KR20190045212A - 푸마길롤 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20190045212A
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로버트 잘러
제임스 이. 바쓰
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자프겐 인크.
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Abstract

부분적으로, 푸마길롤 화합물 및 의료 장애, 예컨대 비만의 치료에서의 사용 방법이 본 명세서에 개시된다. 약제학적 조성물 및 푸마길롤 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 본 화합물은 메티오닐 아미노펩티다아제 2에 대항하는 활성을 갖는 것으로 고려된다.

Description

푸마길롤 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 미국 특허 가출원 번호 62/373,440(2016년 8월 11일 출원)를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 통합된다.
전세계적으로 11억 명이 넘는 사람들이 과체중인 것으로 보고된다. 비만은 미국에서만 9천만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미친 것으로 추정된다. 20세 이상 미국 인구의 25 퍼센트는 임상적으로 비만으로 간주된다. 과체중 또는 비만이 문제 (예를 들어 이동성 제한, 극장이나 비행기 좌석과 같은 좁은 공간에서의 불편함, 사회적 어려움 등)을 나타내지만, 이러한 조건, 특히 임상 비만은 건강의 다른 측면, 즉 질병 및 과체중 또는 비만으로 인한 다른 악조건, 악화 또는 침범에 영향을 미친다. 미국의 비만 관련 질병으로 추정되는 사망률은 매년 30 만명을 상회한다 (O'Brien 등, Amer J Surgery (2002) 184 : 4S-8S, Hill 등 (1998) Science, 280 : 1371).
과체중 또는 비만에 대하여 치료할 수 있는 치료법은 없다. 세로토닌 및 노르아드레날린성 재-흡수 억제제, 노르아드레날린성 재-흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재-흡수 억제제, 장 리파아제 억제제, 혹은 위 스테이플링 또는 위 밴딩과 같은 수술과 같은 과체중 또는 비만 대상체를 치료하기 위한 전통적인 약물 요법이 최소한의 단기간 혜택 또는 재발률을 제공하기 위해 나타났고, 환자에게 유해한 부작용을 추가로 나타냈다.
MetAP2는 글리세르알데히드-3-인산 탈수소효소 (Warder 등 (2008) J Proteome Res 7:4807)과 같은 특정한 새롭게 번역된 단백질로부터 아미노 말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거함으로써 적어도 부분적으로 기능하는 단백질을 인코딩한다. MetAP2 유전자의 증가된 발현은 역사적으로 다양한 형태의 암과 관련되어 왔다. MetAP2의 효소 활성을 억제하는 분자가 밝혀졌으며 다양한 종양 유형 (Wang 등 (2003), Cancer Res. 63:7861), 미포자충증, 리슈마니아증과 같은 전염성 질병, 그리고 말라리아 (Zhang 등 (2002) J. Biomed. Sci. 9:34)의 치료에 유용성이 있는지에 대하여 탐구되어 왔다. 특히, 비만 및 비만 - 당뇨병 동물에서의 MetAP2 활성의 저해는 부분적으로는 지방의 산화를 증가시킴으로써 그리고 부분적으로는 식품의 소비를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다 (Rupnick 등 (2002) Proc. Natl. Acad Sci. USA 99:10730).
이러한 MetAP2 억제제는 제 2 형 당뇨병, 간 지방증, 그리고 (예를 들면, 인슐린 저항 완화, 간 지질 함량 감소, 심장 부하 감소를 통한) 심혈관 질환을 포함하는 비만 관련 병태 그리고 과도한 비만을 가진 환자에 또한 유용할 수 있다. 따라서, MetAP2를 조절할 수 있는 화합물은 MetAP2 조절제 치료에 유리하게 반응하는 다른 질병 뿐만 아니라 비만 및 관련 질병의 치료를 다루기 위해 필요하다.
본 개시내용은, 예를 들어, MetAP2의 조절제일 수 있는 화합물, 및 의약물로서 그의 용도, 그의 제조 방법, 및 상기 화합물을 활성 성분으로서 단독으로 또는 다른 제제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공할 뿐만 아니라 온혈 동물 예컨대 인간에서 약제로서 및/또는 MetAP2 활성의 억제용 억제의 제조에서의 그의 용도를 제공한다. 특히 본 개시내용은 비만, 2형 당뇨병, 및 다른 비만-관련된 병태의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 적어도 하나의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
예를 들어, 식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스테르, 및 전구약물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합이고; 그리고 A, L, R1 및 Ra는 본 명세서에 기재되어 있다.
개시된 화합물 (예를 들어, 식 I의 화합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이 또한 본 명세서에 제공된다.
비만을 치료하고/거나 제어하는 방법이 본 명세서에서 고려되되, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I의 화합물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 필요한 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I의 화합물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 필요한 환자에서 체중 증가를 실질적으로 예방하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 개시된 화합물 (예를 들어, 식 I의 화합물)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 특징 및 다른 세부사항은 이제 더 상세하게는 기재될 것이다. 본 개시내용의 추가적인 설명 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항들에서 이용된 특정 용오들은 본 명세서에 수집된다. 이들 정의는 개시내용의 나머지에 비추어 그리고 당업자에 의해 되는 바와 같이 읽어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
정의
"치료하는"은 임의의 효과, 예를 들어, 병태, 질환, 장애 및 기타 동종의 것의 향상을 초래하는 약화, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-6 또는 3-4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기, 본 명세서에서 일명 C2-6알케닐, 및 C3-4알케닐, 각각. 예시적인 알케닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 (알킬-O-)에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 1-6 또는 2-6개의 탄소 원자의 알콕시 기, 본 명세서에서 일명 C1-6알콕시, 및 C2-6알콕시, 각각. 예시적인 알콕시 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"는 산소에 부착되고, 제2 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다 (알킬-O-알킬-). 예시적인 알콕시알킬 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 각각의 알킬 기가 독립적으로 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 기, 본 명세서에서 일명 C1-6알콕시-C1-6알킬. 예시적인 알콕시알킬 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-이소프로폭시에틸 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬옥시카보닐"는 카보닐 기 (알킬-O-C(O)-)에 부착된, 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시카보닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 1-6개의 탄소 원자의 알콕시카보닐 기, 본 명세서에서 일명 C1-6알콕시카보닐. 예시적인 알콕시카보닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기를 지칭한다 (알케닐-O-). 예시적인 알케닐옥시 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 3-6개의 탄소 원자의 알케닐 기를 갖는 기들, 본 명세서에서 일명 C3-6알케닐옥시. 예시적인 "알케닐옥시" 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알릴옥시, 부테닐옥시 등.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기를 지칭한다 (알키닐-O). 예시적인 알키닐옥시 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 3-6개의 탄소 원자의 알키닐기를 갖는 기들, 본 명세서에서 일명 C3-6알키닐옥시. 예시적인 알키닐옥시 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 프로피닐옥시, 부티닐옥시 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 1-6, 1-4, 또는 1-3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 본 명세서에서 일명 C1-6알킬, C1-4알킬, 및 C1-3알킬, 각각. 예시적인 알킬 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐"는 카보닐 기에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다 (알킬-C(O)-). 예시적인 알킬카보닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 1-6개의 원자의 알킬카보닐 기, 본 명세서에서 일명 C1-6알킬카보닐 기. 예시적인 알킬카보닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 2-6, 또는 3-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기, 본 명세서에서 일명 C2-6알키닐, 및 C3-6알키닐, 각각. 예시적인 알키닐 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "카보닐"는 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 라디칼 -CN를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알콕시"는 산소에 부착된 사이클로알킬 기를 지칭한다 (사이클로알킬-O-). 예시적인 사이클로알콕시 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 3-6개의 탄소 원자의 사이클로알콕시 기, 본 명세서에서 일명 C3-6사이클로알콕시 기. 예시적인 사이클로알콕시 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로헥실옥시 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "사이클로알킬" 또는 "탄소환형 기"는 예를 들어, 3-6, 또는 4-6개의 탄소의 포화된 또는 부분적 불포화된 탄화수소 기, 본 명세서에서 일명 C3-6사이클로알킬 또는 C4-6사이클로알킬, 각각을 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬 기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "할로" 또는 "할로겐"는 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족기"는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황를 함유하는 단환형 방향족 5-6 원 고리계를 지칭한다. 가능하다면, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 또는 피리미딘 등.
용어들 "헤테로사이클릴" 또는 "복소환형 기"는 기술적으로 인식되고 예를 들어 포화된 또는 부분적 불포화된, 4-10 원 고리 구조, 또는 예를 들어 브릿징된 또는 융합 고리를 포함하는 4-6 원 포화된 고리 구조를 지칭하고, 상기 고리 구조는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 가능하다면, 헤테로사이클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란 또는 디하이드로푸란 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로사이클릴 기를 지칭한다 (헤테로사이클릴-O-).
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소에 부착된를 헤테로아릴 기를 지칭한다 (헤테로아릴-O-).
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어들 "하이드록시" 및 "하이드록실"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 지칭한다.
"약제학적으로 또는 약리적으로 허용가능한"는, 적절하게 동물, 또는 인간에게 투여될 때, 부정적인, 알러지성 또는 다른 유해한 반응이 생기지 않는 분자 독립체 및 조성물을 포함한다. 인간 투여에 대해, 제제는 FDA Office of Biologics 표준에 의해 요구된 바와 같이 멸균, 발열원성, 및 일반적인 안전성 및 순도 표준에 부합해야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적 투여와 양립가능한 임의적이고 모든 용매, 분산매, 코팅물, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 약제학적으로 활성 물질을 위한 그와 같은 매체 및 제제의 사용은 당해 분야에 공지되어 있다. 조성물은 또한, 보충, 첨가, 또는 증진된 치료적 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
"개체," "환자," 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 또한 다른 포유동물 예컨대 수의과 치료가 필요한 동물, 예를 들어, 가축 (예를 들어, 개, 고양이, 및 기타 동종의 것), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 및 기타 동종의 것) 및 실험실 동물 (예를 들어, 랫트, 마우스, 기니아 피그, 및 기타 동종의 것)에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 방법으로 치료된 포유동물은 바람직하게는 비만 또는 체중 감소의 치료를 원하는 포유동물이다. "조절"은 길항작용 (예를 들어, 억제), 효능작용, 부분적인 길항작용 및/또는 부분적인 효능작용을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치료적 유효량"이란, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 시스템 또는 동물, (예를 들어 포유동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의료 반응을 유도한 당해 화합물의 양을 의미한다. 본 개시내용의 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료적 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료적 유효량은 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기 위해 요구된 양, 예컨대 체중 감소를 초래하는 양이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"는 조성물 내에 사용된 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본성이 염기성인, 본 조성물 내에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산을 갖는 다양한 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가 염, 즉, 하기를 비제한적으로 포함하는 약리적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다: 말레이트, 옥살레이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염. 본성이 산성인, 본 조성물 내에 포함된 화합물은 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기성 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는, 본 조성물 내에 포함된 화합물은 또한, 다양한 아미노산으로 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어, 하나의 아미노 및 하나의 카복실산성 기 둘 모두를 함유할 수 있다. 그와 같은 경우에, 화합물은 산 부가 염, 쯔비터이온, 또는 염기성 염으로서 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체로서 존재한다. 용어 "입체이성질체"는, 본 명세서에서 사용될 때, 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 이들 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환체의 배치형태에 따라 기호 "(+)," "(-)," "R" 또는 "S,"에 의해 나타낼 수 있지만, 숙련가는, 상기 구조가 키랄 중심을 전적으로 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 개시내용는 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포괄한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법으로 "(±)"로 나타낼 수 있지만, 숙련가는, 상기 구조가 키랄 중심을 전적으로 나타낼 수 있음을 인식할 것이다..
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체의 배열에서 유래한 기하 이성질체로서 존재한다. 기호는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 "Z" 또는 "E" 배치형태로서 지정되고, 상기 용어들 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 구체화되지 않는 한, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 모두를 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스,"로 칭할 수 있고, 상기 "시스"는 이중 결합의 같은 측 상의 치환체를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측 상의 치환체를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 탄소환형 또는 복소환형 고리를 함유할 수 있고, 따라서, 고리 주위의 치환체의 배열로부터 유래된 기하 이성질체 로서 존재한다. 탄소환형 또는 복소환형 고리 주위의 치환체의 배열은 "Z" 또는 "E" 배치형태로 지정되고, 상기 용어들 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 구체화되지 않는 한, 탄소환형 또는 복소환형 고리를 묘사하는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 모두를 포괄한다. 탄소환형 또는 복소환형 고리 주위의 치환체는 또한, "시스" 또는 "트랜스"로 칭할 수 있고, 상기 용어 "시스"는 고리의 면의 같은 측 상의 치환체를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리의 면의 반대 측 상의 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리의 면의 같고 반대 측 둘 모두에 배치된 화합물은 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 개시 물질로부터 합성으로, 또는 라세미 혼합물 이어서 당해 분야의 숙련가에 잘 알려진 분할 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분할 방법은 하기에 의해 예시된다: (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 수득한 혼합물의 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 해방, (2) 광학 활성 분할제를 이용하는 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용하는 동력학 분할. 라세미 혼합물은 또한 잘 알려진 방법, 예컨대 키랄상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그것의 성분 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 단일 반응물이 신규한 입체중심의 창출 동안 또는 기존의 것의 전환 동안 입체이성질체의 불균등 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성, 화학적 또는 효소적 반응은 당해 기술에 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 전환 둘 모두를 포괄하고, 키랄 보조물의 사용을 수반할 수 있다. 예를 들어, 참고 Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009. 특정 화합물이 기재되거나 묘사된 경우, 화학 구조 뿐만 아니라 구조의 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 및 등과의 용매화된 뿐만 아니라 불용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 개시내용은 용매화된 및 불용매화된 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 일 구현예에서, 본 화합물은 비정질이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 결정형이다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에서 인용된 것과 동일한, 본 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물을 포용하고, 단, 하나 이상의 원자는 일반적으로 자연에서 발견된 원자 질량 또는 질량수과 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 개시내용의 화합물로 편입될 수 있는 동원원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 각각을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 중수소로 대체될 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소로-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)는 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그것의 제조 용이성 및 검출가능성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)에 의한 치환은 f더 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건)으로부터 생긴 특정 치료적 이점을 부여할 수 있고 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소로 표지된 시약을 비-동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 본 명세서의 실시예에서 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 개시된 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 전환은 다양한 위치에서 (예컨대 장내 내강에서 또는 장, 혈액 또는 간을 통과시)다양한 기전에 의해 (예컨대 에스테라제, 아미다아제, 포스파타제, 산화적 및 또는 환원성 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구약물은 당해 분야에서 잘 알려져 있다 (예를 들어, 참고 Rautio, Kumpulainen, 등, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용기를 함유하면, 전구약물은 기들 예컨대 (C1-8)알킬, (C2-12)알킬카보닐옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알킬카보닐옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알킬카보닐옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, di-N,N-(C1-2)알킬아미노(C2-3)알킬 (예컨대 *?*-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-2)알킬, N,N-디(C1-2)알킬카바모일-(C1-2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-3)알킬에 의한 산성 기의 수소 원자의 대체에 의해 형성되는 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 개시된 화합물이 알코올 작용기를 함유하면, 전구약물은 기들 예컨대 (C1-6)알킬카보닐옥시메틸, 1-((C1-6)알킬카보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알킬카보닐옥시)에틸 (C1-6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-6)알킬카보닐, α-아미노(C1-4)알킬카보닐, 아릴알킬카보닐 및 α-아미노알킬카보닐, 또는 α-아미노알킬카보닐-α-아미노알킬카보닐에 의한 알코올 기의 수소 원자의 대체에 의해 형성될 수 있고, 상기 각각의 -아미노알킬카보닐 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실 (헤미아세탈 형태의 탄수화물의 하이드록실 기의 제거에 의해 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 화합물이 아민 작용기를 편입하면, 전구약물은, 예를 들어, 아미드 또는 카바메이트, N-알킬카보닐옥시알킬 유도체, (옥소디옥소레닐)메틸 유도체, N-만니치 염기, 이민 또는 엔아민의 창출에 의해 형성될 수 있다. 또한, 2차 아민은 대사성으로 절단되어 생물활성 일차 아민을 생성할 수 있거나, 또는 3차 아민은 대사성으로 절단되어 생물활성 1차 또는 2차 아민을 생성할 수 있다. 예를 들어, 참고 Simpl
Figure pct00003
cio, 등, Molecules 2008, 13, 519 및 그 내의 참조문헌.
I. 푸마길롤 화합물
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스테르, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00004
식 중:
Figure pct00005
는 단일 또는 이중 결합이고;
R1은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2, 또는 그 초과 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, 및 N(RbRc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 결합 및 -C(RL1RL2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는, 각각이 O, S, 또는 N로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 단환형 헤테로아릴 고리이고; A는 치환체에 의해 이용가능한 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 옥소, 및 -N(Rb)(Rc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 그 초과 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, 및 -N(Rb)(Rc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 A는 Rh에 의해 이용가능한 질소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
RL1 및 RL2 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시는 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra, Rb, 및 Rc 각각은, 각 경우에 대해 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 Rb 및 Rc은, 이들이 부착된 질소와 함께, 4-6 원 복소환을 형성할 수 있고;
Rh은, 각 경우에 대해 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알콕시카보닐-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RP은, 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알콕시, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이들 원자 각각은 O, NR' (여기서 R'는 H 또는 C1-3알킬임) 및 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, A는 C1-2알킬, 옥소, 또는 -N(Rb)(Rc)로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, Rh은 수소 및 C1-6알킬-RP로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, RP는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00006
및
Figure pct00007
식 중, R55은 수소 및 C1-2알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-2알킬은 1 또는 2개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
특정 구현예에서, Ra은 수소 또는 메틸일 수 있다.
일부 구현예에서, L은 결합, -CH2-, -CHMe-, 및 -CMe2-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L은 결합일 수 있다.
특정 구현예에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 sec-부틸로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R1은 이소프로필, 또는, 예를 들어, 메틸일 수 있다.
특정 구현예에서, A 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
및
Figure pct00010
식 중, X2는, 각 경우에 대해, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R66, R77, R88 및 R99은, 각 경우에 대해 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-2알킬, 헤테로사이클릴, 및 -NRbRc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-2알킬은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 하이드록실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
Rhh은 수소, C1-6알킬, 및 -C1-3알킬-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이들 원자 각각은 O, NR' (여기서, R’는 수소 또는 C1-3알킬임) 및 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 헤테로사이클릴은 C1-3알킬 (이는 1-3개의 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 할로겐, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, A 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00011
Figure pct00012
및
Figure pct00013
식 중,
Rhh은 수소, C1-6알킬 또는 -C1-3알킬-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 C1-3알킬 (이는 1, 2, 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), 할로겐, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
그리고 R99는 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예에서, Rhh는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00014
및
Figure pct00015
식 중, R55은 수소 및 C1-2알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-2알킬은 1 또는 2개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, Rhh는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00016
및
Figure pct00017
특정 구현예에서, R99는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
하기로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스테르, 또는 전구약물 이 또한 개시된다:
Figure pct00020
식 중:
Figure pct00021
는 단일 또는 이중 결합이고;
R1은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2, 또는 그 초과 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, 및 N(RbRc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 결합 및 -C(RL1RL2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
및
Figure pct00025
식 중,
Rhh은 수소, C1-6알킬 또는 -C1-3알킬-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 C1-3알킬 (이는 1, 2, 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), 할로겐, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R99는 헤테로사이클릴이고;
RL1 및 RL2 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시는 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra, Rb, 및 Rc 각각은, 각 경우에 대해 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 Rb 및 Rc은, 이들이 부착된 질소와 함께, 4-6 원 복소환을 형성할 수 있고;
Rh은, 각 경우에 대해 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알콕시카보닐-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
RP은, 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알콕시, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이들 원자 각각은 O, NR' (여기서 R'는 H 또는 C1-3알킬임) 및 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 화합물이 본 명세서에 또한 제공된다: (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-(((S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-(((R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(6-모폴리노피리딘-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-3-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(5-옥소-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-3-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (2-메틸-2-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)(메틸)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)카바메이트; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 절차는 실시에에서 제공되고, 보충되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 절차에 의해 대체될 수 있다. 아래에 기재된 반응에서, 반응에서 그것의 원치않는 참여를 피하기 위해 반응성 작용기 (예컨대 하이드록실, 아미노, 티오 또는 카복실 기)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 그러한 기의 편입, 및 이들을 도입 및 제거하기 위해 요구된 방법은 당해 분야의 숙련가에 공지된다 (예를 들어, 참고 Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)). 탈보호 단계는 보호기의 제거가 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 I의 화합물을 제공하도록 합성에서 최종 단계일 수 있다. 실시예에서 사용된 개시 물질은, 당해 분야의 숙련가에 의해 공지된 방법을 사용하여, 화학 문헌에서 기재된 방법에 의해, 또는 이의 응용에 의해 제조될 수 있거나 구매될 수 있다. 단계가 수행되는 차례는 도입된 기 및 사용된 시약에 따라 다양할 수 있지만, 당해 분야의 숙련가에 분명할 것이다.
식 I의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 중간체 중 임의의 것은 추가로, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 하나 이상의 표준 합성 방법을 사용하여 유도될 수 있다. 그와 같은 방법은 치환, 산화 또는 환원 반응을 수반할 수 있다. 이들 방법은 또한 적절한 작용기를 변형, 도입 또는 제거함으로써 식 I의 화합물 또는 임의의 이전의 중간체를 얻거나 변형시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 치환 접근법은 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 할로겐화, 설포닐화, 질화, 포르밀화, 가수분해 및 커플링 절차를 포함한다. 이들 절차가 사용되어 작용기를 모 분자 (예컨대 방향족 고리의 질화 또는 설포닐화) 상에 도입하거나 또는 2개의 분자를 함께 커플링 시킬 수 있다 (예를 들어 아민을 카복실산에 커플링시켜 아미드를 얻거나; 또는 2개의 헤테로사이클 사이의 탄소-탄소 결합을 형성함). 예를 들어, 알코올 또는 페놀 기는 용매 (예컨대 테트라하이드로푸란)에서 포스핀 (예컨대 트리페닐포스핀) 및 탈수제 (예컨대 디에틸, 디이소프로필 또는 디메틸 아조디카복실레이트)의 존재에서 페놀을 알코올과 커플링시켜서 에테르 기로 전환될 수 있다. 대안적으로, 에테르 기는 적합한 염기 (예컨대 수소화나트륨)를 사용하는 알코올의 탈양성자화, 이어서 알킬화제 (예컨대 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트)의 첨가에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 예에서, 1차 또는 2차 아민은 환원 알킬화 절차를 사용하여 알킬화될 수 있다. 예를 들어, 아민은 용매 (예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 알코올, 예를 들어 에탄올)에서, 그리고 필요한 경우, 산 (예컨대 아세트산)의 존재에서 알데하이드 및 보로하이드라이드 (예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드로 처리될 수 있다.
또 다른 예에서, 하이드록시 기 (페놀계 OH 기 포함)은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 기 (예컨대 알킬설포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메탄설포닐옥시, 또는 아릴 설포닐옥시, 예를 들어 p-톨루엔설포닐옥시)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 지방족 알코올은 할로겐화된 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄)에서 티오닐 염화물과 반응되어 상응하는 알킬 염화물을 얻을 수 있다. 염기 (예컨대 트리에틸아민)은 또한 반응에서 사용될 수 있다.
또 다른 예에서, 에스테르기는 에스테르기의 본성에 좌우되는 산- 또는 염기-촉매화된 가수분해에 의해 상응하는 카복실산으로 전환될 수 있다. 산 촉매화된 가수분해는 수성 용매, 또는 무기산 예컨대 염산에서 용매 예컨대 디옥산)에서 유기 또는 무기 산 (예컨대 트리플루오로아세트산에 의한 처리로 달성될 수 있다. 염기 촉매화된 가수분해는 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 수성 알코올, 예를 들어 메탄올 중 수산화리튬)에 의한 처리로 달성될 수 있다.
또 다른 예에서, 화합물 중 방향족 할로겐 치환체는 선택적으로 저온 (예컨대 -78 ℃)에서 용매 (예컨대 테트라하이드로푸란)에서 염기 (예컨대 리튬 염기, 예를 들어 n-부틸 또는 t-부틸 리튬)에 의한 처리에 의해 할로겐-금속 교환을 거질 수 있고, 혼합물은 친전자체로 켄칭되어 원하는 치환체를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 포르밀 기는 디메틸포름아미드을 친전자체로서 사용하여 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환체는 또한 팔라듐 촉매화 반응을 거쳐서 기들 예컨대 카복실산, 에스테르, 시아노 또는 아미노 치환체를 도입할 수 있다.
또 다른 예에서, 적절한 이탈기 (예컨대 할로겐 또는 설포닐 에스테르, 예를 들어 트리플레이트)로 치환되는 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 다양한 기재돠의 팔라듐 촉매화된 커플링 반응을 거쳐서 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, Heck 반응은 리간드 (예컨대 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀)의 존재에서 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민)의 존재에서, 적절한 용매 (예컨대 테트라하이드로푸란 또는 DMF)에서, 적절한 조건 (예컨대 50-120°C로 가열) 하에서 오르가노팔라듐 착물 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 팔라듐 (II) 염화물)에 의한 처리에 의해 그와 같은 고리계를 알켄 (이는 치환되거나 추가로 치환될 수 않을 수 있음)에 커플링하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 소노가시라 반응은 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민)의 존재에서, 적절한 용매 (예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드)에서, 적절한 조건 (예컨대 50-120°C로 가열) 하에서 팔라듐 착물 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 및 구리 (I)의 할라이드 염 (예컨대 구리 (I) 아이오다이드)에 의한 처리에 의해 그와 같은 고리계를 알킨 (이는 치환되거나 추가로 치환되지 않을 수 있음)에 커플링하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 스틸 반응은 팔라듐 착물 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재에서, 염 (예컨대 구리 (I) 할라이드)의 존재의 유무로, 적절한 용매 (예컨대 디옥산 또는 디메틸포름아미드)에서, 적절한 조건 (예컨대 50-120°C로 가열) 하에서 유기주석 화합물 (예컨대 알키닐주석 또는 알케닐주석 시약, 예를 들어 알케닐트리부틸스탄난)에 의한 처리에 의해 커플 그와 같은 고리계를 알켄에 커플링하기 위해 사용될 수 있다.
특정 산화 접근법는 탈수소화 및 방향족화, 탈카복실화 및 산소의 특정 작용기에의 첨가를 포함한다. 예를 들어, 알데하이드 기는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 조건을 사용하여 상응하는 알코올의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 알코올은 용매 (예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄)에서 산화제 (예컨대 데스-마틴 페리오디난)로 처리될 수 있다. 대안적인 산화 조건이 사용될 수 있는데, 그 예는 옥살릴 염화물 및 활성화 양의 디메틸설폭사이드에 의한 처리 및 아민 (예컨대 트리에틸아민)의 첨가에 의한 후속적인 켄칭이다. 그와 같은 반응은 적절한 용매 (예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄)에서 그리고 적절한 조건 (예컨대 실온 미만으로, 예를 들어 -78°C로 냉각 이어서 실온으로 가온) 하에서 수행될 수 있다. 또 다른 예에서, 황 원자는 불활성 용매 (예컨대 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄)에서 약 주위 온도에서 산화제 (예컨대 퍼옥시 산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산)을 사용하여 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다.
특정 환원 접근법는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 불포화된 화합물의 특정 작용기 또는 포화 (또는 부분적인 포화)로부터 산소 원자의 제거를 포함한다. 예를 들어, 일차 알코올은 금속 하이드라이드 (예컨대 리튬 용매 예컨대 메탄올에서 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여, 환원에 의해 상응하는 에스테르 또는 알데하이드로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, -CH2OH 기는 금속 하이드라이드 (예컨대 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 리튬 알루미늄 하이드라이드)를 사용하여, 환원에 의해 상응하는 카복실산으로부터 생성될 수 있다. 또 다른 예에서, 니트로 기는 금속 촉매 (예컨대 고형 지지체 예컨대 탄소상 팔라듐)의 존재에서 용매 (예컨대 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 또는 알코올, 예컨대 메탄올)에서 촉매적 수소화에 의해, 또는 산 (예컨대 아세트산 또는 염산)의 존재에서 금속 (예컨대 아연, 주석 또는 철)를 사용하는 화학적 환원에 의해 아민으로 환원될 수 있다. 추가 예에서 아민은, 예를 들어 금속 촉매 (예컨대 고형 지지체 예컨대 탄소상 팔라듐), 또는 라니 니켈의 존재에서 용매 (예컨대 테트라하이드로푸란)에서 그리고 적당한 조건 (예컨대 실온 미만으로, 예를 들어 -78°C로 냉각, 또는 가열 예를 들어 환류) 하에서 촉매적 수소화에 의해 니트린의 환원에 의해 수득될 수 있다.
식 I의 화합물의 염은 종래의 절차를 사용하여 적합한 용매, 또는 용매 (예컨대 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 또는 알코올, 예를 들어 에탄올, 또는 수성 용매)의 혼합물에서 식 I의 화합물과 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 식 I의 화합물의 염은 종래의 이온교환 크로마토그래피 절차를 사용하는 처리에 의해 다른 염으로 교환될 수 있다.
식 I의 화합물의 특정 거울상이성질체을 얻기를 원하는 경우, 이는 거울상이성질체를 분해하기 위한 임의의 적합한 종래의 절차를 시용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 생성될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체 (예컨대 염)은 식 I의 화합물 (그와 같은 라세미체) 및 적절한 키랄 화합물 (예컨대 키랄 염기)의 거울상이성질체의 혼합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 부분입체이성질체는 임의의 종래의 수단 예컨대 결정화, 및 회수된 원하는 거울상이성질체에 의해 (예컨대 부분입체이성질체가 염인 사례에서 산에 의한 처리에 의해) 분리될 수 있다. 대안적으로, 에스테르의 라세미 혼합물은 다양한 생체촉매를 사용하여 동력학 가수분해에 의해 분해될 수 있다 (예를 들어, 참고 Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000).
또 다른 재용액 공정에서 식 I의 화합물의 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 상기에 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 수득될 수 있다. 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 종래의 분리 절차는 또한, 본 개시내용의 특정 기하 이성질체를 얻기를 원하는 경우 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
II. 방법
본 개시내용의 또 다른 양태는 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 상기 수용체를 본 명세서에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 방법 중 하나 이상에 의해 이용된 화합물은 본 명세서에 기재된 일반적인, 아속, 또는 특정 화합물, 예컨대 식 I의 화합물 중 하나이다. MetAP2를 조절 또는 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당업계에서 공지되고/거나 본 명세서에 기재된 절차에 의해 평가될 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 환자에서 MetAP2의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 비만을 치료하고/거나 제어하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 필요한 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 필요한 환자에서 체중 증가를 실질적으로 예방하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 환자는 인간이다.
특정 구현예에서, 환자는 고양이 또는 개이다.
특정 구현예에서, 환자는 투여 전에 약 30 kg/m2 이상의 체질량 지수를 갖는다.
특정 구현예에서, 개시된 화합물의 투여는 피하 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 개시된 화합물의 투여는 정맥내 투여를 포함할 수 있다.
제공된 치료 방법은 매일 1회, 2회, 또는 3회; 약 격일로 (예를 들어 2일 마다); 매주 2회 (예를 들어 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 6일 마다 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있거나, 또는 예를 들어 용량 사이에 약 2 내지 약 3 일의 간격으로); 매주 1회; 3회 매주; 격주로; 매달 2회; 1월 1회; 격월로; 또는 더욱 덜 자주 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 추가로, 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키고 대상체에서 항-비만 과정의 다중 장기 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 상기 화합물을, 환자에서 혈관신생을 감소시키는데 불충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 고려된 치료 방법는 본 명세서에 개시된 화합물을 대상체에게 투여하여 비만-관련된 병태 또는 동반이환을 치료 또는 완화하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 필요한 환자에서 2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본 명세서에 고려된다.
예시적인 동반이환는 심장 장애, 내분비 장애, 호흡 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신과 장애, 대사 장애, 및 생식 장애를 포함한다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장병, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐 고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 성입에서 2형 당뇨병 및 잠재적 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡 장애는 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면 무호흡증을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알코올성 지방 간 질환이다. 예시적인 골격 장애는 체중 지지 관절의 요통 및 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프라다-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성적 기능이상, 발기 부전, 불임, 분만 합병증, 및 태아 비정상을 포함한다. 예시적인 정신과 장애는 중량-관련된 우울증 및 불안을 포함한다.
특히, 특정 구현예에서, 본 개시내용은 상기 의료 징후 중 하나 이상을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
비만 또는 "과체중"에 대하 언급은 제지방량에 대한 비로 과잉의 지방을 지칭한다. 과잉의 지방 축적은 크기 증가 (비대) 뿐만 아니라 지방 조직 세포의 수 (과다형성)와 관련된다. 비만은 다양하게 측정된 관점에서 절대적인 체중, 중량:높이 비, 피하 지방의 분포, 및 사회적 및 미적 기준이다. 체지방의 일반적인 측정은 체질량 지수 (BMI)이다. BMI는 체중 (킬로그램으로 표현됨) 대 신장의 제곱 (미터로 표현됨)의 비를 지칭한다. 체질량 지수는 식: 중량(kg) / 높이²(m²) (SI) 또는 703 X 중량(lb) / 높이²(in²) (US) 중 하나를 사용하여 정확하게 계산될 수 있다.
미국 질병 통제 및 예방 센터 (CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 kg/m2 내지 29.9 kg/m2의 BMI를 갖고, 비만한 성인은 30 kg/m2 또는 그 초과의 BMI를 갖는다. 40 kg/m2 또는 그 초과의 BMI는 병적 비만 또는 고도 비만을 나타낸다. 비만은 또한 남성에 대하여 약 102 cm 및 여성에 대하여 약 88 cm의 허리 둘레를 가진 환자를 지칭할 수 있다. 소아에 대하여, 과체중 및 비만의 정의는 체지방에 관한 연령 및 성별 효과를 고려한다. 유전적 배경이 상이한 환자는 상기, 일반 지침과 상이한 수준에서 "비만"으로 간주될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 비만의 2차 결과의 위험 감소, 예컨대 좌심실 비대의 위험 감소에 유용하다. 비만의 위험에 처한 환자, 예컨대 과체중이지만, 비만이 아닌, 예를 들어 약 25 내지 30 kg/m2의 BMI를 가진 환자의 치료 방법은 또한 고려된다. 특정 구현예에서, 환자는 인간이다.
BMI는 과잉의 지방질이 바디의 상이한 부분에서 선택적으로 발생할 수 있고, 지방 조직의 발달이 바디의 다른 부분보다는 바디의 일부에서 건강에 더욱 위험할 수 있다는 것을 설명하지 않는다. 예를 들어, 전형적으로 "사과-형상화된" 바디와 관련된, "중심형 비만"은, 복부 지방 및 내장 지방을 포함하는, 특히 복부에서 과잉의 지방과다에서 비롯하고 "말초형 비만"보다 동반이환의 더 높은 위험을 지니고, 이는 특히 엉덩이에서 과잉의 지방과다에서 비롯하는 "배 형상" 바디와 전형적으로 관련된다. 허리/엉덩이 둘레 비 (WHR)의 측정은 중심형 비만의 지표로서 사용될 수 있다. 중심형 비만을 나타내는 최소 WHR은 다양하게 설정되고 있고, 집중적으로 비만 성인은 여성이면 약 0.85 또는 그 초과 그리고 남성이면 약 0.9 또는 그 초과의 WHR을 전형적으로 갖는다.
대상체가 과잉의 지방 조직 대 제지방량의 비를 설명하는 과체중 또는 비만인지의 결정 방법은 대상체의 신체 조성 수득을 포함한다. 신체 조성은 바디의 여러 곳, 예컨대 복부 부분, 견갑골하 영역, 팔, 엉덩이 및 허벅지에서 피하 지방의 두께 측정에 의해 수득될 수 있다. 이들 측정은 그 다음 대략 4 퍼센트 포인트의 오차 한계로 총 체지방을 평가하는데 사용된다. 또 다른 방법은, 생체 전기저항 분석 (BIA)로, 이는 바디를 통해 전기 흐름의 저항을 사용하여 체지방을 평가한다. 또 다른 방법은 물의 큰 탱크를 사용하여 바디 부력을 측정하는 것이다. 증가된 체지방은 더 큰 부력을 초래하는 한면, 더 큰 근육량은 가라앉는 경향을 초래할 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 과체중 또는 비만인 것과 관련된 적어도 하나의 바이오마커의 수준 결정, 그리고 대상체에서 표적 수준을 달성하기 위해 개시된 화합물의 유효량 투여를 포함하는 과체중 또는 비만 대상체의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 바이오마커는 체중, 체질량 지수 (BMI), 허리/엉덩이 비 WHR, 혈장 아디포킨, 및 이것의 2종 이상의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 전술한 방법 중 하나 이상에 의해 이용된 화합물은 일반적인, 아속, 또는 본 명세서에 기재된 특정 화합물 중 하나, 예컨대 식 I의 화합물이다.
본 개시내용의 화합물은 최적의 약제학적 효능을 제공할 투약량으로 그러한 치료가 필요한 환자 (동물 및 인간)에 투여될 수 있다. 임의의 특정 응용에서 사용을 위하여 요구된 용량이, 선택된 특정한 화합물 또는 조성물, 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 병태의 본성, 환자의 연령 및 상태, 그 다음 환자에 이어질 동반 약물 또는 특별한 다이어트, 그리고 당해 분야의 숙련가가 인식할 다른 인자, 궁극적으로 주치의의 재량일 적절한 투약량으로 환자별로 다양할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 상기 언급된 임상 병태 및 질환 치료를 위하여, 본 개시내용의 화합물은 종래의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 투약량 단위 제형으로 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구로, 흡입에 의해 분무 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다.
치료는 긴 또는 짧은 기간 동안 원하는 대로 계속될 수 있다. 적합한 치료 기간은, 예를 들어, 적어도 약 1 주, 적어도 약 2 주, 적어도 약 1 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 1 년, 또는 무한정일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 체중 감소 목표가 달성되는 경우 종료할 수 있다. 치료 레지멘은, 체중의 감소를 제공하는데 충분한 용량이 투여되는 동안, 교정기를 포함할 수 있고, 예를 들어 체중 증가를 예방하는데 충분한 더 낮은 용량이 투여되는 동안, 유지기가 후속될 수 있다. 적합한 유지 용량은 본 명세서에서 제공된 용량 범위의 더 낮은 부분에서 발견될 수 있지만, 교정 및 유지 용량은, 본 명세서에서 본 개시내용에 기반하여, 과도한 실험과정 없이 당해 분야의 숙련가에 의해 개별 대상체에 대하여 쉽게 확립될 수 있다. 유지 용량은 체중이, 다이어트 및 운동, 비만대사 절차 예컨대 바이패스 또는 밴드 수술, 또는 다른 약리적 제제를 사용하는 치료를 포함하는, 다른 수단에 의해 이전에 제어되고 있는 대상체에서 체중을 유지하는데 이용될 수 있다.
III. 약제학적 조성물 및 키트
본 개시내용의 또 다른 양태는 약제학적으로 허용가능한 담체 와 함께 제형화된, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 제형은 경구, 직장, 국소, 볼, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 진피내, 또는 정맥내) 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우세어 가장 적합한 형태의 투여는 치료되고 있는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되고 있느 특정 화합물의 본성에 좌우될 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로서 제형화되고/거나 경구 또는 피하 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 개시된 화합물을, 외부, 장관 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제과 혼합하여 함유하는 약제학적 제제의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀션, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위해, 예를 들어, 보통의 무독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 얻는데 충분한 양으로 약제학적 조성물 내에 포함된다.
고체 조성물 예컨대 정제의 제조에 대해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 종래의 정제화 성분 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산제2칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 개시된 화합물, 또는 무독성 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 사전제형 조성물을 형성할 수 있다. 균질한 것으로서 이들 사전제형 조성물을 언급할 때, 활성 성분이, 동등하게 효과적인 단위 투약 형태 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산된다는 것을 의미한다.
경구 투여용 고체 투약 형태 (캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 및 기타 동종의 것)에서, 상기 대상체 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산제2칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 그와 같은 탈크, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 조성물은 또한, 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 동종의 것으로서 그와 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-채워진 젤라틴 캡슐 중 충전체로서 이용될 수 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 부속 성분으로 압축 또는 성형으로 만들어질 수 있다,. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글라이콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 상기 당해 조성물과 불활성 액체 희석제과의 혼합물을 성형하여 만들어질 수 있다. 정제, 및 다른 고형 투약 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 알약 및 과립은 선택적으로 채점되거나 코팅물 및 쉘, 예컨대 장용 코팅물 및 의약-제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물로 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 경구 투여용 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 대상체 조성물 외에, 액체 투약 형태는 불활성 희석제 통상적으로 사용된 당업계에서, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은, 상기 당해 조성물 외에, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물로서 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 제형은 좌약으로서 제공될 수 있는데, 이러한 좌약은 당해 조성물을, 하나 이상의 적합한 무-자극 부형제 또는, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 당체와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체여서, 따라서, 체강에서 용융되고 활성제를 방출할 것이다.
당해 조성물의 경피 투여용 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체와, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충액, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 당해 조성물 외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 당해 조성물 외에, 부형제 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 수산화물, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이은 추가로 관례적 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것은 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비-수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 소닉 분무기가 사용될 수 있는 것은, 상기 당해 조성물 내에 함유된 화합물을 열화를 초래할 수 있는 전단에 대한 제제의 노출을 최소화하기 때문이다. 통상적으로, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께 당해 조성물의 수용액 또는 현탁액을 제형화하여 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 당해 조성물의 요건과 함께 변할 수 있지만, 전형적으로는 비-이온성 계면활성제 (트윈스, 플루로닉스, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 유해하지 않은 단백질 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산 예컨대 글리신, 완충액, 염, 당류 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적한한 본 개시내용의 약제학적 조성물은 당해 조성물을 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비-수용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀션, 또는 멸균 분말과 함께 포함하는데, 이들은 산화방지제, 완충액, 정균제, 제형 등장성을 의도된 수령체의 혈액에 부여하는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유하는 멸균 주사가능 용액 또는 분산물로 사용 직전에 재구성될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 내에 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 동종의 것), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유체성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 및 장용성 물질; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장관 약제학적 제형을 제공한다. 장용성 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH에서 장액에서 우세하게 가용성인 폴리머를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관 (소화관)의 일부이고, 십이지장, 공장, 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이며, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용성 물질는, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용성 물질은 하기를 포함한다: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물 (Gantrez ES 시리즈)의 공중합체, 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지 예컨대 제인, 셸락 및 코팔 콜로포리움, 및 몇 개의 상업적으로 입수가능한 장용성 분산물 시스템 (예를 들어, 유드라짓 L30D55, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 콜리코트 EMM30D, 에스타크릴 30D, 코테릭, 및 아쿠아테르산). 각각의 상기 물질의 용해도는 공지되어 있거나 시험과 내에서 쉽게 측정될 수 있다. 전술은 가능한 물질의 목록이지만, 개시내용의 이점을 가지고 있는 당해 분야의 숙련가는, 포괄적이지 않고 본 발명의 목적에 부합하는 다른 장용성 물질이 있음을 인식하고 있다.
유익하게는, 본 개시내용은 예를 들어 체중 감소가 필요한 소비자에 의해 사용을 위하여 키트를 또한 제공한다. 그와 같은 키트는 적합한 투약 형태 예컨대 상기에 기재된 것들 그리고 염증을 조정, 감소 또는 예방하기 위한 그러한 투약 형태의 사용 방법을 기재하는 지침을 포함한다. 지침은 소비자 또는 의료인이 당해 분야의 숙련가에 공지된 투여 방식에 투약 형태를 투여하도록 유도할 것이다. 그와 같은 키트는 유익하게는 단일 또는 다중 키트 유닛으로 패키징 및 판매될 수 있다. 그와 같은 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에서 잘 알려지고 있고 약제학적 단위 투약 형태 (정제, 캡슐, 및 기타 동종의 것)의 패키징에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 포일로 커버된 상대적으로 딱딱한 재료의 시트로 구성된다. 패키징 공정 동안 요홈은 플라스틱 포일에서 형성된다. 요홈은 패키징되도록 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 요홈에서 배치되고 상대적으로 딱딱한 재료의 시트는 요홈이 형성된 방향에서 반대편인 포일의 단면에서 플라스틱 포일에 대해 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이 요홈에서 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 정제 또는 캡슐이 요홈에서 압력을 수작업으로 인가함으로써 블리스터 팩으로부터 제거되어 그것에 의하여 개구가 요홈의 장소에서 시트에 형성되는 정도이다. 정제 또는 캡슐은 그 다음 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트에서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태로 메모리 보조장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있고 그것에 의하여 숫자는 그렇게 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취될 수 있는 레지멘의 일자와 상응한다. 그와 같은 메모리 보조장치의 또 다른 예는 카드에서, 예를 들어, 아래와 같이 "제1 주, 월요일, 화요일, . . . 등. . . . 제2 주, 월요일, 화요일, . . . " 등으로 인쇄된 달력이다. 메모리 보조장치의 다른 변형은 쉽게 분명할 것이다. "1일 용량"은 주어진 일자에 섭취되도록 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇 개의 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1 화합물의 1일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 한편 제2 화합물의 1일 용량은 몇 개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고 그 반대일 수 있다. 메모리 보조장치는 이것을 반영할 수 있다.
제2 활성제를 포함하는 방법 및 조성물, 또는 제2 활성제 투여가 본 명세서에서 또한 고려된다. 예를 들어, 과체중 또는 비만인 것에 더하여, 대상체 또는 환자는 과체중- 또는 비만-관련된 동반이환, 즉, 과체중 또는 비만인 것과 관련된, 상기에 의해 악화된, 또는 상기에 의해 침전된 질환 및 다른 부정적인 건강 상태를 추가로 가질 수 있다. 이들 과체중- 또는 비만-관련된 병태를 치료하기 위해 이전에 밝혀진 적어도 하나의 다른 제제와 조합으로 개시된 화합물이 본 명세서에서 고려된다.
예를 들어, II형 당뇨병은 비만과 관련되었다. II형 당뇨병의 특정 합병증, 예를 들어, 장애 및 조기 사망은 지속된 체중 감소에 의해 예방, 완화 또는 제거될 수 있다 (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). II형 당뇨병을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 설포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메피라이드); 메글리티나이드 (예를 들어, 레파글리나이드 및 나테글리나이드); 바이구아나이드 (예를 들어, 메트포르민); 티오졸리딘디온 (로시글리타존, 트로글리타존, 및 피오글리타존); 디펩티딜펩티다아제-4 억제제 (예를 들어, 시타글립핀, 빌다글립틴, 및 삭사글립틴); 글루카곤-유사 펩타이드-1 모방체 (예를 들어, 엑세나타이드 및 리라글루타이드); 및 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스 및 미글리톨.
심장 장애 및 병태, 예를 들어 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장병, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐 고혈압은, 과체중 또는 비만과 연관되어 왔다. 예를 들어, 고혈압은, 과잉의 지방 조직이 신장에서 작용하는 물질을 분비하여 고혈압을 일으키기 때문에 비만과 관련되어 왔다. 추가로, 비만으로 (과잉의 지방 조직 때문에) 일반적으로 더 높은 양의 인슐린이 생산되고, 이러한 과잉의 인슐린은 또한 혈압을 상승시킨다. 고혈압의 주요 치료 선택은 체중 감소이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다 클로르탈리돈; 하이드로클로로티아자이드; 인다파마이드, 메톨라존; 루프 이뇨제 (예를 들어, 부메타나이드, 에타크린산, 푸로세마이드, 라식스, 토르세마이드); 칼륨-결핍작용제 (예를 들어, 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 벤자밀, 스피로노락톤, 및 트리암테렌); 말초 제제 (예를 들어, 레세르핀); 중심 알파-효능제 (예를 들어, 클로니딘 하이드로클로라이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 하이드로클로라이드, 및 메틸도파); 알파-차단제 (예를 들어, 독사조신 메실레이트, 프라조신 하이드로클로라이드, 및 테라조신 하이드로클로라이드); 베타-차단제 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 바이소프롤롤 푸마레이트, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 석시네이트, 나돌롤, 펜부톨롤 설페이트, 핀돌롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 및 티몰롤 말레에이트); 조합된 알파- 및 베타-차단제 (예를 들어, 카르베딜롤 및 라베탈롤 하이드로클로라이드); 직접적인 혈관확장제 (예를 들어, 하이드랄라진 하이드로클로라이드 및 미녹시딜); 칼슘 길항제 (예를 들어, 딜티아젬 하이드로클로라이드 및 베라파밀 하이드로클로라이드); 디하이드로피리딘 (예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 및 디솔디핀); ACE 억제제 (벤나제프릴 하이드로클로라이드, 카프토프릴, 에날라프릴 말레에이트, 포시노프릴 나트륨, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라미프릴, 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제 (예를 들어, 로사르탄 칼륨, 발사르탄, 및 이르베사르탄); 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌); 및 이들의 조합. 이들 화합물은 당업계에서 공지된 레지멘 및 투약량으로 투여된다.
Carr 등 (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)는 과체중 또는 비만 및 이상지질혈증 사이의 연관성을 논의한다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴으로 치료된다. 스타틴, HMG-CoA 환원효소 억제제는 대상체에서 콜레스테롤의 생산을 느리게 하고/거나 동맥으로부터 콜레스테롤 증강을 제거한다. 스타틴은 하기를 포함한다: 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 벨로스타틴, 디하이드로캄팍틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베바스타틴, 세프바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 글렌바스타틴. 이들 화합물은 당업계에서 공지된 레지멘 및 투약량으로 투여된다. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250)는 과체중 또는 비만 및 허혈성 심장병 사이의 연관성을 논의한다. 허혈성 심장병을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 스타틴, 니트레이트 (예를 들어, 이소소르바이드 디니트레이트 및 이소소르바이드 모노니트레이트), 베타-차단제, 및 칼슘 채널 길항제. 이들 화합물은 당업계에서 공지된 레지멘 및 투약량으로 투여된다.
Wong 등 Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)는 과체중 또는 비만 및 심근병증 사이의 연관성을 논의한다. 심근병증을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 수축제 (예를 들어, 디곡신), 이뇨제 (예를 들어, 푸로세마이드), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제 제제 (예를 들어, 소톨롤, 아미오다론 및 디소피라마이드), 및 베타-차단제. 이들 화합물은 당업계에서 공지된 레지멘 및 투약량으로 투여된다. Yusef 등 (Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)는 과체중 또는 비만 및 심근경색 사이의 연관성을 논의한다. 심근경색을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 직접적인 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 제제 및 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제, 레타플라제, 테넥테플라제, 아니스트레플라제, 및 우로키나제). 이들 화합물은 당업계에서 공지된 레지멘 및 투약량으로 투여된다.
Suk 등 (뇌졸중 (2003) 34:1586-1592)는 과체중 또는 비만 및 발작 사이의 연관성을 논의한다. 발작을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 항-항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 디파이리다몰, 및 티클로피딘), 항응고제 제제 (예를 들어, 헤파린), 및 혈전용해제. Stein 등 (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980)는 과체중 또는 비만 및 정맥 혈전색전성 질환 사이의 연관성을 논의한다. 정맥 혈전색전성 질환을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 항-항혈소판제, 항응고제 제제, 및 혈전용해제. Sztrymf 등 (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)는 과체중 또는 비만 및 폐 고혈압 사이의 연관성을 논의한다. 폐 고혈압을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 수축제, 항응고제 제제, 이뇨제, 칼륨 (예를 들어, K-dur), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀 및 딜티아젬), 보센탄, 에포프로스테놀, 및 실데나필이다. 호흡 장애 및 병태 예컨대 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면 무호흡증은, 과체중 또는 비만인 것과 연관되었다. Elamin (Chest (2004) 125:1972-1974)는 과체중 또는 비만 및 천식 사이의 연관성을 논의한다. 천식을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 기관지확장제, 항-염증제, 류코트리엔 차단제, 및 항-Ige 제제. 특정 천식제는 하기를 포함한다: 자피를루카스트, 플루니솔라이드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 테르부탈린, 플루티카손, 포르모테롤, 베클로메타손, 살메테롤, 테오필린, 및 크소페넥스.
Kessler 등 (Eur Respir J (1996) 9:787-794)는 과체중 또는 비만 및 폐쇄성 수면 무호흡증 사이의 연관성을 논의한다. 수면 무호흡을 치료하기 위해 투여된 제제는 모다피닐 및 암페타민을 포함한다.
간 장애 및 병태, 예컨대 비알코올성 지방 간 질환은, 과체중 또는 비만인 것과 연관되었다. Tolman 등 (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163)는 과체중 또는 비만 및 비알코올성 지방 간 질환 사이의 연관성을 논의한다. 비알코올성 지방 간 질환을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 산화방지제 (예를 들어, 비타민 E 및 C), 인슐린 감작제 (메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존, 및 베타인), 간 보호제, 및 지질-저하제.
골격 장애 및 병태, 예컨대, 체중 지지 관절의 요통 및 골관절염은, 과체중 또는 비만인 것과 연관되었다. van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)는 과체중 또는 비만 및 체중 지지 관절의 골관절염 사이의 연관성을 논의한다. 체중 지지 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 아세트아미노펜, 비-스테로이드 항-염증제 (예를 들어, 이부프로펜, 에토돌락, 옥사프로진, 나프록센, 디클로페낙, 및 나부메톤), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕십), 스테로이드, 보충물 (예를 들어 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트), 및 인공 관절 유체.
대사 장애 및 병태, 예를 들어, 프라다-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군은, 과체중 또는 비만인 것과 연관되었다. 프라다-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 인간 성장 호르몬 (HGH), 소마트로핀, 및 체중 감소 제제 (예를 들어, 오를리스타트, 시부트라민, 메트암페타민, 이노민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 및 토파맥스).
Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97)는 과체중 또는 비만 및 다낭성 난소 증후군 사이의 연관성을 논의한다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐 및 프로게스테론의 조합물, 스피로노락톤, 에플로니틴, 및 클로미펜. 생식 장애 및 병태 예컨대 성적 기능이상, 발기 부전, 불임, 분만 합병증, 및 태아 비정상은, 과체중 또는 비만인 것과 연관되었다. 라슨 등 (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)는 과체중 또는 비만 및 성적 기능이상 사이의 연관성을 논의한다. Chung 등 (Eur Urol (1999) 36(1):68-70)는 사이의 연관성을 논의한다 과체중 또는 비만 및 발기 부전. 발기 부전을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 타달라필, 실데나필 시트레이트, 및 바르데나필), 프로스타글란딘 E 유사체 (예를 들어, 알프로스타딜), 알칼로이드 (예를 들어, 요힘빈), 및 테스토스테론. Pasquali 등 (Hum Reprod (1997) 1:82-87)는 과체중 또는 비만 및 불임 사이의 연관성을 논의한다. 불임을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 브로모크립틴, 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH), GnRH 효능제, GnRH 길항제, 타목시펜/놀바덱스, 성선자극호르몬, 인간 융모성 성선자극호르몬 (HCG), 인간 폐경 성선자극호르몬 (HmG), 프로게스테론, 재조합 여포자극 호르몬 (FSH), 유로폴리트로핀, 헤파린, 폴리트로핀 알파, 및 폴리트로핀 베타.
Weiss 등 (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4):1091-1097)는 과체중 또는 비만 및 분만 합병증 사이의 연관성을 논의한다. 분만 합병증을 치료하기 위해 투여된 제제는 하기를 포함한다: 부피바카인 하이드로클로라이드, 디노프로스톤 PGE2, 메페리딘 HCl, 페로-폴릭-500/이베레트-폴릭-500, 메페리딘, 메틸에르고노빈 말레에이트, 로피바카인 HCl, 날부핀 HCl, 옥시모르폰 HCl, 옥시토신, 디노프로스톤, 리토드린, 스코폴라민 하이드로브로마이드, 수펜타닐 시트레이트, 및 옥시토식.
정신과 장애 및 병태, 예를 들어, 중량-관련된 우울증 및 불안은 과체중 또는 비만인과 연관되었다. Dixson 등 (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)는 과체중 또는 비만 및 우울증 사이의 연관성을 논의한다. 우울증을 치료하기 위해 투여된 제제는 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 파록세틴, 세르트알린, 및 벤라팍신); 삼환형 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 암목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도설레핀 하이드로클로라이드, 독세핀, 이미프라민, 입린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 오피프라몰, 프로트립틸린, 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들어, 이소카복사지드, 모클로베마이드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 셀레길린, 라사길린, 니알아미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 리네졸라이드, 디에놀라이드 카바파이론 데스메톡시양고닌, 및 덱스트로암페타민); 정신자극제 (예를 들어, 암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 및 아레콜린); 항정신병 (예를 들어, 부티로페논, 페노티아진, 티오크산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미설프라이드, 팔리페리돈, 심바이악스, 테트라베나진, 및 칸나비디올); 및 기분 안정화제 (예를 들어, 리튬 카보네이트, 발프로산, 디발프로엑스 나트륨, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 카밤아제핀, 가바펜틴, 옥스카르브아제핀, 및 토피라메이트)를 포함한다.
Simon 등. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)는 과체중 또는 비만 및 불안 사이의 연관성을 논의한다. 불안을 치료하기 위해 투여된 제제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정화제, 벤조디아제핀 (예를 들어, 알프라졸람, 클로나제팜, 디아제팜, 및 로라제팜), 삼환형 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제, 및 베타-차단제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 대상체에서 체중 감소를 촉진 및 유지하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체에서 체중 감소를 초래하는데 효과적인 개시된 화합물의 양을 투여하고; 그리고 선택적으로 대상체에서 감소된 체중을 유지하기 위해 상이한 체중 감소 제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 수반한다. 체중 감소 제제는 세로토닌 및 노르아드레날린성 재-흡수 억제제; 노르아드레날린성 재-흡수 억제제; 선택적 세로토닌 재-흡수 억제제; 및 장내 리파제 억제제를 포함한다. 특정 체중 감소 제제는 하기를 포함한다: 오를리스타트, 시부트라민, 메트암페타민, 이노민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 브로모크립틴, 로카세린, 토피라메이트, 또는 그렐린 작용의 차단, 디아실글리세롤 아실전달효소 1 (DGAT1) 활성의 억제, 스테아로일 CoA 데사투라제 1 (SCD1) 활성의 억제, 뉴로펩타이드 Y 수용체 1 기능의 억제, 뉴로펩타이드 Y 수용체 2 또는 4 기능의 활성화, 또는 나트륨-글루코스 공수송체 1 또는 2의 활성의 억제에 의해 음식 섭취를 조절하도록 작용하는 제제. 이들 화합물은 공지된 당업계에서 공지된 레지멘 및 투약량으로 투여된다.
실시예
본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에서 함유된 교시 그리고 당업계에서 공지된 합성 절차에 기반하여 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 아래 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속기간 및 워크업 절차를 포함하는, 모든 제안된 반응 조건이, 달리 나타내지 않는 한, 그 반응에 대하여 표준 조건이도록 선택될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 분율에서 존재하는 기능성이 제안된 시약 및 반응과 양립가능할 수 있다는 것이 유기 합성의 분야에서 숙련가에 의해 이해된다. 반응 조건과 양립가능하지 않은 치환체는 당해 분야의 숙련가에 분명할 것이고, 대안 방법은 따라서 표시된다. 그 예에 대한 개시 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다.
본 명세서에서 "중간체"로서 확인된 화합물의 적어도 일부는 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
실시예 A
일반적인 절차
모든 시약은 상업적 공급자 (Sigma-Aldrich, Alfa, Across 등)로부터 구매되었고, 달리 언급되지 않는 한 추가 정제없이 사용되었다. THF을 계속해서 환류시키고, 질소 하에서 나트륨 및 벤조페논로부터 새롭게 증류시키고, 디클로로메탄을 계속해서 환류시키고 질소 하에서 CaH2로부터 새롭게 증류시켰다.
반응은 실리카겔 60 HSGF254 퍼콜레이팅 플레이트 (0.15-0.2 mm SiO2) 상에서 TLC로 모니터링되었고 UV 광 (254 nm 또는 365 nm) 및/또는 포스포몰리브덴산 에탄올 용액 (100 mL 에탄올 중 10 g)에 의한 염색 및 후속적인 가열을 사용하여 시각화되었거나 또는 LCMS로 모니터링되었다.
LCMS는 SHIMADZU LCMS-2010EV 상에서 수행되었다 (Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50Х4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O/HCOOH = 10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O/ HCOOH = 90/10/0.05, 0.8min@ 10% B, 2.7min 구배 (10-95% B), 그 다음 0.8min@95%B, 유량: 3mL/min, 온도: 40 ℃).
분취 HPLC는 LC 용액 Chemstation 소프트웨어에 의해 제어된 UV 검출과 함께 방법 A: SHIMADZU LC-8A (칼럼: YMC 팩 ODS-A (150*30mm, 10μm)) 또는 방법 B: LC-6AD (칼럼: Shim=팩 PREP-ODS-H (250*20mm, 10μm)) 상에서 수행되었다. 지시된 유량에서 이동상으로서 H2O (0.1% HCOOH) 및 MeOH (MeCN).
분석적 HPLC는 SHIMADZU LC-2010A 상에서 수행되었다 (Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50Х4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O /HCOOH=90/10/0.05, 0.8min@ 10% B, 2.7min 구배 (10-95% B), 그 다음 0.8min@95%B, 유량: 3mL/min, 온도: 40 ℃).
키랄 HPLC을 SHIMADZU LC-2010A 상에서 수행했다 (키랄 칼럼, 이동상: 용매 A: 헥산 (또는 0.1% 디에틸아민 함유), 용매 B: 에탄올 또는 이소프로판올; 유량: 0.8 mL/min, 온도: 30 ℃).
1H 스펙트럼은 Bruker Avance II 400MHz 상에서 기록되었고, 화학적 이동 (δ)는 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 보고되고 (δ = 0.000 ppm), 그리고 스펙트럼은 클로로포름 (δ = 7.26), 디메틸 설폭사이드 (δ = 2.50), 또는 메탄올 (δ = 3.30)의 잔존 용매 신호로 보정되었다. 1H-NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 아래와 같이 보고된다: 화학적 이동 (다중도, 수소의 수). 약어은 아래와 같다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), quint (오중항), m (다중), br (넓은).
Figure pct00026
Figure pct00027
중간체의 제조
중간체 1
(3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-5-메톡시-4-((2 R ,3 R )-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (4-니트로페닐) 카보네이트
Figure pct00028
푸마길롤 (40 g, 0.142 mol) 및 DMAP (34.6 g, 0.283 mol)을 0 ℃에서 교반하면서 무수 DCM (480 mL)에 용해시켰다. DCM (250 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (48.65 g, 0.241 mol)의 용액을 1시간 동안 초과 동안 혼합물에 적하고, 온도를 0 ℃ 미만으로 유지했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (500 mL)로 희석하고, 이를 시트르산의 10% aq. 용액, 포화된 aq. K2CO3 및 염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 20 : 1 내지 PE : EtOAc : DCM = 5 : 1 : 1)로 정제했다. 조 생성물을 PE / EtOAc (100 mL / 30 mL)로 2회, 뜨거운 EtOH (200 mL, ~70 ℃)로 세정하고, 진공 하에서 r.t.에서 건조시켜 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (4-니트로페닐) 카보네이트를 백색 고체로서 얻었다 (47.9 g, 75.4% 수율). LC-MS: m/z = 448 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.23 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 2H), 5.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.27-1.90 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.37-1.06 (m, 4H).
본 개시내용의 추가의 중간체 및 화합물의 제조 절차는 하기 실시예에 기재된다.
중간체 2
( S )-5-(1-아미노-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
Figure pct00029
단계 1: ( S )-벤질 (1-히드라지닐-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
디클로로메탄 (25 mL) 중 (S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 (3 g, 11.94 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.6 g, 11.9 mmol), 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 하이드로클로라이드 (2.4 g, 12.54 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 하이드라진 수화물 (1.4 g, 23.9 mmol, 85% wt)을 0 ℃에서 적가했다. 그 다음 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 농축 건조시켰다. 잔류물을 빙수와 조합시키고, 슬러리을 10분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물, 이어서 차가운 에탄올로 세정했다. 그 다음 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 에탄올로부터 재결정화하여 (S)-벤질 1-히드라지닐-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (1.6 g, 50.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 266 [M+H]+.
단계 2: ( S )-벤질 (1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트
메탄올 (12 mL) 및 THF (4 mL) 중 (R)-벤질 1-히드라지닐-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일카바메이트 (640 mg, 2.41 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (985 mg, 7.23 mmol), 이어서 시아노겐 브로마이드 (383 mg, 3.62 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 (S)-벤질 1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필카바메이트 (610 mg, 87.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 291 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91-7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 5.03 - 5.08 (m, 2H), 4.39-4.44 (t, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 0.93-.094 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.83-0.85 (d, J=7.2 Hz, 3H), ee>98% (CHIRALPAK AD, 10% 에탄올/헥산).
단계 3: ( S )-5-(1-아미노-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
메탄올 (5 mL) 중 (S)-벤질 1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필카바메이트 (350 mg, 1.2 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 3회 탈기시키고, 이것에, Pd/C (35 mg, 10% wt)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 밸룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (S)-5-(1-아미노-2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (160 mg, 85.4% 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z = 157 [M+H]+
하기 중간체를, 적절한 하이드라진을 사용하여 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00030
중간체 5
( S )-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-1-아민
Figure pct00031
단계 1: ( S )-벤질 (1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트
(S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (5 g, 0.048 mol)을 실온에서 일정하게 교반하면서 디옥산/물 (40 mL/10 mL)에 용해시켰다. 디옥산/물 (40 mL/10 mL)벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (11 g, 0.044 mol)의 용액을 혼합물에0.5시간에 걸쳐 적가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축시켜, 온도를 40 ℃ 미만으로 유지하면서 진공 하에서 잔류물을 얻었다. 잔류물을로 희석하고 에틸 아세테이트 및 5% 수성 중탄산나트륨 용액 및 5% 수성 시트르산 용액으로 순차적으로 세정했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 (S)-벤질 (1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 10.1 g, 96.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 238 [M+H]+.
단계 2: ( S )-벤질 (3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 옥살릴 염화물 (0.25 mL, 2.94 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭사이드 (0.42 mL, 5.9 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반했다. 무수 디클로로메탄 (20 mL)에 용해된 (S)-벤질 (1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 (200 mg, 2.10 mmol)을 30분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. 트리에틸아민 (0.85 mL, 6.10 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)은 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 수득한 혼합물을 물 (5 mL x 2), 포화된 수성 중탄산나트륨 (5 mL x 2) 및 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-벤질 (3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (400 mg, 80.1% 수율)을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다.
단계 3: ( S )-벤질 (1-(1 H -이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트
메탄올 (2 mL) 중 (S)-벤질 (3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (200 mg, 0.85 mmol) 및 옥살알데하이드 (0.35 mL, 물 중 50%)의 혼합물에 암모늄 수산화물 (0.37 mL, 35% wt)을 첨가하고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수에 부었고, 여과했다. 필터 케이크를로 세정하고 물 (S)-벤질 (1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트 (125 mg, 53.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 274 [M+H]+, ee>99% (CHIRALPAK AD, 15% 에탄올/헥산).
단계 4: ( S )-1-(1 H -이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-1-아민
메탄올 (5 mL) 중 (S)-벤질 (1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트 (200 mg, 0.729 mmol)의 용액을 N2 하에서 3회 탈기시키고, 그 다음 Pd/C (20 mg, 10% wt)을 N2 분위기 하에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 분위기 하에서 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 (S)-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 (101 mg, 98.2% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z = 140 [M+H]+.
중간체 6
( S )-2-메틸-1-(1-((( R )-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)프로판-1-아민
Figure pct00032
단계 1: ( R )-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
THF (60 mL) 중 (R)-피롤리딘-2-일메탄올 (5.0 g, 50.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.6 g, 75.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (12.6 g, 60.0 mmol)의 용액을 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (5.8 g, 58.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 146 [M+H-56]+.
단계 2: ( R )-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올
THF (무수, 60 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (5.8 g, 29.0 mmol)의 용액에 리튬 수소화알루미늄 (3.28 g, 28.8 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가하고, 반응을 66 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액 (3.28 mL, 15% wt) 및 물 (3.28 mL+ 9.84 mL)으로 켄칭했다. 슬러리을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 2회 세정했다. 조합된 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (2.9 g, 67.1% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 116 [M+H-56]+.
단계 3: ( R )-2-(클로로메틸)-1-메틸피롤리딘
클로로포름 (6 mL) 중 (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (450 mg, 3.00 mmol)의 혼합물에 티오닐 염화물 (1.5 mL)을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 65 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고 디에틸 에테르로 세정하여 (R)-2-(클로로메틸)-1-메틸피롤리딘 (410 mg, 80.35% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 134 [M+H-56]+.
단계 4: 벤질 ( S )-2-메틸-1-(1-((( R )-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)프로필카바메이트
DMF (5 mL) 중 (R)-2-(클로로메틸)-1-메틸피롤리딘 (250 mg, 1.50 mmol) 및 (S)-벤질 1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필카바메이트 (410 mg, 1.50 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (120 mg, 3.00 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 200 : 1 내지 10 : 1)로 정제하여 (S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로필카바메이트 (250 mg, 45.4% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 371 [M+H-56]+.
단계 5: ( S )-2-메틸-1-(1-((( R )-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)프로판-1-아민
메탄올 (5 mL) 중 (S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로필카바메이트 (220 mg, 0.59 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 3회 탈기시키고, Pd/C (30 mg, 10% wt)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 밸룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 2회 세정했다. 조합된 여과물을 농축 건조시켜서 (S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (190 mg, 95.1% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 237 [M+H]+.
하기 중간체를, 적절한 개시 물질로부터 중간체 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00033
중간체 8
( R )-5-(1-아미노-2-메틸프로필)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00034
단계 1: (R)-벤질 (3-메틸-1-(2-(메틸카바모티오일)히드라지닐)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 (R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 (3.0 g, 11.95 mmol)의 용액에 HOBt (1.78 g, 13.15 mmol), 이어서 EDCI (2.52 g, 13.15 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, N-메틸하이드라진카보티오아미드 (1.63 g, 17.93 mmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 염화물 용액으로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 (R)-벤질 (3-메틸-1-(2-(메틸카바모티오일)히드라지닐)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (2.6 g, 64.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 339 [M+H]+, ee>99% (CHIRALPAK AD, 20% 에탄올/헥산).
단계 2: (R)-5-(1-아미노-2-메틸프로필)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
(R)-벤질 (3-메틸-1-(2-(메틸카바모티오일)히드라지닐)-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (1 g, 2.95 mmol)을 냉각된 농축된 황산 (5 mL)에 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응을 40 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 부었고, 혼합물을 농축 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 클로로포름/이소프로판올 (3:1)로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 (R)-5-(1-아미노-2-메틸프로필)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (240 mg, 44.3% 수율)을 회색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 187 [M+H]+.
하기 중간체를 8에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00035
중간체 10
(S)-2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-아민
Figure pct00036
단계 1: (S)-벤질 (1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 (S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 (10.0 g, 39.84 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (11.95 g, 51.79 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 그 다음 피리딘 (2 mL, 25.76 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 이어서 중탄산암모늄 (3.94 g, 50.43 mmol)을 나누어서 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수에 부었고, 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켰다. 그 다음 필터 케이크를 디옥산/물 (80 mL, 9: 1, v/v)로부터 재결정화하여 (S)-벤질 (1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (5.3 g, 53.15% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 251 [M+H]+, ee>99%, (CHIRALPAK AS-H, 15% 에탄올/ 헥산)
단계 2: (S)-벤질 (2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필)카바메이트
톨루엔 (무수, 20 mL) 중 (S)-벤질 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (1.00 g, 4.00 mmol)의 용액에 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (476.1 mg, 4.00 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세트산 (20 mL)에 용해시키고, 하이드라진 (256.1 mg, 8.00 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 반응을 90 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 (100 mL)에 부었고, 수득한 혼합물을 10분 동안 교반했다. 슬러리을 여과하고, 필터 케이크를 물 및 에틸 아세테이트/ 메탄올 (1: 3, v/v)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 (S)-벤질 (2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필)카바메이트 (510 mg, 46.4% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 275 [M+H]+; ee= 98.65% (CHIRALPAK AD, 15% 에탄올/헥산); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 5.17 - 4.90 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 0.98 - 0.64 (m, 6H).
단계 3: (S)-2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-아민
메탄올 (20 mL) 중 (S)-벤질 (2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필)카바메이트 (800 mg, 2.92 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 3회 탈기시키고, Pd/C (50 mg, 10% wt)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 밸룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 2회 세정했다. 조합된 여과물을 농축 건조시켜서 (S)-2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-아민 (390 mg, 95.3% 수율)를 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 141 [M+H]+.
중간체 11
(S)-3-(1-아미노-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 하이드로브로마이드
Figure pct00037
단계 1: (S)-벤질 (1-시아노-2-메틸프로필)카바메이트
DMF (무수, 30 mL) 중 (S)-벤질 1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (1.7 g, 6.79 mmol)의 용액에 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (1.75 g, 9.51 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 물 (300 mL)에 부었고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 (S)-벤질 (1-시아노-2-메틸프로필)카바메이트 (1.5 g, 95.2% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 233 [M+H]+, ee=95.97% (CHIRALPAK AS-H, 5% 에탄올/헥산).
단계 2: (S)-벤질 (1-(하이드록시아미노)-1-이미노-3-메틸부탄-2-일)카바메이트
에탄올 (40 mL) 중 (S)-벤질 (1-시아노-2-메틸프로필)카바메이트 (1.5 g, 6.48 mmol)의 용액에 하이드록실아민 (1.7 g, 25.8 mmol, 에탄올 중 50% wt)을 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3: 1 내지 1: 1)로 정제하여 (S)-벤질 (1-(하이드록시아미노)-1-이미노-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 (1.5 g, 87.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 266 [M+H]+, ee=97.89% (CHIRALPAK AS-H, 5% 에탄올/헥산).
단계 3: (S)-벤질 (2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)카바메이트
THF (무수, 100 mL) 중 (S)-벤질 (1-(하이드록시아미노)-1-이미노-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 (1.1 g, 4.15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.21 g, 2.07 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 가열 환류하고, THF (10 mL) 중 1,1'-카보닐디이미다졸 (1.01 g, 6.22 mmol)의 용액을 적가했다. 반응을 환류에서 밤새 교반했다. 물 (50 mL)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 500 : 3)로 정제하여 (S)-벤질 (2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)카바메이트 (500 mg, 58.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 292 [M+H]+, ee=98.25% (CHIRALPAK AS-H, 20% 에탄올/헥산).
단계 4: (S)-3-(1-아미노-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 하이드로브로마이드
브롬화수소-아세트산 용액 (5 mL, 20% wt) 중 (S)-벤질 (2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)카바메이트 (700 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 2회 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 (S)-3-(1-아미노-2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 하이드로브로마이드 (590 mg, 87.1% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 158 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 3H), 4.27-4.26 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 0.99-0.97 (d, J = 8.00 Hz, 1H).
하기 중간체를, 상응하는 거울상이성질체를 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00038
중간체 13
( R )-2-메틸-1-(1-((( S )-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로클로라이드
Figure pct00039
단계 1: ( R,E )-2-메틸-N-((1-토실-1 H -이미다졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 1-토실-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (3.0 g, 11.99 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.74 g, 14.38 mmol)의 혼합물에 티타늄 테트라이소프로판올레이트 (5.11 g, 17.98 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 45 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 물의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 표제 생성물 (3.0 g, 71.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 354 [M+H]+.
단계 2: ( R )-2-메틸- N -(( R )-2-메틸-1-(1-토실-1 H -이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-((1-토실-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드 (3.0 g, 8.5 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 염화물 (8.5 mL, 17.0 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 표제 생성물 (2.6 g, 77.5% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z = 398 [M+H]+.
단계 3: (R)-N-((R)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
메탄올 (30 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((R)-2-메틸-1-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (2.6 g, 6.55 mmol)의 용액에 HOBt (1.77 g, 13.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 aq. HCl (40 mL, 1.0 M)로 분할했다. 수성층을 포화 aq. Na2CO3로 pH 8로 조정하고, 디클로로메탄 (150 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 생성물 (1.3 g, 80.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 244 [M+H]+.
단계 4: ( R )-2-메틸- N -(( R )-2-메틸-1-(1-((( S )-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1 H -이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드
DMF (8 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (500 mg, 2.05 mmol)의 용액에 NaH (147.6 mg, 6.15 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 혼합물에 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 빙수의 첨가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 50 : 1 내지 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 44.3% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z = 341 [M+H]+.
단계 5: ( R )-2-메틸-1-(1-((( S )-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로클로라이드
MeOH (2 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((R)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (310 mg, 0.91 mmol)의 용액에 HCl 메탄올 용액 (3 mL, 2 M)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 (R)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로클로라이드 (215 mg)를 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS: m/z = 237 [M+H]+.
하기 중간체를, 상응하는 토실레이트를 사용하여 중간체 13에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00040
중간체 19
(S)-1-(1-(((S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판-1-아민
Figure pct00041
단계 1: (S)-tert-부틸 3-(벤조일옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
DCM (40 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 7.45 mmol)의 용액에 TEA (2.2 mL, 15 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 이어서 벤조일 염화물 (1.26 g, 8.94 mmol)을 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 수성 HCl (1 M, 50 mL)로 세정했다. 그 다음 수층을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 조합된 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-(벤조일옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.9 g, 83.48% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS m/z: 250 [M+H-56]+.
단계 2: (S)-피롤리딘-3-일메틸 벤조에이트
DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(벤조일옥시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (1.9 g, 6.22 mmol)의 혼합물에 TFA (5.0 mL)을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 (S)-피롤리딘-3-일메틸 벤조에이트 트리플루오로아세트산 염 (1.2 g, 93.96% 수율)를 백색 고체로서 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용했다. LC-MS m/z: 206 [M+H]+.
단계 3: (S)-(1-(2,2-디플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)메틸 벤조에이트
DCM (40 mL) 중 2,2-디플루오로아세트산 (1.15g, 12 mmol)의 혼합물에 순차적으로 EDCI (3.07 g, 16 mmol) 및 HOBt (1.95 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 그 다음 DIPEA (6.19 g, 48 mmol)을 적가했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, (S)-피롤리딘-3-일메틸 벤조에이트 트리플루오로아세트산 염 (1.2 g, 6 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 DCM (50 mL x 2)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 100 : 1 내지 50 : 1 (S)-(1-(2,2-디플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (950 mg, 57.36% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS m/z: 284 [M+H]+.
단계 4: (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸 벤조에이트
무수 THF (50 mL) 중 (S)-(1-(2,2-디플루오로아세틸)피롤리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (900 mg, 3.18 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (18.5 mL, 18.5 mmol, THF 중 1M)의 용액을 -10 ℃에서 10 분에 걸쳐 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물에 MeOH (20 mL)을 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 황색 잔류물을 얻었고, 이것을 EtOH/H2O (9 mL/1 mL)에 용해시키고, 환류에서 밤새 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 100 : 1 내지 40 : 1)로 정제하여 (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (760 mg, 84.15% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS m/z: 235 [M+H-56]+.
단계 5: (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메탄올
THF (30 mL) 중 (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (760 mg, 2.82 mmol)의 용액에 aq. LiOH (6.0 mL, 12.0 mmol, 물 중 2M)의 용액을 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 DCM (50 mL x 2)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 100 : 1 내지 40 : 1)로 정제하여 (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메탄올 (410 mg, 87.95% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS m/z: 166 [M+H]+.
단계 6: (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM (10 mL) 중 (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메탄올 (410 mg, 2.48 mmol)의 용액에 TEA (0.76 g, 7.5 mmol) 및 DMAP (30 mg, 0.25 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠-1-설포닐 염화물 (710 mg, 3.72 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수에 부었고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : EtOAc = 10 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (610 mg, 76.95% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z: 320 [M+H]+.
단계 7: (S)-N-((S)-1-(1-(((S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
DMF (10 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (600 mg, 2.30 mmol)의 용액에 NaH (279 mg, 6.99 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, (S)-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (410 mg, 1.91 mmol)의 용액에 DMF (5 mL)을 적가했다. 반응을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(1-(((S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (410 mg, 55.04% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS m/z: 391[M+H]+ .
단계 8: (S)-1-(1-(((S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판-1-아민
MeOH (25 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(1-(((S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (410 mg, 1.05 mmol)의 용액에 HCl/MeOH 용액 (1 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 세정했다. 용매의 증발로 (S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (280 mg, 93.24% 수율)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 반응에 직접 사용했다. LC-MS m/z: 287 [M+H]+.
하기 중간체를, 상응하는 개시 물질을 사용하여 중간체 19에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00042
중간체 21
(S)-2-(1-아미노-2-메틸프로필)피리딘-4-올, 하이드로클로라이드
Figure pct00043
단계 1: 4-(벤질옥시)피리딘 1-옥사이드
DMF (25 mL) 중 벤질 알코올 (4.04 mL, 29.3 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (2.86 g, 71.4 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 4-니트로피리딘 N-산화물 (5 g, 35.7 mmol)을 소량씩 첨가하고, 반응을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 클로로포름 (50 mL* 5)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-(벤질옥시)피리딘 1-옥사이드 (5.5 g, 78.1% 수율)를 갈색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 201 [M+H]+ .
단계 2: 4-(벤질옥시)피콜린o니트릴
디클로로메탄 (15 mL) 중 4-(벤질옥시)피리딘 1-옥사이드 (2.68 g, 13.3 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (2.0 mL, 15.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (5 mL) 중 디메틸카밤산 염화물 (1.5 mL, 15,733 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 수성 중탄산나트륨 용액 (15 mL, 10% wt)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-(벤질옥시)피콜린o니트릴 (2.43 g, 86.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 211 [M+H]+ .
단계 3: 4-(벤질옥시)피콜린산
에탄올 (15 mL) 중 4-(벤질옥시)피콜린o니트릴 (2.2 g, 10.46 mmol)의 용액에 10% 수성 수산화나트륨 용액 (15 mL)을 첨가했다. 반응을 90 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2M 염산의 첨가로 pH~3로 산성화했다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 4-(벤질옥시)피콜린산 (1.5 g, 62.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 230 [M+H]+ .
단계 4: 4-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드
DMF (20 mL) 중 4-(벤질옥시)피콜린산 (1.5 g, 6.55 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (916 mg, 7.37 mmol) 및 트리에틸아민 (3.65 mL,26.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 하이드로클로라이드 ((1.89 g, 9.83 mmol))을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, N,O-디메틸하이드록실아민, 하이드로클로라이드 (965 mg, 9.83 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 4-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (1.54 g, 86.4% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 273 [M+H]+ .
단계 5: 4-(벤질옥시)피콜린알데하이드
THF (무수, 15 mL) 중 4-(벤질옥시)-N-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (1.15 g, 4.23 mmol)의 용액에 디이소부틸수소화알루미늄 (8.46 mL, 12.69 mmol, 톨루엔 중 1 M)을 -78 ℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 수득한 혼합물을 -78 ℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응을 아세톤 (7 mL)의 첨가로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-(벤질옥시)피콜린알데하이드 (810 mg, 89.8% 수율)를 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 214 [M+H]+ .
단계 6: (S,E)-N-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
THF (무수, 10 mL) 중 4-(벤질옥시)피콜린알데하이드 (4.8 g, 22.54 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (3.28 g, 27.04 mmol)의 용액에 티타늄 테트라이소프로판올레이트 (10 mL, 33.82 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 45 ℃에서 밤새 교반하고 그 다음 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 패드. 여과물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 50: 1)로 정제하여 (S,E)-N-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (800 mg, 11.2% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 317 [M+H]+ .
단계 7: (S)-N-((S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
THF (무수,15 mL) 중 (S,E)-N-((4-(벤질옥시)피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (800 mg, 2.532 mmol)의 용액에 이소-프로필마그네슘 브로마이드 (2.5 mL, 5.06 mmol,THF 중 2 M)을 -78 ℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 반응을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 포화된 수성 암모늄 염화물의 적가로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 1)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (280 mg, 30.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 361 [M+H]+ .
단계 8: (S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-아민, 하이드로클로라이드
HCl-메탄올 용액 (10 mL, 1M) 중 (S)-N-((S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (280 mg, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축하여 (S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-아민, 하이드로클로라이드 (210 mg, 조물질)를 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 257 [M+H]+ .
단계 9: (S)-2-(1-아미노-2-메틸프로필)피리딘-4-올, 하이드로클로라이드
MeOH (5 mL) 중 (S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-아민, 하이드로클로라이드 (210 mg, 미정제, 0.77 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 3회 탈기시키고, 그 다음 Pd/C (25 mg, 10% wt)을 한번에 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 밸룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 수득한 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 (S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-2-메틸프로판-1-아민 (120 mg, 93.7% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 167 [M+H]+ .
중간체 22
(S)-2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로브로마이드
Figure pct00044
단계 1: (S,E)-2-메틸-N-(2-메틸프로필리덴)프로판-2-설핀아미드
디클로로메탄 (40 mL) 중 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.40 g, 20.0 mmol)의 용액에 2-메틸-프로피온알데하이드 (2.88 g,40.0 mmol), 이어서 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트 (250 mg, 1.00 mmol) 및 황산마그네슘 (12 g, 100.0 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 =1 : 1)는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (디클로로메탄 : 메탄올 = 200 : 1 내지 100 : 1)로 정제하여 (S,E)-2-메틸-N-(2-메틸프로필리덴)프로판-2-설핀아미드 (2.9 g, 82.9% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 176 [M+H]+.
단계 2: (S)-2-메틸-N-((S)-4-메틸펜트-1-인-3-일)프로판-2-설핀아미드
THF (무수, 10mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-(2-메틸프로필리덴)프로판-2-설핀아미드 (1.05 g, 6.00 mmol)의 용액에 에티닐마그네슘 브로마이드 (24 mL, 12.0 mmol, THF 중 0.5 M)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=3: 1)는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 수성 암모늄 염화물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 4 : 1)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-((S)-4-메틸펜트-1-인-3-일)프로판-2-설핀아미드 (350 mg, 30.1% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 202 [M+H]+.
단계 3: (S)-N-((S)-1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (1.03 g, 6.0 mmol)을 tert-부탄올/물 (25 mL/ 2 mL) 중 (S)-2-메틸-N-((S)-4-메틸펜트-1-인-3-일)프로판-2-설핀아미드 (1.05 g, 5.00 mmol)의 용액, 이어서 황산제이구리 수화물 (25 mg, 0.1 mmol, 5H2O) 및 나트륨 아스코르베이트 (134 mg, 0.67 mmol)에 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 1 : 1) 및 분취 HPLC (방법 B, H2O (0.1% FA) / CH3CN으로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (920 mg, 50.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 365 [M+H]+.
단계 4: (S)-2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로브로마이드
수성 브롬화수소 용액 (5 mL, 37% wt) 중 (S)-N-((S)-1-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (720 mg, 2.03 mmol)의 용액을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 세정하여 (S)-2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로브로마이드 (350 mg)를 갈색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 141 [M+H]+.
중간체 23
(S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로클로라이드
Figure pct00045
단계 1: 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트
건조 CH3OH (100 mL) 중 1H-피라졸-4-카복실산 (5.00 g, 44.6 mmol)의 혼합물에 H2SO4 (874 mg, 8.92 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반했다. NaOH (3.83 g, 95.7 mmol, 10 N)의 용액을 반응 혼합물에 적가했다. 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 포화된 수성 리튬 염화물 용액 및 염수로 연속으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트 (4.50 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 127 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-토실-1H-피라졸-4-카복실레이트
THF (50 mL) 중 메틸 1H-피라졸-4-카복실레이트 (2.81 g, 22.3 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (1.10 g, 27.5 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산물)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 4-메틸벤젠-1-설포닐 염화물 (4.66 g, 24.5 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 메틸 1-토실-1H-피라졸-4-카복실레이트 (4.10 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 281 [M+H]+.
단계 3: (1-토실-1H-피라졸-4-일)메탄올
디클로로메탄 중 l-(톨루엔-4-설포닐)-lH-피라졸-4-카복실산 에틸 에스테르 (4.10 g, 14.6 mmol)의 -78 ℃ 용액에 DIBAL-H (52.4 mL, 52.4 mmol, DCM 중 1M 용액)을 적가했다. -78 ℃에서 2 시간 시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3의 첨가로 0 ℃에서 켄칭했다. 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, DCM으로 세정했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 (1-토실-1H-피라졸-4-일)메탄올 (2.62 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 253 [M+H]+.
단계 4: 1-토실-1H-피라졸-4-카브알데하이드
T
Figure pct00046
F (30 mL) 중 [l-(톨루엔-4-설포닐)-lH-피라졸-4-일]-메탄올 (2.35 g, 9.3 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (6.78 g, 15.9 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 15 : 1 내지 4 : 1)로 정제하여 1-토실-1H-피라졸-4-카브알데하이드l (2.20 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 251 [M+H]+.
단계 5: (R,E)-2-메틸-N-((1-토실-1H-피라졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드
디클로로에탄 중 l-(톨루엔-4-설포닐)-lH-피라졸-4-카브알데하이드 (2.20 g, 8.7 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.95 g, 16.8 mmol) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드 (5.60 g, 19.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응을 환류에서 12시간 동안 교반한 후, 이것을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 빙수와 에틸 아세테이트 사이에서 분할시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 4 : 1)로 정제하여 (R,E)-2-메틸-N-((1-토실-1H-피라졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드 (2.90 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 354 [M+H]+.
단계 6: (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1-토실-1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드
THF (40 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-((1-토실-1H-피라졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드 (2.60 g 7.3 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 염화물 (8.1 mL, 16.2 mmol, THF 중 2 M)을 -70 ℃에서 적가했다. 그 다음 반응을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 염화물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 3 : 1)로 정제하여 (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1-토실-1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (1.32 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 398 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 - 5.17 (m, 1H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz,1H), 235 (s, 3H), 2.05 - 2.09 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.77 - 0.83 (m, 6H).
단계 7: (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드
메탄올 (10 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1-토실-1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (1.1 g, 2.77 mmol)의 용액에 수성 NaOH (6.1 mL, 0.5 N)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응을 25 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축시키고 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 1 내지 10 : 1)로 정제하여 (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (520 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 244 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (s, 2H), 4.12 - 4.15 (m, 1H), 3.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.04 - 2.09 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.80 - 0.85 (m, 6H), 235 (s, 3H), 2.05 - 2.09 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.77 - 0.83 (m, 6H).
단계 8: (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드
DMF (8 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (486 mg, 2.2 mmol) 및 (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (605 mg, 2.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (405 mg, 6.1 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 50 ℃에서 밤새 교반한 후, 반응을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 4)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 1 내지 8 : 1)로 정제하여 (R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (410 mg)을 갈색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 341 [M+H]+.
단계 9: (S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로클로라이드
메탄올 (10 mL) 중 ((R)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (410 mg, 2.6 mmol)의 용액에 HCl 메탄올 용액 (2.1 mL, 2 N)을 첨가했다. 반응을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜서 (S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로판-1-아민, 하이드로클로라이드 (610 mg)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 직접적으로 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 271 [M+H]+.
하기 중간체를, 상응하는 토실레이트를 사용하여 중간체 23에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00047
중간체 25
( S )-2-메틸-1-(2-메틸-1-((( S )-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민
Figure pct00048
단계 1: N , N ,2-트리메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드
디클로로에탄 (50 mL) 중 2-메틸-1H-이미다졸 (4.0 g, 48.7 mmol) 및 트리에틸아민 (5.5g 55mmol)의 용액에 디메틸설파모일 염화물 (14.0 g, 97.44 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 디클로로에탄으로 세정했다. 조합된 여과물을 포화된 Na2CO3 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 100 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 N,N,2-트리메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드 (8.0 g, 86.72% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z = 190 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드
건조 THF (100 mL) 중 N,N,2-트리메틸-1H-이미다졸-1-설폰아미드 (8.0 g, 42.28 mmol)의 용액에 n-BuLi (50.7 mL,50.7 mmol THF 중 1 M)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF (19.37 g, 265.3 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반했다. 반응을 물의 첨가로 켄칭하고, 농축된 HCl 용액으로 pH 1로 조정하고, 수득한 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 그 다음 pH 값을 수성 NaHCO3 용액으로 8로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 10 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (2.6 g, 28.31% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: 111 [M+H]+.
단계 3: 2-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-카브알데하이드
THF (50 mL) 중 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (2.2 g, 20.0 mmol)의 용액에 NaH (1.2 g, 30 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠-1-설포닐 염화물 (4.57 g, 24.0 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수에 부었고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 10 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 1-토실-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (3.2 g, 60.6% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 265 [M+H]+.
단계 4: ( S , E )-2-메틸-N-((2-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드
THF (60 mL) 중 1-토실-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (3.0 g, 11.35 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.65 g, 13.62 mmol)의 혼합물에 티타늄 테트라이소프로판올레이트 (5.04 mL, 17.03 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 45 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 여과했다. 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 10 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 (S,E)-2-메틸-N-((2-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드 (4.0 g, 95.9% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 368 [M+H]+.
단계 5: (S)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드
THF (50 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((2-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드 (4.0 g, 10.88 mmol)의 용액에 이소-프로필마그네슘 염화물 (10.88 mL, 21.76 mmol THF 중 2 M)을 -70 ℃에서 적가했다. 그 다음 반응을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 4 : 3)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (3.1 g, 69.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 412 [M+H]+.
단계 6: (S)-N-((S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
메탄올 (20 mL) 중 (S)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (1.0 g, 2.43 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.66 g, 4.87 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 첨가 후, 반응을 25 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc와 수성 HCl 용액 (30 mL, 1.0 M) 사이에서 분할시켰다. 수성 HCl 상을 포화된 Na2CO3 용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-N-((S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (600 mg, 96.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 258 [M+H]+.
단계 7: (S)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드
DMF (10 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (600 mg, 2.33 mmol)의 용액에 NaH (279 mg, 6.99 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMF (5 mL) 중 (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (753.5 mg, 2.80 mmol)의 용액을 적가했다. 반응을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 (S)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (450 mg, 54.45% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z = 355 [M+H]+ .
단계 8: ( S )-2-메틸-1-(2-메틸-1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민
메탄올 (10 mL) 중 (S)-2-메틸-N-((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (450 mg, 1.27 mmol)의 용액에 HCl-메탄올 용액 (3mL, 2M)을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 톨루엔 (10 mL x 3)로 공비증류키셔 (S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민 (210 mg, 90% 수율)을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 반응에 직접 사용했다. LC-MS: m/z = 251 [M+H]+ .
중간체 26
(S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-아민
Figure pct00049
단계 1: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코티노니트릴
아세토니트릴 (100 mL) 중 6-클로로니코티노니트릴 (1.6 g, 11.55 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (2.24 g, 17.32 mmol), DIPEA (6.1 ml, 34.64 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고 원하는 생성물이 형성되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc, 20% 내지 30%)로 정제하여 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코티노니트릴 (2.1 g, 93% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z 196 [M+H]+.
단계 2: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코틴알데하이드
무수 THF (35 mL) 중 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코티노니트릴 (1.5 g, 7.68 mmol)의 용액에 DIBAl-H (13.36 ml, 톨루엔 중 1 M)을 0 ℃에서 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고 원하는 생성물이 형성되었다. 반응을 1 M H2SO4 용액 (24 mL)으로 켄칭하고, 포화된 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 중화했다. 수성상을 DCM (100 ml x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc, 10% 내지 25%)로 정제하여 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코틴알데하이드 (1 g, 66.67% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z: 199 [M+H]+.
단계 3: (R,E)-N-((6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
무수 DCM (30 mL) 중 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)니코틴알데하이드 (1 g, 5.046 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.22 g, 10.09 mmol)의 용액에 Ti(iPrO)4 (2.88 g, 10.09 mmol)을 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고 원하는 생성물이 형성되었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가로 켄칭하고, 많은 백색 침전물아 나타났다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고 필터 케이크를 DCM (30 ml x 2)로 세정했다. 그 다음 여과물의 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc, 10% 내지 30 %)로 정제하여 (R,E)-N-((6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.4 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z: 302 [M+H]+.
단계 4: (R)-N-((S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
무수 THF (30 mL) 중 (R,E)-N-((6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.1 g, 3.65 mmol)의 교반된 -78 ℃ 용액에 iPrMgCl (7.3 ml, 14.6 mmol)을 20분의 기간에 걸쳐 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고 원하는 생성물이 형성되었다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL) 및 물 (20 mL)로 희석했다. 유기상을 염수 (30 ml x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (DCM / EtOAc = 1 / 3 내지 1 / 1)로 정제하여 (R)-N-((S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1 g, 87.26% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z: 346 [M+H]+.
단계 5: (S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-아민
HCl/MeOH (30 ml, 4 M) 중 (R)-N-((S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1 g, 2.89 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었고 원하는 생성물이 형성되었다. 반응 용액을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 DCM (30 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 포화된 수성 NaHCO3 (0.5 mL), 및 고체 NaHCO3 (2 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-아민 (700 mg, 100% 수율)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. LC-MS m/z: 242 [M+H]+.
하기 중간체를, 개시 물질로서 모폴린을 사용하여 중간체 26에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00050
중간체 28
( S )-3-(2-아미노-3-메틸부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(2 H )-온, 트리플루오로아세테이트
Figure pct00051
단계 1: ( S )-tert-부틸 (1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 (1.5 g, 6.49 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.72 g, 17.06 mmol)을 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.32 mL, 4.02 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 중탄산암모늄 (666.6 mg, 8.43 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트 (1.4 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 175 [M+H-56]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 (1-시아노-3-메틸부탄-2-일)카바메이트
DMF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트 (1.4 g, 6.08 mmol)의 용액에 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (1.68 g, 10.07 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 리튬 염화물 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1 내지 20 : 1)로 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-시아노-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 (1.12 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 157 [M+H-56]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.04 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.83 (m, 6H).
단계 3: (S)-tert-부틸 (1-(하이드록시아미노)-1-이미노-4-메틸펜탄-3-일)카바메이트
에탄올 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-시아노-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 (1.12 g, 5.28 mmol)의 혼합물에 수성 하이드록실아민 용액 (1.56 mL, 26.38 mmol, 50% wt)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 100 : 1 내지 50 : 1)로 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(하이드록시아미노)-1-이미노-4-메틸펜탄-3-일)카바메이트 (1.2 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 190 [M+H-56]+.
단계 4: (S)-tert-부틸 (3-메틸-1-(5-옥소-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트
THF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(하이드록시아미노)-1-이미노-4-메틸펜탄-3-일)카바메이트 (1.2 g, 4.89 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃로 가열시켰다. THF (10 mL) 중 N,N'-카보닐디이미다졸 (1.20 g, 7.34 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고, 반응을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 수산화나트륨 용액 (10 mL, 1M)로 추출했다. 층을 분리하고, 수성층을 2M 염산으로 산성화했다. 산성화된 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 조합된 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-tert-부틸 (3-메틸-1-(5-옥소-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트 (1.1 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 216 [M+H-56]+.
단계 5: (S)-3-(2-아미노-3-메틸부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (3-메틸-1-(5-옥소-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트 (400 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 (S)-3-(2-아미노-3-메틸부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온 트리플루오로아세트산 염 (230 mg)을 황색 시럽으로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS: m/z = 172 [M+H]+.
하기 중간체를, 상응하는 키랄 산을 사용하여 중간체 28에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00052
중간체 32
(R)-3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-아민
Figure pct00053
단계 1: (R)-벤질 (1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트
무수 THF (70 mL) 중 (R)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-메틸펜탄산 (5 g, 18.87 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (2.64 mL, 18.95 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 에틸 클로로포르메이트 (1.81 mL, 18.95 mmol)을 혼합물에 적가하고, 반응을 추가 30분 동안 교반했다. 암모늄 수산화물 (5.66 mL, 25% wt)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물과 조합시키고, 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 (R)-벤질 (1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트 (3.7 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 265 [M+H]+
단계 2: (R)-벤질 (3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (10 mL) 중 (R)-벤질 (1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트 (1.1 g, 4.17 mmol)의 용액을 100 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세트산 (10 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물 (0.5 mL, 8.00 mmol, 85% wt)을 혼합물에 첨가했다. 반응을 90 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 빙수에 부었고, 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 (R)-벤질 (3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트 (980 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 289 [M+H]+
단계 3: (R)-3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-아민
메탄올 (20 mL) 중 (R)-벤질 (3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트 (950 mg, 3.297 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 3회 탈기시키고, Pd/C (130 mg, 10% wt)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 밸룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-아민 (600 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 155 [M+H]+.
중간체 33
(R)-5-(2-아미노-3-메틸부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
Figure pct00054
단계 1: (R)-벤질 1-히드라지닐-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일카바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-메틸펜탄산 (1 g, 3.77 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (509 mg, 3.77 mmol), 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 하이드로클로라이드 (795 mg, 4.14 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 하이드라진 수화물 (449 mg, 7.54 mmol, 85%)을 적가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 빙수와 조합시켰다. 슬러리을 여과하고, 필터 케이크를 물 및 차가운 EtOH로 세정했다. 그 다음 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜 (R)-벤질 1-히드라지닐-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일카바메이트 (890 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 280 [M+H]+.
단계 2: (R)-벤질 1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일카바메이트
메탄올 (15 mL) 및 THF (5 mL) 중 (R)-벤질 1-히드라지닐-4-메틸-1-옥소펜탄-3-일카바메이트 (950 mg, 3.40 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (837.46 mg, 10.21 mmol)을 첨가하고, 이어서 시아노겐 브로마이드 (648.82 mg, 6.13 mmol)을 실온에서 나누어서 첨가했다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 50 : 1 내지 20 : 1)로 정제하여 (R)-벤질 1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일카바메이트 (780 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 305 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 0.94 - 0.78 (m, 6H).
단계 3: ((R)-5-(2-아미노-3-메틸부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
메탄올 (20 mL) 중 (R)-벤질 1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일카바메이트 (780mg, 2.56 mmol)의 용액에 Pd/C (78 mg, 10%)을 첨가했다. 혼합물을 N2로 3회 탈기시시코, 다시 탈기시키고, 그 다음 실온에서 u H2 분위기 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 (R)-5-(2-아미노-3-메틸부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (350 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 171 [M+H]+.
하기 중간체를 메틸 하이드라진을 사용하여 중간체 33에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00055
중간체 35
(S)-5-(2-아미노-3-메틸부틸)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00056
단계 1: (S)-tert-부틸 (4-메틸-1-(2-(메틸카바모티오일)히드라지닐)-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 (S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-메틸펜탄산 (540 mg, 2.04 mmol) 및 트리에틸아민 (618.3 mg, 6.11 mmo)의 혼합물에 HOBt (275.6 mg, 2.04 mmol)을 첨가하고, 이어서 EDCI (391.1 mg, 2.04 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, N-메틸하이드라진카보티오아미드 (321.8 mg, 3.06 mmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 염화물 용액으로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 (S)-tert-부틸 (4-메틸-1-(2-(메틸카바모티오일)히드라지닐)-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트 (250 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 263 [M+H-56]+.
단계 2: (S)-5-(2-아미노-3-메틸부틸)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
(S)-tert-부틸 (4-메틸-1-(2-(메틸카바모티오일)히드라지닐)-1-옥소펜탄-3-일)카바메이트 (318 mg, 1 mmol)을 냉각된 농축된 황산 (5 mL)에 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 부었고, 혼합물을 농축 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 클로로포름/이소-프로판올 (3:1)로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 (S)-5-(2-아미노-3-메틸부틸)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (140 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 201 [M+H]+.
하기 중간체를, 상응하는 키랄 산 및 하이드라진카보티오아미드를 사용하여 중간체 35에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00057
중간체 39
(R)-2-메틸-2-(1-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민
Figure pct00058
단계 1: 2-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴
디클로로메탄 (25 mL) 중 2-(1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴 (2 g, 18.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.9 mL, 28.04 mmol)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-메틸벤젠-1-설포닐 염화물 (4.6 g, 24.30 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 100: 1 내지 20: 1)로 정제하여 2-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴 (3.0 g)을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 262 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-2-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)프로판니트릴
THF (무수, 60 mL) 중 2-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)아세토니트릴 (2.5 g, 9.58 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (38.3 mL, 38.32 mmol, THF 중 1M)을 -78 ℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (3.0 mL, 47.90 mmol)을 적가했다. 반응을 -78 ℃에서 추가 30분 동안 교반했다. 반응을 물의 적가로 -78 ℃에서 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 2-메틸-2-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)프로판니트릴 (750 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 290 [M+H]+.
단계 3: 2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판니트릴
메탄올 (15 mL) 중 2-메틸-2-(1-토실-1H-이미다졸-4-일)프로판니트릴 (700 mg, 2.42 mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (654 mg, 4.844 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 혼합물을 희석 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 세정했다. 수성층을 농축된 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가로 염기성화했다. 염기성화된 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판니트릴 (210 mg)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 136 [M+H]+.
단계 4: (R)-2-메틸-2-(1-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판니트릴
DMF (무수, 20 mL) 중 2-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로판니트릴 (210 mg, 1.55 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (187 mg, 4.67 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, (R)-2-(클로로메틸)-1-메틸피롤리딘, 하이드로클로라이드 (317 mg, 1.87 mmol)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 나누어서 첨가했다. 반응을 30 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 = 100: 1 내지 20: 1)로 정제하여 (R)-2-메틸-2-(1-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판니트릴 (210 mg)를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 233 [M+H]+.
단계 5: (R)-2-메틸-2-(1-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민
메탄올 (5 mL) 중 (R)-2-메틸-2-(1-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판니트릴 (200 mg, 0.86 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서3회 탈기시키고, 라니-Ni (50 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, H2 밸룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜서 (R)-2-메틸-2-(1-((1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-아민 (200 mg, 조물질)를 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 반응에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 237 [M+H]+ .
중간체 40
2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-아민
Figure pct00059
단계 1: 2-시아노-2-메틸프로판아미드
암모니아-메탄올 용액 (30 mL, 1 M) 중 에틸 2-시아노-2-메틸프로파노에이트 (2.5 g, 17.7 mmol)의 용액을 30 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축 건조시켜서 2-시아노-2-메틸프로판아미드 (1.90 g)을 백색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28-6.20 (d, J = 32 Hz, 2H), 1.54 (d, 6H).
단계 2: 2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴
톨루엔 (무수, 10 mL) 중 2-시아노-2-메틸프로판아미드 (1.80 g, 16.1 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.83 g, 32.1 mmol)을 첨가했다. 반응을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 아세트산 (10 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물 (1.63 g, 32.1 mmol, 98% wt)을 혼합물에 첨가하고, 반응을 90 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 빙수 (100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴 (0.85 g)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 137 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 1.77 (d, 6H).
단계 3: 2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-아민
메탄올 (20 mL) 중 2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판니트릴 (0.80 g, 5.88 mmol)의 용액에 라니 Ni (0.10 g)을 첨가했다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 3회 탈기시키고, H2 밸룬 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜서 2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-아민 (780 mg)을 밝은 청색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 141 [M+H]+.
중간체 41
(S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-N,2-디메틸프로판-1-아민
Figure pct00060
단계 1: (S)-N-((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.15 g, 9.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (662 mg, 27.6 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-브로모-2-메틸프로판 (1.63 g, 12.0 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NH4Cl (포화)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM: 메탄올 = 75: 1 내지 40: 1)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필) -2-메틸프로판-2- 설핀아미드 (1.4 g, 53%)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 300 [M+1]+.
단계 2: (S)-N-((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-N,2- 디메틸프로판-2-설핀아미드
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (350 mg, 1.17 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (56 mg, 2.34 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 아이오도메탄 (216 mg, 1.52 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 NH4Cl (포화)으로 켄칭한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM: 메탄올 = 30: 1)로 정제하여 (S)-N-((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2- 메틸프로필)-N,2-디메틸프로판-2-설핀아미드 (180 mg, 49%)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) 실측치; 314 [M+1]+.
단계 3: (S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-N,2-디메틸프로판-1-아민
HCl-메탄올 용액 (10 mL, 1M) 중 (S)-N-((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)-N,2-디메틸프로판-2- 설핀아미드 (180 mg, 0.57 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 용액을 NaHCO3 (포화)로 pH=8로 조정하고, DCM으로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수 (포화)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜서 (S)-1-(4-(벤질옥시)피리딘-2 -일)-2-메틸프로판-1-아민 (160 mg, 조물질)를 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제 없이 직접 사용했다. LC-MS (ESI) 실측치; 210 [M+1]+ .
실시예
중간체의 커플링에 대하 일반적인 절차
본 개시내용의 화합물의 제조에 대한 일반적인 절차는 예시된 바와 같이 실시예 1을 사용하여 아래에 제공된다.
Figure pct00061
CH3CN 중 적절한 중간 화합물의 혼합물에 DIPEA를 0-5 ℃에서 적가했다. 그 다음 혼합물을 0-5 ℃에서 10분 동안 교반하고, 카보네이트 중간체 1을 혼합물에 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 나누어서 첨가했다. 반응 혼합물을 반응이 TLC에 의한 판단에 의해 완료될 때까지 25 ℃에서 교반했다. 용매를 40 ℃ 미만에서 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, DCM 희석제를 암모늄 아세테이트 완충액 (pH~4)로 세정했다. 조합된 수성층을 DCM으로 다시 추출했다. 조합된 유기층을 aq. NaHCO3 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 100 : 0 내지 60 : 1), 이어서 분취 HPLC (방법 B, H2O (0.1% FA) / CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 특성규명 데이터는 아래에 제공된다.
하기 화합물을, 상응하는 중가체를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 또한 제조했다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
상기 절차에 따라, 하기 화합물이 제조된다:
Figure pct00069
생물학적 예 A
화합물은 하기 검정을 사용하여 재조합 인간 MetAP2 활성을 억제시키는 그것의 수용력에 대하여 시험된다.
플래그 태깅된 인간 재조합 MetAP2는 효소 공급원으로서 사용을 위하여 발현 및 단리하였다. 화합물의 10 mM 모액은 100% DMSO에서 제조되었고 추가로 1 mM 스톡으로 100% DMSO 요구된 농도에서 희석되었다. 스톡 화합물 용액 및 DMSO 비히클 대조군은 100 mM NaCl, 7.5로 조정된 pH를 함유하는 50 mM HEPES의 최종 농도까지 검정 완충액을 사용하여 목표 최종 화합물 농도로 희석되었다. MAS 펩타이드는 증류수내 7.5 mM 스톡으로 제형화되었고 사용에 앞서 추가로 1:4 희석되었다. 아미노산 옥시다제는 모액 (6.2 mg/ml)로서 제조되었고 사용에 앞서 추가로 증류수내 1:49.6 희석되었다. MnCl2의 250 mM 용액은 MetAP2 효소의 해동 분취액보다 앞서 제조되었다. 40 ml의 효소는 100 ml의 MnCl2와 혼합되었고 그 다음 추가로 16 mg/ml의 최종 농도까지 검정 완충액에서 희석되었다. MetAP2 효소 활성에 관해 화합물 효과에 대하여 시험하기 위해, 5 ml의 시험 화합물, 10 ml의 MAS 기질/아미노산 옥시다제 혼합물, 10 ml의 MetAP2는, 10 ml의 검정 완충액으로 대체된, 효소를 함유하지 않는 바탕 웰들과 384 웰 흑색 플레이트내 시험 웰들에 첨가되었다. 모든 화합물은 같은 날에 2 회 반복하여 시험되었다. 검정의 웰 농도에서 최종은 하기이었다: 1% DMSO, 0.272 mg/ml MetAP2, 10 μM MnCl2, 50.0 μg/ml (0.225 U/ml) 아미노산 옥시다제, 및 .075 mM MAS.
플레이트는 TopSeal A 커버로 밀봉되었고 간단히 회전식 혼합기에서 900 rpm에 혼합되었다. 플레이트는 추가 25 분 동안 25℃에서 인큐베이션되었다. Amplex 완충액의 5x 스톡은 제조되었고 (0.25 M 인산나트륨, pH 7.4) 4℃에서 저장되었다. 사용을 위하여 제조하는 경우 스톡은 증류수로 희석되었다. Amplex Ultraread 모액은 100% DMSO내 2.57 mg/ml에서 제조되었고 50 l 분취액에서 -20℃에 저장되었다. 20 l의 505 U/ml. 호스 래디쉬 페록시다아제는 990 mL의 Amplex 완충액에서 희석되었고, 100 l의 이것은 4850 mL의 1x Amplex 완충액내 50 l의 Amplex Ultrared와 조합되어 384 웰 플레이트에 대하여 충분한 검출 시약을 생성하였다. 25 l 검출 시약은 시험 플레이트의 각 웰에 첨가되었고, 이는 재-밀봉되었고 간단히 회전식 진탕기에서 혼합되었다. 플레이트는 Envision Multi-표지 판독기로 이동되었고 여기 531 nm 및 방출 595 nm에 상응하는 RFU 측정되었다. MetAP2 인큐베이션의 마지막에 25 μl Amplex/HRP 혼합물 / 웰은 첨가되었고 플레이트는 플레이트 리더에서 플레이트를 판독한다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50% 억제율을 달성하는 농도로서 정의된다.
본 개시내용의 화합물은 하기 표에서 표시된 바와 같이 본 실시예의 검정에서 활성을 실증하였고, 여기서 A는 <0.05 μM의 IC50을 나타내고 B는 0.05 M 내지 0.5 M의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
생물학적 예 B
연구 요약 마우스 DIO:
이 연구 설계의 목적은 10 일 DIO 마우스 모델에서 개시된 화합물의 효능을 조사하는 것이다. 체중, 음식 섭취, 혈액학 및 혈액 화학에 관한 효과는 이 연구 설계의 1차 판독이었다. 숫컷, 다이어트 유도 비만 (DIO) C57BL/6 마우스, 19-21 주령 (고지방 다이어트로 13-15 주)는 보증된 판매인으로부터 주문되었고 수령시 68-74°F 및 30-70% 습도의 12-시간 명-암 사이클 (0700-1900)으로 미소-격리기 케이지에서 조사된 옥수수속대 잠자리에서 하우징되었다. 마우스는 Research Diets D12492 (60% Kcal 지방, 20% Kcal 탄수화물 및 20% 단백질)이 공급되었고 선택적으로 물이 제공되었다. DIO 마우스는 수령되었고 시험품 투여의 개시에 앞서 대략 2 주 동안 설비에서 하우징되었다. 일 -4 또는 -3에서, 마우스는 체중에 기반된 연구 그룹으로 무작위 추출되었고 체중은 연구의 지속기간 동안 매일 계속해서 기록되었다. 매일 음식 섭취는 이동에서 음식의 손실을 피하기 위해 호퍼로 음식을 칭량함으로써 연구 일수 -2에서 개시하여 평가되었다.
화합물은 개시에 앞서 100% DMSO 스톡으로 (9 mg/mL에서) 제형화되었고, 추가로 물내 10% DMSO의 비히클을 사용하여 상기 표적 작업 농도로 희석되었다. 시험품 투여에 앞서, 일 -3에서 개시하여 투약 순응은 단지 3 일 동안 비히클 (10% DMSO)의 피하 주사를 받는 모든 동물에서 발생하였다. 일 1에서 개시하여, 시험 화합물 또는 비히클은, 개별 체중에 기반하여, 피하로, 1일 1회로 10 일 동안 투여되었다. 모든 마우스는, 일 11, 일 10에서 최종 투약 24 시간 이후 희생되었다. 희생 후, 전혈은 수집되었고 혈액학 및 혈액 화학 파라미터에 대하여 분석되었다.
연구 요약 랫트 DIO:
이 연구 설계의 목적은 비만 및 대사에 관련된 종점에서 약리적 효능용 화합물을 스크리닝하는데 사용된 11 일 랫트 DIO 모델에서 개시된 화합물의 효능을 조사하는 것이다. 체중, 음식 섭취, 혈액학 및 혈액 화학에 관한 효과는 이 연구 설계의 1차 판독이었다. 숫컷 스프래그 다우리 랫트, 대략 8 주령은 보증된 판매인으로부터 주문되었고, 68-74°F 및 30-70% 습도의 12-시간 명-암 사이클 (0700-1900)으로 미소-격리기 케이지에서 조사된 옥수수속대 잠자리에서 하우징되었다. 랫트는 Research Diets D12451 (45% 고지방)이 공급되었고 선택적으로 물이 제공되었다. 랫트는 수령되었고 시험품 투여의 개시에 앞서 적어도 2 또는 3 주 동안 설비에서 하우징되었다. 일 -4 또는 -3에서, 랫트는 체중에 기반된 연구 그룹으로 무작위 추출되었고 체중은 연구의 지속기간 동안 매일 계속해서 기록되었다. 매일 음식 섭취는 이동에서 음식의 손실을 피하기 위해 호퍼로 음식을 칭량함으로써 연구 일수 -2에서 개시하여 평가되었다.
화합물은 개시에 앞서 100% DMSO 스톡으로 (9 mg/mL에서) 제형화되었고, 추가로 물내 10% DMSO의 비히클을 사용하여 상기 표적 작업 농도로 희석되었다. 시험품 투여에 앞서, 일 -3에서 개시하여 투약 순응은 단지 3 일 동안 비히클 (10% DMSO)의 피하 주사를 받는 모든 동물에서 발생하였다. 일 1에서 개시하여, 시험 화합물 또는 비히클은, 개별 체중에 기반하여, 피하로, 1일 1회로 11 일 동안 투여되었다. 모든 동물은, 일 11, 일 11에서 최종 투약 대략 2 시간 이후 희생되었다. 희생 후, 전혈은 수집되었고 혈액학 및 혈액 화학 파라미터에 대하여 분석되었다.
화합물은 0.3 및 1.0 mpk sc (mg / 피하로 전달된 동물 중량 kg)에서 비히클에 대한 체중 감소에 대하여 시험되었고, 결과는 아래 표 2에서 보여진다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
참고에 의한 편입
본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별 공보 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참고로 편입되었던 것처럼 이로써 전체적으로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 편입된다. 상충할 경우에, 본 명세서에서 임의의 정의를 포함하는 본원이 제어할 것이다.
등가물
본 발명의 특정 구현예가 논의되고 있는 동안, 상기 명세는 예시적이고 비제한적이다. 본 개시내용의 많은 변형은 본 명세서의 검토시 당해 분야의 숙련가에 분명해질 것이다. 본 개시내용의 전체 범위는, 등가물의 그것의 전체 범위와 함께, 청구항, 그리고 그와 같은 변형과 함께, 명세서를 참고로 결정될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 반응 조건, 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 사례에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 제시된 대수적 파라미터는 본 개시내용에 의해 수득된 것으로 구해진 원하는 특성에 따라 다양할 수 있는 근사치이다.

Claims (32)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00082

    식 중:
    Figure pct00083
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    R1은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2, 또는 그 초과 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, 및 N(RbRc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 결합 및 -C(RL1RL2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는, 각각이 O, S, 또는 N로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 단환형 헤테로아릴 고리이고; A는 치환체에 의해 이용가능한 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 옥소, 및 -N(Rb)(Rc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C3-6사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 그 초과 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, 및 -N(Rb)(Rc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 A는 Rh에 의해 이용가능한 질소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    RL1 및 RL2 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시는 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ra, Rb, 및 Rc 각각은, 각 경우에 대해 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 Rb 및 Rc은, 이들이 부착된 질소와 함께, 4-6 원 복소환을 형성할 수 있고;
    Rh은, 각 경우에 대해 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알콕시카보닐-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    RP은, 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알콕시, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이들 원자 각각은 O, NR' (여기서 R'는 H 또는 C1-3알킬임) 및 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, A는 C1-2알킬, 옥소, 또는 -N(Rb)(Rc)로 치환되는, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, Rh은 수소 및 C1-6알킬-RP로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, RP은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00084
    및
    Figure pct00085

    식 중, R55은 수소 및 C1-2알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-2알킬은 1 또는 2개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, Ra은 수소 또는 메틸인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합, -CH2-, -CHMe-, 및 -CMe2-로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 sec-부틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R1은 이소프로필인, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00086

    Figure pct00087
    및
    Figure pct00088

    식 중, X2는, 각 경우에 대해, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R66, R77, R88 및 R99은, 각 경우에 대해 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-2알킬, 헤테로사이클릴, 및 -NRbRc로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-2알킬은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 하이드록실 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    Rhh은 수소, C1-6알킬, 및 -C1-3알킬-헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이들 원자 각각은 O, NR' (여기서, R’는 수소 또는 C1-3알킬임) 및 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 상기 헤테로사이클릴은 C1-3알킬 (이는 1-3개의 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 할로겐, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00089

    Figure pct00090
    , 및
    Figure pct00091

    식 중,
    Rhh은 수소, C1-6알킬 또는 -C1-3알킬-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 C1-3알킬 (이는 1, 2, 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), 할로겐, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    그리고 R99는 헤테로사이클릴이다.
  13. 청구항 11 또는 12에 있어서, Rhh은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00092
    및
    Figure pct00093

    식 중, R55은 수소 및 C1-2알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-2알킬은 1 또는 2개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  14. 청구항 13에 있어서, Rhh은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00094


    및
    Figure pct00095
  15. 청구항 12에 있어서, R99은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00096
    및
    Figure pct00097
  16. 하기로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스테르, 또는 전구약물:
    Figure pct00098

    식 중:
    Figure pct00099
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    R1은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2, 또는 그 초과 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록실, 및 N(RbRc)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 결합 및 -C(RL1RL2)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00100

    Figure pct00101
    및
    Figure pct00102

    식 중,
    Rhh은 수소, C1-6알킬 또는 -C1-3알킬-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 C1-3알킬 (이는 1, 2, 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환됨), 할로겐, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R99는 헤테로사이클릴이고;
    RL1 및 RL2 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 및 C1-6알콕시는 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 시아노 또는 하이드록실로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ra, Rb, 및 Rc 각각은, 각 경우에 대해 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 할로겐, 시아노, 옥소, 및 하이드록실로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 Rb 및 Rc은, 이들이 부착된 질소와 함께, 4-6 원 복소환을 형성할 수 있고;
    Rh은, 각 경우에 대해 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알콕시카보닐-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, 및 C1-6알킬카보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    RP은, 각 경우에 대해 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알콕시, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 이들 원자 각각은 O, NR' (여기서 R'는 H 또는 C1-3알킬임) 및 S(O)w (여기서, w는 0, 1, 또는 2임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환체 각각은 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-6알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  17. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물: (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-(((S)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-(((R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-2-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(2-메틸-1-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-2-메틸-1-(6-모폴리노피리딘-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-3-메틸-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(5-옥소-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-1-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-3-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-3-메틸-1-(5-(메틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((R)-1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (2-메틸-2-(1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (2-메틸-2-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)(메틸)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-메틸프로필)카바메이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 ((S)-1-(1-이소부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로필)카바메이트; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 조성물은 단위 용량으로 제형화되는, 조성물.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 조성물은 피하 투여용으로 제형화되는, 조성물.
  21. 청구항 18에 있어서, 상기 조성물은 정맥내 투여 용으로 제형화되는, 조성물.
  22. 비만을 치료하고/거나 제어하는 방법으로서, 그것이 필요한 환자에게 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  23. 필요한 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법으로서, 상기 환자에게 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 필요한 환자에서 체중 증가를 실질적으로 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  25. 청구항 22 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인, 방법.
  26. 청구항 22 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 고양이 또는 개인, 방법.
  27. 청구항 22 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 투여 전에 약 30 kg/m2 이상의 체질량 지수를 갖는, 방법.
  28. 청구항 22 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하 투여를 포함하는, 방법.
  29. 청구항 22 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
  30. 청구항 22 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 1회, 2회, 또는 3회 매주 투여를 포함하는, 방법.
  31. 청구항 22 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을, 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키고 대상체에서 항-비만 과정의 다중 장기 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하는데 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 화합물을, 환자에서 혈관신생을 감소시키는데 불충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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