KR20190063275A

KR20190063275A - 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델 및 이를 이용한 예측 방법

Info

Publication number: KR20190063275A
Application number: KR1020170162235A
Authority: KR
Inventors: 이동영; 이준호; 변민수; 이다현
Original assignee: 서울대학교산학협력단
Priority date: 2017-11-29
Filing date: 2017-11-29
Publication date: 2019-06-07
Also published as: KR101989695B1

Abstract

본 발명은 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로부터 알츠하이머병의 핵심 병리인 뇌 베타 아밀로이드 축적 여부를 예측할 수 있는 모델, 및 이를 이용한 정보 제공 방법 또는 시스템에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 지수(API)를 이용한 정보 제공 방법 또는 시스템을 통해, 인지장애 대상자로부터 뇌 아밀로이드 축적 가능성이 높은 환자를 예측하기 위한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.

Description

뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델 및 이를 이용한 예측 방법{Predictive model for the accumulation of brain amyloid and predictive method using thereof}

본 발명은 인지장애를 가진 환자에게서 알츠하이머병의 핵심 병리인 뇌 베타 아밀로이드 축적 양성을 예측할 수 있는 모델, 및 이를 이용한 뇌 베타 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법 또는 시스템에 관한 것이다.

알츠하이머병은 치매의 약 70%를 차지하는 대표적인 퇴행성 뇌질환으로, 이의 핵심병리는 대뇌의 베타 아밀로이드 단백질 축적이다. 알츠하이머병의 정확한 진단을 위해서는 대뇌 베타 아밀로이드 축적을 확인하는 하는 것이 매우 중요하다. 그러나 오랫동안 대뇌 베타 아밀로이드 축적 병변은 환자 사망 이후 뇌 부검을 통해서만 확인할 수 있었고, 살아 있는 상태에서는 확인이 어려워 알츠하이머병 확진에 어려움이 있었다. 그러나 2004년 피츠버그대학 노인정신의학자인 William E. Klunk와 방사화학자인 Chester A. Mathis가 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 리간드인 피츠버그 화합물 B(Pittsburgh Compound B, PiB)라는 물질을 개발하였다. 이를 이용한 PiB PET 영상을 통해 살아 있는 사람의 뇌에서 베타 아밀로이드 축적의 여부 및 양을 정확히 확인할 수 있게 되어, 알츠하이머병 진료와 연구에 있어 획기적인 전환점이 되었다. 이후 PiB 이외에도 플로베타벤(florbetaben) 등 몇 가지 베타 아밀로이드를 확인할 수 있는 리간드가 추가 개발되었으며 비슷한 정확도를 가진다는 것이 보고되었다. 실제 아밀로이드 PET은 미국 FDA와 우리나라 KFDA에서도 인지장애 환자에서 베타 아밀로이드 축적 여부 확인을 위한 임상 사용 허가를 받았다.

뇌 아밀로이드 PET은 이러한 중요성에도 불구하고, 여전히 임상 현장에서는 널리 사용되고 있지는 못한데, 이는 높은 촬영 비용과 PET 촬영 장비에 대한 접근 제한성 때문이다. 실제 국내에서는 수도권의 대형병원을 중심으로 뇌 아밀로이드 PET 영상 촬영이 이루어지고 있으며, 그 외 다수의 임상 현장에서는 이의 사용이 어려운 상황이다.

현재까지 치매 클리닉에서 통상적으로 얻어지는 임상 및 신경심리검사, 혈액검사, 및 영상검사 정보를 활용하여 인지저하 군에서 아밀로이드 축적 양성을 예측하기 위한 선행 연구가 수 건 보고되었다(Bahar-Fuchs et al., 2013; Burnham et al., 2014; Haghighi et al., 2015). 각 선행 연구를 살펴 보면 다음과 같은 한계점이 시사되었다.

Bahar-Fuchs 등의 연구는 경도인지장애 환자군에서 아밀로이드 축적 양성을 예측하기 위한 모델을 제시하였는데, 이 모델에는 연령, 교육수준, 해마 용적 및 기억 회상과 관련된 신경심리검사 점수들이 포함되었다. 하지만 이 연구의 한계로는 우선 대상자에 치매 환자는 포함되지 않고 경도인지장애로 제한되었으며 그 수도 45명으로 너무 작았다. 아울러 타당도 검증이 이루어지지 않았다. Burnham 등은 호주의 Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle Study of Ageing (AIBL) 코호트 대상자 중 아밀로이드 PET 영상 촬영을 마친 273명의 정상, 경도인지장애, 알츠하이머성 치매 대상자에 대하여 아밀로이드 축적 양성 예측 모델을 구축하였다. 이 모델에는 7가지의 혈액 바이오마커와 간단한 임상 변인이 포함되었다. 하지만 신경심리검사는 포함되지 않았으며, 모델에 포함된 혈액 바이오마커들 중 대다수는 현재 임상에서 흔히 측정되는 바이오마커가 아니므로 실용화에 한계가 있다. 그리고 전체 대상자 중 정상 인지 기능을 가진 대상자가 다수 포함되어 있어, 이 모델을 주로 인지기능 저하를 호소하여 병원 방문하는 치매 클리닉 대상자에게 적용하기에는 적합하지 않다. Haghighi 등의 연구에서는 치매 인지기능 평가에서 흔히 사용되는 신경심리검사인 ADAS-cog의 하위 검사 점수 및 혈액 바이오마커를 이용하여 정상 및 경도인지장애 대상자의 아밀로이드 축적 양성을 예측하려 하였다. 앞서 지적된 바와 같이 정상인이 포함되어 병원을 방문한 인지장애에서의 아밀로이드 예측에 적합하지 않을 뿐만 아니라 모델에 포함된 5개의 혈액 바이오마커 또한 임상 현장에서 일상적으로 사용되고 있지 않아, 모델 실용화에도 한계가 있을 것으로 예상된다. 그 외 Insel 등의 연구와 Mielke 등의 연구에서도 아밀로이드 축적 양성 예측 모델을 제시한 바 있으나, 인지 정상 군을 대상으로 개발된 모델인 한계가 있다.

즉, 뇌 아밀로이드 축적 예측 모델을 개발하였던 선행 연구들의 한계점을 요약하면 다음과 같다. 첫 번째로, 종래의 방법은 예측 모델을 구성하는 예측 변수의 종류와 임상 현장에서의 획득 가능성에 있어 한계가 있었다. 두 번째로, 종래의 방법은 병원을 찾는 인지장애 환자들에 적용하기 위한 모델 개발에 적합하지 않은 대상군을 사용하여 예측 모델이 개발이 이루어졌고, 적절한 타당도 검증도 이루어지지 못한 문제가 있었다. 따라서, 뇌 아밀로이드 축적 여부를 치매 클리닉에서 얻을 수 있는 임상 정보들을 활용하여 효과적이며 정확하게 예측할 수 있는 모델을 개발한다면, 의료 비용 절감 및 환자 진료에 큰 도움을 줄 수 있을 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 실제 임상 현장에서 얻을 수 있는 인지장애 환자 평가 정보를 이용하여 인지장애 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델 및 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API)를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 예측 모델 및 예측 지수를 독립된 치매 클리닉 환자군 평가 자료에 적용하여 그 타당도를 검증함으로써, 실제 임상 적용 가능한 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법 또는 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점을 극복하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 경도인지장애 또는 알츠하이머성 치매와 관련된 특정한 위험인자들의 조합을 독립변수로 설정하고 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 회귀 분석을 통하여 특정한 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API) 모델을 도출하였다. 상기 아밀로이드 예측 지수의 외적 타당도를 검증한 결과, 예측 지수 모델의 곡선하면적(area under the curve, AUC) 값이 0.8 이상으로, 상기 예측 지수를 통해 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측과 관련된 정보를 매우 효과적으로 제공할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 하기 단계를 포함하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 정보 제공 방법은 컴퓨터 상에서 수행될 수 있다.

(s1) 입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상(word list recall) 점수, 구성회상(constructional recall) 점수, 및 아포지방단백질 E(Apolipoprotein E, APOE) ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계;

(s2) 상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석(multivariate logistic regression analysis)을 통해 모델링하여 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API)를 도출하는 분석 단계;

(s3) 입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계; 및

(s4) 상기 아밀로이드 예측 지수(API) 및 상기 검진 대상자의 데이터를 이용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성을 예측하는 단계.

바람직하게, 상기 (s4) 단계는 아밀로이드 예측 지수(API) 및 상기 검진 대상자의 데이터를 이용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성 모델의 외적 타당도를 검증할 수 있다.

본 발명에 있어서, 바람직하게 상기 아밀로이드 예측 지수(API)는 0.002*(성별)-0.038*(연령)+0.187*(교육연수)-1.215*(고혈압 병력)-0.382*(단어목록회상 점수)-0.424*(구성회상 점수)+2.802*(APOE ε4 양성)+2.572이다.

구체적으로, 본 발명의 아밀로이드 예측 지수(API)에 포함되는 각 변수들은 하기와 같은 기준으로 결정하였다.

1. 성별: 여성 0, 남성 1로 코딩(coding)

2. 연령: 실제 생년월일을 기준으로 하여 검사 시점에서의 실제 만나이를 계산하여 정수로 코딩

3. 교육연수: 정규교육과정을 기준으로 정수로 대입. 중퇴한 경우에는 중퇴한 해는 제외하고 교육연수로 산정하였음 (예를 들어 초등학교 5학년 중퇴는 4년으로 산정)

4. 고혈압 병력: 환자 및 보호자에게 환자의 고혈압 병력 여부를 조사하여 고혈압 병력이 있을 경우 1, 없을 경우 0으로 코딩

5. 단어목록회상 검사: 단어목록회상 검사는 한국어판 CERAD-K 신경심리평가집에 포함된 검사로, 이 검사는 단어목록기억 검사에서 제시되었던 10개의 단어를 일정 시간 경과 후 피검자가 얼마나 잘 회상할 수 있는지 알아보는 언어적 지연회상 검사이다. 각 단어마다 최대 90초의 시간을 주고, 응답지의 각 단어별 해당 네모칸에 회상하는 순서대로 번호를 매긴다. 바르게 회상한 단어의 개수를 기록한다. 이 검사의 최종 점수는 바르게 회상한 총 단어 수로 만점은 10점이다.

6. 구성회상 검사: 구성회상 검사는 한국어판 CERAD-K 신경심리평가집에 포함된 검사로, 이 검사는 구성행동 검사에서 제시되었던 도형을 시간 경과 후 얼마나 잘 회상하여 그릴 수 있는지를 평가하는 시각적 지연회상 검사이다. 회상하지 못한 항목과 회상을 하였으나 부정확하게 된 항목은 0점을 주었다. 이 검사의 최종 점수는 원, 마름모, 직사각형, 또는 입방체 항목 점수를 모두 더하여 계산하며, 만점은 11점이다.

7. 아포지방단백질 E(Apolipoprotein E, APOE) 4 대립 유전자 양성: 각 대상자의 혈액 검체로부터 염석법(salting out method)을 이용하여 DNA를 추출한 후, 대립유전자특이적 중합효소 연쇄반응법(Allele specific primer-polymerase chain reaction)을 이용하여, APOE 대립 유전자형을 분석한다. APOE는 ε2, ε3, 또는 ε4의 세 가지 주된 대립유전자들 중의 한 쌍으로 이루어지며 서로 다른 6가지 유전형으로 구성되는데, 이 때 ε4 대립유전자가 1개 이상 있을 때를 APOE 4 양성으로 정의하고, 1로 코딩하였으며, ε4 대립유전자가 없는 경우 APOE 4 음성으로 정의하고, 0으로 코딩하였다.

8. 간이정신상태 검사: 본 발명의 비교예에서 사용된 간이정신상태 검사(Mini-Mental State Examination, MMSE)는 한국판 CERAD-K 신경심리평가집에 포함된 검사로 MMSE-KC(2002, 이동영 등)를 사용하였다. 이 검사는 단시간 내에 간단하게 노인의 인지기능 및 치매 여부를 평가하기 위한 표준화된 검사 도구로, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 수행할 수 있으며 있다. 만점은 30점이며, 본 발명에서는 대상자의 총점을 사용하였다.

본 발명에 있어서, 상기 (s1) 단계의 환자 군은 경도인지장애 환자 또는 알츠하이머성 치매로 진단된 환자로 구성된 군으로, 각각은 하기 선정기준 및 제외기준에 따라 정의된다.

1. 선정기준:

(1) 경도인지장애

a. 연령: 55세 이상 90세 이하

b. 임상치매평가척도(CDR) = 0.5

c. 이전에 비해 뚜렷한 인지기능 저하 보고 (본인, 정보제공자 또는 환자를 본 숙련된 임상가의 보고)

d. 한국판CERAD 신경심리평가집에 포함된 삽화기억 관련 검사 4가지 중 하나 이상의 z-score -1.0 미만

e. 전반적인 일상생활기능의 독립성 유지 (이전에 비해 복잡한 과제 수행 능력의 경미한 저하는 있을 수 있음)

f. 치매는 아님

g. 매 방문 시 동반 가능한 적절한 정보제공자가 있음

h. 연구개요 및 설명문의 내용을 이해하고 동의서에 서명함

(2) 알츠하이머성 치매

a. 연령: 55세 이상 90세 이하

b. 임상치매평가척도(CDR) = 0.5~1

c. DSM-IV 기준에 따른 치매

d. NIA-AA 기준에 따른 유력 알츠하이머병 치매 (Probable AD dementia)

e. 매 방문 시 동반 가능한 적절한 정보제공자가 있음

f. 연구개요 및 설명문의 내용을 이해하고 동의서에 서명함

2. 제외기준:

a. 치매 이외의 주요 정신질환 (조현병, 주요우울증, 양극성 장애 등) 동반

b. 정신상태에 뚜렷한 영향을 미칠 수 있는 뇌 질환 또는 전신 질환 동반

c. 신체 내 금속 물질의 존재, 폐쇄공포증 등으로 MRI를 촬영할 수 없는 상태

d. 신경심리검사 수행에 지장을 주는 수준 정도의 문맹 상태

e. 신경심리검사 수행에 지장을 주는 정도의 시력이나 청력 저하

f. 현재 약물임상시험에 참가하고 있음.

g. (가임기 여성의 경우) 현재 임신 중 혹은 임신일 가능성이 있는 상태이거나 모유 수유 중인 상태

본 발명의 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법은 (S2) 단계 이후 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic, ROC) 분석을 통해 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 내적 및 외적 타당도를 검증하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.

바람직하게, 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 민감도를 90%로 설정한 절단값은 -1.10일 수 있다. 본 발명의 아밀로이드 예측 지수는 상기 범위 내에서 사용할 때, 검진 대상 환자의 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측에 대한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 (S4) 단계는 상기 검진 대상자의 데이터를 상기 아밀로이드 예측 지수(API)에 각각 대입하여 검진 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성 지수 값을 도출한 후, 상기 값이 기설정된 일정 값보다 크거나 같을 때 상기 검진 대상자를 뇌 아밀로이드 축적 양성으로 예측할 수 있다.

바람직하게, 상기 (s3) 단계의 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자는 경도인지장애 환자 또는 알츠하이머성 치매 환자이며, 인지 정상인은 제외한다. 본 발명의 정보 제공 방법은 상기 검진 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다. 의사의 문진에만 의존하여 내린 증후군 수준에서 진단한 경도인지장애 또는 알츠하이머성 치매는 뇌 아밀로이드 양성 여부를 알 수 없었으며, 종래 기술에서는 이를 확인하기 위하여 PiB PET 영상 촬영과 같은 고가의 영상 검사를 수행하였다. 그러나, 높은 비용 및 접근성에 어려움이 있는 PiB PET 영상 촬영이 없더라도 본 발명의 예측 방법을 이용함으로써, 의사로부터 경도인지장애 또는 알츠하이머성 치매로 진단받은 환자군 중 실제 뇌에 아밀로이드가 축적된 환자를 예측하기 위한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.

바람직하게, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 컴퓨터에서 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.

(s1) 입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계;

(s2) 상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석(multivariate logistic regression analysis)을 통해 모델링하여 하기 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API)를 도출하는 분석 단계

아밀로이드 예측 지수(API) = 0.002*(성별)-0.038*(연령)+0.187*(교육연수)-1.215*(고혈압 병력)-0.382*(단어목록회상 점수)-0.424*(구성회상 점수)+2.802*(APOE ε4 양성)+2.572;

(s3) 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic, ROC) 분석을 통해 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 외적 타당도를 검증하는 단계;

(s4) 입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계; 및

(s5) 상기 검진 대상자의 데이터를 상기 아밀로이드 예측 지수(API)에 각각 대입하여 검진 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성 지수 값을 도출한 후, 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 절단값을 -1.10로 설정하여, 상기 뇌 아밀로이드 축적 양성 확률 값이 기설정된 일정 값보다 크거나 같을 때, 상기 검진 대상자를 뇌 아밀로이드 축적 양성으로 예측하는 단계.

또한, 본 발명은 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템에 있어서,

입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상(word list recall) 점수, 구성회상(constructional recall) 점수, 및 아포지방단백질 E(Apolipoprotein E, APOE) ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 제1 데이터 수신부;

상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석(multivariate logistic regression analysis)을 통해 모델링하여 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API)를 도출하는 분석부;

입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 제2 데이터 수신부; 및

상기 아밀로이드 예측 지수(API) 및 상기 검진 대상자의 데이터를 이용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성을 예측하는 예측부를 포함하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템을 제공한다.

상기 정보 제공 시스템에 있어서, 바람직하게 상기 아밀로이드 예측 지수(API)는 0.002*(성별)-0.038*(연령)+0.187*(교육연수)-1.215*(고혈압 병력)-0.382*(단어목록회상 점수)-0.424*(구성회상 점수)+2.802*(APOE ε4 양성)+2.572 이다. 본 발명에 있어서, 상기 정보 제공 시스템은 상기 분석부로부터 도출된 아밀로이드 예측 지수(API)의 외적 타당도를 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic) 분석을 통해 검증하는 검증부를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 바람직하게 상기 예측부는 상기 검진 대상자의 데이터를 상기 아밀로이드 예측 지수(API)에 각각 대입하여 검진 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성 지수 값을 도출한 후, 상기 값이 기설정된 일정 값보다 크거나 같을 때 상기 검진 대상자를 뇌 아밀로이드 축적 양성으로 예측할 수 있다.

본 발명의 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델 및 아밀로이드 예측 지수 (Amyloid Prediction Index, API)를 이용한 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법 또는 시스템을 이용함으로써, 현재 높은 비용 및 접근성 문제로 아밀로이드 PET를 사용할 수 없는 많은 병원에서, 인지장애 대상자로부터 아밀로이드 축적 가능성이 높은 환자를 효과적으로 선별할 수 있다.

또한, 아밀로이드 PET 영상 평가를 시행할 수 있는 3차 병원에서도 경제적인 이유 또는 방사선 노출에 대한 거부감 때문에 검사를 부담스러워 하는 환자들에게 본 발명의 정보 제공 방법 또는 시스템을 적용함으로써, 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.

또한, 본 발명은 위에서 언급한 실제 임상 현장에서뿐 아니라, 알츠하이머병 치료제 임상 시험에서 인지장애 대상자 군으로부터 뇌 아밀로이드 축적 양성인 대상자의 선별에도 활용될 수 있다.

도 1은 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델 및 아밀로이드 예측 지수 개발 플로우 차트를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 아밀로이드 예측 지수(API) 및 비교예의 특이성 및 민감도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 뇌 아밀로이드 측정 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법을 설명하는 흐름도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 뇌 아밀로이드 측정 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템을 나타낸 도면이다.
도 5는 뇌 아밀로이드 측정 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템을 설명하는 흐름도이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 뇌 아밀로이드 측정 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법을 설명하는 흐름도이다. 도 3에 도신된 바와 같이, 본 발명의 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법은 (s1) 입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계; (s2) 상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해 모델링하여 아밀로이드 예측 지수(API)를 도출하는 분석 단계; (s3) 입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계; 및 (s4) 상기 아밀로이드 예측 지수(API) 및 상기 검진 대상자의 데이터를 이용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성을 예측하는 단계를 포함하며, (S1)에서 (S4) 단계의 순서대로 수행될 수 있다.

도 4에 개시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 뇌 아밀로이드 측정 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템(100)은 CPU(111), 분석부(112), 예측부(113), CPU, 분석부 및 예측부를 포함하는 정보처리부(110), 제1 데이터 수신부(120), 및 제2 데이터 수신부(130)을 포함한다. 제1 데이터 수신부(120)는 입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하고, 수신된 데이터를 분석부로 전송한다. 분석부(112)는 제1 데이터 수신부로부터 전송된 상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해 모델링하여 아밀로이드 예측 지수(API)를 도출한다. 제2 데이터 수신부(130)는 입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하고, 수신된 데이터를 예측부로 전송한다. 예측부(113)는 상기 아밀로이드 예측 지수(API) 및 상기 검진 대상자의 데이터를 이용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보를 제공한다. 정보처리부(110)는 중앙처리장치인 CPU(111)와 함께 분석부(112) 및 예측부(113) 사이에 데이터를 주고 받으며, 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보를 제공하기 위한 자동화된 시스템을 운용한다. 뇌 아밀로이드 측정 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템(100)은 퍼스널 컴퓨터, 스마트폰과 같은 이동통신단말, 웨어러블 디바이스, 또는 IOT(Internet Of Things) 디바이스 등을 이용하여 수행될 수 있다.

실시예 1: 대상자 자료 수집(모델 개발용 대상자 자료 및 외적 타당도 검증용 대상자 자료)

모델 개발용 대상자 자료는 Korean Brain Ageing Study for Early diagnosis and prediction of Alzheimer's disease (KBASE) 코호트로부터 획득하였다. 전체 코호트 중 인지 장애에 해당하는 118명의 경도인지장애 및 76명의 알츠하이머성 치매 대상자의 자료로 모델 개발용 대상자 자료를 구성하였다. 외적 타당도 검증용 대상자 자료는 서울대학교병원 정신건강의학과 치매 클리닉을 방문한 대상자들 중 아밀로이드 PET 영상 자료가 확보된 151명의 경도인지장애 대상자 및 66명의 알츠하이머성 치매 대상자의 자료로 구성하였다.

모델 개발용 대상자 자료의 구성 변수는 인구학적 변수인 연령, 성별, 및 교육연수; 혈관성 위험인자에 해당하는 고혈압, 당뇨, 및 고지혈증의 병력; 간단한 채혈로 확인할 수 있는 아포지방단백질 E(Apolipoprotein E, APOE) 유전형(genotype); 및 치매조기검진에 사용되는 Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD) 신경심리검사의 8개 소항목 검사의 점수를 예측 변수에 포함하였다. 외적 타당도 검증을 위한 대상자 자료의 변수 구성도 위와 동일하게 구성하였다. 또한, 예측하고자 하는 뇌 아밀로이드 축적 여부에 대한 기준 정보(gold standard)로 KBASE 대상자의 경우 PiB PET 영상 결과, 및 서울대병원 치매 클리닉 대상자의 경우 Florbetaben PET 영상 결과를 사용하였다.

실시예 2: 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 변수 선별

위의 변수들 중 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 변수에 포함시킬지 여부를 결정하기 위해서, 로지스틱 회귀 모델(logistic regression model)을 활용하였다. 먼저, 연령, 성별을 공변인(covariate)으로 모델에 포함한 상태에서 각 변수들이 뇌 아밀로이드 축적 양성과 통계적으로 유의미한 연관이 있는지 확인하였다. 이 때 p 값(value) 0.05 미만의 통계적인 연관성을 가질 경우 모델에 포함시킬 예측 변수로 선택하였다. 이러한 과정을 통하여 선택된 변수들은 교육연수, 고혈압의 병력, APOE ε4 양성, 보스턴 이름대기 검사(Boston naming test), 간이정신상태 검사(mini-mental state examination, MMSE), 단어목록기억 검사(word list memory), 단어목록회상 검사(word list recall), 단어목록재인 검사(word list recognition), 및 구성회상 검사(constructional recall) 점수이다.

실시예 3: 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델 구축 및 아밀로이드 예측 지수 개발

위의 예측 변수 선별에서 선택된 변수들을 활용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델을 구축하였다. 예측 모델은 다변량 로지스틱 회귀 모델(multivariate logistic regression model)을 사용하며, 연령 및 성별 변수는 고정적으로 지정하여 포함하며, 그 외 다른 예측 변수들은 우도비에 근거한 전진선택법(forward likelihood ratio)을 사용하여 포함하였다. 최종 모델의 베타 계수(beta coefficient) 값을 활용하여, 각 대상자마다 로짓(logit) 값을 계산하며, 이 로짓 값을 아밀로이드 예측 지수(amyloid prediction index, API)로 정의하였다. 아밀로이드 예측 지수의 식은 아래와 같다.

아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API) = 0.002*(성별)-0.038*(연령)+0.187*(교육연수)-1.215*(고혈압 병력)-0.382*(단어목록회상 점수)-0.424*(구성회상 점수)+2.802*(APOE ε4 양성)+2.572

실시예 4: 뇌 아밀로이드 축적 양성 예측 모델 개발용 및 모델 외적 타당도 검증용 대상자 자료에서 ROC 분석

상기 정의된 API 값으로 모델 개발용 및 모델 외적 타당도 검증용 대상자 자료에서 각 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic, ROC) 분석을 시행하였다. 실험 결과, 모델 개발용 대상자 자료 및 외적 타당도 검증용 대상자 자료에서 곡선 하 면적(Area Under the Curve, AUC) 값은 각 0.90 (95% 신뢰구간: 0.86 - 0.94), 및 0.81 (95% 신뢰구간: 0.75-0.87)이다. 그리고 예측 모델의 민감도, 특이도, 양성 예측도, 및 음성 예측도는 모델 개발용 대상자 자료에서는 각 81.7%, 82.3%, 87.0%, 및 75.6%이며, 모델 외적 타당도 검증용 대상자 자료에서는 각 73.8%, 73.5%, 86.0%, 및 56.1%이다.

실시예 5: 실제 임상 현장에서 사용시 적용할 아밀로이드 예측 지수(API)의 절단값(cutoff value) 결정

실제 임상 현장에서는 최대한 아밀로이드 양성 대상자를 민감하게 선별할 수 있도록 민감도 값을 90%에 맞추어 절단값을 결정한다. 아밀로이드 예측 지수(API) 절단값을 -1.10로 결정할 때 민감도는 90.0%이며, 특이도는 47.1%, 양성 예측도는 79.0%, 음성 예측도는 68.0%이다.

실시예 6: 아밀로이드 예측 지수(API) 모델 및 기타 예측 모델의 비교

본 발명의 아밀로이드 예측 지수(API) 모델을 기존의 치매 선별 검사로 사용되는 간이정신상태평가(mini-mental state examination, MMSE) 점수와 인구학적 변수인 성별, 연령, 교육연수를 포함한 모델(비교예)과 비교하였다. 외적 타당도 검증을 위해, 상기 정의된 예측 모델(API) 및 비교예에 대하여 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic, ROC) 분석을 시행하였다. 분석에 사용된 데이터를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었으며, 분석에 따라 도출된 그래프를 도 2에 나타내었으며, ROC 곡선의 비교 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

Variable　1	아밀로이드 예측 지수 (API)
Variable　2	인구학적변수 및 MMSE 점수
Classification　variable	Amyloid 축적 양성

Sample　size	194
Amyloid positive group	115 (59.28%)
Amyloid negative group	79 (40.72%)

Variable	AUC	SE	95%　CI
아밀로이드 예측 지수 (API)	0.901	0.0218	0.850 to 0.939
인구학적변수 및 MMSE 점수	0.759	0.0362	0.692 to 0.817

　* DeLong et al., 1988　

또한, ROC 곡선의 페어 방식(pairwise) 비교 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

아밀로이드 예측 지수 (API) ~ 인구학적변수 및 MMSE 점수
Difference　between　areas	0.142
Standard　Error	0.0336
95%　Confidence　Interval	0.0767 to 0.208
z　statistic	4.242
Significance　level	P < 0.0001

　* DeLong et al., 1988　

상기 결과를 볼 때, 본 발명의 아밀로이드 예측 지수(API) 모델의 AUC 값이 비교예에 비해 통계적으로 유의미하게 증가된 것을 확인할 수 있다.

100 : 뇌 아밀로이드 측정 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템
110 : 정보처리부
111 : CPU
112 : 분석부
113 : 예측부
120 : 제1 데이터 수신부
130 : 제2 데이터 수신부

Claims

컴퓨터에서 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법에 있어서,
(s1) 입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상(word list recall) 점수, 구성회상(constructional recall) 점수, 및 아포지방단백질 E(Apolipoprotein E, APOE) ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계;
(s2) 상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석(multivariate logistic regression analysis)을 통해 모델링하여 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API)를 도출하는 분석 단계;
(s3) 입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계; 및
(s4) 상기 아밀로이드 예측 지수(API) 및 상기 검진 대상자의 데이터를 이용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성을 예측하는 단계
를 포함하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 예측 지수(API)는 0.002*(성별)-0.038*(연령)+0.187*(교육연수)-1.215*(고혈압 병력)-0.382*(단어목록회상 점수)-0.424*(구성회상 점수)+2.802*(APOE ε4 양성)+2.572 인 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서, 상기 (S2) 단계 이후 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic) 분석을 통해 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 외적 타당도를 검증하는 단계를 추가적으로 포함하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서, 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 절단값은 -1.10인 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서, 상기 (S4) 단계는 상기 검진 대상자의 데이터를 상기 아밀로이드 예측 지수(API)에 각각 대입하여 검진 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성 지수 값을 도출한 후,
상기 값이 기설정된 일정 값보다 크거나 같을 때 상기 검진 대상자를 뇌 아밀로이드 축적 양성으로 예측하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서, 상기 (s3) 단계의 검진 대상자는 경도인지장애 환자 또는 알츠하이머성 치매 환자이며, 상기 검진 대상자가 뇌 아밀로이드 축적 양성으로 인한 알츠하이머성 치매 환자인지 여부를 예측하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
제1항에 있어서, 상기 (s1) 단계의 환자 군 및 (s3) 단계의 검진 대상자는 인지 정상인을 포함하지 않는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
컴퓨터에서 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법에 있어서,
(s1) 입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계;
(s2) 상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석(multivariate logistic regression analysis)을 통해 모델링하여 하기 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API)를 도출하는 분석 단계
아밀로이드 예측 지수(API) = 0.002*(성별)-0.038*(연령)+0.187*(교육연수)-1.215*(고혈압 병력)-0.382*(단어목록회상 점수)-0.424*(구성회상 점수)+2.802*(APOE ε4 양성)+2.572;
(s3) 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic, ROC) 분석을 통해 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 외적 타당도를 검증하는 단계;
(s4) 입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 단계; 및
(s5) 상기 검진 대상자의 데이터를 상기 아밀로이드 예측 지수(API)에 각각 대입하여 검진 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성 지수 값을 도출한 후, 상기 아밀로이드 예측 지수(API)의 절단값을 -1.10로 설정하여, 상기 뇌 아밀로이드 축적 양성 확률 값이 기설정된 일정 값보다 크거나 같을 때, 상기 검진 대상자를 뇌 아밀로이드 축적 양성으로 예측하는 단계
를 포함하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 방법.
뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템에 있어서,
입력 장치로부터 경도인지장애 환자 및 알츠하이머성 치매 환자로 이루어진 군의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상(word list recall) 점수, 구성회상(constructional recall) 점수, 및 아포지방단백질 E(Apolipoprotein E, APOE) ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 제1 데이터 수신부;
상기 데이터들을 복수의 독립변수로 설정하고, 뇌 아밀로이드 축적 양성을 종속변수로 설정한 후, 상기 복수의 독립변수 및 상기 종속변수의 관계를 다변량 로지스틱 회귀 분석(multivariate logistic regression analysis)을 통해 모델링하여 아밀로이드 예측 지수(Amyloid Prediction Index, API)를 도출하는 분석부;
입력 장치로부터 치매 클리닉 환자로 구성된 검진 대상자의 성별, 연령, 교육연수, 고혈압 병력, 단어목록회상 점수, 구성회상 점수, 및 APOE ε4 양성에 대한 데이터를 수신하는 제2 데이터 수신부; 및
상기 아밀로이드 예측 지수(API) 및 상기 검진 대상자의 데이터를 이용하여 뇌 아밀로이드 축적 양성을 예측하는 예측부
를 포함하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템.
제9항에 있어서, 상기 아밀로이드 예측 지수(API)는 0.002*(성별)-0.038*(연령)+0.187*(교육연수)-1.215*(고혈압 병력)-0.382*(단어목록회상 점수)-0.424*(구성회상 점수)+2.802*(APOE ε4 양성)+2.572 인 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템.
제9항에 있어서, 상기 분석부로부터 도출된 아밀로이드 예측 지수(API)의 외적 타당도를 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristic) 분석을 통해 검증하는 검증부를 추가적으로 포함하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템.
제9항에 있어서, 상기 예측부는 상기 검진 대상자의 데이터를 상기 아밀로이드 예측 지수(API)에 각각 대입하여 검진 대상자의 뇌 아밀로이드 축적 양성 지수 값을 도출한 후,
상기 값이 기설정된 일정 값보다 크거나 같을 때 상기 검진 대상자를 뇌 아밀로이드 축적 양성으로 예측하는 뇌 아밀로이드 축적 양성의 예측을 위한 정보 제공 시스템.