KR20190054607A - 정상안압 녹내장 동물 모델의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 정상안압 녹내장 동물 모델에 관한 것이다. 구체적으로, 저혈압 및 혈압 변화를 유도한 랫트에서 시신경 세포사를 확인함으로써, 정상안압 녹내장 동물 모델을 제작하였다.
Description
본 발명은 정상안압 녹내장 동물 모델 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
녹내장은 만성 시신경 병변으로, 시신경의 점진적 변성, 망막신경절세포(retinal ganglionic cells, RGC)의 진행성 소실 및 시야결손에 따른 시력상실을 초래하는 중증 난치성 질환이다. 국내 녹내장 환자수는 약 48만 명으로 추산되며, 전 세계적으로는 약 7천만 명에 이른다.
녹내장의 위험요소로는 연령, 인종, 성별, 고혈압 등 다양하지만, 안압(intraocular pressure, IOP) 상승이 여러 가지 녹내장, 특히 일차성 개방각 녹내장(open angle glaucoma, OAG)의 가장 중요한 원인으로 알려져 있다. 녹내장은 안구 내 지주그물(trabecular meshwork, TM)의 세포 사멸로 세포 외 기질농도가 증가하게 되고, 이로 인해 지주그물을 통한 안방수(aqueous humor, AH) 배출에 대한 저항성이 증가하여 안압이 상승하기 때문에 일어난다(Alvarado et al., 1981; Grierson and Howes, 1987; Caballero et al., 2003; Tamm and Fuchshofer, 2007; Acott and Kelley, 2008; Baleriola et al., 2008; Tamm, 2009).
그러나 예외적으로 우리나라 및 일본의 경우, 전체 녹내장 환자의 80~90%는 정상안압 녹내장에 해당한다. 정상안압 녹내장의 경우, 안압상승을 동반하지 않고 시신경이 소실되기 때문에, 안압상승 외 아닌 다른 원인에 기인하고, 정상안압 녹내장의 병인 및 치료제에 대한 연구가 활발히 진행 중에 있다.
구체적으로, 최근 유전공학 기술을 이용하여 유전자를 변형 또는 넛아웃 시킴으로써 시신경이 손실된 정상안압 녹내장을 나타내는 마우스 모델이 제조되었고, 이를 이용하여 정상안압 녹내장에 대한 연구가 이루어지고 있다.
그러나 기존에 제작된 유전자 변형 마우스 모델의 경우, 정상안압 녹내장 환자가 나타내는 중요한 임상적 특징을 나타내지 않는다는 점에서, 정상안압 녹내장의 변인 및 치료제를 개발하는데 한계가 있었다.
이에 본 발명자들은 정상안압 녹내장 환자들의 임상적 특징과 보다 유사한 동물 모델을 제조하기 위하여 정상안압 녹내장 환자들에게서 공통적으로 나타나는 저혈압, 혈압 변동 및 허혈 등의 전신적인 혈역학적 인자에 초점을 두고 연구한 결과, 저혈압 및 혈압 변동을 유발시킨 마우스에서 정상안압 녹내장이 발병함을 확인함으로써, 정상안압 녹내장 임상환자의 특징을 나타내는 정상안압 녹내장 마우스 모델을 완성하였다.
Xue-Song Mi, Ti-Fei Yuan, Kwok-Fai So. The current research status of normal tension glaucoma. Clinical Interventions in Aging. 2014;9: 15631571
본 발명의 목적은 혈압하강제 유효량을 비-인간 동물에 적용하는 단계를 포함하는, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 제조되고, 혈압 불안정 및 저혈압을 가진 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 정상 안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 이용하여 정상안압 녹내장 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 혈압하강제 유효량을 비-인간 동물에 적용하는 단계를 포함하는, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제조하는 방법을 제공 제공한다.
상기 혈압하강제는 교감신경흥분성(andrenergic)차단제, 혼합형 알파/베타 교감신경흥분성 차단제, 알파 교감신경흥분성 차단제, 베타 교감신경흥분성 차단제, 교감신경흥분성 자극제, 안지오텐신 전환효소(ACE)억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 또는 혈관확장제 중 하나 이상일 수 있고, 구체적으로는 이뇨제일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 혈압하강제로 이뇨제(Diuretics)인 다이크로질정(유한양행)을 사용하였다.
상기 혈압하강제를 비-인간 동물에 적용하는 방법은 유효량의 혈압하강제를 3 내지 4시간 간격으로 정기적으로 투여하는 것일 수 있다. 일정 시간 간격으로 정기적으로 투여함에 따라, 혈압하강제가 투여될 때 혈압이 낮아지고 시간이 지나면 혈압이 회복되는 것을 반복하게 되어 저혈압 및 혈압의 변동을 유발시킬 수 있고, 잦은 혈압 변동은 평균 혈압 불규칙적으로 변화시킬 수 있다.
상기 비-인간 동물은 포유류 일 수 있고, 구체적으로는 마우스, 랫트, 돼지 또는 원숭이 중 하나일 수 있고, 더욱 구체적으로는 마우스일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 마우스에 혈압하강제를 정기적으로 투여한 결과, 마우스에서 저혈압, 혈압 변동 및 혈압의 불안정성 등 혈역학적 변화가 나타남을 확인하였다. 이에 따라, 시신경 유두 및 공막 등에서 섬유화(fibrosis)가 일어나고, 망막신경절 세포에서 세포사가 일어남을 확인함으로써, 혈역학적 변화와 정상안압 녹내장 간의 유인관계를 확인하였고, 정상안압 녹내장 랫트 모델을 완성하였다.
본 발명의 정상안압 녹내장 랫트 모델은 실제 정상안압 녹내장 환자의 임상적 증상과 유사하여, 혈역학적 원인에 기인한 정상안압 녹내장 치료제 개발에 효과적으로 이용될 수 있다.
본 발명은 상술한 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델 제조 방법에 의해 제조되고 혈압의 불안정성 및 저혈압을 가진, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제공한다.
또한, 본 발명은,
(a) 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되고 혈압의 불안정성 및 저혈압을 가진, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델에 시험 물질을 투여하는 단계;
(b) 상기 동물 모델로부터 정상 안압 녹내장의 증상과 상관관계가 있는 혈역학적 또는 조직학적 지표값을 측정하는 단계;
(c) 상기 시험 물질의 투여로 동물 모델의 상기 혈역학적 또는 조직학적 지표값을 유의하게 정상적으로 변화시키는 경우 상기 시험물질을 정상 안압 녹내장 치료제로 선별하는 단계를 포함하는, 정상 안압 녹내장 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 “시험물질”은 정상 안압 녹재장으로 진행되는 활성을 억제하는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미한다.
상기 스크리닝 방법에 있어서, 단계 (a)의 시험 물질로는 펩티드, 단백질, 비펩티드성 화합물, 합성 화합물, 발효 생산물, 세포 추출액, 식물 추출액, 동물 조직 추출액 또는 혈장 등이 있고, 상기 화합물은 신규 화합물 또는 널리 알려진 화합물일 수 있으며 바람직하게는 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리로부터 얻을 수 있다. 이러한 화합물의 라이브러리를 얻는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 합성 화합물 라이브러리는 Maybridge Chemical Co.(UK), Comgenex(USA), Brandon Associates(USA), Microsource(USA) 및 Sigma-Aldrich(USA)에서 상업적으로 구입 가능하며, 천연 화합물의 라이브러리는 Pan Laboratories(USA) 및 MycoSearch(USA)에서 상업적으로 구입 가능하다. 시료는 당업계에 공지된 다양한 조합 라이브러리 방법에 의해 얻을 수 있으며, 예를 들어, 생물학적 라이브러리, 공간 어드레서블 패러럴 고상 또는 액상 라이브러리(spatially addressable parallel solid phase or solution phase libraries), 디컨볼루션이 요구되는 합성 라이브러리 방법, “1-비드 1-화합물” 라이브러리 방법, 그리고 친화성 크로마토그래피 선별을 이용하는 합성 라이브러리 방법에 의해 얻을 수 있다. 분자 라이브러리의 합성 방법은, DeWitt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 6909, 1993; Erb et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 11422, 1994; Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37, 2678, 1994; Cho et al., Science 261, 1303, 1993; Carell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 2059, 1994; Carell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 2061; Gallop et al., J. Med. Chem. 37, 1233, 1994 등에 개시되어 있다.
상기 시험물질은 염을 형성하고 있어도 된다. 상기 시험물질의 염으로는 생리학적으로 허용되는 산(예, 무기산 등)이나 염기(예, 유기산 등) 등의 염이 있고 이 중에서 생리학적으로 허용되는 산첨가염이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 이와 같은 염으로는 예를 들면, 무기산(예를 들면, 염산, 인산, 취화수소산 또는 황산 등)의 염 또는 유기산(예를 들면, 초산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 안식향산, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 등)의 염 등이 이용될 수 있다.
상기 시험물질을 비-인간 동물 모델에 적용하는 방법으로는 경구투여, 정맥주사, 스와빙(swabbing), 피하투여, 피내투여 또는 복강 투여 등이 이용될 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 실험 동물 모델의 증상 또는 시험 물질의 성질 등에 맞추어 적당히 선택할 수 있다. 또한, 시험물질의 투여량은 투여 방법, 시험물질의 성질 등에 맞추어 적당히 선택할 수 있다.
상기 스크리닝 방법에 있어서, 시험물질은 상기 동물의 조직, 장기 또는 세포에 투여할 수도 있다. 상기 조직 또는 장기의 경우는 본 발명의 비-인간 동물 모델에서 적출한 것도 포함한다. 세포의 경우에는 혈액 세포, 간 세포 또는 지방 세포 등을 예시할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 시험물질을 본 발명의 비-인간 동물 모델로부터 분리한 세포에 투여하고자 할 경우에는 세포의 배양액에 시험물질을 투여할 수 있다. 해당 시험물질이 단백질인 경우에는 예를 들면, 해당 단백질을 코딩하는 DNA를 포함한 벡터를 상기 동물로부터 분리된 세포로 도입하는 것도 가능하다.
상기 스크리닝 방법에 있어서, 정상안압 녹내장 증상과 상관관계가 있는 혈역학적 또는 조직학적 지표값은 정상안압 녹내장이 아닌 일반 녹내장과 상관관계가 있는 지표값이 포함될 수 있다. 보다 구체적으로 평균 혈압의 변동성, angiotensin II receptor 수준 또는 망막신경절 세포의 세포사 수준 중 하나 이상인 것일 수 있고, 이에 한정되지 않는다.
상기와 같은 지표값을 시험물질을 투여한 동물모델 및 시험물질을 투여하지 않은 대조군에서 각각 측정하여 비교한 결과, 지표에 대하여 효과를 보이는 물질을 선별함으로써 정상안압 녹내장 치료제를 스크리닝 할 수 있다.
본 발명에 따르면, 시험 물질이 상기 혈역학적 또는 조직학적 지표값을 유의하게 정상적으로 변화시키는 경우 상기 시험물질은 정상안압 녹내장 치료제로 판단될 수 있다.
상기 스크리닝 방법에 있어서, 비-인간 동물 모델과 관련된 내용은 상술한 바와 같으므로, 반복 기재에 따른 명세서의 복잡성을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명의 정상안압 녹내장 랫트 모델은 실제 정상안압 녹내장 환자의 임상적 증상과 유사하여, 혈역학적 원인에 기인한 정상안압 녹내장 치료제 개발에 효과적으로 이용될 수 있다.
도 1은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델과 투여하지 않은 랫트에서의 혈압변화 및 안지오텐신(angiotensin)의 양을 측정한 것이다:
(a) 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델과 투여하지 않은 랫트에서 일정 기간(복용후 4주, 8주 12주)에서의 혈관 수축기 및 이완기에서의 혈압을 측정한 결과.
(b) 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델 및 투여하지 않은 랫트의 혈액 내 안지오텐신의 양.
도 2는 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 망막에서의 안지오텐신 II 리셉터 1(AT1R) 및 2(AT2R)의 변화를 면역형광염색법 및 웨스턴 블랏팅을 이용하여 확인한 결과이다:
(a) 면역형광염색 결과[윗줄 AT2R, 아랫줄 AT1R (붉은색): 망막 내층, GFAP (녹색): 망막내층의 교세포, DAPI (파란색): 망막세포의 핵
(b) 웨스턴 블랏팅 결과
도 3은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두에서의 안지오텐신 II 리셉터 1(AT1R) 및 2(AT2R)의 변화를 면역형광염색법을 이용하여 확인한 결과이다(AT1R 또는 AT2R (붉은색): 망막과 공막 GFAP(녹색): 시신경 DAPI(파란색): 망막세포의 핵):
(a) AT1R, (b) AT2R
도 4는 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두주위 공막에서의 안지오텐신 II 리셉터 1(AT1R) 및 2(AT2R)의 변화를 면역형광염색법을 이용하여 확인한 결과이다(AT1R 또는 AT2R(붉은색): 공막세포 DAPI(파란색): 공막세포의 핵:
(a) AT1R, (b) AT2R)
도 5는 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 망막에서의 교세포(astrocyte, Muller cell 및 microglial cell)의 활성변화를 면역형광염색법을 이용하여 관찰한 결과이다(GFAP(녹색): astrocyte, Muller cell; Iba-1(붉은색): microglial cell; 및 DAPI(파란색): 망막세포의 핵).
(GCL: ganglion cell layer, IPL: inner plexiform layer, INL: inner nuclear layer, OPL: outer plexiform layer, ONL: outer nuclear layer)
도 6은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두에서의 교세포(astrocyte, Muller cell 및 microglial cell)의 활성변화를 면역형광염색법을 이용하여 관찰한 결과이다(GFAP(녹색): astrocyte(alpha-SMA), Muller cell; Iba-1(붉은색): microglial cell; 및 DAPI(파란색): 망막세포의 핵).
도 7은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두 및 시신경주위 공막에서의 교세포들의 활성화를 전자현미경을 이용하여 관찰한 결과이다:
(a) 시신경 유두, (b) 시신경 주위 공막
도 8은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델에서 망막신경절세포의 세포사를 TUNEL염색을 통해 확인한 결과이다.
(GCL: ganglion cell layer, IPL: inner plexiform layer, INL: inner nuclear layer, OPL: outer plexiform layer, ONL: outer nuclear layer)
(a) 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델과 투여하지 않은 랫트에서 일정 기간(복용후 4주, 8주 12주)에서의 혈관 수축기 및 이완기에서의 혈압을 측정한 결과.
(b) 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델 및 투여하지 않은 랫트의 혈액 내 안지오텐신의 양.
도 2는 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 망막에서의 안지오텐신 II 리셉터 1(AT1R) 및 2(AT2R)의 변화를 면역형광염색법 및 웨스턴 블랏팅을 이용하여 확인한 결과이다:
(a) 면역형광염색 결과[윗줄 AT2R, 아랫줄 AT1R (붉은색): 망막 내층, GFAP (녹색): 망막내층의 교세포, DAPI (파란색): 망막세포의 핵
(b) 웨스턴 블랏팅 결과
도 3은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두에서의 안지오텐신 II 리셉터 1(AT1R) 및 2(AT2R)의 변화를 면역형광염색법을 이용하여 확인한 결과이다(AT1R 또는 AT2R (붉은색): 망막과 공막 GFAP(녹색): 시신경 DAPI(파란색): 망막세포의 핵):
(a) AT1R, (b) AT2R
도 4는 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두주위 공막에서의 안지오텐신 II 리셉터 1(AT1R) 및 2(AT2R)의 변화를 면역형광염색법을 이용하여 확인한 결과이다(AT1R 또는 AT2R(붉은색): 공막세포 DAPI(파란색): 공막세포의 핵:
(a) AT1R, (b) AT2R)
도 5는 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 망막에서의 교세포(astrocyte, Muller cell 및 microglial cell)의 활성변화를 면역형광염색법을 이용하여 관찰한 결과이다(GFAP(녹색): astrocyte, Muller cell; Iba-1(붉은색): microglial cell; 및 DAPI(파란색): 망막세포의 핵).
(GCL: ganglion cell layer, IPL: inner plexiform layer, INL: inner nuclear layer, OPL: outer plexiform layer, ONL: outer nuclear layer)
도 6은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두에서의 교세포(astrocyte, Muller cell 및 microglial cell)의 활성변화를 면역형광염색법을 이용하여 관찰한 결과이다(GFAP(녹색): astrocyte(alpha-SMA), Muller cell; Iba-1(붉은색): microglial cell; 및 DAPI(파란색): 망막세포의 핵).
도 7은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델의 시신경 유두 및 시신경주위 공막에서의 교세포들의 활성화를 전자현미경을 이용하여 관찰한 결과이다:
(a) 시신경 유두, (b) 시신경 주위 공막
도 8은 혈압하강제를 정기적으로 투여한 랫트 모델에서 망막신경절세포의 세포사를 TUNEL염색을 통해 확인한 결과이다.
(GCL: ganglion cell layer, IPL: inner plexiform layer, INL: inner nuclear layer, OPL: outer plexiform layer, ONL: outer nuclear layer)
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본원 발명의 기술 분야 또는 유사 분야에서 통상의 기술자라면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
<
실시예
1>
정상안압녹내장
동물 모델 제작
무게 200~250g의 수컷, SD (Sparague-Dawley)계통의 렛트를 사용하였다. Diuretics 계열의 혈압하강제 (다이크로질정, 유한양행) 125 mg (한 정 당 25mg x 5정)을 분말형태로 만든 후 랫트의 음용수 200 cc에 녹여 4시간을 주기로 먹였다. 랫트를 마취한 후 안압 및 꼬리에서 혈압을 혈압하강제 복용 전과 복용 후 4, 8, 12주마다 측정하였다. 측정 결과, 저혈압과 혈압의 변동성이 유도된 랫트를 선별하고, 상기 선별된 랫트의 망막신경절세포의 세포사를 확인함으로써 정상안압 녹내장 동물 모델을 제작하였다.
<
실시예
2> 정상안압 녹내장 동물 모델의 적정성 평가
실시예
2-1 동물 모델의 저혈압 및 혈압 변동성이 유도 확인
실시예 1에서 제조된 정상안압 녹내장 랫트의 안압을 측정하여 정상안압임을 확인하였고, 랫트의 꼬리에서 혈압을 혈압하강제 복용 전과 복용 후 4, 8, 12주마다 측정하였다.
그 결과, 대조군에 비해 혈압하강제를 음용수에 녹여 먹인 랫트의 경우 평균적인 혈압이 낮고 혈압의 변화, 즉 혈압의 변동성이 큰 것을 알 수 있었다(도 1a). 또한 저혈압 때 나오는 angiotensin이 혈액에서 상승되어있어 저혈압과 혈압의 변동성이 잘 유도된 것을 확인할 수 있었다(도 1b).
실시예
2-2 망막 및 시신경 유두에서의
angiotensin
II receptor의 변화
실시예 1에서 제조한 정상안압 녹내장 랫트의 망막 및 시신경유두를 중심으로 시신경 변화를 관찰하였다. 먼저 유도된 저혈압 및 불규칙한 혈압 변화에 의해 Renin-Angiotensin-Aldosterone system이 유도되는지 확인하게 위해 망막 및 시신경 유두에서 angiotensin type II의 receptor 1 (AT1R) 및 2 (AT2R)의 발현을 살펴보았다.
혈압 변화 유도 후 4, 8, 12주의 관찰 결과, AT1R과 AT2R의 경우 망막에서 유의하게 증가하는 것을 면역형광염색 및 western blot analysis를 통해서 확인할 수 있었다. 또한, 시신경 유두에서도 AT1R 및 AT2R 모두 시신경 주변 조직에서 뚜렷하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 특히 시신경 유두 주위 공막과 시신경을 감싸고 있는 dura mater에서 증가하는 것을 면역형광염색을 통해 확인할 수 있었다.
실시예
2-3
정상안압녹내장
랫트의
망막 및
시신경유두에서
교세포들의
활성화
불규칙한 혈압 변화 후 망막과 시신경 유두에서 교세포들이 활성화되는 것을 뚜렷이 관찰할 수 있었다. 이는 안압 상승 녹내장 동물모델에서와 같은 양상의 변화가 망막과 시신경유두에서 일어남을 시사하였다. GFAP를 통해 관찰한 astrocyte, Muller cell과 Iba-1을 통해 관찰한 microglial cell의 경우 망막 내층과 시신경유두에서 모두 활성화되어 있었음을 명역형광염색을 통해 확인할 수 있었다. 특히 활성화된 astrocyte에서 특징적으로 증가하는 alpha-SMA가 면역형광염색에서 astrocyte들이 모여있는 시신경의 glial lamina에서 증가하는 것이 관찰되었다.
실시예
2-4
정상안압녹내장
랫트의
시신경유두
및 시신경 주위 공막에서
교세포들의
활성화
혈압 변화를 준 이후 시신경 유두 및 시신경주위 공막을 전자현미경으로 관찰한 결과, 시신경 유두의 astrocyte들이 활성화되어 비후되고 돌기가 증가하고, 이로 인해 시신경의 septation이 증가된 소견을 볼 수 있었다. 즉, 시신경에서 축삭이 모여있는 주변으로 fibrosis가 증가함을 의미하였다. 또한 시신경주위 공막을 관찰한 결과 공막에 있는 fibroblast가 활성화되고 비후되어 myofibroblast로 변한 소견이 전자현미경에서 관찰되어 공막의 fibrosis가 증가함을 의미하였다.
실시예
2-5
정상안압녹내장
랫트의
시신경유두
및 시신경 주위 공막에서
교세포들의
활성화
혈압 변화를 유도한 랫트에서 정상안압 녹내장 발생여부를 확인하기 위해 망막신경절세포의 세포사를 TUNEL염색을 통해 살펴본 결과, 시기에 따라 점진적인 망막신경절세포의 세포사가 일어남을 확인하였다. 이에 따라, 실시예 1에 의해 제조된 저혈압 및 혈압 변화가 유도된 랫트가 정상안압 녹내장 동물모델로서의 적정함을 확인할 수 있었다.
Claims (7)
- 혈압하강제 유효량을 비-인간 동물에 적용하는 단계를 포함하는, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 혈압하강제는 교감신경흥분성(andrenergic)차단제, 혼합형 알파/베타 교감신경흥분성 차단제, 알파 교감신경흥분성 차단제, 베타 교감신경흥분성 차단제, 교감신경흥분성 자극제, 안지오텐신 전환효소(ACE)억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 또는 혈관확장제 중 하나 이상인, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
혈압하강제를 비-인간 동물에 3 내지 4시간 간격으로 주기적으로 적용하는 단계를 포함하는, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 비-인간 동물은 마우스, 랫트, 돼지 또는 원숭이인 것인, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되고 혈압의 불안정성 및 저혈압을 가진, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델.
- (a) 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되고 혈압의 불안정성 및 저혈압을 가진, 정상안압 녹내장 비-인간 동물 모델에 시험 물질을 투여하는 단계;
(b) 상기 동물 모델로부터 정상 안압 녹내장의 증상과 상관관계가 있는 혈역학적 또는 조직학적 지표값을 측정하는 단계;
(c) 상기 시험 물질의 투여로 동물 모델의 상기 혈역학적 또는 조직학적 지표값을 유의하게 정상적으로 변화시키는 경우 상기 시험물질을 정상 안압 녹내장 치료제로 선별하는 단계를 포함하는, 정상 안압 녹내장 치료제의 스크리닝 방법.
- 제 6항에 있어서,
상기 혈역학적 또는 조직학적 지표값은 평균 혈압의 변동성, angiotensin II receptor 수준 또는 망막신경절 세포의 세포사 수준 중 하나 이상인 것인, 정상 안압 녹내장 치료제의 스크리닝 방법.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN115336553A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-11-15 | 温州医科大学附属眼视光医院 | 一种开角型青光眼疾病动物模型的构建方法与应用 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Xue-Song Mi, Ti-Fei Yuan, Kwok-Fai So. The current research status of normal tension glaucoma. Clinical Interventions in Aging. 2014;9: 15631571 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115336553A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-11-15 | 温州医科大学附属眼视光医院 | 一种开角型青光眼疾病动物模型的构建方法与应用 |
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