 분화유도 또는 섬유아세포를 근원세포로 분화유도할 수 있다.
상기 조성물은 근육위축증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물일 수 있다.
상기 조성물은 근육위축증을 개선 또는 완화하기 위한 건강 식품용 조성물 일 수 있다.
상기 근육위축증은 노화성 근육감소증, 퇴행성 근육감소증, 당뇨병성 근육감소증, 지대형근위축증, 베커근위축증 (Becker Muscular Dystrophy,BMD), 뒤세엔트근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD), 근긴장성근위축증 (Myotonic Muscular Dystrophy), 에머리-드레이푸스근위축증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy, EDMD), 원위 근위축증(Distal Muscular Dystrophy, DD), 안면겹갑상완근우위축증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, FSHD) 또는 선천성 근위축증(Congenital Muscular Dystrophy, CMD)을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 근육암을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물일 수 있다.
상기 조성물은 근육암을 개선 또는 완화하기 위한 건강 식품용 조성물일 수 있다.
상기 근육암은 연부조직육종인 것일 수 있으며, 상기 연부조직육종은 평활근육종 또는 횡문근육종일 수 있다.
또한, 본 발명은 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 오십견의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 오십견의 개선 또는 완화용 건강 식품용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 근육전사 인자인 MyoD의 활성을 조절하여 근원세포의 근관세포로의 분화유도 또는 섬유아세포를 근원세포로 분화유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 근육 재생용 조성물은, p38MAPK 및 Akt의 신호전달 경로의 활성화를 통해 MyoD-매개 근원세포의 분화를 촉진하고, 섬유아세포가 근원세포로 전환분화하는 것을 촉진하고, 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma: RD) 세포를 근원세포로 재분화를 촉진함으로써, 세포사멸없이 다핵성 근섬유 형성을 촉진하여, 근육위축증, 근육감소증, 또는 근육암을 치료, 예방 또는 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 따른 조성물은 섬유아세포가 근원세포로 전환분화하는 것을 촉진함으로써 근육 재생 능력을 강화하고, 골격근의 섬유화를 막을 수 있어, 오십견을 치료, 예방 또는 개선할 수 있다.
도 1은 근원세포 분화능에 진세노사이드 Rg1이 미치는 효과를 테스트하기 위한 면역블로팅(immunoblotting) 결과(도 1A, 1D), 면역염색(immunostaining)결과(도 1B) 및 정량분석(도 1C)의 결과이다.
도 2는 Rg1이 MyoD 및 단백질 E의 이형이합체화를 촉진시키는지를 살펴보기 위한 면역블로팅(anti-MyoD 항체)결과이다.
도 3은 Rg1이 Akt-의존 근관세포 비대(hypertrophy)를 촉진시키는지를 살펴보기 위한 MHC 면역염색(도 3A), 근관세포 직경의 측정결과(도 3B), 근육 특이적 단백질의 면역블로팅 결과(도 3C) 및 Akt, mTOR, p70S6K 및 4E-BP1의 전체 형태 및 인산화된 형태를 확인하기 위한 면역블로팅(도 3D) 결과이다.
도 4는 Rg1이 Akt 신호 전달의 활성화를 통해, DEX(dexamethasone)-유도된 근관세포 위축을 방지하는지를 살펴보기 위한 근육 특이적 단백질의 항체에 대한 면역블로팅(도 4A)결과 및 이의 정량분석(도 4B)결과, anti-pAkt, anti-Akt, anti-Atrogin 및 anti-MuRF1에 대한 면역블로팅(도 4C)결과 및 이의 정량분석(도 4D)결과이다.
도 5는 Rg1이 MyoD로 형질전환된 10 T 1/2 배아 섬유아세포의 촉진시키는지 여부를 살펴보기 위한 근육 특이적 단백질의 항체에 대한 면역블로팅(도 5A)결과 및 이의 정량분석(도 5B)결과, p38MAPK 및 Akt의 전체 형태 및 인산화된 형태에 대한 면역블로팅(도 5C)결과 및 이의 정량분석(도 5D)결과이다.
도 2는 Rg1이 MyoD 및 단백질 E의 이형이합체화를 촉진시키는지를 살펴보기 위한 면역블로팅(anti-MyoD 항체)결과이다.
도 3은 Rg1이 Akt-의존 근관세포 비대(hypertrophy)를 촉진시키는지를 살펴보기 위한 MHC 면역염색(도 3A), 근관세포 직경의 측정결과(도 3B), 근육 특이적 단백질의 면역블로팅 결과(도 3C) 및 Akt, mTOR, p70S6K 및 4E-BP1의 전체 형태 및 인산화된 형태를 확인하기 위한 면역블로팅(도 3D) 결과이다.
도 4는 Rg1이 Akt 신호 전달의 활성화를 통해, DEX(dexamethasone)-유도된 근관세포 위축을 방지하는지를 살펴보기 위한 근육 특이적 단백질의 항체에 대한 면역블로팅(도 4A)결과 및 이의 정량분석(도 4B)결과, anti-pAkt, anti-Akt, anti-Atrogin 및 anti-MuRF1에 대한 면역블로팅(도 4C)결과 및 이의 정량분석(도 4D)결과이다.
도 5는 Rg1이 MyoD로 형질전환된 10 T 1/2 배아 섬유아세포의 촉진시키는지 여부를 살펴보기 위한 근육 특이적 단백질의 항체에 대한 면역블로팅(도 5A)결과 및 이의 정량분석(도 5B)결과, p38MAPK 및 Akt의 전체 형태 및 인산화된 형태에 대한 면역블로팅(도 5C)결과 및 이의 정량분석(도 5D)결과이다.
근원세포 분화는 정교하게 조화된 다단계과정으로서 근원세포의 증식, 세포주기의 축소, 근육-특이적 전사활동의 발현, 세포 연장 및 근관섬유로의 융합을 포함한다. 이러한 프로세스는 MyoD, 미오게닌 및 MEF2를 포함하는 근원성 염기 helix-loop-helix (bHLH) 효소계에 의존한다.
특히, MyoD는 비-근원성 세포 타입을 골근육세포로 전환시킬수 있고 조직-특이적 전사에서 주요 조절인자로서 작용하며, 즉 MyoD는 비-근원성 세포 타입인 섬유아세포를 분화된 근원세포로 전환시킬 수 있다. MyoD는 E 단백질 (E12 및 E47) 과 이형이합체를 형성하고 공통 DNA 서열에 결합하며, 근육 유전자의 조절 부위에 존재한다. MyoD는 근육-특이적 유전자 발현을 활성화하기 위해 myocyte enhancer factor 2 (MEF2)와 연계하여 작동한다.
p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)는 근육-특이적 유전자 발현에 있어서 MyoD 이형이합체 파트너인 E47 및 염색체 변형 효소 SWI/SNF subunit Baf60c를 포함하는 여러 단백질의 인산화를 통해 MyoD 작용을 조절하여 양성적으로 근원성 분화를 조절한다. p38MAPK 경로는 근육분화 특히 세포대 세포 매개 근육분화에 있어서 중요한 역할을 수행한다고 볼 수 있다.
한편, p38MAPK와 Akt 경로는 효율적인 근육 형성을 유도하기 위하여, 서로의 활성을 촉진하고 보강하는 데 둘 다 필요하다. 특히, 라파마이신(mTOR) 경로의 Akt/포유동물표적(Akt/mammalian target)의 신호는 근육 단백질 합성과 비대(hypertrophy)의 중요한 조절 인자 역할을 한다. 근위축증(muscular atrophy)은 단백질 합성의 감소와 Akt/mTOR 신호의 하향-조절(down-regulating)을 통한 근육 단백질양의 감소로 발생될 수 있다.
본 발명자는, 근원세포 분화를 위한 잠재적인 활성인자를 동정하기 위해, MyoD-반응성 리포터 활성 및 근원세포내에서의 미오신 중쇄 (myosin heavy chain,MHC)의 발현을 위한 MyoD-매개 근원세포 분화의 조절인자로 스크리닝을 통해 프로토파낙사트리올-타입(protopanaxatriol-type) 진세노사이드Rg1을 선택하였다.
또한, 본 발명자는 실험을 통하여 근원세포 분화에 대해 진세노사이드 Rg1이 미치는 영향 및 분자 메커니즘을 연구하였으며, 그 결과 진세노사이드 Rg1은 MyoD-매개 근육분화를 향상시키고, Akt/mTOR경로를 통해, DEX-유발 위축(dexamethasone-triggered atrophy)으로부터 근관세포를 보호할 수 있음을 확인하였다.
진세노사이드 Rg1의 처리는 주요 근육분화(promyogenic) 신호, Akt 및 p38MAPK의 상향조절을 통해 근원세포의 분화를 향상시키고, MyoD 및 E 단백질로의 이형이합체화를 증가시키며, MyoD-형질전환을 통해 배아 섬유아세포 (embryonic fibroblasts ; 10T1/2)의 근육분화 및 골육종세포 (Rhabdomyosarcoma(RD))의 재분화를 유도할 수 있다. 또한, 진세노사이드 Rg1은 p38MAPK-유도 MyoD 활성을 향상시키면서 근원세포의 분화를 촉진시키고 배아 섬유아세포가 근원세포로 트랜스(전환)-분화하는 것을 유도할 수 있다. 근육분화는 골근육 재생을 향상시키기 위한 세포운명 특정 및 분화를 조절 메커니즘을 이해하는 데 훌륭한 모델을 제시한다.
결국, 진세노사이드 Rg1은 주요 근육분화 신호, 특히 Akt 및 MyoD 매개 유전자 발현의 활성화를 통해 근원세포 분화 및 근관세포의 비대를 촉진시킬 수 있으며, Rg1은 MyoD-매개 근원세포 분화를 양성적으로 조절하여 손상된 근육을 재생하거나 근육위축증, 근육암 및 오십견을 치료할 수 있다.
MyoD 는 다양한 세포 타입을 근육세포로로 전환시킨다. 진세노사이드 Rg1은 배아섬유아세포를 근원세포로 분화하도록 자극할 수 있으며, 이는 p38MAPK 및 Akt의 상향조절을 통해 활성화될 수 있다. 이러한 섬유아세포의 MyoD-의존적 근육분화 전환은 p38MAPK 및 Akt의 활성을 필요로 한다
즉, Rg1은 근육분화 키나아제(promyogenic kinases), p38MAPK (mitogen-activated protein kinase) 및 Akt의 신호 전달을 활성화시켜, MyoD 및 E 단백질과의 이합체화를 촉진시켜, 근원 분화(myogenic differentiation)를 촉진시킬 수 있으며, 라파마이신 경로(rapamycin pathway)의 Akt/포유동물표적(Akt/mammalian target)의 활성화를 통해, Rg1은 근관세포의 성장을 유도하고, DEX-유발 근관세포 위축을 방지할 수 있는 것이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 진세노사이드 Rg1을 유효성분을 포함하는 근육 재생용 조성물일 수 있다.
상기 근육 재생은 손상된 근육세포의 재생일 수 있다. 상기 손상은 수술, 암, 염증, 감염 등 유전적 인자와 환경적 인자에 의한 것일 수 있다. 근육 재생은 근육세포 분화를 통해 이루어질 수 있고, 상기 근육세포 분화는 근육세포로 분화 가능한 근원세포 또는 섬유아세포 등의 근원세포 및 근육세포로의 분화일 수 있으며, 상기 근육세포로의 분화촉진은 MyoD 전사조절인자의 활성조절에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 근육위축증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 근육위축증의 예방 또는 개선을 위한 건강 식품용 조성물로 제조될 수 있다.
근육위축증은 노화성 근육감소증, 퇴행성 근육감소증, 당뇨병성 근육감소증을 포함할 수 있다.
상기 근육위축증은 지대형근위축증, 베커근위축증(Becker Muscular Dystrophy (BMD)), 뒤세엔트근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy,(DMD)), 근긴장성근위축증(Myotonic Muscular Dystrophy), 에머리-드레이푸스근위축증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD), 원위 근위축증(Distal Muscular Dystrophy (DD)), 안면겹갑상완근우위축증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD)), 선천성근위축증(Congenital Muscular Dystrophy (CMD))을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
근육위축증의 치료 및 예방에 사용하기 위해 본 발명의 Rg1 자체를 투여하는 것이 가능하나, 약학적 조성물의 활성 성분으로서 상기 Rg1이 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 근육암의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 근육암의 예방 또는 개선을 위한 건강 식품용 조성물로 제조될 수 있다.
상기 근육암은 연부조직육종일 수 있으며, 상기 연부조직육종은 평활근육종 또는 횡문근육종을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
근육암의 치료 및 예방에 사용하기 위해 본 발명의 Rg1 자체를 투여하는 것이 가능하나, 약학적 조성물의 활성 성분으로서 상기 Rg1이 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 오십견의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 오십견의 예방 또는 개선용을 위한 건상 식품용 조성물로 제조될 수 있다.
오십견의 치료 및 예방에 사용하기 위해 본 발명의 Rg1 자체를 투여하는 것이 가능하나, 약학적 조성물의 활성 성분으로서 상기 Rg1이 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 상기 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 함유하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여방법은 특별히 제한되는 것은 아니나, 목적하는 방법에 따라 정맥 내, 피하, 복강 내, 흡입, 피부도포 또는 국소적용과 같이 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
일일 투여량은 치료를 필요로 하는 개체에 투여됨으로써 경감된 질병 상태에 대한 치료에 충분한 본 발명의 치료용 물질의 양을 의미한다. 치료용 물질의 효과적인 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 그의 심각도, 치료를 필요로 하는 개체에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 비제한적 예로서, 본 발명에 의한 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.01～1000 ㎎/일, 바람직하게는 1～500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 조성물이 건강 식품 조성물로 제조되는 경우에는, 유효성분으로서 상기 진세노사이드 Rg1을 함유할 뿐만 아니라, 식품 제조시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 바쿠치올 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 진세노사이드 Rg1은 근육 재생 용도를 제공할 수 있으며, 보다 구체적으로는 근육위축증, 근육암, 또는 오십견을 예방 또는 치료하거나, 근육위축증, 근육암, 또는 오십견을 개선 또는 완화하기 위한 용도일 수 있다.
본 발명은 필요 투여 대상에게 유효 투여량의 진세노사이드 Rg1을 투여하는 단계를 포함한, 근육 재생을 촉진하는 방법을 제공할 수 있다.
구체적으로는 본 발명에 따른 진세노사이드 Rg1을 투여하는 단계를 포함한, 근육위축증, 근육암, 또는 오십견을 예방 또는 치료하는 방법일 수 있으며, 또한 근육위축증, 근육암, 또는 오십견을 개선 또는 완화하는 방법일 수 있다.
상기 유효 투여량은 본 발명에 의한 근육 재생의 촉진에 효과적인 진세노사이드 Rg1의 양을 의미한다. 본 발명의 진세노사이드 Rg1은 그대로 또는 동물에 투여 가능한 형태로 가공해 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 진세노사이드 Rg1은 분말, 현탁액, 추출물 형태를 가질 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 투여 대상은 동물, 바람직하게는 포유동물(사람을 포함한 포유동물)이며, 동물의 세포, 조직 기관도 포함된다. 이러한 대상은 치료가 필요한 환자를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐이며, 하기의 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
1. 실시예
(1) 실험 재료(Materials)
Rg1(순도> 99 %)은 김시관 교수(건국 대학교, 청주, 한국)로부터 제공받았다. Fetal bovine serum (FBS), horse serum (HS) 및 Dulbecco modified Eagle's medium (DMEM)는 Gibco (Grand Island, NY, USA)로부터 제공받았다.
또한, 본 발명에서 사용한 항체는 다음과 같다:
MHC (미오신 중쇄; the Developmental Studies Hybridoma Bank, Iowa, IA, USA), Akt, phospho-Akt (pAkt), p70S6K, phospho-p70S6K (pp70S6K), mTOR, phosphomTOR (pmTOR), phospho-p38MAPK (pp38) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA), pan-Cadherin (Sigma, St. Louis,MO, USA), p38MAPK, MyoD, Myogenin, E2A, α-Tubulin (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA).
(2) 세포 배양
C2C12 근원세포(myoblast), 배아 섬유아세포 10T1/2 세포주 및 배아 신장 293T 세포를 배양하였다(Bae et al., 2009; Bae et al., 2010). C2C12 근원세포의 분화를 유도하기 위해, 융합점 근처의 세포주를 37, CO2 인큐베이터에서 15% FBS (growth medium, GM)를 포함하는 DMEM에서 2% HS (differentiation medium, DM)를 함유하는 DMEM으로 이주하였고, 약 48 내지 72시간 동안 근관세포(myotube) 형성을 관찰하였다. 근관세포 형성의 효율성은 임시 분화 분석(transient differentiation assay)를 이용하여 정량화되었다(Bae et al.,2010).
비대화 근원세포 분화를 유도하기 위해, C2C12 세포를 2일 동안 분화시킨 다음, DM에서 2 일 동안 추가로 Rg1으로 처리하였다.
DEX(dexamethasone)-유발 위축에 대한 연구를 위해, C2C12 세포를 24시간 동안 분화하도록 유도한 다음, 25μM DEX 및 10nM Rg1로 처리 한 후, 2일 동안 DM에서 배양하였다.
약리학적 억제제와 관련된 실험을 위해, C2C12 세포를 각각 1μM의 SB203580(CalBiochem, La Jolla, CA)또는 2.5μM의 LY294003으로 30 분간 선배양된 후, 2일 동안 Rg1로 처리하였다.
근원성 전환(myogenic conversion) 연구를 위해, MyoD로 형질 감염된 10T1/2 배아 섬유아세포를 Rg1으로 처리하고, 2일 동안 분화시켰다.
(3)
면역블로팅
및 면역침전(
Immunoblotting
and
immunoprecipitation
analyses)
완전한 단백질 분해 효소 억제제 칵테일(Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)을 함유하는 세포 용해 완충액 [pH 7.2, 에틸렌 디아민 테트라 아세트산 (EDTA), 10mM 트리스 -HCl, 1 % 트리톤 X-100, 150mM 염화나트륨 (NaCl)]에서 세포를 용해시켰다. 이후, 세포 용해물을 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis)에 적용하였다. 1차 항체로는 pp38MAPK, p38MAPK, pAkt, Akt, mTOR, pmTOR, p70S6K, pp70S6K, p4E-BP1, 4E-BP1, MHC, MyoD, Myogenin, E2A, α-Tubulin 및 pan-Cadherin를 사용했다.
면역 침전 분석을 위하여, C2C12 또는 MyoD-형질 감염된 293T 세포를 Rg1로 처리하고, 세포 용해 완충액에서 용해시킨 후, 4 에서 밤새 항-E2A 항체로 면역 침전시켰다. 면역 침전제를 단백질 G 아가로스 비드(protein G agarose beads) (Roche Diagnostics)와 4 에서 2시간 동안 혼합하고, MyoD 및 E2A에 대한 항체로 면역블로팅을 실시하여 분석하였다.
(4) 면역 세포 화학
MHC 발현에 대한 면역 염색을 위하여, C2C12 세포주 또는 10T1/2 배아 섬유아세포를 4 % 파라 포름알데하이드(paraformaldehyde)로 20분간 고정시키고, 인산완충식염수(phosphate buffered saline)의 0.2 % Triton X-100로 투과시킨 후 밀봉하여 항-MHC로 염색하였다. 이어서 Alexa Fluor 568-접합 2차항체(Molecular Probes)로 처리하였다. 이미지는 Nikon ECLIPSE TE-2000U 현미경 및 NIS-Elements F 소프트웨어 (Nikon, Tokyo, Japan)로 촬영 및 처리하였다.
(5) 통계 분석(Statistical analysis)
실험은 독립적으로 3번 수행되었으며, *p<0.05 및 **p<0.01는 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
2. 실험예
(1)
p38MAPK
및
Akt의
활성화를 통해, 근원세포(
Myoblast
) 분화 및
근관세포
(
myotube
) 형성을 촉진하는
Rg1
근원세포 분화 및 근관세포 형성에 있어서 Rg1의 효과를 실험하였다. 이에 관련된 보다 구체적인 내용은 도 1을 통해 확인이 가능하다.
Rg1의 근원세포 분화능을 확인하기 위하여 Rg1-처리된 C2C12 근원세포는 2일 동안 DM(분화 배지, differentiation medium)으로 분화되었으며, vehicle DMSO 또는 다양한 Rg1의 농도 조건에서, C2C12 근원세포를 2일 동안 분화유도하였고, MHC, MyoD 및 Myogenin 등의 근육-특이적 단백질을 사용하는 면역블로팅을 이용하여 근원 분화에 대하여 평가하였다. Pan-Cadherin은 로딩 컨트롤로 사용되었다(도 1A).
또한, Rg1의 근관세포 형성여부를 확인하기 위하여, 근관 세포와 MHC(미오신 중쇄, myosin heavy chain)의 발현을 면역 염색으로 분석하였다. DAPI(4',6-디아미딘-2'-페닐인돌 이염산염, 4',6-Diamidine-2'-phenylindole dihydrochloride)는 핵을 시각화하는 데 사용되었다(도 1B).
또한, 근관세포 형성을 정량분석하기 위해, MHC-양성 근관세포주들은 근관세포 당 단핵구, 2 내지 5개의 핵을 가진 세포, 6개 또는 그 이상의 핵을 가진 세포로 집계하고 도식화하였다. 근관세포 당 핵의 숫자를 측정하였으며, 값은 세 번의 독립적인 실험의 평균 표준 편차(SD)로 표시하였다(도 1C).
또한, Rg1이 p38MAPK 및 Akt의 인산화를 유도하는지를 알아보기 위한 면역블로팅(immunoblotting)을 실시하였다. (** 대조군에 비해 p <0.01). p38MAPK 및 Akt 신호전달 경로는 근원 분화에 중요한 역할을 수행하기 때문에, Rg1-매개 근원세포 분화의 분자조절경로를 분석하기 위해, C2C12 근원세포는 다양한 농도의 Rg1로 처리되었으며, 면역블로팅(immunoblotting)에서 p38MAPK (pp38)또는 Akt(pAkt)의 활성화된 인산화 형태에 대한 항체를 사용하여 p38MAPK 및 Akt의 활성화 상태를 분석하였다(도 1D).
그 결과, Rg1으로 처리된 C2C12 근원세포는 MHC 및 미오게닌의 발현이 Rg1의 양에 비례하여 증가하였고, MyoD 발현 수준은 변동이 없었다(도 1A). 게다가 2일 동안 Rg1으로 처리된 C2C12 근원세포는 대조군과 비교하여 더 많은 핵을 갖고, 보다 길어진 MHC-양성 근관세포를 형성하였다(도 1B).
또한, Rg1의 처리는 투여량에 따라, 6개 이상의 핵을 가진 근관세포의 비중을 증가시키고, 단핵세포의 비중을 급격히 감소시켰으며(도 1C), Rg1의 처리는 투여량에 비례하여, pp38 및 pAkt의 수준을 상당히 향상시킨 반면, 전체 단백질의 발현수준은 상대적으로 일정하였다(도 1D).
이러한 결과들은 Rg1이 생화학적 측면에서 뿐만 아니라 형태학적 측면에서도 C2C12 근원세포의 분화를 촉진시켰음을 보여주는 것이며, 이는 Rg1이 Akt 및 p38MAPK 경로의 활성화에 의존하여, MyoD 활성 및 근원세포의 분화를 향상시킬 수 있다는 것을 의미한다.
(2)
MyoD와
E 단백질의
이형이합체화(
heterodimerization
)
를 촉진하는
Rg1
p38MAPK는 MyoD-매개 근육 특이적 유전자 전사를 자극하는 E47 단백질과 MyoD/E47 결합의 인산화를 촉진하며, Akt의 부족은 MyoD의 전사 기능을 손상시키며, Akt 신호 전달은 초기 근원 형성(myogenesis)에서 근육 특이적 유전자 발현 유도에 중요한 역할을 한다.
p38MAPK 및 Akt는 MyoD 및 파트너 E단백질의 이형이합체화를 향상시켜 MyoD 활성화를 유도한다. 그러므로, 본 발명자는 MyoD 및 E 단백질의 이형이합체화가 Rg1 처리에 의해 향상되는지를 연구하였다. 이에 관련된 보다 구체적인 내용은 도 2을 통해 확인이 가능하다.
MyoD로 형질 감염된 293T 세포를 Rg1으로 36시간 동안 처리 한 후, E2A에 대한 항체로 면역침전(immunoprecipitation)을 실시하였고, MyoD 항체로 면역블로팅(immunoblotting)을 실시하였다. 세포 용해물은 각 단백질의 입력 컨트롤로 사용하였다(도 2A).
MyoD와 E2A의 복합체 형성에 미치는 Rg1의 효과를 확인하기 위해, Rg1로 2일 동안 처리한 C2C12 근원세포를 동시 면역 침전 분석(co-immunoprecipitation analysis)을 하였다. C2C12 근원세포를 1μM Akt 억제제 (LY294002) 또는 2.5μM p38MAPK 억제제 (SB203580)로 전처리하였으며, 30분 후에 C2C12 근원세포를 Rg1으로 처리한 후 48시간 동안 분화시켰다. 총 용해물을 E2A에 대한 항체로 면역침전(immunoprecipitation)을 실시하였고, MyoD 항체로 면역블로팅(immunoblotting)을 실시하였다. 총 용해물은 입력 컨트롤로 사용하였다(도 2B).
그 결과, 분쇄물(lysate)내에서 E2A 및 MyoD 단백질의 수준은 일정하게 유지된 반면, Rg1으로 처리하면 DMSO로 처리된 세포와 비교하여, MyoD로 형질전환된 C2C12 근원세포의 E2A 침전물 내에서의 MyoD의 양이 급격하게 증가하였다(도 2A).
또한, E2A 및 MyoD 단백질의 수준은 DMSO 처리된 세포와 비교하여, Rg1 처리된 C2C12 근원세포의 분쇄물에서 일정하게 유지되었다(도 2B). 외인성 상호 작용(exogenous interaction)과 마찬가지로, Rg1 처리는 대조군에 비해, E2A 침전물 내에서의 MyoD 단백질의 양을 증가시켰다.
이러한 데이터는 Rg1이 p38MAPK 및 Akt와 같은 전구 양성 키나아제(promyogenic kinases)의 활성화를 통해, E 단백질과의 이형이합체 형성을 증가시킴으로써 MyoD 활성을 향상시킨다는 것을 의미한다.
(3)
Akt
/
mTOR
신호의 활성화를 통해,
근관
세포의 성장을 촉진하는
Rg1
골격근 질량은 근육 단백질 합성과 비대(hypertrophy)의 촉진제 역할을 하는 Akt/mTOR 신호에 의해 엄격히 조절된다. Rg1이 Akt-매개 근육 비대를 촉진시킬 수 있는지 여부를 알아보기 위해, C2C12 근원세포는 2일 동안 분화 유도되었고, 이후 추가적으로 2일동안 Rg1으로 처리되었다. 그 후 이 세포들을 MHC에 대한 면역 염색에 적용하여 근관 세포를 형성하는지 여부를 평가하였다. 이에 관련된 보다 구체적인 내용은 도 3을 통해 확인이 가능하다.
C2C12 근원세포는 DM(분화 배지)에서 2일 동안 분화하도록 유도된 다음, 추가 2일 동안 Rg1로 처리하였다. 근관세포 형성은 MHC(미오신 중쇄) 면역 염색에 의해 분석되었다. DAPI(4',6- 디아미딘-2'-페닐인돌 이염산염)는 핵을 시각화하는 데 사용되었다(도 3A).
또한, 근관세포의 평균 직경은 NIS-Elements F 소프트웨어 (니콘, 도쿄, 일본)에 의해 측정되었다. 데이터는 6개의 필드 ± 1SD(표준 편차)의 평균 결정으로 제시된다(** 대조군에 비해 p <0.01)(도 3B).
또한, Rg1이 근육특이적 단백질의 발현을 향상시키고, 신호 전달 경로를 포함하는지 여부를 확인하기 위해, C2C12 근원세포에 대하여 근육 특이적 단백질을 면역블로팅으로 분석하였다. Pan-Cadherin은 로딩 컨트롤로 사용되었다(도 3C).
또한, Akt, mTOR, p70S6K 및 4E-BP1의 전체 형태 및 인산화된 형태를 면역 블로팅으로 분석하였다. α-Tubulin을 로딩 컨트롤로 사용하였다(도 3D).
그 결과, Rg1으로 처리된 C2C12 근원세포와 대조군 모두 다핵의 근관 세포를 형성 하였으나, Rg1으로 처리된 C2C12 근원세포는 대조군과 비교하여, Rg1의 처리된 양에 비례하여 두께가 증가된 근관을 형성하였으며(도 3A), 특히 10nM Rg1에서 약 2.45배 증가되었음을 확인할 수 있다(그림 3B).
또한, 조기 분화와 유사하게, Rg1로 처리된 근관 세포는 대조군과 비교하여, MHC, MyoD 및 미오게닌의 발현 수준이 높았다(그림 3C).
또한, mTOR, p70S6K 및 4E-BP1의 인산화된 형태가 크게 촉진된 것을 통해 확인할 수 있듯이, Rg1으로 처리된 세포는 대조군과 비교하여, Akt 및 Akt 다운스트림 표적의 활성화를 증가시켰다(도 3D).
Panax ginseng에서 유래된 파낙사트리올(Panaxatriol)은 랫트(rat)의 골격근에서 mTOR 복합체의 신호 전달을 통한 저항 운동-유발 단백질 합성을 향상시킨다. S6K는 높은 근육 성장 속도 동안 단백질 품질을 유지하는 데 필요하며, S6K와 4EBP1은 독립적으로 라파마이신(rapamycin)에 민감한 근육 비대를 매개한다. 이러한 데이터는 Rg1이 myotube 비대를 유도하기 위해, Akt/mTOR 신호의 활성화를 유도한다는 것을 의미한다.
(4)
Akt
활성화를 통해,
DEX
(
dexamethasone
)-유도된
근관세포의
위축을 방지하는
Rg1
Akt는 위축성 프로세스를 억제하여, 글루코코르티코이드 (glucocorticoid)-매개성 근육 위축을 억제할 수 있으며, 합성 글루코코르티코이드 DEX는 생체 내(in vivo) 및 시험관 내(in vitro)에서 근관 위축을 유발한다.
본 발명자는 Rg1이 DEX-유발 근육 위축으로부터 근육을 보호할 수 있는지를 실험하였다. 이에 관련된 보다 구체적인 내용은 도 4를 통해 확인이 가능하다.
C2C12 근원세포를 DM(분화 배지)에서 1 일(24시간) 동안 분화시킨 다음, 비히클(vehicle)과 함께 25μM DEX 또는 신선한 DM에서 10 nM Rg1으로 2 일간 추가로 처리하였다. 그 후 이들 세포를 MHC, MyoD 및 미오게닌으로 면역블로팅을 실시하였다. Pan-Cadherin은 로딩 컨트롤로 사용되었다(도 4A).
또한, 유도된 근육 특이적 단백질의 신호 강도를 3 회의 독립적인 실험으로 정량하고, 로딩 컨트롤 pan-Cadherin으로 표준화하였다. DMSO-처리된 DEX-유도세포로부터의 값은 1.0으로 설정되었다. 값은 평균값 ± SD(표준 편차)로 표시되었다(** 대조군에 비해 p <0.01) (도 4B).
비대를 강화시키는 것으로 밝혀진 IGF-1/Akt 경로는 골격근-특이적 유비퀴틴 리가제(ubiquitin ligases)로 알려진 위축 매개체, 즉 MAFbx/Atrogin 및 MuRF1의 유도를 억제한다. 이에, Rg1이 Akt 활성화 및 이들 유비퀴틴 리가제를 조절할 수 있는지 여부를 확인하기 위해, Atrogin 및 MuRF1의 발현 수준을 측정하였다. 세포 용해물에 대하여 anti-pAkt, anti-Akt, anti-Atrogin 및 anti-MuRF1로 면역블로팅을 했다. 이 때, α-Tubulin을 로딩 컨트롤로 사용하였다(도 4C).
또한, 인산화된 Akt의 신호 강도를 계산하고, 총 Akt의 로딩 조절로 표준화하여, 3회 실험의 결과를 정량화시켰다. Atrogin 및 MuRF1 단백질의 신호 강도를 계산하고, 로딩 컨트롤 α-Tubulin에 표준화하였다. DMSO-처리된 DEX-유도 세포로부터의 값은 1.0으로 설정되었다. 값은 평균값 ± SD로 표시되었다(** 대조군에 비해 p <0.01)( 도 4D).
그 결과, 도 4A 및 도 4B 에 도시된 바와 같이, DEX-유도된 위축성 근관세포에 대한 Rg1 처리의 효과는 대조군의 수준과 유사하게 MHC 및 미오게닌의 발현에 반영되었다.
또한, Rg1를 처리한 경우에는 대조군과 비교하여, DEX-유도된 위축성 근관세포에서의 pAkt의 수준을 증가시켰으며, Atrogin 및 MuRF1의 발현 수준을 현저하게 감소시켰다 (도 4C 및 4D).
골격근-특이적 유비퀴틴 리가제의 억제 메커니즘은 전사 인자의 FoxO 계열의 Akt-매개 저해(inhibition)와 연관되어, MuRF1 및 Atrogin의 상향 조절의 Akt-매개 저해를 억제한다. 즉, 이러한 데이터는 Rg1이 Akt 활성화에 의해 매개되는 근육-특이적 유비퀴틴 리가제의 억제를 통해, DEX-유도된 근관세포의 위축을 방지한다는 것을 의미한다.
(5)
MyoD에
의해
매개되는
섬유아세포(fibroblasts)의
근원성
전환(
myogenic
conversion)을
촉진시키는
Rg1
MyoD는 섬유아세포에서 근원세포로의 전환능을 갖는다. 이에, 본 발명자는 Rg1이 비근육 세포 유형 중 하나인 배아 섬유 아세포로부터 MyoD에 의해 매개되는 근원세포로의 전환 분화 활성을 향상시키는지를 실험하였다. 이에 관련된 보다 구체적인 내용은 도 5를 통해 확인이 가능하다.
도 5A에서는, 대조군 pBp(pBabe-puro) 또는 pBp/MyoD를 발현하는 MyoD-형질전환된 10T1/2 섬유아세포를 비히클(vehicle-DMSO) 또는 10nM Rg1로 처리한 다음, DM(분화 배지)에서 2일 동안 분화시켰다. 그리고 근육 특이적 단백질로 면역블로팅을 실시하였다. Pan-Cadherin을 로딩 컨트롤로 사용하였다.
도 5B에서는, 유도된 근육 특이적 단백질의 신호 강도를 3 회의 독립적인 실험으로 정량하고, 로딩 컨트롤 pan-Cadherin으로 표준화하였다. DMSO-처리된 MyoD-형질 전환된 세포로부터의 값은 1.0으로 설정되었다. 값은 평균값 ±SD(표준편차)로 표시되었다.
도 5C에서는, 세포 용해물의 p38MAPK 및 Akt의 전체 형태 및 인산화된 형태를 면역블로팅으로 분석하였다.
도 5D에서는, p38MAP 및 Akt의 전체 형태 및 인산화된 형태의 신호 강도를 3회의 독립적인 실험에서 정량화하고, p38MAPK 및 Akt 단백질 전체에 대한 인산화된 형태의 상대값을 각각 결정 하였다. DMSO-처리된 MyoD-형질 감염 세포로부터의 값은 1.0으로 설정되었다. 값은 평균값 ±SD로 표시되었다(대조군에 비해 *p <0.05 및 ** p <0.01).
그 결과, vehicle로 처리된 10T1/2 섬유 아세포에서의 MyoD 과발현은 MHC, MyoD 및 미오게닌의 발현을 유발하였고, 이는 Rg1 처리로 인하여 더욱 향상되었다(도 5A 및 5B). 또한, 10T1/2 세포주에서 Akt 및 p38MAPK의 활성화 상태와 관련하여, MyoD로 형질전환된 10T1/2 세포에서의 Rg1 처리는 대조군 10T1/2 세포와 비교하여 p38MAPK 및 Akt의 인산화 수준을 약간 증가시켰다(도 5C 및 5D).
MyoD는 지방세포 (adipocytes), 섬유아세포 (fibroblasts), 골육종 (osteosarcoma) 및 흑색종 (melanoma)과 같은 비근육 세포 유형을 골격근 세포로 변형시킬 수 있다. p38MAPK의 활성화는 MyoD에 의존하는 섬유아세포의 근원성 전환에 필요하다.
이러한 데이터는 Rg1이 p38MAPK 및 Akt 활성화를 통해, MyoD에 의해 매개되는 섬유아세포가 근원세포로 근원성 전환하는 것을 촉진시킬 수 있음을 보여주며, 이는 Rg1이 다양한 비근육 세포 유형을 근원적 세포(myogenic cell)로 변화시키는 분화능을 유도할 수 있음을 의미한다.
Claims (12)
- 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 근육 재생용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 근육전사 인자인 MyoD의 활성을 조절하여 근원세포의 근관세포로의 분화유도 또는 섬유아세포를 근원세포로 분화유도하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 근육위축증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 근육위축증을 개선 또는 완화하기 위한 건강 식품용 조성물인 것인 조성물.
- 제3항 또는 4항에 있어서, 상기 근육위축증은 노화성 근육감소증, 퇴행성 근육감소증, 당뇨병성 근육감소증, 지대형근위축증, 베커근위축증 (Becker Muscular Dystrophy,BMD), 뒤세엔트근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD), 근긴장성근위축증 (Myotonic Muscular Dystrophy), 에머리-드레이푸스근위축증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy, EDMD), 원위 근위축증(Distal Muscular Dystrophy, DD), 안면겹갑상완근우위축증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, FSHD) 또는 선천성 근위축증(Congenital Muscular Dystrophy, CMD)을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 근육암을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 근육암을 개선 또는 완화하기 위한 건강 식품용 조성물인 것인 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 근육암은 연부조직육종(Soft-tissue sarcoma)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 연부조직육종은 평활근육종(Leiomyosarcoma) 또는 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma)인 것을 것을 특징으로 하는 조성물.
- 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 오십견의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 진세노사이드 Rg1을 유효성분으로 포함하는 오십견의 개선 또는 완화용 건강 식품용 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 조성물은 근육전사 인자인 MyoD의 활성을 조절하여 근원세포의 근관세포로의 분화유도 또는 섬유아세포를 근원세포로 분화유도하는 것인 조성물.
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